Иммунологическая память. Иммунологическая толерантность. Механизмы формирова­ния иммунологической памяти Иммунологическая память механизмы формирования практическое значение

Иммунологическая память - это способность иммунной системы отвечать более быстро и эффективно на антиген (патоген), с которым у организма был предварительный контакт.

Такая память обеспечивается предсуществующими антигенспецифическими клонами как В-клеток , так и Т-клеток , которые функционально более активны в результате прошедшей первичной адаптации к определенному антигену.

В результате первой встречи запрограммированного лимфоцита с определенным антигеном образуются две категории клеток: эффекторные, которые немедленно выполняют специфическую функцию - секретируют антитела или реализуют клеточные имунные реакции , и клетки памяти, которые циркулируют длительное время. При повторном поступлении данного антигена они быстро превращаются в лимфоциты-эффекторы, которые вступают в реакцию с антигеном. При каждом делении запрограммированного лимфоцита после его встречи с антигеном количество клеток памяти увеличивается.

Пока неясно, устанавливается ли память в результате формирования долгоживущих специализированных клеток памяти или же память отражает собой процесс рестимуляции

При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен - иммунологической памяти. Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному АГ., распространяется на гуморальное и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Благодаря ей наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

Механизм формирования. Один из них предполагает длительное сохранение АГ в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персисгирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под-держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживуших дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген. Другой в процессе развития в оргнизме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфопитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе-цифичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному тиггу. Феномен иммунологической памяти используется в практике вакцинации для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время гга защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями.

Однако феномен имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.

Иммунологическая толерантность- явление, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания. В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену. Открытию предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых телят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмениваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов - своими и чужими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.

Собственно феномен иммунологической толерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой английских исследователей во главе е П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар - на новорожденных мышатах показали, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем иостнатальном ггериоде. Иммунологическую толерантность вызывают AI - толерогены. бывает врожденной - отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты). или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность: Активная

толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно- компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.). Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления зависит от свойств макроорганизма и толерогена - возраст и состояние иммуннореактивности организма.легче индуцировать в эмбриональном периоде развития и в первые дни после рождения, со сниженной иммунореактивностью антигена- степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздействия антигена на организм. Наибольшей толерогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имеющие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между дозой вещества и производимым им эффектом. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством высокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности: 1. Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов. 2. Блокада биологической активности иммунокомпетентных клеток.З. Быстрая нейтрализация АГ AT.

Элиминации, подвергаются клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтогенеза. Активация антигенспецифического рецептора (ТСК или ВСК.) незрелого лимфоцита индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название центральной толерантности. Основная роль в блокаде биологической активности иммунокомпетентных клеток принадлежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соответствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, пролиферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормозит (3-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи HJ1-4. -13, а в Т2-хелпер - у-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелпсров(ИЛ-4. -10, -13,.

Биосинтез в B-лимфоците и его превращение в плазмоцит подавляется YgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток - элиминируется специфический активирующий фактор. Возможен адаптивный перенос иммунологической толерантности интактному животному путем введения ему иммунокомпетентных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами. интерлейкинами или переключить направленность ее реакции иммунизацией модифицированными антигенами. Другой путь - удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию. Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.

Особенности противовирусного, противогрибкового, противоопухолевого, трансплантационного иммунитета.

Противовирусный иммунитет. Основой противовирусного иммунитета является клеточный иммунитет. Клетки-мишени, инфицированные вирусом, уничтожаются цитотоксическими лимфоцитами, а также NK-клетками и фагоцитами, взаимодействую-щими с Fc-фрагментами антител, прикрепленных к вирусспецифическим белкам инфицированной клетки. Противовирусные антитела способны нейтрализовать только внеклеточно расположенные вирусы, как и факторы неспецифического иммунитета - сывороточные противовирусные ингибиторы. Такие вирусы, окруженные и блокированные белками организма, поглощаются фагоцитами или выводятся с мочой, потом и др. (так называемый «выделительный иммунитет»). Интерфероны усиливают противовирусную резистентность, индуцируя в клетках синтез ферментов, подавляющих образование нуклеиновых кислот и белков вирусов. Кроме этого, интерфероны оказывают иммуномодулирующее действие, усиливают в клетках экспрессию антигенов главного комплекса гистосовместимости (МНС). Противовирусная защита слизистых оболочек обусловлена секреторными IgA, которые, взаимодействуя с вирусами, препятст-вуют их адгезии на эпителиоцитах.

Противогрибковый иммунитет. Антитела (IgM, IgG) при микозах выявляются в низких титрах. Основой противогрибкового иммунитета является клеточный иммунитет. В тканях происходит фагоцитоз, развивается эпителиоидная гранулематозная реакция, иногда тромбоз кровеносных сосудов. Микозы, особенно оппортунистические, часто развиваются после длительной антибактериальной терапии и при иммунодефицитах. Они сопровождаются развитием гиперчувствительности замедленного типа. Возможно развитие аллергических заболеваний после респираторной сенсибилизации фрагментами условно-патогенных грибов родов Aspergillus, Penicillium, Mucor, Fusarium и др. Антигены грибов имеют относительно низкую иммуногенность: они практически не индуцируют антителообразование (титры специфических антител остаются низкими), но стимулируют клеточное звено иммунитета - активированные макрофаги, которые осуществляют антителозависимую клеточноопосредованную цит о токсичность г рибов. Активированные макрофаги продуцируют перекисные и N0"-ион-радикалы и ферменты,

которьК поражают мембрану клетки на расстоянии или после фагоцитирования. Первичное распознавание чужеродных клеток происходит при помощи FcR по антителам, которые связались с поверхностными антигенами клеток-мишеней. При микозах наблюдается аллергизация макроорганизма. Кожные и глубокие микозы сопровождаются, как правило, ГЗТ. Грибковые поражения слизистых дыхательных и мочеполовых путей вызывают аллергизацию по типу ГНТ (реакция I типа). Напряженность противогрибкового иммунитета оценивается по результатам кожно-аллергических проб с грибковыми аллергенами.

Трансплантационным иммунитетом - иммунную реакцию макроорганизма, направленную против пересаженной в него чужеродной ткани (трансплантата). Иммунная реакция на чужеродные клетки и ткани обусловлена чем, что в их составе содержатся генетически чужеродные для организма антигены- гистосовместимости, наиболее полно представлены на ЦПМ клеток. Реакция отторжения не возникает лишь у однояйцовых близнецов. Выраженность реакции от степени чужеродности, объема трансплант ируемою материала и состояния иммунореактивност и реципиента. Основным фактором клеточного трансплантационного иммунитета являются Т-киллеры. После сенсибилизации антигенами донора мигрируют в ткани трансплантата и оказывают на них антителонезависимую клеточноопосредованную цитотоксичность.Специфические антитела, которые образуются на чужеродные антигены (гемагглютинины, гемолизины, лейкотоксины, цитогоксины), имеют важное значение в формировании трансплантационного иммунитета. Они запускают ан тителоопосредованный ци толиз трансплантата (комплемен-опосредованный и антителозависимая клеточноопосредован- ная цитотоксичность).

Механизм отторжения. В первой фазе вокруг трансплантата и сосудов наблюдается скопление иммунокомпетентных клеток (лимфоидная инфильтрация), в том числе Т- киллеров. Во второй фазе происходит деструкция клеток трансплантата Т-киллерами, активируются макрофагапьное звено, естественные киллеры, специфический антителогенез. Возникает иммунное воспатение, тромбоз кровеносных сосудов, нарушается питание трансплантата и происходит его гибель. Разрушенные ткани утилизируются фагоцитами.-В процессе реакции отторжения формируется клон Т- и B-клеток иммунной памяти. Повторная попытка пересадки тех же органов и тканей вызывает вторичный иммунный ответ, который протекае т очень бурно и быстро заканчивае тся отторжением трансплантата. С клинической точки зрения выделяют ос трое, сверхострое и отсроченное отторжение трансплантата. Различаются они по времени реализации реакции и отдельным механизмам. Острое отторжение - это «нормальная» реакция иммунной системы по механизму первичного ответа, которая развивается в течение первых недель или месяцев после трансплантации в отсутствие иммуносупрессивной терапии. В ее основе лежит комплекс всевозможных цитолитических реакций, как с участием антител, так и независимых от них.

Отсроченное отторжение имеет тот же механизм, что и острое. Возникает через несколько лет после операции у пациентов, получавших иммуносупрессивную терапию. Сверхострое отторжение, или криз отторжения, развивается в течение первых суток после трансплантации у пациентов, сенсибилизированных к антигенам донора, по механизму вторичного иммунного ответа. Основу составляет антительная реакция: специфические антитела связываются с антигенами эндотелия сосудов трансплантата и поражают клетки, активируя систему комплемента по классическому пути. Параллельно инициируется иммунное воспаление и свертывающая система крови. Быстрый тромбоз сосудов трансплан тата вызывает его острую ишемию и ускоряет некрогизацию пересаженных тканей.

Иммунитет противоопухолевый. Мутантиые клетки возникают в результате нелетального действия химических, физических и биологических канцерогенов Мутантные клетки отличаются от нормальных метаболическими процессами и антигенным составом, имеют измененные антигены гистосовместимости.Они активируют гуморальное и клеточное звенья иммунитета, осуществляющие надзорную функцию. Важную роль в этом процессе играют специфические антитела (запускают комплемент-опосредованную реакцию и антителозависимую клеточно-опос- редованную цитотоксичность) и Т-киллеры, осуществляющие антителонезависимую клеточноопосредованную цитотоксичность.

Противоопухолевый иммунитет имеет свои особенности, связанные с низкой иммуногенностью раковых клеток. Эти клетки практически не отличаются от нормальных, интактных морфологических элементов собственного организма. Специфический антигенный «репертуар» опухолевых клеток также скуден. В число опухольассоциированных антигенов входит группа раково- эмбриональных антигенов, продукты онкогенов, некоторые вирусные антигены и гиперэкспрессируемые нормальные белки. Слабому иммунологическому распознаванию опухолевых клеток способствует отсутствие воспалительной реакции в месте онкогенеза, а также их иммуносупрессивная активность - биосинтез ряда «негативных» цитокинов, а также экранирование раковых клеток противоопухолевыми антителами.

Механизм основную роль в нем играют активированные макрофаги; определенное значение имеют также естественные киллеры. Защитная функция гуморального иммунитета во многом спорная - специфические антитела могут экранировать антигены опухолевых клеток, не вызывая их цитолиза.

Вместе с тем, в последнее время получила распространение иммунодиагностика рака основана на определении раково-эмбриональных антигенов и опухоль-ассоциированных

Иммунологическая память. При повторной встрече с антигеном организм формирует более активную и быструю иммуннуюреакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название иммунологической памяти.

Иммунологическая память имеет высокую специфичность к конкретному антигену, распространяется как на гуморальное, так и клеточное звено иммунитета и обусловлена В- и Т-лимфоцитами. Она образуется практически всегда и сохраняется годами и даже десятилетиями. Благодаря ней наш организм надежно защищен от повторных антигенных интервенций.

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирования иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение антигена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, поддерживая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих дендритных АПК, способных длительно сохранять и презентировать антиген.

Другой механизм предусматривает, что в процессе развития в организме продуктивного иммунного ответа часть антигенореактивных Т- или В-лимфоцитов дифференцируется в малые покоящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой специфичностью к конкретной антигенной детерминанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего происхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу.

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и поддержания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными прививками при первичной вакцинации и периодическими повторными введениями вакцинного препарата - ревакцинациями .

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быструю и бурную реакцию - криз отторжения.

Иммунологическая толерантность -явление,противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти.Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

В отличие от иммуносупрессии иммунологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпетентных клеток к определенному антигену.

Иммунологическую толерантность вызывают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогенностью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность бывает врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутствие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толерантность можно создать, вводя в

организм вещества, подавляющие иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассивной. Активная толерантность создается путем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать веществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммунокомпетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличается специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени распространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в состав конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характерна избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толерантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Важное значение в индукции иммунологической толерантности имеют доза антигена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств высококонцентрированного антигена. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы-сокогомогенного молекулярного антигена.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы.Известно,что ее основу составляют нормальныепроцессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития иммунологической толерантности:

Элиминация из организма антигенспецифических клонов лимфоцитов.

Блокада биологической активности им-мунокомпетентных клеток.

Быстрая нейтрализация антигена антителами.

Феномен иммунологической толерантности имеет большое практическое значение. Он используется для решения

многих важных проблем медицины, таких как пересадка органов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патологических состояний, связанных с агрессивным поведением иммунной системы.

№ 64 Классификация гиперчувствительности по Джейлу и Кумбсу.

Изучение молекулярных механизмов аллергии привело к созданию Джеллом и Кумбсом в 1968 г. новой классификации. В соответствии с ней различают четыре основных типа аллергии: анафилактический (I тип), цитотоксический (IIтип), иммунокомплексный (IIIтип) и опосредованный клетками (IV тип). Первые три типа относятся к ГНТ, четвертый - к ГЗТ. Ведущая роль в запуске ГНТ играют антитела (IgE, G и М), а ГЗТ - лимфоидно-макрофагальная реакция.

Аллергическая реакция I типа связана с биологическими эффектамиIgEиG4,названныхреагинами, которые обладаютцитофильностью - сродством к тучным клеткам и базофилам. Эти клетки несут на поверхности высокоаффинный FcR, связывающий IgE и G4 и использующий их как ко-рецепторный фактор специфического взаимодействия с эпитопом аллергена. Связывание аллергена с рецепторным комплексом вызывает дегрануляцию базофила и тучной клетки - залповый выброс биологически активных соединений (гистамин, гепарин и др.), содержащихся в гранулах, в межклеточное пространство. В

результате развиваются бронхоспазм, вазодилатация, отек и прочие симптомы, характерные для анафилаксии. Вырабатываемые цитокины стимулируют клеточное звено иммунитета: образование Т2-хелпера и эозинофилогенез.

Цитотоксические антитела (IgG, IgM), направленные против поверхностных структур (антигенов) соматических клеток макроорганизма, связываются с клеточными мембранами клеток-мишеней и запускают различные механизмы антителозависимой цитотоксичности (аллергическая реакция II типа ). Массивный цитолиз сопровождается соот-ветствующими клиническими проявлениями. Классическим примером является гемолитическая болезнь в результате резус-конфликта или переливания иногруппной крови.

Цитотоксическим действием обладают также комплексы атиген-антитело, образующиеся в организме пациента в большом количестве после введения массивной дозы антигена (аллергическая реакция III типа ). В связи с кумулятивным эффектом клиническая симптоматика аллергической реакции III типа имеет отсроченную манифестацию, иногда на срок более 7 суток. Тем не менее этот тип реакции относят к ГНТ. Реакция может проявляться как одно из осложнений от применения иммунных гетерологичных сывороток с лечебно-профилактической целью («сывороточная болезнь»), а также при вдыхании белковой пыли («легкое фермера»).

Тип реакции	ктор патогенеза	анизм патогенеза				Клинический пример
анафилактический (ГНТ)	IgE, IgG4	е рецепторного				я, анафилактический шок, полли
		gE (G4)-АсК тучных
		офилов →
		вие эпитопа аллерген
		м комплексом →
		учных клеток и
		→ Высвобождение
		воспаления и других
		и активных веществ
. цитотоксический (ГНТ)		цитотоксических ан					волчанка,		аустоимм
			антителозавис
ммунокомплексный (ГНТ)								системные заболе
						ной ткани, феномен Артюса, «л
		комплексов на базал
			эндотелии
		нотканной
			антителозавис
		осредованной
		воспаления
еточно-опосредованный (ГЗТ)	-лимфоциты	ация Т-лимфоцитовргическая
		макрофага		→ З лковая аллергия замедленного ти
		воспаления

основана на
наличии Т- и В-клеток памяти, которые
образуются при первичном введении антигена
(первичном иммунном ответе). Клетки памяти
быстро
пролиферируют
под
влиянием
специфического антигена: появляется большая
популяция эффекторных клеток, увеличивается
синтез антител и цитокинов. За счет клеток
памяти более быстро и эффективно удаляются
повторно введенные антигены (при вторичном
иммунном ответе).

При
вторичном
иммунном
ответе
значительно
возрастает
скорость
образования, количество и аффинность IgG.
Иммунологическая память при некоторых
инфекциях (оспа, корь и др.) может
сохраняться годами и пожизненно.

Феномен
иммунологической памяти широко
используется в практике вакцинации людей
для создания напряженного иммунитета и
поддержания его длительное время на
защитном уровне. Осуществляют это 2-3кратными
прививками
при
первичной
вакцинации и периодическими повторными
введениями
вакцинного
препарата
-
ревакцинациями.
Однако феномен иммунологической памяти
имеет и отрицательные стороны. Например,
повторная попытка трансплантировать уже
однажды
отторгнутую
ткань
вызывает
быструю и бурную реакцию - криз
отторжения.

Иммунологическая
толерантность -
отсутствие иммунного ответа при наличии в
организме
антигенов
(толерогенов),
досгупных
лимфоцитам.
Наиболее
толерогенными являются растворимые
антигены, так как не вызывают у
антигенпрезентирующих клеток экспрессию
соответствующих
костимулирующих
молекул для иммунного ответа.

В
отличие
от
иммуносупрессии
иммунологическая
толерантность
предполагает изначальную ареактивность
иммунокомпетентных
клеток
к
определенному антигену

Иммунологическую
толерантность
вызывают антигены, которые получили
название толерогены. Ими могут быть
практически
все
вещества,
однако
наибольшей толерогенностью обладают
полисахариды.

Иммунологическая
толерантность бывает
врожденной и приобретенной.
Примером
врожденной толерантности
является отсутствие реакции иммунной
системы на свои собственные антигены.

Приобретенную
толерантность можно создать,
вводя в организм вещества, подавляющие
иммунитет (иммунодепрессанты), или же путем
введения антигена в эмбриональном периоде
или в первые дни после рождения индивидуума.
Приобретенная толерантность может быть
активной и пассивной.
Активная
толерантность создается путем
введения в организм толерогена, который
формирует специфическую толерантность.
Пассивную
толерантность можно вызвать
веществами, тормозящими биосинтетическую
или
пролиферативную
активность
иммунокомпетентных
клеток
(антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и
пр.).

Иммунологическая
толерантность отличается
специфичностью - она направлена к строго
определенным
антигенам.
По
степени
распространенности
различают
поливалентную
и
расщепленную
толерантность.
Поливалентная
толерантность возникает
одновременно
на
все
антигенные
детерминанты, входящие в состав конкретного
антигена.
Для
расщепленной, или моновалентной,
толерантности характерна избирательная
невосприимчивость
каких-то
отдельных
антигенных детерминант.

Степень
проявления
иммунологической
толерантности существенно зависит от ряда
свойств макроорганизма и толерогена. Так, на
проявление толерантности влияет возраст и
состояние иммунореактивности организма.

Иммунологическую
толерантность легче
индуцировать в эмбриональном периоде
развития и в первые дни после рождения,
лучше всего она проявляется у животных со
сниженной
иммунореактивностью
и
с
определенным генотипом.

Иммунологическая
толерантность развивается
по следующим направлениям: делеция клона
лимфоцитов,
связавших
антиген
своими
рецепторами и (вместо активации) погибающих
в результате сигнала на апоптоз; анергия клона
лимфоцитов
из-за
отсутствия
активации
лимфоцитов, связавших антиген своими Т- или
В-клеточными рецепторами. Т-лимфоцит не
отвечает на антиген, если при его представлении
у антиген презентирующей клетки не
экспрессируются стимулирующие молекулы В7
(CD8O и CD86).

Важное значение в индукции иммунологической
толерантности
имеют
доза
антигена
и
продолжительность его воздействия.
Различают
высокодозовую и низкодозовую
толерантность.
Высокодозовую
толерантность
вызывают
введением
больших
количеств
высококонцентрированного антигена. При этом
наблюдается прямая зависимость между дозой
вещества и производимым им эффектом.
Низкодозовая
толерантность,
наоборот,
вызывается
очень
малым
количеством
высокогомогенного
молекулярного
антигена.
Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет
обратную зависимость.

Выделяют три наиболее вероятные причины
развития иммунологической толерантности:
Элиминация
из
организма
антигенспецифических клонов лимфоцитов.
Блокада
биологической
иммунокомпетентных клеток.
Быстрая
антителами.
нейтрализация
активности
антигена

Феномен
иммунологической толерантности
имеет большое практическое значение. Он
используется для решения многих важных
проблем медицины, таких как пересадка
органов
и
тканей,
подавление
аутоиммунных реакций, лечение аллергий и
других
патологических
состояний,
связанных с агрессивным поведением
иммунной системы.

Классификация аллергических реакций по патогенезу [по Джеллу и Кумбеу, 1968]

Тип реакции
Фактор
патогенеза
Механизм патогенеза
Клинический
пример
I,
IgE, lgG4
анафилактический (ГНТ)
Образование рецепторного Анафилаксия,
комплекса
IgE
(G4)-FcR анафилактический
тучных
клеток
и шок, поллинозы
базофилов→
Взаимодействие эпитопа
аллергена с рецепторным
комплексом→ Активация
тучных клеток и
базофилов→
Высвобождение медиаторов
воспаления и других
биологически активных
веществ
II,
IgM, IgG
цитотоксически
й (ГНТ)
Выработка цитотоксических
антител→
Активация
антителозависимого
цитолиза
Лекарственная
волчанка,
аутоиммунная
гемолитическая
болезнь,
аутоиммунная
тромбоцитопения

III,
IGM.IRG
иммунокомпле
ксный (ГНТ)
Образование избытка
иммунных комплексов→
Отложение иммунных
комплексов на базалъных
мембранах, эндотелии и в
соединительнотканной
строме→
Активация
антителозависимой
клеточно-опосредованной
цитотоксичности →
Запуск иммунного
воспаления
Сывороточная
болезнь, системные
заболевания
соединительной
ткани, феномен
Артюса, (легкое
фермера»
IV,
Т-лимфоциты
клеточно-опосредованный
(ГЗТ)
Сенсибилизация Тлимфоцитов→
Активация макрофага→
Запуск иммунного
воспаления
Кожноаллергическая
проба,
контактная
аллергия, белковая
аллергия
замедленного типа

На первичный контакт с антигеном организм
отвечает
образованием
антител
и
сенсибилизированных лимфоцитов.
При повторном контакте антиген вступает в
реакцию с антителами и сенсибилизированными
лимфоцитами. Эти реакции направлены на
устранение антигена, но при определенных
условиях могут привести к патологическим
последствиям.

Заболевание возникает лишь при значительном
отклонении иммунореактивности от нормы.
При
повышенном
уровне
индивидуальной
реактивности в отношении данных антигенов речь
идет об аллергии.

Разделение
аллергических реакций на
четыре типа весьма важно с клинической
точки зрения. Следует подчеркнуть, что
различные типы аллергических реакций
редко встречаются в чистом виде; как
правило, они сочетаются или же переходят
одна в другую в ходе заболевания.

. При первичном
контакте с антигеном образуются IgE, которые
прикрепляются Fc-фрагментом и тучный
клеткам и базофилам. Повторно введенный
антиген перекрестно связывается с IgE на
клетках, вызывая их дегрануляцию, выброс
гистамина и других медиаторов аллергии.

. Антиген,
расположенный на клетке «узнается»
антителами классов IgG, IgM. При
взаимодействии типа «клетка-антигенантитело»
происходит
активизация
комплемента и разрушение клетки по трем
направлениям:
комплементзависимый
цитолиз
(А);
фагоцитоз
(Б);
антителозависимая
клеточная
цитотоксичность (В).

Антитела
классов IgG, IgM образуют с растворимыми
антигенами иммунные комплексы, которые
активируют комплемент. При избытке
антигенов или недостатке комплемента
иммунные комплексы откладываются на
стенке сосудов, базальных мембранах, т.е.
структурах, имеющих Fc-рецепторы.

. Этот тип обусловлен
взаимодействием антигена с макрофагами и
Thl-лимфоцитами,
стимулирующими
клеточный иммунитет

При повторной встрече с антигеном орга­низм формирует более активную и быструю иммунную реакцию - вторичный иммунный ответ. Этот феномен получил название имму­нологической памяти.

Иммунологическая память имеет высо­
кую специфичность к конкретному анти­
гену, распространяется как на гуморальное,
так и клеточное звено иммунитета и обус­
ловлена В- и Т-лимфоцитами. Она обра­
зуется практически всегда и сохраняется
годами и даже десятилетиями. Благодаря
ней наш организм надежно затишен от
повторных антигенных интервенции. __

На сегодняшний день рассматривают два наиболее вероятных механизма формирова­ния иммунологической памяти. Один из них предполагает длительное сохранение анти­гена в организме. Этому имеется множество примеров: инкапсулированный возбудитель туберкулеза, персистирующие вирусы кори, полиомиелита, ветряной оспы и некоторые другие патогены длительное время, иногда всю жизнь, сохраняются в организме, под­держивая в напряжении иммунную систему. Вероятно также наличие долгоживущих де­ндритных АПК, способных длительно сохра­нять и презентировать антиген.

Другой механизм предусматривает, что в про­цессе развития в организме продуктивного им­мунного ответа часть антигенореактивных Т- или

В-лимфоцитов дифференцируется в малые по­коящиеся клетки, или клетки иммунологической памяти. Эти клетки отличаются высокой спе­цифичностью к конкретной антигенной детер­минанте и большой продолжительностью жизни (до 10 лет и более). Они активно рециркулируют в организме, распределяясь в тканях и органах, но постоянно возвращаются в места своего про­исхождения за счет хоминговых рецепторов. Это обеспечивает постоянную готовность иммунной системы реагировать на повторный контакт с антигеном по вторичному типу

Феномен иммунологической памяти широко используется в практике вакцинации людей для создания напряженного иммунитета и под­держания его длительное время на защитном уровне. Осуществляют это 2-3-кратными при­вивками при первичной вакцинации и перио­дическими повторными введениями вакцинно­го препарата - ревакцинациями (см. гл. 14).

Однако феномен иммунологической памяти имеет и отрицательные стороны. Например, повторная попытка трансплантировать уже однажды отторгнутую ткань вызывает быст­рую и бурную реакцию - криз отторжения.

11.6. Иммунологическая толерантность

Иммунологическая толерантность - явле­ние, противоположное иммунному ответу и иммунологической памяти. Проявляется она отсутствием специфического продуктивного иммунного ответа организма на антиген в связи с неспособностью его распознавания.

В отличие от иммуносупрессии имму­нологическая толерантность предполагает изначальную ареактивность иммунокомпе-тентных клеток к определенному антигену.

Открытию иммунологической толеран­тности предшествовали работы Р. Оуэна (1945), который обследовал разнояйцовых те­лят-близнецов. Ученый установил, что такие животные в эмбриональном периоде обмени­ваются через плаценту кровяными ростками и после рождения обладают одновременно двумя типами эритроцитов - своими и чу­жими. Наличие чужеродных эритроцитов не вызывало иммунную реакцию и не приводило к внутрисосудистому гемолизу. Явление было

названо эритроцитарной мозаикой. Однако Оуэн не смог дать ему объяснение.

Собственно феномен иммунологической то­лерантности был открыт в 1953 г. независимо чешским ученым М. Гашеком и группой англий­ских исследователей во главе с П. Медаваром. Гашек в опытах на куриных эмбрионах, а Медавар - на новорожденных мышатах показа­ли, что организм становится нечувствительным к антигену при его введении в эмбриональном или раннем постнатальном периоде.

Иммунологическую толерантность вызы­вают антигены, которые получили название толерогены. Ими могут быть практически все вещества, однако наибольшей толерогеннос-тью обладают полисахариды.

Иммунологическая толерантность быва­ет врожденной и приобретенной. Примером врожденной толерантности является отсутс­твие реакции иммунной системы на свои собственные антигены. Приобретенную толе­рантность можно создать, вводя в организм вещества, подавляющие иммунитет (иммуно-депрессанты), или же путем введения антигена в эмбриональном периоде или в первые дни после рождения индивидуума. Приобретенная толерантность может быть активной и пассив­ной. Активная толерантность создается пу­тем введения в организм толерогена, который формирует специфическую толерантность. Пассивную толерантность можно вызвать ве­ществами, тормозящими биосинтетическую или пролиферативную активность иммуно-компетентных клеток (антилимфоцитарная сыворотка, цитостатики и пр.).

Иммунологическая толерантность отличает­ся специфичностью - она направлена к строго определенным антигенам. По степени рас­пространенности различают поливалентную и расщепленную толерантность. Поливалентная толерантность возникает одновременно на все антигенные детерминанты, входящие в со­став конкретного антигена. Для расщепленной, или моновалентной, толерантности характер­на избирательная невосприимчивость каких-то отдельных антигенных детерминант.

Степень проявления иммунологической толе­рантности существенно зависит от ряда свойств макроорганизма и толерогена. Так, на проявление толерантности влияет возраст и состояние имму-

нореактивности организма. Иммунологическую толерантность легче индуцировать в эмбрио­нальном периоде развития и в первые дни после рождения, лучше всего она проявляется у жи­вотных со сниженной иммунореактивностью и с определенным генотипом.

Из особенностей антигена, которые опреде­ляют успешность индукции иммунологичес­кой толерантности, нужно отметить степень его чужеродности для организма и природу, дозу препарата и продолжительность воздейс­твия антигена на организм. Наибольшей толе-рогенностью обладают наименее чужеродные по отношению к организму антигены, имею­щие малую молекулярную массу и высокую гомогенность. Легче всего формируется то­лерантность на тимуснезависимые антигены, например, бактериальные полисахариды.

Важное значение в индукции иммуноло­гической толерантности имеют доза анти­гена и продолжительность его воздействия. Различают высокодозовую и низкодозовую толерантность. Высокодозовую толерантность вызывают введением больших количеств вы­сококонцентрированного антигена. При этом наблюдается прямая зависимость между до­зой вещества и производимым им эффек­том. Низкодозовая толерантность, наоборот, вызывается очень малым количеством вы­сокогомогенного молекулярного антигена. Соотношение «доза-эффект» в этом случае имеет обратную зависимость.

В эксперименте толерантность возникает че­рез несколько дней, а иногда часов после вве­дения толерогена и, как правило, проявляется в течение всего времени, пока он циркулирует в организме. Эффект ослабевает или прекра­щается с удалением из организма толерогена. Обычно иммунологическая толерантность на­блюдается непродолжительный срок - всего несколько дней. Для ее пролонгирования необ­ходимы повторные инъекции препарата.

Механизмы толерантности многообразны и до конца не расшифрованы. Известно, что ее основу составляют нормальные процессы регуляции иммунной системы. Выделяют три наиболее вероятные причины развития имму­нологической толерантности:

1. Элиминация из организма антигенспеци-фических клонов лимфоцитов.

2. Блокада биологической активности им-мунокомпетентных клеток.

3. Быстрая нейтрализация антигена анти­телами.

Элиминации, или делеции подвергают­ся, как правило, клоны аутореактивных Т- и В-лимфоцитов на ранних стадиях их онтоге­неза. Активация антигенспецифического ре­цептора (TCR или BCR) незрелого лимфоци­та индуцирует в нем апоптоз. Этот феномен, обеспечивающий в организме ареактивность к аутоантигенам, получил название централь­ной толерантности.

Основная роль в блокаде биологической ак­тивности иммунокомпетентных клеток прина­длежит иммуноцитокинам. Воздействуя на соот­ветствующие рецепторы, они способны вызвать ряд «негативных» эффектов. Например, проли­ферацию Т- и В-лимфоцитов активно тормо­зит (be-ТФР. Дифференцировку ТО-хелпера в Т1 можно заблокировать при помощи ИЛ-4, -13, а в Т2-хелпер - у-ИФН. Биологическая активность макрофагов ингибируется продуктами Т2-хелпе-ров (ИЛ-4, -10, -13, be-ТФР и др.).

Биосинтез в В-лимфоците и его превраще­ние в плазмоцит подавляется IgG. Быстрая инактивация молекул антигена антителами предотвращает их связывание с рецепторами иммунокомпетентных клеток - элиминиру­ется специфический активирующий фактор.

Возможен адаптивный перенос иммуноло­гической толерантности интактному живот­ному путем введения ему иммунокомпетент­ных клеток, взятых от донора. Толерантность можно также искусственно отменить. Для этого необходимо активировать иммунную систему адъювантами, интерлейкинами или переключить направленность ее реакции им­мунизацией модифицированными антиге­нами. Другой путь - удалить из организма толероген, сделав инъекцию специфических антител или проведя иммуносорбцию.

Феномен иммунологической толерантнос­ти имеет большое практическое значение. Он используется для решения многих важных проблем медицины, таких как пересадка ор­ганов и тканей, подавление аутоиммунных реакций, лечение аллергий и других патоло­гических состояний, связанных с агрессив­ным поведением иммунной системы.

Таблица Основные характеристики иммуноглобулинов человека

Характеристика	IgM	IgG	IgA	IgD	IgE
Молекулярная масса, кДа
Количество мономеров			1-3
Валентность			2-6
Уровень в сыворотке крови, г/л	0,5-1,9	8,0-17,0	1,4- 3,2	0,03- -0,2	0,002-0,004
Период полураспада, сут
Связывание комплемента	+ ++	++	-	-	-
Цитотоксическая активность	+++	++	-	-	_
Опсонизация	+ + +	+	+	-	-
Преципитация	+	++	+	-	+
Агглютинация	+ + +	+	+	-	+
Участие в анафилактических реакциях	+	+	+	-	+++
Наличие рецепторов на лимфоцитах	+	+	+	+	+
Прохождение через плаценту	-	-	+	-	-
Наличие в секретах в секреторной форме	+/-	-	+	-	-
Поступление в секреты путем диффузии	+	+	+	+	+

Таблица 11.3. Классификация аллергических реакции по патогенез [по Джеллу и Кумбсу, 1968]

Тип реакции	Фактор патогенеза	Механизм патогенеза	Клинический пример
III, иммунокомплек- сный (ГНТ)	IgM, IgG	Образование избытка иммунных комплексов-> Отложение иммунных комплексов на базальных мембранах, эндо­телии и в соединительнотканной строме-> Активация антителозависимой клеточно-опосредованной цито-токсичности -> Запуск иммунного воспаления	Сывороточная болезнь, системные заболевания соединительной ткани, феномен Артюса, «легкое фермера»
IV. клеточно-опос- редованный (ГЗТ)	Т-лимфоциты	Сенсибилизация Т-лимфоцитов-> Активация макрофага-» Запуск иммунного воспаления	Кожно-аллергическая проба. контактная аллергия, белковая аллергия за­медленного типа