Nefrotoksyczność antybiotyków u noworodków. Nefrotoksyczne działanie substancji kontrastowych Nazywa się truciznami o działaniu nefrotoksycznym

© Ya.F.Zverev, V.M.Bryukhanov, 1998 UDC 615.254.1.065:616.61

Ya F. Zverev, V. M. Bryukhanov

DZIAŁANIE NEFROTOKSYCZNE WSPÓŁCZESNYCH DIURETYKÓW

Tak. F. Zverev, V. M. Bryukhanov

DZIAŁANIE NEFROTOKSYCZNE WSPÓŁCZESNYCH DIURETYKÓW

Katedra Farmakologii, Państwowy Uniwersytet Medyczny w Ałtaju, Barnauł, Rosja

Słowa kluczowe: diuretyki, nefrotoksyczność, nefropatia cewkowo-śródmiąższowa, rak nerki.

Słowa kluczowe: diuretyki, nefrotoksyczność, nefropatia cewkowo-śródmiąższowa, rak nerki.

Terapia moczopędna jest szeroko stosowana w przypadku różnych chorób nerek. Wystarczy wymienić zespół nerczycowy, ostrą i przewlekłą niewydolność nerek. Jednak od lat 80. stało się jasne, że większość nowoczesnych leków moczopędnych może w pewnych warunkach powodować nefrotoksyczność.

Takie skutki obejmują objawy choroby polekowej, morfologicznie charakteryzującej się rozwojem śródmiąższowego zapalenia nerek. Choroba ma zwykle charakter przemijający i przywraca funkcję nerek wkrótce po odstawieniu leku, jednak w niektórych przypadkach może prowadzić do rozwoju ostrej niewydolności nerek (ARF). Zatem podawanie furosemidu przez 2-3 tygodnie pacjentom z kłębuszkowym zapaleniem nerek doprowadziło do ostrej niewydolności nerek u 22 z 692 pacjentów. Podobne skutki uboczne furosemidu były wielokrotnie odnotowywane przez innych autorów. Uszkodzenie nerek obserwowano także podczas stosowania kwasu etakrynowego, acetazolamidu, tikrynafenu, triamterenu, hydrochlorotiazydu i muzoliminy. Jednocześnie okazało się, że leki moczopędne mogą nasilać nefrotoksyczność innych leków. Na przykład diuretyki tiazydowe, furosemid i kwas etakrynowy zwiększają nefrotoksyczność ceporyny, gentamycyny, środków kontrastowych, kortykosteronu i leków moczopędnych oszczędzających potas.

Przed omówieniem mechanizmów nefrotoksyczności leków moczopędnych należy przynajmniej pokrótce rozważyć charakter patologii nerek występującej podczas ich stosowania. Od dawna wiadomo, że leki z różnych grup (niesteroidowe leki przeciwzapalne, szereg antybiotyków, sulfonamidy, cytostatyki itp.) mogą powodować charakterystyczne zmiany chorobowe.

zmiany w zrębie nerki z zajęciem kanalików i tkanki śródmiąższowej, co morfologicznie odpowiada obrazowi tzw. cewkowo-śródmiąższowego zapalenia nerek (TIN). Badanie wycinków biopsyjnych od 20 pacjentów z polekowym uszkodzeniem nerek wykazało objawy błoniastego kłębuszkowego zapalenia nerek, które u 6 pacjentów było spowodowane przyjmowaniem leków zawierających złoto, u 4 penicylaminy, u 3 kaptoprilu i u 7 leków moczopędnych. Jednocześnie głównymi objawami patomorfologicznymi odróżniającymi powstałe zapalenie nerek od pierwotnego był brak całkowitego uszkodzenia kłębuszków oraz obecność złogów podnabłonkowych i mezangialnych. Opisane uszkodzenie nerek może mieć charakter ostry lub przewlekły i charakteryzuje się rozwojem zapalenia immunologicznego z zniszczeniem kanalików w odpowiedzi na pierwotne uszkodzenie błony podstawnej kanalików przez kompleksy immunologiczne. Niektórzy autorzy wprowadzają szerszą koncepcję „nefropatii cewkowo-śródmiąższowych”, która obejmuje obok chorób immunozapalnych także metaboliczne i toksyczne uszkodzenie nerek bez wyraźnej komponenty zapalnej. Konsekwencją ostrego zapalenia nerek jest z reguły odwracalna ostra niewydolność nerek. przewlekły - rozwój procesów sklerotycznych.

W patogenezie kanalikowo-śródmiąższowego zapalenia nerek główną rolę odgrywa uszkodzenie komórek bliższych kanalików nerkowych, do którego dochodzi w procesie wchłaniania zwrotnego produktu toksycznego. Na błonie podstawnej następuje utrwalenie substratów antygenowych, a następnie rozwój immunologicznego zapalenia ściany kanalików. Kłębuszki biorą również udział w procesie patologicznym z powodu rozwoju toksycznej koagulopatii z tworzeniem się nierozpuszczalnych złogów zawierających fibrynę w torebce Shumlyansky'ego-Bowmana.

Przechodząc do rozważań na temat nefrotoksycznego działania leków moczopędnych, wypada zacytować prof. B.I. Shulutko: „...Czy to nie zdumiewające, że przewlekłe polekowe uszkodzenie nerek ogranicza się do kręgu leków przeciwbólowych, sulfonamidów… Nawet na dobrze znanej liście przyczyn rozwoju przewlekłego zakłócającego zapalenia nerek T.Murray i M.Goldberg (1975) geneza leków dotyczyła wyłącznie leków przeciwbólowych i stanowiła 20% wszystkich przypadków tej choroby...” Z analizy literatury wynika, że ​​w pozostałych „niezasłużenie zapomnianych” 80% przypadków zalicza się także polekowe uszkodzenie nerek spowodowane stosowaniem leków moczopędnych.

Nefrotoksyczność leków moczopędnych jest wykazywana głównie w praktyce klinicznej, chociaż zdarzają się również obserwacje eksperymentalne. Na przykład u szczurów wykazano, że duże dawki furosemidu, kwasu etakrynowego, piretanidu, muzoliminy, triamterenu i amilorydu mają działanie nefrotoksyczne.

Wracając do kliniki, podkreślamy, że do uszkodzenia nerek najczęściej dochodzi na skutek długotrwałego (od 2 tygodni do 6 miesięcy) stosowania leków moczopędnych. U pacjentów rozwijają się objawy ostrej niewydolności nerek w postaci zwiększenia stężenia kreatyniny w osoczu, zmniejszenia jej klirensu nerkowego, skąpomoczu i mioglobinurii. Obraz morfologiczny odpowiada rozpoznaniu śródmiąższowego zapalenia nerek i charakteryzuje się procesem zapalnym w śródmiąższu z tworzeniem się tkanki ziarniniakowej. Doświadczenie wykazało, że w warunkach ostrożnego podawania furosemidu aktywowany jest proces tworzenia międzykomórkowych składników tkanki łącznej, co może być jedną z przyczyn rozwoju stwardnienia brodawki nerkowej. Po odstawieniu leków moczopędnych czynność nerek prędzej czy później (tygodnie, miesiące) wraca do pierwotnego stanu, choć w niektórych przypadkach może nie nastąpić całkowite wyzdrowienie.

Warto zauważyć, że bezpośrednie próby wykrycia obecności kompleksów immunologicznych w opisywanych sytuacjach z reguły kończyły się niepowodzeniem, co rodziło różnorodne wyjaśnienia. Zdaniem niektórych autorów może to wynikać z jednoczesnego stosowania leków moczopędnych i leków immunosupresyjnych. Inni uważają, że wiodącą rolę w patogenezie opisywanego efektu ubocznego odgrywają zmiany w odporności komórkowej. I.E. Tareeva i I.R. Lazovskis zgadzają się ze stwierdzeniem o przewadze mechanizmów komórkowych, zauważając, że można zidentyfikować tylko 1/3 pacjentów z ostrą nefropatią kanalikowo-śródmiąższową

munoglobuliny. Najprawdopodobniej podczas stosowania leków moczopędnych rozwija się zgodnie z klasyfikacją V.V. Serova i in. , kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek pochodzenia immunokomórkowego.

Jedną z głównych przyczyn nefrotoksyczności leków moczopędnych wydaje się być ich działanie metaboliczne, wśród których na szczególną uwagę zasługuje hiperurykemia. Istnieje wiele powodów takiego stwierdzenia. Z jednej strony wiadomo, że zaburzenia metabolizmu i transportu nerkowego moczanów są jedną z przyczyn przewlekłego śródmiąższowego zapalenia nerek i nefropatii, a uszkodzenie nerek stwierdza się u 75% chorych na hiperurykemię. Z drugiej strony, od dawna ustalono hiperurykemiczne działanie wielu leków moczopędnych. W warunkach hiperurykemii w nerkach zachodzą 2 rodzaje zmian: naciek komórek okrągłych w tkance śródmiąższowej z rozwojem zwłóknienia, zaniku kanalików i stwardnienia naczyniowego, a także gromadzenie się kryształów soli kwasu moczowego w śródmiąższu, świetle naczyń krwionośnych. kanaliki dystalne i przewody zbiorcze. Upośledzony transport moczanów przez nerki może prowadzić do wewnątrzkanalikowego odkładania się kryształów moczanu, niedrożności moczowodu, a także do nefrotoksycznego działania samej hiperurykemii. Tym samym stwierdzono, że spośród 54 pacjentów z hiperurykozurią u 48 występowały objawy nefropatii moczanowej, a w większości biopsji nerek ujawniono zmiany cewkowo-śródmiąższowe charakterystyczne dla różnych typów kłębuszkowego zapalenia nerek. Jest oczywiste, że nefrotoksyczność diuretyku moczopędnego ticrinafenu jest związana ze zwiększeniem zawartości kwasu moczowego w nerkach.

Inne zaburzenia metaboliczne, które przyczyniają się do polekowego uszkodzenia nerek, obejmują kwasicę metaboliczną. Może to wyjaśniać rozwój ostrej niewydolności nerek w wyniku przyjmowania inhibitorów anhydrazy węglanowej. Zatem podanie acetazolamidu pacjentowi z jaskrą doprowadziło do szybkiego wystąpienia objawów ostrej niewydolności nerek. W innym przypadku już po 2 godzinach od przyjęcia 250 mg acetazolamidu rozwinął się masywny krwiomocz, będący jednym z prekursorów ostrej niewydolności nerek. Podczas stosowania inhibitorów anhydrazy węglanowej często dochodzi do kwasicy metabolicznej. Kwasica jest jedną z przyczyn cewkowo-śródmiąższowego uszkodzenia nerek. Uważa się, że mechanizm rozwoju zapalenia nerek w warunkach kwasicy polega na upośledzeniu mikrokrążenia nerkowego, co prowadzi do zastoju i niedotlenienia, w wyniku czego

zwiększa się przepuszczalność naczyń włosowatych i rozwija się obrzęk śródmiąższowy.

Nie należy jednak zakładać, że kwasica jest jedyną przyczyną nefrotoksyczności inhibitorów anhydrazy węglanowej. W doświadczeniach na szczurach długotrwałe podawanie acetazolamidu doprowadziło do pojawienia się szeregu morfologicznych objawów zaburzeń czynności nerek. Objawy te stwierdzano w brodawce nerkowej i charakteryzowały się gromadzeniem się gęstych lizosomów wtórnych w komórkach nabłonka, śródbłonka i śródmiąższu, co zdaniem autorów wynikało z niedoboru potasu powstałego w wyniku działania leku moczopędnego. . Rzeczywiście, jeśli zapobiegano niedoborom elektrolitów poprzez dodanie chlorku potasu do wody pitnej, opisywane zmiany morfologiczne ujawniały się w znacznie mniejszym stopniu. Warto zauważyć, że w tym przypadku główną rolę najwyraźniej odegrała wewnątrzkomórkowa zawartość jonu, gdyż uzupełnienie strat potasu nie spowodowało istotnego wzrostu jego zawartości w osoczu.

W tym miejscu należy zwrócić uwagę na inny ważny czynnik przyczyniający się do rozwoju polekowego uszkodzenia nerek. Czynnikiem tym jest brak równowagi elektrolitowej, tak charakterystyczny dla stosowania leków moczopędnych. Dotyczy to przede wszystkim zmian zawartości jonów wapnia, potasu i sodu w osoczu krwi i komórkach nerek. Jedną z przyczyn nefropatii kanalikowo-śródmiąższowych jest nefrokalcynoza, która występuje w następstwie hiperkalciurii. Warto zauważyć, że odkładanie się wapnia w świetle kanalików, oprócz nefropatii, przyczynia się do powstawania kamieni nerkowych. Podczas stosowania leków moczopędnych i inhibitorów anhydrazy węglanowej zgłaszano przypadki wapnicy nerkowej i kamicy moczowej. Na przykład podczas stosowania furosemidu nefrokalcynoza jest spowodowana upośledzoną wchłanianiem zwrotnym wapnia w nerkach i rozwojem hiperkalciurii, w wyniku czego wzrasta stężenie tego elektrolitu w komórkach kanalików. U 7 z 11 wcześniaków podczas leczenia wodogłowia furosemidem rozwinęła się nefrokalcynoza z tworzeniem się kamieni nerkowych. Podobny obraz zaobserwowali inni badacze przepisując furosemid dzieciom. Te dane kliniczne potwierdzono w doświadczeniach na zwierzętach. Tym samym długotrwałe podawanie leku moczopędnego nowonarodzonym szczeniętom szczurów umożliwiło wykrycie objawów wapnicy nerkowej już w pierwszych 2 tygodniach, które nie ustąpiły całkowicie w ciągu kolejnych 12 tygodni pomimo odstawienia leku |14|. Jeśli w podobnych warunkach zapasy sodu nie zostaną wyczerpane przy zastosowaniu specjalnej diety, to wtedy

nefrokalcynoza nie rozwinęła się. Podobne wyniki uzyskali już wcześniej inni autorzy, gdy uzupełnianie lub zapobieganie stratom elektrolitów pozwoliło uniknąć nefrotoksycznego działania leków moczopędnych u zwierząt doświadczalnych. Dane te wskazują na ważną rolę utrzymania ogólnej równowagi elektrolitowej w zapobieganiu uszkodzeniu nerek.

Przyjmowanie inhibitorów anhydrazy węglanowej, acetazolamidu i metazolamidu, jest czasami obarczone rozwojem wapnicy nerkowej. Na marginesie zauważamy, że zwiększa to ryzyko wystąpienia kamieni nerkowych w wyniku kwasicy i alkalizacji moczu. Rzeczywiście, wiele badań udokumentowało rozwój kamicy moczowej przy długotrwałym stosowaniu inhibitorów anhydrazy węglanowej w leczeniu jaskry i wodogłowia pokrwotocznego u wcześniaków. W jednej obserwacji długotrwałe stosowanie acetazolamidu u pacjentów z miotonią i okresowym porażeniem doprowadziło do powstania kamieni nerkowych u 3 z 20 pacjentów, które wymagały leczenia operacyjnego i litotrypsji.

Hipokaliemia, która występuje podczas przyjmowania wielu leków moczopędnych, może odgrywać pewną rolę w rozwoju TIN. Istnieje opinia, że ​​​​w stanach hipokaliemii uszkodzenie następuje przede wszystkim na nabłonku kanalików bliższych, a nie w śródmiąższu, tj. Jest to bardziej prawdopodobne cewkowo niż cewkowo-śródmiąższowe zapalenie nerek.

Należy zaznaczyć, że do czynników przyczyniających się do rozwoju TIN zalicza się nie tylko niedobór szeregu elektrolitów w organizmie, ale także ich nadmiar, np. hiperkaliemię. Jest całkiem możliwe, że nefrotoksyczność oszczędzających potas leków moczopędnych, amilorydu, triamterenu i spironolaktonu, jest związana z rozwojem hiperkaliemii.

Wielu klinicystów przypisuje wiodącą rolę w rozwoju polekowego zapalenia nerek hiponatremii i hipowolemii, które rozwijają się w wyniku stosowania leków moczopędnych. Według powyższych autorów w tym przypadku może wystąpić ostra przednerkowa niewydolność nerek, często bez dodatkowego uszkodzenia nerek, szczególnie w pierwszych stadiach choroby. ARF jest spowodowana zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej i późniejszym wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy. W przypadku kontynuowania stosowania leków moczopędnych zaburzenia hemodynamiki nerek prowadzą do przejścia ostrej niewydolności nerek przednerkowej w ostrą niewydolność nerek z rozwojem niedokrwiennej martwicy kanalików nerkowych. Założenie to potwierdza opinia o istotnej roli zmniejszonego przepływu krwi przez nerki w patogenezie rozwoju ostrej niewydolności nerek. Według niektórych

Według danych mają na to wpływ: podeszły wiek, duża aktywność fizyczna, nadciśnienie, przewlekła niewydolność nerek, a także stosowanie leków moczopędnych i leków zaburzających syntezę prostaglandyn (niesteroidowych leków przeciwzapalnych). Czynniki te lub ich połączenie u niektórych osób prowadzi do zmniejszenia efektywnej objętości krwi krążącej, zmniejszenia przepływu krwi przez nerki i rozwoju niedokrwienia nerek. W moczu wykrywane są czerwone krwinki, a biopsja nerki wykazuje oznaki ostrej martwicy kanalików nerkowych.

Wspomnijmy na koniec o możliwości wskazanej w recenzji V.G. Pishuliny i in. . Autorzy zwracają uwagę na nefrotoksyczność trucizn tiolowych, która jest spowodowana interakcją z grupami sulfhydrylowymi różnych enzymów, co prowadzi do rozwoju martwicy kanalików nerkowych. Za pomocą takiego mechanizmu całkiem możliwe jest wyjaśnienie nefrotoksyczności moczopędnego kwasu etakrynowego, który, jak wiadomo, jest inhibitorem enzymów tiolowych, w tym w nerkach. Należy w tym miejscu zaznaczyć, że istnieje jeszcze jeden prawdopodobny mechanizm nefrotoksycznego działania kwasu etakrynowego, który doskonale wpisuje się w niedawno postawioną hipotezę E.A. Coesle’a! i in. . Zgodnie z tą hipotezą nefrotoksyczność szeregu ksenobiotyków wynika z obecności dwóch grup chemicznych w strukturze leków. Jeden z nich, karboksyl, zapewnia akumulację produktu w komórkach kanalików proksymalnych w ramach znanego układu wydzielniczego transportu anionów organicznych. Druga część cząsteczki, akilująca, warunkuje proces alkilowania składników komórek kanalików, co prowadzi do ich zniszczenia. Budowa chemiczna kwasu etakrynowego sugeruje, że nefrotoksyczność tego leku moczopędnego wynika z powyższego mechanizmu.

Kończąc przegląd poświęcony nefrotoksyczności leków moczopędnych, nie sposób nie wspomnieć o szeregu najnowszych publikacji dotyczących możliwej rakotwórczości leków moczopędnych. Badania statystyczne przeprowadzone w różnych krajach w pierwszej połowie lat 90. na podstawie istotnego materiału faktograficznego wykazały, że u osób długotrwale przyjmujących leki moczopędne ryzyko wystąpienia raka nerkowokomórkowego znacznie wzrasta [16, 20, 23. 25. 27]. Jednocześnie zaobserwowano częstsze uszkodzenie miąższu nerek oraz większą częstość występowania nowotworów u kobiet, porównywalną pod względem ryzyka z paleniem tytoniu i otyłością |28|. Według innych samochodów

Jednakże zidentyfikowana zależność nie ogranicza się do żadnej konkretnej grupy leków moczopędnych, nie zależy od płci, palenia tytoniu czy masy ciała, a ryzyko wzrasta wraz z wydłużaniem się czasu stosowania leków moczopędnych [36].

Badania przeprowadzone w National Cancer Institute (USA) pozwoliły nieco rozjaśnić problem. Okazało się, że ryzyko zachorowania na raka nerki pojawia się jedynie w warunkach długotrwałego stosowania leków moczopędnych (a także innych leków hipotensyjnych) w leczeniu nadciśnienia tętniczego. Pojawiło się pytanie: czy samo nadciśnienie jest czynnikiem predysponującym do rozwoju raka? Na porządku dziennym jest trudne zadanie: różnicowanie możliwych czynników ryzyka, do których zalicza się nadciśnienie tętnicze, leki moczopędne i inne leki hipotensyjne. Nie można jeszcze powiedzieć, że problem został pomyślnie rozwiązany i zidentyfikowano jeden (jeśli istnieje) taki czynnik. Ustalono, że samo nadciśnienie zwiększa liczbę przypadków o 40-50%, chociaż połączenie nadciśnienia z lekami moczopędnymi lub innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi w większym stopniu zwiększa ryzyko rozwoju nowotworu)