Krónikus graft versus-host betegség gyermekeknél. Klinikai ajánlások. Szövet-inkompatibilitási reakció (graft versus host betegség) Megelőző intézkedések és kezelés

Az adományozott anyag halált okozhat? Miért fordul elő graft versus host betegség?

A graft-versus-host betegség (GVHD) olyan szövődmény, amely őssejt- vagy csontvelő-transzplantációt követően jelentkezik, mivel az átültetett anyag megtámadja a recipiens testét.

Okoz

A csontvelő különféle vérsejteket, köztük limfocitákat termel, amelyek az immunválaszt hajtják végre. Normális esetben az őssejtek a csontvelőben találhatók.
Mivel csak az egypetéjű ikrek rendelkeznek pontosan azonos szövettípussal, a donor csontvelője nem egyezik teljesen a recipiens szövetével. Ez a különbség az, ami miatt a donor T-limfocitái (a fehérvérsejtek egy fajtája) idegennek érzékelik a recipiens testét, és megtámadják azt.

A GVHD akut formája általában a műtét utáni első három hónapon belül alakul ki, míg a krónikus reakció később jelentkezik, és a beteg egész életén át tarthat.

A GVHD kockázata rokon donortól kapott transzplantáció esetén 30-40%, nem rokon transzplantáció esetén pedig 60-80%-ra nő. Minél alacsonyabb a donor és a recipiens közötti kompatibilitási index, annál nagyobb az utóbbinál a GVHD kialakulásának kockázata. A műtét után a páciens immunrendszert elnyomó gyógyszerek szedésére kényszerül: ez segít csökkenteni a betegség kialakulásának esélyét és súlyosságát.

Tünetek

Az akut és krónikus GVHD tünetei eltérő súlyosságúak. A GVHD akut formájában a következők figyelhetők meg:

Hasi fájdalom és görcsök
. Hasmenés
. Hőmérséklet emelkedés
. Sárgaság
. Bőrkiütés
. Hányás
. Fogyás

A GVHD krónikus formájában a következő tünetek figyelhetők meg:

Száraz szem és xerostomia (szájszárazság)
. Alopecia (kopaszság)
. Májgyulladás
. A tüdő és a gyomor-bél traktus károsodása
. Bőrkiütés
. A bőr megvastagodása.

Diagnosztika

A tünetektől függően a következő vizsgálatokat és vizsgálatokat írják elő:

Gasztrointesztinális endoszkópia (biopsziával vagy anélkül)
. Májfunkciós vizsgálatok (az AST, ALP és a bilirubin szintje emelkedik)
. Májbiopszia (ha májtünetek vannak jelen)
. A fény röntgensugarai
. Bőr biopszia

Kezelés

A GVHD kezelésének célja az immunválasz elnyomása az átültetett sejtek károsítása nélkül. Az erre használt gyógyszerek közé tartozik a metotrexát, ciklosporin, takrolimusz, szirolimusz, antitimocita immunglobulin és alemtuzumab, önmagában vagy kombinációban.

A betegség akut formájában a legnagyobb hatást a nagy dózisú kortikoszteroidok alkalmazása figyeli meg. Ha nincs válasz a szteroidokra, anti-T-limfocita antitesteket és egyéb gyógyszereket írnak fel.

A prednizolont (szteroid) önmagában vagy ciklosporinnal kombinálva alkalmazzák a krónikus GVHD kezelésére. Más gyógyszerek is rendelkezésre állnak, például mikofenolát-mofetil (Cellcept), szirolimusz (Rapamycin) és takrolimusz (Prograf).

Előrejelzés

A betegség kialakulásának módja a súlyosságától függ. Súlyos esetekben halál lehetséges.

Sok esetben a graft versus host betegség sikeresen kezelhető, bár a kezelés súlyos mellékhatásai is előfordulhatnak.

A transzplantátum kilökődésének sikeres kezelése nem garantálja az alapbetegség gyógyulását.

Lehetséges szövődmények

Cholestasis
. Halál
. A máj, a tüdő vagy a gyomor-bél traktus károsodása
. Súlyos fertőzés
. Súlyos tüdőbetegségek

Mikor kell orvosi segítséget kérni

Azonnal forduljon orvosához, ha őssejt- vagy csontvelő-transzplantációt követően a következő tüneteket tapasztalja:

Hasmenés
. Nehéz légzés
. Bőrkiütés
. Gyomorgörcsök
. A bőr és a szemfehérje besárgulása (sárgaság)

Megelőzés

A hisztotípus meghatározása és a donor gondos kiválasztása, akit lehetőség szerint vérrokonok közül választanak ki, csökkenti a GVHD kialakulásának valószínűségét. Ennek a szövődménynek a megelőzésére azonban nincs abszolút garancia.

Alternatív cím

Küldje el a jó munkát a tudásbázis egyszerű. Használja az alábbi űrlapot

Diákok, végzős hallgatók, fiatal tudósok, akik a tudásbázist tanulmányaikban és munkájukban használják, nagyon hálásak lesznek Önnek.

közzétett http://www.allbest.ru/

Szaharovról elnevezett Nemzetközi Ökológiai Intézet

Teszt

tudományág: Immunológia

"TRASZPLÁLT VERSUS HOST" REAKCIÓ

1. A „graft versus host” reakció alapfogalmai és definíciói a modern transzplantológiában

A graft-versus-host betegség vagy szöveti inkompatibilitási betegség akkor alakul ki, amikor allogén érett T-limfocitákat ültetnek át olyan hiányos immunrendszerű recipiensbe, amely nem képes az idegen szövetek elleni küzdelemre és kilökődési reakciót okozni (host-versus-graft betegség).

Ilyen esetekben az átültetett sejtek idegen szövetként ismerik fel a „gazdaszervezetet” (recipiens), és megkezdődik a graft-versus-host betegség. Ez a reakció az allogén csontvelő-transzplantáción átesett betegek 10-80% -ánál figyelhető meg (a szöveti inkompatibilitás mértékétől, a transzplantált szövetekben található T-limfociták számától, a recipiens életkorától és a megelőző intézkedésektől függően). A graft-versus-host betegség, bár ritka, előfordul szervátültetések során, különösen a májban és a vékonybélben, mivel ezekben a szervekben nagyszámú limfocita található. A graft-versus-host betegség kialakulásának célszervei általában a recipiens immunrendszere, bőre, mája és vékonybelei. A graft-versus-host betegség korai felismerésének fontossága a hasi fájdalmakkal küzdő betegeknél az, hogy az ilyen esetek nem igényelnek sebészeti beavatkozást, amíg súlyos szövődmények, például bélperforáció nem alakul ki. A recipiens antigénjeinek felismerése a donor limfocitái által immunválaszt vált ki, melynek során a recipiens sejtjeit megtámadják a donor citotoxikus T-limfocitái. Az akut graft-versus-host betegség általában az átültetést követő első két hónapban alakul ki. Először is a bőr érintett. Viszkető makulopapuláris kiütés jelenik meg, főleg a tenyér, a talp és a fül bőrén. Fokozatosan kialakul az egész test bőrének eritrodermiája (pír és hámlás). A gyomor-bél traktus és a máj károsodásával kapcsolatos tünetek később jelentkeznek. Az ilyen betegeknél fokozatosan étvágytalanság, hányás, hasi fájdalom és puffadás alakul ki. A máj általában fájdalommentes a has tapintásakor, de a biokémiai vérvizsgálat hiperbilirubinémiát, megnövekedett alkalikus foszfatáz és aminotranszferázokat mutat ki. A recipiens immunrendszerét „megtámadják” a transzplantáció idegen T-limfocitái, ami súlyos immunhiányos állapot kialakulásához vezet, amit a graft-versus-host betegség kezelésére használt immunszuppresszív gyógyszerek hatása fokoz. Az ilyen betegek fogékonyak lesznek számos opportunista (opportunista) fertőzésre, ami tovább bonyolíthatja a betegség lefolyását. A krónikus graft-versus-host betegség általában az allogén csontvelő-transzplantációt követő két hónapnál később alakul ki, és lehet egy akut reakció folytatása, vagy először fordulhat elő. A betegség fő klinikai megnyilvánulásai a bőrelváltozások, a cholestaticus májbetegség és az immunhiány. A gyomor-bél traktus ritkán érintett, kivéve a súlyos szájszárazság (ún. száraz nyálkahártya szindróma, vagy Sjogren-szindróma) és a nyelőcső nyálkahártya súlyos gyulladása miatti dysphagia kialakulását. Végül izológ vagy szingenikus graft versus-host betegséget írtak le autológ csontvelő-transzplantáción átesett recipienseknél. Ez a reakció az autoimmun betegség egyik formája, hajlamos önkorlátozóra, és elsősorban bőrelváltozások formájában nyilvánul meg. Ha az ilyen betegeknél gyomor-bélrendszeri betegség tünetei jelentkeznek, ezek általában az alapbetegség szövődményeinek, a kemoterápiának vagy az opportunista (opportunista) fertőzések kialakulásának megnyilvánulásai.

2. A GVHD (graft versus host) mechanizmusainak modern ismerete

Amikor a donor T-limfociták bejutnak egy (veleszületett okok, sugárzás vagy kemoterápia miatt) károsodott immunitású beteg szervezetébe, a recipiens HLA-ja aktiválhatja őket, és graft-versus-host betegséget (GVHD) indukálhat. A recipiens sejtek pusztulását a donorsejtek (például NK-sejtek) citotoxikus aktivitása és az aktivált limfociták által kibocsátott limfokinek (például TNF) hatása okozza. A GVHD kialakulásához szükséges feltételek közé tartozik a kompetens sejtek jelenléte a graftban, a recipiens gyengült immunitása, valamint az olyan grafttal szembeni reakció hiánya, amelynek HLA eltér a recipiensétől. Léteznek akut (a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után legkésőbb 100 napon belül kialakuló) és krónikus (későbbi) graft versus-host betegség (GVHD). Ebben az esetben „graft versus tumor” hatás léphet fel, ami csökkenti a leukémia visszaesésének kockázatát. Rosszindulatú betegségek esetén éppen erre a GVHD-hatásra támaszkodnak, amely lehetővé teszi az alacsony dózisú (nem myeloablatív) kondicionáló kezelések alkalmazását. A donorsejtek beültetéséhez elegendő immunszuppresszió lehetőséget ad a tumorsejtek elpusztítására. A GVHD a „tolerancia” elvesztését tükrözi, amelyet általában a csecsemőmirigy alloreaktív limfocitáinak eliminációja, a T-sejt-receptorok modulálása, az alloreaktív sejtek anergiája és a T-szuppresszor sejtek okoznak. Az akut graft-versus-host betegség (GVHD) a gyulladásos citokinek (IFN, IL, TNF) felszabadulásának köszönhető a korábbi expozíciók által károsodott recipiens sejtek (kondicionáló séma). A recipiens APC-k megváltozott saját antigéneket mutatnak be a donor T-sejteknek citokinekben gazdag környezetben, ami a donor T-sejtek aktivációjához és proliferációjához vezet. Az aktivált CD4 és CD8 donor T-limfociták további mennyiségű citokint szabadítanak fel („citokinvihar”), ennek eredményeként a citotoxikus T-limfociták és NK-sejtek aktiválódnak, ami a recipiens sejtjeinek és szöveteinek pusztulását okozza. Klinikailag az akut graft-versus-host betegséget (GVHD) eritroderma, intrahepatikus cholestasis és enteritis jellemzi. Tipikus esetekben közvetlenül a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után viszkető makulopapuláris kiütés jelentkezik a füleken, a tenyereken és a talpon. A jövőben átterjedhet a törzsre és a végtagokra, összefolyóvá, bullossá és hámlóvá válva.

Láz nem mindig jelentkezik. Az akut GVHD-t meg kell különböztetni a kondicionáló kezelések toxikus megnyilvánulásaitól, a gyógyszeres kiütésektől, valamint a vírusos és egyéb fertőző exantémektől. A májműködési zavar a cholestaticus sárgaságban nyilvánul meg, a májenzimek szintjének emelkedésével a vérben. A differenciáldiagnózis magában foglalja a hepatitist, a vénás elzáródásos májbetegséget vagy a gyógyszerhatásokat. Az akut GVHD bélrendszeri tünetei (görcsös hasi fájdalom és hasmenés, gyakran vérrel keverve) hasonlóak a kondicionáló kezeléssel vagy fertőzéssel kapcsolatos tünetekhez.

Előfordulhat eozinofília, limfocitózis, fehérjevesztő enteropathia és csontvelő-aplázia (neutropenia, thrombocytopenia, vérszegénység). Az akut graft-versus-host betegség (GVHD) kialakulását elősegítik a donor és a recipiens közötti különbségek a HLA-ban, a donor nem megfelelő kiválasztása nem és életkor szerint, a donor szüléstörténete, a HSCT az aktív fázisban vagy a relapszus alatt. leukémia, valamint a címzett túlzottan magas dózisú sugárzása. Különféle immunszuppresszív gyógyszereket használnak a GVHD megelőzésére és kezelésére. A GVHD vérkomponensek transzfúziója után fordulhat elő viszonylag immunszuppresszált betegekben, beleértve azokat, akik HSCT-t vagy immunszuppresszív rákterápiát kapnak, HIV-fertőzött betegeket, veleszületett immunhiányos betegeket és koraszülötteket. Ezért a transzfundált vért ilyen esetekben előzetesen be kell sugározni (25-50 Gy), az acelluláris vérkomponensek (friss fagyasztott plazma vagy krioprecipitátum) nem igényelnek besugárzást.

Az átültetést krónikus GVHD kísérheti. Általában az átültetés után 100 nappal, de néha a 60. napon is kialakul. A krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) kialakulásának valószínűsége HLA-azonos testvérekből származó hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után 24%, a nem rokon HSCT után pedig 37%.

A krónikus GVHD patogenezise nem teljesen ismert, de úgy tűnik, hogy alloreaktív donor T-limfocitákat és recipiens T-limfocita-prekurzorokat foglal magában, amelyek a csecsemőmirigy aberráns szelekciója miatt autoreaktívak maradtak.

A krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) multiszisztémás autoimmun betegségekre hasonlít, utánozva a Sjögren-szindróma (szemszárazság és szájnyálkahártya), SLE és scleroderma, lichen planus, bronchiolitis obliterans és primer biliaris cirrhosis kiválasztott megnyilvánulásait. Gyakran előfordulnak kapszulázott baktériumok, gombák és vírusok által okozott fertőzések (szepszis, arcüreggyulladás, tüdőgyulladás). Ez nagymértékben meghatározza a hematopoietikus őssejt-transzplantációval (HSCT) kapcsolatos morbiditást és mortalitást. A trimetoprim/szulfamethaxazol profilaktikus alkalmazása csökkenti a Pneumocystis carinii által okozott tüdőgyulladás előfordulását. A krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) kockázata nő a donor vagy a recipiens életkorának növekedésével, az akut graft-versus-host betegség (GVHD) után, donor limfociták fogadásakor és többszülő donorból származó sejtek használatakor. A krónikus graft-versus-host betegség (GVHD) kezelésében immunszuppresszív gyógyszereket, elsősorban prednizont és ciklosporint is alkalmaznak, ami viszont hozzájárul a fertőző betegségek kialakulásához. A kiterjedt bőrelváltozások, a thrombocytopenia (thrombocytaszám kevesebb, mint 100 000/1 μl) és a reakció gyors fejlődése jelentősen rontja a prognózist. Az immunszuppresszív szereket az allograft kilökődés és a graft versus-host betegség (GVHD) megelőzésére és kezelésére használják. Mivel az allograft kilökődést a recipiens T-limfocitáinak aktivációja okozza (a HLA-jának a donor antigénjétől való eltérése miatt), az immunszuppresszió csak egypetéjű ikrek szövetének átültetésekor, valamint a recipiens egyes súlyos immunhiányaiban kerülhető el. A belső szervátültetés élethosszig tartó immunszuppressziót igényel, míg az őssejt-recipienseknek 6-12 hónapig immunszuppresszív gyógyszereket kell kapniuk, amíg az allograft beültetés meg nem történik. A donor őssejtek és T-limfociták speciális szelekciója kiküszöböli a graft-versus-host betegséget (GVHD), és lehetővé teszi erősebb immunszuppresszánsok alkalmazását, ami viszont lehetővé teszi a kevésbé kompatibilis donorok transzplantációját.

Az ideális immunszuppresszánsnak nemcsak a recipiens limfocitáinak, amelyek kilökődést okoznak, aktivitását kell elnyomnia, hanem a donor limfocitáit is, amelyektől a graft-versus-host betegség (GVHD) kialakulása függ. Ugyanakkor nem zavarhatja a fertőző ágensek és tumorsejtek elleni immunválaszt (azaz graft-versus-tumor választ).

Különböző betegségek esetén a betegek hematopoietikus őssejt-transzplantációra történő előkészítésének (kondicionálásának) különböző módjait alkalmazzák. A legtöbb alkalmazott gyógyszer nemcsak immunszuppresszív, hanem daganatellenes hatással is rendelkezik. A leggyakrabban használt gyógyszer a ciklofoszfamid (és izomerje, az ifoszfamid), egy klórmetin-származék, amely metabolikus aktiválást igényel, hogy bifunkcionális alkilező metabolittá váljon.

A teljes besugárzást is széles körben alkalmazzák, amely erős daganatellenes és immunszuppresszív hatással rendelkezik, és minden szövetre hatással van. A teljes besugárzást olyan gyógyszerekkel kombinálják, amelyek daganatellenes aktivitása meghaladja az immunszuppresszív aktivitást: buszulfán, etopozid, melfalán, karmusztin, citarabin, tioTEF és karboplatin. Ez a kombináció elegendő immunszuppressziót biztosít a gyors átültetéshez, elkerülve a túlzott toxicitást és fenntartva a rosszindulatú klón eltávolításának lehetőségét. Ha ezeket a szereket alacsonyabb dózisban alkalmazzák fludarabinnal kombinálva, az esetek 90-100%-ában a graft is beépül, de gyakran GVHD alakul ki. Még mindig nem világos, hogy a graft-versus-tumor válasz ugyanazokat az eredményeket hozza-e, mint a standard nagy dózisú kemoterápia.

Úgy tűnik, hogy a nem myeloablatív kezelési rendek a leghatékonyabbak olyan nem rosszindulatú betegségek esetén, amelyekben a normál donorsejtek (graft) jelenléte elegendő.

A T-limfociták számának csökkentése az őssejt-transzplantáció előtt. Különböző megközelítéseket alkalmaznak a graft kilökődés és a graft versus-host betegség (GVHD), valamint a graft versus-host betegség (GVHD) kezelésére. Mivel a donor T-limfociták részt vesznek a GVHD kialakulásában, a graftot megfosztják ezektől a sejtektől monoklonális antitestek vagy fizikai módszerekkel (például szójalektin agglutinációval). Ez a GVHD előfordulási gyakoriságának meredek csökkenéséhez vezet, ugyanakkor nő a graft kilökődésének és a betegség visszaesésének valószínűsége, mivel a donor T-limfociták kritikus szerepet játszanak a recipiens maradék T-limfocitáinak eliminációjában. és a graft-versus-tumor reakcióban.

Más megközelítéseket (pl. a T-limfociták kiválasztott alcsoportjainak hozzáadása) vizsgálnak, amelyek elősegíthetik a beültetést és fenntarthatják a daganatellenes aktivitást, ugyanakkor megelőzhetik a GVHD-t.

A metotrexát, a dihidrofolát-reduktáz kompetitív inhibitora nemcsak rákellenes, hanem erős immunszuppresszív hatással is rendelkezik. A metotrexát beadása a transzplantáció utáni 1., 3., 6. és 11. napon megbízhatóan megelőzi a GVHD-t, ciklosporinnal való kombinációja pedig még hatékonyabb. A metotrexát fokozhatja a nyálkahártya-gyulladást, amely a transzplantáció előkészítése során jelentkezik, és a károsodott vesefunkciójú vagy ödémás (pl. pleurális folyadékgyülem) betegeket egyidejűleg kalcium-folináttal kell kezelni. Súlyos veseelégtelenség esetén egy másik folsav antagonista, a trimetrexát is alkalmazható, amely szerkezetileg hasonló a metotrexáthoz, és a máj választja el.

A ciklosporin egy lipofil (hidrofób) ciklikus peptid, amely 11 aminosavból áll, és erős és specifikus immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkezik. Gátolja a T-limfociták aktivációját azáltal, hogy megzavarja az IL-2 szintézisét transzkripciós szinten. A ciklosporin gátolja az IL-1, IL-3 és IFN-γ szintézisét is. Nagy dózisban gátolja az IL-2 receptor képződését, és bár mieloszuppresszív és gyulladáscsökkentő hatása a T-sejtekre korlátozódik, ez a gyógyszer nagyon hatékony a transzplantátum kilökődésének megelőzésében. A ciklosporint a máj citokróm P450 enzimrendszere roncsolja, vérszintjét más gyógyszerek jelenléte is befolyásolja. A ketokonazol, eritromicin, warfarin, verapamil, etanol, imipenem cilasztatinnal, metoklopramid, itrakonazol és flukonazol növelik a ciklosporinszintet, a fenitoin, fenobarbitál, karbamazepin, nátrium-valproát, nafcillin, trimathopriotmin, rifathompit Amellett, hogy immunszuppresszív, a ciklosporinnak számos mellékhatása van: az idegrendszerre hat, remegést, paresztéziát, fejfájást, zavartságot, álmosságot, görcsöket és kómát okozva. Emellett hipertrichózist, íny hipertrófiát, étvágytalanságot, hányingert és hányást okoz. A májműködési zavarokat cholestasis, cholelithiasis és vérzéses nekrózis, az endokrin rendszer diszfunkciója - ketózis, hiperprolaktinémia, megnövekedett tesztoszteronszint, gynecomastia és károsodott spermatogenezis - nyilvánítja. A ciklosporin hatását hypomagnesemia, hyperuricemia, hyperglykaemia, hyperkalaemia, hypocholesterinaemia, artériás magas vérnyomás, a szimpatikus idegrendszer aktiválódása, a kis erek károsodása (hasonlóan hemolitikus-urémiás szindrómára) és az atherogenesis felgyorsulása kíséri. A ciklosporin alkalmazását nagymértékben korlátozzák nefrotoxikus hatásai - megnövekedett kreatininszint, oliguria, vese magas vérnyomás, folyadékretenció, csökkent glomeruláris szekréció (az afferens arteriolák összehúzódása miatt), a vesetubulusok és a vese kis ereinek károsodása. Az intersticiális fibrózis és a vesetubuláris atrófia kialakulása gyakran szükségessé teszi a ciklosporin adagjának csökkentését vagy más immunszuppresszánsokkal való helyettesítését. Az aminoglikozidok, az amfotericin B, az aciklovir, a digoxin, a furoszemid, az indometacin és a trimetoprim fokozzák a ciklosporin nefrotoxikus hatásait. Ezek a reakciók gyengíthetők olyan dózisok kiválasztásával, amelyek fenntartják a gyógyszer bizonyos szintjét a vérben. Szintje a gyomor-bél traktusban történő felszívódástól is függ, amelyet hasmenés, bélrendszeri rendellenességek (GVHD, vírusfertőzések vagy terápiás intézkedések miatt) és károsodott májfunkciók befolyásolnak.

A ciklosporin lipofilitása ellenére az elhízás nem befolyásolja eloszlását a szervezetben, ezért a dózisokat a páciens ideális testsúlya alapján kell előírni. A ciklosporin immunszuppresszív hatása hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után nem rosszabb, mint a metotrexáté, és mindkét gyógyszer kombinációja jobb hatást ad, mint bármelyikük önmagában. Takrolimusz. A takrolimusz egy immunszuppresszív hatással rendelkező makrolid, amelyet a Streptomyces tsukubaensis gomba termel. A ciklosporintól eltérő kémiai szerkezetű, de hasonló módon hat az immunrendszerre. Annak ellenére, hogy specifikus fehérjékhez kötődik, a takrolimusz ugyanúgy befolyásolja az IL-2 és receptora expresszióját, mint a ciklosporin. A takrolimusz bizonyos előnye a májban történő felhalmozódásával és a graft-versus-host-betegség (GVHD) májban jelentkező megnyilvánulásainak nagyobb mértékű elnyomásával jár.

A takrolimusz mellékhatásai és gyógyszerkölcsönhatásai szintén hasonlóak a ciklosporinéhez. Ezen anyagok mindegyike növeli a másik toxicitását. Kortikoszteroidok. A prednizont gyakran használják a graft-versus-host betegség (GVHD) kezelésére vagy megelőzésére, valamint a kilökődés megelőzésére, általában más immunszuppresszánsokkal kombinálva. A kortikoszteroidok indukálják egy oldható interleukin receptor antagonista szintézisét, és ezáltal megakadályozzák a T-limfociták aktivációját és proliferációját az IL-1 és IL-6 hatására. Mivel az IL-2 szekréciója részben az IL-1-től és IL-6-tól függ, a kortikoszteroidok közvetve blokkolják ennek az interleukinnek a hatásait. A foszfolipáz A2 gátló lipokortin termelésének serkentésével a kortikoszteroidok gátolják a gyulladásos prosztaglandinok képződését és felgyorsítják a gyulladásgátló reakciókat. Ezenkívül elpusztítják az aktivált limfociták kis csoportjait, és gátolják a monociták migrációját a gyulladásos területekre. A kortikoszteroidok (valamint más immunszuppresszánsok) nem specifikus immunszuppresszív hatásai jelentősen megnövelik a páciens opportunista fertőzéseinek kockázatát. Ezeknek a vegyületeknek a hosszú távú alkalmazása tele van növekedési retardációval, megjelenési változásokkal (Cushingoid megjelenés), artériás magas vérnyomással, szürkehályoggal, gyomor-bélrendszeri vérzéssel, hasnyálmirigy-gyulladással, pszichózissal, hiperglikémiával, csontritkulással és a combcsontfej aszeptikus nekrózisával. Antitestek. Az antitimocita immunglobulin humán timociták elleni heterológ antitestek készítménye, amelyet lovak, nyulak és más állatok szérumából nyernek. Ezek az antitestek erős immunszuppresszív tulajdonságokkal rendelkeznek, és mind a betegek transzplantációra való előkészítésére, mind a rezisztens GVHD kezelésére használják. Az antitimocita immunglobulin mellékhatásai közé tartozik a láz, csökkent vérnyomás, csalánkiütés, tachycardia, légszomj, hidegrázás, izomfájdalom és szérumbetegség. Anafilaxiás sokk lehetséges kialakulása. E hatások csökkentésére difenhidramint, acetaminofent és hidrokortizont használnak. Más antitesteket is alkalmaznak önmagukban vagy citotoxikus szerekkel kombinálva, például CD33 (gemtuzumab ozogamicin) vagy CD20 (rituximab) ellen.

Nemcsak az immunrendszer sejtjeire hatnak, hanem az ezeket a fehérjéket expresszáló daganatsejtekre is. A GVHD visszaesése esetén az ilyen antitestek előállítása teljes remissziót biztosított. Jelenleg a betegek transzplantációra való felkészítésének hagyományos módszereivel kombinálva alkalmazzák. A rituximab a választott gyógyszer az Epstein-Barr vírus által okozott transzplantációs limfoproliferatív betegségek kezelésére. A citokin-kaszkádot blokkoló citokinek (TNF, IL-1, IFN-γ) elleni antitestek szintén hasznosak lehetnek a refrakter GVHD kezelésében. A kezdetben nyugtatóként használt talidomid a klinikai vizsgálatok első két fázisán esett át krónikus refrakter GVHD-ben szenvedő betegeknél, vagy akiknél nagy a kockázata ennek a reakciónak. Az első esetben az esetek 59% -ában volt hatékony (teljes túlélési arány 76%), a másodikban pedig 48%. A III. fázisú klinikai vizsgálatok során a gyógyszer nagy dózisait rosszul tolerálták, ezért csökkenteni kellett. Profilaktikus hatás nem volt. A különböző indikációk miatt hematopoietikus őssejt-transzplantáción (HSCT) átesett gyermekek számának és túlélési arányának növekedésével egyre fontosabbá válnak a vérképző őssejt-transzplantáció (HSCT) egészséget és életminőséget befolyásoló egyéni következményei. Ezek a következmények közé tartoznak a növekedési és fejlődési késések, a neuroendokrin és reproduktív diszfunkció, a másodlagos daganatok, a krónikus GVHD, a szürkehályog, a leukoencephalopathia és az immunrendszer diszfunkciója. Idegrendszer hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után. A fertőzések, a hepatikus encephalopathia, valamint a gyógyszerek és a sugárzás szerepet játszhatnak a hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) utáni idegrendszeri diszfunkcióban. A ciklosporin fejfájást okozhat, amelyet a propranolol általában enyhít, valamint remegést, zavartságot, látászavarokat, görcsöket és nyilvánvaló encephalopathiát. A gyógyszer abbahagyása után a legtöbb ilyen rendellenesség eltűnik. A leukoencephalopathia klinikai szindrómáját aluszékonyság, beszédzavar, ataxia, görcsrohamok, zavartság, dysphagia és decerebraált merevség jellemzi. A tünetek minimálisak lehetnek, de a leukoencephalopathia legsúlyosabb formája kómához és halálhoz vezet. Az MRI- és CT-vizsgálatok az agy fehérállományának több degenerációját és nekrózisát tárják fel. Leukoencephalopathia szinte kizárólag azoknál a betegeknél fordul elő, akik a transzplantáció előtt intratekális kemoterápiát vagy koponyabesugárzást kaptak. Ezen betegek körében ez a szövődmény az esetek 7% -ában alakul ki. A szürkehályog előfordulási gyakorisága egyszeri teljes besugárzás után (8-10 Gy dózisban) körülbelül 80%, frakcionált besugárzás után - 20-50%, önmagában kemoterápia után - 20%. A krónikus GVHD-t gyakran száraz kötőhártya-gyulladás kíséri. Ezekben az esetekben műkönnyet vagy más szem hidratáló krémet használnak.

Másodlagos rosszindulatú daganatok hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) után. A rák másodlagos formáinak kockázata 6-8-szor magasabb, mint a lakosság körében. A legtöbb eset a transzplantációt követő első évben fordul elő. Az ezekben az időszakokban kialakuló másodlagos daganatok körülbelül 50%-a non-Hodgkin limfóma, és ezek 2/3-ában Epstein-on-Barr vírus található.

Az 1964–1992-ben HSCT-n átesett 3182 leukémiás gyermek közül 25-ben alakult ki szolid daganat, míg a teljes populációban csak egy eset várható ugyanannyi gyermek között. 25 daganat közül 14 (n = 14) a pajzsmirigyben és az agyban található. A másodlagos rák kockázati tényezői közé tartozik az immunhiány, az antitimocita immunglobulin alkalmazása, a T-limfocitákkal szegény csontvelő transzplantációja, a betegek fiatal kora a transzplantáció idején és az előzetes teljes besugárzás. Az Epstein-Barr vírus által kiváltott B-sejtes limfómákat agresszív lefolyás és a legtöbb terápiás intézkedéssel szembeni rezisztencia jellemzi. Ezekben az esetekben a donor T-limfociták vagy anti-CD20 antitestek infúziója hatásos.

Pajzsmirigy, immunrendszer őssejt-transzplantáció után A teljes besugárzás a pajzsmirigy kiegészítő besugárzásával vagy anélkül pajzsmirigy alulműködést okozhat. Egyszeri teljes besugárzás után a gyermekek 28-56%-ában alakul ki szubklinikai hypothyreosis, 9-13%-ban pedig nyilvánvaló hypothyreosis. Frakcionált besugárzás esetén mindkettő gyakorisága lényegesen alacsonyabb (10-14, illetve 5% alatti). Úgy tűnik, hogy a hypothyreosis kockázata csak a sugárterheléshez kapcsolódik, és nem függ a betegek korától, nemétől vagy a GVHD fejlettségétől. A sugárzás a pajzsmirigyet károsítja, nem az agyalapi mirigyet vagy a hipotalamust. Nyílt hypothyreosis esetén a tiroxin-kezelés nagyon hatékony, de kevésbé világos, hogy kell-e kezelni a kompenzált (szubklinikai) hypothyreosisot. A pajzsmirigyrák kockázata a hypothyreosis kezelésétől függetlenül továbbra is fennáll. Mivel a pajzsmirigy alulműködése sok évig tarthat, a pajzsmirigy működését évente ellenőrizni kell. A kemoterápia önmagában (sugárzás nélkül) a pajzsmirigy sokkal kisebb mértékben szenved. Az immunrendszer helyreállítása őssejt-transzplantáció után A hematopoietikus őssejt-transzplantáció (HSCT) előtti kemoterápia teljesen megfosztja a gyermeket a B- és T-sejtes immunitástól. A csontvelő-transzplantációt követően hónapokig és évekig tart az immunrendszer működésének helyreállítása. A transzplantált B-limfociták 2-3 hónapon belül képesek reagálni a mitogén stimulációra. De mivel az antitest-termelés megköveteli a B-limfociták és a T-sejtek kölcsönhatását, az IgM-szint csak 4-6 hónap után éri el a normálisat. transzplantációt követően az IgG szint 7-9 hónap után van, az IgA szint pedig akár 2 évig is csökkenhet. A T-limfociták számának helyreállítása is sok hónapot vesz igénybe. A CD8 sejtek száma körülbelül 4 hónap elteltével helyreáll, de a CD4 T limfociták száma 6-9 hónapig alacsony marad, és ekkor a transzplantáció után inverz CD4/CD8 sejtarányt detektálunk. A T-limfocitákkal kimerült csontvelő transzplantációja, a transzplantáció utáni immunszuppresszió és a krónikus GVHD meghosszabbítja ezt az intervallumot. Krónikus GVHD esetén a citotoxikus T-limfociták és Th-sejtek száma folyamatosan csökken, a T-szuppresszor sejtek száma pedig nő. Élő vírus vakcina nem adható be legyengült immunitású betegeknek. Az ismételt immunizálás csak az immunitás megfelelő helyreállítása után lesz sikeres. Krónikus GVHD hiányában diftéria és tetanusz toxoidokkal, pertussis alegység komponenssel (7 évesnél fiatalabb gyermekeknél), polio, hepatitis B, valamint Haemophilus influenzae b típusú és Streptococcus pneumoniae elleni inaktivált vakcinával csak akkor végezhető. 12 hónap után. transzplantáció után, a kanyaró, mumpsz és rubeola elleni oltás pedig csak 24 hónap után.

Az influenza elleni védőoltást minden ősszel elvégzik. Krónikus GVHD esetén az ismételt immunizálást el kell halasztani, és IgG-t kell adni a gyógyulásig. Allergének. 2-es típusú T helper sejtek (Th2) allergiás reakciókhoz. Az elmúlt 30 évben jelentősen megnőtt az olyan allergiás betegségek előfordulása, mint a bronchiális asztma, ételallergia, diffúz neurodermatitis és allergiás rhinitis. Az „allergia” kifejezést először von Pirke javasolta 1906-ban, a „gyakori környezeti antigénekkel szembeni csökkent reakcióképességre” utalva. Az 1960-as évek vége óta, amikor felfedezték, hogy a legtöbb allergiás egyén IgE antitestek termelésével reagál az antigénekre, az „allergia” kifejezést az IgE által közvetített betegségek szinonimájaként használják. Ez természetesen az allergiás betegségek kialakulásának mechanizmusának túlságosan leegyszerűsített megértése, mivel bizonyos számú bronchiális asztmában, diffúz neurodermatitisben és allergiás rhinitisben szenvedő betegeknél a betegség nem jár IgE-vel, bár eozinofíliával jár. és a hízósejtek aktiválása. Ezenkívül az allergiás betegségek (például kontakt dermatitisz) patogenezisében a T-limfociták játsszák a főszerepet, és az IgE reakció általában hiányzik. Az atópia kifejezést (a görög atopos szóból - hely nélkül) gyakran alkalmazzák az IgE által közvetített betegségekre.

Az ilyen betegek örökletes hajlamosak az allergiás betegségekre, amely számos szerv és szövet (például tüdő, bőr, orrnyálkahártya) fokozott reakciókészségében nyilvánul meg. Fontos hangsúlyozni, hogy ennek a megnövekedett reaktivitásnak a mechanizmusa mind az IgE-vel kapcsolatos, mind a független gyulladásos komponenseket magában foglalja, amelyek csökkentik a célszerv allergénexpozícióra adott válaszának küszöbét. Az allergének olyan antigének, amelyek genetikailag hajlamos egyénekben IgE antitestek termelését okozzák. A legtöbb allergén 10-70 kDa molekulatömegű fehérje. A kisebb molekulatömegű fehérjék nem kötődnek a hízósejtek vagy a bazofilek felszínén lévő IgE molekulákhoz, a nagyobb molekulatömegű fehérjék pedig általában nem hatolnak át a nyálkahártyákon, nem veszik fel őket az APC-k, ezért nem stimulálják az immunrendszert. Az allergének gyakran proteolitikus enzimek aktivitásával rendelkeznek, és esetleg növelik a nyálkahártyák permeabilitását, és a szervezet szenzibilizációjához vezetnek. Számos allergén, köztük a háziporatkák (Dermatophagoides pteronyssinus) Der p 1 és Der p 2, a macskaszőrből származó Fel d 1, valamint a fák, fű és algák pollenjéből származó allergének (beleértve a nyírfából származó Bet v 1, Phl p 1 és A timutfű PI p 5-ét és az óriás parlagfű Amb a 1, 2, 3 és 5-ét) izoláltuk és génjeit klónoztuk.

2-es típusú T helper sejtek (Th2) allergiás reakciókhoz.

Minden ember ki van téve a potenciális allergéneknek. Azokban az egyénekben, akik nem hajlamosak örökletesen allergiás betegségekre, az allergéneknek való kitettség hatására az 1-es típusú helper T-sejtek (Th1) szaporodnak, és citokineket választanak ki (beleértve az IFN-y-t is), amelyek stimulálják az egyes allergénekre specifikus IgG antitestek termelését. . A THI-k általában részt vesznek az intracelluláris mikroorganizmusok, például a mikobaktériumok elpusztításában, mivel az ezen sejtek által kiválasztott citokinek aktiválják a fagocitákat, és elősegítik az opszonizáló és komplementkötő antitestek képződését.

A magzati T-limfociták túlnyomórészt Th2 típusúak, és ez csökkenti az anyai immunrendszer reaktivitását a magzati alloantigénekkel szemben. Normális esetben a Th1 sejtek dominálnak a gyermekben a születés után, amelyek közvetítik a környezeti allergénekre adott reakciókat. Az atóniás reakciókra örökletes hajlamú gyermekeknél tovább növekszik a Th2 sejtek száma, amelyek terhesség alatt a placentán való áthaladásuk miatt anyai allergénekkel találkozhatnak.

A Th1 sejt által közvetített válaszok fő ingere a mikrobák. A makrofágok vagy dendritikus sejtek (DC) mikrobiális termékek, például endotoxin hatására IL-12-t választanak ki, a Thl-sejtek legfontosabb aktivátorát.

Mivel a Thl sejtek gátolják a Th2 sejtek fejlődését, a Th1 sejtek differenciálódását serkentő tényezők gyengítik az allergiás reakciókat. Ezek a tényezők közé tartoznak a T-limfociták nagy affinitású kölcsönhatásai APC-kkel, nagy mennyiségű antigén, Thl-sejt citokinek (IL-12 és IL-18) és a citidin-foszfát-guanozin ismétlődéseket tartalmazó mikrobiális DNS. Ezzel szemben a Th2 sejt citokinek (IL-4), a prosztaglandin E2, a nitrogén-monoxid, a T-limfociták alacsony affinitású kölcsönhatásai az APC-kkel és kis mennyiségű antigén hozzájárulnak a Th2 fenotípus kialakulásához.

Antigénprezentáló (dendritikus) sejtek allergiás reakciókban A dendritikus sejtek, Langerhans sejtek, monociták és makrofágok fontos szerepet játszanak az allergiás gyulladásban, mivel allergéneket mutatnak be a T-limfocitáknak és elősegítik az effektor sejtek felhalmozódását a gyulladás helyén. Az antigénprezentáló sejtek (APC) a sejtek sokféle csoportja, amelyet az MHC-molekulákhoz kötött antigének bemutatásának közös képessége egyesít. A különféle antigénprezentáló sejtek (APC) közül csak a DC-k és a Langerhans-sejtek képesek a naiv T-limfociták jutalmazására. Így ők felelősek az elsődleges immunválaszért, azaz az allergiás reakció szenzibilizációs fázisáért. Az antigénprezentáló sejtek (APC) elsősorban a limfoid szervekben és a bőrben lokalizálódnak. A monociták és a makrofágok valószínűleg nagy szerepet játszanak a memória T-limfociták aktiválásában és az allergiás reakció megvalósítási fázisában. A perifériás szövetekben, például a bőrben, a lamina propriában és a tüdőben található dendritikus sejtek viszonylag éretlenek. Fagocita aktivitással rendelkeznek, de kevesebb HLA-t és kostimuláló molekulát expresszálnak a felszínen, mint az érett APC-k. Az antigének felszívódása után a nyirokcsomó T-sejt területeire vándorolnak, és elszívják ezt a szöveti területet. A migrációs folyamat során a dendritikus sejtek fenotípusos és funkcionális változásokon mennek keresztül: felszínükön több HLA I. és II. osztály, valamint kostimuláló molekulák jelennek meg, amelyek kölcsönhatásba léphetnek a CD28 T limfocitáival. A nyirokcsomókban a dendritikus sejtek közvetlenül prezentálják a feldolgozott antigéneket a T-limfocitáknak, kiváltva ez utóbbiak proliferációját és differenciálódását. A Th1 vagy Th2 limfociták proliferációját indukáló képességének megfelelően a dendritikus sejteket DC1 és DC2 csoportokra osztják. A Thl-sejtek proliferációjának kiváltásában a főszerep az IL-12-é, amelyet a DC1 szekretál. Ennek a szekréciónak egy erőteljes stimulátora az IFN-γ. A DC2 nem választ ki IL-12-t, ezért a Th22 sejtek szaporodnak. A hisztamin és a prosztaglandin E2 gátolják az IL-12 termelődését és részt vesznek a DC2 képződésében. Az atópiás reakciók jellemzője az allergén-specifikus IgE jelenléte az APC felületén. Az Fc fragment receptor I (FceRI) IgE-vel és allergénnel (FceRI/IgE/allergén) alkotott komplexének kialakulása az APC felületén nagymértékben megkönnyíti az allergén felvételét és bemutatását.

A jelenség klinikai jelentőségét igazolja, hogy a diffúz neurodermatitisben szenvedő betegek bőrére felvitt levegő allergének okozta ekcémás elváltozások kialakulásához szükséges az IgE molekulákat hordozó FceRI-pozitív Langerhans sejtek jelenléte a felszínen. Az IgE alacsony affinitású II. receptor Fc fragmentumának (FceRII, CD23) monocita-makrofágokon betöltött szerepe kevésbé egyértelmű, bár bizonyos körülmények között úgy tűnik, hogy elősegíti az antigénfelvételt is. Ennek a receptornak a keresztkötése, mint az FceRI, a monocita-makrofágokon elősegíti a gyulladásos mediátorok felszabadulását.

agytranszplantációs betegség

3. A GVHD kialakulásának fő okai és tünetei

Ennek fő oka az a tény, hogy a csontvelő különféle vérsejteket, köztük limfocitákat termel, amelyek az immunválaszt hajtják végre. Normális esetben az őssejtek a csontvelőben találhatók.

Mivel csak az egypetéjű ikrek rendelkeznek pontosan azonos szövettípussal, a donor csontvelője nem egyezik teljesen a recipiens szövetével. Ez a különbség az, ami miatt a donor T-limfocitái (a fehérvérsejtek egy fajtája) idegennek érzékelik a recipiens testét, és megtámadják azt.

A GVHD akut formája általában a műtét utáni első három hónapon belül alakul ki, míg a krónikus reakció később jelentkezik, és a beteg egész életén át tarthat. A GVHD kockázata rokon donortól kapott transzplantáció esetén 30-40%, nem rokon transzplantáció esetén pedig 60-80%-ra nő. Minél alacsonyabb a donor és a recipiens közötti kompatibilitási index, annál nagyobb az utóbbinál a GVHD kialakulásának kockázata.

A műtét után a páciens immunrendszert elnyomó gyógyszerek szedésére kényszerül: ez segít csökkenteni a betegség kialakulásának esélyét és súlyosságát.

Közzétéve az Allbest.ru oldalon

...

Hasonló dokumentumok

Az őssejtek fogalma, funkciói, típusai a termelési módtól, potenciáltól függően. Az embrionális őssejtek jellemzői. A csontvelői őssejtek differenciálódása. Szervek és szövetek, amelyeket a tudósok képesek voltak kinőni a segítségükkel.

bemutató, hozzáadva: 2013.11.04


Történelmi adatok az első csont-, csontvelő-, máj-, veseátültetésről. Az elhunyt személy szervadományozásába való beleegyezés vélelme. Etikai megfontolások az élő emberi szervek értékesítésével kapcsolatban. Az idegen test test általi elutasításának problémája.

absztrakt, hozzáadva: 2010.12.05


Az agyi szövődmények gyakorisága a szívműtét időpontjától és típusától függően. Az agykárosodás alapvető mechanizmusai a műtét során. Szívműtét utáni neurológiai szövődmények kialakulásának kockázati tényezőinek vizsgálata.

bemutató, hozzáadva 2014.02.03


A csontvelő-transzplantáció történeti vonatkozásai. Hematopoietikus őssejtek. A mikrokörnyezet szerepe. A myeloma kezelésének kilátásai. A csontvelő-transzplantációra és a rendszer monitorozására szolgáló betegek kiválasztásához szükséges vizsgálatok köre.

szakdolgozat, hozzáadva: 2015.09.05


Az őssejtek megszerzésének fő módszerei a sejtgyógyászatban. Felfedezésük és tanulmányozásuk története a XX. Felépítésük egyedisége, Növekvő szervek átültetésre. A szövetspecifikus őssejtek típusai. A cellás technológiák alkalmazási területei.

bemutató, hozzáadva 2014.03.30


Az aktív és passzív szenzibilizáció mechanizmusainak ismertetése. Transzplantátum kilökődéséhez vezető immunreakciók. A transzplantációk típusai: szingén, allogén, xenogén. A transzplantáció kilökődési reakciója, mint a recipiens immunválasza a szövetátültetésre.

bemutató, hozzáadva 2014.02.04


A transzplantológia problémái és irányai. A transzplantáció típusai. Az átültetett szerv kilökődésének folyamata. A sertések emberi donorként való felhasználásának kilátásai. Műkarok és lábak, protézisek. Új szervek termesztése őssejtekből.

bemutató, hozzáadva 2014.11.03


Az őssejtek fő tulajdonsága a más típusú sejtekké történő differenciálódás. Az őssejtek típusai. Őssejtek toborzása (mobilizálása), szaporodása. Őssejt-betegségek, immunológia és genetika. Génterápia és őssejtek.

tanfolyami munka, hozzáadva 2010.12.20


absztrakt, hozzáadva: 2013.10.17


Az immunrendszer veleszületett rendellenességei. Az elsődleges immunhiányok osztályozása. Hosszan tartó hipertermiás reakció. Helyettesítő terápia és csontvelő-transzplantáció alkalmazása. A fertőző betegségek folyamatos megelőzése.

Mi az a GVHD? A graft-versus-host betegség (GVHD) egy kóros folyamat a recipiens szervezetében immunkompetens szövetek átültetése után, amelyet a donor szövetének a recipiens szövetekkel szembeni immunológiai reakciója okoz.

Egy kis történelem 1956 – Barnes et al. leírta a PTPO-t allo-HSCT állatokban. A relapszusok arányának csökkenése ellenére az ilyen betegek meghaltak a „sorvadásos szindróma” miatt. Ma ezt a szindrómát GVHD néven ismerik. 1957 – az első HSCT-t embereken E. D. Thomas végezte. A következő 10 évben 200 HSCT-esetet jelentettek : 5 sikeres transzplantáció Az esetek közel 100%-ában a korai transzplantáció utáni időszakban (100 nap) a halálozás a GVHD miatt következett be Az 1970-es évek - a szisztematikus HLA tipizálás és az immunszuppresszív gyógyszerek alkalmazása 10-re csökkentette az akut GVHD előfordulását a kapcsolódó HSCT után % (halálozás a késői időszakban több mint 70% A mai napig a GVHD-vel kapcsolatos halálozási arány 15-40%

A GVHD előfordulásának főbb feltételei (R. E. Billingham, 1967) 1. Immunkompetens donorsejtek (érett T-sejtek) bejutása a gazdaszervezetbe (hasonló helyzet szilárd szervátültetéskor is lehetséges) 2. A recipiens immunhiányos állapota 3 . Antigén eltérés a donor és a recipiens szövetek között (nem fordul elő autológ és szingén transzplantáció esetén)

A GVHD besorolása Az akut GVHD (a. GVHD) az allo-HSCT krónikus GVHD (c. GVHD) utáni első 100 napban alakul ki – az allo-HSCT v elsődleges időpontjától számított 100 nap elteltével (ha nem figyelték meg a GVHD jeleit a akut időszak); v visszatérő (ha a betegnél akut GVHD alakult ki, amelyet korábban kezeltek); v progresszív (ha az akut GVHD +100 nappal a HSCT után folytatódik). Jelenleg az átfedési szindrómát is azonosítják, amely akut és krónikus GVHD jeleit is hordozhatja, függetlenül a fejlődés időpontjától.

Az akut GVHD kórélettana! Az akut GVHD egy túlzott, de normális gyulladásos reakció válaszként a donor limfociták alloantigénjére Az akut GVHD fázisai: 1. Antigénprezentáló sejtek aktiválása 2. A donor T limfociták aktiválása, differenciálódása és migrációja 3. Effektor fázis

Az első fázis o. Az antigénprezentáló sejtek (APC) GVHD aktiválása Az APC aktiválása a következőkhöz vezet: jelentős szövetkárosodás a korábbi kemoterápia, sugárterápia, fertőző folyamatok és kondicionáló „citokinvihar” során - gyulladást elősegítő citokinek szekréciója a sérült szövetekben (TNF-α, IL). -1) fokozott expressziós adhéziós molekulák, kostimuláló molekulák, MHC antigének, kemokin gradiens - az ún. „veszélyjelzések” Az APC-k közül a legfontosabb szerep az o. A GVHD-t dendritikus sejtek játsszák. A vérképző eredetű professzionális APC-k hiányában szerepüket betölthetik: mezenchimális őssejtek, endoteliális sejtek, hámsejtek, kötőszöveti sejtek

Második fázis o. GVHD A donor T-limfociták aktivációja, differenciálódása és migrációja A donor T-limfociták differenciálódását és aktivációját a következők irányítják: Kölcsönhatás primed APC-kkel (a gazda APC-k a legfontosabbak, nem a donorok) A gyulladást elősegítő citokinek (TNF-α, IL-1) A TCR kölcsönhatása az MHC-n prezentált alloantigénnel nem elegendő a T-sejtek aktiválásához.Kostimulációra is szükség van a T-sejt kostimuláló molekulák és ligandumaik között az APC-n Az első fázisban generált veszélyjelek javítják ezeket a kölcsönhatásokat T-sejt APC Adhéziós T sejt APC T sejt felismerés APC T sejtek kostimulációja APC Ismeretlen ICAM LFA-1 TCR/CD 4 MHC II CD 28 CD 80/86 CD 154 (CD 40 L) CD 40 LFA-1 ICAM TCR/CD 8 MHC I CD 152 (CTLA-4) CD 80/86 CD 134 (OX 40) CD 134 L (OX 40 L) CD 2 (LFA-2) LFA-3 ICOS B 7 H/B 7 RP-1 CD 137 (4 -1 BB) CD 137 L (41 BBL) PD-1 PD-L 1, PD-L 2 HVEM LIGHT

Második fázis o. GVHD A donor T-limfociták aktivációja, differenciálódása és migrációja A donor és a recipiens közötti antigén-mismatch jelenlétében a HLA I. osztályú rendszerekben a donor limfociták preferenciális differenciálódása CD 8+ T-sejtekké történik, és az a HLA II osztály eltérése - a CD 4+ T-sejtekbe. A T-limfociták aktiválása proinflammatorikus citokinek, különösen az IL-2 kaszkádját váltja ki. Az IL-2 hatására az alloreaktív donor T limfociták effektor sejtekké differenciálódnak. A T-limfociták megfelelő kostimuláció és szükséges pro-inflammatorikus szignálok (IL-1, 2 és IF-γ) hatására Th1-ré differenciálódnak. A Th 1/Th 17 rendszer egyensúlyhiánya (viszonylag sok Th 1 és kis mennyiségű Th 17) közvetlenül összefügg a GVHD kialakulásának kockázatával, és a klinikai megnyilvánulások súlyosságával is összefüggésben van.

A harmadik fázis o. GVHD effektor fázis A legerősebb immunreakció a következőkkel kapcsolatban alakul ki: a vékonybél kriptáinak szőrtüszők hám bazális rétegének sejtjei hepatociták Az NK sejtek célpontjaivá válnak Az NK sejtek citotoxikus hatásának mechanizmusai: citotoxikus molekulák ( perforinok, granzyme B, stb.) Fas-Fas ligand kölcsönhatás (hepatocytákon/duktális hámokon) Citokin effektor kapcsolat: IF-γ (fokozó kemokin receptorok expressziója, valamint a makrofágok és monociták lipopoliszacharidok (LPS) érzékenységét is növeli TNFα , IL-2 LPS (továbbra serkenti a pro-inflammatorikus citokinek termelődését) A kísérleti adatok azt is mutatják, hogy az aktivált donor NK-k csökkenthetik a GVHD-t a gazda APC-k eliminálásával vagy TGFbéta szekretálásával

A CD 4+ CD 25+ FOXP 3 T limfociták szerepe A CD 4+CD 25+ FOXP 3 fenotípusú T limfociták szabályozó T limfociták (Treg) és immunszuppresszív citokineket termelnek, mint például IL-10, TGF-β Bizonyított, hogy GVHD-s betegek bőrbiopsziáiban a normál bőrrel összehasonlítva a Treg limfociták számának jelentős csökkenése figyelhető meg, és minél alacsonyabb ez a szám, annál súlyosabb a GVHD lefolyása. Ugyanakkor a nagyszámú Treg-ben szenvedő betegek sokkal jobban alkalmazkodik a GVHD enyhítésére irányuló terápiához. ! A Th 1 sejtek által termelt IL-2, amely gyulladást előidéző ​​hatással bír a GVHD-ben, és a GVHD prevenciós terápia (takrolimusz, ciklosporin) célpontja, döntően aktiválja a Treg funkciót (a CD 25 differenciálódási klaszter megfelel az IL-nek). -2 receptor)

Klinikai megnyilvánulások o. GVHD Az akut GVHD kialakulása során leggyakrabban a bőrt, a gyomor-bélrendszert és a májat érintik Klinikai tünetek a bőr felől manifesztálódnak: erythemás, maculopapularis bőrkiütés a tenyéren és a talpon epidermolysis A májból: nehézség a jobb hypochondriumban, fokozott. szintjei: ü direkt bilirubin ü alkalikus foszfatáz ü ALT, AST, Emésztőrendszeri betegségek: hányinger, hányás anorexia hasmenés görcsös hasi fájdalom akut bélelzáródás vérzés

Stádiumok o. GVHD H. Glucksberg (1974) szerint Szerv Bőr Máj Direkt bilirubin koncentráció: Érintett testfelület: Gasztrointesztinális szakaszok 0. stádium: 15 mg/d (>256 µmol/l) Napi folyadékvesztés mennyisége hasmenés során: 0. stádium: 500 ml /nap 2. szakasz: >1000 ml/nap 3. szakasz: >1500 ml/nap 4. szakasz: OKN, vérzés o. GVHD Bőr Máj Gasztrointesztinális traktus I 1 -2 0 0 II 1 -3 1 és/vagy 1 III 2 -3 2 -4 és/vagy 2 -3 IV 2 -4 és/vagy 2 -4

A – 1. szakasz B, C – 2. szakasz D – 3. szakasz E – 4. szakasz Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD...; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Közzétéve: 2014. január 1. 374 -380. oldal. © 2014.

Kuten-Shorrer, Michal, DMD; Woo, Sook-Bin, DMD, MMSc; Treister, Nathaniel S., DMD, DMSc. . Megjelent: 2014. április 1. 58. évfolyam, 2. szám. 351-368. oldal. © 2014. Brinster, Nooshin K., MD; Liu, Vincent, MD... ; Diwan, A. Hafeez, MD, Ph. D; Mc. Kee, Phillip H., MD, FRCPath. . Közzétéve: 2011. január 2. 42-43. oldal. © 2011. Kittanamongkolchai, Wonngarm, MD; Srivali, Narat, MD... ; Ratanapo, Supawat, MD; Cheungpasitporn, Wisit, MD; Leonardo, James M., MD. . Megjelent: 2013. április 1. 31. évfolyam, 4. szám. 748-749. oldal. © 2013.

A csípőbél falának diffúz megvastagodása Gore, Richard M., MD; Levine, Marc S., MD. . Közzétéve: 2010. január 1. 294 -295. oldal. © 2010.

A jobb felső végtag RCCP-vel összefüggő angiomatózisa egy 58 éves nőnél, amely a rituximab-, mikofentolát-mofetil- és prednizon-kezelés ellenére több mint 1 éven át progrediált Az első látogatás (A), 1 hónap (B) és 2 hónap (C) a kezelés megkezdése után szirolimusz kezelésről Kaffenberger, Benjamin H., MD; Zuo, Rena C., BA...; Gru, Alejandro, MD; Plotner, Alisha N., MD; Sweeney, Sarah A., MD; Devine, Steven M., MD; Hymes, Sharon R., MD; Cowen, Edward W., MD, MHSc. . Megjelent: 2014. október 1. 71. évfolyam, 4. szám. 745-753. oldal. © 2014.

A főbb gyógyszerek megelőzésére és kezelésére o. GVHD Gyógyszer Hatásmechanizmus Glükokortikoszteroidok Közvetlen limfocitotoxicitás, elnyomja a gyulladást előidéző ​​citokineket, mint például a TNF-α Metatrexát Ciklosporin A Takrolimusz (FK 506) Mikofentolát mofetil Szirolimusz Antitimocita globulin (ATG) SIL-metabolit proliferációt és gátolja a T-metabolit képződését sejtekből és specifikus receptorokhoz való kötődése. Megzavarja a T-sejtek differenciálódását és proliferációját, a T-sejtek jelátviteli útvonalainak Ca 2 + -függő gátlása. Elnyomja az IL-2 képződését, gátolja a de novo purin szintézist. TOR – inhibitor – a limfocita aktiváció elnyomása Poliklonális immunglobulin

Krónikus GVHD (krónikus GVHD) - az allo-HSCT dátumától számított 100 nap elteltével, elsődleges (ha nem figyeltek meg GVHD jeleit az akut időszakban); visszatérő (ha a betegnél akut GVHD alakult ki, amelyet korábban kezeltek); progresszív (ha az akut GVHD +100 nappal a HSCT után folytatódik) o. Bármilyen súlyosságú GVHD növeli a krónikus betegség kialakulásának valószínűségét. GVHD (gyakorisága 30-60%) Úgy gondolják, hogy a krónikus A GVHD a T-sejtek károsodott negatív szelekciójával kapcsolatos autoimmun károsodás mechanizmusa. Autoreaktív T-sejt klónok kialakulása krónikus állapotban A GVHD a csecsemőmirigy különböző etiológiájú károsodásával jár: o. GVHD kondicionálás az életkorral összefüggő involúció és atrófia

Krónikus bőrgyógyászati ​​megnyilvánulások GVHD Keratoconjunctivitis sicca, blepharitis Lupus erythemához vagy dermatomyositishez hasonló fényérzékeny kiütések Lichen sclerosushoz hasonló megnyilvánulások Izzadási rendellenesség Xeroderma-szerű megnyilvánulások Lichen planushoz hasonló Alopecia (gyakran cicatricialis) Orális elváltozások Poikiloderma leukositis Vikiloderma hyperalicerma Follicularis-like kerosis dystrophia Szkleroderma -szerű megnyilvánulások Fasciitis, subcutan sclerosis Nemi szervek érintettsége Psoriasisform manifesztációk Fekélyes elváltozások Ichthyosis-szerű megnyilvánulások Angiomatózus papulák Ekcémás manifesztációk plantáris hyperkeratosissal

A – lichen planus-szerű forma gyulladás utáni hiperpigmentációval B – zuzmószerű forma (korai) C – zuzmószerű forma (késői) Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD...; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Közzétéve: 2014. január 1. 374 -380. oldal. © 2014.

D, E – scleroderma-szerű forma F – eozinofil-fasciitisszerű forma Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD...; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Közzétéve: 2014. január 1. 374 -380. oldal. © 2014.

Hymes, Sharon R., MD; Alousi, Amin M., MD; Cowen, Edward W., MD, MHSc. . Megjelent: 2012. április 1. 66. évfolyam, 4. szám. 515. e 1 -515 oldal. e 18. © 2011.

Hymes, Sharon R., MD; Alousi, Amin M., MD; Cowen, Edward W., MD, MHSc. . Megjelent: 2012. április 1. 66. évfolyam, 4. szám. 515. e 1 -515 oldal. e 18. © 2011.

Cowen, Edward W. Közzétéve: 2012. január 1. 753-760. e 1. © 2012.

A krónikus betegség klinikai megnyilvánulásai GVHD Sicca szindróma Bronchiolitis obliterans Emelkedett bilirubinszint, transzaminázok Nyelőcső szűkületek, szűkületek, odynophagia kialakulásával Kardiomiopátia, ritmuszavarok, hydropericardium Myositis, myalgia Nephroticus szindróma Nephroticus szindróma Némelygés, lymphbocytopenia, Throminoopephinia, hányás, hrominoopephinia, hányás Exokrin hasnyálmirigy-elégtelenség Hasmenés ízület merevség és kontraktúrák a szklerózisuk és az ízületi gyulladások kialakulása miatt

A krónikus betegség klinikai megnyilvánulásai GVHD Ophthalmic A könnymirigyek visszafordíthatatlan károsodása xerophthalmiához, égéshez és fényfóbiához vezet. Kötőhártya-gyulladás krónikus A GVHD ritka, de rossz prognózisú a szájüreg A nyálmirigyek károsodása xerostomiához vezet. Vizsgálatkor bőrpír derül ki, kis számú fehér plakkkal.Gastrointestinalis Odynophagia alakulhat ki a nyelőcső károsodása és szűkületek kialakulása miatt. A gyomor-bél traktus károsodásának tünetei nem specifikusak. Jellemzően a tartós gyomor-bélrendszeri tünetekkel rendelkező betegek akut és krónikus érintettséggel is rendelkeznek

a - A szemkárosodás I. stádiuma krónikus betegségben. GVHD: conjunctiva hyperemia; b - II. stádium: kötőhártya hyperemia chemosissal c - III. stádium: pszeudomembranosus conjunctivitis; d – IV. stádiumú pszeudomembranosus conjunctivitis a szaruhártya hámjának hámlásával. Kim, Stella K.; Kim, Rosa Y.; Dana, M. Reza. . Közzétéve: 2008. január 2. 4821-4830. © 2008.

Cowen, Edward W. Közzétéve: 2012. január 1. 753-760. e 1. © 2012. Bolognia, Jean L., MD; Schaffer, Julie V., MD...; Duncan, Karynne O., MD; Ko, Christine J., MD. Közzétéve: 2014. január 1. 374 -380. oldal. © 2014.

A krónikus betegség klinikai megnyilvánulásai GVHD A májból A cholestasis jellemző tünetei alkalikus foszfatázzal és bilirubinnal megnövekedett koncentráció Tüdőköhögés és légszomj bronchiolitis obliterans hátterében, vagy mellkasi szklerotizáló folyamatok következtében ép tüdő esetén Hematopoiesis Csontvelő stroma károsodása miatti citopénia. Leírják még: autoimmun neutropenia, thrombocytopenia és vérszegénység. Thrombocytopenia krónikus betegség idején A GVHD diagnózisa rossz prognózissal jár

A krónikus betegség klinikai megnyilvánulásai GVHD Immunológiai Chr. A GVHD eredendően immunszuppresszív állapot. A betegek az invazív gombás fertőzések és a Pneumocystis pneumonia kockázatának vannak kitéve. Izom-csontrendszer A fascia érintettsége általában bőrelváltozásokkal jár. A fasciitis a mozgási tartomány súlyos korlátozásához vezethet.Az izomgörcsök gyakori panaszok krónikus ízületi gyulladásban szenvedő betegeknél. GVHD, de a myositis ritka.Az izom-csontrendszeri elváltozások gyakori tünetei az avascularis necrosis, osteopenia és osteoporosis, mivel sok beteg szteroid terápiában részesül.

Krónikus kezelés GVHD Chr. A GVHD jelentős hatással van az életminőségre, több szerv gyakori érintettsége miatt, és hosszú távú immunszuppresszív terápiát igényel.A krónikus betegségek kezelésének modern módszerei. A GVHD hatékonysága korlátozott, és az FDA egyetlen gyógyszert sem hagyott jóvá a GVHD-ben való használatra. GVHD A leggyakrabban használt gyógyszerek a ciklosporin A és a prednizolon. A kísérleti kezelések a következők: psoralen + ultraibolya A mikofentolát mofetil talidomid extracorporalis fotoferézis Pentostatin Acitretin

A poszttranszfúziós graft-versus-host betegség (PT-GVHD) egy nagyon ritka, de halálos szövődmény, amely vérkomponensek transzfúziója után fordul elő. A vérkomponensek transzfúziójával foglalkozó orvosoknak szem előtt kell tartaniuk a transzfúzió utáni graft-versus-host reakció kialakulásának lehetőségét az időben történő diagnózis és a szövődmény specifikus terápia megkezdése érdekében.

Történelmi hivatkozás

A graft-versus-host betegséget (GVHD) először B. Murphy amerikai kutató figyelte meg 1916-ban. Megállapította, hogy a csirkeembriók szöveteiben szokatlan csomók keletkeztek, amikor felnőtt állatokból származó sejteket oltottak be, és így valójában az első, amely leírja az immungyulladást.

Később, 1957-ben R. Billingham és L. Brent, valamint M. Simonsen egymástól függetlenül egereken végzett kísérletekben megfigyelték, hogy érett állatok limfoid sejtjeinek egérembriókba való injektálása olyan betegséget okoz, amelyet sajátos klinikai jellemzők jellemeznek. kép és magas mortalitás. A legtöbb állat az akut GVHD-hez hasonló szindrómában pusztult el, míg az állatok kisebb részében kialakult a Runt-betegségnek nevezett szindróma.

1959-ben R. Terasaki megállapította, hogy a GVHD reakcióban az immungyulladásért felelős fő effektor sejtek a donor limfociták. Japánban 1955-ben T. Shimoda 12 „posztoperatív eritrodermában” szenvedő beteget regisztrált. Ezt az új betegséget bőrpír, láz, valamint szívműtétet és vérátömlesztést követő betegek súlyos állapota jellemezte. A 12 esetből 6 volt halálos. Ezek az esetek mind a transzfúzió utáni graft-versus-host betegség (PT-GVHD) első klinikai leírását képviselhetik.

Mivel a perifériás vér limfocitáinak tenyészete a recipiensekben a vérátömlesztés után két limfocitapopulációt tartalmazott - donort és recipienst, a szindrómát „lehetséges GVHD-ként” írták le. A PT-GVHD első esetét, amelyet bőrbiopsziával és szövettipizálással igazoltak, 1968-ban írta le R. Hong.

1984-ben Y. Aoki et al. először „posztoperatív eritroderma” kialakulásáról számolt be egy immunkompetens betegben, és donor limfociták beszűrődését találta a páciens bőrébe és csontvelőjébe. Arra a következtetésre jutottak, hogy a „posztoperatív eritroderma” és a GVHD előfordulási feltételei és mechanizmusai azonosak. Ez a tanulmány befolyásolta a transzfuziológia további fejlődését.

T. Sakakibara et al. 1986-ban igazolták a páciens perifériás vérében olyan limfociták jelenlétét, amelyek eltérő HLA fenotípussal (humán leukocita antigének - hisztokompatibilitási antigének) rendelkeznek, mint a PT-GVHD-s beteg limfocitái. K. Ito et al. kimutatta, hogy a posztoperatív időszakban immunkompetens betegek bőrpírja a PT-GVHD egyik tünete annak alapján, hogy a homozigóta donor limfocita fenotípusa különbözött a beteg heterozigóta fenotípusától.

1988-ban N. Matsushita et al. két PT-GVHD-s beteg bőrében, lépében és csontvelőjében férfi donoroktól származó Y-kromatint tartalmazó limfociták jelenlétéről számoltak be. 1989-ben Japánban 63 257 szívműtét után (1980-tól 1985-ig) végzett beteg orvosi feljegyzéseinek áttekintését végezték el. 96 PT-GVHD esetet észleltek (658 betegből 1). Az újszülötteknél történt 14 vérátömlesztéses esetből 13 kapta édesapja vérét. Ez a megfigyelés képezte az alapot a PT-GVHD kockázatának megelőzésére a közeli hozzátartozók vérátömlesztéséből.

Járványtan

A PT-GVHD előfordulási gyakorisága 0,1 és 1% között van a transzfúzió során a kockázati csoportokban. A szerológiai és molekuláris genetikai tesztek kombinációján alapuló matematikai kockázati modell azt mutatta, hogy a PT-GVHD kialakulásának valószínűsége a következő: fehéreknél az USA-ban - 1:17 700-39 000, németek - 1: 6 900-48 500, japánok - 1: 1600-7900. A szülőktől származó vérkomponens (BC) transzfúzióval a PT-GVHD kockázata 21-szeresére nő a fehéreknél az Egyesült Államokban, 18-szorosára a németeknél és 11-szeresére a japánoknál. A vérátömlesztést követő összes szövődmény között a PT-GVHD az utolsó helyen áll - 0,14%.

Patogenezis

A PT-GVHD fő mechanizmusának tekintik a CK-ban található életképes donor limfociták hatását a recipiens szövetekre, valamint azt, hogy a gazdaszervezet immunrendszere nem képes felismerni és eliminálni a limfocitákat a sejtes immunitás hibája vagy egy közös HLA haplotípus miatt. a donor és a recipiens között. Az életképes donor limfocitákat jellemzően a recipiens immunrendszere ismeri fel és semmisíti meg.

Gyakori haplotípus esetén a donor limfociták ugyanazokat a HLA antigéneket hordozzák, mint a recipiens, ezért nem ismerik fel őket idegenként. Ugyanakkor a recipiens vérsejtjei és szövetei különböznek a HLA-antigénekben, és ezért immunválaszt váltanak ki a donor limfocitáiból. Immunhiányos állapotok esetén a donor limfocitáiból érkező immunválasz súlyossága nagyobb, mint a recipiensé, így ezek kontrollálatlan szaporodása következik be.

A további patogenezis fő szakaszában megfelel a GVHD-nek az allogén hematopoietikus őssejt-transzplantáció (allo-HSCT) után, amelyet meglehetősen jól tanulmányoztak. A donor limfocitái kölcsönhatásba lépnek a recipiens antigénprezentáló sejtjeivel, szaporodnak és a következő T-sejtek alpopulációiba differenciálódnak: Tconl, amelyek közvetlen citotoxicitást mutatnak a granzimek és perforinok szekréciója miatt, T helper 1, 2 és 17 típusok, amelyek apoptózist elsősorban a Fas ligandum jelátviteli rendszerén keresztül okoznak.

Az aktivált T-sejtek nagyszámú citokint is szekretálnak, amelyek közül a fő a tumor nekrózis faktor, az interferon-gamma, az interleukinok 2, 6, 8, 17, amelyek támogatják a GVHD perzisztenciáját, és a recipiens mieloid sejteket is vonzhatják gyulladás. A bőr, a máj, a gyomor-bél traktus és a hematopoietikus rendszer tipikus károsodását az okozza, hogy ezekben a szervekben nagyszámú antigénprezentáló sejt található.

Ezenkívül donor B-sejt klónokat nyertünk PT-GVHD-s betegek perifériás vér limfocitáinak klónozásával. A B-sejtek citotoxikus IgG-t termeltek a páciens HLA II. osztályú sejtjei ellen. Ennek eredményeként a célszövetek pusztulása következik be, ami tükröződik a PT-GVHD klinikai képében.

Ez a szindróma, amelyben a donor limfociták megtámadják a gazdaszövetet és akut immungyulladást okoznak, komoly problémát jelent az allogén csontvelő-recipienseknél. Ezt nevezik graft-versus-host betegségnek. A PT-GVHD gyakrabban fordul elő vérátömlesztés után immunhiányos betegeknél. Bizonyos körülmények között a betegnél szerzett sejtes immunhiba alakulhat ki akár a betegség, akár a kapott terápia (kemoterápia, sugárterápia, glükokortikoszteroid terápia (GCS) stb.) következtében.

A PT-GVHD akkor is előfordulhat immunkompetens betegekben, ha egy HLA-heterozigóta recipiens vért kap a páciens valamelyik haplotípusára homozigóta donortól. Ebben az esetben a recipiens toleráns a donorsejtekkel szemben, a donor limfociták gyökeret vernek, szaporodnak és reagálnak a recipiensben jelenlévő antigénre.

A kisebb HLA diverzitású populációkban, például a japán populációban, magasabb a PT-GVHD aránya, mivel nagyobb a valószínűsége annak, hogy nem rokon, homozigóta haplotípusú donorral és heterozigóta pácienssel találkoznak. A PT-GVHD előfordulása a japán lakosság körében 10-20-szor magasabb, mint Észak-Amerikában.

Klinikai kép

A PT-GVHD és az allo-HSCT utáni GVHD klinikai képében sok közös vonás van. A vereség többrendszerű jellegű. Célszervek: bőr, gyomor-bél traktus (GIT), máj és csontvelő. A betegség első jelei általában a 38°C-ot meghaladó lázas hőmérséklet (a betegek 67,5%-ánál) és a bőrkiütés (a betegek 80,2%-ánál).

A transzfúzió és a lázas láz kialakulása közötti átlagos intervallum 4-10 nap. Gyermekeknél a transzfúziótól a láz kialakulásáig átlagosan 28 nap telik el.

A bőrkárosodás klinikai képe a makulopapuláris, erythemás bőrkiütéstől a vérzéses bullosus kiütésig változhat. A kiütés elemei összeolvadhatnak, és a bőr nagy területeit érinthetik. Gyakrabban a kiütés a törzsön jelenik meg, majd a végtagokra, a tenyér- és a talpfelületre terjed.

A PT-GVHD megnyilvánulásai a gyomor-bél traktusból: hasi fájdalom, különböző súlyosságú hasmenés (a betegek 43,1% -ánál), anorexia, hányinger, hányás, kellemetlen érzés az epigasztrikus régióban. A máj érintettsége időszakos tünet. Hepatomegalia PT-GVHD esetén az esetek 13,5%-ában, citolízis szindróma (emelkedett transzaminázszint) és/vagy intrahepatikus cholestasis (emelkedett alkalikus foszfatáz szint, direkt bilirubin) a betegek 66,4%-ában fordul elő.

A PT-GVHD bőrben, gasztrointesztinális traktusban és májban megjelenő megnyilvánulásainak fényessége ellenére a donor limfocitáinak fő célszerve a recipiens csontvelője lesz. A pancytopeniával összefüggő szövődmények a betegek leggyakoribb halálokai. A csontvelő-elégtelenség elsősorban leukopeniában, neutropeniában nyilvánul meg, és általában a PT-GVHD késői (medián 16 napos) tünete. Gyermekeknél a transzfúzió és a leukopénia közötti idő hosszabb, mint a felnőtteknél (átlagosan 43 nap).

Diagnosztika

A PT-GVHD diagnózisa a jellegzetes klinikai adatok, a GVHD kritériumainak megfelelő szövetbiopszia eredmények, a leukocita kimérizmus és a donor limfociták meghatározásán alapul a recipiens szövetekben. A PT-GVHD diagnózisát minden olyan betegnél el kell végezni, akinél 1-2 hónapon belül tünetek jelentkeznek. CC transzfúziót követően a következők jelentkeznek: magas láz, bőrkiütések, gyomor-bélrendszeri és hepatobiliaris tünetek, pancitopénia.

A bőr, a máj, a vastagbél nyálkahártyájának szövettani vizsgálata akkor kell elvégezni, amikor ezek a szervek érintettek. A toxikoderma és a gyógyszerekre adott allergiás reakció esetén differenciálkóros és anatómiai diagnózist kell végezni.

A bőr elváltozásainak jellemzői GVHD-vel: az epidermisz bazális sejtjeinek vakuolizációja (I. fokozat); mononukleáris sejt infiltráció és az epidermisz alapmembránjának degenerációja (II. fokozat); bullák kialakulása (III. fok); fekélyes bőrelváltozások (IV fok). Az I. és II. fokozatú skin GVHD a leggyakoribb a PT-GVHD-ben. A bőr GVHD szövettani vizsgálatát az apoptotikus alakzatok jelenléte, a T-szabályozó sejtek (FOXP3-mal festve) és a Langerhans-sejtek (CD 1a-val festett) mennyiségének csökkenése jellemzi a gyulladás helyén, ami megkülönbözteti ezt a dermatózist a toxikoderma és a gyógyszerekre adott reakciók.

A máj szövettani vizsgálata az epeutak degeneratív elváltozásait és a periportális mononukleáris infiltrációt tárja fel.

A vastagbél nyálkahártyájának szövettani elváltozásai közé tartozik a limfocita infiltráció az epiteliális sejtek apoptózisával vagy az egyes kripták teljes elvesztése súlyos formákban.

A csontvelő szövettani vizsgálata. A csontvelő-aplázia a betegek 22,7%-ánál fordul elő. Hypocelluláris csontvelő limfocitás vagy hisztiocitás infiltrációval - a PT-GVHD-s betegek 17,2% -ában. A súlyos hemophagocytosis gyakori.

HLA gépelés A polimeráz láncreakció (PCR) alkalmazása alapvető fontosságú a PT-GVHD diagnózisában. A páciens perifériás vérében, csontvelőjében vagy celluláris infiltrátumaiban (célszövetekben) található donorsejtek vagy donor DNS (dezoxiribonukleinsav) kimutatása a klinikai képpel kombinálva megerősíti a PT-GVHD diagnózisát. A donor DNS azonosítása egy páciensben megerősíti az idegen sejtek beágyazódását.

Egyes esetekben, amikor a PT-GVHD-ben szenvedő betegnél neutropénia és csontvelő-aplázia alakul ki, nem lehet „tiszta” DNS-t (csak a páciens DNS-ét) nyerni a perifériás vérből és a csontvelőből. Ezekben az esetekben alternatív szöveteket, például bőr fibroblasztokat, hajat, körmöket vagy bukkális kaparással nyert sejteket használnak a gazda DNS forrásaként. Ha még mindig lehetetlen DNS-t izolálni a recipienstől, akkor a páciens rokonai (szülei és testvérei) felhasználhatók alternatív DNS-forrásként.

Allélikus diszkrimináció értékelése erősen polimorf markerek. A donor kimérizmus meghatározását erősen polimorf markerek - mikroszatellit tandem ismétlődések (STR) segítségével végezzük. Az amplifikációs reakció után kapilláris elektroforézist végzünk, majd az allél megkülönböztetés elemzését fragmentanalízis segítségével.

Sejtkariotípus vizsgálat beteg és donor. Y kromoszómák kimutatása PCR-rel PT-GVHD-gyanús betegek szövetmintáiból. A sejtes CC-kkel transzfundált limfociták, bár életképesek maradnak, megmaradhatnak a gazdaszervezetben, és nem okozzák a PT-GVHD klinikai megnyilvánulásait. Ezt a jelenséget mikrokimérizmusnak nevezik. A donor limfociták jelenléte a recipiens szervezetében klinikai kép nélkül nem erősíti meg a PT-GVHD diagnózisát.

Az allogén HSC transzplantációt követő betegekben vegyes kimérizmust, azaz donor vérképző sejtek jelenlétét regisztrálják a gazdatestben, ami a terápia várható eredménye. Mikrokimérizmust azonosítottak szilárd szervtranszplantált recipienseknél, de ezeknél a betegeknél nem találtak bizonyítékot a GVHD-re. A donor limfociták jelenlétét 7 napig GVHD jelei nélkül vizsgálták olyan betegeknél, akiknél a műtét után vérkészítmények transzfúziója esett át.

Megkülönböztető diagnózis

A PT-GVHD erős gyanút igénylő betegség. Mivel a PT-GVHD rendkívül ritka szövődmény, a kezelőorvosok a klinikai tüneteket elsősorban a gyógyszerekre adott reakciókhoz, vírusexantémekhez és autoimmun állapotokhoz társítják.

A PT-GVHD következménye gyakran a fertőző szövődmények az agranulocitózis hátterében: súlyos szepszis, szeptikus sokk többszörös szervi elégtelenséggel. Ezenkívül a rutin klinikai gyakorlatban a PT-GVHD diagnózisa késéssel történik, vagy egyáltalán nem állapítják meg a helyes diagnózist.

Ezért a PT-GVHD-t minden olyan betegnél gyanítani kell, akinek a kórtörténetében bőrkiütés, láz, májműködési zavar, pancytopenia és hasmenés szerepel a közelmúltban (60 napos) vérátömlesztést követően. Különösen nehéz a PT-GVHD gyanúja újszülötteknél. Ebben a betegcsoportban nagyon gyakoriak a bőrkiütések (a betegek 9-12% -ánál bőrpír jelentkezik), ami az újszülött fiziológiás bőrpírja, a testhőmérséklet fenntartására szolgáló inkubátorok és a fényterápia miatt következik be. A bőrpír és a bőrkiütések alulbecsülhetők. A transzfúziótól a PT-GVHD első megnyilvánulásáig tartó hosszú időszak (átlagosan 4 hét) arra késztet bennünket, hogy a PT-GVHD tüneteit a koraszülöttség vagy az alapbetegség jeleinek tekintsük.

Kezelés

A PT-GVHD terápiájaként hagyományosan ugyanazokat a gyógyszereket használják, mint az allo-HSCT utáni GVHD kezelésére: HCT, kalcineurin-gátlók (ciklosporin A, takrolimusz), antitimocita globulin, intravénás immunglobulin G. Egyetlen sikeres allo-HSCT esetében leírták a szakirodalomban.

Annak ellenére, hogy kísérleteket tettek olyan új gyógyszerek alkalmazására, mint a tumor nekrózis faktor-alfa antagonisták és az interleukin-2 receptor antitestek, ezek nem javították jelentősen a PT-GVHD-ben szenvedő betegek prognózisát. A túlélési arány az 1990-es és 2000-es években sem haladta meg a 10%-ot.

Az Allo-HSCT radikális kezelési módszer lehet. A betegség gyors progressziója és a betegek rossz fizikai állapota miatt azonban gyakran nincs elegendő idő a HLA tipizálására és a potenciális GCS donorok felkutatására. Elszigetelt jelentések is vannak arról, hogy korábban gyűjtött autológ csontvelő jelenlétében terápia alkalmazható: GCS, ciklosporin A, majd kondicionálás nagy dózisú ciklofoszfamid, antitimocita globulin alkalmazásával, majd auto-HSCT.

Halálozás és a halál oka

A kontrollálatlan fertőzések - szepszis, vérzés és több szerv működési zavara - a leggyakoribb halálok. A halál bekövetkezésének ideje körülbelül 3 hét. a PT-GVHD első tüneteinek megjelenése után vagy 51 nappal a CC transzfúzió után. A PT-GVHD kialakulásában szenvedő betegek halálozási aránya 90 és 100% között mozog.

A PT-GVHD-vel kapcsolatos vérkomponensek

A mai napig nem bizonyított, hogy a lefagyasztott CK-k PT-GVHD-t okozhatnak, bár felengedés után életképes limfocitákat tartalmaznak. A friss vér használata további kockázati tényező a PT-GVHD kialakulásában. Friss vér transzfúziója (3 napnál rövidebb tárolási idővel) gyakrabban okozott PT-GVHD-t, mint a hosszú ideig (7 napnál tovább) tárolt vér.

Ennek oka lehet, hogy az életképes limfociták apoptózison mennek keresztül, és elveszítik proliferációs képességüket. A limfociták száma nem csökken, de a CD3, CD4, CD28, CD2, CD45 limfocita populáció felületi antigénjeinek aktivitása az első 24 órában gyorsan csökken, és a 9. napon tovább csökken a kezdeti szint 20%-ára. tárolási feltételek 4°C-on. 3 hét után A tárolt vérben nem mutattak ki életképes T-sejteket. A PT-GVHD-s betegek 62%-a kapott 72 óránál rövidebb eltarthatósági idejű vért.

Fennáll a PT-GVHD kockázata sejttermékek, például legfeljebb 5 napos eltarthatósági idejű vérlemezkék és a gyűjtést követő 24 órán belül transzfundált granulociták transzfúziója során. A granulociták transzfúziója megnöveli a PT-GVHD kialakulásának kockázatát a nagyszámú (5-10 x 10 x 9) életképes limfocita tartalma miatt. Jellemzően granulocita transzfúziót végeznek neutropeniában és immunszuppresszióban szenvedő betegeknél.

A friss plazma viszonylag kis számú limfocitával (1,5 x 10 x 5) történő transzfúziója szintén AT-GVHD-t okozhat. Frissen fagyasztott plazma, krioprecipitátum, frakcionált termékek, például albumin, véralvadási faktor koncentrátumok és intravénás immunglobulin transzfúziója nem hordozza a PT-GVHD kialakulásának kockázatát.

A magas limfocitaszám ellenére (1 x 10 x 7/l) mélyhűtött vörösvértestek transzfúzióját követően nincs dokumentált PT-GVHD eset.

A rokon donoroktól származó CC nagyobb kockázatot jelent a PT-GVHD kialakulására, mivel a donor és a recipiens megosztott haplotípussal rendelkezik. A számítások azt mutatták, hogy a másodfokú donorok nagyobb kockázatot jelentenek a PT-GVHD kialakulására, mint az első fokú donorok (testvérek, szülők, gyermekek). Ez a kockázat megnövekszik azokban a populációkban, ahol a HLA-ban kevésbé változatos haplotípusok találhatók, például a japán populációban. Ez magyarázza a rokonok vérátömlesztésének teljes tilalmát Japánban.

Megelőzés

Mivel nincs hatékony terápia, a PT-GVHD megelőzése rendkívül fontos. Szükséges azonosítani azokat a veszélyeztetett betegeket, akiknek csak besugárzott CC-k transzfúziója szükséges. A sugárzás elnyomja a donor limfociták proliferációját, és ez az egyetlen hatékony módszer a PT-GVHD megelőzésére.

A besugárzást speciális eszközökkel végezzük, amelyek hosszú felezési idejű gamma-kibocsátó forrást tartalmaznak, vagy röntgensugárzást lineáris gyorsítóval. A sugárdózist úgy választják meg, hogy ne befolyásolja a vörösvértestek, a vérlemezkék és a granulociták működését, ugyanakkor elnyomja a limfociták reaktivitását. A limfociták sugárérzékenyebbek, mint a többi vérkomponens sejt.

Tanulmányok kimutatták, hogy a CB-besugárzás 25-50 Gy dózisban biztonságos a recipiensek számára, és teljesen gátolja a T-sejt proliferációt és megakadályozza a PT-GVHD-t. A sugárzás azonban továbbra is hatással lehet a vörösvértest membránjára, ami a sejtből kálium és hemoglobin felszabadulásával nyilvánul meg, amelyek koncentrációja a besugárzott termék tárolásának 35. napjára jelentősen megemelkedik (K+ 55-ről 100 mmol/l-re). .

Emiatt a gyermekgyógyászati ​​transzfúziós vagy cseretranszfúziós CC-ket csak használat előtt szabad besugározni. A besugárzásnak a sejtes vérkészítményekre gyakorolt ​​hatásai alapulnak azon ajánlás alapjául, hogy a vörösvérsejteket a kézhezvételt követően legfeljebb 14 napig besugározzák, és a besugárzás után további 14 napig tárolják. Ha a vörösvértesteket az átvételt követő első 24 órában besugározzák, a vörösvértestek eltarthatósági ideje 28 nap (a nem besugárzott vért 42 napig tárolják). A 25-35 Gy dózisú besugárzás az 1. naptól az 5. napig nem befolyásolja a vérlemezkék minőségét 7 napos tárolás esetén. A granulociták mérsékelten csökkenthetik kemotaktikus funkciójukat alacsony, 5 Gy-es dózisok mellett, ez a hatás csak 10 Gy-nél nagyobb dózisok esetén válik klinikailag jelentőssé. A granulociták fagocitózisa és baktericid funkciója csökken 40 Gy-t meghaladó sugárdózis esetén.

A vérkészítmények besugárzási dózisára vonatkozó ajánlások és a különböző betegcsoportok indikációi kis mértékben eltérnek az Egyesült Királyságban, az USA-ban és Japánban. Az erek besugárzásához szükséges dózis az USA-ban (American Association of Blood Banks (AABB) és Nagy-Britanniában (British Council for Standards in Hematology (BCSH) 2010)) 25 Gy, Japánban - 15-50 Gy. Japánban a besugárzásra vonatkozó javallatok sokkal szélesebbek, mint az USA-ban és Európában.

Japánban a CB besugárzás javasolt transzfúziók során: szív- és érrendszeri műtétek után - 1992 óta, onkológiai műtétek - 1995 óta, 65 év feletti betegek, súlyos vérveszteség vagy súlyos traumás betegek. A megelőző sugárzás hatékonysága a Japánból származó adatokon látható. 1981 és 1986 között több mint 60 000 betegen esett át szívműtét, ebből 96 betegnél volt PT-GVHD (0,15%). Az esetek száma 1990-ig nőtt. A megelőző intézkedések szigorítása után a PT-GVHD csökkenése volt megfigyelhető.

A leukocitaszűrők alkalmazása nem tekinthető a CC besugárzás alternatívájának, annak ellenére, hogy a szűrő a leukociták 99,9%-át visszatartja. Az első jelentés PT-GVHD-ről egy Hodgkin-kórban szenvedő beteg leukofiltrációját követően 1992-ben történt. A besugárzás alternatívájaként jelenleg fotokémiai módszereket alkalmazó protokollokat dolgoznak ki a donor limfociták proliferációjának elnyomására. A psoralennel kezelt vérplazma és vérlemezkék ultraibolya besugárzása a kórokozók (vírusok és baktériumok) inaktiválásához és a T-sejtek proliferációjának gátlásához vezet.

Következtetés

A CC transzfúzió elkerülhetetlen terápiás esemény sok ember életében. A transzfúziók biztonságának garantálása érdekében mindenekelőtt ismerni kell a klinikai képet, a diagnózist, a patogenezist, a terápiát és a szövődmények megelőzésének módszereit, amelyek e terápiamóddal együtt járhatnak.

A XX. század 90-es évekig. A Japánban megkérdezett 14 083 orvos 47,4%-a nem értette, hogy a PT-GVHD előfordulhat immunkompetens recipienseknél. A PT-GVHD megelőzése érdekében a PT-GVHD szindrómát leíró brosúrákat több százezer példányban osztották szét az orvosok között.

A kezelés számos patofiziológiai és terápiás megközelítése ellenére a PT-GVHD-t magas mortalitás kíséri. Ezért a PT-GVHD etiopatogeneziséről, klinikai képéről és a megelőző intézkedések alkalmazásáról szóló információk terjesztése az orvosok között az egyetlen módszer a transzfúziót követő szövődmény előfordulásának csökkentésére.

O. V. Goloscsapov, I. S. Moisejev, D. E. Pevcov