Что такое биотрансформация лекарственных средств? Биотрансформация лекарственных веществ Интенсивная биотрансформация лекарственных средств не происходит

Биология и генетика

Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией в то время как лекарственные вещества нерастворимые в липидах проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином кислым агликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку...

Биотрансформация лекарственных веществ. Влияние лекарств на ферменты, участвующие в обезвреживании ксенобиотиков.

Лекарства, поступившие в организм, проходят следующие превращения:

1. всасывание;
2. связывание с белками и транспорт кровью;
3. взаимодействие с рецепторами;
4. распределение в тканях;
5. метаболизм и выведение из организма.

Механизм первого этапа (всасывание) определяется физико-химическими свойствами лекарства. Гидрофобные соединения легко проникают через мембраны простой диффузией, в то время как лекарственные вещества, нерастворимые в липидах, проникают через мембраны путём трансмембранного переноса при участии разных типов транслоказ. Некоторые нерастворимые крупные частицы могут проникать в лимфатическую систему путём пиноцитоза.

Следующие этапы метаболизма лекарственного вещества в организме тоже определяются его химическим строением - гидрофобные молекулы перемещаются по крови в комплексе с альбумином, кислым а,-гликопротеином или в составе липопротеинов. В зависимости от структуры лекарственное вещество может поступать из крови в клетку или, являясь аналогами эндогенных веществ, связываться рецепторами клеточной мембраны.

Действие на организм большинства лекарств прекращается через определённое время после их приёма. Прекращение действия может происходить потому, что лекарство выводится из организма либо в неизменённом виде - это характерно для гидрофильных соединений, либо в виде продуктов его химической модификации (биотрансформации).

Биохимические превращения лекарственных веществ в организме человека, обеспечивающие их инактивацию и детоксикацию, являются частным проявлением биотрансформации чужеродных соединений.

В результате биотрансформации лекарственных веществ может произойти:

1. инактивация лекарственных веществ, т.е. снижение их фармакологической активности;
2. повышение активности лекарственных веществ;
3. образование токсических метаболитов.

Инактивация лекарственных веществ

Инактивация лекарственных веществ, как и всех ксенобиотиков, происходит в 2 фазы. Первая фаза - химическая модификация под действием ферментов монооксигеназной системы ЭР. Например, лекарственное вещество барбитурат в ходе биотрансформации превращается в гидроксибарбитурат, который далее участвует в реакции конъюгации с остатком глюкуроновой кислоты. Фермент глюкуронилтрансфераза катализирует образование барбитуратглюкуронида, в качестве источника глюкуроновой кислоты используется УДФ-глюкуронил. В первую фазу обезвреживания под действием монооксигеназ образуются реакционно-способные группы -ОН, -СООН, -NH2, -SH и др. Химические соединения, уже имеющие эти группы, сразу вступают во вторую фазу обезвреживания - реакции конъюгации.

Реакции конъюгации лекарственных веществ

Вторая фаза инактивации - конъюгация (связывание) лекарственных веществ, как подвергшихся каким-либо превращениям на первом этапе, так и нативных препаратов. К продуктам, образованным ферментами микросомального окисления, может присоединяться глицин по карбоксильной группе, глюроновая кислота или остаток серной кислоты - по ОН-группе, ацетильный остаток - к NH2-гpyппe. В превращениях второй фазы инактивации лекарственных веществ принимают участие эндогенные соединения, образующиеся в организме с затратой энергии SAM: (АТФ), УДФ-глюкуронат (УТФ), Ацетил-КоА (АТФ) и др. Поэтому можно сказать, что реакции конъюгации сопряжены с использованием энергии этих макроэргических соединений. В неизменённом виде выделяются главным образом высокогидрофильные соединения. Из липофильных веществ исключение составляют средства для ингаляционного наркоза, основная часть которых в химические реакции в организме не вступает. Они выводятся лёгкими в том же виде, в каком были введены.

Факторы, влияющие на активность ферментов биотрансформации лекарств

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы. Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды. Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

А также другие работы, которые могут Вас заинтересовать
72931.		Общество как объект философского анализа. Проблема периодизации всемирной истории. Личность и общество. Проблема свободы и ответственности личности. Будущее человечества (философский аспект)	243.5 KB
	В философии существуют разные точки зрения по вопросам относящимся к сущности общества причинам его развития движущим силам. Натурализм или географическое направление развитие общества определяется природными условиями климатом плодородием почвы богатством минеральных ресурсов и т.
72932.		Философия как система теоретического знания и тип мировоззрения. История философии	141.5 KB
	Философия имеет ряд разделов: онтологию – учение о бытии, гносеологию – учение о познании, аксиологию – учение о ценностях. Выделяют социальную философию и философию истории, а также философскую антропологию – учение о человеке. Философия – это не все мировоззрение, а лишь одна из его форм.
72933.		Динамічна анатомія	78.5 KB
	Локомоції - група рухів зі зміною площі опори й з переміщенням тіла з одного місця на інше. У цій групі виділяють 2 різновиду рухів. До першого відносять циклічні рухи, що складаються з окремих повторюваних циклів (хода, біг, плавання, лижні перегони, ковзанярський спорт, веслування й ін.).
72934.		Ранние цивилизации: Египет, Передняя Азия, Индия, Китай	25.72 KB
	Самые первые государства на земле появляются в долинах крупных рек Нила, Тигра, Евфрата, там, где возможно было создать оросительные (ирригационные) системы – основу поливного земледелия. В долинах этих рек люди гораздо меньше, чем в других местах, зависели от природных условий, получали стабильные урожаи.
72935.		Античная цивилизация. Древняя Греция	33.96 KB
	Самые высокие оценки греческой цивилизации не кажутся преувеличенными. Мысль о чуде греческой цивилизации вызвана скорее всего ее необычайно быстрым расцветов. Создание греческой цивилизации относится к эпохе культурного переворота VII V вв.
72936.		Біосфера. Роль В.І.Вернадського у вивченні біосфери. Ноосфера	33.73 KB
	Жива речовина. Що принципово відрізняє нашу планету від будь-якої іншої планети Сонячної системи? Наявність життя. «Якби на Землі не було життя, - писав академік В. І. Вернадський, - обличчя її було б так само незмінним і хімічно інертним, як нерухоме обличчя Місяця, як інертні уламки небесних світил».
72938.		Радіація в біосфері. Наслідки Чорнобильської катастрофи	27.4 KB
	Внаслідок міграції разом з атмосферним повітрям водою їжею радіонукліди потрапляють в організм людини накопичуються там і спричинюють його внутрішнє опромінення. Щоб запобігти наслідкам опромінення вживають заходів щодо обмеження зовнішнього і внутрішнього опромінення персоналу...
72939.		Сучасна наука про довкілля	21.65 KB
	Вагомим внеском у становленні екології були праці К. Мебіуса (1877), який запропонував поняття «біоценоз» і Ф.Даля (1890),який ввів у наукове використання термін «екотоп». На початку ХХ ст. американські дослідники Ф.Клементс,Р. Адамс,В.Шелфорд розробили основи і методи дослідження угрупувань живих організмів.

Лекарственные средства в результате химической модификации, как правило, теряют свою биологическую активность. Таким образом, эти реакции лимитируют во времени действие лекарств. При патологии печени, сопровождающейся снижением активности микросомальных ферментов, продолжительность действия ряда лекарственных веществ увеличивается. Некоторые препараты снижают активность монооксигеназной системы. Например, левомицетин и бутадиен ингибируют ферменты микросомального окисления. Антихолинэстеразные средства, ингибиторы моноаминооксидазы, нарушают функционирование фазы конъюгации, поэтому они пролонгируют эффекты препаратов, которые инактивируются этими ферментами. Кроме того, скорость каждой из реакций биотрансформации лекарственного вещества зависит от генетических, физиологических факторов и экологического состояния окружающей среды.

Возрастные особенности. Чувствительность к лекарственным средствам меняется в зависимости от возраста. Например, у новорождённых активность метаболизма лекарств в первый месяц жизни существенно отличается от взрослых. Это связано с недостаточностью многих ферментов, участвующих в биотрасформации лекарственных веществ, функции почек, повышенной проницаемостью гематоэнцефалического барьера, недоразвитием ЦНС. Так, новорождённые более чувствительны к некоторым веществам, влияющим на ЦНС (в частности, к морфину). Очень токсичен для них левомицетин; это объясняется тем, что в печени у новорождённых малоактивны ферменты, необходимые для его биотрансформации. В пожилом возрасте метаболизм лекарственных веществ протекает менее эффективно: снижается функциональная активность печени, нарушается скорость экскреции препаратов почками. В целом чувствительность к большинству лекарственных средств в пожилом возрасте повышена, в связи с чем их доза должна быть снижена.

Генетические факторы . Индивидуальные различия в метаболизме ряда препаратов и в реакциях на препараты объясняют генетическим полиморфизмом, т.е. существованием в популяции изоформ некоторых ферментов биотрансформации. В ряде случаев повышенная чувствительность к лекарственным средствам может быть обусловлена аследственной недостаточностью некоторых ферментов, участвующих в химической модификации. Например, при генетической недостаточности холинэстеразы плазмы крови длительность действия миорелаксанта дитилина резко возрастает и может достигать 6-8 ч и более (в обычных условиях дитилин действует в течение 5-7 мин). Известно, что скорость ацетилирования противотуберкулёзного средства изониазида варьирует довольно широко. Выделяют лиц с быстрой и медленной метаболизирующей активностью. Считают, что у лиц с медленной инактивацией изониазида нарушена структура белков, регулирующих синтез фермента ацетилтрансферазы, обеспечивающего конъюгацию изониазида с ацетильным остатком.

Факторы окружающей среды . Существенное влияние на метаболизм лекарственных веществ в организме оказывают также факторы окружающей среды, такие как ионизирующая радиация, температура, состав пищи и особенно различные химические вещества (ксенобиотики), в том числе и сами лекарственные вещества.

Страница 12 из 102

Под биотрансформацией, или метаболизмом, понимается комплекс физико-химических и биохимических превращений лекарственных веществ, способствующих их превращению в более полярные и, следовательно, водорастворимые компоненты (метаболиты), которые легче выводятся из организма. В большинстве случаев метаболиты лекарственных средств менее фармакологически активны и менее токсичны, чем исходные соединения. Однако биотрансформация некоторых веществ приводит к образованию метаболитов, более активных по сравнению с вводимыми в организм веществами.
Различают два типа реакций метаболизма лекарственных препаратов в организме: несинтетические и синтетические.

Биотрансформация лекарственных средств в активные метаболиты

Исходное лекарство	Активный метаболит
Аллопуринол	Аллоксантин
Амитриптилин	Нортриптилин
Ацетилсалициловая кислота	Салициловая кислота
Бутадион	Оксифенбутазон
Диазепам	Дезметилдиазепам
Дигитоксин	Дигоксин
Кортизон	Гидрокортизон
Метилдопа	Метилнорадреналин
Преднизон	Преднизолон
Новокаинамид	N-ацетилновокаинамид
Пропранолол	N-оксипропранолол
Спиронолактон	Канренон
Фенацетин	Ацетаминофен
Хлордиазепоксид	Дезметилхлордиазепоксид

Типы реакций метаболизма лекарственных средств

Тип реакции	Лекарственное средство
Несинтетические реакции
(катализируются ферментами эндоплазматического ретикулума
или немикросомальными ферментами)
Окисление
Алифатическое гидроксилирование или окисление боковой цепочки	Тиопентал, метогекситал, пентазоцин
молекулы Ароматическое гидроксилирование,	Аминазин, бутадион, лидокаин, салициловая кислота, фенацетин, фенамин
или гидроксилирование ароматического кольца
О-дезалкилирование	Фенацетин, кодеин, метоксифлуран
N-дезалкилирование	Морфин, кодеин, атропин, имизин, изадрин, кетамин, фентанил
S-дезалкилирование	Барбитуровая кислота
N-окисление	Аминазин, имизин, морфин
S-окисление	Аминазин
Дезаминирование	Фенамин, гистамин
Десульфирование	Тиобарбитураты, тиоридазин
Дегалогенизация	Галотан, метоксифлуран, энфлуран
Восстановление
Восстановление азогруппы	Стрептоцид, фазадиний
Восстановление нитрогруппы	Нитразепам, левомицетин
Восстановление карбоновых кислот	Преднизолон
Восстановление, катализируемое алкогольдегидрогеназой	Этанол, хлоралгидрат
Эфирный гидролиз	Ацетилсалициловая кислота, норадреналин, кокаин, новокаинамид Лидокаин, пилокарпин, изониазид, новокаинамид, фентанил
Амидный гидролиз
Синтетические реакции
Конъюгация с глюкуроновой	Салициловая кислота, морфин, парацетамол, налорфин, сульфаниламиды Парацетамол, морфин, изадрин, салициламид
кислотой
Конъюгация с сульфатами Конъюгация с аминокислотами:
глицином	Салициловая кислота, никотиновая кислота
глутатионом	Изоникотиновая кислота
глутамином	Парацетамол
Ацетилирование	Новокаинамид, сульфонамиды
Метилирование	Норадреналин, гистамин, никотиновая кислота, тиоурацил

Все несинтетические реакции метаболизма лекарственных препаратов можно разделить на две группы: катализируемые ферментами эндоплазматического ретикулума (микросомальные) и катализируемые ферментами другой локализации (немикросомальные). К несинтетическим реакциям относятся окисление, восстановление и гидролиз.
В основе синтетических реакций лежит конъюгирование лекарственных средств с эндогенными субстратами (глюкуроновая кислота, сульфаты, глицин, глутатион, метильные группы и вода). Соединение этих веществ с лекарственными препаратами происходит через ряд функциональных групп: гидроксильную, карбоксильную, аминную, эпоксидную. После завершения этой реакции молекула препарата становится более полярной, а следовательно, легче выводится из организма.
Поскольку все лекарственные средства, назначаемые внутрь, до поступления в системную циркуляцию проходят через печень, их можно разделить на две группы - с высоким и с низким печеночным клиренсом. Для лекарственных веществ первой группы типична высокая степень экстракции их гепатоцитами из крови. Способность печени метаболизировать эти препараты зависит от скорости их доставки к ней, т. е. от кровотока печени.
Для второй группы лекарственных средств печеночный клиренс зависит не от скорости кровотока, а от емкости ферментативных систем печени, метаболизирующих данные препараты. Последние могут обладать или высокой (дифенин, хинидин, толбутамид), или низкой степенью связывания с белками (теофиллин, парацетамол). Поэтому метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом и высокой способностью к связыванию с белками зависит скорее всего от скорости их связывания с белками, а не от скорости кровотока в печени.
На биотрансформацию лекарственных средств в организме влияет множество факторов: возраст, пол, внешняя среда, характер питания, заболевания и т. д.
Поскольку печень является основным органом метаболизма лекарственных веществ, то любое ее патологическое состояние отражается на фармакокинетике препаратов. При заболеваниях печени, например при циррозах, нарушается не только функция гепатоцитов, но и ее кровообращение. Поэтому особенно изменяется фармакокинетика и биодоступность препаратов с высоким печеночным клиренсом (табл. 1 и 2). Увеличение биодоступности лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом при пероральном применении больными циррозом печени объясняется, с одной стороны, снижением метаболизма, с другой - наличием портокавальных анастомозов, благодаря чему препарат поступает в системное кровообращение, минуя печень. Метаболизм препаратов с высоким печеночным клиренсом, введенных внутривенно, снижен у больных циррозом печени, однако степень такого снижения очень различна. Колебание этого параметра зависит скорее всего от способности гепатоцитов метаболизировать лекарственные средства в зависимости от характера кровотока печени.
Таблица 1
Изменения биодоступности и клиренса лекарственных средств с высокой степенью экстракции гепатоцитами при заболеваниях печени

Лекарство	Показатель печеночной экстракции	Путь введения	Плазменный клиренс, %	Биодоступность, 0,
Лабеталол
				отсутствуют
Лидокаин
Пентазоцин
Пропранолол

Примечание. В/в - внутривенно; р/о - внутрь через рот.

Фармакокинетическая классификация лекарственных средств, выводимых из организма преимущественно в результате печеночного метаболизма

Лекарственное средство	Индекс экстракции гепатоцитами	Связывание с белками, %
С высоким клиренсом
Лабеталол
Лидокаин
Пентазоцин
Пропранолол
С низким клиренсом и высоко® способностью к связыванию с белками
Аминазин
Диазепам
Дигитоксин
Толбутамид
С низким клиренсом и малой способностью к связыванию с белками
Левомицетин
Парацетамол
Теофиллин
Тиопентал

Метаболизм веществ с низким печеночным клиренсом, таких, как теофиллин и диазепам, также изменяется при циррозе из-за поражения гепатоцитов, что проявляется в уменьшении клиренса В тяжелых случаях цирроза, когда снижается концентрация альбумина в крови, перестраивается метаболизм кислых препаратов, активно связывающихся с белками (например, фенитоина и толбутамида), поскольку возрастает свободная фракция препаратов. В общем, при заболеваниях печени клиренс лекарственных средств обычно уменьшается, а период их полужизни возрастает в результате снижения кровотока в печени и экстракции их.гепатоцитами, а также увеличения объема распределения препарата. В свою очередь, уменьшение экстракции лекарств гепатоцитами обусловлено снижением активности ферментов, нарушением захвата молекул лекарственных средств и/или связывания их с тканями печени и белками плазмы крови.
Необходимо помнить, что при поражении печени усиливается токсическое влияние многих лекарственных веществ на ЦНС и поэтому процент энцефалопатий резко возрастает. Известен печеночно-ренальный синдром, при котором снижается фильтрационно-реабсорбционная функция почек, что также отрицательно сказывается не только на метаболизме, но и на выведении препаратов. Поэтому при заболеваниях печени (в зависимости от их тяжести) некоторые лекарственные средства противопоказаны либо их следует применять с осторожностью (барбитураты, наркотические анальгетики, ингибиторы моноаминоксидазы, фенотиазины, андрогенные стероиды и т. д.).
Микросомальная биотрансформация
В гепатоцитах наиболее полно представлен набор ферментных систем терминального окисления самых разнообразных ксенобиотиков (греч. «xenos» - чужой, «bios» - жизнь), т. е. веществ, чужеродных для организма человека. К их числу относится большинство лекарственных средств.
Существенно, что микросомальному преобразованию подвергаются прежде всего липорастворимые вещества, которые легко проникают через мембраны в эндоплазматический ретикулум и там связываются с одним из цитохромов системы Р446 - Р455 (зачастую по первому обнаруженному ферменту этой системы указывают только цитохром Р450). Эти цитохромы являются первичными компонентами окислительной ферментной системы.
Скорость биотрансформации препаратов системой оксидаз смешанного типа определяется концентрацией цитохрома Р450, количеством различных форм цитохрома Р450 и их сродством к субстрату, концентрацией цитохром-с-редуктазы и скоростью восстановления комплекса «препарат - цитохром Р450». Скорость биотрансформации может зависеть и от конкурирования эндогенных и экзогенных субстратов.
Микросомальные ферменты катализируют процессы образования глюкуронидов и окисления многих лекарств, тогда как восстановление и гидролиз последних связаны не только с микросомальными, но и немикросомальными энзимами.
Дальнейшее окисление лекарственных препаратов происходит под влиянием таких окислительных ферментов, как оксидазы и редуктазы, при обязательном участии НАДФ и молекулярного кислорода. Неспецифические оксидазы катализируют процессы дезаминирования первичных и вторичных аминов, гидроксилирования боковых цепей и ароматических колец гетероциклических соединений, образования сульфоксидов и деалкилирования.
Конъюгация лекарств с глюкуроновой кислотой также осуществляется под влиянием микросомальных ферментов. Это один из существеннейших путей биотрансформации карбоновых кислот, спиртов, фенолов. Путем конъюгации при участии микросомальных ферментов из организма выводятся эстрогены, глюкокортикоиды, прогестерон, алкалоиды опия и другие наркотические анальгетики, амидопирин, салицилаты, барбитураты, антибиотики и многие другие вещества.
Под влиянием лекарственных средств может развиваться как индуцирование (возрастание активности), так и депрессия микросомальных ферментов. Существует большая группа веществ, включающихся в печеночный метаболизм, активирующих, подавляющих и даже разрушающих цитохром Р450 . К числу последних относится группа местных анестетиков типа ксикаина, совкаина, бенкаина, антиаритмических средств типа индерала, вискена, эралдина и т. д.
Более значительной является группа веществ, индуцирующих синтез ферментативных белков печени, по-видимому, с участием НАДФН2- цитохром Р450-редуктазы, цитохрома Р420, N- и О-деметилаз микросом, ионов Mg++, Са++, Мп++. Это гексобарбитал, фенобарбитал, пентобарбитал, фенилбутазон, кофеин, этанол, никотин, бутадион, нейролептики, амидопирин, хлорциклизин, димедрол, мепробамат, трициклические антидепрессанты, бензонал, хинин, кордиамин, многие хлорсодержащие пестициды. Показано, что в активации этими веществами ферментов печени участвует микросомальная глюкуронилтрансфераза. При этом возрастает синтез РНК и микросомальных белков. Важно и то, что индукторами усиливается не только метаболизм лекарств в печени, но и их выведение с желчью.
Все эти вещества ускоряют процессы метаболизма печени в 2-4 раза лишь за счет индуцирования синтеза микросомальных ферментов. Причем ускоряется метаболизм не только вводимых вместе с ними или на их фоне лекарственных препаратов, но и их самих.

Немикросомальная биотрансформация

Хотя немикросомальные ферменты участвуют в биотрансформации небольшого числа лекарственных веществ, они все же играют важную роль в метаболизме. Все виды конъюгации, исключая глюкуронидную, и все виды окисления, восстановления и гидролиза лекарственных препаратов катализируются немикросомальными ферментами. Такие реакции вносят

вклад в биотрансформацию ряда общеупотребительных лекарственных средств, в том числе аспирина и сульфаниламидов. Немикросомальная биотрансформация препаратов происходит главным образом в печени, однако она осуществляется также в плазме крови и других тканях.
При пероральном применении лекарственные вещества, абсорбируясь слизистой кишечника, поступают сначала в портальную систему, а затем в систему кровообращения, т. е. они не могут миновать печень.
Интенсивные и многочисленные реакции метаболизма протекают уже в стенке кишечника, где описаны почти все известные синтетические и несинтетические реакции. Например, изадрин подвергается конъюгации с сульфатами, гидралазин - ацетилированию. Кроме того, некоторые лекарственные вещества метаболизируются неспецифическими ферментами (пенициллины, аминазин) или бактериями кишечника (метатрексат, леводопа). Причем эти процессы могут иметь большое практическое значение. Так, доказано, что у некоторых больных абсорбция аминазина снижена до минимума вследствие значительного его метаболизма в кишечнике. Отметив возможные пути превращения лекарственных средств в кишечнике, необходимо подчеркнуть, что основные процессы биотрансформации происходят в печени.
Лекарственные вещества еще до попадания в системное кровообращение могут метаболизироваться при прохождении через стенку желудочно-кишечного тракта и через печень. Этот процесс, называемый «эффектом первого прохождения», снижает биологическую доступность лекарства.
Степень метаболизма лекарственных средств при первом прохождении определяется метаболической емкостью ферментов для данного препарата, скоростью метаболических реакций и скоростью абсорбции. Так, если лекарственное вещество применяется перорально в небольшой дозе, а емкость ферментов и скорость метаболизма его значительны, то большая часть препарата биотрансформируется, за счет чего снижается его биодоступность. С увеличением дозы лекарственного средства ферментативные системы, участвующие в метаболизме первого прохождения, могут насыщаться, и биодоступность препарата увеличивается.
Лекарственные средства, обладающие «эффектом первого прохождения» через печень

Алпренолол	Изопротеренол	Окспренолол
Альдостерон	Кортизон	Органические нитраты
Ацетилсалициловая	Лабеталол	Пентазоцин
	Лидокаин	Пропранолол
Верапамил	Метопролол	Резерпин
Гидралазин		Фенацетин
	Метоклопамид	Фторурацил
Имипрамин	Метилтестостерон

Индукторы микросомального окисления (по Л. Е. Холодову, В. П. Яковлеву)

Антипирин	Глутетимид
Барбитураты:	Диазепам *
амибарбитал	Карбамазепин
апобарбитал	Мепробамат *
барбитал	Рифампицин
бутобарбитал	Спиронолактон *
винбарбитал	Трициклические антидепрессанты
гептабарбитал	(некоторые)
секобарбитал	Фенитоин
фенобарбитал	Хлоримипрамин

Предположительно обладает способностью индуцировать ферменты.
Лекарственные средства, биотрансформация которых в организме ускоряется под влиянием препаратов - индукторов ферментов (фенобарбитал, рифампицин, фенитоин)

Фенобарбитал	Рифампицин	Фенитоин
Амидопирин	Антипирин	Антипирин
Аминазин	Варфарин	Гидрокортизон
Антипирин	Гексобарбитал	Дексаметазон
Варфарин	Гидрокортизон	Дигитоксин
Гидрокортизон	Гликодиазин	Дикумарин
Гризеофульвин		Тироксин
Диазепам	Дигитоксин	Фенитоин
Дигитоксин
Дикумарин	Норэтистерон
Доксициклин	Контрацептивы, прини-
Нитроглицерин	маемые внутрь
Контрацептивы, принимае-	Рифампицин
мые внутрь Рифампицин Тестостерон Фенилбутазон Фенитоин Фенобарбитал Хинин	Толбутамид

Ежедневно любой человек подвергается негативному воздействию различных химических веществ, которые называют ксенобиотиками. Они попадают в организм через кожу, легкие, из пищеварительного тракта вместе с пищей, воздухом. Часть таких веществ не оказывает негативного действия на организм, но большинство способно вызывать ответные биологические реакции. В результате происходит их нейтрализация, а также выведение из организма.

Определение

Биотрансформация - это понятие, которое включает в себя основные химические изменения, происходящие с лекарственными средствами в организме.

В результате подобного процесса наблюдается снижение липофильности в жирах), увеличивается гидрофильность (повышается растворимость в воде).

Биотрансформация лекарственных веществ приводит к изменению фармакологической активности препарата.

Незначительное количество лекарственного препарата может выводиться с помощью почек в неизменном виде. В основном такие препараты являются "малыми молекулами", либо могут быть в ионизированном виде при значениях водородного показателя рН, близких к физиологическим показателям.

К сожалению, многие лекарственные средства не имеют таких физико-химических свойств. В основном физиологически активные молекулы органических соединений являются липофильными, поэтому при физиологических параметрах рН остаются в неионизированном виде. Они связаны с белком плазмы, поэтому незначительно фильтруются в почечных клубочках.

Биотрансформация - это процесс, направленный на увеличение растворимости молекул лекарственного препарата, ускорение его вывода из организма вместе с мочой. То есть наблюдается превращение липофильных лекарств в гидрофильные соединения.

Изменение активности препаратов

Биотрансформация веществ приводит к существенным изменениям физиологической активности лекарственных препаратов:

• из активного вещества лекарство превращается в неактивную форму;
• "пролекарства" при этом приобретают фармакологическую активность.

На безопасность препаратов, которые имеют в составе активные метаболиты, оказывает влияние не только фармокинетика лекарства, но и показатели активных метаболитов.

Пролекарства

Целью создания подобных препаратов является повышение фармакологических показателей, ускорение и увеличение всасываемости лекарственных веществ. Например, были разработаны сложные эфиры ампициллина (талампицин, пивампицин, бикампицин), которые в отличие от исходного препарата, в максимальной степени всасываются внутрь в процессе приема.

Реакции биотрансформации позволяют гидролизовывать эти лекарства в печени. Катализатором в процессе выступает фермент - карбоксиэстераза, которая имеет высокую антибактериальную активность.

Биотрансформация - это процесс, существенно повышающий эффективность препаратов. Противовирусный лекарственный препарат "Валацикловир" отличается биологической доступностью - больше половины его превращается в печени в ацикловир. Подобный процесс объясняется присутствием в молекулах остатков аминокислоты - валина.

Интерес представляет и механизм действия ингибиторов аденозинпревращающего фермента, в составе которого есть карбонильные группы.

К ним относятся следующие препараты: "Периндоприл", "Хинаприл", "Эналаприл", "Спираприл", "Трандолаприл", "Рамиприл".

В данном случае биотрансформация - это превращение лекарственного препарата путем гидролиза в активный эналаприлат. Процесс осуществляется благодаря ферменту - карбоксиэстеразе. Если брать сам препарат, то его всасываемость в организме не превышает 10 процентов.

Повышение безопасности лекарственных препаратов

Биотрансформация ксенобиотиков позволяет повышать безопасность препаратов. К примеру, ученым удалось разработать "Сулиндак" - НПВС. Этот препарат сначала не блокирует синтез простагландинов, только в печени при гидролизе образуется активный сульфид сулиндака, обладающий противовоспалительной активностью. Сначала ученые считали, что у препарата нет но в результате исследований удалось установить сходство в количестве появлений эрозивно-язвенных поражений пищеварительных органов в случае приема "Сулиндака" и иных НПВС.

Избирательность действия

Биотрансформация печени - целый комплекс биохимических реакций, которые позволяют превращать лекарственные препараты в метаболиты, выводимые из организма.

Среди целей создания пролекарств можно отметить и повышение избирательности действия препаратов, что способствует увеличению эффективности и безопасности лекарств. "Дофамин" применяют для повышения почечного кровотока при почечной недостаточности, но препарат оказывает влияние на сосуды и миокард. Также было выявлено повышение артериального давления, развитие аритмий и тахикардий при использовании этого лекарственного средства.

После присоединения к дофамину фрагмента глутаминовой кислоты был разработан новый препарат, названный "Глутамил-дофа". При его гидролизе в почках образуется дофамин под воздействием декарбоксилазы L-ароматических аминокислот и глутамилтранспептидазы, не оказывая нежелательного воздействия на центральную гемодинамику.

Основные фазы

На рисунке представлены фазы биотрансформации. После попадания в организм лекарственного средства, происходит глюкуронирование, сульфотирование, ацетилирование, металирование, коньюгация с глутатином, аминокислотами. Далее, препарат выводится из организма.

Все основные биотрансформации осуществляются в печени, но также они могут протекать в почках, легких, пищеварительном тракте.

Как осуществляется биотрансформация? Метаболизм предполагает две фазы: несинтетическую и синтетическую.

Несинтетические реакции

Реакции первой фазы связаны с переходом лекарственных средств в более растворимые (гидрофильные) соединения в сравнении с исходным веществом. Изменения первоначальных физических и химических показателей лекарственных препаратов объясняются процессом присоединения либо высвобождения активных функциональных группировок: аминогрупп, сульфгидрильных фрагментов, гидроксильных группировок.

На первой стадии происходят реакции окисления. Самым распространенным процессом является гидроксилирование, связанное с присоединением к исходному веществу радикала - ОН.

Именно в этой фазе биотрансформации осуществляется "взлом" первоначальной структуры молекулы лекарственного средства. В качестве ускорителей окислительных процессов (катализаторов) выступают ферменты. Их субстратная специфичность имеет достаточно низкое значение, что и объясняет их применение в качестве ускорителей окислительных взаимодействий.

Синтетические реакции

Реакции второй фазы биотрансформации относятся к процессам соединения (конъюгации) лекарственных средств или его метаболитов с определенными эндогенными веществами. В качестве продуктов таких взаимодействий выступают полярные конъюгаты, имеющие высокую растворимость в воде, быстро выводимые из организма желчью либо почками.

Для того чтобы вступить в реакцию 2 фазы, молекула должна иметь активную химическую группировку (радикал), к которому и будет присоединяться конъгирующая молекула. Если подобные группировки изначально есть в лекарственном препарате, в таком случае взаимодействие не предполагает первой фазы.

В некоторых случаях молекулы препаратов приобретают активные радикалы непосредственно в процессе химического взаимодействия на первой стадии.

Прохождение через печень

Большая часть биотрансформации лекарственных средств происходит в печени. Те которых осуществляется в печени, делят на две подгруппы: с высоким и низким печеночным клиренсом.

Для препаратов первой подгруппы свойственна высокая степень экстракции (извлечения) из крови, что объясняется высокой активностью метаболизирующих их ферментативных систем. Та как они быстро и легко метаболизируются в печени, клиренс связан со скоростью кровотока в печени.

Для второй группы выявлена связь с активностью ферментов и степенью связываемости лекарственных препаратов с белками крови. Емкость ферментных систем не является постоянной величиной, ее можно повысить при изменении дозы лекарственного средства.

Заключение

Во время приема лекарственных средств, имеющих высокий печеночный клиренс, происходит их всасывание в тонкую кишку. Через воротную вену они поступают в печень. Здесь осуществляется их активный метаболизм до того, как они поступят в систему кровообращения. Такой процесс называют пресистемной элиминацией ("эффектом первого прохождения"). В итоге такие лекарственные средства отличаются низкой при внутреннем приеме, а абсорбция в этом случае составляет почти сто процентов. Данным эффектом обладают такие препараты как ацетилсалициловая кислота, "Аминазин", "Имипрамин", "Морфин", "Резерпин", "Салициламид".

Существенное влияние на фармокинетику лекарственных средств могут оказывать генетические факторы. В зависимости от скорости метаболизма препаратов в организме, выделяют "экстенсивных" и "медленных" метаболизаторов.

Специалисты обязательно учитывают генетические особенности пациента при подборе группы лекарственных препаратов.

Благодаря современным методам исследования, используемым в современных научных лабораториях, фармацевты постоянно совершенствуют качество лекарственных препаратов, увеличивают скорость их всасывания, эффективность воздействия. В результате этих действий удается ускорить выздоровление, снизить негативное влияние препаратов на человека.

Биотрансформация (метаболизм) - изменение химической структуры лекарственных веществ и их физико-химических свойств под действием ферментов организма. Основной направленностью этого процесса является превращение липофильных веществ, которые легко реабсорбируются в почечных канальцах, в гидрофильные полярные соединения, которые быстро выводятся почками (не реабсорбируются в почечных канальцах). В процессе биотрансформации, как правило, происходит снижение активности (токсичности) исходных веществ.
Биотрансформация липофильных ЛВ в основном происходит под влиянием ферментов печени, локализованных в мембране эндоплазматического ретикулума гепатоцитов. Эти ферменты называются микросомальными, потому что

они оказываются связанными с мелкими субклеточными фрагментами гладкого эндоплазматического ретикулума (микросомами), которые образуются при гомогенизации печеночной ткани или тканей других органов и могут быть выделены центрифугированием (осаждаются в так называемой «микросомальной» фракции).
В плазме крови, а также в печени, кишечнике, легких, коже, слизистых оболочках и других тканях имеются немикросомальные ферменты, локализованные в цитозоле или митохондриях. Эти ферменты могут участвовать в метаболизме гидрофильных веществ.
Различают два основных вида метаболизма лекарственных веществ:

• несинтетические реакции (метаболическая трансформация);
• синтетические реакции (конъюгация).

Лекарственные вещества могут подвергаться или метаболической биотрансформации (при этом образуются вещества, называемые метаболитами), или конъюгации (образуются конъюгаты). Но большинство Л В сначала метаболизируется при участии несинтетических реакций с образованием реакционноспособных метаболитов, которые затем вступают в реакции конъюгации.
Кметаболической трансформации относятся следующие реакции: окисление, восстановление, гидролиз. Многие липофильные соединения подвергаются окислению в печени под влиянием микросомальной системы ферментов, известных как оксидазы смешанных функций, или монооксигеназы. Основными компонентами этой системы являются цитохром Р-450-редуктаза и цитохром Р-450 - гемопротеин, который связывает молекулы лекарственного вещества и кислород в своем активном центре. Реакция протекает при участии НАДФН. В результате происходит присоединение одного атома кислорода к субстрату (лекарственному веществу) с образованием гидроксильной группы (реакция гидро- ксилирования).
RH + 02 + НАДФН + Н+ -gt; ROH + Н20 + НАДФ+,
где RH - лекарственное вещество, a ROH - метаболит.
Оксидазы смешанных функций обладают низкой субстратной специфичностью. Известно много изоформ цитохрома Р-450 (Cytochrome Р-450, CYP), каждая из которых может метаболизировать несколько лекарственных веществ. Так, изоформа CYP2C9 участвует в метаболизме варфарина, фенитоина, ибупрофена, CYP2D6 метаболизирует имипрамин, галоперидол, пропранолол, a CYP3A4 - карбамазепин, циклоспорин, эритромицин, нифедипин, верапамил и некоторые другие вещества. Окисление некоторых лекарственных веществ происходит под влиянием немикросомальных ферментов, которые локализованы в цитозоле или митохондриях. Для этих ферментов характерна субстратная специфичность, например, моноаминоксидаза А метаболизирует норадреналин, адреналин, серотонин, алкогольдегидрогеназа метаболизирует этиловый спирт до ацетальдегида.
Восстановление лекарственных веществ может происходить при участии мик- росомальных (хлорамфеникол) и немикросомальных ферментов (хлоралгидрат, налоксон).
Гидролиз лекарственных веществ осуществляется в основном немикросомаль- ными ферментами (эстеразами, амидазами, фосфатазами) в плазме крови и тканях. При этом вследствие присоединения воды происходит разрыв эфирных, амидных и фосфатных связей в молекулах лекарственных веществ. Гидролизу подвергаются сложные эфиры - ацетилхолин, суксаметоний (гидролизуются при участии холинэстераз), амиды (прокаинамид), ацетилсалициловая кислота (см. табл. 1.1).
Таблица 1.1. Основные пути метаболизма (биотрансформации) лекарственных веществ

Процессы биотрансформации. Ферменты	Химические реакции	Лекарственные вещества
Метаболические реакции
Окисление Гидроксилазы	Гидроксилирование	Фенобарбитал, кодеин, циклоспорин, фенитоин, пропранолол, варфарин.
Деметилазы	Дезаминирование	Диазепам, амфетамин, эфедрин.
N-оксидазы	N-окисление	Морфин, хинидин, ацетаминофен.
S-оксидазы	S-окисление	Фенотиазины, омепразол, циметидин
Восстановление
Редуктазы	Восстановление	Хлоралгидрат, метронидазол, нитро- фураны
Гидролиз Эстеразы	Гидролиз сложных эфиров	Прокаин, ацетилсалициловая кислота, эналаприл, кокаин.
Амидазы	Гидролиз амидов	Новокаинамид, лидокаин, индомета-
		цин

Биосинтетические реакции

Конъюгация с Остатка Сулъфотрансферазы	эм серной кислоты Образование сульфатов	Ацетаминофен, стероиды, метилдофа, эстрон
Конъюгация с остатка Глюкуронилтрансфе- раза	эм глюкуроновой кислоты Образование эфиров, тио- эфиров или амидов глюкуроновой кислоты	Ацетаминофен, хлорамфеникол, диазепам, морфин, дигоксин
Конъюгация с остатками а-ами- нокислот (глицином, глутамином)	Амидирование	Никотиновая кислота, салициловая кислота
Метилирование Метилтрансферазы	Присоединение метальной группы	Допамин, эпинефрин, гистамин
Ацетилирование N-ацетилтрансфе- разы	Образование амидов уксусной кислоты	н Сульфаниламиды, изониазид

Метаболиты, которые образуются в результате несинтетических реакций, могут в отдельных случаях обладать более высокой активностью, чем исходные соединения. Примером повышения активности лекарственных веществ в процессе метаболизма является использование предшественников лекарств (пролекарства). Пролекарства фармакологически неактивны, но в организме они превращаются в активные вещества. Например, препарат для лечения неспецифического язвенного колита салазопиридазин под действием фермента азоредуктазы кишечника превращается в сульфапиридазин и 5-аминосалициловую кислоту, обладающие антибактериальным и противовоспалительным действием. Многие антигипертензивные средства, например ингибиторы ангиотензин-пре- вращающего фермента (эналаприл), гидролизуются в организме с образованием активных соединений. Пролекарства обладают рядом преимуществ. Очень часто с их помощью решаются проблемы с доставкой лекарственного вещества к месту его действия. Например, леводопа является предшественником дофамина, но в отличие от дофамина она проникает через гематоэнцефалический барьер в ЦНС, где под действием ДОФА-декарбоксилазы превращается в активное вещество - дофамин.
Иногда продукты метаболической трансформации оказываются более токсичными, чем исходные соединения. Так, токсические эффекты препаратов, содержащих нитрогруппы (метронидазол, нитрофурантоин), определяются промежуточными продуктами метаболического восстановления N02-rpynn.
В процессе биосинтетических реакций (конъюгация) к функциональным группировкам молекул лекарственных веществ или их метаболитов присоединяются остатки эндогенных соединений (глюкуроновой кислоты, глутатиона, глицина, сульфаты и др.) или высокополярные химические группы (ацетильные, метальные группы). Эти реакции протекают при участии ферментов (в основном, трансфераз) печени, а также ферментов других тканей (легкие, почки). Локализуются ферменты в микросомах или в цитозольной фракции (см. табл. 1.1).
Наиболее общей реакцией является конъюгация с глюкуроновой кислотой. Присоединение остатков глюкуроновой кислоты (образование глюкуронидов) происходит при участии микросомального фермента UDP-глюкуронилтрансфе- разы, обладающей низкой субстратной специфичностью, вследствие чего очень многие лекарственные вещества (а также некоторые экзогенные соединения, такие как кортикостероиды и билирубин) вступают в реакцию конъюгации с глюкуроновой кислотой. В процессе конъюгации образуются высокополярные гидрофильные соединения, которые быстро выводятся почками (многие метаболиты также подвергаются конъюгаций). Конъюгаты, как правило, менее активны и токсичны, чем исходные лекарственные вещества.
Скорость биотрансформации лекарственных веществ зависит от многих факторов. В частности, активность ферментов, метаболизирующих лекарственные вещества, зависит от пола, возраста, состояния организма, одновременного назначения других лекарственных средств. У мужчин активность микросомальных ферментов выше, чем у женщин, так как синтез этих ферментов стимулируется мужскими половыми гормонами. Поэтому некоторые вещества метаболизируются быстрее у мужчин, чем у женщин.
В эмбриональном периоде отсутствует большинство ферментов метаболизма лекарственных веществ, у новорожденных в первый месяц жизни активность этих ферментов снижена и достигает достаточного уровня лишь через 1-6 мес. Поэтому в первые недели жизни не рекомендуется назначать такие лекарственные вещества, как хлорамфеникол (вследствие недостаточной активности ферментов замедлены процессы его конъюгации и проявляются токсические эффекты).
Активность ферментов печени снижается в старческом возрасте, вследствие чего уменьшается скорость метаболизма многих лекарственных веществ (лицам старше 60 лет такие препараты назначают в меньших дозах). При заболеваниях печени снижается активность микросомальных ферментов, замедляется биотрансформация некоторых лекарственных веществ и происходит усиление и удлинение их действия. У утомленных и ослабленных больных обезвреживание лекарственных веществ происходит медленнее.

Под действием некоторых лекарственных веществ (фенобарбитал, рифампи- цин, карбамазепин, гризеофульвин) может происходить индукция (увеличение скорости синтеза) микросомальных ферментов печени. В результате при одновременном назначении с индукторами микросомальных ферментов других препаратов (например, глюкокортикоидов, пероральных контрацептивов) повышается скорость метаболизма последних и снижается их действие. В некоторых случаях может увеличиваться скорость метаболизма самого индуктора, вследствие чего уменьшаются его фармакологические эффекты (карбамазепин).
Некоторые лекарственные вещества (циметидин, хлорамфеникол, кетоконазол, этанол) снижают активность метаболизирующих ферментов. Например, циметидин является ингибитором микросомального окисления и, замедляя метаболизм варфарина, может повысить его антикоагулянтный эффект и спровоцировать кровотечение. Известны вещества (фуранокумарины), содержащиеся в грейпфрутовом соке, которые угнетают метаболизм таких лекарственных веществ, как циклоспорин, мидазолам, алпразолам и, следовательно, усиливают их действие. При одновременном применении лекарственных веществ с индукторами или ингибиторами метаболизма необходимо корректировать назначаемые дозы этих веществ.
Скорость метаболизма некоторых лекарственных веществ определяется генетическими факторами. Появился раздел фармакологии - фармакогенетика, одной из задач которого является изучение патологии ферментов лекарственного метаболизма. Изменение активности ферментов часто является следствием мутации гена, контролирующего синтез данного фермента. Нарушение структуры и функции фермента называют энзимопатией (ферментопатией). При энзимопатиях активность фермента может быть повышена, и в этом случае процесс метаболизма лекарственных веществ ускоряется и их действие снижается. И наоборот, активность ферментов может быть снижена, вследствие чего разрушение лекарственных веществ будет происходить медленнее и действие их будет усиливаться вплоть до появления токсических эффектов. Особенности действия лекарственных веществ у лиц с генетически измененной активностью ферментов приведены в табл. 1gt;2.
Таблица 1.2. Особые реакции организма на лекарственные вещества при генетической недостаточности некоторых ферментов

Недостаточность фермента	Особые реакции	Лекарственные вещества	Распространение среди населения^
Глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназа эритроцитов	Гемолиз эритроцитов вследствие образования хинона. Гемолитическая анемия	Хинин, хинидин, сульфаниламиды, ацетилсалициловая кислота, хлорамфеникол	Тропические и субтропические страны; до 100 млн человек
N-ацетилтрансфераза печени	Более частые побочные реакции из-за медленного ацетилирования веществ	Изониазид, сульфаниламиды, прокаинамид	Европеоиды (до 50%)
Каталаза	Отсутствие эффекта из-за медленного образования атомарного кислорода	Перекись водорода	В Японии, Швейцарии (до 1%)
Псевдохолинэстераза плазмы крови	Длительная релаксация скелетных мышц (6-8 ч вместо 5-7 мин) из-за медленного гидролиза вещества	Сукцинилхолин (дити- лин)	Европеоиды (0,04%), эскимосы (1%)