Klasyfikacja leków przeciwwydzielniczych. Leki przeciwwydzielnicze (inhibitory pompy protonowej, blokery receptora histaminowego H2). Najlepsze leki przeciwwydzielnicze - lista, forma uwalniania, cena

Preferanskaya Nina Germanovna
Profesor nadzwyczajny, Katedra Farmakologii, Wydział Farmacji, Pierwszego Moskiewskiego Państwowego Uniwersytetu Medycznego im. ICH. Sechenova, dr.

Trifosfataza wodorowo-potasowo-adenozynowa (H+/K+-ATPaza, „pompa protonowa”, „pompa protonowa”) odgrywa ważną rolę w kwasotwórczej funkcji gruczołów żołądkowych. Jest to główny enzym zapewniający równoważną wymianę jonów K+ i transport jonów H+. Transfer jonów odbywa się poprzez transport aktywny wbrew gradientowi stężeń i różnicy potencjałów elektrochemicznych przy wydatku energii uwolnionej podczas rozkładu ATP. Równolegle z jonami H+ jony CI − transportowane są kanałami znajdującymi się w wierzchołkowej błonie komórek okładzinowych. Komórki okładzinowe trzonu i dna żołądka wydzielają kwas solny (HCl).

Leki hamujące ten enzym działają blokująco na końcowy etap powstawania kwasu solnego, co prowadzi do zahamowania wydzielania podstawowego i stymulowanego (niezależnie od rodzaju stymulacji) o 80-97%, przy jednoczesnym zmniejszeniu objętości wydzielania. Inhibitory pompy protonowej (PPI) skutecznie hamują produkcję kwasu zarówno w nocy, jak i w ciągu dnia. Zmniejszają wydzielanie kwasu solnego, nie wpływając na receptory cholinergiczne, H2-histaminowe i inne.

Ta grupa leków jest podzielona według generacji:

• pierwsza generacja – omeprazol (Gastrozol, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• druga generacja - lanzoprazol (Acrilanz, Lanzap, Lansofed, Epicur);
• trzecia generacja - pantoprazol (Controloc, Sanpraz), rabeprazol (Pariet). Zsyntetyzowano izomery optyczne omeprazolu – esomeprazolu (Nexium) i lanzoprazolu – dekslanzoprazolu.

PPI są pochodnymi sulfinylobenzimidazoli, różniącymi się rodnikami we fragmentach pirydyny i benzimidazolu. Lek Pantoprazole zawiera dwie, Lansoprazol - trzy cząsteczki fluoru.

Omeprazol został zsyntetyzowany w 1979 roku w Szwecji przez grupę badaczy z Hessle. W 1988 roku na Światowym Kongresie Gastroenterologów w Rzymie zaprezentowano komercyjny preparat omeprazolu pod nazwą handlową Losek. W 1991 roku specjaliści z dużej japońskiej firmy farmaceutycznej Takeda zsyntetyzowali lanzoprazol, który trafił do sprzedaży w 1995 roku. W 1999 - rabeprazol, w 2000 - pantoprazol, w 2001 wypuszczono esomeprazol, a w 2009 - dekslansoprazol.

Przy bardzo niskim pH leki szybko ulegają zniszczeniu, dlatego produkowane są w kapsułkach żelatynowych lub w tabletkach pokrytych powłoką kwasoodporną. Omeprazol jest dostępny w kapsułkach po 20 mg w postaci granulek i tabletek powlekanych. obj., 10 i 20 mg. Tabletki rabeprazolu, powlekane. obj., 10 mg i 20 mg; Esomeprazol, Pantoprazole, tabletki powlekane. obj., 20 mg i 40 mg; Kapsułki Lanzoprazolu 30 mg. Lek przyjmuje się doustnie, najlepiej rano, na pusty żołądek, 30-40 minut przed posiłkiem. Tabletki należy połykać w całości i nie należy ich żuć ani kruszyć. W stanach nagłych i gdy podanie doustne nie jest możliwe, podaje się dożylnie. Produkują liofilizowany proszek omeprazolu, esomeprazolu, pantoprazolu do przygotowania roztworu w butelkach 40 mg. W środowisku zasadowym jelita cienkiego postacie dawkowania są prawie całkowicie wchłaniane, biodostępność omeprazolu wynosi 40%, esomeprazolu - 64%, rabeprazolu - 51,8%, pantoprazolu - 77% i lanzoprazolu - 81-91%. W krążeniu ogólnoustrojowym leki mające wyraźne powinowactwo fizykochemiczne z białkami osocza krwi wiążą się z nimi w 95-98%, co należy wziąć pod uwagę przy stosowaniu ich z innymi lekami.

IPP są prolekami (nieaktywnymi prekursorami). Ze względu na swoją lipofilowość łatwo przenikają do komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka i gromadzą się w świetle kanalików wydzielniczych, gdzie środowisko jest silnie kwaśne (pH ~ 0,8-1,0). Stężenie leku w kwaśnym środowisku jest 1000 razy wyższe niż we krwi. IPP ulegają w kwaśnym środowisku przemianie, przekształcając się w wysoce reaktywny tetracykliczny sulfenamid, uzyskując ładunek dodatni, co zapobiega przedostawaniu się ich przez błony komórkowe i pozostaje wewnątrz kanalików wydzielniczych. Protonowany lek kowalencyjnie wiąże grupy SH reszty aminokwasowej cysteiny H+/K+-ATPazy i powoduje nieodwracalną inaktywację enzymu. W komórkach okładzinowych gruczołów dna trifosfataza wodorowo-potasowo-adenozynowa jest osadzona w błonie wierzchołkowej, która jest skierowana do światła żołądka. Zahamowanie enzymu powoduje ustanie uwalniania jonów wodorowych. Szybkość początku działania jest związana z szybkością przemiany leku w aktywną postać sulfenamidu. W zależności od szybkości tworzenia aktywnych metabolitów podział IPP jest następujący: rabeprazol > omeprazol > esomeprazol > lansoprazol > pantoprazol. Rabeprazol hamuje enzym częściowo odwracalnie i kompleks może dysocjować. Działanie przeciwwydzielnicze IPP objawia się w sposób zależny od dawki; im wyższe jest ich stężenie, tym silniej i skuteczniej hamują nocną i dzienną produkcję kwasu solnego. Działanie leków rozwija się w ciągu godziny i trwa 24–72 h. Czas działania leków i ich wpływ na czas hamowania tworzenia się kwasu w żołądku zależy od szybkości resyntezy i włączania nowego H+/ Cząsteczki K+-ATPazy do błony. Wydzielanie jonów wodorowych zostaje wznowione dopiero po zastąpieniu zablokowanych enzymów nowymi. U ludzi ≈50% cząsteczek H+/K+-ATPazy odnawia się w ciągu 30–48 godzin, a reszta w ciągu 72–96 godzin. Przywrócenie aktywności H+/K+-ATPazy następuje, w zależności od zastosowanego PPI, od 2 do 5 dni. Działanie przeciwwydzielnicze osiąga maksimum po 2-4 godzinach, nasila się do 4. dnia i stabilizuje się w 5. dniu, po czym działanie nie wzrasta. Leki z tej grupy charakteryzują się podobną skutecznością i dobrą tolerancją. Przebieg leczenia sięga 4-8 tygodni, niektórzy pacjenci wymagają leczenia podtrzymującego.

IPP mają działanie przeciwwydzielnicze, gastrocytoprotekcyjne i przeciw Helicobacter. W przypadku wrzodów trawiennych powikłanych krwawieniem z żołądka zmniejsza się intensywność krwawienia, ustępuje ból, ustępują objawy dyspeptyczne i przyspiesza się bliznowacenie wrzodów. Ich stosowanie zmniejsza ryzyko powikłań. Omeprazol, esomeprazol, rabeprazol w dawkach 20 mg, lanzoprazol 30 mg i pantoprazol 40 mg raz na dobę są równie skuteczne pod względem siły, czasu działania i częstotliwości gojenia wrzodów dwunastnicy i wrzodów żołądka po 2 i 4 tygodniach leczenia. Esomeprazol jest uważany za skuteczniejszy od omeprazolu pod względem stopnia zahamowania wydzielania soku żołądkowego. Zastosowanie skojarzonych schematów leczenia (trójskładnikowego lub czteroskładnikowego) z IPP pozwala w krótkim czasie osiągnąć 80% redukcję podstawowego i stymulowanego wytwarzania kwasu solnego, niezależnie od czynnika stymulującego i eradykacji zakażenia Helicobacter pylori.

Należy wziąć pod uwagę, że większość reakcji metabolicznych u człowieka zachodzi i jest katalizowana przez izoenzymy wchodzące w skład układu CYP 450. Enzymy te znajdują się w hepatocytach, enterocytach jelita cienkiego, w tkankach nerek, płuc, mózgu itp. Na ich aktywność wpływa wiele czynników: wiek, polimorfizm genetyczny, odżywianie, spożycie alkoholu, palenie tytoniu i choroby współistniejące. Palenie tytoniu znacząco zmniejsza skuteczność leków stosowanych w terapii przeciwwydzielniczej i przeciw Helicobacter. Biotransformacja IPP zachodzi w wątrobie przy udziale izoenzymów CYP 2C 19, CYP 3A 4 układu cytochromu P-450. Cechy genetyczne człowieka (3-10%) zmieniają metabolizm, klirens i znacząco wpływają na działanie farmakologiczne leków. Zatem polimorfizm genu kodującego izoformę CYP 2C19 determinuje tempo metabolizmu wchodzących w interakcje leków. Wrodzony polimorfizm genu CYP 2C19 występuje u Japończyków w 19–23% przypadków i 2–6% u ras europejskich. U osób z mutacjami w obu allelach genu CYP 2C19 metabolizm ulega znacznemu spowolnieniu, a okres półtrwania wydłuża się 3-3,5-krotnie. Klirens omeprazolu zmniejsza się 10-15 razy, a rabeprazolu 5 razy, co znacząco wpływa na skuteczność leczenia. Biotransformacja zachodzi w wątrobie z utworzeniem nieaktywnych metabolitów, które są wydalane z organizmu. Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol są wydalane do 75-82%, rabeprazol - do 90% przez nerki; eliminacja z żółcią osiąga odpowiednio 18-25% i 10%. Lansoprazol jest wydalany głównie z żółcią w 75%, pozostała część z moczem.

Po odstawieniu leków z tej grupy nie występuje „zjawisko odbicia” ani „zespół odstawienny”, nie zwiększa się wydzielanie kwasu solnego, ale może pojawić się zgaga i ból w klatce piersiowej. Podczas stosowania tych leków obserwuje się działania niepożądane, ich częstotliwość jest związana z wiekiem, czasem trwania terapii i indywidualnymi cechami organizmu. Z przewodu żołądkowo-jelitowego można to zaobserwować: suchość w ustach, brak apetytu i zaburzenia smaku – od 1 do 15%, nudności 2-3%, wymioty 1,5%, zaparcia 1%, wzdęcia, wzdęcia, bóle brzucha 2,4%, biegunka 1-7%. Z układu nerwowego: ból głowy 4,2-6,9%, zawroty głowy 1,5%, zaburzenia snu, zaburzenia widzenia, niepokój. Mogą wystąpić reakcje skórne, swędzenie 1,5%, reakcje alergiczne - 2% i osłabienie mięśni, skurcze mięśni łydek - ponad 1%. Przy długotrwałym stosowaniu leków z tej grupy istnieje ryzyko rozwoju guzkowego rozrostu komórek enterochromafinowych błony śluzowej żołądka, w 20% przypadków dochodzi do powstawania torbieli gruczołowych żołądka (jest to proces łagodny i odwracalny).

Niemożliwe jest osiągnięcie środowiska żołądkowego w 100% wolnego od kwasów. W świetle żołądka kwasowość wzrasta do pH = 4, rzadziej do pH = 5-7. W celu wzmocnienia przeciwwydzielniczego i gastrocytoprotekcyjnego działania IPP można zalecić ich połączenie z syntetycznym analogiem PG (mizoprostolem) lub blokerem antycholinergicznym M1 (pirenzepiną).

Ich głównym celem klinicznym jest hamowanie względnie lub całkowicie nadmiernego tworzenia się kwasów i enzymów. Jednocześnie eliminuje się szereg objawów klinicznych spowodowanych działaniem kwasowo-peptydowym.

Takie właściwości posiada szereg substancji należących do różnych grup farmakologicznych. Spośród nich skupimy się najpierw na lekach przeciwcholinergicznych.

Leki antycholinergiczne (antycholinergiczne). Leki te można podzielić na nieselektywne i selektywne. Pierwsze z nich są znane od dawna i obejmują atropinę, metacynę, chlorosyl, platynlinę. Ostatni z nich ma jedynie słabe właściwości przeciwwydzielnicze. Metacyna objawia je niemal wyłącznie przy podawaniu pozajelitowym, co znacząco ogranicza możliwość jej skutecznego zastosowania klinicznego [Golikov S.I., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. Chlorosil, choć obdarzony wyraźnym i długotrwałym działaniem przeciwwydzielniczym, nie wszedł jeszcze do codziennej praktyki. Zatem głównym przedstawicielem rozważanych leków pozostaje atropina.

Do zalet atropiny należy szybkie i całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego, wyraźne działanie przeciwskurczowe i przeciwwydzielnicze. Jednak ten ostatni charakteryzuje się stosunkowo krótkim czasem trwania – około 1,5 godziny, po czym obserwuje się aktywację wydzielania, która czasami zaczyna przekraczać poziom początkowy. Ważne jest, aby za pomocą atropiny nie można było uzyskać trwałego zahamowania wydzielania soku żołądkowego, co utrudnia także jej zbyt szerokie spektrum działania i toksyczność, która jest źródłem działań niepożądanych. To wyjaśnia, dlaczego atropina i inne pochodne wilczej jagody są obecnie stosowane w gastroenterologii głównie jako leki przeciwskurczowe, a nie przeciwwydzielnicze. To sprawia, że ​​szczegółowy opis drugiej strony działania atropiny jest zbędny, o czym informacje można znaleźć w naszej poprzedniej publikacji poświęconej lekom przeciwcholinergicznym i blokującym adrenergię [Golikov S.N., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978].

Selektywne blokery receptorów mi-cholinergicznych. Odkrycie heterogeniczności receptorów M-cholinergicznych, w szczególności utworzenie dwóch

ich podtypy – receptory cholinergiczne Mi i M3 – zmusiły nas do ponownego rozważenia tradycyjnych poglądów na temat leków przeciwcholinergicznych jako jednorodnej grupy farmakologicznej. Należy podkreślić, że lokalizacja receptorów m]- i ma-cholinergicznych w układzie pokarmowym nie jest zbieżna. Otworzyło to możliwość syntezy leku selektywnie oddziałującego na receptory mi-cholinergiczne – pirenzepiny (gastrozepiny). Receptory mi-cholinergiczne występują w zwojach śródściennych błony podśluzowej, natomiast receptory Mz-pe, blokowane przez atropinę, znajdują się w błonach komórek okładzinowych

Pirenzepina jest tricykliczną pochodną pirydobenzodiazepiny, strukturą chemiczną podobną do leków przeciwdepresyjnych, jednak w przeciwieństwie do tych ostatnich nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Chociaż pirenzepina jest nieco gorsza od atropiny pod względem siły działania przeciwwydzielniczego, jest znacznie lepsza od tej ostatniej pod względem czasu trwania. Ustalono, że okres półtrwania pirenzepiny wynosi około 10 godzin, a już po 4 dniach stosowania jej dawek terapeutycznych ustala się prawie stałe stężenie tego leku we krwi. Według wielu autorów pirenzepina zmniejsza poziom maksymalnej i podstawowej produkcji kwasu oraz szybkość przepływu pepsynogei o około 1/4-1/3. Jednak pirenzepina nie ma zauważalnego wpływu na czynność motoryczną żołądka i napięcie dolnego zwieracza przełyku, które zmniejsza atropina.

Mechanizm przeciwwydzielniczego działania pirenzepiny nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją podstawy, aby sądzić, że oprócz blokowania receptorów mi-cholinergicznych zwojów autonomicznych, ma działanie blokujące na hamujące receptory M-cholinergiczne komórek somatostatyny w dnie żołądka. Jednocześnie pirenzepina nie ma znaczącego wpływu na czynność serca, gruczoły ślinowe i oczy, dlatego jest dobrze tolerowana. Będąc związkiem trójpierścieniowym, pirenzepina nie przenika jednak przez barierę krew-mózg i dlatego nie wykazuje działania ośrodkowego. Wszystko to przemawia za wyodrębnieniem pirenzepiny jako selektywnego leku przeciwcholinergicznego. Wśród innych aspektów działania pirenzepiny zwracamy uwagę na możliwość jej cytoprotekcji

znaczący efekt, w którym nie pośredniczą katecholaminy i endogenne prostaglandyny. Niedawno wykazano, że przeciwwrzodowe działanie pirenzepiny wynika w dużej mierze z jej właściwości przeciwwydzielniczych, a nie cytoprotekcyjnych. Pirenzepinę (gastrozepinę) w zaostrzeniu choroby wrzodowej przepisuje się doustnie 100-150 mg (4-6 tabletek) dziennie 30 minut przed posiłkiem lub domięśniowo 10 mg suchej masy 2 razy dziennie. Przebieg leczenia wynosi 4 tygodnie.

Blokery receptora Hg-histaminy. Od czasu pojawienia się nowych leków z tej grupy w 1972 r. upłynęło wystarczająco dużo czasu, aby ocenić ich właściwości farmakologiczne.Według ostatnich przeglądów, blokery Hg-histaminy faktycznie zastąpiły nieselektywne leki przeciwcholinergiczne jako środki przeciwwydzielnicze.

Blokada receptorów histaminowych H3 prowadzi do zmniejszenia stymulacji gruczołów żołądkowych przez histaminę (ryc. 1, B, 2). Poczyniono trzy rodzaje założeń na temat bardziej subtelnych mechanizmów wydzielniczego działania histaminy. Po pierwsze, histamina jest powszechnym neuroprzekaźnikiem uwalnianym przez acetylocholinę i gastrynę. Drugi to obecność bliskiego oddziaływania pomiędzy trzema typami receptorów – gastryną, acetylocholiną i histaminą, blokada któregokolwiek z nich powoduje zmniejszenie wrażliwości pozostałych dwóch. Trzecie założenie wynika z idei decydującej roli histaminy w utrzymaniu tła tonicznego w komórkach okładzinowych, co uwrażliwia je na działanie innych bodźców.

Blokery receptora histaminowego H3 hamują podstawowe wydzielanie żołądkowe stymulowane przez gastrynę, pentagastrynę, histaminę, kofeinę, podrażnienie pokarmowe i mechaniczne, a różnice w działaniu porównywalnych dawek poszczególnych leków są niewielkie. Stwierdzono zatem, że cymetydyna zmniejsza kwasowość maksymalnego wydzielania histaminy o 84%. Famotydyna w dawce 5 mg zmniejszała wydzielanie kwasu podczas stymulacji wydzielania pentagastryną o 60% u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy, a po zwiększeniu dawki do 10 i 20 mg odpowiednio o 70 i 90%. Po tygodniowym stosowaniu cymetydyny w dawce 1600 mg/d. lub ranitydyny w dawce 300 mg/d. u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy wydzielanie pepsyny zmniejszyło się o 63-65%, a kwasu solnego o 56% w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W przypadku zaostrzenia choroby wrzodowej cymetydynę przepisuje się 0,2 g doustnie po każdym posiłku i 0,4 g w nocy lub 0,4 g po śniadaniu i przed snem. U takich pacjentów zaleca się przyjmowanie ranitydyny w dawce 150 mg doustnie 2 razy na dobę lub 300 mg na noc. Famotydyna (MK-208) ma długotrwałe działanie i jest przepisywana w dawce 20 mg doustnie 2 razy dziennie lub 40 mg na noc. Przebieg leczenia wynosi zwykle 4-8 tygodni.

Pierwsi antagoniści receptora H3 uzyskano w oparciu o zasadę imitowania cząsteczki histaminy. Można to zobaczyć na podstawie porównania budowy chemicznej histaminy i blokerów receptora histaminowego H3:

Następnie rozszerzono syntezę blokerów 1-L, tworząc bardziej złożone struktury chemiczne, w których jednak zachowano grupy „kotwiczące” dla receptora Hd-histaminy (imidazol, tiazol, guanidynotiazol). Może to wzmocnić efekt, nadając cząsteczce konformację zbliżoną do środowiska molekularnego aktywnego centrum receptora. Należą do nich niedawno otrzymana za granicą lokstydyna oraz związki serii WY i MK, które swoim działaniem przewyższają nawet najskuteczniejsze

paratha MK-208 jest pochodną guandintiazolu w ilości równej 5 mg, co odpowiada 300 mg cymetydyny. Jeśli chodzi o czas trwania działań, również w tym przypadku poczyniono pewne postępy. Według G. Laferii (1986) mifentydyna i zaltydyna są pod tym względem znacząco lepsze od innych blokerów receptora ngistaminy. Jednak „pogoń” za skutecznością i czasem działania nie jest jedyną przyczyną intensywnych poszukiwań nowych związków z tej grupy farmakologicznej. Nie mniej ważna, a czasem nawet dominująca, jest chęć uzyskania leku pozbawionego skutków ubocznych charakterystycznych dla wielu blokerów, szczególnie przy ich długotrwałym stosowaniu. Działania niepożądane są najbardziej widoczne w przypadku cymetydyny. Należą do nich impotencja, ginekomastia, zaburzenia psychiczne aż do demencji, limfa i małopłytkowość, biegunka, różne wysypki, ból głowy, zmniejszona aktywność funkcjonalna wątroby, zwiększona aktywność transaminaz. Te działania niepożądane występują jednak stosunkowo rzadko i zwykle nie osiągają znacznego nasilenia. Prawie nie są one kojarzone z ranitydyną i famotydyną.

Stosując klinicznie blokery H2-histaminy, należy wziąć pod uwagę ich wpływ na metabolizm innych leków, których utlenianie przez enzymy mikrosomalne komórek wątroby może zostać zaburzone.

Ocena wpływu blokerów receptora histaminowego H3 na odporność błony śluzowej żołądka i dwunastnicy pozostaje kontrowersyjna. Niektórzy wskazują na cytoprotekcyjne działanie tych leków, inni zaś temu zaprzeczają. Ponadto istnieją sugestie dotyczące zdolności omawianych środków do poprawy mikrokrążenia w tkankach żołądka, co może zapobiegać powstawaniu wrzodów szokowych.

Połączenie tych pozytywnych właściwości leczniczych, a przede wszystkim wyraźnego działania przeciwwydzielniczego, wyjaśnia wysoką skuteczność kliniczną blokerów H3-histaminy w leczeniu wrzodów trawiennych. Z danych zbiorczych wynika, że ​​w ciągu 4-6 tygodni ich stosowania bliznowacenie wrzodów uzyskuje się u około 80%, a w ciągu 8 tygodni u 90% pacjentów, przy czym nieco częściej w przypadku wrzodów dwunastnicy niż żołądka.

Zahamowanie wytwarzania kwasu solnego możliwe jest również poprzez zmianę przepuszczalności błony komórkowej, blokowanie syntezy białka transportowego lub komórkowego białka mcvi-brane, bezpośrednie oddziaływanie na metabolizm lub procesy transportu wewnątrz komórek okładzinowych itp.

Blokery transportu jonów wodoru. W latach 60-tych odkryto, że ATP powstający w mitochondriach komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka służy!!! pstochgnko! -iii; do transportu jonów wodorowych. Odkrycie specjalnego transportowego ATPazy aktywowanego Na4”, K^ i jego znaczenia w aktywnym transporcie jonów przez błony skłoniło badaczy do zbadania roli tego układu w transporcie jonów podczas tworzenia się kwasu solnego w błonie śluzowej żołądka. W tym samym czasie uzyskano dane dotyczące tłumienia aktywności jonów tiocyjanianowych ATPazy, jednak sam fakt hamowania wydzielania żołądkowego przez tiocyjanian poprzez zakłócanie procesu wydzielania na poziomie biochemicznym przez długi czas pozostawał w cieniu sukcesów Osiągnięto to w dziedzinie badań i stosowania blokerów receptora histaminowego H2. Przypomniano sobie, gdy wykazano, że niektóre podstawione benzimidazole działają podobnie do tiocyjanianów na gruczoły wydzielnicze. Najpierw otrzymano tymoprozol, który wykazywał uniwersalne działanie przeciwwydzielnicze w różnych eksperymentalne modele wrzodu trawiennego, a następnie omeprazol, który okazał się znacznie bardziej aktywny i mniej toksyczny niż timoprozol.

Można uznać za mocno ustalone, że omeprazol wpływa na końcowe ogniwo w produkcji i uwalnianiu kwasu na etapie biochemicznym tego procesu. Blokuje enzym H^, K^-ATPazę, który zapewnia transport H^ z komórek i K^ do komórek (pompa protonowa). Dowodem jest:

Podstawione benzimidazole hamują wydzielanie HCl u psów i szczurów z mniej więcej takim samym skutkiem, niezależnie od charakteru

stymulacja (wydzielanie podstawowe, histamina, pentagastrpi, leki oliergiczne):

• - w doświadczeniach in vitro na izolowanych gruczołach i komórkach okładzinowych błony śluzowej żołądka królika, omsprazol hamował zarówno podstawowe, jak i stymulowane wydzielanie gpstamszu i di-butyrylu cAMP. W tych samych eksperymentach cymetydyna hamowała jedynie wydzielanie stymulowane histaminą.
• - metoda autoradiograficzna na poziomie ultrastrukturalnym -

zapalenie bolidu, głównie na powierzchni wydzielniczej komórki w obszarze jej oddziaływania z H"1". K^-ATPaza;

• - imeprazol powodował zależne od dawki hamowanie aktywności H2, K2-ATPazy w izolowanych pęcherzykach błonowych;
• - w doświadczeniach z preparatem błon mikrosomalnych błony śluzowej dna żołądka omeprazol w sposób zależny od dawki hamował aktywność tego enzymu ze stałą hamowania wynoszącą 2,5 µM:
• - omeizol hamował oczyszczoną H^, K^-ATPazę, a efekt ten wzrastał wraz ze spadkiem pH inkubowanego roztworu:
• - do preparatu ATPazy dodawano znakowany omenrazol w zależności od czasu i pH, przy poziomie włączenia 4-5 nmol/mg białka:
• - omeprazol hamował wewnątrzkomórkowe stymulujące działanie 8-bromo cAMP 10 M na wbudowywanie znakowanej aminopiryny do gruczołów żołądkowych.

Według D. Keelinga i in. (1986) aktywność omeprazolu jest najbardziej widoczna w warunkach stymulujących funkcjonowanie pompy protonowej w funkcjonujących pęcherzykach. Dane dotyczące możliwości wyeliminowania działania omeprazolu z lekami zawierającymi grupy sulfhydrylowe (merkaptoetanol i inne egzogenne merkaptany) dają podstawy sądzić, że molekularny mechanizm działania omeprazolu opiera się na tworzeniu kompleksu z H4, K” – ATPazą poprzez wiązania disiarczkowe. Dotychczas uzyskano wystarczające dowody na to, że omeprazol jest najsilniejszym uniwersalnym inhibitorem wydzielania żołądkowego o przedłużonym działaniu. Niektóre doniesienia dostarczają danych na temat możliwości osiągnięcia 100% supresji wydzielania soku żołądkowego za pomocą omeprazolu. Według S. Cederberga i in. (1985) czas działania pojedynczej dawki omeprazolu w doświadczeniach na zwierzętach wynosił 2-3 dni. U ludzi działanie pojedynczej dawki utrzymuje się przez 24 godziny. U zdrowych osób omeprazol w dawce 80 mg dożylnie przez 10 dni może powodować achlorhydrię bez zmiany wytwarzania czynnika wewnętrznego.

Pacjentom z wrzodami dwunastnicy omeprazol jest przepisywany przez 4 tygodnie w pojedynczej dawce 20-40-60 mg, 15 minut przed śniadaniem. Istnieją dowody, że omeprazol w dużych dawkach stymuluje powstawanie rakowiaków u zwierząt. W tym samym czasie pojawiły się badania dotyczące cytoprotekcyjnego działania niektórych analogów omeprazolu (heksaprozolu), ale nie zostały one jeszcze poddane badaniom klinicznym.

Większa uwaga, jaką poświęciliśmy omeprazolowi, może wydawać się niepotrzebna, ponieważ nie wszedł on jeszcze do powszechnej praktyki klinicznej. LLcib ma jednak podstawy sądzić, że jest to już niedaleko. Ponadto obecnie trwają aktywne poszukiwania innych leków z tej grupy, co może otworzyć dodatkowe, wciąż trudne do oceny perspektywy ich skutecznego zastosowania klinicznego.

Profesor Worobiowa Nadieżda
Aleksandrowna.
Nauczyciel: Kandydat nauk medycznych, profesor nadzwyczajny wydziału Belyakova Irina Wiaczesławowna.
Prezentacja na temat:
„Leki przeciwwydzielnicze (inhibitory hormonu protonowego)
pompy, blokery receptora histaminowego H2)”
Wykonane:
Studentka 6 roku
Wydział Pediatrii
2 grupy
Alekseeva Ksenia Andreevna.
Archangielsk
2017

Leki przeciwwydzielnicze

to grupa leków o działaniu redukującym
wydzielanie żołądkowe w wyniku hamowania wydzielania
komórki okładzinowe kwasu solnego.
Obejmują one:
Inhibitory pompy protonowej (blokery H, K+ATPazy);
Blokery receptora histaminowego H2;
M-antycholinergiki
– Selektywne (M1-leki przeciwcholinergiczne),
– Nieselektywny.

Mechanizm regulacji wytwarzania kwasu solnego i jego hamowania.

Inhibitory pompy protonowej.

Przedstawiciele: omeprazol (Losec),
pantoprazol (Controloc), rabeprazol
(Pariet), lanzoprazol (Lanzap),
esomeprazol (Nexium).
W połączeniu: Pilobact (omeprazol +
klarytromycyna + tinidazol), Zegeride
(omeprazol + wodorowęglan sodu).

Farmakodynamika.

Po wejściu do ciała, będąc słabym
zasady, kumulują się w środowisku kwaśnym
kanaliki wydzielnicze komórki okładzinowej
bliskość K+/H"-ATPazy
(pompa protonowa), która zapewnia wymianę
protony w jony potasu znajdujące się w
przestrzeń zewnątrzkomórkowa.
Istnieją IPP będące benzimidazolem
pochodne, przy pH< 3,0 протонируются и
przekształcony w tetracykliczny sulfenamid,
przejście z proleku do postaci aktywnej. Na
wyższe wartości pH (około 3,5-7,4) to
proces zwalnia.

Farmakodynamika.

Sulfenamid jest cząsteczką naładowaną i dlatego nie
przenika przez błony komórkowe, pozostając wewnątrz
kanaliki wydzielnicze komórki okładzinowej. Tutaj jest
nieodwracalne (z wyjątkiem lanzoprazolu) kowalencyjnie
wiąże się z grupami sulfhydrylowymi K+/H”-ATPazy, które
całkowicie blokuje jego działanie.
Po doustnym podaniu leków ich działanie przeciwwydzielnicze
rozwija się w ciągu około 1 godziny i osiąga maksimum
po 2 godzinach Określa się czas trwania działania przeciwwydzielniczego
współczynnik odnawiania pomp protonowych - około połowa
są one aktualizowane z 30-48-godzinnym wyprzedzeniem.Przy pierwszym przyjęciu IPP
efekt przeciwwydzielniczy nie jest maksymalny, ponieważ tak nie jest
wszystkie cząsteczki K+/H"-ATPazy są w stanie aktywnym.
IPP mają stosunkowo powolny początek
działania (nie wcześniej niż po 30-60 minutach), do których się nie nadają
terapia „na żądanie” (w celu łagodzenia bólu, zgagi).
Wszystkie IPP zmniejszają objętość podstawowego i stymulowanego żołądka
wydzielanie niezależnie od charakteru bodźca.

Farmakokinetyka.

Wskazania do stosowania:

Inhibitory pompy protonowej – lecznicze
środkiem z wyboru w leczeniu
choroby związane z kwasami, takie jak:
choroba refluksowa przełyku (GERD,
refluksowe zapalenie przełyku, nienadżerkowy GERD),
wrzody żołądka i dwunastnicy (wrzody dwunastnicy),
objawowe owrzodzenia (zespół Zollingera –
Ellisona itp.),
dyspepsja czynnościowa,
Zakażenie Helicobacter pylori.

Interakcje lekowe inhibitorów pompy protonowej.

Skutki uboczne.

Częstotliwość i nasilenie skutków ubocznych,
spowodowane przez IPP jest na ogół niewielkie (do 3-5%), zwłaszcza gdy
krótkie cykle leczenia (do 3 miesięcy).

Przeciwwskazania do stosowania IPP:

1. Zwiększona wrażliwość pacjenta na ich
składniki.
2. Dzieci do lat 14 (od dzieci w tym wieku
czas mija wraz z powstawaniem pracy narządów
wydzielanie wewnętrzne i wszelkie zakłócenia
może spowodować poważną awarię).
3. U kobiet w ciąży IPP stosuje się ściśle
wskazania (kategoria wpływu na płód - B),
4. Matki karmiące w okresie leczenia
zaleca się zaprzestanie karmienia piersią
karmienie.

Blokery H2-histaminy

I pokolenie:
Cymetydyna (Tagamet).
II generacja:
Ranitydyna (Zantac).
Nizatydyna (aksid).
Roksatydyna (roksan).
III generacja:
Famotydyna (Quamatel).
Połączenie: Ranitydyna i cytrynian bizmutu
(Pylorid).

Farmakodynamika.

Blokery H2-histaminy (H2-HB) konkurencyjnie hamują działanie
histaminę na ciemieniowych i głównych receptorach histaminowych H2
komórek, tłumiąc wydzielanie podstawowe i stymulowane.
W tym przypadku następuje spadek produkcji HCl i bez pepsynogenu
jednoczesne ograniczenie tworzenia się śluzu i wodorowęglanów.
Produkcja gastryny jest lekko stłumiona, wyraźna
tłumienie jest możliwe tylko przy dużych dawkach i długotrwałe
leczenie.
Pod wpływem niektórych H2-HB (ranitydyna, famotydyna)
wzrasta tworzenie prostaglandyny (Pg) E2 w błonie śluzowej
błona śluzowa żołądka i dwunastnicy, która je pośredniczy
efekt cytoprotekcyjny i pośredni efekt naprawczy.
Ponadto wykazano, że ranitydyna zwiększa napięcie
dolny zwieracz przełyku, co jest szczególnie ważne w eliminacji
zgaga.
Przedstawiciele wszystkich trzech generacji H2-HB mają bezpośrednie
działanie przeciwutleniające ze względu na blokadę powstawania
kwas podchlorynowy i rodnik hydroksylowy oraz z powodu
zwiększenie aktywności dysmutazy ponadtlenkowej – najważniejsze
enzym przeciwutleniający.

Główne różnice pomiędzy generacjami H2-GB

Farmakokinetyka.

Wskazania do stosowania blokerów H2-histaminy:

Wskazania do stosowania blokerów histaminy H2:
wrzodziejące zmiany błony śluzowej przełyku;
refluks żołądkowo-przełykowy z zapaleniem przełyku lub bez;
wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy;
wrzody objawowe i lecznicze, ostre i przewlekłe
żołądek i dwunastnica;
przewlekła niestrawność z bólem w nadbrzuszu i klatce piersiowej;
zespół Zollingera-Ellisona;
mastocytoza ogólnoustrojowa;
zespół Mendelssohna;
zapobieganie wrzodom stresowym;
zapobieganie zachłystowemu zapaleniu płuc;
krwawienie z górnego odcinka przewodu pokarmowego;
zapalenie trzustki.

Przeciwwskazania:

Przeciwwskazania:
nadwrażliwość na te leki
grupy;
marskość wątroby z portosystemem
historia encefalopatii;
dysfunkcja wątroby i nerek;
ciąża;
laktacja;
wiek dzieci (do 14 lat).

Skutki uboczne.

Skutki uboczne związane ze względną selektywnością blokady receptora histaminowego H2 i/lub wpływem na receptory histaminowe H2
inne narządy:
Z centralnego układu nerwowego: ból głowy, zawroty głowy, dezorientacja.
Z układu sercowo-naczyniowego: zaburzenia rytmu, zaburzenia przewodzenia, niedociśnienie (występują rzadko, ale
ryzyko znacznie wzrasta u osób starszych i z chorobami układu krążenia).
Z układu oddechowego: skurcz oskrzeli (najczęściej wywołany przez
cymetydyna).
Z układu odpornościowego: autoimmunologiczne śródmiąższowe zapalenie nerek (większość
często powodowane przez cymetydynę).
Z układu krwionośnego: leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość aplastyczna,
pancytopenia.
Skutki uboczne związane z konkurencją o miejsca wiązania i metabolizmem
hormony płciowe (najczęściej spowodowane przez cymetydynę): odwracalne
ginekomastia, impotencja
Skutki uboczne związane z wpływem na przewód pokarmowy:
Z jelit: biegunka, zaparcia (efekty zależne od dawki).
Z wątroby: zwiększona aktywność aminotransferaz, zapalenie wątroby (rozwija się w przybliżeniu po
miesiąca, częściej u pacjentów po 50. roku życia. Najczęściej wywoływane przez ranitydynę,
cymetydyna).
Skutki uboczne spowodowane długotrwałym stosowaniem leków:
Zespół odrzutu (w celu zapobiegania dawka leku po odstawieniu jest najpierw zmniejszana o
2 razy w tygodniu i dopiero wtedy całkowicie zrezygnować).
Zespół ucieczki receptora (wymaga zmiany leku przeciwwydzielniczego lub
zwiększenie dawki).

Główne interakcje farmakokinetyczne blokerów H2-histaminy

Główne interakcje farmakokinetyczne blokerów H2histaminy

Można nazwać jednym z najlepszych N2-GB
famotydyna, która ma wiele
zalety w porównaniu do innych
leki z tej grupy:
– Najwyższa aktywność.
- Wystarczająco długotrwałe działanie.
– Minimalne skutki uboczne i
największe bezpieczeństwo w dłuższej perspektywie
aplikacja.
– Brak interakcji z systemem
cytochrom P-450.
– Dostępność doustnych postaci dawkowania
i stosowania pozajelitowego.
– Stosunkowo niski koszt.

Wykaz używanej literatury

Farmakologia kliniczna: podręcznik dla uniwersytetów / wyd. V.G.
Kukes.- Wydanie 4., poprawione. i dodatkowe – 2009 r. – 1056 s.
Farmakologia kliniczna: wybrane wykłady / S.V. Zakuty w kajdany,
V.V. Gaivoronskaya, A.N. Kulikow, S.N. Szulenin. - 2009. - 608 s.
Belousov Yu. B. Farmakologia kliniczna i farmakoterapia:
poradnik dla lekarzy. - wyd. 2, stereotypowe / Yu. B.
Biełousow, V. S. Moiseev, V. K. Lepachin. - M.: Uniwersum
Wydawnictwo, 2000. - 539 s.
Farmakologia: podręcznik. - wydanie 10, poprawione, poprawione. i dodatkowe Charkiewicz D. A. 2010. - 752 s.
Isakov V. A Inhibitory pompy protonowej: ich właściwości i
zastosowanie w gastroenterologii / V. A. Isakov. - M.:
Akademikniga, 2001. - 304 s.
Lapina T. P. Inhibitory pompy protonowej: od
właściwości farmakologiczne w praktyce klinicznej / T. P.
Lapina // Farmateka. - 2002. - s. 3-8.
Khomeriki S. G. Ukryte aspekty klinicznego zastosowania H2-blokerów / S. G. Chomeriki, N. M. Chomeriki // Pharmateka. 2002. - s. 9-15.

Podzielony na następujące grupy:

Cymetydyna, ranitydyna, famotydyna, nizatydyna, roksatydyna

· Blokery H+K+-ATPazy Omeprazol (Omez, Losek), lanzoprazol

· M-antycholinergiki

a) nieselektywne blokery M-antycholinergiczne
Atropina, metacyna, platyfilina

b) selektywne M-antycholinergiki
Pirenzepina (Gastrocepina)

Blokery receptora histaminowego H2

Blokery receptora histaminowego H2 są jedną z najskuteczniejszych i najczęściej stosowanych grup leków przeciwwrzodowych. Mają wyraźne działanie przeciwwydzielnicze - zmniejszają podstawowe (w spoczynku, poza posiłkami) wydzielanie kwasu solnego, zmniejszają wydzielanie kwasu w nocy i hamują wytwarzanie pepsyny.

Cymetydyna jest blokerem receptorów histaminowych H2 pierwszej generacji. Skuteczny na wrzody dwunastnicy i wrzody żołądka o wysokiej kwasowości; w okresie zaostrzeń 3 razy dziennie i na noc (czas trwania leczenia 4-8 tygodni), stosowany sporadycznie.

Skutki uboczne: mlekotok (u kobiet), impotencja i ginekomastia (u mężczyzn), biegunka, zaburzenia czynności wątroby i nerek. Cymetydyna jest inhibitorem utleniania mikrosomalnego, hamuje aktywność cytochromu P-450. Nagłe odstawienie leku prowadzi do „zespołu odstawienia” - nawrotu choroby wrzodowej.

Ranitydyna jest blokerem receptorów histaminowych H2 drugiej generacji; jako środek przeciwwydzielniczy jest skuteczniejszy od cymetydyny, działa dłużej (10-12 godzin), dlatego przyjmuje się go 2 razy dziennie. Praktycznie nie powoduje skutków ubocznych (możliwe bóle głowy, zaparcia), nie hamuje mikrosomalnych enzymów wątrobowych.

Wskazania: choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy (w tym spowodowana przyjmowaniem NLPZ), guz komórek wydzielniczych żołądka (zespół Zollingera-Ellisona), stany nadkwaśności.

Przeciwwskazania: nadwrażliwość, ostra porfiria.

Famotydyna jest blokerem receptora histaminowego H2 trzeciej generacji. W przypadku zaostrzenia choroby wrzodowej można go przepisać raz dziennie przed snem w dawce 40 mg. Lek jest dobrze tolerowany i rzadko powoduje działania niepożądane. Przeciwwskazane w czasie ciąży, laktacji i dzieciństwa.

Nizatydyna jest blokerem receptorów histaminowych H2 generacji IV, a pok-satydyna jest blokerem H2-histaminy generacji V, co oznacza -

mi, praktycznie pozbawiony skutków ubocznych. Dodatkowo stymulują wytwarzanie śluzu ochronnego i normalizują funkcję motoryczną przewodu pokarmowego.

Blokery H, K + -ATPazy

H + /K + -ATPaza (pompa protonowa) jest głównym enzymem odpowiedzialnym za wydzielanie kwasu solnego przez komórki okładzinowe żołądka. Ten związany z błoną enzym ułatwia wymianę protonów na jony potasu. Aktywność pompy protonowej w komórce poprzez odpowiednie receptory jest kontrolowana przez pewne mediatory - histaminę, gastrynę, acetylocholinę (ryc. ZOL).

Blokada tego enzymu prowadzi do skutecznego hamowania syntezy kwasu solnego przez komórki okładzinowe. Stosowane obecnie blokery pompy protonowej hamują enzym w sposób nieodwracalny, wydzielanie kwasu zostaje przywrócone dopiero po syntezie enzymu od nowa. Ta grupa leków najskuteczniej hamuje wydzielanie kwasu solnego.

Omeprazol jest pochodną benzimidazolu, która skutecznie hamuje wydzielanie kwasu solnego w wyniku nieodwracalnej blokady H + /K + -ATPazy komórek okładzinowych żołądka. Pojedyncza dawka leku powoduje zahamowanie wydzielania o ponad 90% w ciągu 24 godzin.

Skutki uboczne: nudności, ból głowy, aktywacja cytochromu P-450, możliwość rozwoju zaniku błony śluzowej żołądka.

Ponieważ w przypadku achlorhydrii na tle podawania omeprazolu zwiększa się wydzielanie gastryny i może rozwinąć się przerost komórek enterochromafinowych

żołądek (u 10-20% pacjentów), lek jest przepisywany tylko podczas zaostrzenia choroby wrzodowej (nie dłużej niż 4-8 tygodni).

Lansoprazol ma właściwości podobne do omeprazolu. Biorąc pod uwagę, że infekcja odgrywa znaczącą rolę w występowaniu wrzodów żołądka Helicobacter pylori, Blokery H + /K + -ATPazy łączy się ze środkami przeciwbakteryjnymi (amoksycylina, klarytromycyna, metronidazol).

M-antycholinergiki

Blokery M-antycholinergiczne zmniejszają wpływ układu przywspółczulnego na komórki okładzinowe błony śluzowej żołądka i komórki enterochromafinopodobne, które regulują aktywność komórek okładzinowych. Pod tym względem M-antycholinergiki zmniejszają wydzielanie kwasu solnego.

Nieselektywne blokery M-antycholinergiczne w dawkach hamujących wydzielanie HC1 powodują suchość w ustach, rozszerzenie źrenic, porażenie akomodacji, tachykardię i dlatego obecnie są rzadko stosowane w leczeniu wrzodów trawiennych.

Pirenzepina selektywnie blokuje receptory M-cholinergiczne komórek enterochromafinowych zlokalizowanych w ścianie żołądka. Komórki enterochromafinowe uwalniają histaminę, która stymuluje receptory histaminowe na komórkach okładzinowych. Zatem blokada receptorów M komórek enterochromafinopodobnych prowadzi do zahamowania wydzielania kwasu solnego. Pirenzepina słabo przenika przez barierę histagemiczną i praktycznie nie powoduje skutków ubocznych typowych dla leków antycholinergicznych (możliwa jest suchość w ustach).

61. INHIBITORY PROTONÓW. LAKIERKI

Inhibitory pompy protonowej (PPI) to klasa leków przeciwwydzielniczych, pochodnych benzimidazolu, które tworzą kowalencyjne wiązania z cząsteczką komórki okładzinowej (H+, K+)-ATPazy, co prowadzi do zaprzestania przenoszenia jonów wodorowych do światła naczyń krwionośnych. gruczoły żołądkowe.
Inhibitory pompy protonowej (PPI) mają najsilniejsze działanie spośród wszystkich leków przeciwwydzielniczych. Stosowanie tych leków znacząco poprawia rokowanie w chorobach wywołanych nadmierną produkcją kwasu żołądkowego w żołądku (wrzód trawienny żołądka i dwunastnicy, choroba refluksowa przełyku, zespół Zollingera-Ellisona, gastropatia po NLPZ, niestrawność czynnościowa). Wszystkie PPI są pochodnymi benzimidazolu, różniącymi się między sobą budową rodników. Charakteryzują się tym samym mechanizmem działania. Różnice dotyczą przede wszystkim farmakokinetyki.

Mechanizm akcji

PPI to słabe zasady, które gromadzą się w kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórki okładzinowej w bezpośrednim sąsiedztwie cząsteczki docelowej – pompy protonowej, gdzie ulegają protonowaniu i przekształcaniu do formy aktywnej – tetracyklicznego sulfenamidu. Benzimidazole do aktywacji wymagają kwaśnego pH. Hamowanie (H+,K+)-ATPazy przez PPI jest nieodwracalne. Aby komórka okładzinowa wznowiła wydzielanie kwasu, potrzebne są nowo zsyntetyzowane pompy protonowe, wolne od związku z IPP.
Czas trwania działania przeciwwydzielniczego zależy od szybkości odnowy pomp protonowych. Ponieważ synteza (H + ,K +)-ATPazy zachodzi raczej powoli (połowa cząsteczek odnawia się w ciągu 30-48 godzin), wytwarzanie kwasu jest tłumione przez długi czas. Przy pierwszym przyjęciu PPI nie jest możliwe osiągnięcie maksymalnego efektu przeciwwydzielniczego, ponieważ w tym przypadku nie wszystkie cząsteczki (H + , K +)-ATPazy są hamowane, ale tylko te znajdujące się na błonie wydzielniczej. Całkowicie antysekrecyjny efekt uzyskuje się, gdy cząsteczki pompy protonowej pochodzące z cytozolu komórki okładzinowej zostaną zintegrowane z błoną wydzielniczą i oddziałują z kolejnymi

Działanie przeciwwydzielnicze

Działanie przeciwwydzielnicze IPP określa się na podstawie:
1. liczba cząsteczek aktywnej (H+,K+)-ATPazy, szybkość ich odnawiania;
2. pole pod krzywą stężenia we krwi w funkcji czasu (AUC – area under curve), które z kolei zależy od biodostępności i dawki leku.
Po podaniu pojedynczej dawki IPP obserwuje się zależne od dawki hamowanie wydzielania żołądkowego. W przypadku wielokrotnego przyjmowania IPP działanie przeciwwydzielnicze zwiększa się w ciągu czterech dni i stabilizuje się piątego dnia. W tym przypadku następuje znaczny wzrost pH wewnątrzżołądkowego w ciągu dnia.
IPP mają lepszą siłę i czas trwania niż środki zapobiegające wydzielaniu

Farmakokinetyka

Po podaniu doustnym IPP wchłaniają się w jelicie cienkim i podlegają metabolizmowi w wątrobie, zanim dostaną się do krwioobiegu. Metabolity wydalane są z moczem i kałem (w przybliżeniu w stosunku 4:1).
IPP są dystrybuowane głównie zewnątrzkomórkowo i mają niewielką objętość dystrybucji. IPP gromadzą się selektywnie w kwaśnym środowisku kanalików wydzielniczych komórek okładzinowych, gdzie stężenie substancji czynnej jest 1000 razy wyższe niż we krwi.
Wskaźniki farmakokinetyki PPI

§ Przeciwwskazania i ostrzeżenia

1. Ciąża
2. Nadwrażliwość na IPP.
3. Karmienie piersią.
4. Wiek do 14 lat.
Przed rozpoczęciem leczenia należy wykluczyć nowotwór złośliwy, ponieważ IPP maskują objawy raka żołądka i komplikują diagnozę.
Ciąża. U ograniczonej liczby kobiet w ciąży z ciężkim refluksowym zapaleniem przełyku leczenie podtrzymujące omeprazolem nie miało żadnego niepożądanego wpływu na płód.
Geriatria. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.
Dysfunkcja wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki, chociaż niewydolność wątroby spowalnia metabolizm omeprazolu, lanzoprazolu, pantoprazolu i rabeprazolu.
Niewydolność nerek. Nie jest wymagane dostosowanie dawki.

Skutki uboczne

Skutki uboczne IPP są rzadkie i w większości przypadków łagodne i odwracalne.
IPP powodują odwracalną hipergastrynemię.
Stosowanie IPP nie wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zanikowego zapalenia błony śluzowej żołądka, metaplazji jelitowej i gruczolakoraka żołądka.

Rzadkie działania niepożądane wymagające uwagi
Skóra:
1. toksyczna martwica naskórka;
2. Zespół Stevensa-Johnsona;
3. rumień wielopostaciowy;
4. obrzęk naczynioruchowy;
5. pokrzywka.
Przewód pokarmowy – zespół przerostu bakteryjnego.
Krew:
1. niedokrwistość;
2. agranulocytoza;
3. niedokrwistość hemolityczna;
4. leukocytoza;
5. neutropenia;
6. pancytopenia;
7. małopłytkowość;
8. białkomocz.
OUN – depresja.
Układ moczowo-płciowy:
1. krwiomocz;
2. białkomocz;
3. infekcje dróg moczowych.
Wątroba:
1. podwyższony poziom aminotransferaz;
2. bardzo rzadko - polekowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby, encefalopatia wątrobowa.
Inny:
1. ból w klatce piersiowej;
2. skurcz oskrzeli;
3. zaburzenia widzenia;
4. obrzęki obwodowe.
Działania niepożądane wymagające uwagi, jeśli przeszkadzają pacjentowi lub utrzymują się przez dłuższy czas
Skóra:
1.wysypka;
2. swędzenie.
Przewód pokarmowy:
1. suchość w ustach;
2. biegunka;
3. zaparcia;
4. ból brzucha;
5. nudności;
6. wymioty;
7. wzdęcia;
8. odbijanie.
OUN:
1. ból głowy;
2. zawroty głowy;
3. senność.
Inny:
-ból mięśni;
1. bóle stawów;

62. H2BLOKERSY HISTAMINA. RECEPTORÓW

Do tej grupy należą leki ranitydyna (Gistac, Zantac, Ranisan, Ranitidine), famotydyna (Gastrosidine, Kvamatel, Ulfamid, Famotidine), cymetydyna.

§ Mechanizm akcji

Leki z tej grupy blokują receptory H2-histaminowe komórek okładzinowych błony śluzowej żołądka i działają przeciwwrzodowo.

Pobudzeniu receptorów histaminowych H2 towarzyszy wzmożone wydzielanie soku żołądkowego, co spowodowane jest wzrostem wewnątrzkomórkowego cAMP pod wpływem histaminy.

Przy stosowaniu blokerów receptora histaminowego H2 obserwuje się zmniejszenie wydzielania soku żołądkowego.

Ranitydyna hamuje podstawowe i stymulowane przez histaminę, gastrynę i acetylocholinę (w mniejszym stopniu) wydzielanie kwasu solnego. Pomaga zwiększyć pH treści żołądkowej, zmniejsza działanie pepsyny. Czas działania leku po pojedynczej dawce wynosi około 12 godzin.

Famotydyna hamuje podstawową i stymulowaną produkcję kwasu solnego przez histaminę, gastrynę i acetylocholinę. Zmniejsza aktywność pepsyny.

Cymetydyna hamuje zależne od histaminy i podstawowe wydzielanie kwasu solnego i ma niewielki wpływ na wytwarzanie karbacholiny. Hamuje wydzielanie pepsyny. Po podaniu doustnym działanie lecznicze pojawia się w ciągu 1 godziny i utrzymuje się przez 4-5 godzin.

§ Farmakokinetyka

Ranitydyna po podaniu doustnym jest szybko wchłaniana z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie osiąga się po 2–3 godzinach po przyjęciu dawki 150 mg. Biodostępność leku wynosi około 50% ze względu na efekt „pierwszego przejścia” przez wątrobę. Przyjmowanie pokarmu nie ma wpływu na stopień wchłaniania. Wiązanie z białkami osocza - 15%. Przechodzi przez barierę łożyskową. Objętość dystrybucji leku wynosi około 1,4 l/kg. Okres półtrwania wynosi 2–3 godziny.

Famotydyna dobrze wchłania się z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie leku w osoczu krwi określa się 2 godziny po podaniu doustnym. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 20%. Niewielka ilość leku jest metabolizowana w wątrobie. Większość jest wydalana w postaci niezmienionej z moczem. Okres półtrwania wynosi od 2,5 do 4 godzin.

Po podaniu doustnym cymetydyna szybko wchłania się z przewodu pokarmowego. Biodostępność - około 60%. Okres półtrwania leku wynosi około 2 h. Wiązanie z białkami osocza wynosi około 20-25%. Jest wydalany głównie w postaci niezmienionej z moczem (60-80%), częściowo metabolizowany w wątrobie. Cymetydyna przenika przez barierę łożyskową i przenika do mleka matki.

§ Miejsce w terapii

§ Zapobieganie i leczenie wrzodów żołądka i/lub dwunastnicy.

§ Zespół Zollingera-Ellisona.

§ Nadżerkowe refluksowe zapalenie przełyku.

§ Zapobieganie owrzodzeniom pooperacyjnym.

§ Zmiany wrzodziejące przewodu pokarmowego związane ze stosowaniem niesteroidowych leków przeciwzapalnych.

§ Przeciwwskazania

§ Nadwrażliwość.

§ Ciąża.

§ Laktacja.

Leki z tej grupy są przepisywane ostrożnie w następujących sytuacjach klinicznych:

§ Niewydolność wątroby.

§ Niewydolność nerek.

§ Dzieciństwo.

§ Skutki uboczne

§ Z ośrodkowego układu nerwowego:

§ Ból głowy.

§ Zawroty głowy.

§ Czuć się zmęczonym.

§ Z przewodu żołądkowo-jelitowego:

§ Suchość w ustach.

§ Utrata apetytu.

§ Ból brzucha.

§ Wzdęcia.

§ Biegunka.

§ Zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych.

§ Ostre zapalenie trzustki.

§ Z układu sercowo-naczyniowego:

§ Bradykardia.

§ Spadek ciśnienia krwi.

§ Blok przedsionkowo-komorowy.

§ Z układu krwiotwórczego:

§ Małopłytkowość.

§ Leukopenia.

§ Pancytopenia.

§ Reakcje alergiczne:

§ Wysypka na skórze.

§ Obrzęk naczynioruchowy.

§ Szok anafilaktyczny.

§ Ze zmysłów:

§ Niedowład zakwaterowania.

§ Niewyraźna percepcja wzrokowa.

§ Z układu rozrodczego:

§ Ginekomastia.

§ Brak miesiączki.

§ Zmniejszone libido.

§ Impotencja.

§ Inny:

§ Łysienie.

§ Środki ostrożności

§ Interakcje

Podczas jednoczesnego stosowania blokerów receptora histaminowego H2 z innymi lekami możliwe są następujące reakcje:

§ Z lekami zobojętniającymi – spowalnia wchłanianie blokerów receptora H2-histaminowego.

§ Z pośrednimi antykoagulantami, trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi – hamowanie metabolizmu tych leków.

§ W przypadku leków mielosupresyjnych – zwiększone ryzyko rozwoju neutropenii.

§ W przypadku opioidowych leków przeciwbólowych - zahamowanie ich metabolizmu, zwiększenie stężenia tych leków w osoczu.

§ W przypadku benzodiazepin - zahamowanie ich metabolizmu i zwiększenie stężenia tych leków w osoczu.

§ Z amiodaronem, prokainamidem, chinidyną - zwiększenie stężenia tych leków w osoczu.

§ Z erytromycyną - wzrost stężenia tego leku w osoczu ze wzrostem ryzyka jego toksyczności.

63. Leki zobojętniające

Leki zobojętniające(antacida; greckie przeciw-przeciw + łac. kwas acidum) - leki zmniejszające kwasowość treści żołądkowej poprzez neutralizację lub adsorpcję kwasu solnego z soku żołądkowego.

Mechanizm działania leków zobojętniających polega głównie na chemicznej neutralizacji kwasu solnego zawartego w soku żołądkowym. W działaniu szeregu środków zobojętniających kwasy (wodorotlenek glinu, trójkrzemian magnezu) znaczącą rolę odgrywa adsorpcja kwasów.

Dla przejrzystości i prostoty zwracamy uwagę na mały talerz. Jak pokazuje, istnieją dwie grupy bojowników o kwas. Ten pierwszy jest obecnie stosowany coraz rzadziej ze względu na nadmiar negatywnych skutków ubocznych.

Nazwa grupy	Przykłady	"Plusy i minusy"
Środki wchłanialne	„Tlenek magnezu” (magnez palony) „Wodorowęglan sodu” „Węglan wapnia” Mieszanki Bourget, Rennie, Tams	Dają szybki efekt, jednak po pewnym czasie powstający dwutlenek węgla może wywołać skutki uboczne – odbijanie, wzdęcia. Mogą negatywnie wpływać na układ krwionośny – zwiększać ciśnienie krwi.
Środki niewchłanialne	„Wodorotlenek glinu” „Wodorotlenek magnezu” „Fosfalugel” „Maalox” „Topalkan”	Działają nieco wolniej, ale efekt utrzymuje się stosunkowo długo (do 1 - 1,5 godz.) Skutki uboczne są mało prawdopodobne. Wyjątkiem są zaparcia powstałe w wyniku przyjmowania pochodnych glinu. Neutralizują drażniące substancje bez efektu „odbicia kwasu” – czyli nie powodują odwrotnego efektu po zakończeniu działania.

Na korzyść leków niewchłanialnych należy również powiedzieć, że mają one dobre właściwości otoczkowe i wiążą nie tylko HCl, ale także kwasy żółciowe. Jeśli musisz wybrać silniejszy lek, Almagel jest popularnym wyborem. W niezbyt poważnych przypadkach wystarczy Maalox.

W początkowych stadiach choroby jako główną siłę uderzenia można zastosować leki zobojętniające kwas. W połączeniu ze środkami przeciwskurczowymi wymienione leki skutecznie łagodzą ból w okresach zaostrzenia chorób przewlekłych.

Podajemy główne wskazania do stosowania:

• różne rodzaje zapalenia żołądka ze zwiększonym wydzielaniem;
• zapalenie refluksowe;
• wrzód trawienny żołądka i jelit;
• dyspepsja czynnościowa,
• przewlekłe choroby trzustki;
• Zespół Zollingera-Ellisona.

Przeciwwskazań jest niewiele. Trzeba tylko pamiętać, że leki zawierające glin są zabronione dla pacjentów cierpiących na niewydolność nerek.

Leki są produkowane, co jest bardzo wygodne, w różnych postaciach - tabletkach, drażetkach, zawiesinie, żelach.

Zasady podawania i dawkowania zależą od charakterystyki choroby. Zazwyczaj zaleca się przyjmowanie leków przed posiłkiem lub bezpośrednio po posiłku.

Skutki uboczne dla różnych A. s. objawia się różnie. wodorowęglan sodu i zasadowy węglan magnezu mogą powodować zasadowicę. Długotrwałe stosowanie dużych dawek węglanu wapnia na tle diety z przewagą produktów mlecznych może prowadzić (szczególnie u pacjentów z częstymi wymiotami) do rozwoju tzw. zespołu mleczno-alkalicznego, charakteryzującego się hiperkalcemią, azotemią, nefrokalcynozą i zasadowicą . przy długotrwałym stosowaniu wodorotlenku glinu,

Może wystąpić hipofosfatemia, hipofosfaturia i hiperkalciuria, a także osteomalacja i osteoporoza; tym zaburzeniom metabolizmu fosforanów towarzyszą zaburzenia apetytu, w tym anoreksja, pojawienie się bólów kości, ogólne osłabienie i osłabienie mięśni.

Przeciwwskazania do stosowania A. s.: zasadowica; dla preparatów glinowych - niewydolność nerek.

formy uwalniania i pojedyncze dawki głównych A. s. i ich leki skojarzone podano poniżej.

Alamag(almol) - zawiesina do podawania doustnego w butelkach zawierających 5 ml 225 mg algeldrat (wodorotlenek glinu) i 200 mg wodorotlenek magnezu. Pojedyncza dawka dla dorosłych - 1 łyżeczka. l. zawieszenia.

Almagel -żel w butelkach po 170 szt ml, o 5 ml który zawiera 4,75 ml algeldrate i 0,1 G tlenek magnezu z dodatkiem D-sorbitolu, lek „Almagel-A” dodatkowo co 5 ml zawiera 0,1 G znieczulenie. Pojedyncza dawka dla dorosłych to 1-2 łyżeczki. l.; dla dzieci w wieku od 10 do 15 lat - 1/2, a dla dzieci do 10 lat - 1/3 dawki dla dorosłych.

Algeldrat(wodorotlenek glinu, wodorotlenek glinu, rokzhel) - tabletki 0,5 G; zawiesina do podawania doustnego w saszetkach z 8.08 G. Dawka jednorazowa dla osób dorosłych – 1 tabletka lub 1 saszetka zawiesiny.

alfożel- żel fosforanu glinu do podawania doustnego w saszetkach 8.8 G. Dawka jednorazowa dla dorosłych: 1 saszetka.

aluminium- tabletki zawierające algeldrat (200 mg) i wodorotlenek magnezu (200 mg). Dawka jednorazowa dla osób dorosłych – 1 tabletka.

bezkwasowy- zawiesina do podawania doustnego w saszetkach po 5 sztuk ml zawierający algeldrat (250 mg) i wodorotlenek magnezu (250 mg). Pojedyncza dawka dla dorosłych: 1-2 saszetki.

gasteryna- żel do podawania doustnego w saszetkach po 16 sztuk G, zawierający 1.2 G koloidalny fosforan glinu.

Pojedyncza dawka dla dorosłych: 1-2 saszetki.

Wytrącony węglan wapnia(wytrącona kreda) - proszek. Dorośli są przepisywani doustnie w pojedynczej dawce 0,25 -1 G.

Maalox- tabletki do żucia zawierające 400 mg algeldrat i wodorotlenek magnezu; zawiesina do podawania doustnego w butelkach po 250 sztuk ml(zawierający 100 ml 3,49 G algeldrat i 3,99 G wodorotlenek magnezu) oraz w saszetkach po 15 sztuk ml(523,5 mg algeldrat i 598,5 mg wodorotlenek magnezu). Pojedyncza dawka dla dorosłych: 1-2 tabletki lub 1 tabl. l. (15 ml) lub 1 saszetka zawiesiny.

Zasadowy węglan magnezu(magnez biały) - proszek, tabletki zawierające zasadowy węglan magnezu i wodorowęglan sodu po 0,5 każda G. Pojedyncza dawka doustnie dla dorosłych 1-3 G, dzieci poniżej 1 roku życia - 0,5 G, od 2 do 5 lat - 1-1,5 G, od 6 do 12 lat - 1-2 G. Zawarty w tabletkach Vikalin i Vikair.

Tlenek magnezu(magnez palony) - proszek, tabletki 0,5 G. Dorosłym przepisuje się 0,25-1 doustnie G spotkanie.

Wodorowęglan sodu- proszek, tabletki 0,3 i 0,5 G. Dorosłym przepisuje się 0,5-1 doustnie G za wizytę, dzieci w zależności od wieku 0,1-0,75 G spotkanie.

fosfalugel- żel koloidalny do podawania doustnego w saszetkach po 16 sztuk G, zawierający fosforan glinu (ok. 23%), a także pektyny i żele agarowo-agarowe, które uzupełniają antyseptyczną warstwę ochronną w przewodzie pokarmowym (adsorpcja drobnoustrojów i toksyn) oraz normalizują pasaż przez jelita. Stosować 1-2 saszetki 2-3 razy dziennie: przy zapaleniu błony śluzowej żołądka, niestrawnościach – przed posiłkami; na wrzody trawienne - po 1-2 H po jedzeniu i natychmiast w przypadku bólu; na refluksowe zapalenie przełyku - bezpośrednio po posiłkach i w nocy; na dysfunkcję jelita grubego – rano na czczo i wieczorem.

64. GASTROPROTEKTORY

LEKI PRZECIWWYDZIELCZE

Grupa leków, których głównym celem klinicznym jest hamowanie względnie lub całkowicie nadmiernego tworzenia się kwasów i enzymów. Jednocześnie eliminuje się szereg objawów klinicznych spowodowanych działaniem kwasowo-peptydowym.

Mechanizm wydzielania kwasu solnego i jego hamowanie.

Wydzielanie kwasu solnego w żołądku następuje w komórce okładzinowej. Przeciwległe błony tej komórki są funkcjonalnie bardzo różne.

Proces wydzielania kwasu solnego zachodzi na błonie wierzchołkowej (skierowanej do światła żołądka), opiera się na przezbłonowym transferze protonów i odbywa się bezpośrednio przez specyficzną pompę protonową – H+/K+-ATPazę. Po aktywacji cząsteczki H+/K+-ATPazy osadzają się w błonie kanalików wydzielniczych komórki okładzinowej i transportują jony wodoru H+ z komórki do światła gruczołu, wymieniając je na jony potasu K+ z przestrzeni zewnątrzkomórkowej. Proces ten poprzedza uwolnienie jonów chlorkowych Cl- z cytozolu komórki okładzinowej, w związku z czym w świetle kanalika wydzielniczego komórki okładzinowej powstaje kwas solny.

Na przeciwległej błonie podstawno-bocznej znajduje się grupa receptorów regulujących czynność wydzielniczą komórki: histamina H2, gastryna CCKB i acetylocholina M3. W wyniku ich działania w komórkach okładzinowych wzrasta stężenie Ca2+ wapnia i cyklicznego monofosforanu adenozyny (cAMP), co prowadzi do aktywacji pęcherzyków kanalikowych zawierających H+/K+-ATPazy. Błona podstawno-boczna zawiera także receptory dla inhibitorów wydzielania kwasu solnego – prostaglandyn E2 i somatostatyny, naskórkowego czynnika wzrostu i innych.

Działanie leków przeciwwydzielniczych opiera się albo na blokowaniu efektów stymulujących na poziomie receptora, albo na blokowaniu enzymów wewnątrzkomórkowych biorących udział w wytwarzaniu H+/K+-ATPazy kwasu solnego. Różne grupy leków przeciwwydzielniczych (M-antycholinergiki, H2-blokery, inhibitory pompy protonowej i inne) działają na różne elementy komórki okładzinowej.

1) Leki cholinergiczne (antycholinergiczne).

Leki te można podzielić na nieselektywne i selektywne. Pierwsze z nich są znane od dawna i obejmują atropinę, metacynę, chlorosyl, platynlinę. Ostatni z nich ma jedynie słabe właściwości przeciwwydzielnicze. Metacyna objawia je niemal wyłącznie przy podawaniu pozajelitowym, co znacząco ogranicza możliwość jej skutecznego zastosowania klinicznego [Golikov S.I., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. Chlorosil, choć obdarzony wyraźnym i długotrwałym działaniem przeciwwydzielniczym, nie wszedł jeszcze do codziennej praktyki. Zatem głównym przedstawicielem rozważanych leków pozostaje atropina.

Do zalet atropiny należy szybkie i całkowite wchłanianie z przewodu pokarmowego, wyraźne działanie przeciwskurczowe i przeciwwydzielnicze. Jednak ten ostatni charakteryzuje się stosunkowo krótkim czasem trwania – około 1,5 godziny, po czym obserwuje się aktywację wydzielania, która czasami zaczyna przekraczać poziom początkowy. Ważne jest, aby za pomocą atropiny nie można było uzyskać trwałego zahamowania wydzielania soku żołądkowego, co utrudnia także jej zbyt szerokie spektrum działania i toksyczność, która jest źródłem działań niepożądanych. To wyjaśnia, dlaczego atropina i inne pochodne wilczej jagody są obecnie stosowane w gastroenterologii głównie jako leki przeciwskurczowe, a nie przeciwwydzielnicze. To sprawia, że ​​szczegółowy opis drugiej strony działania atropiny jest zbędny, o czym informacje można znaleźć w naszej poprzedniej publikacji poświęconej lekom przeciwcholinergicznym i blokującym adrenergię [Golikov S.N., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978].

2) Selektywne blokery receptorów mi-cholinergicznych.

Odkrycie heterogeniczności receptorów M-cholinergicznych, w szczególności ustalenie ich dwóch podtypów – receptorów Mi i Ma-cholinergicznych – zmusiło nas do ponownego rozważenia tradycyjnych poglądów na temat leków przeciwcholinergicznych jako jednorodnej grupy farmakologicznej. Należy podkreślić, że lokalizacja receptorów Mi- i Ma-cholinergicznych w układzie pokarmowym nie jest zbieżna. Otworzyło to możliwość syntezy leku selektywnie oddziałującego na receptory mi-cholinergiczne – pirenzepiny (gastrozepiny). Receptory mi-cholinergiczne występują w zwojach śródściennych błony podśluzowej, natomiast receptory Ma, blokowane przez atropinę, znajdują się w błonach komórek okładzinowych.

Pirenzepina jest tricykliczną pochodną pirydobenzdiazepiny, strukturą chemiczną podobną do leków przeciwdepresyjnych, jednak w przeciwieństwie do tych ostatnich nie przenika do ośrodkowego układu nerwowego. Chociaż pirenzepina jest nieco gorsza od atropiny pod względem siły działania przeciwwydzielniczego, jest znacznie lepsza od tej ostatniej pod względem czasu trwania. Ustalono, że okres półtrwania pirenzepiny wynosi około 10 godzin, a już po 4 dniach stosowania jej dawek terapeutycznych ustala się prawie stałe stężenie tego leku we krwi. Według wielu autorów pirenzepina zmniejsza poziom maksymalnej i podstawowej produkcji kwasu oraz produkcji pepsynogenu o około /4-/3. Jednak pirenzepina nie ma zauważalnego wpływu na czynność motoryczną żołądka i napięcie dolnego zwieracza przełyku, które zmniejsza atropina.

Mechanizm przeciwwydzielniczego działania pirenzepiny nie jest jeszcze w pełni poznany. Istnieją podstawy, aby sądzić, że oprócz blokowania receptorów mi-cholinergicznych zwojów autonomicznych, ma działanie blokujące na hamujące receptory M-cholinergiczne komórek somatostatyny w dnie żołądka. Jednocześnie pirenzepina nie ma znaczącego wpływu na czynność serca, gruczoły ślinowe i oczy, dlatego jest dobrze tolerowana. Będąc związkiem trójpierścieniowym, pirenzepina nie przenika jednak przez barierę krew-mózg i dlatego nie wykazuje działania ośrodkowego. Wszystko to przemawia za wyodrębnieniem pirenzepiny jako selektywnego leku przeciwcholinergicznego. Wśród innych aspektów działania pirenzepiny zwracamy uwagę na możliwość jej działania cytoprotekcyjnego, niezależnego od katecholamin i endogennych prostaglandyn. Niedawno wykazano, że przeciwwrzodowe działanie pirenzepiny wynika w dużej mierze z jej właściwości przeciwwydzielniczych, a nie cytoprotekcyjnych. Pirenzepinę (gastrocepinę) w zaostrzeniu choroby wrzodowej przepisuje się doustnie 100-150 mg (4-6 tabletek) dziennie 30 minut przed posiłkiem lub domięśniowo 10 mg suchej masy 2 razy dziennie. Przebieg leczenia wynosi 4 - 6 tygodni.

3) Blokery receptora H2-histaminowego.

Od pojawienia się pierwszych przedstawicieli tej grupy w 1972 roku minęło wystarczająco dużo czasu, aby ocenić ich właściwości farmakologiczne. Według ostatnich przeglądów, blokery H2-histaminy praktycznie zastąpiły nieselektywne leki antycholinergiczne jako środki przeciwwydzielnicze.

Blokada receptorów histaminowych H2 prowadzi do zmniejszenia stymulacji gruczołów żołądkowych przez histaminę (ryc. 1, B, 2). Poczyniono trzy rodzaje założeń na temat bardziej subtelnych mechanizmów wydzielniczego działania histaminy. Po pierwsze, histamina jest powszechnym neuroprzekaźnikiem uwalnianym przez acetylocholinę i gastrynę. Drugi to obecność bliskiego oddziaływania pomiędzy trzema typami receptorów – gastryną, acetylocholiną i histaminą, blokada któregokolwiek z nich powoduje zmniejszenie wrażliwości pozostałych dwóch. Trzecie założenie wynika z idei decydującej roli histaminy w utrzymaniu tła tonicznego w komórkach okładzinowych, co uwrażliwia je na działanie innych bodźców.

Obecnie dostępnych jest 5 klas H2-blokerów: Cymetydyna (I generacja), Ranitydyna (II generacja), Famotydyna (III generacja), Nizatydyna (IV generacja) i Roksatydyna (V generacja).

Najczęściej stosowane leki należą do grupy Ranitydyna (Ranisan, Zantac, Ranitin) i Famotydyna (Kvamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidine). Leki te skutecznie zmniejszają podstawowe, nocne, stymulowane pokarmem i lekami wydzielanie kwasu solnego w żołądku oraz hamują wydzielanie pepsyn. Jeśli istnieje możliwość wyboru, należy preferować Famotydynę, która dzięki większej selektywności i niższemu dawkowaniu działa dłużej i nie powoduje skutków ubocznych charakterystycznych dla Ranitydyny. Famotydyna jest 40 razy skuteczniejsza niż cymitydyna i 8 razy skuteczniejsza niż ranitydyna. W pojedynczej dawce 40 mg zmniejsza wydzielanie nocne o 94% i wydzielanie podstawowe o 95%. Ponadto Famotydyna stymuluje właściwości ochronne błony śluzowej poprzez zwiększenie przepływu krwi, produkcję wodorowęglanów, syntezę prostaglandyn i wzmocnienie naprawy nabłonka. Czas działania 20 mg Famotydyny wynosi 12 godzin, 40 mg - 18 godzin. Zalecana dawka w leczeniu GERD wynosi 40-80 mg na dobę.

Blokery receptora H2-histaminowego hamują podstawowe wydzielanie żołądkowe stymulowane przez gastrynę, pentagastrynę, histaminę, kofeinę, podrażnienie pokarmowe i mechaniczne, a różnice w działaniu porównywalnych dawek poszczególnych leków są niewielkie. Stwierdzono zatem, że cymetydyna zmniejsza kwasowość maksymalnego wydzielania histaminy o 84%. Famotydyna w dawce 5 mg zmniejszała wydzielanie kwasu podczas stymulacji wydzielania pentagastryną o 60% u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy, a po zwiększeniu dawki do 10 i 20 mg odpowiednio o 70 i 90%. Po tygodniowym stosowaniu cymetydyny w dawce 1600 mg/d. lub ranitydyny w dawce 300 mg/d. u pacjentów z chorobą wrzodową dwunastnicy wydzielanie pepsyny zmniejszyło się o 63-65%, a kwasu solnego o 56% w porównaniu z poziomem wyjściowym.

W przypadku zaostrzenia choroby wrzodowej cymetydynę przepisuje się 0,2 g doustnie po każdym posiłku i 0,4 g w nocy lub 0,4 g po śniadaniu i przed snem. U takich pacjentów zaleca się przyjmowanie ranitydyny w dawce 150 mg doustnie 2 razy na dobę lub 300 mg na noc. Famotydyna (MK-208) ma długotrwałe działanie i jest przepisywana w dawce 20 mg doustnie 2 razy dziennie lub 40 mg na noc. Przebieg leczenia wynosi zwykle 4-8 tygodni.

Pierwsi antagoniści receptora H2 uzyskano w oparciu o zasadę imitowania cząsteczki histaminy. Następnie rozszerzono syntezę blokerów 1-b, tworząc bardziej złożone struktury chemiczne, w których jednak zachowano grupy „kotwiczące” dla receptora H2-histaminowego (imidazol, tiazol, guanidynotiazol).

Jednak „pogoń” za skutecznością i czasem działania nie jest jedyną przyczyną intensywnych poszukiwań nowych związków z tej grupy farmakologicznej. Nie mniej ważna, a czasem nawet dominująca, jest chęć uzyskania leku pozbawionego skutków ubocznych charakterystycznych dla wielu blokerów, szczególnie przy ich długotrwałym stosowaniu. Działania niepożądane są najbardziej widoczne w przypadku cymetydyny. Należą do nich impotencja, ginekomastia, zaburzenia psychiczne aż do demencji, limfa i małopłytkowość, biegunka, różne wysypki, ból głowy, zmniejszona aktywność funkcjonalna wątroby, zwiększona aktywność transaminaz. Te działania niepożądane występują jednak stosunkowo rzadko i zwykle nie osiągają znacznego nasilenia. Prawie nie są one kojarzone z ranitydyną i famotydyną.

Stosując klinicznie blokery H2-histaminy, należy wziąć pod uwagę ich wpływ na metabolizm innych leków, których utlenianie przez enzymy mikrosomalne komórek wątroby może zostać zaburzone.

Ocena wpływu blokerów receptora H2-histaminowego na odporność błony śluzowej żołądka i dwunastnicy pozostaje kontrowersyjna. Niektórzy wskazują na cytoprotekcyjne działanie tych leków, inni zaś temu zaprzeczają. Ponadto istnieją sugestie dotyczące zdolności omawianych środków do poprawy mikrokrążenia w tkankach żołądka, co może zapobiegać powstawaniu wrzodów szokowych.

Połączenie tych pozytywnych właściwości leczniczych, a przede wszystkim wyraźnego działania przeciwwydzielniczego, wyjaśnia wysoką skuteczność kliniczną blokerów H2-histaminy w leczeniu wrzodów trawiennych. Z danych zbiorczych wynika, że ​​w ciągu 4-6 tygodni ich stosowania bliznowacenie wrzodów uzyskuje się u około 80%, a w ciągu 8 tygodni u 90% pacjentów, przy czym nieco częściej w przypadku wrzodów dwunastnicy niż żołądka.

Zahamowanie wytwarzania kwasu solnego możliwe jest również poprzez zmianę przepuszczalności błony komórkowej, zablokowanie syntezy białka transportowego lub białka błony komórkowej, bezpośrednie oddziaływanie na metabolizm lub procesy transportu wewnątrz komórek okładzinowych itp.

4) Blokery pompy protonowej

Blokery pompy protonowej są obecnie uważane za najsilniejsze leki przeciwwydzielnicze. Leki z tej grupy są praktycznie wolne od skutków ubocznych, ponieważ występują w formie aktywnej tylko w komórce okładzinowej. Działanie tych leków polega na hamowaniu aktywności Na+/K+-ATPazy w komórkach okładzinowych żołądka i blokowaniu końcowego etapu wydzielania HCl, przy jednoczesnym niemal 100% zahamowaniu wytwarzania kwasu solnego w żołądku. Obecnie znane są 4 odmiany chemiczne tej grupy leków: Omeprazol, Pantoprazole, Lanzoprazol, Rabeprazol. Przodkiem inhibitorów pompy protonowej jest Omeprazol, zarejestrowany po raz pierwszy jako lek Losek przez firmę Astra (Szwecja). Pojedyncza dawka 40 mg omeprazolu całkowicie blokuje powstawanie HCI na 24 godziny. Pantoprazol i Lanzoprazol stosuje się w dawkach odpowiednio 30 i 40 mg. Lek z grupy rabiprazolu Pariet nie został jeszcze w naszym kraju zarejestrowany, trwają badania kliniczne.

Omeprazol (Losec, Losek-maps, Mopral, Zoltum i in.) w dawce 40 mg pozwala na wygojenie nadżerek przełyku u 85-90% pacjentów, w tym u pacjentów, którzy nie reagują na terapię blokerami receptora histaminowego H2. Omeprazol jest szczególnie wskazany u pacjentów z GERD w stadium II-IV. W badaniach kontrolnych omeprazolu zaobserwowano wcześniejsze ustąpienie objawów GERD i częstsze wyleczenie w porównaniu ze zwykłymi lub podwójnymi dawkami H2-adrenolityków, co wiąże się z większym stopniem zahamowania wytwarzania kwasu solnego.

Niedawno na rynku farmaceutycznym pojawiła się nowa, ulepszona postać leku Losek, produkowanego przez firmę Astra, Losek-maps. Jego zaletą jest to, że nie zawiera wypełniaczy alergennych (laktozy i żelatyny), jest mniejszy od kapsułki i jest pokryty specjalną powłoką ułatwiającą połknięcie. Lek ten można rozpuścić w wodzie i w razie potrzeby zastosować u pacjentów z rurką nosowo-gardłową.

Obecnie opracowywana jest nowa klasa leków przeciwwydzielniczych, które nie hamują pompy protonowej, a jedynie zakłócają ruch Na+/K+-ATPazy. Przedstawicielem tej nowej grupy leków jest ME – 3407.

Skutki uboczne i zastosowanie leków przeciwwydzielniczych w praktyce pediatrycznej:

1. Leki antycholinergiczne.

Ponieważ blokują receptory cholinergiczne M1 i M2, zmniejszają produkcję HCl, ale często dają skutki uboczne (tachykardia, suchość w ustach, zaburzenia akomodacji itp.). Ponadto blokują wydzielanie wodorowęglanów w płynie chłodzącym, co budzi poważne wątpliwości co do celowości ich długotrwałego stosowania, zwłaszcza u dzieci.