Instrukcje

na temat medycznego zastosowania leku

Metotreksat „Ebewe”

Metotreksat “ Ebewe”

Handel Nazwa

Metotreksat „Ebewe”

Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa

Metotreksat

Forma dawkowania

Tabletki 2,5 mg

Mieszanina

Zawiera jedną tabletkę

substancja aktywna- metotreksat bezwodny 2,5 mg,

Substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, skrobia kukurydziana, celuloza mikrokrystaliczna, krzemionka koloidalna, stearynian magnezu.

Opis

Tabletki są koloru jasnożółtego i mają płaską powierzchnię. Na powierzchni dopuszczalne są inkluzje w kolorze od żółtego do czerwonego.

Grupa farmakoterapeutyczna

Leki przeciwnowotworowe. Antymetabolity. Analogi kwasu foliowego.

Kod ATX L01BA01

Właściwości farmakologiczne

Farmakokineta ika

Wchłanianie metotreksatu podanego doustnie zależy od dawki: przy dawce 30 mg/m2 dobrze się wchłania, średnia biodostępność wynosi 50%. Wchłanianie ulega zmniejszeniu w przypadku przyjmowania dawek przekraczających 80 mg/m2 pc. (uważa się, że jest to spowodowane nasyceniem).

U dzieci chorych na białaczkę wchłanianie waha się od 23 do 95%.

Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Cmax) po podaniu doustnym wynosi 1-2 godziny. Pokarm spowalnia wchłanianie i zmniejsza Cmax. . Komunikacja z białkami osocza wynosi około 50%.

Przyjmowany w dawkach terapeutycznych praktycznie nie przenika przez barierę krew-mózg (po podaniu dooponowym osiąga wysokie stężenia w płynie mózgowo-rdzeniowym). Przenika przez barierę łożyskową i przenika do mleka matki.

Po podaniu doustnym jest częściowo metabolizowana przez florę jelitową, głównie w wątrobie (niezależnie od drogi podania) z wytworzeniem farmakologicznie aktywnej formy poliglutaminy, która hamuje syntezę reduktazy dihydrofolianowej i tymidyny. Okres półtrwania w fazie początkowej wynosi 2-4 godziny, a w fazie końcowej (która jest długa) - 3-10 godzin przy stosowaniu normalnych dawek i 8-15 godzin przy stosowaniu dużych dawek leku. W przewlekłej niewydolności nerek obie fazy eliminacji leku mogą ulec znacznemu wydłużeniu.

Jest wydalany głównie przez nerki w postaci niezmienionej poprzez przesączanie kłębuszkowe i wydzielanie kanalikowe (po podaniu dożylnym 80-90% jest wydalane w ciągu 24 godzin), 5%-20% jest wydalane z żółcią (następnie wchłaniane ponownie w jelicie). Eliminacja leku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ciężkim wodobrzuszem lub przesiękiem jest znacznie spowolniona. Przy wielokrotnym podaniu gromadzi się w tkankach w postaci metabolitów.

Farmakodynamika

Środek przeciwnowotworowy, cytotoksyczny z grupy antymetabolitów – analogów kwasu foliowego. Hamuje reduktazę dihydrofolianową, która bierze udział w redukcji kwasu dihydrofoliowego

kwas tetrahydrofoliowy (nośnik fragmentów węglowych niezbędnych do syntezy nukleotydów purynowych i ich pochodnych).

Hamuje syntezę, naprawę i mitozę komórek DNA (w fazie S). Szczególnie wrażliwe na działanie metotreksatu są tkanki o dużej proliferacji komórek: tkanka nowotworowa, szpik kostny, komórki nabłonkowe błon śluzowych, komórki embrionalne. Ponadto metotreksat ma właściwości immunosupresyjne.

Wskazania do stosowania

Reumatoidalne zapalenie stawów u dorosłych pacjentów wymagających leczenia podstawowymi lekami, zapalenie wielostawowe w postaci ciężkiego aktywnego młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów przy braku odpowiedniej odpowiedzi na niesteroidowe leki przeciwzapalne

Ciężkie i uogólnione postacie łuszczycy wulgarnej, zwłaszcza typu plackowatego, u dorosłych w przypadku nieskuteczności leczenia konwencjonalnymi terapiami (terapia światłem, PUVA i retinoidy)

Leczenie podtrzymujące ostrej białaczki limfoblastycznej

Sposób użycia i dawkowanie

Tabletki Metotreksat „Ebewe” przyjmuje się doustnie, bez żucia, godzinę lub 1,5-2 godziny po posiłku.

Stosowane są następujące schematy dawkowania:

Reumatoidalne zapalenie stawów : Dawka początkowa wynosi zwykle 7,5 mg raz na tydzień. Efekt terapeutyczny osiąga się zwykle w ciągu 6 tygodni, a poprawę stanu pacjenta obserwuje się przez kolejne 12 tygodni lub dłużej. Jeśli w ciągu 6-8 tygodni efekt nie pojawi się i nie wystąpią objawy toksyczności, dawkę można stopniowo zwiększać o kolejne 2,5 mg na tydzień.

Zwykle optymalna dawka wynosi 7,5–15 mg i nie powinna przekraczać 20 mg na tydzień. Jeżeli po 8 tygodniach stosowania maksymalnej dawki nie ma odpowiedzi na leczenie, należy przerwać leczenie metotreksatem. Jeżeli wystąpi odpowiedź na leczenie, dawkę podtrzymującą należy zmniejszyć do możliwego minimum. Optymalny czas leczenia nie jest obecnie znany, ale wstępne dane sugerują, że początkowy efekt uzyskany po podaniu dawki podtrzymującej utrzymuje się przez co najmniej 2 lata. W przypadku przerwania leczenia objawy mogą powrócić po 3-6 tygodniach.

Postacie młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów związane z zapaleniem wielostawowym: Zalecana dawka dla dzieci od 3. roku życia i młodzieży wynosi 10-15 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień. W przypadkach niemożliwych do wyleczenia dawkę tygodniową można zwiększyć do 20 mg/m2 powierzchni ciała na tydzień. Jednak podczas zwiększania dawki należy uważnie monitorować stan pacjenta.

Leczenie podtrzymujące ostrej białaczki: Doustne podawanie metotreksatu jest możliwe w dawkach do 30 mg/m2, większe dawki należy stosować pozajelitowo.

Pacjenci z osłabioną czynnością nerek powinni zachować ostrożność podczas stosowania metotreksatu, stosując następujący schemat:

Klirens kreatyniny (ml/min)

> 50 ml/min - dawka 100%.

20-50 ml/min - 50% dawki

Skutki uboczne

Częstotliwość określa się za pomocą oznaczeń: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100< 1/10), нечасто (≥1/1000 < 1/100), редко (≥1/10.000 < 1/1000), очень редко (< 1/10.000).

Często

Utrata apetytu, nudności, wymioty, ból brzucha, stany zapalne i owrzodzenia błony śluzowej jamy ustnej i gardła (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po przyjęciu metotreksatu), niestrawność

Zwiększona aktywność enzymów wątrobowych (ALAT, ASAT, fosfataza alkaliczna), poziom bilirubiny

Często

Leukopenia, małopłytkowość, niedokrwistość

Bóle głowy, zmęczenie, senność, dyzartria, afazja, niedowład połowiczy, niedowład, drgawki, przy stosowaniu dużych dawek - przemijające zaburzenia funkcji poznawczych, labilność emocjonalna, encefalopatia (w tym leukoencefalopatia)

Powikłania płucne spowodowane śródmiąższowym zapaleniem pęcherzyków płucnych/zapaleniem płuc, w tym śmierć (suchy, drażliwy kaszel, duszność prowadząca do duszności, ból w klatce piersiowej, gorączka). W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast przerwać stosowanie metotreksatu i wykluczyć możliwość infekcji (w tym zapalenia płuc).

Biegunka (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po zastosowaniu metotreksatu)

Osutka, rumień, swędzenie

Nieczęsto

Pancytopenia, agranulocytoza, zaburzenia krwiotwórcze

Zgłaszano przypadki chłoniaka, które często ulegały poprawie po zaprzestaniu leczenia metotreksatem

Zwłóknienie płuc

Wrzody i krwawienia z przewodu pokarmowego

Stłuszczenie wątroby, zwłóknienie i marskość wątroby (przy prawidłowym poziomie enzymów wątrobowych), martwica wątroby, cukrzyca, obniżone stężenie albumin w surowicy, zapalenie trzustki

Pokrzywka, nadwrażliwość na światło, wzmożona pigmentacja skóry, łysienie, powiększone węzły reumatyczne, bolesne uszkodzenia blaszek łuszczycowych, ciężkie reakcje toksyczne, wysypka skórna opryszczkowa, rumień wielopostaciowy (w tym zespół Stevensa-Johnsona, toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella), owrzodzenia i martwica skóry, złuszczające zapalenie skóry)

Bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza, złamania

Podrażnienie i owrzodzenie pęcherza (prawdopodobnie z krwiomoczem), bolesne oddawanie moczu

Ciężkie reakcje alergiczne, w tym wstrząs anafilaktyczny, nagła śmierć

Zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej pochwy

Rzadko:

Zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy, tamponada serca, obniżone ciśnienie krwi, choroba zakrzepowo-zatorowa (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica naczyń mózgowych, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył, zatorowość płucna)

Niedokrwistość megaloblastyczna

Ciężkie zaburzenia widzenia, nadmierne łzawienie, zaćma, światłowstręt, ślepota korowa (przy dużych dawkach)

Wahania nastroju

Zapalenie gardła, duszność, astma oskrzelowa

Zapalenie dziąseł, zaburzenia wchłaniania, zapalenie jelit, smoliste stolce

Ostre zapalenie wątroby i hepatotoksyczność

Pigmentacja paznokci, trądzik, wybroczyny, wybroczyny, depigmentacja skóry

Zapalenie pęcherza moczowego, nefropatia, niewydolność nerek, zwiększone stężenie kreatyniny, skąpomocz, bezmocz, azotemia

Hiperurykemia

Bardzo rzadko

Zagrażające życiu zakażenia oportunistyczne (w tym zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis), CMV (w tym zapalenie płuc CMV), posocznica (w tym śmiertelna), nokardioza, histoplazmoza, kryptokokoza, zakażenia wywołane przez półpasiec i opryszczkę pospolitą (w tym rozsiane)

Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego, niedokrwistość aplastyczna, zaburzenia limfadenopatii (częściowo odwracalne), choroby limfoproliferacyjne, eozynofilia, neutropenia, hipogammaglobulinemia

Bezsenność

Osłabienie lub parestezje mięśni kończyn, zmiany smaku (metaliczny posmak), ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie

Zapalenie spojówek, retinopatia

Trudności w oddychaniu, przewlekła obturacyjna choroba płuc, wysięk opłucnowy

Krwawe wymioty, megakolon

Wznowienie przewlekłego zapalenia wątroby, ostre zwyrodnienie wątroby, opryszczkowe zapalenie wątroby, niewydolność wątroby

Ostra zanokcica, czyrak, wybroczyny, teleangiektazje, grzybica drożdżakowa, alergiczne zapalenie naczyń, zapalenie gruczołów potowych

Białkomocz, krwiomocz

Gorączka, zaburzenia gojenia się ran, immunosupresja (zmniejszona odporność na choroby zakaźne)

Utrata libido, impotencja, oligospermia, nieregularne miesiączki, bolesne miesiączkowanie, upławy, ginekomastia, niepłodność, samoistne poronienie, śmierć płodu

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na metotreksat i/lub jakikolwiek inny lek

składnik leku

Alkoholizm

Hipoplazja szpiku kostnego, ciężka niedokrwistość, leukopenia, neutropenia, trombocytopenia

Ciężka niewydolność nerek lub wątroby,

Ospa wietrzna (w tym niedawne przypadki), półpasiec, gruźlica, HIV i inne choroby zakaźne

Dziedziczna nietolerancja laktozy, niedobór enzymu Lapp-laktozy, zespół złego wchłaniania glukozy/galaktozy

Wrzody jamy ustnej i przewodu pokarmowego

Jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami

Ciąża i karmienie piersią

Dzieci poniżej 3 roku życia

Ostrożnie:

Wysięk do jamy opłucnej

Odwodnienie

Historia dny moczanowej lub kamicy nerkowej

Wcześniejsza radioterapia lub chemioterapia

Interakcje leków

Jednoczesne stosowanie dużych dawek metotreksatu z różnymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym aspiryną i innymi salicylanami, azapropazonem, diklofenakiem, indometacyną i ketoprofenem, może zwiększyć toksyczność metotreksatu, a w niektórych przypadkach może wystąpić ciężka toksyczność, czasami nawet śmiertelne, jest możliwe. Z zastrzeżeniem specjalnych środków ostrożności i odpowiedniego monitorowania, stosowanie metotreksatu w małych dawkach (7,5-15 mg na tydzień), szczególnie w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów, w skojarzeniu z NLPZ nie jest przeciwwskazane.

Jednoczesne stosowanie sulfonamidów, pochodnych sulfonylomocznika, fenytoiny, fenylobutazonu, kwasu aminobenzoesowego,probenecydu, pirymetaminy lub trimetoprimu; szereg antybiotyków (penicylina, tetracyklina, chloramfenikol), pośrednie leki przeciwzakrzepowe i leki hipolipemizujące (cholestyramina) zwiększają toksyczność metotreksatu.

Metotreksat zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi, dlatego podczas leczenia pacjentów ze współistniejącą hiperurykemią i dną moczanową może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwdnawych (allopurinol, kolchicyna, sulfinpiazon); stosowanie leków przeciw dnie moczanowej powodujących urykozur może zwiększać ryzyko rozwoju nefropatii związanej ze zwiększonym wytwarzaniem kwasu moczowego podczas leczenia metotreksatem (najlepiej allopurinolem).

Leki blokujące wydzielanie kanalikowe (np.probenecyd) zwiększają toksyczność metotreksatu, zmniejszając jego wydalanie przez nerki.

Antybiotyki słabo wchłaniane z przewodu pokarmowego (tetracykliny, chloramfenikol) zmniejszają wchłanianie metotreksatu i zaburzają jego metabolizm w wyniku zahamowania prawidłowej mikroflory jelitowej.

Retinoidy, azatiopryna, sulfasalazyna stosowane jednocześnie z metotreksatem zwiększają ryzyko hepatotoksyczności. Alkohol i stosowanie dodatkowych leków hepatotoksycznych zwiększają prawdopodobieństwo hepatotoksycznego działania metotreksatu.

Preparaty multiwitaminowe zawierające kwas foliowy lub jego pochodne mogą zmniejszać skuteczność terapii metotreksatem.

L-asparaginaza jest antagonistą metotreksatu.

Znieczulenie z użyciem podtlenku diazotu podczas leczenia metotreksatem może prowadzić do rozwoju nieprzewidywalnej ciężkiej supresji szpiku kostnego i zapalenia jamy ustnej.

Zastosowanie cytarabiny na 48 godzin przed lub w ciągu 10 minut po rozpoczęciu leczenia metotreksatem może spowodować wystąpienie synergistycznego działania cytotoksycznego (zaleca się dostosowanie dawkowania w oparciu o monitorowanie parametrów hematologicznych).

Amiodaron stosowany jednocześnie z metotreksatem może powodować owrzodzenie skóry.

Podczas jednoczesnego stosowania metotreksatu z inhibitorami pompy protonowej, takimi jak omeprazol lub pantoprazol, następuje opóźnienie klirensu nerkowego metotreksatu, czemu towarzyszą bóle mięśni i drżenie.

Metotreksat zmniejsza klirens teofiliny, dlatego stosując metotreksat należy ograniczyć spożycie napojów zawierających teofilinę i kofeinę (kawa, czarna herbata, napoje bezalkoholowe zawierające kofeinę).

Leki hematotoksyczne zwiększają ryzyko wystąpienia hematotoksyczności metotreksatu. Jednoczesne przyjmowanie metotreksatu i leflunomidu może zwiększać ryzyko pancytopenii.

Doustna neomycyna może zmniejszać wchłanianie doustnego metotreksatu.

U kilku pacjentów chorych na łuszczycę lub ziarniniak grzybiczy leczonych metotreksatem w skojarzeniu z terapią PUVA (metoksalen i promieniowanie ultrafioletowe) zdiagnozowano raka skóry.

Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego podawania koncentratu krwinek czerwonych i metotreksatu.

Skojarzenie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich.

Metotreksat może osłabiać odpowiedź immunologiczną na szczepienie. W przypadku jednoczesnego podania z żywą szczepionką mogą wystąpić ciężkie reakcje antygenowe.

Specjalne instrukcje

Metotreksat jest lekiem cytotoksycznym i należy się z nim obchodzić ostrożnie.

Lek powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w stosowaniu metotreksatu oraz zaznajomiony z jego właściwościami i charakterystyką działania. Ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich, a nawet śmiertelnych działań niepożądanych, lekarz powinien szczegółowo poinformować pacjentów o możliwym ryzyku i zalecanych środkach bezpieczeństwa. Należy ściśle monitorować pacjentów otrzymujących metotreksat, aby mieć pewność, że objawy potencjalnej toksyczności i działań niepożądanych zostaną szybko zidentyfikowane i ocenione.

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem leczenia metotreksatem należy wykonać pełną ogólną morfologię krwi w celu określenia liczby płytek krwi, biochemiczne badanie krwi w celu określenia wartości enzymów wątrobowych, bilirubiny, albumin surowicy, badanie RTG klatki piersiowej, badanie czynności nerek oraz, jeśli to konieczne, badania na gruźlicę i zapalenie wątroby.

W celu szybkiego wykrycia objawów zatrucia konieczne jest monitorowanie stanu krwi obwodowej (liczba leukocytów i płytek krwi: początkowo raz na 7-10 dni, podczas remisji - raz na 1-2 tygodnie), aktywność „wątroby „transaminazy, czynność nerek (azot mocznikowy, klirens kreatyniny i/lub kreatynina w surowicy), stężenie kwasu moczowego w surowicy, przed każdym użyciem wykonywać okresowo RTG klatki piersiowej, badać błonę śluzową jamy ustnej i gardła pod kątem zmian chorobowych. Zaleca się monitorowanie stanu hematopoezy szpiku kostnego przed leczeniem, raz w okresie leczenia i na koniec jego trwania.

Podczas podawania dużych dawek metotreksatu konieczne jest uważne monitorowanie pacjenta w celu wczesnego wykrycia pierwszych objawów reakcji toksycznych.

Terapię wysokodawkową powinni prowadzić wyłącznie doświadczeni chemioterapeuci, którzy potrafią monitorować stężenie metotreksatu w osoczu krwi w warunkach szpitalnych pod osłoną folinianu wapnia.

Podczas leczenia metotreksatem w dużych i dużych dawkach należy monitorować pH moczu: w dniu podania i przez kolejne 2-3 dni odczyn moczu powinien być zasadowy. Osiąga się to poprzez dożylne podanie kroplowe mieszaniny składającej się z 40 ml 4,2% roztworu wodorowęglanu sodu i 400-800 ml izotonicznego roztworu chlorku sodu dzień wcześniej, w dniu zabiegu i przez kolejne 2-3 dni.

Leczenie metotreksatem w zwiększonych i dużych dawkach należy połączyć ze zwiększonym nawodnieniem do 2 litrów płynów na dobę.

Podawanie metotreksatu w dawce 2 g/m2 i większej odbywa się pod kontrolą jego stężenia w surowicy krwi. Obniżenie poziomu metotreksatu w surowicy krwi 22 godziny po podaniu 2-krotnie w porównaniu z poziomem wyjściowym uważa się za normalne. Wzrost poziomu kreatyniny o 50% lub więcej w stosunku do początkowej zawartości i/lub wzrost poziomu bilirubiny wymaga intensywnej terapii detoksykacyjnej.

W leczeniu łuszczycy metotreksat jest przepisywany wyłącznie pacjentom z ciężką postacią choroby, której nie można wyleczyć innymi rodzajami terapii.

Aby zapobiec toksyczności podczas leczenia metotreksatem, należy okresowo badać krew (raz w tygodniu), oznaczać zawartość leukocytów i płytek krwi oraz badania czynności wątroby i nerek.

Przed każdym użyciem należy zbadać jamę ustną pacjenta pod kątem obecności zmian chorobowych.

W przypadku wystąpienia biegunki i wrzodziejącego zapalenia jamy ustnej należy przerwać leczenie metotreksatem, w przeciwnym razie może to prowadzić do rozwoju krwotocznego zapalenia jelit i śmierci pacjenta z powodu perforacji jelit.

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby okres eliminacji metotreksatu ulega wydłużeniu, dlatego u tych pacjentów leczenie należy prowadzić ze szczególną ostrożnością, stosując zmniejszone dawki.

Metotreksat może potencjalnie prowadzić do rozwoju objawów ostrej lub przewlekłej hepatotoksyczności (w tym zwłóknienia i marskości wątroby). Przewlekła hepatotoksyczność zwykle rozwija się po długotrwałym stosowaniu metotreksatu (zwykle przez 2 lata lub dłużej) lub po całkowitej dawce łącznej wynoszącej co najmniej 1,5 grama i może prowadzić do działań niepożądanych. Działanie hepatotoksyczne może również wynikać z obciążonego, współistniejącego wywiadu (alkoholizm, otyłość, cukrzyca) i podeszłego wieku.

W celu obiektywnej oceny czynności wątroby wraz z parametrami biochemicznymi zaleca się wykonanie biopsji wątroby przed rozpoczęciem leczenia lub 2-4 miesiące po jego rozpoczęciu; z całkowitą skumulowaną dawką 1,5 g i po każdym dodatkowym 1 - 1,5 grama. W przypadku umiarkowanego zwłóknienia wątroby lub marskości wątroby dowolnego stopnia należy przerwać leczenie metotreksatem; W przypadku łagodnego zwłóknienia zwykle zaleca się powtórną biopsję po 6 miesiącach. Podczas wstępnego leczenia możliwe są niewielkie zmiany histologiczne w wątrobie (niewielkie zapalenie wrotne i zmiany tłuszczowe), co nie jest powodem do odmowy lub przerwania leczenia, ale wskazuje na konieczność zachowania ostrożności podczas stosowania leku.

Zaburzenia czynności nerek zależą od dawki. Ryzyko upośledzenia czynności nerek jest zwiększone u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub odwodnieniem, a także u pacjentów przyjmujących inne leki nefrotoksyczne.

Nie narażaj niechronionej skóry na nadmierne działanie światła słonecznego ani nie nadużywaj lampy UV (możliwa jest reakcja nadwrażliwości na światło).

Należy odmówić szczepienia (chyba, że ​​lekarz wyrazi na to zgodę) w okresie od 3 do 12 miesięcy po zażyciu leku; pozostali członkowie rodziny mieszkający z pacjentem powinni odmówić zaszczepienia się doustną szczepionką przeciwko polio (unikać kontaktu z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciwko polio lub nosić maseczkę ochronną na nosie i ustach).

Pacjentki obu płci w wieku rozrodczym oraz ich partnerzy powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia metotreksatem i po leczeniu przez co najmniej 3 miesiące u mężczyzn i co najmniej jeden cykl owulacji u kobiet.

Cechy wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdu i potencjalnie niebezpiecznych mechanizmów

Działania niepożądane spowodowane przyjmowaniem metotreksatu mogą negatywnie wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania potencjalnie niebezpiecznych maszyn.

Przedawkować

Objawy: Nie ma specyficznych objawów przedawkowania; zwykle obserwuje się leukopenię, trombocytopenię, niedokrwistość, pancytopenię, neutropenię, supresję szpiku kostnego, zapalenie błon śluzowych, owrzodzenie jamy ustnej, nudności, wymioty, wrzody i krwawienia z przewodu pokarmowego. Przedawkowanie rozpoznaje się na podstawie stężenia metotreksatu w osoczu krwi.

Leczenie: W przypadku przypadkowego przedawkowania metotreksatu zaleca się zastosowanie swoistego antidotum – folinianu wapnia. Podawanie folinianu wapnia należy rozpocząć możliwie jak najszybciej, najlepiej w ciągu pierwszej godziny, dożylnie lub domięśniowo w dawce równej lub większej od dawki metotreksatu, a kolejne dawki podawać w miarę potrzeb w zależności od stężenia metotreksatu w surowicy krwi (poziom metotreksatu powinien spaść do 10-7 mol/l).

Aby zapobiec wytrącaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych, należy nawodnić organizm, a mocz zalkalizować.

Skuteczny klirens metotreksatu obserwowano podczas przerywanej hemodializy przy użyciu dializatora wysokoprzepływowego.

Forma wydania i opakowanie

50 tabletek umieszczono w butelkach polipropylenowych z korkami z polietylenu o małej gęstości.

Każda butelka wraz z instrukcją użycia medycznego w języku państwowym i rosyjskim umieszczona jest w opakowaniu kartonowym.

Warunki przechowywania

W miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie przekraczającej 25°C.

Trzymać z dala od dzieci!

Okres przydatności do spożycia

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki wydawania z aptek

Na receptę

Producent

Lek przeciwnowotworowy to metotreksat. Instrukcja stosowania zaleca przyjmowanie tabletek 2,5 mg, 5 mg i 10 mg, zastrzyki w ampułkach do wstrzykiwań Ebeve w przypadku nowotworów trofoblastycznych, ostrej białaczki limfoblastycznej, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycy.

Forma i skład wydania

1. Tabletki 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.
2. Roztwór do wstrzykiwań 10 mg (zastrzyki w ampułkach do wstrzykiwań).
3. Koncentrat do przygotowania roztworu do infuzji (importowany z Ebewe Austria).

Roztwór zawiera substancję czynną – metotreksat w ilości 10 mg na 1 ml, w koncentracie do wstrzykiwań 100 mg na 1 ml; dodatkowe składniki: wodorotlenek sodu, woda do wstrzykiwań, chlorek sodu.

efekt farmakologiczny

Lek przeciwnowotworowy „Metotreksat”, instrukcja użycia, należy do grupy antymetabolitów - antagonistów kwasu foliowego. Działa w fazie S mitozy. Działanie związane jest z hamowaniem syntezy nukleotydów purynowych i tymidylanu poprzez nieodwracalne wiązanie z reduktazą dihydrofolianową, co zapobiega redukcji dihydrofolianu do aktywnego tetrahydrofolianu.

Wykazuje działanie przeciwko szybko rosnącym komórkom. Wywołuje pewne działanie immunosupresyjne.

Wchłanianie z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym zależy od dawki: przy dawce 30 mg/m2 wchłania się dobrze, średnia biodostępność wynosi 50%. Wchłanianie zmniejsza się przy dawkach > 80 mg/m2 (prawdopodobnie w wyniku nasycenia). Pokarm spowalnia wchłanianie metotreksatu. Metotreksat przyjmowany w dawkach terapeutycznych, niezależnie od drogi podania, praktycznie nie przenika przez barierę krew-mózg (BBB) ​​(po podaniu dokanałowym wysokie stężenia osiąga w płynie mózgowo-rdzeniowym).

Wydalany z mlekiem matki. Po podaniu doustnym metotreksat jest częściowo metabolizowany przez florę jelitową, głównie w wątrobie (niezależnie od drogi podania), z wytworzeniem farmakologicznie czynnej postaci poliglutaminy, która hamuje syntezę reduktora dihydrofolianu i tymidyny.

Zastrzyki, tabletki metotreksat: na co pomaga lek?

Wskazania do stosowania leku obejmują:

• ciężkie postacie łuszczycy, łuszczycowe zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, SLE, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (jeśli leczenie standardowe jest nieskuteczne);
• rak piersi, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak płuc, rak skóry, rak szyjki macicy, rak sromu, rak przełyku, rak nerki, rak pęcherza moczowego, rak jądra, rak jajnika, rak prącia, siatkówczak, rdzeniak wielopostaciowy;
• guzy trofoblastyczne;
• ziarniniak grzybiczy (stadia zaawansowane);
• ostra białaczka limfoblastyczna i mieloblastyczna;
• mięsak osteogenny i mięsaki tkanek miękkich;
• neurobiałaczka;
• chłoniaki nieziarnicze, w tym mięsak limfatyczny.

Instrukcja użycia

Metotreksat wchodzi w skład wielu schematów leczenia chemioterapią, dlatego przy wyborze drogi podania, schematu i dawki w każdym indywidualnym przypadku należy kierować się danymi ze specjalistycznej literatury.

Zastrzyki metotreksatu można podawać domięśniowo, dożylnie, dotętniczo lub dooponowo. Tabletki należy przyjmować doustnie przed posiłkami, bez rozgryzania.

W przypadku białaczki lub chłoniaka – 200-500 mg/m2 w infuzji dożylnej raz na 2-4 tygodnie.

W przypadku guzów trofoblastycznych - 15-30 mg doustnie lub domięśniowo, codziennie przez 5 dni w odstępie dłuższym niż 1 tydzień (w zależności od objawów toksyczności). Lub 50 mg 1 raz na 5 dni w odstępie dłuższym niż 1 miesiąc. Cykle leczenia powtarza się zwykle 3 do 5 razy, aż do całkowitej dawki 300-400 mg.

W przypadku guzów litych w połączeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi – 30-40 mg/m2 dożylnie w bolusie raz w tygodniu.

W przypadku neurobiałaczki - 12 mg/m2 dooponowo przez 15-30 sekund 1 lub 2 razy w tygodniu.

Podczas leczenia dzieci dawkę metotreksatu dobiera się w zależności od wieku:

• dzieciom poniżej 1 roku życia przepisuje się 6 mg,
• niemowlęta od 1. roku życia – 8 mg,
• dzieci w wieku 2 lat – 10 mg,
• dzieci powyżej 3. roku życia – 12 mg.

Przed podaniem należy usunąć objętość płynu mózgowo-rdzeniowego w przybliżeniu równą objętości podawanego leku.

Podczas stosowania terapii wysokodawkowej - od 2 do 15 g/m2 w postaci 4-6-godzinnego wlewu dożylnego w odstępie 1-5 tygodni z obowiązkowym późniejszym podaniem folinianu wapnia, które zwykle rozpoczyna się 24 godziny po rozpoczęciu wlewu metotreksatu i podaje się co 6 godzin w dawce 3-40 mg/m2 (zwykle 15 mg/m2) i większych w zależności od stężenia metotreksatu w surowicy krwi przez 48-72 godziny.

W przypadku ziarniaka grzybiastego 50 mg domięśniowo raz w tygodniu lub 25 mg 2 razy w tygodniu lub doustnie 2,5 mg dziennie przez kilka tygodni lub miesięcy. Zmniejszenie dawki lub odstawienie leku zależy od odpowiedzi pacjenta i parametrów hematologicznych.

W przypadku łuszczycy, doustnie, domięśniowo lub dożylnie w dawkach od 10 do 25 mg na tydzień. Dawkę zazwyczaj zwiększa się stopniowo, a po uzyskaniu optymalnego efektu klinicznego dawkę zmniejsza się aż do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki.

W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów dawka początkowa wynosi zwykle 7,5 mg raz w tygodniu, podawana jednocześnie dożylnie, domięśniowo lub doustnie – 2,5 mg co 12 godzin (w sumie 3 dawki). Po uzyskaniu optymalnego efektu dawkę tygodniową można zwiększyć, jednak nie powinna ona przekraczać 20 mg. Po osiągnięciu optymalnego efektu klinicznego należy rozpocząć zmniejszanie dawki, aż do uzyskania najniższej skutecznej dawki. Optymalny czas trwania terapii nie jest znany.

Przeciwwskazania

• wiek do 3 lat;
• nadwrażliwość na składniki leku;
• zespół niedoboru odporności;
• okres ciąży i karmienia piersią;
• ciężkie zaburzenia czynności nerek i (lub) wątroby;
• ostra postać chorób zakaźnych;
• zaburzenia hematologiczne, w tym hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia, niedokrwistość.

Skutki uboczne

Analogi leku „Metotreksat”

Kompletne analogi aktywnego elementu:

1. Metotreksat Ebeve (Emtexat, Teva, Lachema, LENS).
2. Trexan.
3. Metotreksat sodu.
4. Evertrex.
5. Zeksat.
6. Metoda.
7. Vero Metotreksat.

Warunki i cena wakacji

Średnia cena metotreksatu (tabletki 2,5 mg nr 50) w Moskwie wynosi 170 rubli. W Kijowie leki można kupić za 350 hrywien, w Kazachstanie za 2445 tenge. W Mińsku apteki oferują lek za 6-7 bel. ruble Dostępny wyłącznie na receptę.

Metotreksat jest lekiem przeciwnowotworowym szeroko stosowanym w praktyce onkologicznej, a także w reumatologii i dermatologii. Występuje w ampułkach do wstrzykiwań i w postaci tabletek do podawania doustnego.

Wskazania

Metotreksat jest wskazany w leczeniu następujących chorób:

• ostra białaczka limfoblastyczna;
• rak układu limfatycznego;
• nowotwory złośliwe w płucach;
• guzy trofoblastyczne ciąży;
• mikrorak szyjki macicy;
• rak sutka;
• choroba onkologiczna przełyku;
• nowotwory złośliwe miedniczki nerkowej i moczowodów;
• mięsak osteogenny;
• nowotwory złośliwe szkieletu kostnego;
• rak siatkówki;
• nowotwory ośrodkowego układu nerwowego;
• nowotwory zarodkowe;
• ziarniniak grzybiczy;
• ciężkie postacie łuszczycy;
• ciężkie postacie reumatoidalnego zapalenia stawów.

Sposób użycia i dawkowanie

Dawki i czas trwania leczenia ustalane są indywidualnie dla każdego pacjenta. Uwzględnia się wskazania, stadium choroby, stan układu krwiotwórczego, a także ogólny schemat terapii przeciwnowotworowej.

W przypadku niektórych chorób istnieje standardowy schemat dawkowania, który może również dostosować lekarz prowadzący:

Lek przyjmuje się pomiędzy posiłkami. Oznacza to 1 godzinę przed posiłkiem lub 1-2 godziny po głównym posiłku. Tabletki nie należy żuć.

Co miesiąc przez pierwsze sześć miesięcy, a następnie raz na kwartał, szczególnie w przypadku zwiększenia dawek, poddawani są rutynowym badaniom. Powinno obejmować badanie jamy ustnej, gardła i układu oddechowego. Należy także wykonać badania czynności nerek i wątroby oraz hematologiczne badanie krwi.

Przeciwwskazania

Metotreksat ma wiele poważnych przeciwwskazań:

• nadwrażliwość na główny składnik aktywny lub składniki pomocnicze;
• poważne zaburzenia w funkcjonowaniu nerek i wątroby;
• zmniejszenie liczby leukocytów na jednostkę objętości krwi;
• zwiększone krwawienie i problemy z zatrzymaniem krwawienia ze względu na zmniejszenie liczby płytek krwi;
• zespół niedoboru odporności;
• w okresie szczepienia żywymi szczepionkami;
• uzależnienie od alkoholu.

Ponadto lek należy stosować ostrożnie u osób starszych, a także w przypadku następujących chorób:

• hamowanie hematopoezy szpiku kostnego;
• cukrzyca;
• wrzody trawienne przewodu pokarmowego;
• Nietolerancja laktozy.

Leku nie stosuje się u dzieci poniżej 3 roku życia.

Ciąża i laktacja

Stosowanie metotreksatu w czasie ciąży jest surowo zabronione. W przypadkach, gdy lek był mimo to stosowany w czasie ciąży, odnotowano przypadki poronień, śmierci płodu, a także rozwoju wrodzonych wad rozwojowych czaszki, kończyn i układu sercowo-naczyniowego.

Niewłaściwe jest planowanie ciąży w trakcie leczenia lekami przeciwnowotworowymi. Aby uniknąć nieplanowanego poczęcia, niezależnie od tego, którym partnerem jest pacjentka, ważne jest stosowanie skutecznych metod antykoncepcji przez cały okres leczenia, a także przez kolejne sześć miesięcy po zakończeniu terapii.

Metotreksat swobodnie przenika do mleka matki i może zaszkodzić noworodkowi, dlatego podczas leczenia należy unikać laktacji.

Przedawkować

W przypadku przedawkowania obserwuje się ostrą reakcję ze strony narządów trawiennych, a także objawy wskazujące na zahamowanie układu krwiotwórczego.

Niepożądane toksyczne działanie metotreksatu można zneutralizować za pomocą folinianu wapnia.

Skutki uboczne

Metotreksat ma sporo skutków ubocznych na różne układy narządów.

Narządy	Często	Często	Nieczęsto
Przewód pokarmowy	W ciągu pierwszych 48 godzin od rozpoczęcia leczenia – nudności, wymioty, skurcze brzucha, utrata apetytu, uszkodzenie błony śluzowej jamy ustnej	Zaburzenie stolca	Owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego, krwawienie, zaostrzenie zapalenia trzustki
Wątroba i drogi żółciowe	Podwyższony poziom bilirubiny, aktywności aminotransferaz i fosfatazy alkalicznej	Nagromadzenie tłuszczu w komórkach wątroby, zwłóknienie, marskość wątroby, zmniejszenie stężenia albumin w surowicy
Układ oddechowy		Niewydolność oddechowa, zmiany zwłóknieniowe w tkance śródmiąższowej płuc	Tworzenie się tkanki bliznowatej w płucach, wysięk do jamy opłucnej
System nerwowy		Ataki bólów głowy, zwiększone zmęczenie, senność, drętwienie, mrowienie skóry	Jednostronny paraliż, drgawki, dezorientacja
Układ odpornościowy			Zwiększona indywidualna wrażliwość aż do wstrząsu anafilaktycznego, podwyższona temperatura ciała, zapalenie ścian naczyń krwionośnych o charakterze alergicznym, obniżona odporność
Układ krwiotwórczy	Zmniejszenie liczby leukocytów i płytek krwi na jednostkę objętości krwi	Niedokrwistość, gwałtowny spadek wszystkich komórek układu krwionośnego, zmniejszenie liczby granulocytów we krwi	Krwotok z nosa
Nerki i drogi moczowe	Zmniejszony klirens kreatyniny		Wtórna niewydolność nerek, zapalenie pęcherza z owrzodzeniem
Skóra i tkanka podskórna		Różne wysypki skórne, którym towarzyszy silny świąd	Patologiczne wypadanie włosów, martwica skóry, wysypki opryszczkowe, wzmożona pigmentacja, przedłużone gojenie się ran

Mieszanina

1 tabletka metotreksatu zawiera:

• metotreksat (główny składnik aktywny) – 2,5 mg, 5 mg lub 10 mg;
• skrobia kukurydziana;
• koloidalny dwutlenek krzemu;
• monohydrat laktozy;
• stearynian magnezu;
• celuloza mikrokrystaliczna.

Tabletki są koloru jasnożółtego i w zależności od dawki mogą być okrągłe, płaskie, okrągłe, obustronnie wypukłe lub podłużne, obustronnie wypukłe.

Farmakologia i farmakokinetyka

Metotreksat należy do grupy antymetabolitów – strukturalnych analogów kwasu foliowego. Ma wyraźne działanie przeciwnowotworowe, cytostatyczne i immunosupresyjne.

Szczególnie wrażliwe na działanie metotreksatu są tkanki nowotworowe, szpik kostny, komórki nabłonkowe błon śluzowych i komórki embrionalne. Z reguły metotreksat zatrzymuje rozwój tkanki nowotworowej, ale nie powoduje nieodwracalnego uszkodzenia tkanki zdrowej.

Po podaniu doustnym szybkość wchłaniania zależy od przyjętej dawki. Ilość substancji czynnej docierającej do krążenia ogólnoustrojowego wynosi średnio 60%. Po spożyciu ulega częściowemu rozkładowi przez mikroflorę jelitową, a główna część metabilizowana jest w wątrobie i nerkach.

Powiązana informacja

Lek wydawany jest w aptekach wyłącznie na receptę. Okres ważności metotreksatu wynosi 3 lata. Opakowanie leku należy przechowywać w suchym miejscu, chronionym przed światłem, w temperaturze pokojowej nie wyższej niż 25°C. Należy chronić dzieci przed swobodnym dostępem do leku.

Catad_pgroup Antymetabolity

Metotreksat Ebeve do wstrzykiwań - instrukcja użycia

INSTRUKCJE
w sprawie medycznego zastosowania leku do celów medycznych

Numer rejestracyjny:

P N015225/03

Nazwa handlowa leku:

Metotreksat-Ebewe.

Międzynarodowa niezastrzeżona nazwa:

metotreksat.

Postać dawkowania:

zastrzyk.

Skład na 1 ml:

substancja aktywna: metotreksat – 10 000 mg;
Substancje pomocnicze: wodorotlenek sodu – 1,783 mg, chlorek sodu – 6,900 mg, woda do wstrzykiwań – 988,317 mg.

Opis:

przezroczysty żółty roztwór.

Grupa farmakoterapeutyczna:

środek przeciwnowotworowy, antymetabolit.

Kod ATX: L01BA01.

Właściwości farmakologiczne

Farmakodynamika

Przeciwnowotworowy środek cytostatyczny z grupy antymetabolitów – analogów kwasu foliowego, który działa immunosupresyjnie i przeciwzapalnie.
Hamuje reduktazę dihydrofolianową, która bierze udział w redukcji kwasu dihydrofoliowego do kwasu tetrahydrofoliowego (nośnika fragmentów węglowych niezbędnych do syntezy nukleotydów purynowych i ich pochodnych). Hamuje syntezę, naprawę i mitozę komórkową DNA (w fazie syntezy). Szczególnie wrażliwe na działanie metotreksatu są tkanki o dużej proliferacji komórek: tkanka nowotworowa, szpik kostny, komórki nabłonkowe błon śluzowych, komórki embrionalne. Jeśli proliferacja komórek w tkankach złośliwych jest większa niż w większości prawidłowych tkanek, metotreksat może zakłócać wzrost nowotworów złośliwych bez trwałego uszkodzenia prawidłowych tkanek.

Mechanizm działania w reumatoidalnym zapaleniu stawów jest związany z immunomodulującym i przeciwzapalnym działaniem leku i polega na indukowaniu apoptozy szybko proliferujących komórek (aktywowanych limfocytów T, fibroblastów, synowiocytów), hamowaniu syntezy leków przeciwnowotworowych cytokiny zapalne (interleukina (IL)-1, czynnik martwicy nowotworu alfa), zwiększona synteza cytokin przeciwzapalnych, cytokin IL-4, IL-10 oraz supresja aktywności metaloproteinazy.

U pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów stosowanie metotreksatu łagodzi objawy stanu zapalnego (ból, obrzęk, sztywność), jednak istnieją ograniczone badania dotyczące długotrwałego stosowania metotreksatu (dotyczące zdolności do utrzymania remisji w reumatoidalnym zapaleniu stawów). W łuszczycy tempo wzrostu keratynocytów w blaszkach łuszczycowych wzrasta w porównaniu z normalną proliferacją komórek skóry. Ta różnica w proliferacji komórek jest podstawą stosowania metotreksatu w leczeniu łuszczycy.

Farmakokinetyka

Po podaniu domięśniowym maksymalne stężenie metotreksatu w osoczu krwi osiągane jest w ciągu 30-60 minut. Pacjenci z białaczką charakteryzują się dużą zmiennością osobniczą, wynoszącą od 1 do 3 godzin. Względna biodostępność u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów jest porównywalna po podaniu domięśniowym lub podskórnym przy stosowaniu tych samych dawek leku. Ogólnoustrojowe wchłanianie metotreksatu po wstrzyknięciu pod skórę brzucha i uda jest takie samo.
Po podaniu dożylnym dystrybucja pierwotna wynosi 0,18 l/kg (18% masy ciała). Rozkład dawki nasycającej wynosi około 0,4-0,8 l/kg (40% - 80% masy ciała).

Około 50% metotreksatu wiąże się z białkami osocza, głównie z albuminami. Konkurencyjne wypieranie jest możliwe przy jednoczesnym stosowaniu z sulfonamidami, salicylanami, tetracyklinami, chloramfenikolem, fenytoiną.

Metotreksat stosowany w dawkach terapeutycznych nie przenika przez barierę krew-mózg. Wysokie stężenia metotreksatu w ośrodkowym układzie nerwowym można osiągnąć po podaniu dooponowym.

Metotreksat podlega metabolizmowi wątrobowemu i wewnątrzkomórkowemu, tworząc farmakologicznie aktywną postać poliglutaminy, która hamuje także syntezę reduktazy dihydrofolianowej i tymidyny. Niewielkie ilości poliglutaminianu metotreksatu mogą pozostawać w tkankach przez długi czas. Trwałość i przedłużenie działania aktywnych metabolitów leku różnią się w zależności od rodzaju komórek, tkanek i nowotworów.

Średni okres półtrwania przy stosowaniu metotreksatu w dawce mniejszej niż 30 mg/m2 wynosi 6-7 h. U pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu okres półtrwania wynosi od 8 do 17 h. W przewlekłej niewydolności nerek obie fazy eliminacja metotreksatu może ulec znacznemu wydłużeniu .

Od 80 do 90% przyjętej dawki jest wydalane w postaci niezmienionej na drodze filtracji kłębuszkowej i wydzielania kanalikowego w ciągu 24 godzin.Nie więcej niż 10% lub mniej podanej dawki jest wydalane z żółcią, a następnie wchłaniane ponownie w jelitach.

Upośledzona czynność nerek, ciężkie wodobrzusze lub przesięk, a także jednoczesne stosowanie leków, takich jak słabe kwasy organiczne, które również podlegają wydzielaniu kanalikowemu, może znacznie zwiększyć stężenie metotreksatu w surowicy krwi. Zgodnie z rozkładem metotreksat kumuluje się w wątrobie, nerkach i śledzionie w postaci poliglutaminianów i może pozostawać w tych narządach przez kilka tygodni lub miesięcy.

U dzieci U dzieci otrzymujących metotreksat w leczeniu ostrej białaczki limfatycznej (6,3 do 30 mg/m2 pc.) lub młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (3,75 do 26,2 mg/m2 pc.) końcowy okres półtrwania wynosił od 0,7 do 5,8 godziny i 0,9 do 2,3 godziny odpowiednio.

Wskazania do stosowania

• guzy trofoblastyczne;
• ostra białaczka (zwłaszcza odmiany limfoblastyczne i mieloblastyczne);
• neurobiałaczka;
• chłoniaki nieziarnicze, w tym mięsak limfatyczny;
• rak piersi, rak płaskonabłonkowy głowy i szyi, rak płuc, rak skóry, rak szyjki macicy, rak sromu, rak przełyku, rak nerki, rak pęcherza moczowego, rak jądra, rak jajnika, rak prącia, siatkówczak, rdzeniak wielopostaciowy;
• mięsak osteogenny i mięsak tkanek miękkich;
• ziarniniak grzybiczy (stadia zaawansowane);
• ciężkie postacie łuszczycy, łuszczycowe zapalenie stawów, reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe, toczeń rumieniowaty układowy, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa (jeśli leczenie standardowe jest nieskuteczne).

Przeciwwskazania

• nadwrażliwość na metotreksat i/lub jakikolwiek inny składnik leku;
• ciężka niewydolność nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min);
• ciężka niewydolność wątroby;
• nadużywanie alkoholu;
• choroby układu krwiotwórczego w wywiadzie (w szczególności hipoplazja szpiku kostnego, leukopenia, trombocytopenia lub klinicznie istotna niedokrwistość);
• ciężkie ostre i przewlekłe choroby zakaźne, takie jak gruźlica i zakażenie wirusem HIV;
• jednoczesne szczepienie żywymi szczepionkami;
• wrzody jamy ustnej, wrzód trawienny przewodu żołądkowo-jelitowego w fazie aktywnej;
• ciąża;
• okres karmienia piersią;
• jednoczesne stosowanie metotreksatu w dawce 15 mg/tydzień lub większej z kwasem acetylosalicylowym.

Stosować w czasie ciąży i karmienia piersią

Stosowanie metotreksatu w czasie ciąży może powodować poważne wady rozwojowe płodu (14-krotny wzrost częstości występowania wad rozwojowych czaszki, układu sercowo-naczyniowego i kończyn), dlatego lek Metotreksat-Ebeve jest przeciwwskazany w czasie ciąży.

Jeżeli w trakcie leczenia metotreksatem zajdzie w ciążę, należy skonsultować się ze specjalistami w sprawie ryzyka wystąpienia działań niepożądanych metotreksatu na płód.

Pacjenci w wieku rozrodczym (zarówno kobiety, jak i mężczyźni) powinni stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia lekiem Methotrexat-Ebeve i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu.

Metotreksat przenika do mleka matki w stężeniach szkodliwych dla dziecka. Dlatego podczas leczenia metotreksatem należy przerwać karmienie piersią.

Sposób użycia i dawkowanie

Metotreksat wchodzi w skład wielu schematów leczenia chemioterapią, dlatego przy wyborze drogi podania, schematu i dawki w każdym indywidualnym przypadku należy kierować się danymi z literatury specjalistycznej.

Lek Methotrexate-Ebewe w postaci roztworu do wstrzykiwań można podawać domięśniowo, podskórnie, dożylnie, dotętniczo lub dooponowo.
Dawki leku powyżej 100 mg/m2 podaje się wyłącznie dożylnie! Roztwór wstępnie rozcieńczono 5% roztworem dekstrozy. W przypadku stosowania dużych dawek leku (powyżej 100 mg/m2) konieczne jest późniejsze podanie folinianu wapnia.

Metotreksat w leczeniu chorób reumatycznych lub chorób skóry należy stosować tylko raz w tygodniu!
Niewłaściwe stosowanie metotreksatu może prowadzić do poważnych działań niepożądanych, łącznie ze śmiercią.

Stosowane są następujące schematy dawkowania:

Guzy trofoblastyczne:
15-30 mg domięśniowo, codziennie przez 5 dni w odstępach tygodniowych lub dłuższych (w zależności od objawów toksyczności). Lub 50 mg raz na 5 dni w odstępie co najmniej 1 miesiąca. Cykle leczenia powtarza się zwykle 3 do 5 razy, aż do całkowitej dawki 300-400 mg. Guzy lite: w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi 30-40 mg/m2 w bolusie dożylnym raz w tygodniu.

Białaczka i chłoniak: 200-500 mg/m2 pc. w infuzji dożylnej raz na 2-4 tygodnie.

Neurobiałaczka: 12 mg/m2 dooponowo przez 15–30 sekund 1 lub 2 razy w tygodniu.

Podczas leczenia dzieci dawkę dobiera się w zależności od wieku dziecka: dzieciom w wieku poniżej 1 roku przepisuje się 6 mg, dzieciom w wieku poniżej 1 roku - 8 mg, dzieciom w wieku poniżej 2 lat - 10 mg, dzieci w wieku 3 lat i starsze - 12 mg. Przed podaniem należy usunąć objętość płynu mózgowo-rdzeniowego w przybliżeniu równą objętości podawanego leku. Do podawania dooponowego metotreksat rozcieńcza się do stężenia 1 mg/ml w 0,9% izotonicznym roztworze chlorku sodu. Należy zachować ostrożność podczas podawania dooponowego.

Ziarniniak grzybiczy: domięśniowo 50 mg raz w tygodniu lub 25 mg 2 razy w tygodniu dziennie przez kilka tygodni lub miesięcy. Zmniejszenie dawki lub odstawienie leku zależy od odpowiedzi pacjenta i parametrów hematologicznych.

Zapalenie skórno-mięśniowe: dorośli 7,5-15 mg na tydzień; dzieci 2,5-7,5 mg na tydzień. Następnie dawkę zmniejsza się do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki i stosuje przez długi czas, przez miesiące, w skojarzeniu z podtrzymującą dawką glikokortykosteroidów.

Toczeń rumieniowaty układowy: dorośli 15 mg na tydzień; dla dzieci 7,5-10 mg/m2. Przebieg leczenia wynosi 6-8 tygodni, następnie stosuje się dawkę podtrzymującą przez wiele miesięcy.

Łuszczyca i łuszczycowe zapalenie stawów: na tydzień przed rozpoczęciem leczenia zaleca się podanie pozajelitowo dawki testowej metotreksatu wynoszącej 5–10 mg w celu stwierdzenia reakcji nietolerancji.
Zalecana dawka początkowa wynosi 7,5 mg metotreksatu raz w tygodniu, domięśniowo, dożylnie lub podskórnie. Dawkę należy stopniowo zwiększać, maksymalnie nie przekraczając 30 mg metotreksatu na tydzień. Odpowiedź na leczenie pojawia się zwykle po 2-6 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Po osiągnięciu optymalnego efektu klinicznego rozpoczyna się redukcję dawki aż do osiągnięcia najniższej skutecznej dawki.

Reumatoidalne zapalenie stawów: Dawka początkowa wynosi zwykle 7,5 mg raz w tygodniu i podaje się ją jednocześnie dożylnie, domięśniowo lub podskórnie. Dla uzyskania optymalnego efektu dawkę tygodniową można stopniowo zwiększać (2,5 mg na tydzień), jednak nie powinna ona przekraczać 20 mg. Po osiągnięciu optymalnego efektu klinicznego (zwykle 4-8 tygodni po rozpoczęciu leczenia) należy rozpocząć redukcję dawki, aż do uzyskania najniższej skutecznej dawki podtrzymującej.
Nie ustalono optymalnego czasu trwania terapii, w każdym konkretnym przypadku czas trwania terapii ustala lekarz.

Młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów: u dzieci do 16. roku życia w dawce 10-20 mg/m2 1 raz w tygodniu. Zazwyczaj skuteczna dawka wynosi 10-15 mg/m2 na tydzień. Początkowo lek stosuje się w połowie dawki. Jeśli jest dobrze tolerowany, pełną dawkę należy zastosować po tygodniu. U dzieci i młodzieży, jeśli konieczne jest podanie pozajelitowe leku, ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa podawania dożylnego, należy zastosować drogę podskórną lub domięśniową. Ze względu na ograniczone dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa metotreksatu u dzieci poniżej 3. roku życia nie zaleca się stosowania leku w tej grupie pacjentów. W przypadku stosowania metotreksatu u dzieci w leczeniu immunosupresyjnym (łuszczyca, reumatoidalne zapalenie stawów, młodzieńcze przewlekłe zapalenie stawów, zapalenie skórno-mięśniowe i toczeń rumieniowaty układowy) należy dokładnie rozważyć stosunek korzyści do ryzyka.

Jak używać strzykawki (ampułko-napełnionej)
Podskórnie.
Igła do wstrzykiwań dołączona do opakowania jest przeznaczona wyłącznie do podawania podskórnego leku Metotreksat-Ebeve.
Ampułko-strzykawka jest wyposażona w specjalny automatyczny system ochrony igły.

Wybierz miejsce podania leku. W przypadku aplikacji podskórnej należy wybrać miejsce, w którym można dotrzeć do fałdu skórnego o długości 2-3 cm, zwykle na brzuchu lub udach, jak pokazano na rysunku. Jeśli ktoś Ci pomoże, istnieje możliwość wykonania zastrzyku w przedramię. Jeżeli zamierzonym miejscem wstrzyknięcia jest okolica brzucha, konieczne jest odsunięcie preparatu na szerokość co najmniej 3 palców od pępka. Zaleca się naprzemienne wykonywanie zastrzyków po lewej i prawej stronie, a także wybieranie różnych miejsc na udach lub brzuchu.
Nie wstrzykiwać leku podskórnie w pobliżu blizn, siniaków, zaczerwienień lub obrzęków ani w pobliżu pachwin.
Aby zminimalizować ryzyko powstawania siniaków, zaleca się unikać wstrzykiwania leku w skórę, na której powierzchni widoczna jest sieć małych naczyń krwionośnych. Wyjąć opakowanie wewnętrzne zawierające ampułko-strzykawkę i igłę. Otwórz opakowanie wewnętrzne, pociągając za ścięty róg. Wyjąć strzykawkę.

Zdjąć szarą gumową nasadkę ze strzykawki, nie dotykając otwartego wnętrza strzykawki. Umieść strzykawkę z powrotem w opakowaniu wewnętrznym, nie martwiąc się, że wypłynie żółty roztwór.

Upewnij się, że integralność etykiety zabezpieczającej nie jest uszkodzona.
Zdjąć nasadkę, założyć igłę bez zdejmowania z niej osłonki ochronnej i przymocować igłę do strzykawki.
Przed użyciem strzykawki należy wstępnie zdezynfekować miejsce wstrzyknięcia.

Pociągnij zakrętkę (ściśle pod kątem prostym), aby ją zdjąć. Nie dotykać osłonki ochronnej igły. Dwoma palcami uformuj fałd skórny i szybko wbij igłę całkowicie w skórę (pod kątem około 90 stopni), aż do całkowitego wycofania mechanizmu zabezpieczającego. Powoli wstrzyknąć zawartość strzykawki pod skórę. Delikatnie wyciągnij igłę, po czym automatycznie cofnie się ona do strzykawki.

Jeśli po usunięciu igły zauważysz krew w miejscu wstrzyknięcia, nałóż wacik na miejsce wstrzyknięcia, aż do wchłonięcia krwi lub leku. Niewielkie krwawienie lub wyciek leku wkrótce ustanie. Jeśli to konieczne, nałóż bandaż. Nie pocierać miejsca wstrzyknięcia.

Jeśli skóra w miejscu wstrzyknięcia zmieni kolor na żółty, nie martw się, w ciągu jednego lub dwóch dni lek zostanie wchłonięty, a kolor skóry powróci do normy. Może to nastąpić na skutek nieprawidłowego wstrzyknięcia podskórnego lub niewystarczającej długości igły.

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki w zależności od klirensu kreatyniny (przy klirensie kreatyniny 30-50 ml/min dawkę zmniejsza się o 50%; przy klirensie kreatyniny mniejszym niż 30 ml/min stosowanie metotreksatu jest przeciwwskazane).

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby Metotreksat Ebeve należy stosować ostrożnie. Nie należy stosować metotreksatu, jeśli stężenie bilirubiny w osoczu przekracza 5 mg/dl (85,5 µmol/l).

Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym cysty i polipy)
niezbyt często: chłoniak;
bardzo rzadko: zespół rozpadu guza.

Zaburzenia krwi i układu limfatycznego
bardzo często: leukopenia, trombocytopenia;
często: niedokrwistość, pancytopenia, agranulocytoza;
rzadko: niedokrwistość megaloblastyczna;
bardzo rzadko: niedokrwistość aplastyczna, powiększenie węzłów chłonnych i choroby limfoproliferacyjne, eozynofilia, neutropenia, ciężka postępująca depresja czynności szpiku kostnego.

Zaburzenia układu odpornościowego
niezbyt często: reakcje alergiczne, wstrząs anafilaktyczny, alergiczne zapalenie naczyń, gorączka, immunosupresja;
bardzo rzadko: hipogammaglobulinemia.

Zaburzenia metaboliczne i żywieniowe
niezbyt często: cukrzyca.

Zaburzenia psychiczne
niezbyt często: depresja;
rzadko: przejściowe upośledzenie funkcji poznawczych, labilność emocjonalna. Zaburzenia układu nerwowego
często: ból głowy, zmęczenie, senność, parestezje;
niezbyt często: drgawki, rozwój niedowładu połowiczego, zawroty głowy, splątanie, encefalopatia/leukoencefalopatia (w tym zgony);
rzadko: niedowład, zaburzenia mowy, w tym dyzartria i afazja, mielopatia (po podaniu dokanałowym);
bardzo rzadko: uczucie dyskomfortu w głowie, miastenia, bóle kończyn, zaburzenia smaku (metaliczny posmak w ustach), ostre aseptyczne zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych z objawami meningizmu (paraliż, wymioty), bezsenność;
częstość nieznana: zwiększone ciśnienie w kanale kręgowym (po wstrzyknięciu dokanałowym), rozwój przepukliny rdzenia kręgowego (po wstrzyknięciu dooponowym w przypadku chłoniaka okołokomorowego).

Zaburzenia wzroku
rzadko: zaburzenia widzenia (niewyraźne widzenie, w tym ciężkie zaburzenia widzenia o nieznanej etiologii);
bardzo rzadko: obrzęk okołooczodołowy, zapalenie powiek, łzawienie, światłowstręt, zapalenie spojówek, przejściowa ślepota, utrata wzroku.

Zaburzenia serca
rzadko: niedociśnienie tętnicze (niskie ciśnienie krwi);
bardzo rzadko: zapalenie osierdzia, wysięk osierdziowy (w tym tamponada serca).

Zaburzenia naczyniowe
niezbyt często: zapalenie naczyń;
rzadko: powikłania zakrzepowo-zatorowe (w tym zakrzepica tętnicza, zakrzepica mózgu, zakrzepowe zapalenie żył, zakrzepica żył głębokich, zakrzepica żył siatkówki, zatorowość płucna).

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia
często: śródmiąższowe zapalenie płuc/zapalenie pęcherzyków płucnych (w tym śmiertelne, niezależnie od dawki i czasu trwania leczenia metotreksatem). Objawy wskazujące na potencjalnie poważne uszkodzenie płuc spowodowane śródmiąższowym zapaleniem płuc obejmują suchy, nieproduktywny kaszel, duszność przechodzącą w duszność spoczynkową, ból w klatce piersiowej i gorączkę.
W przypadku wystąpienia takich objawów należy natychmiast przerwać leczenie metotreksatem i wykluczyć także zakażenia dolnych dróg oddechowych.
niezbyt często: zwłóknienie płuc, wysięk w opłucnej;
rzadko: zapalenie gardła, bezdech, krwawienia z nosa;
bardzo rzadko: przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP), reakcje przypominające astmę (z towarzyszącym kaszlem, dusznością, nieprawidłowymi wynikami badań czynności płuc), zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii, ostry obrzęk płuc;
częstotliwość nieznana: porażenie oddechowe.

Zaburzenia żołądkowo-jelitowe
bardzo często: zapalenie jamy ustnej, ból brzucha, utrata apetytu, nudności i wymioty (szczególnie w ciągu pierwszych 24-48 godzin po rozpoczęciu leczenia), niestrawność;
często: biegunka;
niezbyt często: owrzodzenie błony śluzowej przewodu pokarmowego (GIT), krwawienie z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki;
rzadko: zapalenie jelit, zapalenie dziąseł, smoliste stolce, zespół złego wchłaniania;
bardzo rzadko: krwawe wymioty, toksyczne rozdęcie okrężnicy;
częstość nieznana: niezakaźne zapalenie otrzewnej.

Schorzenia wątroby i dróg żółciowych
bardzo często: zwiększona aktywność aminotransferaz „wątrobowych”, fosfatazy zasadowej, zwiększone stężenie bilirubiny w osoczu krwi;
często: rozwój stłuszczenia, zwłóknienia lub marskości wątroby, hipoalbuminemia;
rzadko: ostre zapalenie wątroby i inne objawy hepatotoksyczności;
bardzo rzadko: zaostrzenie przewlekłego zapalenia wątroby, ostra dystrofia wątroby (w tym na tle ostrego opryszczkowego zapalenia wątroby), ostra niewydolność wątroby, martwica wątroby.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej
często: wysypka, wysypka rumieniowa, swędzenie skóry;
niezbyt często: łysienie, rumień wielopostaciowy (w tym rumień złośliwy wysiękowy [zespół Stevensa-Johnsona]), toksyczna martwica naskórka (zespół Lyella), wysypki skórne opryszczkowate, nadwrażliwość na światło, pokrzywka, wzmożona pigmentacja skóry, opóźnione gojenie się ran;
rzadko: trądzik, owrzodzenia skóry, wybroczyny, pojawienie się guzków na skórze, bolesne nadżerki, blaszki łuszczycowe, pigmentacja paznokci, onycholiza, zwiększenie wielkości guzków reumatoidalnych;
bardzo rzadko: czyrak, teleangiektazja, ostra zanokcica, zapalenie gruczołów potowych; częstość nieznana: martwica skóry (w miejscu wstrzyknięcia).
Podczas leczenia metotreksatem mogą wystąpić powikłania związane z guzkami łuszczycowymi w wyniku narażenia na promieniowanie ultrafioletowe.

Z układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej
niezbyt często: bóle stawów, bóle mięśni, osteoporoza;
rzadko: złamania marszowe (zmęczeniowe).

Z nerek i dróg moczowych
bardzo często: zmniejszony klirens kreatyniny;
niezbyt często: ciężka nefropatia, niewydolność nerek, zapalenie pęcherza moczowego z owrzodzeniem błony śluzowej pęcherza, bolesne oddawanie moczu (zaburzenia układu moczowego), skąpomocz, bezmocz;
rzadko: hiperurykemia, zwiększone stężenie mocznika w osoczu krwi, zwiększone stężenie kreatyniny w osoczu krwi;
bardzo rzadko: azotemia, krwiomocz, białkomocz.

Wpływ na przebieg ciąży, poporod i stan okołoporodowy
niezbyt często: anomalie rozwojowe płodu;
rzadko: przedwczesne zakończenie ciąży;
bardzo rzadko: śmierć płodu.

Schorzenia narządów płciowych i piersi
niezbyt często: zapalenie pochwy i owrzodzenie błony śluzowej pochwy;
rzadko: nieregularne miesiączki;
bardzo rzadko: zaburzenia spermatogenezy lub dojrzewania komórek jajowych, impotencja, niepłodność, utrata libido, przemijająca oligospermia, nieprawidłowe upławy, nieregularne miesiączki, ginekomastia.

Działania niepożądane występujące po dooponowym podaniu metotreksatu:
ostre chemiczne zapalenie pajęczynówki (objawy kliniczne obejmują ból głowy, ból grzbietu, drętwienie szyi i gorączkę), podostra mielopatia (niedowład lub paraplegia w obszarze unerwienia jednego lub więcej dotkniętych korzeni kręgosłupa), przewlekła leukoencefalopatia, której objawami są splątanie, zwiększone drażliwość, senność, ataksja, demencja, drgawki i rozwój śpiączki. W przypadku postępu te działania toksyczne mogą prowadzić do śmierci pacjenta.

Jednoczesne stosowanie dooponowego metotreksatu i napromieniania mózgu zwiększa ryzyko rozwoju leukoencefalopatii. Po dokanałowym podaniu leku należy uważnie monitorować stan pacjenta pod kątem wystąpienia ewentualnych objawów neurotoksyczności (zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych, porażenie, encefalopatia).

Przedawkować

Objawy: Obserwuje się głównie objawy związane z hamowaniem układu krwiotwórczego.
Leczenie: Swoistym antidotum na metotreksat jest folinian wapnia. Neutralizuje niekorzystne działanie toksyczne.

W przypadku przypadkowego przedawkowania, nie później niż godzinę po podaniu metotreksatu, podaje się folinian wapnia (dożylnie lub domięśniowo) w dawce równej lub większej od dawki metotreksatu. Podawanie folinianu wapnia kontynuuje się do czasu, aż stężenie metotreksatu w surowicy krwi zmniejszy się poniżej 10-7 mmol/l.

W przypadku znacznego przedawkowania może być konieczne nawodnienie organizmu i alkalizacja moczu (pH powyżej 7), aby zapobiec osadzaniu się metotreksatu i (lub) jego metabolitów w kanalikach nerkowych. Hemodializa i dializa otrzewnowa nie poprawiają eliminacji metotreksatu. Intensywna, przerywana hemodializa przy użyciu dializatorów wysokoprzepływowych pozwala zapewnić skuteczny klirens metotreksatu.

W przypadku przedawkowania po podaniu dooponowym, natychmiast po wykryciu przedawkowania należy wykonać kilka nakłuć lędźwiowych w celu zapewnienia szybkiego drenażu płynu mózgowo-rdzeniowego, ewentualnie zastosować interwencję neurochirurgiczną z perfuzją komorowo-lędźwiową. Wszystkie te zabiegi należy wykonywać w połączeniu z intensywną opieką wspomagającą i systemowym podawaniem dużych dawek folinianu wapnia.

Interakcja z innymi lekami

Prawdopodobieństwo hepatotoksyczności metotreksatu zwiększa się w przypadku regularnego stosowania etanolu i jednoczesnego stosowania innych leków hepatotoksycznych (na przykład azatiopryny, leflunomidu, sulfasalazyny, retinoidów). Podczas leczenia skojarzonego metotreksatem i leflunomidem zwiększa się częstość występowania pancytopenii i działania hepatotoksycznego.

Penicyliny, cyprofloksacyna, cefalotyna, glikopeptydy mogą zmniejszać klirens nerkowy metotreksatu, w wyniku czego może wzrosnąć jego stężenie w osoczu krwi i może zwiększyć się toksyczne działanie na układ krwiotwórczy i przewód pokarmowy.

Probenecyd, słabe kwasy organiczne (np. diuretyki pętlowe) i pirazole (fenylobutazon) mogą spowalniać eliminację metotreksatu, co może powodować zwiększenie stężenia metotreksatu w osoczu i zwiększoną toksyczność hematologiczną.

Ryzyko toksycznego działania metotreksatu zwiększa się w przypadku stosowania w skojarzeniu z niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi lub salicylanami, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie, należy monitorować morfologię krwi obwodowej (liczbę krwinek) i czynność nerek.

W przypadku jednoczesnego leczenia lekami, które mogą mieć niekorzystny wpływ na szpik kostny (np. sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol, chloramfenikol, pirymetamina), należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia poważniejszych zaburzeń hematologicznych. Opisano rozwój pancytopenii podczas stosowania metotreksatu w skojarzeniu z kotrimoksazolem lub pirymetaminą.

W przypadku jednoczesnego leczenia lekami powodującymi niedobór kwasu foliowego (np. trimetoprimem/sulfametoksazolem) może nasilić się toksyczne działanie metotreksatu.

Jednoczesne stosowanie pośrednich antykoagulantów i leków hipolipemizujących (cholestyraminy) zwiększa toksyczność metotreksatu.

Zwiększa stężenie kwasu moczowego we krwi, dlatego podczas leczenia pacjentów ze współistniejącą hiperurykemią i dną moczanową może być konieczne dostosowanie dawki leków przeciwdnawych (allopurinol, kolchicyna, sulfinpirazon); stosowanie leków przeciw dnie moczanowej powodujących wydalanie moczu może zwiększać ryzyko rozwoju nefropatii związanej ze zwiększonym wytwarzaniem kwasu moczowego podczas leczenia metotreksatem (w przypadku konieczności jednoczesnego stosowania preferuje się allopurinol).

Przy łącznym stosowaniu leków przeciwreumatycznych (na przykład soli złota, penicylamin, hydroksychlorochiny, azatiopryny, cyklosporyny) i metotreksatu, toksyczne działanie tego ostatniego nie ulega wzmocnieniu. W przypadku jednoczesnego stosowania sulfasalazyny i metotreksatu działanie tego ostatniego może być nasilone w wyniku hamowania syntezy kwasu foliowego.

W przypadku jednoczesnego stosowania metotreksatu z inhibitorami pompy protonowej (np. omeprazolem lub pantoprazolem) wydalanie metotreksatu przez nerki może być opóźnione, a pantoprazol może hamować wydalanie przez nerki metabolitu 7-hydroksymetotreksatu, czemu w jednym przypadku towarzyszył rozwój bólów mięśni i drżenie.

Podczas leczenia metotreksatem należy unikać nadmiernego spożywania napojów zawierających kofeinę i teofilinę (kawa, słodkie napoje zawierające kofeinę, czarna herbata). Metotreksat zmniejsza klirens teofiliny.

Należy wziąć pod uwagę interakcję farmakokinetyczną metotreksatu i flukloksacyliny z lekami przeciwpadaczkowymi (zmniejsza się stężenie metotreksatu we krwi), fluorouracylem (zwiększa się okres półtrwania fluorouracylu).

W przypadku jednoczesnego stosowania z innymi cytostatykami klirens metotreksatu może się zmniejszyć.

Leki i inne produkty zawierające kwas foliowy lub folinowy (w tym multiwitaminy) mogą zmniejszać skuteczność terapii lekowej (łagodząc jednocześnie toksyczne działanie metotreksatu).

Ze względu na konkurencyjne wiązanie z białkami osocza przy jednoczesnym stosowaniu metotreksatu, toksyczność metotreksatu może zwiększyć się przy stosowaniu pochodnych amidopiryny, kwasu paraaminobenzoesowego, barbituranów, doksorubicyny, doustnych środków antykoncepcyjnych, fenylobutazonu, fenytoiny,probenecydu, salicylanów, sulfonamidów, tetracyklin i środki uspokajające.

U kilku pacjentów z łuszczycą lub ziarniakiem grzybiastym leczonych metotreksatem w skojarzeniu z terapią PUVA (metoksalen i promieniowanie ultrafioletowe) rozpoznano raka skóry.

Skojarzenie z radioterapią może zwiększać ryzyko martwicy tkanek miękkich.

Metotreksat może osłabiać odpowiedź immunologiczną na szczepienie. W przypadku jednoczesnego stosowania z żywą szczepionką mogą wystąpić ciężkie reakcje antygenowe. Asparaginaza zmniejsza nasilenie przeciwnowotworowego działania metotreksatu poprzez hamowanie replikacji komórek.

Znieczulenie przy użyciu podtlenku diazotu może prowadzić do rozwoju nieprzewidywalnej, ciężkiej mielosupresji i zapalenia jamy ustnej.

Amiodaron może powodować owrzodzenie skóry.

Jednoczesne stosowanie merkaptopuryny i metotreksatu zwiększa stężenie i biodostępność tego pierwszego w osoczu, prawdopodobnie na skutek hamowania jego metabolizmu. W przypadku leczenia skojarzonego może być konieczne dostosowanie dawki merkaptopuryny.

Doustna neomycyna może zmniejszać wchłanianie doustnego metotreksatu.

Stosowanie cholestyraminy może zakłócać krążenie jelitowo-wątrobowe metotreksatu, zwiększając eliminację leku.

Leki mogące powodować niedobór kwasu foliowego (sulfonamidy, trimetoprim/sulfametoksazol) w organizmie lub zmniejszające wydzielanie kanalikowe (cyprofloksacyna, kwas paraminobenzoesowy, niesteroidowe leki przeciwzapalne,probenecyd, salicylany, sulfonamidy, słabe kwasy organiczne) mogą nasilać działanie mielosupresyjne leku metotreksat.

Łączne stosowanie metotreksatu i glikokortykosteroidów może wywołać rozwój rozsianej infekcji opryszczkowej i rozwój neuralgii popółpaścowej.

Podczas jednoczesnego leczenia cytarabiną zwiększa się ryzyko wystąpienia działań niepożądanych ze strony układu nerwowego, w tym bólu głowy, porażenia, śpiączki i epizodów udaropodobnych.

Przepisywanie prokarbazyny podczas stosowania dużych dawek metotreksatu zwiększa ryzyko zaburzeń czynności nerek.

Specjalne instrukcje

Lek Methotrexate-Ebeve jest lekiem cytotoksycznym, dlatego należy zachować ostrożność podczas jego stosowania. Lek powinien przepisywać lekarz mający doświadczenie w stosowaniu metotreksatu oraz zaznajomiony z jego właściwościami i charakterystyką działania. Przed przepisaniem metotreksatu należy upewnić się, że możliwe jest oznaczenie stężenia leku w osoczu.

Biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkich reakcji toksycznych ze śmiercią, lekarz ma obowiązek szczegółowo poinformować pacjenta o możliwym ryzyku i niezbędnych środkach ostrożności. Metotreksat, zwłaszcza w średnich i dużych dawkach, należy stosować wyłącznie u pacjentów z nowotworami złośliwymi potencjalnie zagrażającymi życiu. Opisano przypadki śmiertelnego zatrucia podczas terapii lekowej. Przerwanie leczenia metotreksatem nie zawsze prowadzi do całkowitego ustąpienia działań niepożądanych.

Nie ustalono bezpieczeństwa ani potencjalnych korzyści stosowania metotreksatu w dużych dawkach poza zatwierdzonymi wskazaniami.

Podczas leczenia lekiem Methotrexat-Ebeve należy ściśle monitorować pacjentów, aby szybko zidentyfikować oznaki możliwej toksyczności i działań niepożądanych. Stosując lek we wskazaniach nieonkologicznych, pacjent powinien zwrócić szczególną uwagę na to, aby lek nie był przyjmowany codziennie, lecz raz w tygodniu.

Przed rozpoczęciem leczenia przy stosowaniu leku Methotrexate-Ebewe lub wznawiając terapię po przerwie, należy wykonać kliniczne badanie krwi z obliczeniem wzoru leukocytów i liczby płytek krwi, ocenić aktywność aminotransferaz „wątrobowych”, stężenie bilirubiny, albuminy we krwi osocze krwi, stężenie kwasu moczowego w osoczu krwi, czynność nerek (azot mocznikowy, klirens kreatyniny i/lub kreatynina w osoczu), a także badanie RTG klatki piersiowej. Jeśli istnieją wskazania kliniczne, zaleca się badania w celu wykluczenia gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby.

Przepisywanie dużych dawek metotreksatu jest możliwe tylko wtedy, gdy stężenie kreatyniny w osoczu krwi jest prawidłowe. W przypadku stwierdzenia wzrostu stężenia kreatyniny należy zmniejszyć dawkę leku, w przypadku wzrostu stężenia kreatyniny o więcej niż 2 mg/dl leku nie należy stosować.

Leukopenia i małopłytkowość rozwijają się z reguły w ciągu 4–14 dni od momentu podania metotreksatu. Czasami obserwuje się rozwój drugiej fazy leukopenicznej, która rozwija się w ciągu 12 do 21 dni.

U pacjentów w podeszłym wieku opisano rozwój niedokrwistości megaloblastycznej podczas długotrwałego leczenia metotreksatem.

W trakcie leczenia lekiem Methotrexat-Ebeve (co miesiąc przez pierwsze 6 miesięcy, a następnie co najmniej co 3 miesiące, w miarę zwiększania dawek wskazane jest zwiększanie częstotliwości badań) przeprowadza się następujące badania:

1. Badanie jamy ustnej i gardła w celu wykrycia zmian w błonach śluzowych.

2. Badanie krwi w celu określenia składu leukocytów i liczby płytek krwi. Nawet stosowany w normalnych dawkach terapeutycznych metotreksat może nagle spowodować zahamowanie hematopoezy. W przypadku znacznego zmniejszenia liczby leukocytów lub płytek krwi, należy natychmiast przerwać leczenie lekiem Methotrexat-Ebeve i zalecić objawowe leczenie podtrzymujące. Należy poinstruować pacjentów, aby natychmiast zgłaszali lekarzowi wszelkie oznaki i objawy wskazujące na zakażenie. W przypadku jednoczesnego lub wcześniejszego leczenia lekami hematotoksycznymi (na przykład leflunomidem), radioterapią konieczne jest dokładne monitorowanie liczby leukocytów i płytek krwi we krwi. W razie konieczności wskazane jest wykonanie biopsji szpiku kostnego.

3. Funkcjonalne testy wątrobowe. Długotrwałe stosowanie metotreksatu może spowodować rozwój ostrego zapalenia wątroby i przewlekłej hepatotoksyczności (zwłóknienie i marskość wątroby). Szczególną uwagę należy zwrócić na rozpoznanie oznak uszkodzenia wątroby. Nie należy rozpoczynać leczenia lekiem Methotrexate-Ebeve lub należy je przerwać w przypadku wykrycia nieprawidłowych wyników badań czynności wątroby lub biopsji wątroby. Podczas terapii lekowej możliwy jest 2-3-krotny, przejściowy wzrost aktywności aminotransferaz „wątrobowych”, zwykle bezobjawowy. Z reguły nie jest to powód do zmiany schematu leczenia, zwykle wskaźniki normalizują się w ciągu dwóch tygodni, po czym leczenie można wznowić zgodnie z decyzją lekarza. Jeżeli jednak wykryje się utrzymujący się wzrost aktywności aminotransferaz „wątrobowych”, konieczne jest zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem Methotrexate-Ebeve. Ponieważ lek Metotreksat-Ebeve działa toksycznie na wątrobę, podczas leczenia lekiem nie należy stosować innych leków hepatotoksycznych, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Należy również unikać lub znacznie ograniczyć spożycie etanolu. Aktywność enzymów wątrobowych należy szczególnie uważnie monitorować u pacjentów otrzymujących jednocześnie inne leki hepatotoksyczne i hematotoksyczne (w szczególności leflunomid).

W przypadku długotrwałego leczenia, szczególnie ciężkich postaci łuszczycy, w tym łuszczycowego zapalenia stawów, ze względu na możliwe hepatotoksyczne działanie metotreksatu, biorąc pod uwagę możliwość rozwoju zmian zwłóknieniowych i/lub marskości wątroby na tle prawidłowych badań czynności wątroby, konieczna jest biopsja wątroby w następujących przypadkach:
1. U chorych bez czynników ryzyka biopsja wątroby nie jest wskazana do czasu osiągnięcia całkowitej dawki skumulowanej wynoszącej 1,0–1,5 g.
2. Na tle obecności takich czynników ryzyka jak nadużywanie alkoholu, utrzymujący się wzrost aktywności aminotransferaz „wątrobowych”, przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby, występowanie chorób wątroby w rodzinie, a także u pacjentów z mniej istotnymi czynnikami ryzyka, takimi jak cukrzyca otyłość, dane z wywiadu dotyczące narażenia na leki/chemikalia o działaniu hepatotoksycznym, biopsję wątroby należy wykonać 2-4 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Po osiągnięciu całkowitej dawki skumulowanej wynoszącej 1,0–1,5 g zaleca się powtórną biopsję wątroby.

Biopsja wątroby nie jest wskazana u pacjentów w podeszłym wieku; u pacjentów z aktywnymi ostrymi chorobami (na przykład układ oddechowy); u pacjentów z przeciwwskazaniami do biopsji wątroby (na przykład niestabilna hemodynamika, zmiany parametrów koagulogramu); u pacjentów ze złym rokowaniem co do średniej długości życia. Jeżeli biopsja wątroby wykaże jedynie łagodne zmiany (stopień I, II lub IIIa w skali Roenigka), możliwe jest kontynuowanie leczenia metotreksatem, pod warunkiem dokładnego monitorowania stanu pacjenta. Lek należy przerwać w przypadku stwierdzenia umiarkowanych lub ciężkich zmian (stopień IIIb i IV w skali Roenigka) lub w przypadku odmowy wykonania biopsji wątroby u pacjenta, u którego utrzymuje się zwiększona aktywność aminotransferaz „wątrobowych”. W przypadku stwierdzenia umiarkowanego zwłóknienia lub marskości wątroby należy przerwać stosowanie metotreksatu, w przypadku minimalnego zwłóknienia zaleca się powtórną biopsję wątroby po 6 miesiącach. Zmiany takie jak stłuszczenie wątroby lub łagodne zapalenie żył wrotnych są dość częstym stwierdzeniem podczas biopsji wątroby u pacjentów otrzymujących metotreksat. Chociaż wykrycie takich zmian zwykle nie jest powodem do podjęcia decyzji o niewłaściwości lub przerwaniu leczenia metotreksatem, należy zachować ostrożność podczas leczenia takich pacjentów.

4. Badania czynności nerek i badanie moczu. Ponieważ metotreksat-Ebeve jest wydalany głównie przez nerki, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek może wystąpić zwiększone stężenie metotreksatu w osoczu, co może skutkować ciężkimi działaniami niepożądanymi. Konieczne jest uważne monitorowanie stanu pacjentów, którzy mogą mieć zaburzenia czynności nerek (na przykład pacjenci w podeszłym wieku). Jest to szczególnie istotne w przypadku jednoczesnego stosowania leków zmniejszających wydalanie metotreksatu, mających niekorzystny wpływ na nerki (w szczególności niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ)) lub na układ krwiotwórczy. Opisano przypadki ciężkich działań niepożądanych u pacjentów przyjmujących NLPZ podczas leczenia metotreksatem (szczególnie w dużych dawkach), w tym przypadki ciężkiego zahamowania hematopoezy szpiku kostnego, niedokrwistości aplastycznej, uszkodzenia przewodu pokarmowego i śmierci.

5. Badanie układu oddechowego. Należy uważnie monitorować objawy możliwego rozwoju zaburzeń czynności płuc i w razie potrzeby zalecić odpowiednie badania monitorujące czynność płuc. Pojawienie się odpowiednich objawów (zwłaszcza suchego, nieproduktywnego kaszlu) lub rozwój nieswoistego zapalenia płuc podczas leczenia lekiem Methotrexat-Ebeve może wskazywać na potencjalne ryzyko uszkodzenia płuc. W takich przypadkach należy odstawić lek Methotrexat-Ebeve i dokładnie zbadać pacjenta. Chociaż obraz kliniczny może się różnić, typowe przypadki objawów ze strony układu oddechowego związane ze stosowaniem leku Methotrexat-Ebeve obejmują gorączkę, kaszel z dusznością, hipoksemię i nacieki w płucach widoczne na zdjęciu rentgenowskim. Uszkodzenie płuc spowodowane stosowaniem metotreksatu może wystąpić niezależnie od tego, jak długo lek był stosowany i w jakich dawkach (opisano przypadki uszkodzenia płuc podczas stosowania metotreksatu w małych dawkach, w tym 7,5 mg/tydz.). W diagnostyce różnicowej należy wykluczyć zakaźny charakter choroby. Podczas leczenia metotreksatem możliwy jest rozwój potencjalnie niebezpiecznych (nawet śmiertelnych) zakażeń oportunistycznych, w tym zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis. Jeśli u pacjenta otrzymującego metotreksat wystąpią objawy ze strony układu oddechowego, może wystąpić zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii.
W przypadku zwiększenia dawki leku należy zwiększyć częstotliwość badań. Ze względu na immunosupresyjne działanie metotreksatu należy unikać szczepień (o ile nie zatwierdzi tego lekarz) w trakcie leczenia lekiem oraz przez 3 do 12 miesięcy po jego zakończeniu; Członkowie rodziny mieszkający z pacjentem powinni odmówić zaszczepienia się doustną szczepionką przeciw polio (pacjent powinien unikać kontaktu z osobami, które otrzymały szczepionkę przeciw polio lub nosić maseczkę ochronną zakrywającą nos i usta).

W przypadku zaobserwowania w trakcie leczenia metotreksatem zapalenia jamy ustnej lub biegunki, krwioplucia, smolistych stolców lub pojawienia się krwi w stolcu, należy natychmiast przerwać podawanie leku ze względu na duże ryzyko wystąpienia potencjalnie śmiertelnych powikłań, takich jak krwotoczne zapalenie jelit i perforacja ściany jelita.

Objawy takie jak gorączka, ból gardła, objawy grypopodobne, owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, duże ogólne osłabienie, krwioplucie, wysypka krwotoczna mogą być zwiastunami rozwoju powikłań zagrażających życiu.

W przypadku zdiagnozowania u pacjenta schorzeń prowadzących do gromadzenia się znacznej ilości płynu w jamach ciała (wodogłowie, wodobrzusze), ze względu na wydłużenie okresu półtrwania leku u takich pacjentów, leczenie lekiem Methotrexat-Ebeve należy kontynuować zachować ostrożność; przed rozpoczęciem leczenia lekiem należy usunąć płyn poprzez drenaż lub zaprzestać stosowania leku.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas leczenia pacjentów z cukrzycą insulinozależną, ponieważ opisano przypadki rozwoju marskości wątroby bez wcześniejszego zwiększenia aktywności aminotransferaz „wątrobowych”.

Podobnie jak inne leki cytotoksyczne, metotreksat może powodować rozwój zespołu rozpadu guza u pacjentów z szybko rozwijającymi się nowotworami złośliwymi. Aby zapobiec rozwojowi tego powikłania, konieczne jest podjęcie odpowiedniego leczenia wspomagającego. Stosowanie metotreksatu w skojarzeniu z radioterapią może prowadzić do zwiększonego ryzyka rozwoju martwicy tkanek miękkich lub martwicy kości.

Szczególnie uważnie należy monitorować stan pacjentów po wcześniejszej radioterapii, a także upośledzony stan ogólny.

Odwodnienie może również nasilić toksyczne działanie leku Methotrexate-Ebeve, dlatego też w przypadku wystąpienia stanów mogących prowadzić do odwodnienia (silne wymioty, biegunka) należy przerwać leczenie metotreksatem do czasu ustąpienia tych schorzeń.

Opisano przypadki rozwoju leukoencefalopatii u pacjentów otrzymujących duże dawki metotreksatu, w tym doustnie, w skojarzeniu z folinianem wapnia (bez wcześniejszej radioterapii okolicy głowy).

Podczas stosowania metotreksatu w ostrej białaczce limfatycznej może wystąpić ból w lewym nadbrzuszu z powodu rozwoju procesu zapalnego w torebce śledziony na tle rozpadu komórek nowotworowych.

Zaleca się przerwanie leczenia lekiem Methotrexat-Ebeve na tydzień przed zabiegiem i wznowienie leczenia na tydzień lub dwa tygodnie po zabiegu. Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania metotreksatu u pacjentów z aktywnymi zakażeniami. Stosowanie metotreksatu u pacjentów z zespołem niedoboru odporności jest przeciwwskazane.

Wraz ze wzrostem temperatury ciała (ponad 38°C) wydalanie metotreksatu ulega znacznemu spowolnieniu. Lek Metotreksat-Ebeve może zwiększać ryzyko rozwoju nowotworów (głównie chłoniaków). U pacjentów otrzymujących lek Methotrexat-Ebeve w małych dawkach może również rozwinąć się chłoniak złośliwy. W takich przypadkach należy przerwać stosowanie leku. Jeśli nie zaobserwowano samoistnej regresji chłoniaka, zaleca się leczenie innymi lekami cytotoksycznymi.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Methotrexat-Ebeve należy wykluczyć ciążę. Lek Metotreksat-Ebeve ma działanie embriotoksyczne, sprzyja przerwaniu ciąży i powstawaniu nieprawidłowości rozwojowych płodu. Terapii lekiem Methotrexate-Ebeve towarzyszy hamowanie spermatogenezy i oogenezy, co może prowadzić do zmniejszenia płodności. Po odstawieniu leku objawy te samoistnie ustępują. W trakcie leczenia lekiem Methotrexate-Ebeve i przez sześć miesięcy po jego zakończeniu pacjentom zaleca się stosowanie antykoncepcji. Należy poinformować pacjentów w wieku rozrodczym oraz ich partnerów o możliwym wpływie leku Methotrexat-Ebeve na reprodukcję i rozwój płodu. O ryzyku należy ostrzec mężczyzn w wieku rozrodczym, nie zaleca się ojcostwa w trakcie leczenia i przez 6 miesięcy po zaprzestaniu stosowania leku.

Ponieważ w trakcie leczenia może rozwinąć się nieodwracalna bezpłodność, mężczyźni powinni rozważyć kriokonserwację nasienia w banku przed rozpoczęciem leczenia.

Stosowanie metotreksatu zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia zapalenia skóry i oparzeń skóry pod wpływem promieniowania słonecznego i ultrafioletu (UV). Nie wystawiać niechronionej skóry na zbyt długie działanie promieni słonecznych i nie nadużywać lampy UV (możliwa jest reakcja fotouczulająca). U pacjentów z łuszczycą podczas leczenia metotreksatem może nastąpić zaostrzenie choroby w wyniku promieniowania UV.

Podczas leczenia dużymi dawkami może wystąpić wytrącanie się metotreksatu lub jego metabolitów w kanalikach nerkowych. W takich przypadkach, aby zapobiec temu powikłaniu, zaleca się prowadzenie terapii infuzyjnej i alkalizacji moczu do uzyskania pH 6,5-7,0 poprzez doustne (5 tabletek po 625 mg co 3 godziny) lub dożylne podanie wodorowęglanu sodu lub acetazolamidu (500 mg doustnie cztery razy dziennie).

Podczas leczenia metotreksatem możliwe jest zaostrzenie przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby (reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B lub C). Opisano także przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B po odstawieniu metotreksatu. W przypadku konieczności przepisania leku pacjentowi, u którego w przeszłości występowało wirusowe zapalenie wątroby, należy przeprowadzić dokładne badanie kliniczne i laboratoryjne. Występowanie wysięku opłucnowego, wodobrzusze, niedrożność przewodu pokarmowego, jednoczesne leczenie cisplatyną, odwodnienie, zaburzenia czynności wątroby lub obniżone pH moczu spowalniają eliminację metotreksatu, co może skutkować zwiększeniem stężenia leku w osoczu krwi. Niezwykle ważne jest wykrycie kumulacji leku w organizmie w ciągu pierwszych 48 godzin, ponieważ mogą wystąpić nieodwracalne skutki toksyczności leku.

Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku, których stan należy monitorować częściej niż u młodszych pacjentów w celu wykrycia wczesnych objawów toksyczności terapii. Podczas leczenia pacjentów pediatrycznych należy przestrzegać protokołów leczenia pediatrycznego.

U dzieci i młodzieży z ostrą białaczką limfoblastyczną podczas stosowania średnich dawek metotreksatu (1 g/m2 pc.) może wystąpić ciężka neurotoksyczność, która najczęściej objawia się klinicznie uogólnionym lub częściowym napadem padaczkowym. Opisano rozwój leukoencefalopatii i/lub zwapnień mikroangiopatycznych podczas badań instrumentalnych u takich pacjentów.

Podczas stosowania dużych dawek metotreksatu opisano rozwój przejściowych ostrych objawów neurologicznych, które mogą objawiać się zmianami w zachowaniu, miejscowymi zaburzeniami narządów zmysłów (w tym krótkotrwałą ślepotą) i narządu ruchu oraz zaburzeniami odruchów. Dokładne przyczyny wystąpienia tych działań niepożądanych nie są znane.

W przypadku stosowania metotreksatu w dawce większej niż 100 mg/m2 konieczne jest zastosowanie „terapii ratunkowej” folinianem wapnia 42-48 godzin po podaniu metotreksatu.

Dawkę folinianu wapnia ustala się w zależności od wielkości zastosowanej dawki metotreksatu i czasu jego podawania. Stężenie metotreksatu należy oznaczać po 24, 48 i 72 godzinach oraz, jeśli to konieczne, po dłuższym okresie czasu, aby określić optymalny czas leczenia folinianem wapnia. Stosowanie metotreksatu łącznie z wlewem krwinek czerwonych (w ciągu 24 godzin) wymaga dokładnego monitorowania stanu pacjenta, gdyż może zwiększyć się stężenie leku w osoczu.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i maszyn

Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych, takich jak senność, ból głowy i dezorientacja, należy zachować ostrożność podczas wykonywania potencjalnie niebezpiecznych czynności wymagających zwiększonej koncentracji i szybkości psychomotorycznej. Jeżeli wystąpią opisane zdarzenia niepożądane, należy powstrzymać się od wykonywania tych czynności.

Specjalne środki ostrożności podczas usuwania niezużytych leków

Pozostałości oraz wszystkie narzędzia i materiały użyte do przygotowania roztworów do infuzji leku Methotrexate-Ebeve należy utylizować zgodnie ze standardowymi szpitalnymi procedurami usuwania odpadów cytotoksycznych, biorąc pod uwagę obowiązujące przepisy dotyczące usuwania odpadów niebezpiecznych.

Formularz zwolnienia

Roztwór do wstrzykiwań 10 mg/ml (7,5 mg/0,75 ml, 10 mg/1 ml, 15 mg/1,5 ml, 50 mg/5 ml)

Główne opakowanie

Fiolki/ampułki
1 ml lub 5 ml w butelkach ze szkła flintowego (typ 1 Eur.F.), zamkniętych korkiem gumowym (Eur.F.), pod aluminiowym wykończeniem, z otworem na igłę pośrodku, zamkniętych teflonem ochronnym czapka.
1 ml lub 5 ml w ampułkach, to dużo szkła z punktem łamania.

0,75 ml, 1,0 ml, 1,5 ml lub 2,0 ml w jednorazowych sterylnych strzykawkach wykonanych z przezroczystego szkła (typ 1 EUR), z tłokiem polistyrenowym, tłokiem z gumy bromobutylowej i polipropylenową blokadą jednokierunkową, a także z nakrętką Luer Lock i podwójna nasadka ochronna składająca się z zewnętrznego tworzywa sztucznego i wewnętrznej zakrętki z bromobutylu.

Opakowanie wtórne
Fiolki/ampułki
Jedna butelka wraz z instrukcją użycia w kartonowym pudełku.
10 ampułek po 1 ml każda lub 5 ampułek po 5 ml każda w otwartym lub zamkniętym blistrze PVC.

Strzykawki (napełnione)
1 jednorazowa, sterylna, ampułko-strzykawka z 1 lub 2 jałowymi igłami, z automatycznym systemem osłony igły lub bez niej (aby zapobiec zranieniu się igłą w wyniku zaniedbania) w blistrze z PVC.
1 blister wraz z instrukcją użycia w pudełku kartonowym.

Warunki przechowywania

W miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze od 15 do 25°C.
Trzymać z dala od dzieci!

Najlepiej spożyć przed datą

Butelki/ampułki 1 ml i 5 ml - 3 lata.
Jednorazowe strzykawki 0,75 ml i 1,5 ml - 2 lata.
Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki urlopowe

Wydawane na receptę.

Producent

EBEVE Pharma Ges.m.b.X. Nfg. KG A-4866 Unterach, Austria.

Reklamacje konsumenckie należy kierować do Sandoz CJSC:
125315, Moskwa, Leningradzki Prospekt, 72, bldg. 3.

W dosłownym tłumaczeniu z języka greckiego oznacza stan zapalny. Pytanie, jakie czynniki powodują rozwój tej choroby, nadal pozostaje niejasne. Pośrednia informacja, że ​​liczba leukocytów we krwi stale wzrasta, pozwala stwierdzić, że proces rozwoju choroby ma charakter zakaźny. Uważa się, że impulsem do rozwoju choroby jest infekcja, która wywołuje zaburzenia w funkcjonowaniu układu odpornościowego. Jednak nie każdy jest na to podatny, a jedynie osoby z dziedziczną predyspozycją. Skutkiem wprowadzenia tej infekcji do organizmu człowieka jest powstawanie kompleksów immunologicznych (z wirusów, przeciwciał itp.), które kumulują się w tkankach i prowadzą do uszkodzenia stawów.

W większości przypadków leczenie tej groźnej choroby polega na łagodzeniu bólu, spowolnieniu postępu choroby i przywróceniu uszkodzeń (w miarę możliwości w każdym przypadku) metodami chirurgicznymi.

Obecnie istnieje duża różnorodność. Jednym z nich jest Metotreksat. W przypadku reumatoidalnego zapalenia stawów (opinie pracowników służby zdrowia i pacjentów potwierdzają tę informację) wspomniany lek jest dość skuteczny, skutki jego działania będą odczuwalne przez dość długi czas.

Skład i zasada działania

Główną substancją czynną leku jest metotreksat. Jest nitostatykiem, antagonistą.Obecnie, aby spowolnić rozwój reumatoidalnego zapalenia stawów, częściej niż inne metody stosuje się leczenie metotreksatem. Zasadniczo lek ten ma działanie przeciwnowotworowe, cytostatyczne, hamuje mitozę (pośredni podział komórek), spowalnia wzrost aktywnie proliferujących tkanek i hamuje rozwój nowotworów.

Według statystyk skuteczność leku obserwuje się u 80% pacjentów, pozytywna dynamika staje się zauważalna 2-6 tygodni po rozpoczęciu terapii. Po długim okresie leczenia (do 5 lat) leczenie metotraksatem odstawia się znacznie rzadziej niż w przypadku innych leków stosowanych w celu spowolnienia rozwoju reumatoidalnego zapalenia stawów.

Formy uwalniania leku

Sam lek jest rosyjskim odpowiednikiem austriackiego „Methotreksatu Ebewe”. Producent oferuje swoim klientom oryginalny lek w kilku formach uwalniania. Tabletki trafiają do sprzedaży w trzech dawkach: 2,5 mg, 5 mg i 10 mg głównego składnika aktywnego. Wszystkie pakowane są w butelki polipropylenowe po 50 sztuk każda. Dodatkowo Metotreksat (Austria - producent) można nabyć w postaci roztworu do wstrzykiwań w dawce 50 mg/5 ml. Ampułki wykonane są z ciemnego szkła i zapakowane w kartonowe pudełko.

Istnieje także możliwość zakupu leku w postaci koncentratu do sporządzania naparów (dropperów). Dawkowanie - 100 mg/1 ml. W tej postaci Metotreksat sprzedawany jest w butelkach po 5, 10, 50 ml. Jedna butelka zapakowana jest w kartonowe pudełko.

Wskazania do stosowania metotreksatu

Wskazania do stosowania leku są dość specyficzne, ponieważ jego głównym celem jest walka z nowotworami. Zaleca się przyjmowanie Metotreksatu w przypadku, gdy pacjent choruje na ostrą białaczkę limfoblastyczną i chłoniaki nieziarnicze. Jest również przepisywany na guzy trofoblastyczne, ziarniniaki grzybicze i łuszczycę (w ciężkich stadiach).

Ponadto, jeśli inne metody leczenia i leki nie przynoszą zauważalnego efektu, metotreksat stosuje się w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów. Recenzje specjalistów reumatologii na temat leku są dość pozytywne.

Wskazania do stosowania leku Methotrexat Ebeve są nieco szersze. Eksperci przepisują go, jeśli u pacjenta występują nowotwory złośliwe różnych układów i narządów: rak płuc i piersi, kostniakomięsak i mięsak tkanek miękkich, nowotwory jajników i jąder, mięsak Younga, siatkówczak i choroby autoimmunologiczne.

Kto nie powinien przyjmować leku?

Leku nie powinny przyjmować osoby z nadwrażliwością na główny składnik aktywny. Metotreksat jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i matek karmiących piersią. Lek nie jest przepisywany w przypadku istniejących nieprawidłowości w funkcjonowaniu wątroby i nerek lub w przypadku zaburzeń hematologicznych (niedokrwistość, trombocytopenia, leukopenia). Nie należy rozpoczynać leczenia pacjentom, którzy są w ostrym stadium jakiejkolwiek choroby zakaźnej lub cierpią na zespół niedoboru odporności. Zarówno rosyjskiego odpowiednika, jak i oryginalnego metotreksatu (Austria) nie należy podawać dzieciom poniżej trzeciego roku życia.

W przypadku wielu chorób lek jest przepisywany z dużą ostrożnością. Do takich problemów zalicza się dwunastnica, wrzodziejące zapalenie jelita grubego.W przypadku infekcji wirusowych, grzybiczych i bakteryjnych również należy zachować szczególną ostrożność. Do tej grupy problemów zalicza się także wcześniejszą radioterapię lub chemioterapię.

Możliwe efekty uboczne

Metotreksat w ampułkach, tabletkach i naparach może powodować szereg działań niepożądanych. Dość poważne problemy mogą wynikać z układu krwiotwórczego (leukopenia, małopłytkowość itp.) i przewodu pokarmowego (niestrawność, anoreksja, hepatotoksyczność, zapalenie trzustki). Układ nerwowy może reagować bólami głowy, sennością, niedowładami i drgawkami. Wysokie dawki leków mogą powodować rozwój encefalopatii. Możliwe są odchylenia od narządów wzroku i układu sercowo-naczyniowego (niedociśnienie, zapalenie osierdzia, choroba zakrzepowo-zatorowa).

Może rozwinąć się niewydolność oddechowa, duszność, suchy, nieproduktywny kaszel i gorączka. Z układu moczowo-płciowego istnieje możliwość wystąpienia ciężkich postaci nefropatii lub niewydolności nerek. Możliwe zaburzenia spermatogenezy i oogenezy, zmniejszenie libido, rozwój niepłodności, impotencja.

Jeśli kobieta jest w ciąży, Metotreksat (zastrzyki, tabletki, zakraplacze) może powodować poronienie, wady rozwojowe lub śmierć płodu.

Schemat dawkowania tabletek

W leczeniu nowotworów złośliwych schemat dawkowania tabletek jest opracowywany indywidualnie i zależy od schematu sesji chemioterapii. Jeśli mówimy o stosowaniu leku „Metotreksat” w leczeniu reumatoidalnego zapalenia stawów (opinie pacjentów są pozytywne), wówczas dawka początkowa wynosi zwykle 7,5 mg raz w tygodniu. Można przyjąć całą dawkę jednorazowo lub podzielić ją na 3 dawki w odstępach 12-godzinnych.

W niektórych przypadkach (w celu uzyskania optymalnego efektu) można zwiększyć dawkę tygodniową. Nie powinna jednak przekraczać 20 mg. Po osiągnięciu wymaganego efektu klinicznego dawkę należy stopniowo zmniejszać do minimum. Klinicznie nie ustalono optymalnego okresu leczenia.

Zastrzyki z metotreksatu

W jaki sposób wykonuje się zastrzyki z lekiem „Metotreksat”? Zastrzyki na reumatoidalne zapalenie stawów rozpoczynają się od dawki 7,5 mg na tydzień. Można to zrobić podskórnie, domięśniowo lub dożylnie. Jeśli lek jest dobrze tolerowany przez pacjenta, dawkę można stopniowo zwiększać co tydzień o 2,5 mg, ale nie więcej niż 25 mg. Po uzyskaniu efektu terapeutycznego (zwykle 1-2 miesiące od rozpoczęcia leczenia) dawkę należy stopniowo zmniejszać do wymaganego minimum. U każdego pacjenta z reumatoidalnym zapaleniem stawów dawkę można stopniowo dostosowywać w celu utrzymania optymalnego efektu leczenia. Badania kliniczne wykazały, że metotreksat jest lepiej wchłaniany i powoduje minimalne skutki uboczne w przypadku wstrzyknięć podskórnych lub domięśniowych.

Przy ciągłym stosowaniu metotreksatu początkowy pozytywny efekt terapeutyczny utrzymuje się przez dwa lata. Po odstawieniu leku reumatoidalne zapalenie stawów daje o sobie znać w ciągu 3-6 tygodni.

Przekroczenie dopuszczalnej dawki

Przekroczenie dopuszczalnej dawki leku rosyjskiego lub leku „Methotreksat Ebewe” (tabletki, zastrzyki, napary) nie objawia się żadnymi specyficznymi objawami. Fakt przedawkowania można określić na podstawie poziomu stężenia metotreksatu w osoczu krwi.

Leczenie polega na natychmiastowym (optymalnie w pierwszej godzinie) przyjęciu antidotum, jakim jest folinian wapnia. Objętość podanej substancji musi być równa lub większa od przyjętej dawki metotreksatu. Ponadto w razie potrzeby lekarz może przepisać dawki folinianu wapnia. Przed podaniem każdej kolejnej dawki, a następnie co 6 godzin przez cały proces eliminowania objawów przedawkowania za pomocą antidotum, należy oznaczyć pH moczu. Takie środki zminimalizują prawdopodobieństwo rozwoju nefropatii.

Niezbędny zestaw środków mających na celu wyeliminowanie skutków przedawkowania narkotyków obejmuje również nawodnienie organizmu i alkalizację moczu. Procedury te przyspieszą eliminację metotreksatu.

Interakcja z innymi substancjami i lekami

Jeśli pacjent ma dnę moczanową i przepisano mu metotreksat lub metotreksat Ebeve, należy dostosować dawkę leków przeciwdnawych. Jednoczesne stosowanie salicylanów, fenylobutazonu, fenytoionu, sulfonamidów, szeregu niektórych antybiotyków (tetracyklina, penicylina, chloramfenikol), pośrednich antykoagulantów i leków hipolipemizujących może prowadzić do ciężkiego zatrucia, a nawet śmierci.

Duże ilości metotreksatu podawane równolegle z NLPZ mogą spowodować śmierć w wyniku ciężkiego zatrucia hematologicznego i żołądkowo-jelitowego. Połączenie NLPZ i małych dawek rozważanego przez nas leku może zmniejszyć wydalanie tego ostatniego przez kanaliki nerkowe.

Leki hepatotoksyczne (na bazie sulfasalazyny, azatiopryny, etanolu) zwiększają ryzyko wystąpienia hepatotoksyczności, hematotoksyczne - hematotoksyczność metotreksatu. Jednoczesne stosowanie leku i radioterapii może powodować supresję szpiku kostnego.

Specjalne instrukcje

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem „Metotreksat” (zastrzyki, czy stosowane są tabletki - to nie ma znaczenia), konieczne jest przeprowadzenie ogólnego badania krwi (sprawdzenie poziomu płytek krwi), biochemii (określenie wartości enzymy wątrobowe, albumina, bilirubina) i wykonać prześwietlenie klatki piersiowej. Ponadto konieczne jest zbadanie funkcjonowania nerek, w niektórych przypadkach testy na zapalenie wątroby i gruźlicę nie będą zbędne.

Aby nie przegapić momentu rozwoju zatrucia, należy monitorować skład krwi obwodowej (liczba płytek krwi i leukocytów), czynność nerek, aktywność aminotransferaz wątrobowych i poziom kwasu moczowego w surowicy krwi . Przed każdym zastosowaniem metotreksatu należy sprawdzić błony śluzowe jamy ustnej i gardła pod kątem obecności owrzodzeń. Na początku leczenia, jednokrotnie w trakcie leczenia i po jego zakończeniu należy monitorować proces hematopoezy szpiku kostnego.

Przedział cenowy

Forma uwalniania (tabletki, zastrzyki) i dawkowanie to główne czynniki wpływające na koszt leku Metotreksat.

Cena opakowania tabletek (50 sztuk) o dawce 2,5 mg może wynosić od 240 do 250 rubli. Tę samą liczbę tabletek o dawce 5 mg można kupić za kwotę od 390 do 420 rubli. Opakowanie leku o najwyższej dawce (10 mg) będzie kosztować kupującego 530-550 rubli.

Rozwiązanie wtryskowe jest znacznie droższe, a rozpiętość cenowa jest znacznie szersza. Na przykład 5 ampułek leku o dawce 50 mg/5 ml w niektórych aptekach może kosztować około 1200-1300 rubli, w innych - 4900 rubli.

Opinia konsumenta

Istnieją zarówno pozytywne, jak i negatywne opinie pacjentów na temat leku Metotreksat. W reumatoidalnym zapaleniu stawów opinie były w większości pozytywne (około 80% pacjentów odczuwało skuteczność w ciągu pierwszych 1-1,5 miesiąca od rozpoczęcia leczenia). Często jednak można usłyszeć o negatywnym wpływie leku na organizm pacjenta, pojawieniu się skutków ubocznych o różnym nasileniu i pochodzących z różnych układów i narządów.

Aby zminimalizować negatywne skutki, Metotreksat powinien przepisywać wyłącznie lekarz prowadzący, on też powinien opracować schemat leczenia i dobrać skuteczną dawkę.