Pozytywna i negatywna selekcja limfocytów T. Centralne narządy układu odpornościowego. Struktura receptorów T

Istotą teorii selekcji klonalnej F. Berneta jest to, że w procesie dojrzewania limfocytów następuje ścisła eliminacja komórek zgodnie z następującymi cechami:

Niemożność rozpoznania receptorów MHC 1 i MHC 2 własnych komórek organizmu;

Zdolność rozpoznawania własnych antygenów prezentowanych na MHC 1 i MHC 2.

Komórki posiadające powyższe cechy muszą zostać zniszczone. Pozostałe limfocyty kontynuują różnicowanie i stają się założycielami klonów – grup limfocytów, które mają receptor rozpoznający antygen o tej samej specyficzności.

Selekcja limfocytów T

Niedojrzałe limfocyty T migrują ze szpiku kostnego do kory grasicy i zaczynają się szybko dzielić. W korze grasicy, podczas kontaktu z komórkami nabłonka grasicy, w których zachodzi ekspresja zarówno cząsteczek MHC I, jak i MHC II, następuje selekcja pozytywna. Limfocyty zdolne do interakcji z cząsteczkami MHC otrzymują pozytywny bodziec – sygnał do reprodukcji, a komórki niezdolne do interakcji z MHC otrzymują negatywny sygnał do samozniszczenia (apoptozy).

Następnie limfocyty, które przeszły selekcję pozytywną, migrują do rdzenia grasicy, a selekcja negatywna limfocytów T następuje na granicy kory i rdzenia. Selekcja negatywna przeprowadzana jest podczas ich interakcji z komórkami dendrytycznymi i makrofagami, które prezentują własne antygeny organizmu.

Autoagresywne limfocyty T otrzymują sygnał do samozniszczenia (selekcja negatywna), autotolerancyjne limfocyty kontynuują namnażanie i opuszczają rdzeń grasicy, osiedlając się w obwodowych narządach układu odpornościowego. Wykazano, że w procesie selekcji około 95% limfocytów T nie zostaje wyselekcjonowanych i ginie.

Limfocyty zlokalizowane w korze grasicy początkowo mają na swojej błonie zarówno receptory CD4, jak i CD8. Następnie komórki rozpoznające MHC I tracą CD4 i stają się CD8+, tj. zamieniają się w CTL, a komórki rozpoznające MHC II, wręcz przeciwnie, tracą CD8 i zamieniają się w CD4+, tj. w komórkach pomocniczych T.

Limfocyty T, które przeszły różnicowanie i selekcję w grasicy, nazywane są „naiwnymi” limfocytami T. Po spotkaniu z odpowiednim antygenem zamieniają się w limfocyty T wzbudzone lub efektorowe, gotowe do odbioru sygnałów cytokin w celu aktywacji.

Selekcja limfocytów B

W szpiku kostnym niedojrzałe limfocyty B podlegają selekcji negatywnej. Limfocyty, które są zdolne do wiązania własnych antygenów z powierzchniowym receptorem rozpoznającym antygen IgM, otrzymują sygnał do samozniszczenia (apoptozy) i śmierci. Limfocyty B, które przeszły selekcję negatywną, dzielą się i każdy z nich tworzy grupę potomków, klon, o tej samej specyficzności. Dojrzałe limfocyty B opuszczają szpik kostny do krwioobiegu i zasiedlają narządy limfatyczne.

Wykład 6. Zaburzenia odporności

Zaburzenia odporności obejmują:

Reakcje nadwrażliwości;

Reakcje autoimmunologiczne;

Stany niedoborów odporności.

Reakcje nadwrażliwości. Klasyfikacja Jella i Coombsa – 4 rodzaje reakcji nadwrażliwości.

Typ 1 MIRV.

Astma, katar sienny, egzema, pokrzywka, alergie pokarmowe.

Alergeny: leki, surowica heterologiczna, pyłki roślin, odchody roztoczy mikrokurzu, produkty spożywcze (jajka, mleko, kraby, ryby itp.).

Czynnikami ułatwiającymi przenikanie alergenów do błon śluzowych są cząsteczki spalin diesla (DEP) zawarte w atmosferze miejskiej.

Dziedziczna predyspozycja do reakcji alergicznych typu 1 jest związana z allelami HLA-B8 i DR3.

Diagnoza: testy skórne.

Leczenie: odczulenie – podskórne podawanie rosnących dawek alergenu, w wyniku czego następuje przejście na dominującą syntezę IgG.

Zapobieganie: unikanie kontaktu z alergenem; w przypadku konieczności podania heterologicznej surowicy terapeutycznej podanie frakcyjne wg Bezredki. Przepisywanie leków przeciwhistaminowych.

HSR typu 2 – reakcje cytotoksyczne z udziałem IgG i dopełniacza. Obserwowane, gdy przeciwciała reagują z antygenem znajdującym się na błonie komórkowej. W tym przypadku do powstałego kompleksu dodaje się dopełniacz, którego ostatnie frakcje (C5-C9) nazywane są perforynami. Cząsteczki białek tych frakcji osadzone są w błonie komórkowej, tworząc duży por, przez który woda dostaje się do komórki. W rezultacie następuje liza komórek. Ten typ nadwrażliwości może rozwinąć się w wyniku długotrwałego stosowania leków, które mogą być adsorbowane na czerwonych krwinkach; Przykładem jest chinidyna, lek przeciwarytmiczny. Przykładem HSR typu 2 jest choroba hemolityczna noworodków z konfliktem Rh (retikulocytoza). Innym przykładem jest plamica małopłytkowa.

HSR typu 3 wiąże się z powstawaniem dużej liczby kompleksów immunologicznych, gdy duża ilość obcego białka przedostaje się do organizmu bez wcześniejszego uczulenia, na przykład po wprowadzeniu terapeutycznych lub profilaktycznych heterologicznych surowic odpornościowych. W wyniku przejściowego niedoboru dopełniacza w ścianach naczyń krwionośnych, stawach i kłębuszkach nerkowych odkładają się małe kompleksy immunologiczne. Po uzupełnieniu niedoboru dopełniacza ulega on utrwaleniu w małych kompleksach immunologicznych (SIC) zlokalizowanych w tkankach. Makrofagi migrują do utworzonych dużych kompleksów immunologicznych (LIC), które absorbują LIC i uwalniają cytokiny wywołujące odpowiedź zapalną. Skutkiem HSR typu 3 jest rozwój choroby posurowiczej, której objawami są zapalenie naczyń, zapalenie stawów i kłębuszkowe zapalenie nerek.

HSR typu 3 może objawiać się w postaci tzw. zjawiska Arthusa. W przeciwieństwie do choroby posurowiczej, zjawisko Arthusa jest gwałtowną miejscową reakcją zapalną, której towarzyszy martwica tkanek w miejscu wstrzyknięcia antygenu. Warunkiem rozwoju reakcji Arthusa jest wstępne uczulenie organizmu na ten antygen (obce białko) i obecność w surowicy krwi wysokiego stężenia przeciwciał przeciwko temu antygenowi.

HSR typu 4 występuje z udziałem limfocytów cytotoksycznych.

Istnieją 3 typy HSR typu 3: kontaktowy, tuberkulinowy i ziarniniakowy.

Nadwrażliwość kontaktowa charakteryzuje się reakcją wypryskową w miejscu narażenia na antygen. Do uczulenia organizmu dochodzi najczęściej związkami niklu, chromu i substancjami wchodzącymi w skład detergentów, czyli haptenami. Głównymi APC w nadwrażliwości kontaktowej są komórki dendrytyczne skóry – komórki Langerhansa. Reakcja nadwrażliwości kontaktowej przebiega w 2 etapach: uczulenie i manifestacja. Okres uczulenia trwa około 2 tygodni. Hapten po przeniknięciu przez skórę łączy się z białkiem. Kompleks ten jest wychwytywany przez komórki dendrytyczne, które następnie prezentują limfocytom T kompleks hapten-białko. W uwrażliwionym organizmie, po wielokrotnym kontakcie z antygenem w ciągu 48-72 godzin, limfocyty T migrują do miejsca kontaktu z antygenem i rozwija się miejscowa reakcja zapalna.

Nadwrażliwość typu tuberkulinowego. Tuberkulina jest filtratem martwej kultury prątka gruźlicy, zawierającym antygeny bakteryjne. Po raz pierwszy uzyskał go R. Kocha.

Reakcja nadwrażliwości na tuberkulinę występuje tylko u osób, które mają w organizmie żywe patogeny gruźlicy. Po śródskórnym wstrzyknięciu tuberkuliny monocyty i uczulone limfocyty T migrują do miejsca wstrzyknięcia i wydzielają cytokiny (TNF-alfa i beta). Cytokiny zwiększają przepuszczalność ściany naczynia, a w miejscu wstrzyknięcia tuberkuliny tworzy się naciek zapalny, który osiąga maksymalne rozmiary po 48 godzinach.

Nadwrażliwość ziarniniakowa. Reakcje ziarniniakowe rozwijają się w przypadkach, gdy czynnik zakaźny pozostaje żywy w makrofagach, na przykład w gruźlicy i trądzie. Aktywowany makrofag, wewnątrz którego znajdują się żywe patogeny, przekształca się w komórkę nabłonkową, która aktywnie wytwarza cytokiny – TNF. Komórki nabłonkowe łączą się ze sobą, tworząc komórki olbrzymie Langhansa. W centrum ziarniniaka znajdują się komórki nabłonkowe, komórki Langhansa i makrofagi. Środek ziarniniaka otoczony jest limfocytami T. Poza limfocytami T znajduje się strefa proliferujących fibroblastów, która oddziela strefę zapalną od zdrowej tkanki.

Immunopoeza: dojrzewanie receptorów komórek T i B.
Rola czynników mikrośrodowiska.
Mechanizmy pozytywne i
selekcja negatywna.
Główne subpopulacje
limfocyty.
Cykl 1 – immunologia.
Lekcja nr 3.

Władze centralne
odporność - czerwona
szpik kostny i grasica.
We władzach centralnych
pojawia się odporność
Pierwszy,
etap niezależny od antygenu
różnicowanie
limfocyty –
czyli „dojrzewanie”
unikalny
monospecyficzny
receptory.
Występuje w szpiku kostnym
Edukacja i
różnicowanie wszystkich
rodzaje komórek krwi
podstawa
samowystarczalny
populacje łodyg
komórki,
Różnicowanie limfocytów.
Grasica to „szkoła”
kompetencji limfocytów T”, w
grasica
Komórki pre-T migrują
ze szpiku kostnego.

CENTRALNE ORGANY ODPORNOŚCI

Komórki stają się
immunokompetentny - wtedy
potrafią rozróżnić
różne obce cząsteczki
Struktury.
Ta zdolność jest wrodzona
genom limfocytów
obecność antygenów
ten krok nie jest wymagany.
We władzach centralnych
powstaje odporność
zdolność komórki
reagować w przyszłości (do
peryferie) do „obcego” wg
zasada: jeden limfocyt -
jeden antygen.

Centralne narządy odporności: grasica

grasica

grasica
Struktura zrazikowa z nabłonkowymi komórkami zrębowymi i
tkanka łączna
Zrąb zapewnia mikrośrodowisko dla rozwoju i selekcji T
komórki
Na zewnątrz znajduje się kora, wewnątrz rdzeń, wewnątrz tymocyty (limfocyty, które migrowały ze szpiku kostnego).
tymocyt
Nabłonkowy
kora
komórka korowa
Dendrytyczny
komórka
makrofag
Mózgowy
warstwa
Nabłonkowy
komórka
mózg
warstwa

Komórki kory i rdzenia grasicy

Grasica – zegar biologiczny: masa grasicy

noworodki
15 lat
6 – 10 lat
11 – 15 lat
16 – 20 lat
21 – 25 lat
26 – 30 lat
31 – 35 lat
36 – 45 lat
46 – 55 lat
56 – 65 lat
66 – 90 lat
15,15 g
25,6 g
29,4 g
29,4 g
26,2 g
21,0 g
19,5 g
20,1 g
19,0 g
17,3 g
14,3 g
14.06

Grasica – zegar biologiczny

W przypadku osób starszych powszechne jest:
duża liczba komórek
wspomnienia (spotkania z wieloma
antygeny)
zmniejszona liczba naiwnych
Komórki T (starzenie się grasicy)
spadek nie jest tylko liczbowy
naiwne komórki T, ale także
różnorodność swojego repertuaru
Receptory komórek T
zmniejszona szansa
utworzenie odpowiedniego
odpowiedź immunologiczną na wcześniejszą
nieznana infekcja.

Dojrzewanie limfocytów T w grasicy: etap 1

Strukturalny
część grasicy
Kora
Komórki,
dostarczanie
Dojrzewanie limfocytów T
Funkcje
Wybór
Klatki pielęgniarskie –
Synteza „hormonów” + selekcja –
komórki nabłonkowe grasicy - tymulina, ulegają zniszczeniu
grasica.
tymozyny,
komórki, nie
tymopoetyny,
W korze
zdolny
dostarczać
znajduje się grasica
wiązać
wczesny
gradacja
większość
własny MNF
zróżnicowane
tymocyty (85-95%)
-antygeny, wł
Produkcja limfocytów ki T – albo
Komórki CD4+
(rozpoznają MHC II
klasa) lub CD8+
(MNS I)

Dojrzewanie limfocytów T w grasicy: etap 2

Komórki,
Struktury
dostarczanie
część
dojrzewanie Tymusa
limfocyty
Funkcje
Wybór
towarzysz
Dendrytyczny mózg
warstwa
komórki,
makrofagi
Poznaj CD4+ i
Włączone komórki CD8+
granica korowa i
rdzeń,
przedstawić im w
kompleks z MNS –
Cząsteczki
autoantygeny
„-” wybór:
te są zniszczone
limfocyty,
kto odpowie
do autoantygenu –
totalna śmierć
80-90% limfocytów T

CENTRALNE NARZĄDY ODPORNOŚCI: selekcja pozytywna i negatywna (selekcja) komórek

We władzach centralnych
wystąpić odporność
procesy selekcji klonów
limfocyty (limfocyty T
- w grasicy, limfocyty B w szpiku kostnym).
Znaczenie biologiczne
selekcja odbywająca się w
władze centralne
immunitet - wyjście do
krew obwodowa
funkcjonalnie dojrzałe i
nieautoreaktywny
limfocyty.
Wybór jest zapewniony
utrzymywanie klonów
rozpoznawanie peptydów
jako część „naszego”
główne cząsteczki
złożony
zgodność tkankowa
(pozytywny
wybór) i
eliminacja
klony autoreaktywne
(negatywny
wybór).

Intensywność selekcji tymocytów

Komórki T dojrzewają
grasica,
ale znacznie więcej limfocytów T obumiera
grasica (nie przepuszczaj ±
wybór).
98% komórek umiera
grasica bez rozwoju
zapalenie i zapalenie
zmiana rozmiaru
grasica.
1 – Ciało Hassala,
2 – tymocyty,
3 – tymocyty apoptotyczne.

Komórki T dojrzewają w grasicy,
ale znacznie więcej limfocytów T umiera
zawiera
1-2x108
komórki
2x106 dziennie
98% komórek grasicy umiera bez rozwoju stanu zapalnego
zmiany wielkości grasicy.
Makrofagi grasicy fagocytują apoptotyczne tymocyty.

Struktura receptorów T

Receptor komórek T ma łańcuchy i (są
alternatywne receptory, które mają
i łańcuchy - zapewniają odporność błon śluzowych
błony śluzowe, pierwotna odpowiedź na infekcję).
Każdy łańcuch receptora T ma:
- 1 zewnętrzna domena zmienna V
- 1 stała zewnętrzna C – dziedzina;
- odcinek transbłonowy;
- ogon cytoplazmatyczny (krótki).

Receptor komórek T
Miejsce niewoli
AG
dla porównania: BCR – fragment Ig Fab
VL
C.L.
V V
VH V
L
VH
CH
CH
CH CH
CH CH
C.L.
wspaniałe
Fc
Struktura domeny: Geny Ig
węglowodany
monowalencja
C C
+
+
Cytoplazmacja
ogon chelik
+
Transbłonowy
region
Brak alternatywnych stałych
regiony
heterodimery, połączone łańcuchy
mostki dwusiarczkowe
Bardzo krótki
ogon cytoplazmatyczny
Miejsce wiązania antygenu
utworzone przez regiony V i V
30 000 TcR jednej specyficzności
na komórkę

Jakie komórki wychodzą z grasicy na obwód?

W wyniku pozytywnych i
selekcja negatywna w
tylko przepływ krwi
te limfocyty T, które:
mają monospecyficzne
Receptor komórek T
(TcR);
rozpoznaje cząsteczki MHC
Klasa I (CD 8+Tcytotoksyczna) lub MHC
Klasa II (komórki pomocnicze T CD 4+)
nie móc rozpoznać
autoantygeny (to znaczy nie
autoreaktywny T
limfocyty).

Struktura kompleksu receptora T (TCR/CD3)

Na komórce
powierzchnia -T
receptor komórkowy
(lub) zlokalizowany
w najbliższym czasie
bliskość do
złożony,
o nazwie CD 3.
Poprzez kompleks CD 3
dzieje się
transmisja sygnału z
Komórka T
.
receptor do komórki

Struktura koreceptorów (CD 4 lub CD8)

Koreceptory (CD 4 lub
CD8) znajdują się
na membranie T
limfocyt obok
złożony
TCR/CD3.
Koreceptory „rozpoznają”
Cząsteczki MHC
prezenter antygenu
Błona powierzchniowa limfocytu T
żywe komórki i
chwytnik
rozpoznaje
paprochy
antygen.
Membrana powierzchniowa APC

Komórka docelowa
Komórka prezentująca antygen

Proces dojrzewania tymocytów: etapy tworzenia koreceptorów

Koreceptory:
CD4 – rozpoznaje
Cząsteczki MHC II
CD8 – rozpoznaje
Cząsteczki MHC I
Kora zawiera niedojrzałe
tymocyty:
podwójny negatyw
(CD3/TcR CD4 - 8-)
podwójnie pozytywny
(CD3/TcR CD4+ 8+)
Podczas przejścia do mózgu
warstwa komórek traci albo
CD4 lub CD8 i
stać się
pojedynczy dodatni.
W rdzeniu - dojrzały
pojedynczy dodatni
tymocyty, są ich 2 rodzaje:
(CD3/TcR CD4+) –T –
pomocnicy
(CD3/TcR CD8+) –T –
cytotoksyczne
W ten sposób wychodzą
przepływ krwi

Przejście od podwójnie dodatnich limfocytów T do pojedynczych dodatnich limfocytów T
Tymocyt CD4+
PODWÓJNIE DODATNIE TYMOCYTY
TcR
TcR
√
X
CD8
3
MHC klasy I
CD4
TcR
TcR
2
CD8
3
CD4
2
MHC klasy II
MHC klasy I
MHC klasy II
Nabłonek grasicy
Sygnał z CD4 znosi ekspresję CD8 i odwrotnie

Przegrupowanie genu receptora komórek T

Podczas „dojrzewania” receptorów
Limfocyty T w grasicy
Geny łańcuchów α-β lub γ i δ
poddać się rekombinacji
DNA (przegrupowanie genów,
kodujące limfocyty T
receptory).
Najpierw w limfocytach α-β-T
Przegrupowaniu ulegają geny łańcucha β, następnie geny łańcucha α T
receptor komórkowy.
W teorii
przegrupowanie
Geny TCR
zapewnia 10161018
Opcje T
komórkowy
receptory;
czy to jest prawdziwe
różnorodność
ograniczona liczba
TCR limfocytów
ciało do 109.

Rearanżacja genów kodujących łańcuch α receptora T

Rearanżacja genów kodujących łańcuch α receptora T
Początkowa konfiguracja genów kodujących łańcuch:
geny te są zlokalizowane na chromosomie w formie powtórzeń
segmenty należące do trzech klas: V (zmienna), D
(różnorodność) i J (łączenie), a także jeden lub więcej
niezmiennicze obszary stałe C (stała).
V
D
J
C
Konfiguracja wstępna

Przegrupowanie genu receptora komórek tkankowych (TCR).

Następuje rekombinacja DNA
przy łączeniu segmentów V, D i J, katalizowane
kompleks rekombinazy.
Po rearanżacji VJ w genach łańcucha α i VDJ w genach łańcucha β oraz
także po dołączeniu
niekodujące N- i pnukleotydy z DNA
transkrybowane przez RNA.
Połączenie z segmentem C i
usuwanie niepotrzebnych
(niewykorzystane) Segmenty J występują, gdy
łączenie pierwotne
transkrypcja.
Hipermutageneza somatyczna
Geny TCR nie są dotknięte..

Rearanżacja genów kodujących receptor T na drodze rekombinacji somatycznej

Etap 1 – fuzja genów DJ-a
Etap 2 – fuzja genów V-DJ
Etap 3 – montaż łańcucha
V
DJ
C
V
DJ
C
Fuzja V-DJ-a
Fuzja DJ-a

Przegrupowanie genów kodujących łańcuch α receptora T, złożenie receptora T

Rearanżacja genów kodujących łańcuch -T
receptor, zespół receptora T
Podczas rearanżacji genów
-Łańcuch komórek T
pochodzą receptory
te same kroki, co w przypadku
rearanżacja genów
-więzy.
Na końcu
rearanżacje genów
więzy
czytanie w toku
m RNA, konstrukcja białka,
wspólny montaż i
- łańcuchy, wyrażenie włączone
membrana powierzchniowa
Receptor T
złożony.
Komórki T już to potrafią
rozpoznać antygen i
współdziałać z
Cząsteczki MHC I i II
zajęcia przez
koreceptory - CD4 i
CD8.
Po tym się zaczynają
procesy
negatywny
wybór (tzn
dostarczać
autoantygeny).

Jak rozwija się autotolerancja?
antygeny
nieobecny w grasicy?
Limfocyty T niosące TcR i wkraczające
interakcja z antygenami grasicy,
ulegają zniszczeniu (selekcja negatywna).
Ale! Niektóre autoantygeny nie są
wyrażana w grasicy – ​​tj. wraz z nimi tymocyt
spotkają się po raz pierwszy, kiedy wyjdzie
na obwodzie jako naiwny limfocyt T.
Wniosek: konieczna jest tolerancja komórkowa
rozwijać się poza grasicą.

Kostymulacja (odpowiedź immunologiczna); brak kostymulacji (anegia, tolerancja). odpowiedź immunologiczna).

Proces prezentacji
antygeny
w towarzystwie
Albo nie
w towarzystwie
kostymulacja:
Eksperymentowany jest kompleks rolno-przemysłowy
Albo nie
wyrazić
Cząsteczki
kostymulacja,
ligandy dla
które są
cząsteczki dalej
powierzchnie
Komórki T.

Kostymulujące oddziaływania molekularne na limfocyty APC i T: kompleks CD40-CD 40L i B7-CD 28

Hipotezy uszkodzeń i kostymulacji
Pełna ekspresja funkcji limfocytów T zależy od tego, kiedy
i gdzie ulegają ekspresji cząsteczki kostymulujące
Komórki, kontakt
tylko
z autoAGiem
Śmierć komórki wg
apoptoza.
Fizjologiczny
śmierć.
Żadnego niepokoju, żadnego zagrożenia
kompleks rolno-przemysłowy
Żadnego niepokoju, żadnego zagrożenia
Brak aktywacji APC, brak odpowiedzi immunologicznej
kompleks rolno-przemysłowy

Hipoteza zagrożenia
Śmierć komórki
przez martwicę
np. uszkodzenie
tkanka, wirus
infekcja
kompleks rolno-przemysłowy
LĘK
patogeny,
rozpoznany
receptory
kompleks rolno-przemysłowy
APC, które wykryły sygnały zagrożenia, wyrażają się
cząsteczki kostymulujące
aktywować limfocyty T i odpowiedź immunologiczną

W rezultacie ocaleni
pozytywne i
negatywny
Selekcja limfocytów T
wyjść z grasicy
do krwiobiegu jest
naiwne limfocyty T, nadal
nigdy nie spotkany
z antygenem.
Naiwne komórki T krążą
przez krew i okresowo
wchodzi do węzłów chłonnych, gdzie styka się w strefie limfocytów T
prezentacja antygenu
komórki.
APC, prezentując antygeny,
„wybrać” limfocyty T, których
receptor jest najbardziej odpowiedni
antygen i podaj go tym
sygnały do ​​komórek
preferencyjny
przetrwanie, aktywacja,
proliferacja i
różnicowanie – dla
zapewnienie odpowiedniego
odpowiedź immunologiczna na nadciśnienie

Dojrzałe limfocyty T: przebieg życia na obwodzie

Po napotkaniu antygenu w węźle chłonnym
komórki T wykorzystujące cytokiny,
cząsteczki kostymulujące APC
nabywa zdolność
być sklonowany (we wszystkich swoich potomkach -
identyczne monospecyficzne Treceptory rozpoznające AG).
Wśród potomków rozszczepialnego T
pojawiają się limfocyty:
centralne komórki pamięci (TCM – stem
komórki T pamięci komórkowej),
krótkotrwałe komórki efektorowe,
przeprowadzenie reakcji immunologicznej
(ogniwa SLEC lub TEMRA),
komórki efektorowe pamięć prekursorowa TEM,
Wszystkie te komórki wychodzą
z węzła chłonnego,
ruszają się
przez krew.
Zatem komórki efektorowe
mogę wyjść
z krwiobiegu
realizacja
odpowiedź immunologiczna
w tkance obwodowej
narząd, w którym się znajduje
patogen (przykład:
Infekcja wirusowa).
Zanim to się skończy
odpowiedź immunologiczna
większość
komórki efektorowe
umiera, 5-10%
pozostają jako komórki
pamięć.
.

Emigracja efektorowych komórek T do tkanki podczas infekcji wirusowej

Emigracja efektorowych komórek T do tkanki podczas wirusa
infekcje

Dojrzałe limfocyty T: krążące i rezydentne

Limfocyty recyrkulują
poprzez przepływ limfy i krwi
w poszukiwaniu antygenu,
którego potrzebujesz
rozpoznać i uciekać
odpowiedź immunologiczna.
Część limfocytów T
nie ma we krwi
a nie w węzłach chłonnych,
i w organach
nie powiązane
na układ odpornościowy -
mieszkaniec T
limfocyty tkankowe,
to są
potomkowie efektora
Limfocyty T, które utraciły
umiejętność
recykling.
Niektóre urządzenia peryferyjne dla
układ odpornościowy tkanki,
(błona śluzowa jelita cienkiego,
jama brzuszna itp.)
umożliwiają przedostanie się efektorowych limfocytów T
bezpłatny;
Inne tkanki (ośrodkowy układ nerwowy, błony śluzowe)
narządy płciowe, płuca,
naskórek, oczy) praktycznie nie
pozwalają na przejście limfocytów T (nie
ekspresyjne cząsteczki naprowadzające
–adresy lub ekspresowe w
bardzo małe ilości);
obserwuje się duży napływ efektorowych limfocytów T do tych tkanek
tylko podczas reakcji zapalnej.

ODKRYCIE ODPORNOŚCI KOMÓREK B
1954 - Bruce Glick, USA
Badanie funkcji kaletki Fabriciusa (bursa Fabricius), limfatycznej
narząd w obszarze kloaki kurczaka
Bursektomia u kurcząt nie spowodowała
do widocznych efektów
Kury poddane burektomii
stosuje się w
eksperymenty do uzyskania
przeciwciała przeciwko antygenom
Salmonella
Żaden z nich
bunionektomia
nie było kurczaków
wykryto przeciwciała
przeciwko Salmonelli
Stwierdzono, że kaletka jest narządem, w którym
Komórki wytwarzające przeciwciała – dlatego nazywane są komórkami B
bursa Fabricius nie występuje u ssaków

Pochodzenie komórek B i narząd, w którym
Komórki B dojrzewają
To jest we krwi
dojrzałe komórki B
Transfer znakowanych komórek
wątroba płodu
Normalny szpik kostny
Dojrzały
Komórki B
nic
Wadliwy szpik kostny
Komórki B zaczynają rozwijać się w wątrobie płodu
Po urodzeniu ich rozwój trwa w szpiku kostnym

Szpik kostny
S
M
M
mi

Etapy rozwoju limfocytów B

1). Komórka macierzysta
2) Ogólne limfatyczne
prekursor szlaku limfocytów B i T
rozwój - jak najbardziej
wczesna limfatyka
komórka dla której
jeden z nich nie został ustalony
dwa kierunki
rozwój;
3a) Wczesny bezpośredni potomek komórek pro-B
poprzednia komórka
typ i poprzednik
późniejszy
zaawansowany w
różnicowanie
typy komórek
(przedrostek „pro” z angielskiego.
protoplasta);
3b) Późne komórki pro-B
4) komórka pre-B – typ komórki,
ostatecznie uwolniony do komórek B
ścieżka rozwoju (przedrostek „pre” z j.
prekursor);
5) niedojrzała komórka B – ostateczna
rozwój szpiku kostnego komórkowy
forma, która aktywnie wyraża B
receptor - immunoglobulina powierzchniowa
i jest na etapie selekcji
umiejętność interakcji z
własne antygeny;
6) dojrzała komórka B – typ komórki
peryferie, zdolne
wchodzić w interakcję tylko z kosmitami
antygeny;
7) Komórka plazmatyczna (plazmocyt)
efektorowy, wytwarzający przeciwciała
forma komórkowa, z której powstaje
dojrzała komórka B po kontakcie z
antygenu i syntetyzuje przeciwciała
(immunoglobuliny)

Etapy rozwoju komórek B
Wczesny profesjonalista – B
Późny profesjonalista - B
Komórka macierzysta
Duży przed
-W
peryferyjny
Mały przed V
Niedojrzały B
dojrzewać w klatce
Na każdym etapie rozwoju następuje rearanżacja genów
Łańcuchy ciężkie i lekkie Ig, ekspresja powierzchniowa Ig, ekspresja
cząsteczki adhezyjne i receptory cytokin

Etapy rozwoju komórek B

Wczesne etapy rozwoju
Limfocyty B
zależeć od bezpośredniego
kontakt
interakcja z
zrąb.
W wyniku tych
Łączność
dzieje się
proliferację limfocytów i
przenieś je do
Następny etap
rozwój - późno
komórki pro-B.
Na późniejszych etapach
rozwój limfocytów B
wymaga humoru
czynniki zrębowe kości
mózg – cytokiny (IL-7)
Wyrażany na powierzchni późnych komórek pro-B
receptor dla IL-7.
Pod wpływem IL-7 dochodzi do proliferacji limfocytów pro-B
różnicować na wczesne
komórki pre-B,
charakteryzuje się obecnością w
ich cytoplazma ciężkiego łańcucha polipeptydowego μ (mu).
immunoglobulina M.

Etapy rozwoju komórek B

Następnie transformowane są wczesne komórki pre-B
małe limfocyty pre-B,
niektórzy z nich tak mają
cytoplazma oprócz μ
-ciężki polipeptyd
łańcuchy są ujawnionymi cząsteczkami
immunoglobulina
pojawić się
łańcuchy lekkie
immunoglobulina (lub
kappa lub lambda), dalej
wyrażenie występuje na
membrana powierzchniowa
monomeryczny
immunoglobuliny m.
. Immunoglobuliny M i
rozpoznają antygen
Receptory komórek B.
Specyficzność antygenowa
receptory genetycznie
określony.
Następnie następuje wyrażenie
komórki immunoglobulinowe
klasa D (IgD).
Z ekspresją na limfocytach
immunoglobulina D
Zakończony jest etap niezależnego od antygenu dojrzewania komórek B.

Rozwój komórek B w szpiku kostnym

Ponad 75% tych dojrzewających w kościach
Komórki B mózgu nie dostają się
przepływ krwi, ale umiera
apoptozę i jest wchłaniany
makrofagi szpiku kostnego.
+ wybór następuje, gdy
interakcja między limfocytami B i komórkami
zrąb - komórki B pozostają

immunoglobuliny (Ig).
- selekcja następuje, gdy
interakcja między limfocytami B i
prezentujące antygen
prezentujących komórki (APC).
fragmenty autoantygenów
Komórki, które przeżyły
dalej dojrzewać
i sięgnąć
centralny
zatoka żylna.
Na wszystkich etapach
Dojrzewanie komórek B
gra ważną rolę
Połączenie komórek B z
komórki zrębowe
(mikrośrodowisko) i
obecność cytokin
- w szczególności,
interleukina-7.

Rozwój komórek B w szpiku kostnym: „dojrzewanie”
receptory monospecyficzne, selekcja „+” i „-”.
B
B
B
B
Regulacja dojrzewania receptorów B
Każda komórka B jest monospecyficzna
Zniszczenie autoreaktywnych komórek B
Wydanie pełnoprawne, choć wciąż niedojrzałe
W komórkach na obrzeżach (najpierw w
śledziona, następnie do układu limfatycznego
węzły)
Zapewnia szpik kostny
MIKROŚRODOWISKO DOJRZAŁOŚCI,
RÓŻNICOWANIE I ROZWÓJ KOMÓREK

Dojrzewanie limfocytów B
Komórki stromy

B
B
Komórka Stromy

Schemat rozwoju komórek B w szpiku kostnym
przodkowie
mi
N
D
O
Z
X
X
X
T
DO
O
Z
T
N
O
Y
P
L
A
Z
T
I
N
DO
Niedojrzały i dojrzały
Do komórek
Przed B
komórki zrębowe
makrofag
Zatoka centralna

B - autotolerancja komórkowa - wyjście dojrzałego osobnika
W komórkach szpiku kostnego
B
IgD
IgM
Mały pre-B nie nosi
receptory
Niedojrzały limfocyt B
nie rozpoznaje automatycznego Ag
YY
B
YY
Niedojrzały
W
YY
B
YY
YY
Mały
przed B
Receptory IgD i IgM
IgD
IgM
IgM
IgD
IgM
IgD
Dojrzały limfocyt B
wychodzi na jaw
na peryferie

Postulaty teorii selekcji klonalnej

Każdy limfocyt B ma
unikalny receptor
specyficzność.
Wysokie powinowactwo (trwałe)
interakcja receptora
z antygenem prowadzi do
aktywacja
B - limfocyt.
Specyficzność
receptor jest przechowywany w
proces proliferacji
i różnicowanie
limfocyt.
Limfocyty z
receptory
specyficzne dla
własny
antygeny (potencjalnie
autoagresywne),
są usuwane wcześniej
gradacja
różnicowanie.

Geny cząsteczek immunoglobulin (Ig).

Każda cząsteczka Ig składa się z
z 2 ciężkich (H) i dwóch
łańcuchy lekkie (L), w
każdego z tych obwodów
obecny
stała (C) i
zmienna (V)
obszary.
Zmienna (V) i
regiony stałe (C).
immunoglobulina
cząsteczki są kodowane
oddzielne geny.
Dla regionów zmiennych
jest wiele
geny (V1-Vn) i dla
część stała
Cząsteczki Ig – jeden gen C.
Łańcuchy lekkie
immunoglobuliny
kodowane przez geny
odcinki V i J.
Łańcuchy ciężkie są kodowane
segmenty V i J, a także
dodatkowy
segment (D).

Etapy różnicowania
określana przez rearanżację genów Ig
Gradacja
dojrzewanie
konfiguracja
geny
IgH
Trzon
komórka
Wczesny
pro-B
Z
DH do
JH
Późno
pro-B
Od VH do DHJH
Duży
przed B
VHDHJH
Klatka przed B
wyrazić
uśmiecha się
chwytnik
Geny łańcucha lekkiego Ig nie zostały jeszcze uporządkowane

Rearanżacja genów kodujących łańcuchy lekkie cząsteczki Ig

Po zakończeniu pierestrojki
(rearanżacje) kodowania genów
rozpoczynają się łańcuchy ciężkie cząsteczki Ig
rearanżacja genów łańcuchów lekkich.
Istnieją 2 rodzaje łańcuchów lekkich - albo
kappa lub lambda.
Następnie na powierzchni niedojrzałego B
pojawia się limfocyt B - komórka
receptor składający się z dwóch ciężkich
łańcuchy (H) i dwa łańcuchy lekkie (L).

Pozytywna i negatywna selekcja limfocytów B w szpiku kostnym

+ selekcja zachodzi poprzez interakcję komórek B i komórek zrębowych – komórki B pozostają
produktywna rearanżacja genów
immunoglobuliny (Ig), reszta -
ulegają zniszczeniu w wyniku apoptozy.
- selekcja – zniszczenie autoreaktywnych limfocytów B może nastąpić także w kości
mózg i śledziona - narząd, do którego
większość nowo utworzonego B migruje
-komórki podczas rozwoju wewnątrzmacicznego.

Geny cząsteczek Ig

Przed spotkaniem z antygenem:
Rekombinacje
ograniczona liczba
segmenty genów
V, D i J
stworzyć nieskończoność
numer
monospecyficzny
W receptorach (jest ich wiele
więcej niż antygeny)
Po napotkaniu antygenu:
Po stymulacji antygenowej -
podczas odpowiedzi immunologicznej
dla antygenu
w genach lekkości i ciężkości
łańcuchy cząsteczek
immunoglobuliny w
rozmnażanie się B
występują limfocyty
plamistość somatyczna
mutacje
(lepsze „dopasowanie” AT
do AG).

Dalsze etapy rozwoju limfocytów B

Wyselekcjonowane już limfocyty B ze szpiku kostnego
przedostają się z krwią do pęcherzyków pierwotnych
śledziona.
W śledzionie zachodzi wiele etapów funkcjonalnych
„dojrzewanie” limfocytów B, w tym ekspresja
MHC klasy II na ich powierzchniowej membranie.
Następnie limfocyty B migrują do węzłów chłonnych
– spotkać się z receptorem komplementarnym
antygen.
Przed spotkaniem z antygenem nazywany jest limfocyt B
"naiwny".

Uwalnianie dojrzałych limfocytów B na obwód

Tylko te limfocyty B opuszczają szpik kostny
który miał udaną przeróbkę
geny łańcuchów ciężkich i lekkich cząsteczek Ig oraz
te limfocyty B nie są aktywowane w odpowiedzi na
autoantygeny – to znaczy, że nimi nie są
autoreaktywny.
Wszystkie inne komórki umierają w szpiku kostnym
przez apoptozę.
Na powierzchni wybranych limfocytów B
Wyrażane są receptory IgM i IgD – Ig,
które są syntetyzowane z jednego DNA przez
alternatywne łączenie.

Recyrkulujące komórki B spotykają się z „swoimi”
antygen w węźle chłonnym
Naczynia opuszczają komórki
i wprowadź LU przez VEV
Szybko do komórek
rozmnażać się
Ag wchodzi do węzła chłonnego przez
dośrodkowy
YY
Y
Y
RRRR
YY
Y
RRRR
Y
Y
Centrum zarodkowe
Intensywna proliferacja
Z centrum rozrodczego
wyjść do komórek,
jakie różnice
były w plazmie
które komórki
YY
Y

YY
Y
B
YY
B
YY
YY
Rozpoznano dojrzałe urządzenie peryferyjne
Limfocyt B
nie-automatyczne AG
na peryferiach
B
Y
Y
Y
YY
YY
YY
YY
Y
YY
Różnicowanie limfocytów B na obwodzie
Ig - wydzielanie
komórka plazmowa

Wzór odpowiedzi limfocytów B na antygen

Subpopulacje limfocytów B: B1 i B2

Limfocyty B 2 (CD 5-) wiążą antygeny białkowe,
potrzebują pomocy pomocników T, syntetyzują
w tym procesie immunoglobuliny różnych klas
adaptacyjna humoralna odpowiedź immunologiczna.
Na to odpowiada populacja limfocytów B 1 (CD 5+).
polisacharydy otoczki bakteryjnej lub ich składniki
ściany (takie antygeny nazywane są T -
niezależny), odpowiadając T- niezależny
Antygeny limfocytów B nie potrzebują pomocy pomocniczej.
Ponieważ większość antygenów ma charakter białkowy,
populacja limfocytów B 2 jest znacznie większa
liczne w porównaniu do B1.

Subpopulacja limfocytów B1

Po aktywacji B1
komórki wydzielają
antypolisacharyd
przeciwciała klasy M
(IgM), które
dołączyć
powierzchnie
komórka bakteryjna.
Rozpoznaje epitopy antygenów za pomocą
powtarzalne
struktury fosfatydylocholiny,
lipopolisacharydy i
itp.
Następnie następuje aktywacja
systemy uzupełniające i
szybkie uzupełnienie -
liza zależna
komórka bakteryjna.
Brak pamięci immunologicznej; NIE
wyższa wydajność
odpowiedź po wielokrotnym podaniu
antygen.
W 1 komórkach produkują
tylko immunoglobuliny
klasa M. Do tego nie
wymagana jest pomoc limfocytów T - pomocników.

Interakcja APC, limfocytów T i B podczas odpowiedzi immunologicznej na nadciśnienie

Pytania do lekcji nr 3a

1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
Jaka jest rola grasicy w procesie różnicowania limfocytów T?
Jakie jest biologiczne znaczenie pozytywnego i negatywnego
wybór?
Jakie są mechanizmy powstawania różnorodności limfocytów T?
receptory?
Opisz budowę receptora limfocytów T.
Wymień główne subpopulacje limfocytów T.
Opisz budowę receptora komórek B.
Wymień subpopulacje limfocytów B.
Opisz etapy niezależnego od antygenu różnicowania limfocytów.
Opisz proces zależnego od antygenu różnicowania limfocytów.
Które komórki są ostatnim etapem rozwoju limfocytów?

11. Niezależne od antygenu różnicowanie limfocytów T
dzieje się w:
Tarczyca
grasica
węzły chłonne
śledziona
podwzgórze
2. Na czym opiera się specyficzność receptora komórek T
gradacja:
podwójna komórka ujemna
podwójna komórka dodatnia
pojedyncza komórka dodatnia
po opuszczeniu grasicy przez limfocyt T
podczas interakcji z makrofagiem

Zadania testowe do lekcji nr 3

3. Powszechnym markerem limfocytów T jest cząsteczka:
Płyta 3
Płyta 4
Płyta 8
Płyta 16
Płyta 34
4. Markery są charakterystyczne dla pomocników limfocytów T:
Płyta 3; Płyta 4
Płyta 3; Płyta 8
CD 4; Płyta 8
CD 16; CD 56
CD 4; Płyta 117

Zadania testowe do lekcji nr 3

5. Markery charakterystyczne dla cytotoksycznych limfocytów T to:
Płyta 3; Płyta 4
Płyta 3; Płyta 8
CD 4; Płyta 8
CD 16; CD 56
CD 4; Płyta 117
6. Niezależne od antygenu różnicowanie limfocytów B
dzieje się w:
Tarczyca
grasica
węzły chłonne
śledziona
czerwony szpik kostny

7. Geny linii zarodkowej łańcuchów ciężkich immunoglobulin obejmują
regiony:
B
D.P.
V
D
J
8. Głównymi markerami limfocytów B są:
Płyta 3
Płyta 21
Płyta 19
Płyta 34
Płyta 4

Zadania testowe do lekcji nr 3

9. Na powierzchni dojrzałych limfocytów B występują jako receptory B:
Ig E
IgM
IgG
IgD
IgA
10. Ostatnim etapem różnicowania limfocytów B w zależności od antygenu jest:
Naturalne komórki zabójców
Makrofagi
Limfocyty T
Komórki plazmatyczne
Limfocyty B1

Centralnymi narządami układu odpornościowego są Szpik kostny I grasica (grasica). Ten narządy rozrodu i selekcji komórki układu odpornościowego. Dzieje się tutaj limfopoeza- narodziny, reprodukcja(proliferacja) i różnicowanie limfocytów do stadium prekursorów lub dojrzałych komórek nieimmunologicznych (naiwnych), a także ich

"Edukacja". Wewnątrz ludzkiego ciała narządy te mają swego rodzaju centralne położenie.

U ptaków centralnymi narządami układu odpornościowego jest torebka Fabriciusa. (bursa Fabricii), zlokalizowane w rejonie kloaki. W tym narządzie dochodzi do dojrzewania i reprodukcji populacji limfocytów - producentów przeciwciał, w wyniku czego nazywane są one Limfocyty B Ssaki nie mają takiej budowy anatomicznej, a jej funkcje są w pełni wykonywane przez szpik kostny. Zachowano jednak tradycyjną nazwę „limfocyty B”.

Szpik kostny zlokalizowane w gąbczastej substancji kości (nasadach kości rurkowych, mostku, żebrach itp.). Szpik kostny zawiera pluripotencjalne komórki macierzyste, które są przodkowie wszystkich powstałych elementów krwi i odpowiednio komórki immunokompetentne. Różnicowanie i rozmnażanie zachodzą w zrębie szpiku kostnego populacje limfocytów B, które następnie są rozprowadzane po całym organizmie poprzez krwioobieg. To tutaj powstają prekursory limfocytów, które następnie migrują do grasicy, są populacją limfocytów T. W szpiku kostnym produkowane są także fagocyty i niektóre komórki dendrytyczne. Można w nim znaleźć komórki plazmatyczne. Powstają na obwodzie w wyniku końcowego różnicowania limfocytów B, a następnie migrują z powrotem do szpiku kostnego.

Grasica lub grasica, Lub grasica, zlokalizowany w górnej części przestrzeni zamostkowej. Narząd ten wyróżnia się szczególną dynamiką morfogenezy. Grasica pojawia się podczas rozwoju płodu. Do czasu urodzenia się osoby jego waga wynosi 10-15 g, ostatecznie dojrzewa w wieku pięciu lat i osiąga maksymalny rozmiar w wieku 10-12 lat (waga 30-40 g). Po okresie dojrzewania rozpoczyna się inwolucja narządu - tkankę limfatyczną zastępuje tkanka tłuszczowa i łączna.

Grasica ma strukturę zrazikową. W swojej strukturze rozróżnia warstwę rdzeniową i korową.

W zrębie kory w korze znajduje się duża liczba komórek nabłonkowych, zwanych „komórkami pielęgniarskimi”, które wraz ze swoimi wyrostkami tworzą sieć o drobnych oczkach, w której zlokalizowane są „dojrzewające” limfocyty. Na granicy warstwy korowo-rdzeniowej znajdują się komórki dendrytyczne muza, aw mózgu - komórki nabłonkowe.Prekursory limfocytów T, które powstają z komórki macierzystej w szpiku kostnym, dostają się do kory grasicy.
Tutaj pod wpływem czynników grasicy aktywnie namnażają się i różnicują (przekształcają) w dojrzałe limfocyty T, A„uczą się” także rozpoznawać obce determinanty antygenowe.

P Proces uczenia się składa się z dwóch etapów , oddzielone miejscem i czasem oraz "pozytywny" I "negatywny» wybór.

Pozytywna selekcja. Jego istotą jest „wspieranie” klonów Limfocyty T, których receptory skutecznie związane z cząsteczkami własnego MHC ulegającymi ekspresji na komórkach nabłonkowych, niezależnie od struktury wbudowanych własnych oligopeptydów. Komórki aktywowane w wyniku kontaktu otrzymują sygnał od komórek nabłonka kory mózgowej umożliwiający przeżycie i reprodukcję (grasicowe czynniki wzrostu), a komórki nieżywotne lub reaktywne umierają.

Wybór „negatywny”. przeprowadzana przez komórki dendrytyczne w granicznej strefie korowo-rdzeniowej grasicy. Jego głównym celem jest „wyeliminowanie” autoreaktywnych klonów limfocytów T. Komórki, które reagują pozytywnie na kompleks MHC-peptyd autologiczny, ulegają zniszczeniu poprzez indukcję apoptozy.

Wyniki selekcji w grasicy są bardzo dramatyczne: ponad 99% limfocytów T nie wytrzymuje testów i umiera. Tylko mniej niż 1% komórek przekształca się w dojrzałe formy nieimmunologiczne, zdolne do rozpoznawania jedynie obcych biopolimerów w połączeniu z autologicznym MHC. Każdego dnia około 10 6 dojrzałych, „wyszkolonych” limfocytów T opuszcza grasicę wraz z krwią i limfą i migruje do różnych narządów i tkanek.

Dojrzewanie i „trening” limfocytów T w grasicy są ważne dla kształtowania się odporności. Zauważono, że zasadniczy brak lub niedorozwój grasicy prowadzi do gwałtownego spadku skuteczności obrony immunologicznej makroorganizmu. Zjawisko to obserwuje się z wrodzoną wadą rozwoju grasicy - aplazją lub hipoplazją

TCR) i różne koreceptory (markery powierzchniowe). Odgrywają ważną rolę w nabytej odpowiedzi immunologicznej. Zapewniają rozpoznawanie i niszczenie komórek niosących obce antygeny, wzmacniają działanie monocytów, komórek NK, a także biorą udział w przełączaniu izotypów immunoglobulin (na początku odpowiedzi immunologicznej limfocyty B syntetyzują IgM, później przechodzą na produkcję IgG, IgE, IgA).

Receptory komórek T Receptor komórek T (TCR)) to główne kompleksy białek powierzchniowych limfocytów T odpowiedzialne za rozpoznawanie przetworzonych antygenów związanych z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej (ang. Główny kompleks zgodności tkankowej (MHC)) na powierzchni komórek prezentujących antygen. Receptor komórek T jest powiązany z innym kompleksem błonowym polipeptydu, CD3. Do funkcji kompleksu CD3 należy przekazywanie sygnałów do komórki, a także stabilizacja receptora komórek T na powierzchni błony. Receptor komórek T może łączyć się z innymi białkami powierzchniowymi, koreceptorami TCR. W zależności od koreceptora i pełnionych funkcji wyróżnia się dwa główne typy limfocytów T.

Komórki pomocnicze T

Pomocnicy T (od angielskiego pomocnika - asystenta) - Limfocyty T, których główną funkcją jest wzmocnienie adaptacyjnej odpowiedzi immunologicznej. Aktywują limfocyty T, limfocyty B, monocyty, komórki NK poprzez bezpośredni kontakt, a także humoralnie, uwalniając cytokiny. Główną cechą komórek pomocniczych T jest obecność cząsteczki koreceptora CD4 na powierzchni komórki. Pomocnicze komórki T rozpoznają antygeny, gdy ich receptor komórek T oddziałuje z antygenem związanym z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej klasy II. Główny kompleks zgodności tkankowej II (MHC-II)).

Zabójcze komórki T

Limfocyty T pomocnicze i limfocyty T zabójcze tworzą grupę efektorowych limfocytów T bezpośrednio odpowiedzialnych za odpowiedź immunologiczną. Jednocześnie istnieje inna grupa komórek, limfocyty T regulatorowe, których funkcją jest regulacja aktywności limfocytów T efektorowych. Modulując siłę i czas trwania odpowiedzi immunologicznej poprzez regulację aktywności komórek efektorowych T, limfocyty T regulatorowe utrzymują tolerancję na własne antygeny organizmu i zapobiegają rozwojowi chorób autoimmunologicznych. Istnieje kilka mechanizmów supresji: bezpośredni, polegający na bezpośrednim kontakcie między komórkami oraz odległy, realizowany na odległość – np. poprzez rozpuszczalne cytokiny.

Limfocyty T γδ

Limfocyty T γδ stanowią małą populację komórek ze zmodyfikowanym receptorem komórek T. W przeciwieństwie do większości innych limfocytów T, których receptor jest utworzony przez dwie podjednostki α i β, receptor limfocytów T γδ jest utworzony przez podjednostki γ i δ. Podjednostki te nie oddziałują z antygenami peptydowymi prezentowanymi przez kompleksy MHC. Przyjmuje się, że w rozpoznawaniu antygenów lipidowych biorą udział limfocyty T γδ.

Limfocyty T, które zapewniają centralną regulację odpowiedzi immunologicznej.

Wszystkie limfocyty T pochodzą z krwiotwórczych komórek macierzystych szpiku kostnego, które migrują do grasicy i różnicują się w niedojrzałe tymocyty. Grasica tworzy mikrośrodowisko niezbędne do rozwoju w pełni funkcjonalnego repertuaru komórek T, który jest ograniczony pod względem MHC i samotolerancyjny.

Różnicowanie tymocytów dzieli się na różne etapy w zależności od ekspresji różnych markerów powierzchniowych (antygenów). Na najwcześniejszym etapie tymocyty nie wykazują ekspresji koreceptorów CD4 i CD8 i dlatego są klasyfikowane jako podwójnie ujemne. Podwójnie ujemny (DN)) (CD4-CD8-). W następnym etapie tymocyty wyrażają oba koreceptory i nazywane są podwójnie dodatnimi. Podwójnie dodatni (DP)) (CD4+CD8+). Wreszcie, na ostatnim etapie, następuje selekcja komórek wykazujących ekspresję tylko jednego z koreceptorów. Pojedynczy wynik pozytywny (SP)): albo (CD4+), albo (CD8+).

Wczesny etap można podzielić na kilka podetapów. Tak więc w podetapie DN1 (ang. Podwójny minus 1), tymocyty mają następującą kombinację markerów: CD44+CD25-CD117+. Komórki posiadające taką kombinację markerów nazywane są także wczesnymi progenitorami limfoidalnymi. Wczesne progenitory limfoidalne (ELP)). Postępując w procesie różnicowania, komórki ELP aktywnie dzielą się i ostatecznie tracą zdolność przekształcania się w inne typy komórek (na przykład limfocyty B lub komórki mieloidalne). Przechodzimy do podetapu DN2 (ang. Podwójny minus 2), tymocyty wyrażają CD44+CD25+CD117+ i stają się wczesnymi progenitorami komórek T. Wczesne progenitory komórek T (ETP)). Podczas podetapu DN3 Podwójny minus 3), komórki ETP mają kombinację CD44-CD25+ i wchodzą w proces β-selekcji.

β-selekcja

Geny receptorów komórek T składają się z powtarzających się segmentów należących do trzech klas: V (ang. zmienny), D (angielski) różnorodność) i J (angielski) łączący). W procesie rekombinacji somatycznej segmenty genów, po jednym z każdej klasy, ulegają łączeniu (rekombinacja V(D)J). Połączona sekwencja segmentów V(D)J daje w wyniku unikalne sekwencje domen zmiennych każdego łańcucha receptora. Losowy charakter tworzenia sekwencji domen zmiennych pozwala na wytwarzanie limfocytów T zdolnych do rozpoznawania dużej liczby różnych antygenów, a co za tym idzie, zapewnia skuteczniejszą ochronę przed szybko rozwijającymi się patogenami. Jednakże ten sam mechanizm często prowadzi do tworzenia niefunkcjonalnych podjednostek receptora komórek T. Geny kodujące podjednostkę TCR-β receptora jako pierwsze ulegają rekombinacji w komórkach DN3. Aby wykluczyć możliwość powstania niefunkcjonalnego peptydu, podjednostka TCR-β tworzy kompleks z niezmienną podjednostką pre-TCR-α, tworząc tzw. receptor pre-TCR. Komórki, które nie są w stanie wytworzyć funkcjonalnego receptora pre-TCR, umierają w wyniku apoptozy. Tymocyty, które pomyślnie przeszły selekcję β, przechodzą do podetapu DN4 (CD44-CD25-) i przechodzą proces selekcji pozytywnej.

Pozytywna selekcja

Komórki wykazujące ekspresję receptora pre-TCR na swojej powierzchni nadal nie są immunokompetentne, ponieważ nie są w stanie wiązać się z cząsteczkami głównego kompleksu zgodności tkankowej (MHC). Rozpoznawanie cząsteczek MHC przez receptor TCR wymaga obecności koreceptorów CD4 i CD8 na powierzchni tymocytów. Tworzenie kompleksu pomiędzy receptorem pre-TCR a koreceptorem CD3 prowadzi do zahamowania rearanżacji genów podjednostek β i jednocześnie powoduje aktywację ekspresji genów CD4 i CD8. W ten sposób tymocyty stają się podwójnie dodatnie (DP) (CD4+CD8+). Tymocyty DP aktywnie migrują do kory grasicy, gdzie oddziałują z komórkami nabłonka korowego wyrażającymi oba kompleksy MHC (MHC-I i MHC-II). Komórki, które nie są w stanie oddziaływać z kompleksami MHC nabłonka korowego, ulegają apoptozie, natomiast komórki, które pomyślnie przechodzą taką interakcję, zaczynają aktywnie się dzielić.

Selekcja negatywna

Tymocyty, które przeszły pozytywną selekcję, zaczynają migrować do granicy korowo-rdzeniowej grasicy. Po dostaniu się do rdzenia tymocyty wchodzą w interakcję z własnymi antygenami organizmu prezentowanymi na kompleksach MHC rdzeniastych komórek nabłonka grasicy (mTEC). Tymocyty, które aktywnie oddziałują z własnymi antygenami, ulegają apoptozie. Selekcja negatywna zapobiega powstaniu samoaktywujących się limfocytów T, które mogą powodować choroby autoimmunologiczne, będąc ważnym elementem tolerancji immunologicznej organizmu.

Limfocyty T, które pomyślnie przeszły pozytywną i negatywną selekcję w grasicy i dotarły do ​​obrzeży organizmu, ale nie miały kontaktu z antygenem, nazywane są naiwnymi komórkami T. Naiwne komórki T). Główną funkcją naiwnych limfocytów T jest reagowanie na patogeny nieznane wcześniej układowi odpornościowemu organizmu. Gdy naiwne komórki T rozpoznają antygen, ulegają aktywacji. Aktywowane komórki zaczynają się aktywnie dzielić, tworząc wiele klonów. Niektóre z tych klonów stają się efektorowymi limfocytami T, które pełnią funkcje specyficzne dla typu limfocytów (na przykład uwalniają cytokiny w przypadku limfocytów T pomocniczych lub lizują uszkodzone komórki w przypadku limfocytów T zabójców). Druga połowa aktywowanych komórek przekształca się w komórki T pamięci. Komórki pamięci pozostają w formie nieaktywnej po pierwszym kontakcie z antygenem do czasu wystąpienia drugiej interakcji z tym samym antygenem. Zatem limfocyty T pamięci przechowują informację o wcześniej aktywnych antygenach i tworzą wtórną odpowiedź immunologiczną, która następuje w krótszym czasie niż pierwotna.

Interakcja receptora komórek T i koreceptorów (CD4, CD8) z głównym kompleksem zgodności tkankowej jest ważna dla pomyślnej aktywacji naiwnych komórek T, ale sama w sobie nie jest wystarczająca do różnicowania w komórki efektorowe. Do późniejszej proliferacji aktywowanych komórek konieczna jest tzw. interakcja. cząsteczki kostymulujące. W przypadku komórek pomocniczych T cząsteczkami tymi są receptor CD28 na powierzchni komórki T i immunoglobulina B7 na powierzchni komórki prezentującej antygen.

Funkcja limfocytów T w organizmie człowieka

Limfocyty to komórki jednostki leukocytów krwi, które pełnią szereg ważnych funkcji. Spadek lub wzrost poziomu tych komórek może wskazywać na rozwój procesu patologicznego w organizmie.

Proces powstawania i funkcja limfocytów

Limfocyty powstają w szpiku kostnym, następnie migrują do grasicy (grasicy), gdzie pod wpływem hormonów i komórek nabłonkowych ulegają zmianom i różnicują się w podgrupy pełniące różne funkcje. W organizmie człowieka znajdują się także wtórne narządy limfatyczne, do których należą węzły chłonne i śledziona. Śledziona jest także miejscem śmierci limfocytów.

Istnieją limfocyty T i B. 10-15% wszystkich limfocytów w węzłach chłonnych przekształca się w limfocyty B. Dzięki tym komórkom organizm ludzki nabywa dożywotnią odporność na przebyte choroby - przy pierwszym kontakcie z obcym czynnikiem (wirusem, bakterią, związkiem chemicznym) limfocyty B wytwarzają przeciwko niemu przeciwciała, zapamiętują element chorobotwórczy i przy wielokrotnym oddziaływaniu mobilizują odporność na jego zniszczenie. Ponadto, ze względu na obecność limfocytów B w osoczu krwi, osiąga się efekt szczepienia.

W grasicy około 80% limfocytów przekształca się w limfocyty T (CD3 jest powszechnym markerem komórkowym). Receptory limfocytów T wykrywają i wiążą antygeny. Limfocyty T dzielą się z kolei na trzy podtypy: limfocyty T zabójcze, limfocyty T pomocnicze i limfocyty T supresorowe. Każdy typ limfocytów T jest bezpośrednio zaangażowany w eliminację obcego czynnika.

Zabójcze komórki T niszczą i rozkładają komórki zakażone bakteriami i wirusami oraz komórki nowotworowe. Limfocyty T zabójcze są głównym elementem odporności przeciwwirusowej. Funkcją komórek pomocniczych T jest wzmocnienie nabytej odpowiedzi immunologicznej; takie komórki T wydzielają specjalne substancje, które aktywują odpowiedź zabójców T.

Limfocyty T zabójcze i limfocyty T pomocnicze to efektorowe limfocyty T, których funkcją jest zapewnienie odpowiedzi immunologicznej. Istnieją również komórki supresorowe T – limfocyty T regulatorowe, które regulują aktywność efektorowych komórek T. Kontrolując intensywność odpowiedzi immunologicznej, limfocyty T regulatorowe zapobiegają niszczeniu zdrowych komórek w organizmie i zapobiegają występowaniu procesów autoimmunologicznych.

Normalna liczba limfocytów

Normalne wartości limfocytów są różne dla każdego wieku - wynika to ze specyfiki rozwoju układu odpornościowego.

Z wiekiem zmniejsza się objętość grasicy, w której dojrzewa większość limfocytów. Do 6. roku życia we krwi dominują limfocyty, a wraz z wiekiem dominują neutrofile.

• noworodki - 12-36% całkowitej liczby leukocytów;
• 1 miesiąc życia - 40-76%;
• po 6 miesiącach - 42-74%;
• po 12 miesiącach - 38-72%;
• do 6 lat - 26-60%;
• do 12 lat - 24-54%;
• 13-15 lat - 22-50%;
• dorosły - 19-37%.

Aby określić liczbę limfocytów, przeprowadza się ogólne (kliniczne) badanie krwi. Za pomocą takiego badania można określić całkowitą liczbę limfocytów we krwi (wskaźnik ten jest zwykle wyrażany w procentach). Aby uzyskać wartości bezwzględne, w obliczeniach należy uwzględnić całkowitą zawartość leukocytów.

Szczegółowe oznaczenie stężenia limfocytów przeprowadza się podczas badania immunologicznego. Immunogram odzwierciedla wskaźniki limfocytów B i T. Norma limfocytów T wynosi 50–70%, (50,4 ± 3,14)*0,6–2,5 tys. Normalny wskaźnik limfocytów B wynosi 6–20%, 0,1–0,9 tys. Stosunek pomocników T do supresorów T zwykle wynosi 1,5-2,0.

Zwiększanie i zmniejszanie poziomu limfocytów T

Wzrost liczby limfocytów T w immunogramie wskazuje na nadaktywność układu odpornościowego i obecność zaburzeń immunoproliferacyjnych. Spadek poziomu limfocytów T wskazuje na brak odporności komórkowej.

W każdym procesie zapalnym poziom limfocytów T jest zmniejszony. Na stopień zmniejszenia stężenia limfocytów T wpływa intensywność stanu zapalnego, jednak nie we wszystkich przypadkach obserwuje się ten wzór. Jeśli limfocyty T zwiększają dynamikę procesu zapalnego, jest to korzystny znak. Jednak podwyższony poziom limfocytów T na tle ciężkich objawów klinicznych, wręcz przeciwnie, jest niekorzystnym objawem wskazującym na przejście choroby do postaci przewlekłej. Po całkowitym wyeliminowaniu stanu zapalnego poziom limfocytów T osiąga normalne wartości.

Przyczyną wzrostu poziomu limfocytów T mogą być zaburzenia takie jak:

• białaczka limfatyczna (ostra, przewlekła);
• zespół Sézary’ego;
• nadpobudliwość układu odpornościowego.

Limfocyty T można zmniejszyć w następujących patologiach:

• przewlekłe choroby zakaźne (HIV, gruźlica, procesy ropne);
• zmniejszona produkcja limfocytów;
• choroby genetyczne powodujące niedobór odporności;
• nowotwory tkanki limfatycznej (mięsak limfatyczny, limfogranulomatoza);
• niewydolność nerek i serca ostatniego etapu;
• zniszczenie limfocytów pod wpływem niektórych leków (kortykosteroidy, cytostatyki) lub radioterapii;
• Chłoniak z komórek T.

Poziom limfocytów T należy oceniać w połączeniu z innymi elementami krwi, biorąc pod uwagę objawy i dolegliwości pacjenta. Dlatego tylko wykwalifikowany specjalista powinien interpretować wyniki badania krwi.

Co zrobić, jeśli alergia nie ustępuje?

Cierpisz na kichanie, kaszel, swędzenie, wysypkę i zaczerwienienie skóry, a być może Twoja alergia jest jeszcze poważniejsza. A izolowanie alergenu jest nieprzyjemne lub całkowicie niemożliwe.

Ponadto alergie prowadzą do chorób takich jak astma, pokrzywka i zapalenie skóry. I z jakiegoś powodu zalecane leki nie są w Twoim przypadku skuteczne i w żaden sposób nie zwalczają przyczyny...

Komentarze, opinie i dyskusje

Finogenova Angelina: „W ciągu 2 tygodni całkowicie wyleczyłem się z alergii i dostałem puszystego kota bez drogich leków i procedur. To było dość proste. » Więcej >>

W profilaktyce i leczeniu chorób alergicznych nasi czytelnicy zalecają stosowanie produktu Allergonix. W przeciwieństwie do innych produktów, Allergonix wykazuje trwałe i stabilne rezultaty. Już w 5 dniu stosowania objawy alergii zmniejszają się, a po 1 kursie ustępują całkowicie. Produkt można stosować zarówno zapobiegawczo, jak i łagodząc ostre objawy.

Jakiekolwiek wykorzystanie materiałów serwisu jest dozwolone wyłącznie za zgodą redaktorów portalu i po zainstalowaniu aktywnego linku do źródła.

Informacje publikowane na stronie mają charakter wyłącznie informacyjny i w żaden sposób nie wzywają do samodzielnej diagnozy i leczenia. Aby móc podejmować świadome decyzje dotyczące leczenia i leków, wymagana jest konsultacja z wykwalifikowanym lekarzem. Informacje zamieszczane w serwisie pochodzą z otwartych źródeł. Redakcja portalu nie ponosi odpowiedzialności za jego prawidłowość.

Limfocyty: rodzaje i funkcje, norma i patologia u dzieci i dorosłych

Każda „rodzina” komórek leukocytów jest na swój sposób interesująca, ale limfocytów trudno nie zauważyć i nie wziąć pod uwagę. Komórki te są heterogeniczne w obrębie swojego gatunku. Otrzymując specjalizację poprzez „trening” w grasicy (grasica, limfocyty T), uzyskują wysoką specyficzność dla niektórych antygenów, zamieniają się w zabójców, zabijających wroga na pierwszym etapie lub asystentów (pomocników), dowodzących innymi populacjami limfocytów w wszystkich stadiach, przyspieszając lub tłumiąc odpowiedź immunologiczną. Limfocyty T przypominają komórkom B, także limfocytom, skupionym w tkance limfatycznej i czekającym na rozkaz, że czas zacząć wytwarzać przeciwciała, bo organizm nie jest w stanie sobie z tym poradzić. Później sami wezmą udział w tłumieniu tej reakcji, jeśli nie będzie już potrzeby stosowania przeciwciał.

Podstawowe właściwości i funkcje, rodzaje limfocytów

Limfocyty (LYM) słusznie nazywane są główną postacią ludzkiego układu odpornościowego. Zachowując genetyczną stałość homeostazy (środowiska wewnętrznego), potrafią rozpoznać „swoje” i „swoje” po znanych im znakach. W ludzkim ciele rozwiązują szereg ważnych zadań:

• Syntetyzowane są przeciwciała.
• Dokonują lizy obcych komórek.
• Odgrywają główną rolę w odrzuceniu przeszczepu, choć tę rolę trudno nazwać pozytywną.
• Zapewnia pamięć immunologiczną.
• Są zaangażowani w niszczenie własnych wadliwych zmutowanych komórek.
• Zapewniają uczulenie (zwiększoną wrażliwość, która również nie jest zbyt korzystna dla organizmu).

Społeczność limfocytów składa się z dwóch populacji: limfocytów T, które zapewniają odporność komórkową i limfocytów B, którym powierzono funkcję zapewniania odporności humoralnej, realizujących odpowiedź immunologiczną poprzez syntezę immunoglobulin. Każda populacja jest podzielona na odmiany w zależności od jej przeznaczenia. Wszystkie limfocyty T w obrębie gatunku są morfologicznie jednolite, ale różnią się właściwościami receptorów powierzchniowych.

Populacja limfocytów T obejmuje:

1. T-pomocnicy (pomocnicy) - są wszechobecni.
2. Supresory T (tłumią reakcję).
3. T-zabójcze (zabójcze limfocyty).
4. Efektory T (akceleratory, wzmacniacze).
5. Immunologiczne komórki pamięci z limfocytów T, jeśli proces zakończył się na poziomie odporności komórkowej.

W populacji B wyróżnia się następujące typy:

• Komórki plazmatyczne przedostające się do krwi obwodowej tylko w skrajnych sytuacjach (podrażnienie tkanki limfatycznej).
• B-zabójcy.
• B-pomocnicy.
• Tłumiki B.
• Komórki pamięci z limfocytów B, jeśli proces przeszedł etap tworzenia przeciwciał.

Ponadto równolegle istnieje interesująca populacja limfocytów, które nazywa się zerowymi (ani T, ani B). Uważa się, że zamieniają się w limfocyty T lub B i stają się naturalnymi zabójcami (NK, N-killers). Komórki te produkowane są przez białka posiadające unikalną zdolność „wiercenia” porów znajdujących się w błonach komórek „wrogich”, od czego NK nazywa się perforyny. Tymczasem naturalnych komórek zabójczych nie należy mylić z komórkami T zabójczymi; mają one różne markery (receptory). NK, w przeciwieństwie do T-zabójców, rozpoznają i niszczą obce białka bez wywoływania specyficznej reakcji immunologicznej.

Można o nich długo i dużo rozmawiać

Norma limfocytów we krwi wynosi 18–40% wszystkich leukocytów, co odpowiada wartościom bezwzględnym w zakresie 1,2–3,5 x 10 9 /l.

Jeśli chodzi o normę u kobiet, fizjologicznie mają one więcej tych komórek, dlatego zwiększona zawartość limfocytów we krwi (do 50–55%) związana z miesiączką lub ciążą nie jest uważana za patologię. Oprócz płci i wieku liczba limfocytów zależy od stanu psycho-emocjonalnego osoby, odżywiania, temperatury otoczenia, jednym słowem komórki te reagują na wiele czynników zewnętrznych i wewnętrznych, ale zmiana poziomu o więcej niż 15 % jest istotne klinicznie.

Norma u dzieci ma szerszy zakres wartości - 30-70%, tłumaczy się to faktem, że ciało dziecka dopiero zapoznaje się ze światem zewnętrznym i tworzy własną odporność. Grasica, śledziona, układ limfatyczny i inne narządy biorące udział w odpowiedzi immunologicznej funkcjonują u dzieci znacznie aktywniej niż u osoby dorosłej (grasica z wiekiem całkowicie zanika, a jej funkcję przejmują inne narządy składające się z tkanki limfatycznej).

Tabela: normy limfocytów i innych leukocytów u dzieci według wieku

Należy zauważyć, że liczba komórek zawartych we krwi obwodowej stanowi niewielki ułamek krążącego funduszu, a większość z nich reprezentowana jest przez limfocyty T, które, jak wszyscy „krewni”, pochodzą z komórki macierzystej, oddzielonej ze zbiorowiska w kości mózgu i udał się do grasicy na naukę, aby następnie przeprowadzić odporność komórkową.

Komórki B również przechodzą znaczną ścieżkę rozwoju od komórki macierzystej, poprzez formy niedojrzałe. Część z nich umiera (apoptoza), a część form niedojrzałych, zwanych „naiwnymi”, migruje do narządów limfatycznych w celu różnicowania, zamieniając się w komórki plazmatyczne i dojrzałe, pełnoprawne limfocyty B, które będą trwale przemieszczać się przez szpik kostny, limfatyczny, śledziona i tylko niewielka ich część przedostaje się do krwi obwodowej. Limfocyty dostają się do tkanki limfatycznej przez naczynia włosowate, a do krwi przez układ limfatyczny.

Limfocytów B jest niewiele we krwi obwodowej; są to przeciwciała wytwarzające przeciwciała, więc w większości przypadków czekają na polecenie rozpoczęcia odporności humoralnej od tych populacji, które są wszędzie i wiedzą wszystko - limfocyty zwane pomocnikami lub pomocnikami.

Limfocyty żyją inaczej: niektóre żyją około miesiąca, inne około roku, a jeszcze inne utrzymują się bardzo długo, a nawet przez całe życie, wraz z informacją otrzymaną w wyniku spotkania z obcym czynnikiem (komórką pamięci). Komórki pamięci rozmieszczone są w różnych miejscach, są szeroko rozpowszechnione, bardzo mobilne i długowieczne, co zapewnia długotrwałą odporność lub odporność na całe życie.

Wszystkie złożone relacje w obrębie gatunku, interakcja z antygenami, które przedostały się do organizmu, udział innych elementów układu odpornościowego, bez których zniszczenie obcych substancji byłoby niemożliwe, to złożony, wieloetapowy proces, który jest praktycznie niezrozumiały dla człowieka. przeciętnego człowieka, więc po prostu to pominiemy.

Nie panikować

Nazywa się to podwyższonym poziomem limfocytów we krwi limfocytoza. Wzrost liczby komórek powyżej normy w ujęciu procentowym oznacza względną limfocytozę, odpowiednio w wartościach bezwzględnych, bezwzględnych. Zatem:

Mówi się, że podwyższone limfocyty u osoby dorosłej występują, gdy ich zawartość przekracza górną granicę normy (4,00 x 10 9 / l). U dzieci istnieje pewna (niezbyt rygorystyczna) gradacja ze względu na wiek: u niemowląt i przedszkolaków za „dużo limfocytów” przyjmuje się wartość 9,00 x 10 9 / l i więcej, a u starszych dzieci górną granicą jest obniżona do 8,00 x 10 9 /l.

Nieznaczny wzrost liczby limfocytów stwierdzony w ogólnym badaniu krwi u dorosłej zdrowej osoby nie powinien przerażać swoją liczbą, jeśli:

1. Poprzedzone to było ciężką pracą fizyczną, aktywnym sportem, relaksem na plaży w celu uzyskania „czekoladowej” opalenizny, weselem lub imieninami przyjaciela.
2. Badania należą do młodej, zdrowej kobiety. Może mieć okres przed, w trakcie lub tuż po okresie. W tej fazie cyklu w endometrium rozwija się aseptyczny stan zapalny z martwicą, obrzękiem i naciekiem leukocytów, który jednak nie jest uważany za prawdziwy proces zapalny, jest to okres złuszczania - zjawisko całkowicie fizjologiczne.
3. Krew oddała kobieta w ciąży. Wiadomo, że w czasie ciąży odporność spada. Dzieje się tak dlatego, że organizm, próbując zapobiec reakcji płodu z matką (w końcu płód przenosi 50% obcych informacji), dostosowuje się i ogranicza własne siły obronne, zwiększając jednocześnie poziom krążących limfocytów.

Reakcja czy oznaka nowej patologii?

Limfocyty są pełnoprawnymi wskaźnikami diagnostycznymi w ogólnym badaniu krwi, więc ich wzrost może również coś powiedzieć lekarzowi, na przykład podczas procesów zapalnych wykrywana jest większa niż normalnie liczba limfocytów, a nie dzieje się to na początkowym etapie choroby, a zwłaszcza nie w okresie inkubacji. Poziom limfocytów jest podwyższony w fazie przejściowej procesu ostrego w podostry lub przewlekły, a także gdy stan zapalny ustępuje i proces zaczyna ustępować, co jest nieco zachęcającym sygnałem.

W badaniach niektórych osób można czasami zaobserwować zjawisko polegające na zwiększeniu liczby limfocytów i zmniejszeniu liczby neutrofili. Podobne zmiany są typowe dla:

• Choroby tkanki łącznej (reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy);
• Niektóre infekcje wirusowe (ARVI, zapalenie wątroby, HIV), bakteryjne i grzybicze;
• Zaburzenia endokrynologiczne (obrzęk śluzowaty, tyreotoksykoza, choroba Addisona itp.);
• Choroby ośrodkowego układu nerwowego;
• Skutki uboczne leków.

Bardzo wysokie wartości (ciężka limfocytoza) obserwuje się w dość poważnych chorobach:

1. Przewlekła białaczka limfatyczna;
2. Procesy hiperplastyczne układu limfatycznego (makroglobulinemia Waldenströma)

Oczywiście wiele z tych chorób to infekcje dziecięce, o których limfocyty muszą pamiętać. Podobna sytuacja ma miejsce podczas szczepienia – komórki pamięci przez wiele lat przechowują informację o strukturze antygenowej innej osoby, aby w przypadku ponownego spotkania dać zdecydowaną odmowę.

Niestety nie wszystkie infekcje zapewniają trwałą odporność na całe życie i nie wszystkie choroby można pokonać szczepieniem, na przykład nie wynaleziono jeszcze szczepionek na kiłę i malarię, ale zapobieganie gruźlicy i błonicy rozpoczyna się dosłownie od urodzenia, przez co te choroby zdarzają się coraz rzadziej i rzadziej.

Zmniejszona liczba limfocytów jest bardziej niebezpieczna

Dzieje się tak w następujących stanach patologicznych:

1. Ciężkie choroby zakaźne;
2. Wtórny niedobór odporności;
3. Pancytopenia (zmniejszenie liczby wszystkich krwinek);
4. Anemia aplastyczna;
5. limfogranulomatoza;
6. Ciężkie procesy patologiczne pochodzenia wirusowego;
7. Niektóre przewlekłe choroby wątroby;
8. Narażenie radioaktywne przez długi okres czasu;
9. Stosowanie leków kortykosteroidowych;
10. Stadium terminalne nowotworów złośliwych;
11. Choroby nerek z niewystarczającą funkcją;
12. Niewydolność i zaburzenia krążenia.

Oczywiście, jeśli liczba limfocytów jest niska, podejrzenie szybko padnie na poważną patologię.

Szczególnie niski poziom limfocytów u dziecka powoduje wiele obaw i pytań. Jednak w takich przypadkach lekarz przede wszystkim pomyśli o wysokim stanie alergicznym drobnego organizmu lub wrodzonej postaci niedoboru odporności, a następnie będzie szukał wymienionej patologii, jeśli pierwsze opcje nie zostaną potwierdzone.

Odpowiedź immunologiczna organizmu na bodziec antygenowy, oprócz limfocytów, realizowana jest przez inne czynniki: różne populacje elementów komórkowych (makrofagi, monocyty, eozynofile, a nawet przedstawiciele jednostki erytrocytów - same erytrocyty), mediatory szpiku kostnego, dopełniacz system. Zależność między nimi jest bardzo złożona i nie do końca poznana, np. limfocytom w wytwarzaniu przeciwciał pomaga pewna „cicha” populacja, która na razie jest blokowana przez syntezę własnych przeciwciał, a jedynie specjalny sygnał w szczyt odpowiedzi immunologicznej zmusza komórki do rozpoczęcia pracy... Wszystko to wymusza dodatkowe siły. Pamiętajmy, że czasami nawet nie zdajemy sobie sprawy ze swoich możliwości. Być może obecność ukrytego potencjału czasami pozwala przetrwać w pozornie niewiarygodnych warunkach. Próbując pokonać jakąś infekcję (czy to grypę, czy coś gorszego), prawie nie myślimy o niektórych limfocytach i roli, jaką te małe, niewidoczne komórki odegrają w wielkim zwycięstwie.

Rodzaje limfocytów T

Ta grupa komórek składa się z kilku typów, zwanych także podzbiorami limfocytów. Przez długi czas wyróżniano tylko trzy typy: limfocyty T pomocnicze, zabójcze i supresorowe. Jednak w ostatnich latach, począwszy od lat 2000., idea ich istniejących odmian uległa kolejnej transformacji. Oprócz znanych ogniw eksperci ustalili istnienie innych typów: komórek T pamięci i komórek wzmacniających. Przyjrzyjmy się bliżej wszystkim istniejącym typom limfocytów.

Zabójcze komórki T:

Limfocyty Killer T są najbardziej znaną subpopulacją limfocytów. Mają zdolność niszczenia wadliwych komórek organizmu wchodząc z nimi w bezpośredni kontakt. Nazywa się je również limfocytami cytotoksycznymi: „cyto” w tłumaczeniu oznacza „komórkę”, znaczenia słowa „toksyczny” nie trzeba wyjaśniać.

Limfocyty T zabójcze, które ściśle nadzorują układ odpornościowy, reagują agresywnie na obce białka. To właśnie one powodują odrzucenie przeszczepu podczas przeszczepiania narządu. Z tego powodu, gdy człowiekowi przeszczepia się jakikolwiek narząd, przez pewien czas podaje się mu specjalne leki, które tłumią układ odpornościowy: zmniejszają zwiększoną zawartość limfocytów i zakłócają ich interakcję. W przeciwnym razie każda taka operacja zakończyłaby się odrzuceniem nowego narządu lub tkanki, a być może nawet śmiercią pacjenta poddawanego takiej interwencji.

Ciekawy jest mechanizm działania tych komórek. W przeciwieństwie do fagocytów, które aktywnie atakują, pożerają i trawią obce cząstki, zabójcy T zachowują się na pierwszy rzut oka dość powściągliwie. Dotykają obiektu kończynami, po czym zrywają kontakt i „zajmują się swoimi sprawami”. Komórka, z którą styka się limfocyt, po pewnym czasie umiera... Dlaczego?

Faktem jest, że podczas swojego „pocałunku śmierci” zabójcy T pozostawiają cząsteczki swojej błony na powierzchni niszczonej komórki. W punktach styku cząsteczki „korodują” powierzchnię obiektu ataku. W rezultacie w komórce skazanej na śmierć faktycznie powstaje otwór przelotowy. Traci jony potasu, dostają się do niej jony sodu i woda - w związku z naruszeniem bariery komórkowej jej środowisko wewnętrzne zaczyna komunikować się bezpośrednio z otoczeniem zewnętrznym... W efekcie komórka pęcznieje wraz z przedostającą się do niej wodą, białkami cytoplazmatycznymi wydostanie się z niego, organelle ulegają zniszczeniu... Umiera, po czym zbliżają się do niego fagocyty i pożerają jego pozostałości. Jest to straszliwa kara, jaką organizm przygotowuje dla wszystkich komórek, które układ odpornościowy uznał za „złe” lub obce.

Pomocnicze komórki T:

Zadanie pomocników jest również dość oczywiste na pierwszy rzut oka. Są to komórki pomocnicze („pomoc” oznacza „pomagać”). Komu lub czemu pomagają? Wywołują i stymulują odpowiedź immunologiczną: pod ich wpływem limfocyty cytotoksyczne wzmagają swoją pracę. Pomocnicy przekazują również informację o obecności obcego białka w organizmie limfocytom B, które wydzielają przeciwko nim przeciwciała ochronne. Wreszcie pomocnicy działają stymulująco na pracę fagocytów, głównie monocytów.

Tłumiki T:

„Tłumienie” oznacza „tłumienie”. Jeśli pomocnicze limfocyty T wzmacniają odpowiedź immunologiczną, supresory, przeciwnie, tłumią. Co więcej, komórki te nie sabotują procesów odpornościowych i nie szkodzą naszemu zdrowiu. Po prostu regulują siłę odpowiedzi immunologicznej, co pozwala układowi odpornościowemu reagować na bodźce z powściągliwością i umiarkowaną siłą.

Limfocyty wzmacniające:

Po przedostaniu się agresora do organizmu obserwuje się zwiększoną zawartość limfocytów we krwi i tkankach. Ich liczba wzrasta dosłownie w ciągu kilku godzin i może ponad dwukrotnie. Dlaczego wzrost liczby komórek następuje tak szybko? Po prostu organizm ma ich pewien zapas.

Dojrzałe, pełnoprawne limfocyty żyją w śledzionie i grasicy. Różnią się od innych jedynie tym, że „nie zdecydowały”, do jakiego rodzaju limfocytów należą. Są to komórki wzmacniające, które w razie potrzeby uczestniczą w zwiększaniu liczby innych limfocytów T.

Komórki T pamięci:

Poradziwszy sobie z kolejnym zagrożeniem, limfocyty o nim pamiętają. W organizmie człowieka powstaje specjalny klon komórek, które przechowują te „wspomnienia”. Każdy klon niesie ze sobą informację o określonym typie zagrożenia. Jeśli do organizmu dostanie się agresor, z którym układ odpornościowy już się zetknął, odpowiedni klon namnaża się i szybko tworzy wtórną odpowiedź immunologiczną.

Rozmowa na temat rodzajów limfocytów i ich funkcji jest dość długa. Tutaj temat ten został przedstawiony w najbardziej akceptowalnej i prostej formie, bez obciążania go konkretnymi terminami i niejasnymi nazwami. Miejmy nadzieję, że każdy czytelnik, nawet bez wykształcenia medycznego, z grubsza zrozumiał, jak różne typy limfocytów T funkcjonują w jego organizmie.

Z tego wszystkiego możemy wyciągnąć oczywisty wniosek: aby prowadzić pełne, zdrowe życie, trzeba mieć silny układ odpornościowy. Konieczne jest, aby procesy, o których wiele osób nie myśli, a jeszcze więcej nawet nie wie, przebiegały tak, jak powinny.

Jeśli natura nie nagrodziła Cię stabilną odpornością, warto pomyśleć o samodzielnym jej wzmocnieniu. W tym celu możesz rozpocząć przyjmowanie Transfer Factor. Zawiera cząsteczki informacyjne, za pomocą których limfocyty normalnie komunikują się ze sobą, zarządzają i koordynują różne procesy. Produkt kompensujący brak naturalnych cząsteczek informacyjnych jest jednym z najbardziej zalecanych i skutecznych leków normalizujących układ odpornościowy, poprawiających zdrowie i zapobiegających chorobom.

Komórki odpornościowe mają pamięć

i przekazują sobie nawzajem informacje

Moskwa ul. Verkhnyaya Radishchevskaya 7 budynek 1 z. 205

©. Hypermarket-health.rf Wszelkie prawa zastrzeżone. Mapa serwisu

Moskwa ul. Verkhnyaya Radishchevskaya 7 budynek 1 z. 205 Tel.

Głównym zadaniem limfocytów T jest rozpoznawanie struktur powierzchniowych własny komórki ciała. Jeśli coś na powierzchni jego komórek „podrażnia” limfocyt T (na przykład domieszka peptydów wirusowych), wówczas będzie próbował zorganizować zniszczenie uszkodzonej komórki.

W przeciwieństwie do limfocytów B, limfocyty T nie wytwarzają rozpuszczalnych form cząsteczek rozpoznających Ag i zawsze „pracują” ze swoim własnym „ciałem komórkowym”. Co więcej, większość limfocytów T nie jest w stanie rozpoznać i związać rozpuszczalnego Ag.

Aby limfocyt T „zwrócił uwagę na Ag”, inne komórki muszą w jakiś sposób przejść przez siebie Ag i zaprezentować go na swojej błonie w kompleksie z MHC-I/II. Jest to zjawisko prezentacji Ag limfocytowi T. Rozpoznanie takiego kompleksu przez limfocyty T jest podwójnym rozpoznaniem, czyli restrykcją MHC limfocytów T.

receptor dla antygenu limfocytów T

Rozpoznające antygen RC limfocytów T – TCR – należą do nadrodziny immunoglobulin (patrz ryc. 5.1). Region rozpoznawania Ag w TCR wystający ponad powierzchnię komórki jest heterodimerem (tj. składa się z dwóch różnych łańcuchów polipeptydowych) - analogiem jednego fragmentu Fab Ig. Istnieją dwa znane warianty TCR, oznaczone jako TCRαβ i TCRγδ; warianty te różnią się składem łańcuchów polipeptydowych regionu rozpoznawania Ag. Każdy limfocyt T zawiera tylko jeden wariant Rc. Tαβ stało się znane wcześniej i było badane bardziej szczegółowo niż Tγδ; Dlatego wygodniej jest opisać strukturę limfocytów T RC dla Ag na przykładzie TCRαβ. Całkowicie umiejscowiony przezbłonowo TCR składa się z 8 lub 10 (jednej lub dwóch par α + β plus kompleks „2ε + δ + γ + 2ζ”) łańcuchów polipeptydowych (ryc. 6.1).

Ryż. 6.1. Receptor TCR ap Limfocyty T dla antygenu.

Region wiążący Ag receptora jest utworzony przez łańcuchy α i β; łańcuchy γ, δ, ε (łącznie zwane kompleksem CD3) są niezbędne do ekspresji łańcuchów α i β, ich stabilizacji i prawdopodobnie przekazywania sygnału do komórki; Łańcuch ζ, najbardziej „wewnątrzkomórkowy”, zapewnia transmisję sygnału do komórki.

Łańcuchy transbłonoweα Iβ TCR. Są to 2 w przybliżeniu równe łańcuchy polipeptydowe - α (masa cząsteczkowa 40-60 tys., glikoproteina kwaśna) i β (masa cząsteczkowa 40-50 tys., glikoproteina obojętna lub zasadowa). Każdy z tych łańcuchów ma dwie glikozylowane domeny w zewnątrzkomórkowej części RC, hydrofobową (naładowaną dodatnio ze względu na reszty lizyny i argininy) część transbłonową i krótki (5-12 reszt AA) region cytoplazmatyczny. Zewnątrzkomórkowe części obu łańcuchów są połączone pojedynczym wiązaniem dwusiarczkowym.

♦ Region V. Zewnętrzne domeny zewnątrzkomórkowe (dystalne) obu łańcuchów mają zmienny skład AK. Są homologiczne do regionu V cząsteczek Ig, jest to region V TCR. To regiony V łańcuchów α i β oddziałują z kompleksem peptydowym MHC-I/II.

♦ Strefa C. Domeny bliższe obu łańcuchów są homologiczne do regionów stałych Ig, są to regiony C TCR.

♦ Krótki region cytoplazmatyczny(zarówno łańcuchy α, jak i β) nie mogą niezależnie zapewnić transmisji sygnału do komórki. W tym celu wykorzystuje się 6 dodatkowych łańcuchów polipeptydowych: γ, δ, dwa ε i dwa ζ.

Kompleks CD3.Łańcuchy γ, δ, ε (łącznie zwane kompleksem CD3) są niezbędne do ekspresji łańcuchów α i β, ich stabilizacji i ewentualnie transmisji sygnału do komórki. Kompleks CD3 składa się z zewnątrzkomórkowej, transbłonowej (ujemnie naładowanej i

zatem elektrostatycznie związane z obszarami transbłonowymi łańcuchów α i β) oraz częściami cytoplazmatycznymi.

♦ ζ -Więzy połączone ze sobą mostkiem dwusiarczkowym i zlokalizowane głównie w cytoplazmie przenoszą sygnał do komórki.

♦ Sekwencje ITAM. Regiony cytoplazmatyczne łańcuchów polipeptydowych γ, δ, ε i ζ zawierają sekwencje ITAM AK (1 w łańcuchach γ i δ, 2 w łańcuchach ε, 3 w każdym łańcuchu ζ), które oddziałują z cytozolowymi kinazami tyrozynowymi (aktywacja tych enzymów i stanowi początek reakcji biochemicznych służących do transmisji sygnału).

W wiązaniu Ar biorą udział siły jonowe, wodorowe, van der Waalsa i hydrofobowe, a konformacja RC ulega istotnym zmianom. Każdy TCR jest potencjalnie zdolny do wiązania około 105 różnych Ag, nie tylko powiązanych strukturalnie (reagujących krzyżowo), ale także nie mając homologie w strukturze.

Geny TCR

Geny łańcuchów α, β, γ i δ (ryc. 6.2) są homologiczne do genów Ig i ulegają rekombinacji somatycznego DNA podczas różnicowania limfocytów T, co teoretycznie zapewnia wytworzenie około 10 16 - 10 18 wariantów ośrodków wiążących antygen (w rzeczywistości różnorodność ta jest ograniczona, liczba limfocytów w organizmie wynosi do 10 9). Genyα -więzy mają 70-80 segmentów V, 61 segmentów J i jeden segment C.

Ryż. 6.2. Genyα- Iβ -łańcuchy receptora limfocytów T dla antygenu.

Genyβ -więzy zawierają 52 segmenty V, 2 segmenty D, 13 segmentów J i 2 segmenty C.

Genyδ -więzy. Pomiędzy segmentami V i J łańcucha α znajdują się geny segmentów D, J i C łańcucha δ TCRγδ. Segmenty V łańcucha δ są przeplatane pomiędzy segmentami V łańcucha α.

Genyγ -więzy TCRγδ ma 2 segmenty C, 3 segmenty J przed pierwszym segmentem C i 2 segmenty J przed drugim segmentem C, 12 segmentów V.

Przegrupowanie genów

Rekombinacja DNA zachodzi, gdy segmenty V, D i J łączą się i jest katalizowana przez ten sam kompleks rekombinazy, co podczas różnicowania limfocytów B.

Po rearanżacji VJ w genach łańcucha α i VDJ w genach łańcucha β, a także dodaniu do DNA niekodujących nukleotydów N i P, następuje transkrypcja RNA. Fuzja z segmentem C i usunięcie nadmiaru (niewykorzystanych) segmentów J następuje podczas składania pierwotnego transkryptu.

Geny łańcucha α mogą zmieniać układ wielokrotnie, podczas gdy geny łańcucha β są już prawidłowo uporządkowane i wyrażane, zatem istnieje pewne prawdopodobieństwo, że pojedyncza komórka może przenosić więcej niż jeden wariant TCR.

Geny TCR nie podlegają hipermutagenezie somatycznej.

Cząsteczki koreceptorów CD4 i CD8

Oprócz samego TCR, każdy dojrzały limfocyt T wykazuje ekspresję jednej z tzw. cząsteczek koreceptorowych – CD4 lub CD8, które również oddziałują z cząsteczkami MHC na APC czyli komórkach docelowych. Każdy z nich ma region cytoplazmatyczny związany z kinazą tyrozynową Lck i prawdopodobnie uczestniczy w przekazywaniu sygnału do komórki po rozpoznaniu Ag.

CD4 oddziałuje z częścią niezmienniczą (domeną β2) cząsteczki MHC-II (należącej do nadrodziny Ig, patrz ryc. 5.1B). CD4 ma masę cząsteczkową 55 tys. i 4 domeny w części zewnątrzkomórkowej. Kiedy limfocyt T ulega aktywacji, jedna cząsteczka TCR jest „obsługiwana” przez dwie cząsteczki CD4 (prawdopodobnie następuje dimeryzacja cząsteczek CD4).

CD8 wiąże się z częścią niezmienniczą (domeną α3) cząsteczki MHC-I (należącej do nadrodziny Ig, patrz ryc. 5.1A). CD8 jest heterodimerem łańcuchów α i β połączonych dwusiarczkiem

Komunikacja W niektórych przypadkach spotyka się homodimer złożony z 2 łańcuchów α, który również może oddziaływać z MHC-I. W części zewnątrzkomórkowej każdy z łańcuchów posiada jedną domenę immunoglobulinopodobną.

PRZEWODZENIE SYGNAŁÓW Z IMMUNORECEPTORÓW LIMFOCYTÓW

Receptory limfocytów dla Ag (TCR i BCR) mają wiele wspólnych wzorców rejestracji i przekazywania sygnałów aktywacyjnych do komórki (patrz ryc. 5.8).

Grupowanie receptorów. Aby aktywować limfocyt, konieczne jest zgrupowanie RC i koreceptorów, tj. „łączenie” kilku RC z jednym Ag.

Kinazy tyrozynowe. W przekazywaniu sygnału istotną rolę odgrywają procesy fosforylacji/defosforylacji białek przy resztach tyrozynowych pod wpływem kinaz tyrozynowych i fosfataz tyrozynowych, prowadząc do aktywacji lub inaktywacji tych białek. Procesy te są łatwo odwracalne i „wygodne” dla szybkich i elastycznych reakcji komórek na sygnały zewnętrzne.

Kinazy Src. Bogate w tyrozynę sekwencje ITAM cytoplazmatycznych regionów immunoreceptorów są fosforylowane przez niereceptorowe (cytoplazmatyczne) kinazy tyrozynowe z rodziny Src (Fyn, Blk, Lyn w limfocytach B, Lck i Fyn w limfocytach T).

♦ Aktywność kinaz Src zależy od stanu regionu C-końcowego cząsteczki: jego fosforylacja przez kinazę Csk inaktywuje go, a defosforylacja przez transbłonową fosfatazę tyrozynową CD45 aktywuje enzym.

♦ Innym mechanizmem regulacji aktywności kinaz Src jest ich kowalencyjne wiązanie z ubikwityną poprzez białko adaptorowe Cb1. Wiązanie z ubikwityną „kieruje” każde białko do degradacji w proteasomach.

Inne kinazy. Kinazy Syk (w limfocytach B) i ZAP-70 (w limfocytach T), wiążąc się z fosforylowanymi sekwencjami ITAM, ulegają aktywacji i zaczynają fosforylować białka adaptorowe: LAT (Linker for Activation of T cells) i SLP-76 (Syk ), BLNK i SLP-65 (ZAP-70).

Fosfolipaza Cγ (patrz ryc. 4.3). Kinazy z rodziny Tec (Btk w limfocytach B, Itk w limfocytach T) wiążą białka adaptorowe

i aktywują fosfolipazę Cγ (PLCγ).

♦ PLCγ rozszczepia difosforan fosfatydyloinozytolu (PIP 2) z błony komórkowej na trifosforan fosfatydyloinozytolu (PIP 3) i diacyloglicerol (DAG).

♦ DAG pozostaje w błonie i aktywuje kinazę białkową C (PKC), kinazę serynowo-treoninową, która aktywuje ewolucyjnie „starożytny” czynnik transkrypcyjny NFkB.

♦ PIP 3 wiąże się ze swoim RC w retikulum endoplazmatycznym i uwalnia jony wapnia z magazynu do cytozolu.

♦ Wolny wapń aktywuje białka wiążące wapń – kalmodulinę, która reguluje aktywność szeregu innych białek oraz kalcyneurynę, która defosforyluje i tym samym aktywuje czynnik jądrowy aktywowanych limfocytów T NFAT (Nuclear Factor of Activated T-cells).

Małe białka G Ras w stanie nieaktywnym są powiązane z PKB, ale białka adaptorowe zastępują je GTP, przenosząc w ten sposób Ras do stanu aktywnego.

♦ Ras ma własną aktywność GTPazy i szybko odszczepia trzeci fosforan, powracając w ten sposób do stanu nieaktywnego (samoinaktywacja).

♦ W stanie krótkotrwałej aktywacji Rasowi udaje się aktywować kolejną kaskadę kinaz zwaną MAP (kinaza białkowa aktywowana mitogenami), która ostatecznie aktywuje czynnik transkrypcyjny AP-1 (białko aktywujące-1) w jądrze komórkowym.

RÓŻNICOWANIE LIMFOCYTÓW T

Procesy różnicowania zachodzące w grasicy zostały zbadane wystarczająco szczegółowo i przedstawiają następującą sekwencję zdarzeń:

Tymocyty odróżniają się od zwykłych komórek prekursorowych, które poza grasicą wykazują ekspresję markerów błonowych, takich jak CD7, CD2, CD34 i cytoplazmatyczna postać CD3.

Komórka prekursorowa zaangażowana w różnicowanie w limfocyt T migruje ze szpiku kostnego do strefy podtorebkowej kory grasicy, gdzie następuje powolna proliferacja komórek przez około 1 tydzień. Na tymocytach pojawiają się nowe cząsteczki błonowe CD44 i CD25.

Następnie komórki przemieszczają się nieco głębiej do kory grasicy, a cząsteczki CD44 i CD25 znikają z ich błony. Na tym etapie

rozpoczyna się rearanżacja genów łańcuchów β, γ i δ TCR. Jeśli geny łańcuchów γ i δ zdołają produktywnie przestawić się (tj. bez przesunięcia ramki odczytu) wcześniej niż geny łańcucha β, wówczas limfocyt różnicuje się dalej jako Tγδ. W przeciwnym razie łańcuch β ulega ekspresji na membranie w kompleksie z pTα (niezmienny łańcuch zastępczy, który na tym etapie zastępuje prawdziwy łańcuch α) i CD3. Służy to jako sygnał do zatrzymania rearanżacji genów łańcuchów γ i δ. Komórki zaczynają się proliferować i wyrażać zarówno CD4, jak i CD8 (podwójny plus tymocyty). W tym przypadku gromadzi się masa komórek z gotowym łańcuchem β, ale z jeszcze niezreorganizowanymi genami łańcucha α, co przyczynia się do różnorodności α-β-heterodimerów.

W kolejnym etapie komórki przestają się dzielić i zaczynają przestawiać geny Vα kilkukrotnie w ciągu 3-4 dni. Rearanżacja genów łańcucha α powoduje nieodwracalną delecję locus δ zlokalizowanego pomiędzy segmentami genów łańcucha α.

Ekspresja TCR zachodzi z każdym nowym wariantem łańcucha α, a selekcja (selekcja) tymocytów następuje na podstawie siły wiązania z kompleksem „peptyd-MHC” na błonach komórek nabłonka grasicy.

♦ Pozytywna selekcja: tymocyty, które nie związały żadnego z dostępnych kompleksów peptyd-MHC, umierają. W wyniku pozytywnej selekcji około 90% tymocytów obumiera w grasicy.

♦ Selekcja negatywna niszczy klony tymocytów, które wiążą się z kompleksami peptyd-MHC zbyt duże powinowactwo. Selekcja negatywna eliminuje od 10 do 70% komórek, które przeszły selekcję pozytywną.

♦ Tymocyty, które związały się z którymkolwiek z kompleksów „peptyd-MHC”. prawidłowy(tj. o średniej sile) powinowactwa, otrzymujemy sygnał przeżycia i kontynuować różnicowanie.

Na krótki czas obie cząsteczki koreceptora znikają z błony tymocytów, a następnie jeden z nich: tymocyty rozpoznające peptyd w kompleksie z MHC-I wyrażają koreceptor CD8, a z MHC-II koreceptor CD4. Odpowiednio do obwodu docierają dwa typy limfocytów T (w stosunku około 2:1): CD8+ (lub T8) i CD4+ (lub T4), Funkcje co w nadchodzących odpowiedziach immunologicznych są różne.

♦ Limfocyty T CD8+ wykonywać funkcje cytotoksyczne limfocyty T(CTL), czyli „zabójcy perforyny i granzymu”. Swoim „ciałem komórkowym” bezpośrednio zabijają komórki na błonie, w których rozpoznają Ag.

Ryż. 6.3. Mechanizm działania cytotoksycznego limfocytu T na komórkę docelową. W

zabójcze granulki z perforyną, w odpowiedzi na wzrost stężenia Ca2+, łączą się z błoną komórkową. Uwolniona perforyna zostaje wbudowana w błonę komórki docelowej, tworząc pory przepuszczalne dla granzymów, wody i jonów. W rezultacie komórka docelowa ulega lizie.

♦ Limfocyty T CD4+. Specjalizacja funkcjonalna odpornościowych limfocytów T CD4+ jest bardziej zróżnicowana. Z nich mogą rozwinąć się cytotoksyczne limfocyty T perforyno-granzymowe - CD4 + CTL (w szczególności takie limfocyty T występują w znacznych ilościach w skórze pacjentów z zespołem Lyella). Najwyraźniej znaczna część limfocytów T CD4+ w procesie rozwoju odpowiedzi immunologicznej staje się pomocnikami T – „profesjonalnymi” producentami cytokin, którzy „wynajmują” inne komórki wykonawcze w celu zniszczenia tkanek uszkodzonych przez patogen.

Odchylenie immunologiczne. Zmiana końcowego zróżnicowania odpornościowych limfocytów T CD4+ w kierunku dominacji tej lub innej subpopulacji podczas rozwoju odpowiedzi immunologicznej nazywana jest odchyleniem immunologicznym.

Subpopulacje pomocnicze T

Od końca lat 80. XX w. zwyczajowo wyróżnia się dwie subpopulacje komórek T pomocniczych (w zależności od tego, jaki zestaw wytwarzanych przez nie cytokin) – Th1 i Th2. W nieco przekształconej wersji koncepcja ta (mimo znacznej umowności) „zakorzeniła się” wśród immunologów i lekarzy i jest nadal stosowana, izolując następujące typy limfocytów T4:

Th0- Limfocyty T4 we wczesnych stadiach rozwoju odporności

odpowiedzi wytwarzają tylko IL-2 (mitogen dla wszystkich limfocytów);

Cz 1- zróżnicowana subpopulacja odpornych limfocytów T4, specjalizująca się w wytwarzaniu IFNγ (menedżer immunologicznego zapalenia prowadzonego przez aktywowane makrofagi w postaci nadwrażliwości typu opóźnionego – DTH);

Th2- zróżnicowana subpopulacja odpornościowych limfocytów T4, specjalizująca się w produkcji IL-4 i jej „dublerki” IL-13 (kierownik odpowiedzi immunologicznej z przewagą produkcji IgE i zależnych od niej wariantów zapalenia immunologicznego);

Th3- uodpornione limfocyty T4 w późniejszych stadiach rozwoju odpowiedzi immunologicznej, przechodzące na produkcję transformującego czynnika wzrostu (TGFβ) – inhibitora proliferacji limfocytów;

Tg – regulatory T4, producenci cytokin immunosupresyjnych – IL-10 (inhibitor aktywności makrofagów i Th1) oraz TGFβ. Możliwe jest również, że induktory apoptozy aktywowanych i zużytych limfocytów – FasL (ligand Fas) itp. – ulegają ekspresji na błonie Tg.

Następnie okazało się, że każdy dojrzały limfocyt T4 wytwarza odporność tylko jedna cytokina(tylko w rzadkich przypadkach, może dwa), dlatego obecnie większość autorów proponuje mówić nie o różnych subpopulacjach odpornościowych limfocytów T4, ale o różnych typach odpowiedzi immunologicznej.

Rodzaje odpowiedzi immunologicznej

Odpowiedź immunologiczna typu I

Nieruchomości. Dominują IFNγ i aktywowane makrofagi. Ze strony limfocytów T odpowiedź tę wspomagają nie tylko CD4+ Th1, ale także inni producenci IFNγ – limfocyty CD8+ i NK.

Efekty biologiczne IFNγ , mający na celu zniszczenie komórek zakażonych od wewnątrz: - bezpośrednie działanie przeciwwirusowe na poziomie enzymów kwasów nukleinowych (syntetaza 2"-5"-oligoadenylanowa itp.); - silna stymulacja makrofagów, odpowiednio zwiększona synteza toksycznych produktów makrofagów; - Stymulacja NK. - IFNγ wspomaga przełączanie syntezy immunoglobulin w limfocytach B na IgG, która aktywuje fagocyty (neutrofile i makrofagi), tj. Limfocyty T - producenci IFN - dostarczają makrofagów i

cytotoksyczny charakter immunologicznego zapalenia tkanek uszkodzonych przez patogen.

Patohistologia. Na zapalenie immunologiczne typu I składają się ogniska nadczynności tarczycy, ziarniniaki i podobne zmiany w tkankach.

Odpowiedź immunologiczna typu II

Charakterystyka. Odpowiedź immunologiczna typu II to odpowiedź napędzana przez inne cytokiny (np. IL-4). Producenci IL-4: CD4 + Th2, limfocyty T „null” (CD4/CD8), komórki tuczne.

♦ Limfocyty Th2 wspomagają przełączanie syntezy izotypów immunoglobulin w limfocytach B na IgE, IgG4 i IgA. Komórki partnerskie dla tych izotypów to komórki tuczne, bazofile i eozynofile. Po ich aktywacji rozwijają się procesy zapalne z wyraźnym składnikiem wazoaktywnym i wysiękiem lub charakterystycznym zapaleniem eozynofilowym.

♦ Z wyjątkiem patologicznych przypadków reakcji alergicznych zależnych od IgE, odpowiedź immunologiczną typu II ogólnie uważa się za reakcję przeciwzapalną.

Przykłady zapalenia immunologicznego. Poniżej wymieniono procesy patologiczne z przewagą zapalenia immunologicznego typu I (Th1) lub II (Th2).

Th1 (I) (zapalenie makrofagów- HTZ, ziarniniaki: zapalenie tarczycy Hashimoto; oftalmopatia; cukrzyca typu I; stwardnienie rozsiane; reumatoidalne zapalenie stawów; nieżyt żołądka (Helicobacter pylori); borelioza z Lyme; przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C; ostre odrzucenie alloprzeszczepu; ostra choroba przeszczep przeciw gospodarzowi; sarkoidoza; anemia aplastyczna; rutynowe aborcje.

Th2 (II) (zapalenie zależne od Th2- wysiękowy, eozynofilowy itp.): odra, zespół Omenna, choroby atopowe; przewlekła choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi; alergiczne zapalenie rogówki i spojówek.

Limfocyty Tγδ i antygeny niezależne od grasicy

99% limfocytów T ulegających limfopoezie w grasicy to Tαβ; mniej niż 1% - Tγδ. Te ostatnie różnicują się głównie pozatymicznie, głównie w błonach śluzowych przewodu pokarmowego. Spośród wszystkich limfocytów T organizmu ich udział szacuje się na od 10 do 50%. W embriogenezie Tγδ pojawia się wcześniej niż Tαβ.

Tγδ nie wyrażają CD4. Cząsteczka CD8 ulega ekspresji w części Tγδ, ale nie jako heterodimer αβ, jak na CD8 + Tαβ, ale jako homodimer dwóch łańcuchów α.

Funkcje Tγδ: producenci cytokin i/lub cytotoksyczne limfocyty T.

Właściwości rozpoznawania antygenu: TCRγδ są bardziej Ig-podobne niż TCRαβ, tj. zdolny do wiązania natywnych Ag niezależnie od klasycznych cząsteczek MHC - Tγδ nie wymaga lub nie wymaga wstępnego przetwarzania Ags do APC.

Odmiana TCRγδ jest większe niż TCRαβ i Ig, tj. ogólnie rzecz biorąc, Tγδ są w stanie rozpoznać szeroką gamę Ag (głównie fosfolipidowe Ag prątków, węglowodany, białka szoku cieplnego).

Niezależne od grasicy Ag. Substancje o podobnym charakterze chemicznym nie dają się ze względu na swoje właściwości chemiczne przekształcać w kompleksy z cząsteczkami MHC-I/II i w związku z tym nie mogą być prezentowane do rozpoznania i rozpoznawane przez limfocyty Tαβ. Substancje takie nazywane są Ags niezależnymi od grasicy i dzielą się na dwie klasy.

♦ Niezależne od grasicy Ag 1. klasy(TH-1) indukują poliklonalną aktywację i produkcję limfocytów B immunoglobuliny poliklonalne. Substancje te nazywane są także mitogenami komórek B. Udział limfocytów T nie jest w ogóle wymagany.

Odpowiedź immunologiczną limfocytów B bez udziału limfocytów T charakteryzuje szereg właściwości: AT tylko klasa M (bez przełączania klas), brak pamięci immunologicznej, brak „dojrzewania” powinowactwa. Ale taka odpowiedź ma również zaletę: rozwija się już w ciągu pierwszych 2 dni po wniknięciu Ag i zaczyna chronić organizm we wczesnych stadiach infekcji, podczas gdy nie ma jeszcze reakcji zależnej od grasicy.

♦ Grasicozależny Ag Ag II klasy(TH-2): polisacharydy ściany bakteryjnej zawierające wiele powtarzających się struktur. TH-2 (w przeciwieństwie do TH-1) jest zdolny do aktywacji tylko dojrzałych limfocytów B. W niedojrzałych limfocytach B powtarzające się epitopy antygenowe indukują anergię lub apoptozę. To właśnie TH-2 „specjalizują się” głównie limfocyty B 1