A legtöbb ipari országban a rosszindulatú daganatok az egyik vezető halálok. A rákos megbetegedések és mortalitás problémájának globális nagyságát a Nemzetközi Rákkutató Ügynökség szakértői értékelései alapján lehet megítélni. Így 2000-ben több mint 10 millió emberre becsülték az újonnan diagnosztizált rákos megbetegedések számát a világon, a halálozások számát pedig 6,2 millióra. Az előrejelzések szerint a rosszindulatú daganatok előfordulása 2020-ra 15 millióra, míg a halálozás évi 9 millióra nő. A rákellenes védekezés sikerének legfontosabb feltétele a rosszindulatú növekedés patogenezisének mechanizmusainak ismerete, amely szükséges a megfelelő terápiás stratégia kialakításához. A rák etiológiájának és mechanizmusainak modern megértése, amelyet az alapvető orvostudomány és a biológia fejlődésének köszönhetünk, képet ad a rosszindulatú daganatok számos alapvető tulajdonságáról. A tumornövekedés kulcsparaméterei a megnövekedett proliferációs képesség, a teljes differenciálódási képesség elvesztése és az apoptotikus halálozás, az invazív növekedés és a metasztázis. Ezeknek a tulajdonságoknak köszönhetően a tumorsejtek előnyben vannak a normál szöveti sejtekkel szemben a növekedés és a túlélés során azonos körülmények között. Azonban a világszerte tett óriási erőfeszítések és a rákkutatás terén elért sikerek ellenére a rosszindulatú daganatok etiopatogenezisének problémája általában megoldatlan marad.

A tumorsejtek proliferációját és apoptózisát szabályozó celluláris és molekuláris mechanizmusok vizsgálata a modern onkológia és kórélettan egyik kiemelt területe. Az egészséges szövetekben egyensúly jön létre a proliferációs folyamatok és a sejthalál között. Ezzel szemben a rosszindulatú növekedés a daganatszövetet alkotó sejtek autonóm és korlátlan szaporodásán alapul. Ugyanakkor a transzformált sejtekben rezisztencia alakul ki az apoptózis indukálásával szemben, amely túlélésük egyik kulcsmechanizmusa is. Az apoptózist kiváltó és aktiváló sejtmechanizmusok a genetikai mutációk következtében felborulnak, ami a transzformált sejtek sejthalál-programot aktiváló képességének csökkenéséhez vezet, és meghatározza a daganatos folyamat előrehaladását, és ez is lehet az egyik többszörös gyógyszerrezisztencia okai. A tumorsejtek proliferációjának és apoptózisának szabályozási mechanizmusainak tanulmányozása nemcsak a daganatok kialakulásának és működésének patogenetikai sajátosságainak megértése szempontjából fontos, hanem lehetővé teszi a rosszindulatú daganatok kezelésének új irányainak meghatározását is. /

Az utóbbi időben jelentős előrelépés történt a különböző osztályokba tartozó molekulák sejtnövekedés szabályozásában betöltött szerepének tanulmányozásában. A szabályozó molekulák, elsősorban a hormonok és a növekedési faktorok kölcsönhatásba lépnek a sejtszerkezetekkel, a növekedést moduláló faktorok közé tartoznak azok az események is, amelyek a sejteken belül, a jelátvitel során közvetítő rendszerek közreműködésével következnek be. A sejtszaporodást szabályozó mechanizmusok megértésében fontos szerepet játszik az intracelluláris jelek természetének tisztázása, amelyek felelősek az anyagcsere új szintre váltásáért a proliferáció és a pihenés állapotának megváltoztatásakor.

Az aktivált oxigén metabolitok (AOM), mint a szuperoxid-anion gyök, a hidroxil-, alkoxi- és peroxidgyökök, a nitrogén-monoxid (NO) stb., a normál sejtműködés elengedhetetlen összetevői. Fontos szerepet játszanak az enzimaktivitás szabályozásában, a membránstabilitás fenntartásában, bizonyos gének transzkripciójában, számos mediátor rendszer működéséhez szükséges elemei, valamint közvetítő szerepet töltenek be a sejtválasz kialakulásában. Ez nagy érdeklődést váltott ki a szabad gyökök tumorsejtek szaporodásának szabályozásában betöltött szerepének tanulmányozása iránt.

A különböző szabadgyök-molekulák molekuláris hatásmechanizmusairól az irodalomban felhalmozódó adatok arra utalnak, hogy részt vesznek a sejtnövekedés és -differenciálódás szabályozásában. A szuperoxid gyökről és a hidrogén-peroxidról alacsony koncentrációban ismert, hogy serkentik a sejtosztódást. A nitrogén-monoxid különböző sejtek, köztük a daganatsejtek szaporodásának szabályozásában is részt vesz.

Az antioxidáns enzimek (AOE) a gyökök koncentrációjának szabályozásával a proliferáció szabályozóiként működhetnek. Ezt a feltételezést megerősíti a hepatóma növekedési üteme és a benne lévő Cu, La-szuperoxid-diszmutáz tartalom közötti fordított korreláció ténye. Így az AOF magas aktivitása nemcsak a daganatok szabadgyök-hatásokkal szembeni rezisztenciájának tényezője, hanem gátolja a daganatsejtek korlátlan osztódását is.

A rák patogenezisében rendkívül fontos a programozott sejthalál (apoptózis) megzavarása. Számos tanulmányból származó adatok azt mutatják, hogy magas kémiai aktivitásuk miatt az ACM károsíthatja az intracelluláris struktúrákat, és indukálói és közvetítői lehetnek az apoptózisnak. A kémiai és fizikai természetű tényezők, amelyek a sejtekre hatnak, oxidatív stresszt okoznak, szintén apoptózist indukálnak. Ezek a tényezők közé tartozik az ionizáló sugárzás és egyes rákellenes szerek (például antraciklin antibiotikumok és ciszplatin), amelyek a sejtbe behatolva szabad gyökök képződéséhez vezetnek. Feltételezhető, hogy az ACM sejtekre gyakorolt ​​hatásának természete összefüggésben áll a sejten belüli és extracelluláris szintjükkel, azonban nem azonosítottak specifikus mintázatokat, ami relevánssá teszi az oxigéngyökök hatásának tanulmányozását a tumor proliferációjára és apoptózisára. sejtek koncentrációjától függően.

A nitrogén-monoxid az intra- és intercelluláris folyamatok szabályozójaként közvetlenül részt vesz az apoptotikus program megvalósításában. Úgy gondolják, hogy a nitrogén-monoxid fokozhatja a szabad gyökök citotoxicitását, a NO-t termelő vegyületek pedig a szabad gyökös oxidációs reakcióba lépve még mérgezőbb vegyületet - peroxinitrit - képezhetnek, amely károsítja a DNS-t és kovalens fehérjék módosulását okozza a sejtben. , ezáltal beindítja az apoptózist. Számos tanulmány azonban az NO-t inkább antioxidánsnak tekinti, amely gátolja a gyökök oxidatív reakcióinak kialakulását. Arra a kérdésre azonban nincs egyértelmű válasz, hogy a NO az apoptózis aktivátora vagy gátlója.

Számos alapvető kérdés, amelyek fontosak a szabadgyök-molekulák és a tumorsejtek közötti kölcsönhatás mintáinak és a tumorsejtek proliferációjának szabályozó mechanizmusainak megértéséhez, továbbra is feltáratlanok. Ezek közé tartozik különösen annak tisztázása, hogy mely események a kezdeti és döntőek a tumorsejtek és a szerves hidroperoxidok kölcsönhatásában. Jelenleg csak kevés tanulmány veszi figyelembe a sejtosztódás szabályozásának különböző szakaszaiban az aktivált oxigén metabolitok általi moduláció lehetőségét és fontosságát: ligand-receptor kölcsönhatások, a „második hírvivő” rendszer működése, a sejtosztódás aktiválása és/vagy gátlása. sejt effektor molekulák. Az ACM hatásmechanizmusait a tumorsejtek intracelluláris jelátviteli rendszerének kulcsfontosságú összetevőire nem vizsgálták kellőképpen. Az oxigéngyökök és az NO együttes hatásának kérdése a tumorsejtek proliferációs potenciáljára továbbra is feltáratlan. Ezeknek a kérdéseknek a megoldása alapul szolgálhat a neoblasztómagenezis patogenetikai mechanizmusainak megértéséhez, és ez pedig hatékonyabb megközelítéseket dolgozhat ki a rosszindulatú daganatok komplex patogenetikai terápiájában.

A tanulmány célja és célkitűzései.

A tanulmány célja a szabad gyökök, a nitrogén-monoxid és az antioxidáns enzimek szerepének vizsgálata volt a tumorsejtek proliferációját és apoptózisát szabályozó mechanizmusokban.

A cél elérése érdekében a következő feladatokat tűztük ki:

4. Az arachidonsav szerepének vizsgálata a tumorsejtek proliferációját és apoptózisát szabályozó mechanizmusokban. Felmérni a szabad gyökös szerek hatását a tumorsejtmembránok foszfolipidjeiből az arachidonsav felszabadulására, és bemutatni a foszfolipid metabolizmusban szerepet játszó enzimek szerepét ebben a folyamatban.

Tudományos újdonság

Első alkalommal végeztek átfogó vizsgálatot a szabad gyököket és a nitrogén-monoxid-donorokat széles koncentráció tartományban generáló anyagok kísérleti tumorsejtvonalakban zajló proliferációs folyamatok aktivitására és bennük az apoptózis kiváltására gyakorolt ​​hatásáról. Kiderült, hogy a vizsgált vegyületek hatásiránya a koncentráció függvényében változik, azaz a dózis csökkentésével csökken a proliferációt és az apoptózist kiváltó gátló hatás, illetve 10-6 M vagy annál kisebb koncentráció esetén. elérve, a sejtszaporodás stimulálása figyelhető meg.

Első alkalommal tanulmányozták a szerves peroxidok és a tumorsejtek kölcsönhatásának kinetikáját, és fedezték fel a glutation-peroxidáz és a kis molekulatömegű, antiradikális aktivitású komponensek extracelluláris termelését.

Első alkalommal mutatták ki a szabad gyökök hatásának koncentrációfüggését a membrán foszfolipidekből történő arachidonsav felszabadulására, és ennek a folyamatnak a daganatos sejtek proliferációjával és apoptózisával való kapcsolatát. Megállapítást nyert, hogy a proliferatív folyamatokat gátló és apoptózist kiváltó nagy koncentrációjú ACM hatására jelentős arachidonsav szabadul fel a membrán foszfolipideiből és gátolja beépülését. Ezzel szemben az ACM alacsony dózisban, amely serkenti a proliferációt, kevésbé kifejezett zsírsav-felszabaduláshoz vezet, miközben megőrzi a foszfolipid helyreállítását. Kimutatták, hogy az arachidonsav felszabadulását a membrán foszfolipidekből a foszfolipáz A aktiválása közvetíti. A nitrogén-monoxid hatása ezekre a folyamatokra azonos irányú, de kevésbé kifejezett.

Kísérleti daganatsejtekben, jó- és rosszindulatú humán emlődaganatokban új adatokat kaptunk az antioxidáns enzimek aktivitásának a proliferációs folyamatok súlyosságától való függésére vonatkozóan. A gyorsan növekvő daganatokat az antioxidáns enzimek alacsony aktivitása jellemzi, míg a proliferációs folyamatok súlyosságának csökkenésével az antioxidáns enzimek aktivitása nő.

Először igazolták, hogy a nitrogén-monoxid donorok (nátrium-nitrit, nátrium-nitroprusszid és L-arginin) képesek megvédeni a tumorsejteket a peroxigyökök és a doxorubicin toxikus hatásaitól. Kísérletileg bebizonyosodott, hogy a NO donor -nitrozoguanidin alkalmazása a doxorubicin daganatellenes hatékonyságát növeli.

Elméleti és gyakorlati jelentősége

A vizsgálat eredményei jelentősen kibővítik a tumorsejtek proliferatív aktivitásának és apoptotikus halálának szabályozási mechanizmusainak alapvető megértését. Kimutatták, hogy a szabad gyököket és nitrogén-monoxid donorokat generáló anyagok koncentrációtól függően aktiválhatják a tumorsejtek proliferációs aktivitását és apoptózisát egyaránt, ami megerősíti az e folyamatokban közös intracelluláris szabályozórendszer létezését, amelyből az oxigén, ill. nitrogén gyökök részei.

A kapott eredmények új elképzeléseket alkotnak a tumorsejtek és az aktivált oxigén metabolitok kölcsönhatásának biokémiai mintázatairól, bizonyítva a szabad gyökök oxidációjának szintjének extracelluláris szabályozásának lehetőségét, valamint a peroxidok és az intracelluláris jelátviteli rendszer kölcsönhatását.

Az antioxidáns enzimek aktivitása és a proliferációs folyamatok intenzitása közötti kapcsolatra vonatkozó adatok alapul szolgálhatnak további tájékoztató kritériumok kiválasztásához a daganatok biológiai jellemzőinek, különösen proliferatív aktivitásának felmérése során, ami viszont felhasználható prognosztikai tényezők. A kapott adatok azt mutatják, hogy a nitrogén-monoxid-donorok megvédhetik a tumorsejteket a szabad gyökök okozta károsodástól, és szerepet játszhatnak a gyógyszerrezisztencia kialakulásában. Mindez hozzájárulhat azoknak a gyógyszereknek a körültekintőbb kiválasztásához, amelyek serkenthetik a nitrogén-monoxid és -peroxidok képződését a rosszindulatú betegségekben szenvedő betegek szervezetében a kemoterápia felírásakor. Emellett a munka kísérletileg alátámasztotta a nitrogén-monoxid donorok alkalmazásának lehetőségét az antraciklin antibiotikumok daganatellenes hatékonyságának növelésére.

A védelemre vonatkozó rendelkezések 1. A szuperoxidgyök, szerves peroxidok és nitrogén-monoxid donorok koncentrációjától függően mind citotoxikus hatást fejthetnek ki a tumorsejtekkel szemben, mind apoptózisukat indukálhatják, illetve proliferációjukat serkenthetik.

2. A peroxidok és a nitrogén-monoxid donorok proliferációra és apoptózisra gyakorolt ​​hatását a lipid jelátviteli rendszerrel, köztük az arachidonsavval való kölcsönhatás közvetíti.

3. Az antioxidáns enzimek aktivitása csökken a kísérleti daganatok gyors logaritmikus növekedésének fázisában a lassú stacionárius növekedés fázisához képest és a legmagasabb mitotikus indexű rosszindulatú emlődaganatokban.

4. A nitrogén-monoxid donorok (nátrium-nitrit, nátrium-nitroprusszid és L-arginin) csökkentik a peroxigyökök tumorsejtek proliferációját gátló hatását és gátolják az apoptózis indukcióját in vitro.

A munka jóváhagyása

A munka főbb eredményeiről a FÁK-országok „A sejtjelátvitel klinikai és kísérleti vonatkozásai” című szimpóziumán (Moszkva, 1993. szeptember 28-29.), az V. Összoroszországi Sejtpatológiai Konferencián (Moszkva, november 29.) számoltak be. -30, 1993), a VI szimpóziumon a lipid biokémiáról (Szentpétervár, 1994. október 3-6.), a Klinikai Kemilumineszcenciáról szóló Második Nemzetközi Konferencián (Berlin, Németország, 1996. április 27-30.), a II. Az Orosz Tudományos Akadémia Biokémiai Társaságának Kongresszusa (Moszkva, 1997. május 19-32.), a "Biológiai folyamatok szabályozása a szabad gyökök által: antioxidánsok, szabadgyökfogók és kelátképzők szerepe" című nemzetközi konferencián (Moszkva-Jaroszlavl, 1998. május 10-13.), "A kardiológia aktuális kérdései" regionális tudományos konferencián (Tomsk, 2000. szeptember 14-15.), a VII. ESACP Kongresszuson (Caen, Franciaország, 2001. április 1-5.), 7. Nemzetközi Konferencia "Eicosanoids & other bioactive lipids in rák, gyulladás és kapcsolódó betegségek" (Nashville, USA, 2001. október 14-17.), a VI. Nemzetközi Konferencia "Bioantioxidant" (Moszkva, 2002. április 16-19.), a A FÁK-országok Onkológusainak és Radiológusainak 3. Kongresszusa (Minszk, 2004. május 25-28.).

Publikációk

Az értekezés felépítése és terjedelme

A dolgozat bevezetőből, 3 fejezetből, következtetésből, következtetésekből és a hivatkozott irodalom jegyzékéből áll. A mű 248 oldalon jelenik meg, 29 rajzzal és 19 táblázattal illusztrálva. A bibliográfia 410 irodalmi forrást tartalmaz, ebből 58 hazai és 352 külföldi.

1. A szabad gyökök hatása a tumorsejtek proliferációjára dózisfüggő. Oxigén gyökök (szuperoxid gyök, szerves peroxidok) és nitrogén-oxid donorok magas szinten

3-5 koncentráció (10"-10" M) gátolja a proliferációt, és alacsony koncentrációban (10"-10"9 M) növekedést serkentő hatást fejtenek ki az asciticus tumorsejtekkel szemben. Kivételt képez a nitrozoguanidin, amely a vizsgált koncentrációtartományban nem aktiválja a tumorsejtek proliferációs folyamatait.

2. A tumorsejtek apoptózisának szerves peroxidok és nitrogén-monoxid donorok általi kiváltásának mértéke a felhasznált vegyületek növekvő koncentrációival kifejezettebb. A megnövekedett programozott sejthalál a proliferatív aktivitásuk gátlásával jár.

3. Az exogén peroxidok ascites tumorsejtekkel való kölcsönhatásának kinetikáját a normál sejtekhez (limfociták és eritrociták) képest lassabb bomlás jellemzi.

4. A daganatsejtek extracellulárisan glutation-peroxidázt és alacsony molekulatömegű nem fehérje vegyületeket választanak ki, amelyek antiradikális aktivitással rendelkeznek.

5. A transzformált sejtek proliferatív aktivitásának állapotát a megnövekedett foszfolipid-anyagcsere jellemzi, amely a nyugalmi sejtekhez képest az arachidonsav membránfoszfolipidekben, elsősorban a foszfatidilkolinban és a kardiolipinben való fokozott arányában fejeződik ki.

6. A szaporodást serkentő koncentrációjú szabad gyökök hatására háromszoros növekedés figyelhető meg az arachidonsav felszabadulásában a tumorsejtek foszfolipideiből, miközben fenntartják a membránok helyreállítási folyamatait, és toxikus dózisok hatására - hétszeres növekedés, ami a membránjavító folyamatok teljes gátlásával jár együtt. A nitrogén-monoxid donorok hatása azonos irányú, de kevésbé kifejezett. A foszfolipáz A2 játssza a fő szerepet az arachidonsav membrán foszfolipidekből történő felszabadulásában.

7. Ascitesben és Ehrlich carcinoma szolid tumoraiban a gyors logaritmikus növekedés fázisában az antioxidáns enzimek (szuperoxid-diszmutáz, glutation-peroxidáz és glutation-transzferáz) aktivitásának csökkenése figyelhető meg a lassú stacioner növekedés fázisához képest.

8. Emlő fibroadenómákban az antioxidáns enzimek aktivitása a daganat mitotikus indexének növekedésével nő. Ezzel szemben a mellrákos szövetekben az antioxidáns enzimek aktivitása csökken a mitotikus index legmagasabb értékeinél.

9. A nitrogén-monoxid donorok (nátrium-nitroprusszid, nátrium-nitrit, L-arginin) csökkentik a peroxigyököket generáló és a szabad gyökök által kiváltott apoptózist gátló anyagok által okozott tumorsejtek proliferációjának gátlásának mértékét.

10. Nitrogén-oxid donorok (nátrium-nitroprusszid, nátrium-nitrit, L-arginin) és doxorubicin kombinációja 10-4-10"5 m koncentrációban

5 7 az antibiotikum tumortoxicitásának csökkenéséhez vezet (10" - 10" M). A nátrium-nitroprusszid, a nátrium-nitrit 10-3 M koncentrációban és a nitrozoguanidin 10-4 M koncentrációban fokozza a doxorubicin tumortoxikus hatását.

11. A nitrozoguanidin egy kísérletben növeli a doxorubicin terápiás hatékonyságát, háromszorosára csökkenti az Ehrlich karcinóma méretét és növeli a tumorsejtek apoptózisának és nekrózisának indukcióját.

KÖVETKEZTETÉS

A rosszindulatú növekedés alapja a genetikailag instabil sejttömeg progresszív és autonóm növekedése, amelyben folyamatosan a legagresszívebb potenciállal rendelkező sejtek szelekciója történik. A daganatok sejtszámának szabályozási zavara a proliferációs és apoptózisi folyamatok kiegyensúlyozatlanságából adódik. Az e folyamatok hátterében álló molekuláris mechanizmusok vizsgálata az elmúlt években a modern onkológia és kórélettan egyik legégetőbb problémája lett. A probléma megoldásának fontosságát meghatározza a szaporodási folyamatok szabályozási zavara és a sejthalál kapcsolata a rosszindulatú daganatok kialakulásával és kialakulásával, ami szükséges a rák patogenezisének megértéséhez, valamint a rák patogenezisének új irányok keresése. rosszindulatú daganatok kezelése.

Jelenleg a tumorsejtek proliferatív aktivitásának és apoptózisának szabad gyökök általi szabályozásának mechanizmusait nem vizsgálták kellőképpen. Fontos feladat a molekulák ezen osztályának végső biológiai hatásaiért felelős vezető mechanizmusok azonosítása. A szakirodalom szerint a proliferatív aktivitás és az apoptózis szabad gyökök általi szabályozása többtényezős folyamat, amely specifikus jeltovábbító rendszerekkel való kölcsönhatásuk révén megy végbe. A tumorsejtek növekedésének és halálának szabályozásában fontos szerepet játszik a szabad gyök NO, amely a legfontosabb biológiai effektor, azonban csak néhány tanulmány veszi figyelembe a különböző stádiumú szabad gyökök általi moduláció lehetőségét és fontosságát. a sejtaktivitás szabályozása, beleértve az enzimaktivitás változásait, a génexpressziót stb. Az antioxidáns enzimeket eddig gyakorlatilag nem vették figyelembe abból a szempontból, hogy a sejtekben az oxidatív anyagcsere szintjének megváltoztatása révén milyen szerepet játszhatnak a proliferációs folyamatok szabályozásában.

Az alacsony dózisú szabad gyökök membránkomponensekre - foszfolipidekre és metabolizmusuk enzimeire gyakorolt ​​hatásának kérdése továbbra is az egyik legkevésbé tanulmányozott. A nitrogén-monoxidnak és más szabadgyök-molekulákkal való kombinációjának proliferatív vagy apoptotikus mechanizmusok megvalósításában betöltött szerepét nem tárták fel kellőképpen. Nyilvánvaló, hogy a NO-nak jelentős, bár még nem kellően tisztázott hatása van a daganatellenes terápiára. Nem vizsgálták annak lehetőségét, hogy nitrogén-oxidot termelő vegyületeket alkalmazzanak az olyan típusú daganatellenes terápia hatékonyságának fokozására, amelyek hatásmechanizmusa a rosszindulatú szövetek szabad gyökök által okozott károsodásán alapul, mint például az antraciklin antibiotikumokkal végzett kemoterápia.

Ezek a körülmények szolgáltak kiindulópontul a cél kitűzéséhez, amely a szabad gyökök, a nitrogén-monoxid és az antioxidáns enzimek szerepének vizsgálata volt a tumorsejtek proliferációjának és apoptózisának szabályozásában. Feltételezték:

1. Az aktivált oxigén metabolitok, szerves peroxidok és nitrogén-monoxid donorok hatásának vizsgálata a tumorsejtek proliferációs aktivitására.

2. Vizsgálja meg az aktivált oxigén metabolitok és a nitrogén-monoxid hatását a tumorsejtek apoptózis indukálására.

3. Tanulmányozza az exogén peroxidok és a tumorsejtek közötti kölcsönhatás kinetikáját, és derítse ki az enzimatikus és nem enzimatikus antioxidánsok szerepét ebben a folyamatban.

4. Az arachidonsav szerepének vizsgálata a tumorsejtek proliferációját és apoptózisát szabályozó mechanizmusokban. Felmérni a szabad gyökös szerek hatását a tumorsejt membránok foszfolipidjeiből az arachidonsav felszabadulására, és bemutatni a foszfolipid metabolizmus enzimjeit ebben a folyamatban.

5. Vizsgálja meg kísérletben az antioxidáns enzimek aktivitásának a daganatok proliferációjának sebességétől és szerkezeti szerveződésétől való függését.

6. Értékelje az antioxidáns enzimek aktivitása és a jó- és rosszindulatú emlődaganat sejtek proliferációja közötti összefüggést.

7. Vizsgálja meg a szabad gyökös szerek és NO-képző vegyületek együttes hatását a tumorsejtek proliferációjára és apoptózisára.

8. A nitrogén-monoxid donorok hatásának vizsgálata a doxorubicin tumortoxikus hatására in vitro.

9. Mérje fel a nitrogén-monoxid donorok alkalmazásának lehetőségét az antraciklin antibiotikumok terápiás hatékonyságának növelésére.

A szabad gyökök és a nitrogén-monoxid donorok hatását a tumorsejtek proliferációjára és apoptózisára a P-815 mastocytoma és Ehrlich ascites carcinoma kísérleti modelljei segítségével tanulmányozták.

A vizsgálatok eredményeként kiderült, hogy a különböző oxigéngyökök és nitrogén-monoxid donorok hatása a P-815 mastocytoma és Ehrlich carcinoma tumorsejtjeinek proliferációs aktivitására az alkalmazott vegyületek koncentrációjától és kémiai szerkezetétől függ. A tumorsejtekre gyakorolt ​​​​hatásuk általános tendenciája a nagy koncentrációk (10" - 10" M) kifejezett citotoxikus hatása volt, amely a DNS-szintézis szintjének csökkenésében és ennek megfelelően a proliferatív aktivitásban fejeződött ki. A koncentráció csökkenésével (1 (U6 M és ez alatti)) a citotoxikus hatás csökkenése következett be, ami közvetlenül a tumorsejtek proliferációjának stimulálásába fordult. Ez a mintázat a szuperoxid gyök, a 2,2"azo hatásában mutatkozott meg. -bisz(2-amidinopropán) (ABAP), peroxigyököket, tercier butil-hidroperoxidot, linolénsav-peroxidot és nitrogén-monoxid donorokat termelő, kivéve a nitrozoguanidint, amely a vizsgált koncentráció-tartományban nem volt serkentő hatással a DNS szintézisre. A proliferációs aktivitás enyhe növekedését okozta, ha mindkét sejttenyészet szuszpenziójához L-arginint adtak, az L-szintáz reakció gátlása nitroarginin-metil-észterrel gyakorlatilag nem változtatta meg a DNS-szintézis sebességét P-815 mastocytoma tumorsejtekben, ill. Ehrlich karcinóma sejtekben ennek a folyamatnak közel 50%-os csökkenéséhez vezetett, ezek az adatok arra utalnak, hogy az NO-szintáz reakcióban képződő NO eltérő mértékben járul hozzá a növekedésszabályozó folyamatok biztosításához különböző típusú tumorsejtekben. Hasonló koncentráció-függést tártak fel a doxorubicinnek a DNS-szintézisre gyakorolt ​​hatására is tumorsejtekben. Az antibiotikum-koncentrációk (10" M és az alatti) serkentik a daganatok proliferációs folyamatait. Meg kell jegyezni, hogy minden szabad gyököket generáló vegyületre általános koncentrációtartomány van, beleértve a doxorubicint is.

10" - 10" M), amelyben növekedést serkentő tulajdonságokat mutatnak. A vizsgált ACM-ek közül a legkevésbé toxikus a szuperoxid anion gyök volt, amely 6%-os koncentrációtól kezdve serkentette a sejtproliferációt.<10"6 М.

Az ebben a munkában kapott adatok összhangban vannak Oo1oub U. és munkatársai tanulmányának eredményeivel. , akik azt is feltárták, hogy a tumorsejtek proliferatív aktivitása függ az ACM koncentrációjától.

Megállapítást nyert, hogy a lipid-hidroperoxidok 1 (G6 M és az alatti) koncentrációban serkentik a vastagbélráksejtek osztódását. A szerzők úgy vélik, hogy ennek a folyamatnak egy lehetséges mechanizmusa a ciklin és a ciklinfüggő kináz 4 expressziójának növekedése, retinoblasztóma fehérje foszforilációja, amely elősegíti a sejtek O és O fázisból a 8-as fázisba való átmenetét, melynek során DNS szintézis megy végbe A lipid peroxidok koncentrációjának és az expozíciós időnek a növelése a DNS oxidatív károsodásához és a mitózis leállásához vezetett az O0/ Ob fázis, amely hozzájárult a sejtpopuláció növekedésének leállításához.Ezek az adatok, valamint a munkában elért eredmények bizonyítják az oxigéngyökök részvételét a tumorsejtek proliferációs aktivitásának szabályozásában.

Jelenleg nehéz bármit is mondani arról, hogy a szabad gyökök hatására mennyi idő szükséges a tumorsejtek osztódásának indukálásához. A baktériumtörzsek és hepatociták proliferációjának indukciós idejének meghatározására irányuló kísérletek azt mutatták, hogy a szuperoxid gyök az inkubáció kezdetétől számított 20 perccel kezdi meg a proliferatív választ indukálni. További vizsgálatok szükségesek ennek a paraméternek a tumorsejt- és szövettenyészetekben történő meghatározásához.

Ebből arra következtethetünk, hogy az oxidatív stressz intenzitásának mértéke határozza meg végső biológiai hatását, kezdve a pusztító citotoxikus hatástól nagy koncentrációjú oxidálószerek esetén a sejtek funkcionális állapotának szabályozásáig fiziológiás koncentrációban. A szabad gyökök különféle élettani funkciói között fontos szerepet játszik a sejtek proliferációs aktivitását befolyásoló képesség.

A proliferáció és az apoptózis folyamatai közötti egyensúly szükséges a normál szövetek fejlődéséhez. A köztük lévő egyensúlyhiány következménye a korlátlan rosszindulatú növekedés. Ezért tanácsos a szabad gyökök tumorsejtek proliferációjára gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása az apoptózisra gyakorolt ​​hatásuk felmérésével kombinálva. A peroxidoknak az Ehrlich karcinóma sejtek programozott sejthalálára kifejtett hatásának vizsgálata kimutatta, hogy a legkifejezettebb eredményeket a tercier butil-hidroperoxid alkalmazásával érte el, amely mikromoláris koncentrációban indukálta az apoptózist, míg az ABAP esetében az üzemi dózisok 10"-re emelését igényelték. A peroxigyökök koncentrációjának csökkenése az inkubációs közegben az apoptózis folyamatának gátlásához vezetett.Az apoptózis prooxidánsok általi kiváltásának egyik lehetséges mechanizmusa valószínűleg a fehérjék 8H csoportjainak oxidációja vagy redukciója - a programozott sejthalál mediátorai, pl. mint a transzkripciós faktorok c-Bob, c-Dt, AP-1 stb.

A peroxigyökökkel ellentétben a doxorubicin apoptózis kiváltására kifejtett hatása hullámszerű volt, és a tumorsejtek programozott pusztulásának növekedését nem figyelték meg a koncentráció növekedésével. Ez arra utal, hogy nagy koncentrációban az antibiotikum daganatellenes hatásának fő megvalósítási formája a tumorsejtek nekrózisának kiváltása. Érdemes megjegyezni, hogy a doxorubicin hatására alacsony koncentrációban bekövetkező apoptotikus halálozás növekedésével párhuzamosan a tumorsejtek proliferatív aktivitása is megnőtt. Ez valószínűleg annak köszönhető, hogy léteznek univerzális jelátviteli utak, amelyek mindkét folyamat szabályozásában részt vesznek. O

A nitrogén-monoxid donorok koncentrációban történő alkalmazása az apoptózis-indukció jelentős aktiválásához vezetett a kontroll szinthez képest. A vizsgált donorok koncentrációjának 10"5M-ra csökkentése az apoptotikus program beindulását gátolta, L-arginin hatására az apoptotikus elhalt sejtek számának a kontrollhoz képest másfélszeresére nőtt.

Így adataink elemzésekor megfigyeltük a szabad gyököket generáló anyagok, köztük a nitrogén-monoxid donorok hatásának koncentrációfüggését a tumorsejtek proliferatív aktivitására és apoptózis indukálására. Ezeknek a vegyületeknek a nagy koncentrációja gátolja a proliferatív aktivitást és indukálta a tumorsejtek apoptózisát. A hatóanyagok koncentrációjának csökkenése az inkubációs közegben a daganatsejtek szaporodásának növekedéséhez és a programozott sejthalál kiváltásának folyamatának csökkenéséhez vezetett. Általánosságban elmondható, hogy a redoxpotenciál fontos befolyásoló tényező lehet a tumornövekedés kinetikáját, amit a sejtek mitotikus és apoptotikus aktivitása határoz meg.

Elméleti és gyakorlati szempontból sem érdektelen a tumorsejtek proliferációjának stimulációja, illetve gátlása alacsony, illetve nagy koncentrációjú peroxidgyökök, doxorubicin és ME-generáló vegyületek hatására. Elméleti szempontból a kapott eredmények jól egyeznek Selye G. koncepciójával és a számos irodalmi adaton alapuló meglévő elképzeléssel, miszerint a mérgező anyagok kis dózisai (gyenge kémiai stressz) serkentő hatásúak, nagy dózisaik pedig ennek megfelelően káros hatással, egészen a sejthalálig. Ezenkívül a kapott adatok azt mutatják, hogy a nitrogén-monoxid és a reaktív oxigénfajták szintézisének szabályozási rendszerében fellépő zavarok korántsem lehetnek közömbösek a tumorsejtek proliferatív aktivitása szempontjából. Gyakorlati szempontból a kapott eredmények azért érdekesek, mert a rákos betegek szervezetében a tumorsejtek valós populációi heterogének és számos fenotípusos jellemzőben változékonyak. Ebben a tekintetben nem zárhatjuk ki annak lehetőségét, hogy egy tumorcsomóban sejtklónok létezzenek, eltérő érzékenységi küszöbértékkel a sugárzással és a kemoterápiával szemben. Ennek eredményeként a specifikus daganatellenes terápia a daganatos sejtek jelentős tömegének elpusztulásához vezethet, ugyanakkor serkentő hatást gyakorolhat az egyes erősen rezisztens sejtek szaporodására, ami a daganatos folyamat általánossá válását eredményezheti.

A tumorsejtek proliferációjának és apoptózisának szabályozása összetett, többlépcsős folyamat, amely kezdetben egy szabályozó molekula és specifikus receptorok kölcsönhatását foglalja magában. Mivel a szabadgyök-molekulák receptor apparátusa (a nitrogén-monoxid kivételével) jelenleg még nem jellemezhető, annak tisztázása érdekében, hogy ezek az anyagok milyen mechanizmussal képesek befolyásolni a komplex intracelluláris szabályozó rendszert, szükségesnek tűnt a kölcsönhatás paramétereinek tanulmányozása. a peroxigyökök plazmamembránnal és ezek hatása a membránok fő lipidkomponenseinek - foszfolipidek - metabolizmusára.

A tercier-butil-hidroperoxid és a tumorsejtek plazmamembránjainak kölcsönhatásának eredménye az volt, hogy lebomlik peroxidgyökök képződésével, ami lipidek, fehérjék és DNS oxidációs láncát idézheti elő. A P-815 mastocytoma, Eb-4 limfóma és Ehrlich karcinóma sejtek szuszpenziójában a GPTB bomlás kinetikájának vizsgálata kimutatta, hogy ez a folyamat a tumorsejtekben sokkal lassabban megy végbe, mint a normál sejtekben. Ezen túlmenően glutation-peroxidáz aktivitással rendelkező fehérjék és alacsony molekulatömegű, kifejezett antiradikális aktivitású vegyületek extracelluláris termelődését mutatták ki. Ez a tumorsejtek extracelluláris szintű védelmét jelzi az oxidatív hatásokkal szemben, amit megerősítenek a ZapsMgot adatai, amelyek azt mutatták, hogy a humán leukémiás sejtek képesek extracellulárisan katalázt termelni.

A szabad gyökök membránokkal való kölcsönhatásának másik aspektusa a foszfolipidek, köztük az arachidonsav metabolizmusára gyakorolt ​​hatás. A fiziológiailag aktív vegyületek egy fontos osztályának, az eikozanoidoknak a prekurzora, amelyeket sok kutató lokális hormonnak tekint, és befolyásolja az intracelluláris folyamatokat, beleértve a proliferációt is. Ez a munka azt mutatja, hogy amikor a transzformált fibroblasztok proliferációja aktiválódik, megnövekszik az arachidonsav metabolizmusa, ami a foszfolipidekbe, elsősorban a foszfatidil-kolinba és a kardiolipinbe való beépülésének növekedésében fejeződik ki.

A szabad gyökök hatásának vizsgálata az arachidonsavnak a tumorsejtek membránjaiba történő felszabadulására és beépülésére azt mutatta, hogy a tercier-butil-hidroperoxid alacsony koncentrációban, aktiválva a tumorsejtek proliferációját, háromszorosára növelte az arachidonsav felszabadulását a foszfolipidekből befolyásolja a beépülésének folyamatát. A GPTB toxikus dózisainak kitéve azt találták, hogy a peroxid szignifikánsan (7-szer) serkenti a zsírsavak felszabadulását a sejtfoszfolipidekből és gátolja a reparatív folyamatokat, ami fontos tényező lehet a membránok szerkezeti és funkcionális állapotának megzavarásában. Az α-arachidonsav felszabadulása a PLA aktiválásával függött össze, míg a lizofoszfolipid lipáz, az acilCoA:lizofoszfatidilkolin aciltranszferáz és az acilCoA szintetáz aktivitását nem befolyásolta a GPTB.

A nitrogén-monoxid donorok hasonló, de kevésbé kifejezett hatást fejtettek ki. A P-815 mastocytoma tumorsejtek különböző koncentrációjú NaClCl-ot tartalmazó tápközegben történő inkubálása az α-arachidonsav foszfolipid membránokból történő felszabadulásának 36%-os növekedését eredményezte a kontroll szinthez képest. Ugyanakkor az L-argininnek nem volt aktiváló hatása az arachidonsav felszabadulására a tumorsejt membránok foszfolipidjeiből. Az arachidonsavnak a tumorsejtmembránok foszfolipidjeibe való beépülésének vizsgálata kimutatta, hogy a NaNO2 nagy koncentrációban (10" M) hozzáadása a P-815 mastocytoma tumorsejtek inkubációs közegéhez e folyamat gátlásához vezetett.

Így a GPTB és a nitrogén-monoxid donorok proliferációt serkentő koncentrációban gyakorolt ​​hatása a zsírsav hozamának növekedésében fejeződik ki, amely ezt követően szubsztrátként használható fel a biológiailag aktív eikozanoidok szintéziséhez. A proliferatív szignál átvitelében az arachidonsav metabolitjai vesznek részt, és a szabad gyökök hatására megnövekedett mennyisége lehet az egyik oka a daganatsejtek fokozott proliferációjának. Másrészt a szabad arachidonsav szintjének sejten belüli túlzott növekedése, amelyet GPTB és nagy dózisú nitrogén-monoxid donor hatására figyeltek meg, amelyek toxikus hatásúak, a daganatos sejtek apoptotikus halálához vezet. A szabad arachidonsav részvételét az apoptózis indukálásában olyan vizsgálatok igazolják, amelyek kimutatták fontos szerepét a kaszpázok aktiválásában

96, 160] és a mitokondriális membránok citokróm C és AP7 permeabilitásának növelése.

A szabad arachidonsav koncentrációjának növekedésével párhuzamosan a toxikus peroxid dózisok hatására a foszfolipáz hidrolízis termékének, a lizofoszfatidil-kolinnak a felhalmozódása figyelhető meg. A lizofoszfatidil-kolint szintén citotoxikus terméknek tekintik, amely detergens, amely tönkreteszi a lipidréteg stabilitását. A tumorsejtek apoptózisának indukálása a szabad arachidonsav és a lizofoszfolipidek tartalom növekedésének következménye lehet a szabad gyökök nagy koncentrációja hatására.

Megállapítottuk tehát, hogy mind a tumorsejtek proliferatív aktivitásának, mind az apoptózis indukálásának szabályozását a szabad gyökök a szabad arachidonsav szintjére gyakorolt ​​hatásukon keresztül végezhetik, amely valószínűleg az univerzális intracelluláris sejtek egyik összetevője. jelátviteli útvonal. A kapcsolás és a jelmegvalósítás konkrét útjának meghatározása a hatóanyag koncentrációjától függ.

A szabad gyökök és a blokkláncreakciók egyensúlyi szintjének fenntartása érdekében antioxidáns enzimek expresszálódnak a sejtekben, amelyek jelentős hatással lehetnek az ezen rendkívül aktív molekulák által szabályozott összes élettani folyamatra. Így a bemutatott munkában összefüggést találtak a szuperoxidgyökök, szerves peroxidok metabolizmusában kulcsenzimek aktivitása és a tumorsejtekben zajló proliferációs folyamatok súlyossága között, mind az Ehrlich-karcinóma ascitikus és szolid növekedési modelljein végzett kísérletek során, és humán daganatokban. Szignifikáns, többszörös SOD aktivitásnövekedés volt megfigyelhető az Ehrlich karcinóma sejtek logaritmikus fázisból, amelyre jellemző a nagyobb növekedési ütem, az állófázisba való átmenet során. A szuperoxid gyökök képződését katalizáló enzim, a xantin-oxidáz vizsgálata a tumornövekedés logaritmikus fázisában mutatta ki maximális aktivitását, míg az állófázisban ennek az enzimnek az aktivitása jelentősen csökkent.

Így egyrészt a xantin-oxidáz aktivitásának növekedése a növekedés logaritmikus fázisában, másrészt az SOD aktivitás csökkenése okot adnak annak feltételezésére, hogy a szuperoxidgyök képződési folyamata aktívan, nagy sebességgel megy végbe. a tumor növekedését, miközben annak eliminációja gátolt. Az ebben a munkában bemutatott eredmények szoros kapcsolatot mutatnak a szuperoxidgyök-anyagcsere kulcsenzimei és a tumorsejtek proliferációs folyamatainak aktivitása között. A proliferációs sebesség gátlása a tumornövekedés stacionárius fázisában véleményünk szerint összefüggésbe hozható a szuperoxid-diszmutáz aktivitás jelentős növekedésével ebben a fázisban. Megállapítható, hogy az SOD az Og koncentrációjának szabályozásával nyilvánvalóan a proliferatív aktivitás egyik szabályozója. Az enzimaktivitás jelentős különbsége ascitesben és szilárd formákban azzal magyarázható, hogy az ascites tumort a sejtburjánzás nagy sebessége jellemzi.

A glutation-függő enzimek aktivitása és az Ehrlich-karcinóma növekedési fázisa és formája között szoros kapcsolat is kimutatható. A glutation-függő enzimek - GP és GT - aktivitása ascites tumorsejtekben a logaritmikus növekedési fázisban szignifikánsan alacsonyabb volt a többi növekedési fázishoz és az enzimaktivitáshoz képest szolid tumorokban. A növekedés stacioner fázisában mindkét enzim aktivitásának jelentős növekedése volt megfigyelhető, mind szilárd, mind ascites formában. Mivel ezek az enzimek szabályozzák a szerves peroxidok intracelluláris készletét, ez utóbbiak részvétele a tumorsejtek szaporodását szabályozó folyamatokban igen valószínű.

A rosszindulatú és jóindulatú humán emlődaganatok példáit felhasználva az antioxidáns enzimek aktivitásának összehasonlító értékelését végeztük el a vizsgált daganatok mitotikus indexétől függően. Ezek a vizsgálatok ugyanazokat a tendenciákat tárták fel az AOF aktivitás csökkenése irányában, az osztódó sejtek számának növekedésével, amit kísérleti modellekben is kimutattak.

Megállapítást nyert, hogy az enzimaktivitás függése a proliferatív folyamatok súlyosságától jóindulatú és rosszindulatú daganatokban alapvető különbségeket mutat.

Így kimutattuk, hogy az emlő fibroadenómáiban a mitotikus index növekedésével (7-12°/00-ig) szinte az összes vizsgált enzim aktivitásának növekedését figyelték meg, a legkifejezettebb növekedést a kataláz, ill. glutation transzferáz. A glutation-peroxidáz aktivitás változása volt a legkevésbé szignifikáns. A szuperoxid gyököket termelő xantin-oxidáz aktivitás alacsony értékeit figyelték meg az alacsony proliferációs rátával rendelkező jóindulatú daganatok szöveteiben. Az ilyen eredmények valószínűleg az AOF aktivitás fiziológiás növekedését jelzik, válaszul az aktivált oxigén metabolitok termelésének növekedésére a sejtosztódás során, azok időben történő méregtelenítésére és a redox egyensúly fenntartására a jóindulatú daganatos sejtekben.

Ezzel szemben az emlőrákos szövetekben az AOF aktivitás mitotikus indextől való függésének formája eltérő jellegű. A legmagasabb mitotikus indexű (>35°/oo) tumorokban a legalacsonyabb SOD, GT, GP és GT aktivitást regisztrálták. Az egyetlen kivétel a kataláz magas aktivitása volt. A GP és GR aktivitások csökkenése a mitózisok számának növekedésével a daganatokban lineáris volt, míg a SOD és GT változásait összetettebb összefüggés fejezte ki. A bemutatott eredmények azt mutatják, hogy az ACM nem eliminálódik a szükséges mértékben a tumorsejtekben. A rosszindulatú daganatok mitotikus aktivitásának növekedése feltehetően a szuperoxid gyökök termelésének növekedésével jár. Ezt a feltételezést megerősíti a xantin-oxidáz aktivitásának növekedése, amely számos aktívan burjánzó daganatban endogén szuperoxidgyökök képződését katalizálja, amit kísérleteinkben kimutattunk. A meglévő kísérleti adatok alátámasztják azt a feltételezést, hogy koncentrációja fiziológiás határokon belül nő az aktívan szaporodó sejtekben. Számos tanulmány kimutatta a hidrogén-peroxid magas konstitutív szintjét a tumorsejtekben. Valószínű, hogy ezek a gyökök a későbbiekben részt vesznek a DNS oxidatív módosításában, genotoxikus hatást váltanak ki és elősegítik a tumor progresszióját, fenntartva annak rosszindulatú állapotát, invazivitását és metasztatikus potenciálját.

Bár további kutatásokra van szükség ahhoz, hogy végleges következtetéseket lehessen levonni az AOF szerepéről a tumorsejtek proliferációjának szabályozásában, az első tanulmányok már megtörténtek ezen enzimek tumorterápiában történő alkalmazásáról. A SOD és SOD mimetikumok daganatellenes szerekként történő alkalmazásával kapcsolatos első kísérletek alapjául az SOD sejtproliferációt gátló képességére vonatkozó adatok szolgáltak, amikor az enzim expressziója megnő. A kísérlet a tumortenyészetek regresszióját mutatta, amikor azokat Mn-SOD enzim cDNS-ével transzfektáltuk. Így a tumorsejtek proliferációjának antioxidáns enzimekkel való gátlásának lehetősége megnyitja a lehetőséget daganatellenes szerekként történő alkalmazásukra.

A jelen munkában bemutatott adatok bizonyítják a szabad gyökök általi szabályozás lehetőségét olyan fontos funkcionális állapotok esetében, mint a tumorsejtek proliferációja és apoptózisa. E folyamatok mechanizmusában fontos szerepet játszik az oxigén és nitrogén gyökök kölcsönhatása az intracelluláris jelátviteli rendszerekkel, végső hatásuk a koncentrációtól függ. A sejten belül azonban lehetőség van egyidejűleg többféle szabadgyök-molekula kialakítására, amelyek kölcsönhatásba léphetnek egymással. Az ilyen kölcsönhatások hatását a tumorsejtek proliferációjára és az apoptózis indukálására még nem vizsgálták kellőképpen. Ezért fontosnak tűnt a peroxigyököket és nitrogén-monoxid donorokat termelő anyagok kombinációjának a tumorsejtek proliferációs aktivitására és apoptózisára gyakorolt ​​hatásának tanulmányozása. Az ilyen jellegű vizsgálatok azért is érdekesek lehetnek, mert a klinikai gyakorlatban alkalmazott onkológiai betegségek kezelésének számos klasszikus módszere (kemo-, sugár- és fotodinamikus terápia) a szabadgyök-mechanizmuson alapul. Ezért fontos megvizsgálni a nitrogén-monoxid donorok farmakológiai célú alkalmazásának lehetőségét a komplex tumorterápiában.

A következő kísérletsorozatot a szabad gyökök és az NO együttes hatásának tanulmányozására szántuk a tumorsejtek proliferációjára és apoptózisára egy in vitro modellrendszerben.

Az előzetes vizsgálatok kimutatták a peroxidok hatásának koncentrációfüggését az Ehrlich-karcinóma sejtek proliferációs aktivitására, amely a DNS-szintézis gátlásában fejeződött ki magas koncentrációk által, és ennek a folyamatnak a kontrollértékek feletti stimulálásában az alkalmazott vegyületek alacsony dózisaival.

A nitrogén-monoxid és a szabadgyökök daganatos sejtek proliferációjára kifejtett együttes hatásának vizsgálatakor kimutatták, hogy a NO-donorok nem toxikus koncentrációban a peroxidok szubtoxikus koncentrációival kombinálva növelték a -timidin beépülését a DNS-be a kontrollhoz képest. tumorsejtek populációja csak peroxid gyökforrásokkal inkubált, vagy nem volt hatással rá. Az F-donorok azonos koncentrációjú kombinációja citotoxikus dózisú GPTB-vel és ABAP-val, amelyek több mint 80%-ban gátolják a DNS-szintézist, a szabad gyökök antiproliferatív hatásának csökkenéséhez vezetett. A kapott adatokat elemezve arra a következtetésre juthatunk, hogy a nitrogén-monoxid csökkenti a peroxigyökök daganatsejtekre gyakorolt ​​toxikus hatását, és fokozza azok növekedést serkentő hatását, ha nem toxikus koncentrációban alkalmazzuk, ami általánosságban az NO védő tulajdonságaira utal rosszindulatú sejttenyészetekben. Ez a hatás a nitrogén-monoxid antioxidáns tulajdonságainak köszönhető, amely valószínűleg meghatározza a citoprotektív hatását. Az NO azon képessége, hogy megköti a szerves peroxidokat és peroxinitriteket képez, amelyek nitrátokká alakulnak, megerősíti antioxidáns tulajdonságait. Ezenkívül ismert, hogy a NO megköti a membrán és az intracelluláris vaskomplexeket, ami megakadályozza a peroxidok lebomlását a gyökök képződésével és a szabad gyökök oxidációjának láncreakcióinak kialakulását.

A nitrogén-monoxid és a szabad gyökök Ehrlich karcinóma tumorsejtek apoptózisának indukálására kifejtett együttes hatását vizsgáló tanulmány kimutatta, hogy ez a folyamat aktiválódik a NaNCb (10"5 M) és az ABAP (OD mM), az L-arginin ( 5x10"3 M) és ABAP (0,1 mM), L-arginin és GPTB (0,1 mM). Más esetekben az apoptotikus sejthalál csökkenését figyelték meg. A kapott eredmények alapján feltételezhető, hogy a nitrogén-monoxid donorok és a szabad gyökös szerek együttes alkalmazása alacsony koncentrációban fokozott proliferációhoz vezethet, egyidejű apoptózis indukálásával.

A szabad gyökök daganatsejtekre gyakorolt ​​hatásának egyik speciális esete a gyógyszeres kemoterápia, különösen az antraciklin antibiotikumokkal. A doxorubicin és a nitrogén-monoxid donorok kombinációjának alkalmazása az Ehrlich-karcinóma tumorsejtekben a DNS-szintézis folyamatainak jelentős növekedéséhez vezetett, kivéve a doxorubicin (10" M) tumortoxikus hatásának növekedését, amelyet a nitrogén-monoxid donorok NaN02 és SNP hozzáadása 10" M. L-arginin doxorubicinnel kombinálva kifejezett citoprotektív hatást fejtett ki. Ugyanakkor felfedeztek egy vegyületet, amely jelentősen fokozta a doxorubicin citotoxikus hatását. Tehát nitrozoguanidin koncentráció

A 10"4M háromszorosára növelte a doxorubicin gátló hatását a DNS-szintézisre.

Így a kapott eredmények azt mutatják, hogy a doxorubicin nitrogén-monoxid-donorokkal kombinációban történő alkalmazása in vitro összetett mintázatot tárt fel az antibiotikum-dózisok és a nitrogén-monoxid-donorok különböző kombinációinak a tumorsejtek proliferációs aktivitására gyakorolt ​​hatásában. A nitrogén-monoxid donorok kétértelműen befolyásolják a doxorubicin tumortoxikus hatását, ami az alkalmazott vegyületek kémiai szerkezetétől és koncentrációjától függ. A doxorubicin antiproliferatív hatásának kimutatott csökkenése és a tumorsejtek apoptózisának NO donorok általi indukálása arra utal, hogy a nitrogén-monoxid lehet az egyik olyan tényező, amely hozzájárulhat a doxorubicinre rezisztens és fokozott proliferatív aktivitású daganatsejt klónok kialakulásához.

A munka során nyert adatokat értékelve megállapítható, hogy a NO valószínűleg egy olyan tényező, amely megvédi a tumorsejtek DNS-ét a doxorubicin károsító hatásaitól, és hozzájárul az antraciklin antibiotikumokkal szembeni tumorrezisztencia kialakulásához. Érdemes azonban megjegyezni, hogy bizonyos helyzetekben a doxorubicin károsító hatásának fokozódását figyelték meg. Ennek eredményeként a nitrogén-monoxid és a szabad gyökök együttes hatásának végeredménye számos tényezőtől függ: a hatóanyagok koncentrációjától, a sejtek típusától és a kísérleti körülményektől. Figyelembe véve egyes daganatellenes gyógyszerek NO képződését fokozó képességét, véleményünk szerint szükséges a kemoterápiában használt gyógyszerkombinációk daganatellenes hatásának további vizsgálata.

Véleményünk szerint az összes vizsgált nitrogén-monoxid donor közül a legígéretesebbek a klinikai felhasználásra a nitrozovegyületek, amit a nitrozourea osztályba tartozó daganatellenes szerek létezése is alátámaszt, amelyek terápiás alkalmazást találtak. In vivo vizsgálatot végeztek a nitrozoguanidin doxorubicin daganatellenes hatását moduláló képességének pontosabb értékelésére. Kimutatták, hogy az MNNG fokozhatja a doxorubicin terápiás hatását, ami a tumor méretének jelentős csökkenésében, valamint az Ehrlich karcinóma sejtek apoptózisának és nekrózisának fokozott indukciójában mutatkozott meg, összehasonlítva a kemoterápia önmagában történő hatásával. Korábban kimutatták, hogy a ciklofoszfamid daganatellenes hatékonysága megnőtt, ha NO donorral kombinálták P-388 leukémia sejtek ellen. Ezeket a tényeket összevetve megállapíthatjuk, hogy a klinikán alkalmazott kemoterápiás szerek hatékonyságának növelése érdekében célszerű nitrogén-monoxid donorokat alkalmazni. Ahhoz azonban, hogy végleges következtetést lehessen levonni a NO-donorok tumorkemoterápiában való alkalmazásáról, további vizsgálatokra van szükség a daganatellenes hatás dózistól, a vegyületek kémiai szerkezetétől és a daganatos folyamat stádiumától való függésére vonatkozóan.

A bemutatott eredményeket összegezve elmondható, hogy az emlőssejtek nemcsak olyan mechanizmusokat fejlesztettek ki, amelyek lehetővé teszik számukra, hogy alkalmazkodjanak az agresszív szabadgyökökkel való együttéléshez, hanem olyan módszereket is kialakítottak, amelyek segítségével ezeket a rendkívül aktív molekulákat az életfunkciók szabályozására használhatják. A szabad gyökök fontos élettani szerepet töltenek be a szervezet életében, biológiai hatásaik közé tartozik a proliferáció és az apoptotikus sejthalál szabályozása. A rosszindulatú átalakulás során ezek a mechanizmusok alkalmazkodnak, hogy biztosítsák a tumorsejtek maximális túlélési és növekedési képességét. Ha a normál sejtekben a korlátozott számú osztódás, majd a differenciálódás, majd az apoptózis programja indul el, akkor a tumorsejtekben a szabad gyökök jelentik az egyik eszközt a kontrollálatlan növekedésük, mutagenezisük és tumorprogressziójuk biztosítására.

A daganatsejtek meglévő, általánosan elfogadott molekuláris biokémiai jellemzői mellett, amelyek magukban foglalják a proliferációt és apoptózist szabályozó gének mutációinak jelenlétét, az autokrin típusú növekedésszabályozást, az intracelluláris jelátviteli utak aktiválását, a tumornövekedés új attribútumait fedeztük fel. Adataink alapján meg kell jegyezni, hogy a rosszindulatú sejteket olyan jellemzők különböztetik meg a normál sejtektől, mint pl

Enzimatikus és nem enzimatikus antioxidánsok extracelluláris termelése

Az exogén peroxidok késleltetett lebomlása

A lipid jelátviteli molekulák képződésében részt vevő enzimek gyors aktiválása és nagy indukálhatósága

Redox homeosztázis szabályozási zavara tumorsejtekben, antioxidáns enzimek aktivitásának gátlása gyorsan növekvő daganatokban

A nitrogén-monoxid használata a daganatsejteket az oxidatív stressztől védő tényezőként.

A tanulmány eredményei és a szakirodalmi adatok alapján a szabad gyökök tumorsejtek proliferációjára és apoptózisára gyakorolt ​​hatásának több fő mechanizmusa azonosítható (29. ábra). Hangsúlyozni kell a szabad gyökök sejtfiziológiai hatásokra és anyagcsere-folyamatokra gyakorolt ​​hatásának koncentrációfüggőségét. Nagy koncentrációban káros hatással vannak a daganatsejtekre, ami a DNS-szintézis gátlásában és a sejtmembránjavító folyamatok megzavarásában nyilvánul meg. Ennek a hatásnak az eredménye a tumorsejtek proliferációjának gátlása és apoptózis indukálása bennük.

Rizs. 29. A tumorsejtek proliferációjának és apoptózisának szabad gyökök általi szabályozásának lehetséges mechanizmusai.

Ezzel szemben a szabad gyökök alacsony koncentrációban fokozzák a növekedést serkentő jelek átvitelét, többek között az arachidonsav felszabadulásával, és aktiválják a DNS-szintézist, ami a tumorsejtekben a proliferációs folyamatok aktiválásához vezet.

Az NO-donorok kétértelmű hatást gyakorolhatnak a tumorsejtek proliferációs és apoptózisi folyamataira is. A nitrogén-monoxid multipotens tulajdonságainak köszönhetően, amelyet a gyök citotoxicitása és kommunikációs aktivitása egyaránt meghatároz, részt vesz a daganatok növekedésének fenntartásában.

Ebben a szakaszban nehéz megtalálni az összefüggést a nitrogén-monoxid-donorok terápiás hatását meghatározó összes tényező hatása között, azonban megállapítható, hogy az NO-képző vegyületek koncentrációja és kémiai szerkezete meghatározó jelentőségű a nitrogén-monoxid-donorok terápiás hatását meghatározó tényezők között. fiziológiai válaszok. Ebben a munkában olyan eredmények születtek, amelyek azt mutatják, hogy alapvető lehetőség van a nitrogén-monoxid-donorok alkalmazási irányának fejlesztésére a doxorubicin terápiás hatékonyságának fokozása érdekében. A nitrogén-monoxid-donorok onkológiai felhasználásának fejlesztésének legígéretesebb irányának az antikarcinogén, daganatellenes, antimetasztatikus és immunmoduláló hatásukat ötvöző komplex vizsgálatok jelentik, amelyek végső soron elterjedt klinikai alkalmazásukhoz vezethetnek.

Összegzésképpen meg kell jegyezni, hogy a redox homeosztázis megzavarása fontos szerepet játszik a rákbiológiában, amely nemcsak a karcinogenezis kiváltásában, hanem a tumornövekedés fenntartásában is áll, tehát meghatározza a rosszindulatú daganatok szabad gyökös folyamataira gyakorolt ​​​​szabályozó hatás lehetőségét. A sejtek termékeny előfeltételei lehetnek az új típusú daganatellenes szerek létrehozásának. A szabad gyökös reakciók intenzitásának szabályozása elengedhetetlen lehet a megelőző intézkedések és a daganatellenes terápia hatékonyságának növeléséhez.

1. Abbasova S.G. A Fas-FasL rendszer normál és kóros állapotokban. / S.G. Abbasova, V.M.Lipkin, H.H. Trapeznikov, N.E. Kushlinsky // Kiadás. Biol. Édesem. Pharm. Kémia. - 1999. - 3. sz. - P. 3-17.

2. Avdeeva O.S. A sugárzás és a metilnitrozourea hatásának molekuláris mechanizmusainak vizsgálata EPR módszerrel egészséges állatok és daganatos állatok szövetében. / O.S. Avdeeva // Szerzői absztrakt. diss. Ph.D. fizika és matematika Tudományok – Moszkva. 1980.- 20 p.

3. Amosov I.S. Különböző típusú daganatok oxigénállapota és angioarchitektúrája és változásai a sugárterápia során / I.S. Amosov, R.K. Karaulov, H.A. Sazonova // Sugárbiológia. 1984. - 24. sz. - 630635. sz.

4. Askarova E.L. Szuperoxidgyök keletkezése és az Acholeplasma Laidlawii membránlipidjeinek fluiditása a sejtkultúra öregedése során / E.L. Askarova, A.B. Kapitanov, V. Koltover, O.S. Tatiscsev // Biofizika. 1987. - T. XXX11, szám. 1. - 95-99.

5. Afanasyev I.B. Az adriamicin rákellenes antibiotikum és az O2 gyök anion kölcsönhatási mechanizmusának vizsgálata./ I.B. Afanasjev, N.I. Polozova // Antibiotikumok és méz. biotechnológia. 1986.- T. 31.- 4. sz.- P.261-264.

6. Belushkina N.H. Az apoptózis molekuláris alapjai./ H.H. Belushkina., A. Hassan Hamad, S.E. Severin // Kérdés. Biol. Édesem. Pharm. Kémia. -1998. -No. 4.-S. 15-24.

7. Blokhin N.N. Daganatos betegségek kemoterápiája. / H.H. Blokhin, N.I. Perevodchikova // M.: Orvostudomány, 1984. 304 p.

8. Vanin A.F. Nitrogén-monoxid az orvosbiológiai kutatásokban. / A.F. Vanin // Az Orosz Orvostudományi Akadémia Értesítője.- 2000.- 4. sz. Val vel. 3 -5.

9. Yu.Vartanyan JI.C. A SOD aktivitás meghatározásának vizsgálata állati szövetekben tetranitrotetrazol kékkel / JI.C. Vartanyan, S.M. Gurevich // Orvosi kérdések. kémia. 1982. - 5. sz. - P.23-56.

10. Vartanyan JI.C. Szuperoxid gyökök képződése a regenerálódó máj szubcelluláris organellumainak membránjaiban / JI.C. Vartanyan, I.P. Sadovnikova, S.M. Gurevich, I.S. Sokolova // Biokémia. 1992. - T. 57, 5. szám. - 671-678.

11. Viktorov I.V. A nitrogén-monoxid és más szabad gyökök szerepe az ischaemiás agyi patológiában. / I.V. Viktorov // Az Orosz Orvostudományi Akadémia Értesítője.-2000.-No. 4.- P. 5-10.

12. Voskresensky O.N. Antioxidáns rendszer, ontogenezis és öregedés / O.N. Vokresensky, I.A. Zhutaev // Orvosi kérdések. Kémia-1994-No. 3.-S. 53-56.

13. Gause G.F. Tumorellenes antibiotikumok molekuláris hatásmechanizmusainak és alkalmazásának vizsgálata. / G.F Gause, Yu.V. Angelica // Antibiotikumok. 1982, - T. 27. - 2. sz. - P. 9-18.

14. Grigorjev M. Yu. Apoptózis normál és kóros állapotokban./ M.Yu. Grigorjev, E.H. Imyanitov, K.P. Hanson // Med. akad. folyóirat.- 2003.- T.Z.- No. 3.-S. 3-11.

15. Dyatlovitskaya E. V. Lipidek mint bioeffektorok. / E. V. Dyatlovitskaya, V.V. Bezuglov//Biokémia.- 1998.-T. 63.-№1.-S. 3-5.

16. Kazmin S.R. Proliferatív aktivitás Ehrlich ascites carcinomában / S.R. Kazmin, E.V. Kolosov // Az onkológia kérdései. - 1979. - 7.-S sz. 60-64.

17. Kolomiytseva I.K. A membránlipidek sugárzási biokémiája. / I.K. Kolomiytseva Moszkva: Nauka.- 1989.- 181 p.

18. Rosszindulatú daganatos betegek kombinált és komplex kezelése. // szerkesztette V.E. Chissova M.: Orvostudomány, - 1989. - 560 p.

19. Konovalova N.P. A nitrogén-monoxid donor növeli a citosztatikus terápia hatékonyságát és késlelteti a gyógyszerrezisztencia kialakulását. / N.P. Konovalova // Kiadás. onkológia.-2003.-T.49.-No.1.-P.71-75.

20. Konovalova N.P. A nitrogén-monoxid donor hatása a citosztatikumok terápiás hatékonyságára és a DNS-szintézisre.// N.P. Konovalova, J.I.M. Volkova, L. Yu. Yakushenko et al. // Russian Biotherapeutic Journal, - 2003, - 2. sz. 52-55.

21. Kopnin B. P. Onkogének és tumorszuppresszorok hatásmechanizmusai. / B. P. Kopnin // Biokémia. 2000.- T.65. - 1. sz. - P. 2-77.

22. Kudrin A.B. A mikroelemek és a nitrogén-monoxid többfunkciós ligandumok. / A.B. Kudrin // Kérdés. Biol. Édesem. Pharm. Kémia. - 2000.-1. sz. - P. 3-5.

23. Kudrjavcev Yu.I. A tumornekrózis faktor által kiváltott apoptotikus események dinamikája U-937 leukémia sejtekben. / Yu.I. Kudrjavcev, A. A. Filcsenkov, I. V. Abramenko, JI.3 Polishchuk, I.I. Slukvin, N.I. Belous // Exp. Onkológia.- 1996.-T.18.- P. 353-356.

24. Kutsyi M.P. Proteázok részvétele az apoptózisban. / M.P. Kutsyy., E.A. Kuznyecova, A.I. Gaziev // Biokémia - 1999. - 64. kötet - 2. szám - P. 149-163.

25. Lankin V.Z. A lipidperoxidáció enzimatikus szabályozása a biomembránokban: a foszfolipáz A2 és a glutation-S-transzferáz szerepe / V.Z. Lankin, A.K. Tikhaze, Yu.G. Osis, A.M. Wiechert. // DAN USSR. 1985. - T. 282. - P. 204-207.

26. Levina V.I. A hidroxi-karbamid daganatellenes gyógyszer nitrogén-monoxid donor. / AZ ÉS. Levina, O.V. Azizov, A.P. Arzamastsev és társai // Vopr. biol., med. és a gyógyszerészet. kémia. 2001. - 1. sz. - P. 47-49.

27. Lichtenstein A. V. Tumornövekedés: szövetek, sejtek, molekulák. / A. V. Lichtenstein, B.C. Shapot. // Pathol. fiziol. és kísérletezzen. terápia. -1998.-No.3.- P. 25-44.

28. Lobiseva I.I. Dinitrozil-tiol tartalmú vaskomplexek kölcsönhatása peroxinitrittel és hidrogén-peroxiddal in vitro./ I.I. Lobiseva, V.A. Serezhenkov, A.F. Vanin // Biokémia. -1999.-T.64-S. 194-2000.

29. Lutsenko S.B. Az antraciklin antibiotikumok daganatellenes hatásának molekuláris mechanizmusai. / C.B. Lutsenko, N.B. Feldman, S.G. Tumanov., S.E. Severin // Kérdés. biol.med. és a gyógyszerészet. Kémia.-2001.- 2. sz.-S.-3-9.

30. Lushnikov E.F. Sejthalál (apoptózis). / E.F. Lushnikov, A. Yu. Abrosimov // M. Orvostudomány. 2001. - 192 p.

31. Manukhina E.B. A nitrogén-monoxid a szív- és érrendszerben: szerepe az adaptív védekezésben. / E.B. Manukhina, I.Yu. Malysev, Yu.V.Arkhipenko. // Az Orosz Orvostudományi Akadémia közleménye. 2000.- 4. sz. 16-21.o.

32. Menycikova E.B. Az oxidatív stressz biokémiája. Oxidánsok és antioxidánsok. / Menycikova E.B., Zenkov N.K., Shergin S.M. -Novoszibirszk: Nauka, 1994. 196 p.

33. Metelitsa D.I. Az oxigén aktiválása enzimrendszerek által / D.I. Metelitsa-Moszkva: Nauka, 1982. 256 p.

34. Napalkov N.P. A rák és a demográfiai átmenet. / N.P. Napalkov // Az onkológia kérdései. 2004. - T. 50. - 2. sz. - 127-144.

35. Orlov B.S. Az antraciklin antibiotikumok daganatellenes hatásának elektronikus szerkezete és szabadgyök-mechanizmusai. / Orlov V.S., Luzskov V.B., Bogdanov G.N. // A szakértők aktuális problémái. tumor kemoterápia. - 1982.- P. 30-32.

36. Podberezkina N.B. A szuperoxid-diszmutáz biológiai szerepe / N.B. Podberezkina, L.F. Osinskaya. // Ukrán biokémiai folyóirat. 1989. - T. 61., 2. sz. - P. 14-27.

37. Proskuryakov S.Ya. Nitrogén-monoxid a neoplasztikus folyamatban. Proskuryakov S.Ya., Konoplyannikov A.G., Ivannikov A.I. és mások // Az onkológia kérdései. 2001. - T.47. - N3. - 257-269.

38. Raikhlin T.N. Az apoptózis szabályozása és manifesztációi fiziológiás körülmények között és daganatokban. / Raikhlin N. T., Raikhlin A.N. // Az onkológia kérdései. -2002. -T48. 2. sz. 159-171.

39. Reutov V.P. A nitrogén-monoxid és szuperoxid-anoin gyökciklusainak orvosi és biológiai vonatkozásai. / Reutov V.P. // Az Orosz Orvostudományi Akadémia közleménye. 2000.-№4.-S. 30-34.

40. Reutov V.P. A nitrogén-monoxid ciklikus átalakulása az emlősök szervezetében. / Reutov V.P., Sorokina E.G., Okhotin V.E., Kositsyn N.S. //Moszkva, Tudomány. -1998.- 159 p.

41. Ryabov G.A. A nitrogén-monoxid szerepe a sejtfolyamatok szabályozójaként a többszörös szervi elégtelenség kialakulásában / Ryabov G.A., Azizov Yu.M. // Aneszteziológia és újraélesztés. 2001 - T.1. - 812. o.

42. Saprin A.S. Az oxidatív stressz és szerepe az apoptózis mechanizmusaiban és a kóros folyamatok kialakulásában. / A.S. Saprin., E.V. Kalinina // Előrelépések a biológiai kémiában. 1999. - T. 39. - P. 289-326.

43. Sidorenko S.P. Fas/CD95-onocpeflyeMbifi apoptózis a limfoid neoplazmák patogenezisében. / S.P. Sidorenko // Kísérleti onkológia. 1998. - T. 20. - P. 15-28.

44. Skulachev V.P. Az oxigén és a programozott halál jelenségei. / Skulachev V.P. Moszkva, 2000. - 48 p.

45. Sukhanov V.A. A tumorsejtek növekedésének hormonális szabályozásának mechanizmusai. / V.A. Sukhanov // Előrelépések a biológiai kémiában. - 1995.- T.35. -VAL VEL. 97-134.

46. ​​Filchenkov A.A. Modern elképzelések az apoptózis szerepéről a tumornövekedésben, és jelentősége a daganatellenes terápiában. / A.A. Filchenkov // Exp. Onkológia.- 1998.- T. 20. P.259-269.

47. Filcsenkov A.A. Apoptózis és rák. / A.A.Filchenkov, R.S. Stand // -Kijev: Morion, 1999.- 184 p.

48. Shapot B.C. A tumornövekedés biokémiai vonatkozásai / B.C. Shapot. Moszkva: Nauka, 1975. -304 p.

49. Schwemberger I.N. Apoptózis: szerepe a normál ontogenezisben és patológiában. / Schwemberger I.N., Ginkul L.B. // Az onkológia kérdései. -2002. T.48, 153-158.

50. Emmanuel N.M. / Emmanuel N.M., Saprin A.N.// Dokl. Szovjetunió Tudományos Akadémia.-1968.-T. 182.-S. 733-735.

51. Yarilin A.A. Apoptózis. A jelenség természete és szerepe az egész szervezetben. / A.A. Yarilin // Pat fiziológiás és kísérleti terápia. 1998. -№2.-S. 38-48.

52. Abe J. A Big mitogen-activated protein kinase 1 (BMK1) egy redox-érzékeny kináz. / Abe J., Kusuhara M., Ulevitch R.J. J. Biol. Chem. -1996.-V. 271.-P. 16586-16590.

53. Adams J.M. A Bcl-2 fehérjecsalád: a sejttúlélés döntőbírái. / Adams J.M., Cory S. // Tudomány. 1998.-V.281.- P.1322-1326.

54. Allen R.G. Oxidatív stressz és génszabályozás. / Allen R.G., Tressini M. // Free Radical Biol. Med. 2000.- V. 28.- P.463-499.

55. Ambrosone C.B. Oxidánsok és antioxidánsok mellrákban. / Ambrosone C.B. // Antioxidáns Redox jel. 2000. - 20. évf. 2, 4. sz. P. 903-917.

56. Ambs S. A nitrogén-monoxid és a p53 tumorszuppresszor gén interaktív hatásai a karcinogenezisben és a tumor progressziójában. / Ambs S., Hussain S.P. és Harris C.C. // FASEB J.- 1997.- Vol 11.- 443-448.

57. Amstad P. A. Mechanism of c-fos induction by active oxigén / P. A. Amstad P. A. Krupitza, G. Gerutti // Cancer Res. 1992. - 52. sz. - P. 3952-3960.

58. Amstad P.A. A BCL-2 részt vesz az oxidánsok által kiváltott sejthalál megelőzésében és az oxigéngyök-termelés csökkentésében / Amstad P.A., Liu H., Ichimiya M. et all // Redox Rep. 2001. - V.6. - P.351-362.

59. Anderson K.M. Az 5-lipoxigenáz inhibitorok csökkentik a PC-3 sejtek proliferációját és beindítják a nem nekrotikus sejthalált. / Anderson K.M., Seed T., Vos M., et al. //Prosztata. 1998.- V. 37.- P. 161-173.

60. Andreas N. K. Gyulladás, immunreguláció és indukálható nitrogén-monoxid-szintáz. / Andreas N. K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.- V. 54. P. 171-178.

61. Arai T. Oxidatív DNS-károsodás, 8-hidroxiguanin magas felhalmozódása Mmh/ogg 1 hiányos egerekben krónikus oxidatív stressz hatására./ Arai T., Kelle V.P., Minowa O., et al. //Karcinogenezis.- 2002. V. 23.- P. 2005-2010.

62. Arany I. Az iNOS mRNS gamma-interferon általi indukálása epiteliális sejtekben növekedési leállással és differenciálódással jár. / Arany I., Brysk M.M., Brysk H., et al. // Rák levelek. 1996.- VI10.- 93-96. o.

63. Archer S. Nitrogén-monoxid mérése biológiai modellekben. / Archer S.// FASEB J. - 1993. V. 7. - P. 349-360.

64. Aust A.E. A DNS-oxidáció mechanizmusai. / Aust A.E., Eveleigh J.F. // P.S.E.B.M. 1999.- V.222.- P.246-252.

65. Babich M.A. Vírussal transzformált emberi sejtek szinergikus elpusztítása interferonnal és N-metil-N"-nitro-N-nitrozoguanidinnel. / Babich M.A., Day R.S. // Carcinogenesis. 1989. - V. 10. - P. 265-268.

66. Bachur N.R. Kinon rákellenes szerek NADFH citokróm P450 reduktáz aktiválása szabad gyökökké. / Bachur N.R., Gordon S.L., Gee M.V. et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 1979. – 1. évf. 76. - N2. - P. 954-957.

67. Bae Y.S. Az epidermális növekedési faktor (EGF) által kiváltott hidrogén-peroxid képződés. / Bae Y.S., Kang S.W., Seo M.S., Baines I.C., et al. J. Biol. Chem. 1997,- V. 272.- P. 217-221.

68. Balakirev M.Y. A mitokondriális permeabilitás átmenetének modulálása nitrogén-monoxiddal / Balakirev M.Yu., Khramtsov V.V., Zimmer G. // European J. Biochem.- 1997.- V. 246. P. 710-718.

69. Balamurugan K. Kaszpáz-3: potenciális szerepvállalása a limfociták Cr(III) által kiváltott apoptózisában / Balamurugan K., Rajaram R., Ramasami T. // Mol Cell Biochem. 2004. - V.259. - P.43-51.

70. Bannai S. A glutation exportja humán diploid sejtekből tenyészetben / S. Bannai, H. Tsukeda // J. Biol. Chem. 1979. – 1. évf. 254. - P. 3440-3450.

71. Barnouin K. H2C>2 tranziens többfázisú sejtciklus-leállást indukál fibroblasztokban a ciklusos D és P21 expresszió modulálásával. / Barnouin K., Dubuisson M., Child E.S., et al. // J. Biol. Chem. 2002.- V. 277.- P. 13761-13770.

72. Bartolli G. A. Supposed role of superoxide dismutase in the control of tumor growth / G. Bartolli, G. Minotti, S. Borello // Oxy radicals and the scavenger systems. 1983. - Elsevier Science Publishing. - P. 179-184.

73. Sörök R.F. Spektrofotometriás módszer a hidrogén-peroxid kataláz általi lebomlásának mérésére. / Beers R.F., Sizer J.W. J. Biol. Chem. -1952.-Kt. 195.-P. 133-140.

74. Benchekroun M.N. Doxorubicin által kiváltott lipid-peroxidáció és glutation-peroxidáz aktivitás a doxorubicin-rezisztenciára kiválasztott tumorsejtvonalakban. / Benchekroun M.N., Pourquier P., Schott B., Robert J. // Eur. J. Biochem. 1993.-V. 211.-P. 141-146.

75. Bhatnagar A. Az oxidatív stressz megváltoztatja a specifikus membrán áramokat izolált szívizomsejtekben. / Bhatnagar A., ​​Srivastava S.K., Szabó G. // Circulation Res. 1990.- V.67.- 535 - 549. o.

76. Borowits S.M. A foszfolipáz A2 szerepe a t-butil-hidroperoxiddal kiváltott mikroszomális lipidperoxidációban. / Borowits S.M., Montgomery C. // Biochim. Biophys. Res. Commun. 1989.- V. 158.- P. 1021-1028.

77. Bos J.L. Ras onkogének emberi rákban: áttekintés./ J.L. Bos // Cancer Res. 1989. - V.49.- P. 4682-4689.

78. Bouroudian M. Kovasav mikrooszlop használata acil-CoA: lizofoszfatidilkolin-aciltranszferáz vizsgálatára. / Bouroudian M., Chautan M., Termine E. //Biochim. Biophys. Acta. 1988.- V. 960.- P. 253-256.

79. Bouroudian M. Dokozohexaénsav phpsphotidilkolinba való beépülésének in vitro vizsgálata patkányszív enzimek által. / Bouroudian M., Nalbone G., Grinberg A., Leonardi J., Lafont H. // Mol. Sejt. Biochem. 1990.-V.93.-P.119-128.

80. Pimasz A.R. Az arashidonsav mint bioaktív molekula. / A.R. Brash // J. Clin. Invest.- 2001.-V. 107.-P. 1339-1345.

81. Breuer W. Újonnan átvitt vas- és oxidatív sejtkárosodás. / Breuer W., Greenberg E., Cabantchik Z. I. // FEBS Letters. 1997.- V. 403.-P. 213-219.

82. Briehl M.M. Az antioxidáns védelem modulálása az apoptózis során. / Briehl M.M., Baker A.F., Siemankowski L.M., Morreale J. // Oncology Res. 1997.- V. 9.- P. 281-285.

83. Brox L. Az anoxia hatása antraciklin által kiváltott DNS-károsodásra az RPMI 6410 humán limfoblasztoid sejtvonalban. Brox L., Gowans B., To R. et al. //Tud. J. Biochem.-1982.-60. N.9.- P.873-876.

84. Brumell J.H. Az endogén reaktív oxigén intermedierek aktiválják a tirozin kinázokat a humán neutrofilekben. / Brumell J.H., Burkhardt A.L., Bolen J.B., et al.//J.Biol. Chem.- 1996.- V. 271.-P. 1455-1461.

85. Briine B. Apoptotikus sejthalál és nitrogén-monoxid: aktiváló és antagonista transzdukáló utak. / B. Briine, K. Sandau és A. von Knethen. // Biochem. Biophys. Res. Kommun.- 1997.-V.229. P. 396-401.

86. Buga G.M. Az NG-hidroxi-L-arginin és a nitrogén-oxid különálló mechanizmussal gátolja a Caco-2 tumorsejtek proliferációját. / Buga G.M., Wei L.H., Bauer P.M. et al. //Am. J. Physiol. 1998. - V. 275. - R1256 - R1264.

87. Burch H.B., A szuperoxidgyök-termelés stimulálja a retroocularis fibroblasztok proliferációját Graves ophthalmopathiában. / Burch H.B., Lahiri S., Bahn R.s., Barnes S.//Exp.Eye Res. 1997,- V.2.-P.311 -316.

88. Burdon R.H. Sejtburjánzás és oxidatív stressz / R. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans // Free Radic. Res. Comm. 1989. - 7. sz. - P. 149-159.

89. Burdon R.H. Szabad gyökök és az emlőssejtek proliferációjának szabályozása / Burdon R.H., C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Comm. -1989,-№6.-P. 345-358.

90. Burdon R.H. Oxidatív stressz és tumorsejtek proliferációja / R.H. Burdon, V. Gill, C. Rice-Evans. // Free Radic. Res. Comm. 1990. - 11. sz. - P. 65-76.

91. Burdon R.H. A sejtekben generált aktív oxigénfajták és a HeLa sejtproliferáció / R.H. Burdon, V. Gill. // Free Radic. Res. Comm. 1993. -19. sz.-P. 203-213.

92. Burdon R.H. Szuperoxid és hidrogén-peroxid az emlőssejtek szaporodásával kapcsolatban / R.H. Burdon. // Free Radical Biology and Medicine. 1995. - 1. évf. 18., 4. sz. - p. 775-794.

93. Cabelof D. DNS-polimaráz indukciója |3-függő báziskivágás javítása válaszként oxidatív stresszre in vivo. / Cabelof D., Raffoul J.J., Yanamadala S., et al. // Karcinogenezis.- 2002.- V. 23.- P. 1419-1425.

94. Cao Y. Az intracelluláris nem észterezett arachidonsav apoptózist jelez./ Cao Y., Pearman A. T., Zimmerman G. A. et al. // PNAS.- 2000. V. 97. P. 11280-11285.

95. Capranico G. Szekvencia-szelektív topoizomeráz II gátlás antraciklin-származékokkal az SV40 DNS-ben: kapcsolat a DNS-affinitással és citotoxicitással. / Capranico G., Zunino F., Kohn K. et al. // Biokémia.- 1990.- V.29.- P. 562-569.

96. Cha M.S. A vaszkuláris endoteliális növekedési faktor által a nitrogén-monoxid endogén termelése leszabályozza a choriocarcinoma sejtek proliferációját./ Cha M.S., Lee M.J., Je G.H., et al. // Onkogén.- 2001.-V.20.-P.1486-96.

97. Chao C-C. A nitrogén-monoxid és a vas részvétele a DNS oxidációjában azbeszttel kezelt emberi tüdőhámsejtekben. / Chao C.C., Park S.H., Aust A.E. //Boltív. Biochem. Biophys. 1996.- V 326.- P. 152-157.

98. Chazotte-Aubert L. A nitrogén-monoxid megakadályozza az y-sugárzás által kiváltott sejtciklus leállást azáltal, hogy károsítja a p53 funkciót az MCF-7 sejtekben. / Chazotte-Aubert L., Pluquet O., Hainaut P., et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2001. -V. 281.-P. 766-771.

99. Chen D-L. A szelénpótlás védő hatásai a vékonybél 5-fluorouracil által kiváltott lipid-peroxidatív károsodásának minimalizálásában. / Chen D-L., Sando K., Chen K., Wasa M., et al. // J. Trace Elem Exp Med. 1997.-V.10.-P. 163-171.

100. Templom D.F. A cigarettafüst szabad gyökök kémiája és toxikológiai következményei. / Church D. F., Pryor W. A. //Környezet. Egészségügyi perspektíva. 1985.-V. 64.- P. 111-126.

101. Cohen I. A HTV-1 által kódolt glutation-peroxidáz homológ antiapoptikus aktivitása. / Cohen I., Zhao L., Metivier D., et al. // Apoptózis. -2004.- V. 9.-P. 2004.

102. Cohen J.J. Programozott sejthalál az immunrendszerben / Cohen J.J. // Adv. Immunol. -1991.- V.50.- P.55-85.

103. Collins J.A. A jelentősebb DNS-fragmentáció az apoptózis késői eseménye. / Collins J.A. Schandl C.A., Young K.K., Vesely J. // J. Histochem. Cytochem.- 1997.- V.45.- P. 923-934.

104. Comhair S.A. Extracelluláris glutation-peroxidáz indukció asztmás tüdőben: bizonyíték az expresszió redox szabályozására az emberi légúti epitél sejtekben. / Comhair S.A., Bhathena P.R., Farver C., et al. // FASEB J.-2001.-V.l.-P. 70-78.

105. Crawford D. Oxidant stress induces the protooncogenes c-fos and c-myc in mouse epidermal cells / D. Crawford, L. Zbinden, P. Amstad., P. Cerutti // Oncogene. 1989. - 3. sz. - P. 27-32.

106. Cross J.V. Az oxidatív stressz helyspecifikus glutationilációval gátolja a MEKK1-et az ATP-kötő doménben. / Cross J.V., Templeton D.J. // Biochem J. 2004.- V.381(Pt 3) - P.675-683.

107. Cui S. Az egér makrofágok aktiválása nitrogén-monoxid-függő vagy -független mechanizmusokon keresztül apoptózist indukál a tumorsejtekben. / Cui S., Reichner J., Mateo R., et al. // Cancer Res. 1994, - V. 54. - P. 2462-2467.

108. Dartsch D.C. A humán leukémiás sejtek antraciklin által kiváltott halálának összehasonlítása: progpammelt sejthalál versus nekrózis. / Dartsch D.C., Schaefer A., ​​Boldt S. et al. // Apoptózis. 2002,- V.7.- P. 537-548.

109. Datta R. Reaktív oxigén intermedierek részvétele a c-jun gén transzkripciójának indukálásában ionizáló sugárzással. / R. Datta, D. Hallahan, E. Kharbanda, E. Rubin, M. K. Sherman, E. Humberman. // Biokémia. -1992.-31. sz.-P. 8300-8306.

110. Dékán R.T. Néhány kritikus membránesemény az emlős sejthalál során. / Dean R.T. // Az emlőssejtek halálának perspektívája. Oxford, New York, Tokió. 1987.-P. 18-38.

111. Denecker G. A death domain receptor által kiváltott apoptotikus és nekrotikus sejthalál. / Denecker G., Vercammen D., Declercq W., Vandenabeele P. // Cell. Mol. Life Sci. 2001.- V.58. - P. 356-370.

112. De Wolf F. A. A doxorubicin és a különböző savas foszfolipidek összehasonlítható kölcsönhatása a lipidek sorrendjének és dinamikájának megváltozását eredményezi. / De Wolf F.A., Maliepaard M., Van Dorsten., et al. //Biochim. Biophys. Acta. -1990.-V. 1096.-P. 67-80.

113. Dodd F. Az L-arginin gátolja az apoptózist az NO-függő mechanizmussal szemben Nb2 limfóma sejtekben. / Dodd F., Limoges M., Boudreau R.T., et al. // J. Cell. Biochem. 2000.- V. 77.- P. 642-634.

114. Doi K. Túlzott nitrogén-monoxid-termelés patkány szolid tumorban és következménye a tumor gyors növekedésében. / Doi K., Akaike T., Horie H., et all // Rák.- 1996.- V.77.- P. 1598-1604.

115. Dong M. Inverz összefüggés a foszfolipáz A2 és a COX-2 expressziója között egér vastagbél tumorigenezis során. / Dong M., Guda K., Nambiar P.R., Rezaie A. et al. // Karcinogenezis.- 2003.-V. 24.- P. 307315.

116. Dong Z. Fordított korreláció az indukálható nitrogén-oxid szintáz aktivitás expressziója és a metasztázis képződése között K1735 egér melanoma sejtekben. / Dong Z., Staroselsky A., Qi X. et al. // Cancer Res. 1994.- V. 54. -P. 789-793.

117. Droge W. Szabad gyökök a sejtműködés fiziológiai szabályozásában. / Droge W. // Physiol. Rev.- 2001.- V.82. 47-95. o.

118. Dybdahl M. DNS-adduktum képződés és oxidatív stressz Big Blue patkányok vastagbelében és májában dízel részecskékkel való táplálék expozíció után. / Dybdahl M. Dybdahl M. Risom L., Moller P., Autrup H. et.al. // Karcinogenezis 2003.-V. 24.-Sz. 11.-P. 1759-1766.

119. Egan S. E. A siker jelzésének útja. / S. E. Egan, R. A. Weinberg. //Természet. 1993. - 1. évf. 365. - P. 781-783.

120. Egner P. A. A szuperoxid-diszmutáz hatása az egérbőr teljes és többlépcsős karcinogenezisére. / P.A. Egner, T.W. Kensler. // Karcinogenezis. 1985. - 6. sz. - P. 1167-1172.

121. Eling E.T. Sejtproliferáció és lipidmetabolizmus: a lipoxigenáz jelentősége az epidermális növekedési faktor-függő mitogenezis modulálásában. / E.T. Eling, C.W. Glasgow. // Cancer and Metastasis Reviews. 1994. -V.13. - P. 397-410.

122. Elliott N.A. Az Oxrl fehérjék stressz indukciója és mitokondriális lokalizációja élesztőben és emberben. / Elliott N.A., Volkert M.R. Mol Cell Biol. 2004. - V.8. - P.3180-3187.

123. Esterbauer H. Lipidoxidációs termékek citotoxicitása és genotoxicitása./ Esterbauer H. // Amer. J. Clin. Nutr. 1993,- V. 57.- P. 779S-786S.

124. Faber M. Lipidperoxidációs termékek és vitamin- és nyomelem-státusz daganatos betegeknél kemoterápia előtt és után. / Faber M., Coudray C., Hida H. et al. Biol Trace Elem Res. 1995.- V.47. - P.l 17123.

125. Faktor V.M. A redox homeosztázis megzavarása a transzformáló növekedési faktor-alfa/c-myc-ben Gyorsított hepatokarcinogenezis transzgénikus egérmodellje. / Factor V.M., Kiss A., Woitach J.T., et al. J. Biol. Chem. 1998.- V. 273.- P. 15846-15853.

126. Farinati F. A krónikus gastritis és a gyomorban előforduló bélmetaplasia kialakulását meghatározó tényezők. / Farinati F., Cardin R., Libera G. et al. //Eur. J. Cancer Prev.- 1995.- V.4.- P. 181-186.

127. Fattman C.L. Extracelluláris szuperoxid-diszmutáz a biológiában és az orvostudományban. / Fattman C. L., Schaefer L. M., Oury T. D. // Free Rad. Biol. Med.-2003.-V. 35.-P. 236-256.

128. Feger F. A vas szerepe a tumorsejtek védelmében a nitrogén-monoxid pro-apoptotikus hatása ellen. / F. Feger, Ferry-Dumazet H., Matsuda M. M. et all. // Cancer Res. 2001. - V. 61. - P. 5289-5294.

129. Fehsel K. A szigetsejt-DNS a nitrogén-monoxid gyulladásos támadásának célpontja. / Fehsel K., Jalowy A., Qi S. et al. // Cukorbetegség. 1993.- V. 42.- P. 496-500.

130. Filep J.G. A nitrogén-monoxid részvétele a célsejt-lízisben és az egér természetes ölősejtek által kiváltott DNS-fragmentációban. / Filep J.G., Baron C., Lachance C.//Blood.- 1996.-V. 87.-P. 5136-5143.

131. Fisher S.M. Reaktív oxigén a bőrkarcinogenezis tumorpromóciós szakaszában. / Fisher S.M., Cameron G.S., Baldwin J.K. et al. // Lipidek. -1988.- V.23.- P.592-597.

132. Floyd R.A. A 8-hidrohiguanin szerepe a rák kialakulásában. / Floyd R.A. // Cancerogenesis.- 1990.- V.l 1.- P. 1447-1450.

133. Floyd R.A. Az oxigén szabad gyökök szerepe a karcinogenezisben és az agyi ischaemiában. / Floyd R.A. // FASEB J. 1990.- V. 4,- P. 2587-2597.

134. Folch J. Egyszerű módszer az összes lipid izolálására és tisztítására állati szövetekből. / Folch J., Lees M., Stanley S. // J. Biol. Chem. -1957.-V. 226. -P.497-509.

135. Forstermann U. A nitrogén-monoxid-szintázok biokémiája és molekuláris biológiája. / Forstermann U. // Drug Res. -1994.- V.44.- P. 402-407.

136. Fridovich I. Az oxigéngyökök biológiája. A szuperoxid gyök oxigénmérgező anyag; a szuperoxid-diszmutáz fontos védelmet nyújt. / I. Fridovich // Annu. Fordulat. Pharm. Tox. 1989. - V. 23. - P. 239-257.

137. Fritzer-Szekeres M. Az adriamicin fokozott hatásai egy új ribonukleotid reduktáz gátlóval, a trimidoxszal kombinálva egér leukémiában. / Fritzer-Szekeres M, Novotny L, Romanova D, et al. // Life Sci. 1998. - V.63 - P. 545-552.

138. Gaiter D. A glutation-diszulfid megkülönböztető hatásai a kappaB nukleáris transzkripciós faktorokra és az aktivátor protein-1-re / D. Gaiter, S. Mihm, W. Oroge // Eur. J. Biochem. 1994. - V. 221. - P. 639-648.

139. Gamberini M. 1,2-dimetil-hidrazin autooxidáció által kiváltott egér fibroblasztok szaporodása: A vas és a szabad gyökök szerepe. / Gamberini M., Leite L.C.C. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1997.-V. 234.- P. 44-47.

140. Gansauge S. A proliferáló humán fibroblasztok oxigéngyökkel történő apoptózisának indukálása a p53 és p21 indukciójával függ össze. / Gansauge S, Gansauge F, Gause H. et al. // FEBS Letters. 1997. - V. 404.-P. 6-10.

141. Gansauge S. Az exogén, de nem endogén nitrogén-monoxid növeli a proliferációs sebességet az öregedő humán fibroblasztokban. / Gansauge S, Gansauge F, Nussler AK, et al. // FEBS Letters. 1997. - V. 404. - P. - 160-164.

142. Gedik S. M. Oxidatív stressz emberben: DNS-károsodás biomarkereinek validálása. / Gedick C.M., Boyle S.P., Wood S.G. at al. // Karcinogenezis.- 2002.- V. 23.- P. 1441-1446.

143. Gerber M. Tumor progression and oxidant antioxidant / M. Gerber et al.//CancerLetters. - 1997.-V. 114. -P.211-214.

144. Gewirtz D.A. DNS-károsodás, génexpresszió, növekedési leállás és sejthalál. / Gewirtz D.A. // Oncol Res. - 1993.-V.5.- P.397-408.

145. Gewirtz D.A. Az adtiamicin és daunomicin antraciklin antibiotikumok daganatellenes hatásaira javasolt hatásmechanizmusok kritikus értékelése. / Gewirtz D. A. // Biochem Pharmacol. -1999.-V. 57.-P. 727-741.

146. Ghosh J., Myers C.E. Az arachidonsav serkenti a prosztataráksejtek növekedését: az 5-lipoxigenáz kritikus szerepe. Biochem and Biophys Res Commun. 1997.- V. 235. -P.418-423.

147. Glockzin S. A sejthalál program nitrogén-monoxid általi aktiválása magában foglalja a proteaszóma gátlását. / Glockzin S, von Knethen A, Scheffner M, et al.//J. Biol. Chem.- 1999,-V. 274.-P. 19581-19586.

148. Goldberg H. G. Az epdermális növekedési faktor receptor tirozin kináz aktivitása szükséges a foszfolipáz A2 aktiválásához. / Golgberg H. G., Viegas M. M., Margolis B. L. et al.// Biochem J. 1990.- V. 267.- P. 461-465.

149. Goldman R. A reaktív pxigén fajok részt vesznek a celluláris foszfolipáz A2 aktiválásában. /FEBS. 1992. - V. 309. - P. 190-192.

150. Gopalakrishna R. Ca és a protein kinase C foszfolipidtől független aktivációja a szabályozó domén szelektív oxidatív módosításával / R. Gopalakrishna, W. B. Anderson // Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 2002. -V. 86.-P. 6758-6762.

151. Gorman A. A peroxid és a szuperoxid anion szerepe a tumorsejtek apoptózisában. / Gorman A, McGowan A, Cotter TG. // FEBS Letters. 1997.-V. 404.-P.-27-33.

152. Gotoh Y. A lipid-peroxid által kiváltott redox egyensúlyhiány differenciáltan közvetíti a CaCo-2 sejtproliferációt és a növekedés leállását. / Gotoh Y., Noda T., Iwakiri R., et al. // Cell Prolife. 2002.- V. 35.- P. 221-235.

153. Zöld P.S. A mitokondriális diszfunkció a doxorubicin által kiváltott apoptózis korai mutatója. / Green P.S., Leeuwenburgh C. // Biochim. Biophys. Acta. 2002.-V. 1588.-P. 94-101.

154. Gregson N.A. Lizolipidek és membránkárosodás: lizolecitin és kölcsönhatása a mielinnel. / Gregson N.A. // Biochem. Soc. Tranzakció. - 1989.-V. 17.-P. 280-283.

155. Griendling K.K. A vaszkuláris simaizom proliferáció redox szabályozása. / Griendling K.K., Ushio-Fukai M. // J. Lab. Clin. Med.- 1998. V. 132. -P. 9-15.

156. Guehmann S. A konzervált Cys redukciója elengedhetetlen a Myb DNS-kötéshez. / S. Guehmann, G. Vorbrueggen, F. Kalkbrenner, K. Moelling // Nucleic Acids Res. 1992. - 1. évf. 20. - P. 2279-2286.

157. Gustafson C. A hidrogén-peroxid stimulálja a foszfolipáz A2 által közvetített arachidonsav felszabadulását tenyésztett bélhámsejtekben. / Gustafson C., Lindahl M., Tagesson C. // Scand J. Gastroenterol. 1991.- V. 26. - P. 237-247.

158. Guyton K.Z. A mitogén által aktivált protein kináz aktiválása H202 által. Szerep a sejt túlélésében oxidáns sérülést követően. / Guyton K.Z., Liu Y., Gorospe M., et al. // J. Biol. Chem. 1996.- V. 271.- P. 4138-4142.

159. Haddad J.J. Az apoptózis jelátviteli utak redox és oxidáns által közvetített szabályozása: az oxidatív ostrom immun-farmako-redox koncepciója a sejthalál elkötelezettségével szemben. / Haddad J.J. //Int. Immunopharmacol. 2004.- V.4.-P.475-493.

160. Hainaut P. A p53 konformáció redox modulációja és a szekvenciaspecifikus DNS-kötés in vitro. / P. Hainaut, J. Milner // Cancer Res. 1993. - 1. évf. 53-P. 4469-4473.

161. Halliwell B. Szabad gyökök, reaktív oxigénfajták és emberi betegségek: kritikus értékelés, különös tekintettel az érelmeszesedésre. / Halliwell B. // Br. J. Exp. Pathol. 1989. – 1. évf. 70, 6. sz. - P.737-757.

162. Halliwell B. Biológiailag releváns fémion-függő hidroxilgyökképződés. Egy frissítés. / B. Halliwell, J.M. Gutteridge // FTBS Lett. -1992.-Kt. 307.-P 108-112.

163. Han M. J. A reaktív oxigénfajták által kiváltott sejtproliferációt a mitogén által aktivált protein kináz közvetíti kínai hörcsög tüdő fibroblaszt (V79) sejtekben. / Han M. J., Kim B. Y., Yoon S. O., et al. // Mol.Cells. -2003.- V. 15. P. 94-101.

164. Harris S.R. Az oxidatív stressz hozzájárul a flavon-ecetsav endothelsejtekre gyakorolt ​​proliferáció-ellenes hatásához. // Harris S.R., Panaro N.J., Thorgeirsson U.P. // Anticancer Res.- 2000.- V.20.-N.4.-P.2249-54

165. Heffner J.E. Az antioxidáns védelem pulmonáris stratégiái / Heffner J.E., Repine. J E.//Am. Fordulat. Respira. Dis. 1989. – 1. évf. 140 - P. 531-554.

166. Hofseth L. Nitrogén-monoxid által kiváltott celluláris stressz és p53 aktiváció krónikus gyulladásban. / Hofseth L., Saito S., Hussain S.P., et al. //Proc. Natl. Acad. Sci. EGYESÜLT ÁLLAMOK. -2003,- V. 100. P. 143-148.

167. Howard S. A bcl-2 túlzott expressziójának neuroprotektív hatásai hippocampális kultúrákban: kölcsönhatások az oxidatív károsodás útjaival. / Howard S., Bottino C., Brooke S. et al. // J Neurochem. 2002. - V.83. -P.914-923.

168. Hu J. Redox-aktív kalkogén tartalmú glutation-peroxidáz mimetikumok és antioxidánsok gátolják a tumorpromoterek által kiváltott rés-junctionális intercelluláris kommunikációt

169. WB-F344 máj epiteliális sejtek. / J. Hu, L. Engman, Cotgreave I. // Karcinogenezis. 1995.-V. 16. - 8.-P. 1815-1824.

170. Hussain S.P. A nitrogén-monoxid és a p53 tumorszuppresszor gén interaktív hatása a rákkeltő anyagokra és a tumor progressziójára. / Hussain S.P., Harris C.C. // FASEB J. 1997.- V. 11. - P. 443-448.

171. Hussain S.P. Az MnSOD és a GPx p53-indukálta upregulációja, de nem a kataláz növeli az oxidatív stresszt és az apoptózist. / Hussain S.P., Amstad P., He P., Robles A. et all. // Cancer Res. 2004. - V.64. - P. 2350-2356.

172. Iizuka S. Enzyme-linked immuno-sorbent assay humán mangántartalmú szuperoxid-diszmutáz és tartalma tüdőrákban. / Iizuka S., Taniguchi N. és Makita A. // J. Natl. Cancer Inst. 1984. - V. 72. - P. 1043-1099.

173. Ikebuchi Y. A szuperoxid anion növeli az intracelluláris pH-t, az intracelluláris szabad kalcium és az arachidonát felszabadulását az emberi amnion sejtekben. / Ikebuchi Y., Masumoto K., Tasaka K., Koike K. // Biol. Chem. 1991. - V. 266. -P. 13233-13237.

174. Ishii T. Egér limfóma LI210 sejtek növekedésének elősegítésének mechanizmusa in vitro táprétegekkel vagy 2-merkaptoetanollal. / Ishii T., Hishinuma I., Bannai S. // Cell. Physiol. 1981. - V. 104. - P. 215-223.

175. Jain M.K. A foszfolipáz A2 lipid/víz határfelületekhez való kötődésének kinetikája és kapcsolata a határfelületi aktiválással. / Jain M.K., Rogers J., DeHaas G.H. //Biochim. Piophys. Acta. -1988. V.940. - P. 51-62.

176. Jaiswal M. Nitrogén-monoxid a gyomor-bélrendszeri hámsejtek karcinogenezisében: a gyulladás összekapcsolása az onkogenezissel. / Jaiswal M., LaRusso N. F., Gregory J. // Am. J. Physiol. Gasztrointeszt. Máj. Physiol. -2001. V. 281.- P. G626-G634.

177. Jensen M.S. Különféle nitrogén-monoxid donorok védik a csirke embrionális neuronjait a cianid által kiváltott apoptózistól. / Jensen M.S., Nyborg N., Thomsen F. // Toxicol. Sci. 2000.- V. 58. - P. 127-134.

178. Jessup J.M. A máj isémia-reperfúzió során keletkező reaktív nitrogén- és oxigéngyökök elpusztítják a gyengén metasztatikus vastag- és végbélrák sejteket. / Jessup J.M., Battle P., Waller H., et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 18251829.

179. Johnson M. L. A nitrogén-monoxid szerepe sebészeti fertőzésben és szepszisben. / Johnson M. L., Timothy R. Billiar, M.D. // World J. Surg. 1998.-V.22.-P. 187-196.

180. Johnson-Thompson M.C. Folyamatban lévő kutatások az emlőkarcinóma környezeti kockázati tényezőinek azonosítására. / Johnson-Thompson M.C., Guthrie J. // Rák. 2000. - V. 88. - P. 1224-1229.

181. Juckett M.B. A nitrogén-monoxid donorok modulálják a ferritint és védik az endotéliumot az oxidatív károsodástól. / Juckett MB, Weber M, Balla J, et al. // Free Rad. Biol. Med. 1996. - V. 20. - P.63-73.

182. Jung I.D. A doxorubicin gátolja a kolorektális rákos sejtek nitrogén-monoxid termelését. / Jung I.D., Lee J.S., Yun S.Y. //Boltív. Pharm Res. -2002.- V. 25.-P. 691-696.

183. Jung K. Mitokondriumok, mint szubcelluláris célpontok a klinikailag hasznos antraciklinek számára. / Jung K., Reszka R. // Adv. Drug Deliv. Fordulat. 2001.-V.-49.-P. 87-105.

184. Jung O. Az extracelluláris szuperoxid-diszmutáz a nitrogén-monoxid biológiai hozzáférhetőségének fő meghatározója: in vivo és ex vivo bizonyítékok ecSOD-hiányos egerektől. / Jung O., Marklund S.L., Geiger H., et al. // Circ. Res. - 2003.-V. 93.-P. 622-699.

185. Kaiser E. Foszfolipázok a biológiában és az orvostudományban. / Kaiser E., Chiba R., Zaku K. // Clin. Biochem. 1990.- V.23.- P. 349-370.

186. Khaletskiy A. Mangántartalmú szuperoxid-diszmutázt túltermelő humán mellráksejtekben szabályozott gének. / Khaletskiy A., Wang J., Wong J.Y., Oberley L.W., Li J.J., Li Z. // Free Radic. Biol. Med. 2001. -V. 30., 3. sz. - P. 260-267.

187. Kanner J. Nitrogén-monoxid mint antioxidáns. / Kanner J., Harel S., Granit R. // Archives of Biochemistry and Biophysics. 1991. - V. 289. - P. 130136.

188. Kanno T. A mitokondriumok Ca(2+) által kiváltott permeabilitás-átmenetének mechanizmusa az oxidatív stressz hátterében áll. / Kanno T., Sato E.E., Muranaka S., et all. // Free Radic Res. 2004. - V.l. - P.27-35.

189. Kass G. E. N. Activation of protein kinase C by redox-cycling quinones / Kass G. E. N., Duddy S. K., Orrenius S. // Biochemical J. 1989. - V. 260. - P. 499-507.

190. Keen J.H. A glutation-S-transzferáz számos aktivitásának mechanizmusai / Keen J.H., Habing W.H., Jakoby W.B. // J. Biol. Chem. - 1976.-V. 251.-P. 6183-6188.

191. Kehrer J.P. A szabad gyökök, mint a szövetkárosodás és -pusztulás közvetítői. / Kehrer J.P. // Kritikus. Fordulat. Toxicol. -1993.- V. 32.- P. 21-48.

192. Kerr J.F.R. Apoptózis: alapvető biológiai jelenség, amely széles körű hatással van a szövetkinetikára. / Kerr J.F.R., Wyllie A.H., Currie A.R. Br. J. Rák. -1972.- V. 26.- P.239-257.

193. Keshavarzian A. Reaktív oxigén metabolitok magas szintje a vastagbélrákszövetben: Elemzés kemilumineszcens szondával. / Keshavarzian A., Zapeda D., List T., Mobarhan S. // Nutr. Rák. 1992.- V. 17.- P. 243249.

194. Khurana G. A kalciumáramok nitrogén-monoxid- és arachidonsav-modulációja madártenyésztett csilló ganglionok posztganglionális neuronjaiban. / Khurana G., Bennett M.R. British J. Pharmacol. 1999.- V. 109.- P. 480485.

195. Kim Y.M. A fehérjeszintézis nitrogén-monoxid általi gátlása korrelál a citosztatikus aktivitással: a nitrogén-monoxid az eIF-2 alfa iniciációs faktor foszforilációját idézi elő. / Kim Y.M., Son K., Hong S.J., et al. // Mol. Med. 1998.- V. 3.-P. 179-190.

196. Király K.L. Sejtciklus és apoptózis: közös utak az élethez és a halálhoz. / King K.L., Cidlowski J.A // J Cell Biol.-1995. -V.58.- P. 175-180.

197. Kluck R.M. A citokróm C felszabadulása a mitokondriumokból: az aboptózis bcl-2 szabályozásának elsődleges helye. / Kluck R.M., Bossy-Wetzel E., Green D.R. // Tudomány.- 1997.- V. 275.- P. 1132-1136.

198. Kolb J.P. A mechanizmusok szerepet játszanak a NO pro- és anti-apoptotikus szerepében humán leukémiában. / Kolb J.P. // Leukémia.-2000. V. 14. - P. 1685-94.

199. Koppenol W.H. A peroxinitrit, a nitrogén-monoxid és a szuperoxid által alkotott oxidálószer. / Koppenol W.H., Moreno J.J., Pryor W.A. Chem. Res. Toxicol. 1992.- V.5. - P. 834-842.

200. Korystov Yu. N., Shaposhnikova V.V., Levitman M.Kh., Kudrjavcev A.A. Az arachidonsav metabolizmus inhibitorainak hatása a tumorsejtek proliferációjára és halálára. FEBS Lett. 1998.- V. 431.- P. 224-226.

201. Kristensen S.R. A sejt energiaszintjének jelentősége a közvetlen membránkárosodás által kiváltott enzimfelszabadulásban. / Kristensen S.R. // Enzim. 1990.-V. 43.-P. 33-46.

202. Kumar S. Az összes Ret/kappaB fehérjében konzervált RRC motívum elengedhetetlen a v-Rel onkoprotein DNS-kötő aktivitásához és redox szabályozásához / S. Kumar, A. B. Rabson, C. Gelinas // Mol. Sejt. Biol. -1992.-12. sz.-P. 3094-3106.

203. Kurose I. A nitrogén-monoxid közvetíti a kupffer-sejtek által kiváltott mitokondriális energizáció csökkentését hepatóma sejtekben: összehasonlítás az oxidatív kitöréssel. / Kurose I., Miura S., Fukumura D. // Cancer Res. 1993. - V. 53.-P. 2676-2682.

204. Kuross S.A. Nem hem vas egyetlen eritrocita membránban: asszociáció foszfolipidekkel és potenciális szerepe a lipidperoxidációban. / Kuross S.A., Hebbel R.P. //Vér. 1988. - V. 72. - P. 1278-1285.

205. Larsson R. A protein kináz C foszfotranszferáz aktivitásának transzlokációja és fokozása egér epidermális sejtjeinek oxidálószerekkel való érintkezését követően. / R. Larsson, P. Cerutti // Cancer Res. 1989. - V. 49. - P. 56275632.

206. Lau A.T.Y. Az ellentétes arzenit által kiváltott jelátviteli útvonalak elősegítik a sejtproliferációt vagy az apoptózist tenyésztett tüdősejtekben. / Lau A.T.Y., Li M., Xie. R. et al. // Karcinogenezis. 2004.- V. 25. - P. 21-28.

207. Lee K.H. Apoptózis indukálása p53-hiányos humán hepatoma sejtvonalban vad típusú p53 géntranszdukcióval: gátlás antioxidánssal. / Lee K.H., Kim K.C., Yang Y.J. etal.//Mol. Cellák.-2001.-V. 12.-P. 17-24.

208. Lee J. Y. Endothel apoptózis indukciója 4-hidroxi-hexenállal. / Lee J. Y., Je J. H., Kim D. H. et al. //Eur. J. Biochem. 2004. -V.271. -P.1339-1347.

209. Lemaire G. NO donorok és NO-termelő sejtek eltérő citosztatikus hatásai. / Lemaire G., Alvarez-Pachon F.J., Beuneu C., et al. // Free Rad. Biol. Med. 1999. - V. 26. - P. 1274-83.

210. Lepoivre M. A ribonukleotid-reduktáz aktivitás változásai a nitritképző útvonal indukcióját követően adenokarcinóma sejtekben. / Lepoivre M., Chenais B., Yapo A., et al. J. Biol. Chem. 1990.- V. 265.-P. 14143-14149.

211. Leung S. Y. A foszfolipáz A2 csoport IIA expressziója gyomor adenokarcinómában meghosszabbodott túléléssel és ritkább metasztázisokkal jár. / Leung S. Y., Chen X, Chu K. M. // Proc Natl Acad Sci USA. 2002. december 10.; 99 (25): 16203-16208.

212. Li D. Oxidatív DNS-károsodás és 8-hidroxi-2-dezoxiguanozin DNS-glikoziláz/apurin-liáz humán emlőrákban. / Li D., Zhang W., Zhu J., Chang P. // Mol. Rákkeltő.- 2001.- V. 31.- P. 214-223.

213. Li J. Az intracelluláris szuperoxid apoptózist indukál VSMC-ben: A mitokondriális membránpotenciál, a citokróm C és a kaszpázok mezője. / Li J., Li P.F., Dietz R., et al. // Apoptózis. 2002.- V.7. - P. 511-517.

214. Li N. A sejtnövekedés gátlása NIH/3t3 fibroblasztokban a mangán-szuperoxid-mismutáz túlzott expressziójával: mechanikai vizsgálatok / N. Li, T. D. Oberley, L.W. Oberley, W. Zhong. J. Cell Physiol. 1998. - V. 175., 3. szám, - P. 359-369.

215. Li S. A celluláris glutation-peroxidáz redox szabályozásának szerepe a tumorsejtek növekedésének mangán-szuperoxid-diszmutáz általi gátlásában / S.1., T. Yan, J.Q. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley. // Cancer Res. 2000. -V. 60. szám, 15.-P. 3927-39.

216. Li Z. Genes regulated in human breast cancer cells overexpressing manganese-containing superoxide dismutase / Z. Li., A. Khaletsky, J. Wang, J. Y. Wong, L. W. Oberley, J. J. Li // Free Radic. Biol. Med. -2001. V. 33,- No. 3. -P. 260-267.

217. Lind D.S. A nitrogén-monoxid hozzájárul az adriamicin daganatellenes hatásához. / Lind D.S., Kontaridis M.I., Edwards P.D. et al. // J. Surg. Res. 1997. -V.2.-P. 283-287.

218. Lissi E. Luminol lumineszcencia 2,2-azo-bisz-(2-amidinopropán) termolízissel. / Lissi E., Pascual C., Castillo M. // Free Rad. Res. Comras. - 1992. V. 17. - P. 299-311.

219. Littel C. Egy intracelluláris GSH-peroxidáz lipid-peroxid szubsztráttal / C. Littel, P.J. O"Brien // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1968. - V. 31.-P. 145-150.

220. Liu R. Az oxigén szabad gyökök közvetítik a mangán-szuperoxid-diszmutáz gén expedícióját a TNF-alfa által. / R. Liu, G.R. Buettner, L.W. Oberley // Free Radic Biol Med. 2000. - 20. évf. 28., 8. sz. - P. 11971205.

221. Lo Y.Y. Reakriv oxigénfajták részvétele a citokinben és a növekedési faktor c-fos expressziójának indukciója porcsejtekben. / LoY.Y., Cruz T.F. // J. Biol. Chem. 1995.- V. 270.- P. 11727-11730.

222. Lo Y.Y. A reacrive oxigénfajták közvetítik a c-Jun NH2-terminális kinázok citokin aktiválását. / Lo Y.Y., Wong J.M.S., Cruz T.F.// J.Biol. Chem. -1996,-V. 271.-P. 15703-15707.

223. Loborek M. Zsírsav-mediált hatások a glutation redox ciklusra tenyésztett endothel sejtekben. / M. Loborek, M. Toborek, B. Hennig // Amer. J. Clin. Nutr. 1994. -V.59, 1. szám - P 60-65.

224. Lonardo F. A normál erbB-2 termék egy atipikális receptorszerű tirozin kináz, amely ligandum hiányában konstitutív aktivitással rendelkezik. /Lonardo

225. F., Di Marco E., King C.R. // Új Biol. 1990.- V. 2.- P. 992-1003.

226. Longoni B. A Bcl-2 fehérje expressziójának szabályozása oxidatív stressz során neuronális és endoteliális sejtekben. / Longoni B., Boschi E., Demontis

227.G.C. // Biochem. Biophys. Res. Kommun.- 1999.- V.260.- P. 522-526.

228. Loughlin K.R. Hidrogén-peroxid alkalmazása a doxorubicin-hidroklorid hatékonyságának fokozására egérhólyag-daganatos sejtvonalban. / Loughlin K.R., Manson K., Cragnale D., et al. // J. Urol.- 2001.- V. 165.- P. 1300 -1308.

229. Lowry O.H. Fehérjemérés Folin fenol reagenssel. / Lowry O. H., Rosenbrough N. J., Farr A. L., Randall R. J. // J. Biol. Chem. -1951.-V. 193.-P. 265-275.

230. Lundberg A.S. A sejtciklus és az apoptózis szabályozása. / Lundberg A.S. és Weinberg R.A. // European Journal of Cancer. 1999.-V. 35.- 4. sz.-P. 531-539.

231. Luo D. A nitrogén-monoxid-szintáz gátlása antineoplasztikus antraciklinek által. / Luo D., Vincent S.R. // Biochem. Pharmacol. 1994. V. 11. -P. 2111-2112.

232. Maccarone M. A nitrogén-monoxid donor vegyületek gátolják a lipoxigenáz aktivitást. / Maccarone M., Corasanti M.T., Guerreri P. // Biochem Biophys Res Commun. 1996.- V.219.- P.128.-133.

233. Malins D.C. Az emberi emlőrák metasztatikus állapotba való előrehaladása a hidroxilgyök által kiváltott DNS-károsodáshoz kapcsolódik. / Malins D.C., Polissar N.L., Guncelman S.J. //Proc.Nat.Acad.Sci. USA.- 1996.- V.93.- P. 25572563.

234. Mannervik B. A glutation-transzferáz izoenzimei. / B. Mannervik // Előrelépések az enzimológiában és a molekuláris biológia kapcsolódó területein. 1985. -V. 57.-P. 357-417.

235. Mannick J. B. Mitokondriális kaszpázok S-nitrozilációja. / Mannick J. B., Schonhoff C., Papeta N. stb. // J. Cell Biol. - 2001.-V. 154.- N.6.- P. 1111-1116.

236. Maragos C.M. A nitrogén-monoxid/nukleofil komplexek nitrogén-monoxid felszabadulásával gátolják az A3 75 melanomasejtek in vitro proliferációját. / Maragos C.M., Wang J.M., Hraibie J.A. et al. // Canance. Res. 1993.- V. 53. - P. 564568.

237. Marietta M.A. A nitrogén-monoxid szintáz szerkezete és mechanizmusa. / Marietta M.A. J. Biol. Chem. -1993.- V. 268.- P. 12231-12234.

238. Mates J.M. A reaktív típusú oxigén szerepe az apoptózisban: a rák kezelésének értékei. / Mates JM, Sanchez-Jimenez FM. Cell Mol Biol. -2000.- V.46.-P. 199-214.

239. Matthews N.E. A nitrogén-monoxid által közvetített kemoszenzitivitás szabályozása a rákos sejtekben. / Matthews N.E., Adams M.A., Maxwell L.R. et al. // J. Natl. Cancer Inst.-2001.-V. 93.-P. 1879-1885.

240. McCord J.M. Szuperoxid és szuperoxid-diszmutáz / J.M. McCord, J.A. Boyle, E.D. Day, L.J. Rizsolo // Szerk. Michelson A.M. 1977. - P. 128-132.

241. McCormick M.L. Szuperoxid-diszmutáz és kataláz szintjei a szíriai hörcsög vese-tumoraiban és autonóm változataiban / McCormick M.L. // Karcinogenezis. 1991.-V. 12. - P. 977-983.

242. Menconi M J. Tenyésztett bélhám egyrétegű rétegeinek nitrogén-monoxid donor által kiváltott hiperpermeabilitása: szuperoxidgyök, hidroxilgyök és peroxinitrit szerepe. / Menconi M. J., Tsuji N., Unno M. stb. // Sokk. 1996. - V.6. - P. 19-24.

243. Meneghini R. Vas homeosztázis, oxidatív stressz és DNS-károsodás. / Meneghini R. // Szabad Rad. Biol. Med. 1997.- V. 23.- P. 783-792.

244. Meyer M. A H202 és az antioxidánsok ellentétes hatást fejtenek ki az NF-kB és az AP-1 aktiválására ép sejtekben: az AP-1 mint másodlagos antioxidáns válaszfaktor. / Meyer M., Schereck R., Baeuerle P.A. // EMBO J.- 1993.- V. 12.-P. 2005-2015.

245. Mignotte B. Mitikondriumok és apoptózis. / Mignotte B., Vayssiere J-L. //Eur. J. Biochem. -1998.- V.252.- P.l-15.

246. Mills J.C. Az apoptotikus membrán felhólyagosodását a miozin fény chan foszforilációja szabályozza. / Mills J.C., Stone N.I., Erhardt J., Pittman R.N. // J. Cell Biol.-1998.-V. 140.-P.627-636.

247. Min K. A multidrug rezisztencia transzporter ABCG2 (emlőrák rezisztencia fehérje) kiáramlik a Hoechst 33342-ből, és túlzottan expresszálódik a vérképző őssejtekben. / Min K., Turnquist H., Jackson J. et al. // Klinikai Rákkutatás.-2002.-V. 8. P.22-28.

248. Miura T. Adriamycin-Fe által kiváltott enziminaktiváció a vörösvértest membránokban lipidperoxidáció során. / Miura T., Muraoka S., Ogiso T. // Res. Commun. Molec. Pathol. Pharmacol. 1995. - V. 87. - P. 133-143.

249. Miura Y. In vivo elektronparamágneses rezonancia vizsgálatok az x-besugárzás által okozott oxidatív stresszre egész egereken. / Miura Y., Anzai K., Urano S., Ozawa T. // Free Radical Biology and Medicine.- 1997.- V.23. P. 533540.

250. Modolell M. N-hidroxil-L-arginin oxidációja nitrogén-monoxiddá légúti rohamok által: alternatív út az NO szintézishez. / Modolell M., Eichmann K., Soler G. //FRBS Let. 1997.- V. 401.- P. 123126.

251. Morcos E. Az endogén módon képződött nitrogén-monoxid modulálja a sejtnövekedést hólyagrák sejtvonalakban. / Morcos E., Jansson D.T., Adolfson J., et al. // Urológia. 1999.- V. 53.- P. 1252-1257.

252. Moriya M. Egyszálú shuttle phagemid mutagenezis vizsgálatokhoz emlőssejtekben: 8-oxoguanin DNS-induszokban célzott GC TA transzverziókat majomvese sejtekben. / Moriya M. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA.- 1993. V. 90. - P. 1122-1126.

253. Mozart M. A nitrogén-monoxid apoptózist indukál a NALM-6 leukémiás sejtvonalban, alacsony ciklin E fehérjeszinttel. / Mozart M., Scuderi R., Celsing F., Aguilar-Santelises M. // Cell Prolif. - 2001.- V. 34.- 369-78.

254. Mueller C. Az angiotenzin II által kiváltott sejtnövekedést közvetítő új redox-érzékeny gén, az Id3 azonosítása. / MuellerC., Baudler S., Welzel H., et al. // Forgalom. 2002.- V. 105.- P. 2423-2428.

255. Mufti S.I. A gasztrointesztinális traktus daganatainak alkohollal stimulált elősegítése. / Mufti S.I. //Rák észlelése. Előző -1998.- V.22.- P.195-203.

256. Murrell G. A. C. A fibroblasztok proliferációjának modulálása oxigén szabad gyökök által. / Murrell G. A. C., Francis M. J. O., Bromley L. // Biochem. J. -1990. V. 265.-P. 659-665.

257. Musarrat J. A 8-hidroxiguanozin prognosztikai és etiológiai jelentősége az emberi emlőkarcinogenezisben./ Musarrat J., Arezina-Wilson J., Wani A.A. //Eur. J. Cancer.- 1996.- V. 32A.- P. 1209-1214.

258. Musch M.W. Az antigén által stimulált arachidonsav, lipoxigenáz aktivitás és hisztamin felszabadulás klónozott egér hízósejtekben. / Musch M.W., Siegel M.I. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1985.-V. 126.-P. 517-525.

259. Nakano T. A mangán-szuperoxid-diszmutáz expressziója korrelál a p53 státuszával és a sugárterápiával kezelt cervicalis carcinoma lokális kiújulásával / T. Nakano, K. Oka és N. Taniguchi // Cancer Res. 1996. - V. 56.-P. 2771-2775.

260. Nakaya N. A p53 foszforilációjának specifikus mintázata a nitrogén-monoxid által kiváltott sejtciklus-leállás során. / Nakaya N., Lowe S.W., Taya Y., Chenchik A., Enikolopov G. // Onkogén.- 2000.- V. 19. 6369-6375.

261. Nalbone G. Foszfolipáz A tenyésztett patkány kamrai myocyták aktivitását befolyásolja a celluláris többszörösen telítetlen zsírsavak természete. / Nalbone G., Grynberg A., Chevalier A., ​​et al. // Lipidek. 1990.- V. 25.- P. 301-306.

262. Neidle S. Daunomicin és adriamicin kölcsönhatása nukleinsavakkal. / Needle S., Sanderson M.R. // A rákellenes gyógyszerhatás molekuláris vonatkozásai. Szerk. Needle S., Warring M.J. - London, - 1983.- P. 35-55.

263. Nindl G. A hidrogén-peroxid hatása a Jurkat T-sejtek proliferációjára, apoptózisára és interleukin-2 termelésére. / Nindl G., Peterson N.R., Hughes E.F. // Biomed Sci Instrum. 2004. - V.40. - P. 123-128.

264. Nishiyama M. Összefügghet-e az antraciklinek citotoxikus aktivitása a DNS-károsodással? / Nishiyama M., Horichi N., Mazouzi Z., et al. // Anticancer Drug Des. 1990.- V.5.- N 1. - P. 135-139.

265. Nojima H. ​​Sejtciklus-ellenőrző pontok, kromoszóma-stabilitás és a rák progressziója. / Nojima H. ​​// Hum cell.-1997.-V. 10.- P.221-230.

266. Orr K. Korai válasz gének transzkripciós aktivitásai egér oszteoblaszt sejtvonalban. / Nose K., Shibanuma M., Kikuchi K.// Eur. J. Biochem. 1991.-V. 201. - P. 99-106.

267. Nussler K. A. Gyulladás, immunszabályozás és indukálható nitrogén-monoxid-szintáz. / Nussler K., Billiar T. R. // J. Leukoc. Biol.-1993.~V.54.-P.171-178.

268. Oberley, L.W. Szuperoxid-diszmutáz. 1982- (Oberley, L. W. szerk.) -V. 2, 127 p.

269. Oberley T.D. Az antioxidáns enzimek immunhisztémiás lokalizációja felnőtt szír hörcsög szöveteiben és a vese fejlődése során / Oberley T.D., Oberley L.W., Slattery A.F., Lauchner L.J. és Elwell J.H. //Am. J. Pathol. 1990. - V. 56. - P. 137-199.

270. Oberley L.W. Az antioxidáns enzim szerepe a sejt halhatatlanná tételében és átalakulásában / Oberley L.W és Oberley T.D. // Mol. Sejt. Biocem. -1988.-V. 84.-P. 147-153.

271. Oberley T.D. Az antioxidáns enzimek szintjének in vitro modulálása normál hörcsögvesében és ösztrogén-indukált hörcsögvese tumorban / Oberley T.D., Schultz J.L. és Oberley L.W. // Free Radic. Biol. Med. 1994. - V. 16,-P. 741-751.

272. Oberley T.D. Az antioxidáns enzimek immunarany elemzése emberi vesesejtes karcinómában. / Oberley T.D., Sempf J.M., Oberley M.J., McCormick M.L., Muse K.E. és Oberley L.W. // Virchows Archiv. -1994.-V. 424.-P. 155-164.

273. Oberley T. Antioxidáns enzimszintek a növekedési állapot függvényében sejttenyészetben. / Oberley T., Schuetz J., Oberley L. // Free Radical Biology and Medicine. 1995.-V. 19. szám 1.-P. 53-65.

274. Oberley L.W. Rákellenes terápia a szuperoxid-diszmutáz túlzott expressziójával. / Oberley L.W. // Antioxid Redox Signal. 2001. - V. 3. - P. 461-72.

275. Okada S. Vas okozta szövetkárosodás és rák: A reaktív oxigénfajták-szabadgyökök szerepe. / Okada S. // Patholgy Int. 1996.- V. 46.- P. 311-332.

276. Orlov S.N. Apoptózis vaszkuláris simaizomsejtekben: A sejtzsugorodás szerepe. / Orlov S.N., Dam T.V., Tremblay J.et al. // Biochem. Biophys. Res. Commun. 1996. V. 221. P.708-715.

277. Padmaja S. A nitrogén-monoxid reakciója szerves peroxilgyökökkel. / Padmaja S, Huie RE. // Biochem.Biophys. Res.Commun. 1993. - V. 195. -P. 539-544.

278. Pagnini U. Az antraciklin aktivitás modulálása kutya emlődaganat sejtjeiben in vitro medroxiprogeszteron-acetáttal. // Pagnini U, Florio S, Lombardi P stb. // Res Vet Sci.- 2000.- V.69.- N.3. P. 255-62.

279. Pandey S. Oxidatív stressz és a proteaszóma proteáz aktiválása szérummegvonás által kiváltott apoptózis során patkány hepatóma sejtekben; a sejthalál gátlása melatonin által. / Pandey S., Lopez C., Jammu A. // Apoptosis. -2003.- V. 8.-P. 497-508.

280. Park K.G.M. Bizonyíték arra, hogy az L-arginin aminosav stimulálja az emberi daganat növekedését. / Park K.G.M., Heyes P.H., Blessing K. et al. // Soc. 1991.- V. 50.- P. 139A- 145A.

281. Park K.G.M. Az L-arginin stimulálja a humán limfociták természetes citotoxicitását. / Park K.G.M., Heyes P.H., Garlick P.J. et al. //Proc. Nutr. Soc. 1991.- V. 50.- P. 772A-776A.

282. Parkin D.M. Globális rákstatisztika 2000-ben. / Parkin D.M. // The Lancet Oncology. 2001. - V. 2. - P. 533-543.

283. Patel R. P. Cu(II) redukciója lipid-hidroperoxidokkal: következményei a kis sűrűségű lipoprotein rézfüggő oxidációjában. / Patel R. P., Svistunenko D., Wilson T., et al. // Biochem J. 1997.- V. 322.- P. 425433.

284. Pervin S. A humán emlőrák sejtvonal (MDA-MB-231) nitrogén-monoxid által kiváltott citosztázisa és sejtciklus-leállása: a ciklin Dl lehetséges szerepe. / Pervin S., Singh R., Chaudhuri G. // Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2001.-V.98.-P. 3583-3588.

285. Pcivova J. A béta-adrenoreceptor-blokkoló gyógyszerek hatása az arachidonsav foszfolipidekből történő felszabadulására stimulált patkányhízósejtekben. / Pcivova J., Drabikova K., Nosal R. // Ügynök és akció. 1989. - V. 27. - P. 29-32.

286. Pietraforte D. A peroxinitrit lebontásának egyelektronos oxidációs útja emberi vérplazmában: bizonyíték a protein triptofán-központú gyökök képződésére. / Pietraforte D., Minetti M. // Biochem J. - 1997. V. 321.- P. 743-750.

287. Pignatti C. A nitrogén-monoxid közvetíti a szívizomsejtek proliferációját vagy sejthalált. / Pignatti C., Tantini D., Stefanelli C. // Amino Acids. - 1999.-V. 16.-P. 181-190.

288. Plesniak LA. A foszfolipáz A2 aktív helyéhez kötődő micelláris foszfolipid konformációja. / Plesniak L.A., Yu L., Dennis E.A. // Biokémia. 1995 - V. 34. - P. 4943-4951.

289. Polyak K. A p53-indukált apoptózis modellje. / Polyak K., Xia Y., Zweier J.L., Kinzler K.W., Vogeldstein B. // Természet.- 1997.- V.389.- P. 237-238.

290. Potter A.J. A sugárzás, a hidrogén-peroxid és a doxorubicin által kiváltott DNS-károsodás sejtciklus-fázis-specifitásának áramlási citomikás elemzése. / Potter A.J., Gollahon K.A., Palanca B.J., et al. // Karcinogenezis.- 2002.-V.23.- P. 389-401.

291. Pryor W.A. Szabadgyökös reakciók a biológiában: a lipidek autooxidációjának beindítása ózon és nitrogén-dioxid hatására.// Pryor W.A. //Környezet. Egészségügyi Szemle.- 1976.-V. 16,-P. 180-181.

292. Radi R. Szulhidrilek peroxinitrites oxidációja. / Radi R., Beckman J.S., Bush K.M. et al. J. Biol. Chem. - 1991.- V. 226. - P. 4244-4250.

293. Radomski M. K. Humán colorectalis adenocarcinoma sejtek: a differenciális nitrogén-monoxid szintézis meghatározza a vérlemezkék aggregáló képességét. / Radomski M.K., Jenkins D.C., Holmes L. // Cancer Res. 1991.- V. 51.-P. 6073-6078.

294. Rao D.N. Nitrogén-oxid és más vastartalmú metabolitok termelése a nitroprusszid reduktív metabolizmusa során mikroszómák és tiolok által. / Rao D.N., Cederbaum A.I. // Arch Biochem Biophys. 1995.- V. 321. - P. 363-371.

295. Ray L. E. A glutation-reduktáz izolálása és néhány jellemzője nyúl eritrocitáiból. / Ray L.E., Prascott J.M. //Proc. Soc. Exp. Biol. 1975.- V. 148.-P. 402-409.

296. Renooij W. A foszfolipid metabolizmus topológiai aszimmetriája patkány eritrocita membránokban. / Renooij W., Van Golde L. M. G., Zwaal R. F. A., et al. //Eur. J. Biochem. 1976.- V. 61.- P. 53-58.

297. Rice-Evance C. Szabadgyök-lipid kölcsönhatások és kóros következményeik. / Rice-Evance C., Burdon R. // Prog. Lipid Res. -1993. V. 32.- P. 71-110.

298. Riley P.A. Szabad gyökök a biológiában: Oxidatív stressz és az ionizáló sugárzás hatásai. / Riley P.A. //Int. J. Radiat. Biol. 1994,- V.65.- 2733. o.

299. Risom L. Oxidatív DNS-károsodás és védekező génexpresszió az egértüdőben a dízel kipufogórészecskék belélegzése általi rövid távú exrpspciója után. / Risom L., Dybdahl M., Bornholdt J. et al. // Karcinogenezis. - 2003.-V. 24.-P. 1847-1852.

300. Rizzo M.T. Apoptózis indukálása arashidonsavval krónikus mieloid leukémia sejtekben. / Rizzo M.T., Regazzi E., Garau D., Acard L. et al. // Cancer Res. 1999.- V. 59.- P. 5047-5053.

301. Robles S. J. Permanens sejtciklus-leállás doxorubicinnel vagy etopoziddal, de kamptotecinnel kezelt aszinkron módon proliferáló normál humán fibroblasztokban. / Robles S. J. // Biochem. Pharmacol. 1999.- V.58.- P. 675-685.

302. Romagnani P. IP-10 és Mig termelés glomeruláris sejtek által humán proliferatív glomerulonephritisben és szabályozás nitrogén-monoxiddal. // Romagnani P, Lazzeri E, Lasagni L, Mavilia C stb. // J. Am. Soc. Nephrol.- 2002.- V.13.- N.I.- P.53-64.

303. Rose D. Zsírsavak és az eikozanoid szintézis inhibitorai hatásai humán mellrák sejtvonal növekedésére tenyészetben. / Rose D., Connolly M. // Cancar Res. 1990.-V. 50.- P. 7139-7144.

304. Rossi M.A. Glutation deprndet enzimaktivitás elemzése két különböző patkány hepatómában és normál májban az oxidatív stresszel szembeni rezisztenciában betöltött szerepük összefüggésében. / Rossi M.A., Dianzani M. // Tumori. -1988.-Kt. 74.-P. 617-621.

305. Sacai T. NO-szintáz indukció gátlása rákellenes gyógyszerrel, 4"-epi-doxorubicinnel patkányokban / Sacai T., Muramatsu I., Hayashi N. et al. // Gen. Pharmacol. 1996. - 8. kötet - 1367 - 1372 o.

306. Salvemini D. A nitrogén-monoxid aktiválja a ciklooxigenáz enzimeket./ Salvemini D., Misko T. P., Masferer J. L. //Proc.Natl. Acad. Sei. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 1993.-V.90.- P. 7240-7244.

307. Salvemini D. a prosztaglandin termelés szabályozása nitrogén-monoxiddal; in vivo elemzés. / Salvemini D., Settle S.L., Masferer J.L. / British J. Pharmacol.- 1995.-Y. 114,- P. 1171-1178.

308. Sandler S. Új kísérleti stratégiák az 1-es típusú diabetes mellitus kialakulásának megelőzésére. / Sandler S, Andersson AK, Barbu A stb. //UPS. J. Med. Sei.- 2000. V.105. - N.2.- P.17-34.

309. Sandstrom P.A. Az extracelluláris kataláz autokrin termelése megakadályozza a humán CEM T-sejtvonal apoptózisát cerummentes tápközegben. / Sandstrom P.A., Buttke T.M. //Proc.Natl. Acad. Sei. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 1993.-V.90.-P. 4708-4712.

310. Schenk H. A tioredoxin és az antioxidánsok megkülönböztető hatása az NF-kB és az AP-1 transzkripciós faktorok aktiválására. / Schenk H., Klein M., Erdbrugger W., et al. //Proc.Natl. Acad. Sei. EGYESÜLT ÁLLAMOK. 1994.- V 91.- P. 1672-1676.

311. Schreck R. A reaktív oxigén intermedierek, mint nyilvánvalóan széles körben használt hírvivők az NF-kappa B transzkripciós faktor és a HIV-1 aktiválásában. / Schreck R., Richer P., Baeuerle P. A. // EMBO Journal. 1991. - 10.-P. 2247-2258.

312. Schuler M. A p53-függő apoptózis mechanizmusai.// Schuler M., Green D.R. // Biochem. Soc. Ford.- 2001.- V.29.- P.684-688.

313. Scorrano L. Az arachidonsav sejthalált okoz a mitokondriális permeabilitási átmeneten keresztül. / Scorrano L., Penzo D., Petronilli V., Pagano F., Bernardi P. // J. Biol. Chem.- 2001.- V. 276.- P. 1203512040.

314. Scorza G. Az aszkorbát és a fehérje-tiolok szerepe a nitrogén-oxid felszabadulásában S-nitrozo-albuminból és S-nitrozo-glutationból emberi plazmában. / Scorza G., Pietraforte D., Minetti M. // Free Rad. Biol. Med. 1997.- V. 22.-P. 633-642.

315. Sedlis S.P. A lizofoszfatidil-kolin hatása tenyésztett szívsejtekre: a felvétel sebességének és a felhalmozódás mértékének összefüggése a sejtkárosodással. / Sedlis S.P., Seqeira J.M., Ahumada G.G., et al. // J. Lab. Clin. Med. -1988.-V. 112.-P. 745-754.

316. Sen C.K. Antioxidánsok és a géntranszkripció redox szabályozása. / Sen C.K., Packer L. // FASEB J. 1996.- V. 10.- P. 709-720.

317. Seril D.N. Oxidatív stressz és fekélyes vastagbélgyulladáshoz kapcsolódó karcinogenezis: embereken és állatmodelleken végzett vizsgálatok. / Seril D.N., Liao J., Yang G-Y., Yang C.S. // Karcinogenezis.- 2003.- V.24. P.353-362.

318. Sevanian A. A foszfolipáz A2 és a glutation-peroxidáz hatása a membrán lipidperoxidok eliminációjára / Sevanian A., Muakkassah-Kelley S.F., Montestruque S. // Arch. Biochem. Biophys. -1983. V. 223. - P. 441-452.

319. Shen J. A trimetilarzin-oxid májtumorogenitása hím Fischer 344 patkányokban – összefüggés oxidatív DNS-károsodással és fokozott sejtproliferációval. / Shen J., Wanibuchi H., Salim E.I. et al. // Karcinogenezis. -2003.-V. 24.-P. 1827-1835.

320. Shi Q. A nitrogén-monoxid szintáz II gén megzavarásának hatása a tumornövekedésre és a metasztázisra. // Shi Q, Xiong Q, Wang B stb. // Cancer Res.-2000.- V. 60.-P. 2579-2583.

321. Shibanuma M. A c-myc és c-fos protoonkogén DNS-replikációjának és expressziójának indukálása nyugalmi Balb/3T3 sejtekben xantin-xantin-oxidázzal. / M. Shibanuma, T. Kuroki, M. Nose // Onkogén. -1988.- V. 3.-P. 17-21.

322. Shibanuma M. A DNS szintézis kompetenciacsalád génexpressziójának és egy specifikus fehérje foszforilációjának stimulálása nyugalmi Balb/3T3 sejtekben hidrogén-peroxiddal. / M. Shibanuma, T. Kuroki, K. Nose // Onkogén. 1990. - V. 3. - P. 27-32.

323. ShinouraN. A Bcl-2 expressziós szintje meghatározza az anti- vagy proapoptotikus funkciót. / Shinoura N., Yoshida Y., Nishimura M., Muramatsu Y., Asai A. // Cancer Res. - 1999. - V. 59. - P. 4119-4128.

324. Siegert A. A humán colorectalis adenocarcinoma sejtvonalak nitrogén-monoxidja elősegíti a tumorsejtek invázióját. / Siegert A., Rosenberg C., Schmitt W.D., et all. //Br. J. Rák.- 2002.-V.86.-N.8. P. 1310-1315.

325. Sies H. // Oxidatív stressz: oxidánsok és antioxidánsok. N.Y.: Academic Press. 1991.- 128 p.

326. Singh S. Niyric oxid, az évtized biológiai közvetítője: tény vagy fikció. / Singh S., Evans T.V. Eur.Respira. J. -1997,- V.10.- P. 699-707.

327. Smalowski W. E. A nitrogén-monoxid expozíció gátolja a limfokin-aktivált gyilkos sejtek indukcióját azáltal, hogy előidézi az apoptózist. /

328. Smalowski W.E., Yim C.-Y., McGregor J.R. // Nitrogén-monoxid: biológia és kémia. 1998.- V. 2.- P. 45-56.

329. Smith T.R. DNS-károsodás és mellrák kockázata. / Smith T.R., Miller M.S., Lohman K.K. // Karcinogenezis. 2003. - V. 24. - P. 883-889.

330. Snow E.T. Fémkarcinogenezis: mechanikai vonatkozások. / Snow E.T. //Pharmacol Ther. 1992.- V.53.- P. 31-65.

331 St. Claire O.K. A vastagbélrák mangán-szuperoxid-diszmutázt kódoló komplementer DNS és génjének expressziója emberi sejtekben. /Utca. Claire O.K. és Holland J.C. // Cancer Res. 1991. - V. 51. - P. 939-943.

332. Stein C. S. A nitrogén-monoxid részvétele a mikroerek simaizomsejt-proliferációjának IFN-gamma-közvetített csökkentésében. / Stein C.S., Fabry Z., Murphy S., Hart M.N. // Mol. Immunol. 1995.- V. 32.- P. 96573.

333. Stirpe F. 3T3 svájci fibroblasztok és humán limfociták stimulálása xantin-oxidázzal. / Stirpe F., Higgins T., Tazzori P. L., Rosengurt E. // Exp. Cell Res. 1999.-V. 192.-P. 635-638.

334. Sun Y. Szabad gyökök, antioxidáns enzimek és karcinogenezis. / Y. Sun // Free Radic. Biol. Med. 1990. - V. 8., - P. 583-599.

335. Sun Y. Csökkentett antioxidáns enzimek spontán transzformált embrionális egérmájsejtekben tenyészetben. / Sun Y., Oberley L.W., Elwell J.H. és Sierra-Rivera E. // Karcinogenezis. 1993. - V. 14. - P. 1457-1463.

336. Takei Y. Bizonyítékok a ciklooxigenáz-2 részvételére két gyomor-bélrendszeri rákos sejtvonal proliferációjában. / Takei Y., Kobayashi I., Nagano K., et al. // Prosztagland. Leukotriének és Essent. Zsírsavak. 1996.- V. 55.-P. 179-183.

337. Terwel D. Az S-nitrozo-N-acetil-penicillamin és a nitroprusszid apoptózist indukál egy neuronális sejtvonalban különböző reaktív molekulák termelésével. / Terwel D, Nieland LJ, Schutte B stb. //Eur. J. Pharmacol.-2000.-V. 14.- P.19-33.

338. Tham D.M. Az extracelluláris glutation-peroxidáz fokozott expressziója dextrán-nátrium-szulfát által kiváltott kísérleti vastagbélgyulladásban szenvedő egerekben. / Tham D.M., Whitin J.C., Cohen H.J. // Pediatr. Res. 2002. - V. 5. - P. 641-646.

339. Thannickal V.J. Reakriv oxigénfajták Ras-függő és - független szabályozása mitogén növekedési faktorok és TGF-(31. / Thannickal V.J. // FASEB J. - 2000.- V.14.- P. 1741-1748.) által.

340. Thomas W.J. Az oxigénből származó szabad gyökök és a nitrogén-monoxid szerepe a hasnyálmirigyráksejtek citokin-indukált antiproliferációjában. / Thomas W.J., Thomas D.L., Knezetic J.A. stb. // Neurofarmakológia.-2002.- V.-42.-N.2.-P.262-269.

341. Tormos C. A glutation szerepe az apoptózis és a c-fos és c-jun mRNS-ek indukciójában oxidatív stressz hatására tumorsejtekben / Tormos C., Javier Chaves F., Garcia M.J., et al. // Cancer Lett. 2004. - V.208.- P.103-113.

342. Tsudji S. Bizonyítékok a ciklooxigenáz-2 részvételére két gyomor-bélrendszeri rákos sejtvonal proliferációjában. / Tsudji S., Kawano S., Sawaoka

343. H., Takei Y. I I Prostagland. Leukotriens és Essent. Zsírsavak. 1996. -V.55.-P. 179-183.

344. Hm H.D. A Fas közvetíti az apoptózist humán monocitákban egy reaktív oxigén intermedier függő útvonalon. / Hm H.D., Orenstein J.M., Wahl S.M. J. Immunol. 1996.- V.156.- P. 3469-34-77.

345. Umansky V. Az aktivált endothel sejtek apoptózist indukálnak limfóma sejtekben: A nitrogén-monoxid szerepe. / Umansky V., Bucur M., Schirrmacher V., et al. /Int. J. Oncol. 1997.- V. 10. - P. 465-471.

346. Van der Woude C.J. Krónikus gyulladás, apoptózis és pre-malignus elváltozások a gyomor-bél traktusban. / Van der Woude C.J., Kleibeuker J.H., Jansen P.L., Moshage H. // Apoptosis.- 2004.- V.9.- P. 123-130.

347. Vaskovsky V.E. Univerzális reagens foszfolipid analízishez. / Vaskovsky V.E., Kostetsky E., Vasendin I.A. // J. Chromatography/-1975. -V. 115.- P.129-142.

348. Vaskovsky V.E. Módosított Junguikkel-reagens foszfolipidek és egyéb foszfortartalmú vegyületek kimutatására vékonyréteg-kromatogramon / Vaskovsky V.E., Latyshev N. // J. Chromatography/-1975.-V. 115.-P. 246-249.

349. Vetrovsky P. A nitrogén-monoxid N-hidroxi-L-argininből vagy hidroxil-aminból szuperoxidionnal történő előállításának lehetséges mechanizmusa. / Vetrovsky P., Stoclet J., Entlicher G. // Int.J. Biochem. Sejt. Biol. 1996.- V28.- P. 1311-1318.

350. Wang H. A celluláris oxidatív stressz mennyiségi meghatározása diklórfluoreszcein vizsgálattal mikrolemez-leolvasóval. / Wang H., Joseph J. A. // Free Rad. Biol. Med.- 1999. V.27.- P. 612-616.

351. Wasylyk C. Az Ets onkogén konverziója befolyásolja a redox szabályozást in vivo és in vitro. / Wasylyk C., Wasylyk B. // Nucleic Acids Res. 1993. -20. 21.-P. 523-529.

352. Weinberg R.A. Tumorszuppresszor gének. / Weinberg R.A. // Tudomány.-1991.-V.254.-P. 1138-1146.

353. Weinstein D. M. Cadiac peroxinitrit képződés és bal kamrai diszfunkció doxorubicin kezelést követően egerekben. / Weinstein D. M., Mihm M. J., Bauer J. A. // J Pharmacol Exp. Ter. 2000.- V. 294. - P. 396401.

354. Whitin J.C. Az extracelluláris glutation-peroxidázt a humán vese proximális tubulussejtjei basolaterálisan választják ki. Whitin J.C., Bhamre S., Tham D.M., Cohen H.J. // Am. J. Renal. Physiol. 2002.- V. 283,- P. F20 - F28.

355. Willson R.L. Szerves peroxi szabad gyökök, mint végső szerek az oxigén toxicitásban. / Willson R.L. // Oxidatív stressz. L., Acad. Nyomja meg. - 1985.- P. 41-72.

356. Téli M.L. Ösztrogénnel kezelt hörcsögök fehérje szabad gyökök által kiváltott karboniltartalma nátrium-bór(3H)-hidrid redukcióval vizsgálva / Winter M.L. és Liehr J.G. J. Biol. Chem. 1991. - V. 66., 2. sz. - P. 14446-14450.

357. Xu Q. Sejtvédelem a H202 által kiváltott apoptózis ellen MAP kináz-MKP-1 útvonalon keresztül. / Xu Q., Konta T., Nakayama K. et all. // Free Radic. Biol. Med. 2004. - V.36. - P. 985-993.

358. Xu W. A nitrogén-monoxid fokozza a DNS-PKcs expresszióját, hogy megvédje a sejteket a DNS-t károsító daganatellenes szerektől. / Xu W., Liu L., Smith G.C., Charles L.G. //Nat. Sejt. Biol. 2000.- V.2.- N.6.- P.339-345.

359. Yamamoto S. Tumor promóció és arachidonsav kaszkád. / Yamamoto S. // Nippon Yakurigaku Zasshi.- 1993.-V. 101.-N.6.- P. 34961.

360. Yamamoto T. Nitrogén-monoxid donorok. / Yamamoto T., Bing R.J. //Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 2000.- V. 225. - P. 1-10.

361. Yang J.Q. v-Ha-ras mitogén jelátvitel szuperoxidon és származékos reaktív oxigénfajokon keresztül. /Yang JQ, Buettner GR, Domann FE, Li Q,

362. Engelhardt JF, Weydert CD, Oberley LW. 11 Rákellenes Res.- 2001.- V. 21.-P. 3949-56.

363. Yang A.H. Az antioxidáns enzimek in vitro modulálása normál és rosszindulatú vese epitéliumban. / A.H. Yang, T.D. Oberley, L.W. Oberley, S. M. Schmid, K.B. Cummings. // In Vitro Cell Dev. Biol. 1987 - V. 23., 8.-P. 546-558.

364. Yang F. A nitrogén-monoxid modulációja apoptózist váltott ki a p53-downstream target p21 (WAF1/CIP1) által. / Yang F., Knethen A., Brune B. // J. Leukoc. Biol. -2000. -V.69. - P.916-922.

365. Yu B. P. Celluláris védekezés a reaktív oxigénfajták károsodása ellen. / B.P.Yu. // Physiol. Felülvizsgálat. 1994. - V. 74., 1. sz. - P. 139-162.

366. Zhang R. A tioredoxin-2 JNK-független módon gátolja a mitokondriumok által lokalizált ASK 1 által közvetített apoptózist. / Zhang R., Al-Lamki R., Bai L. et all. // Circ Res. 2004. - V.94 - P. 1483 - 1491.

367. Zhang X.M. A metasztatikus melanomasejtek kikerülnek az immunfelügyelet alól a nitrogén-monoxid felszabadításának új mechanizmusa révén, ami az immunociták diszfunkcióját idézi elő. / X.M.Zhang, Q. Xu // Eur. J. Surg. - 2001, - V.167. - N. 7, - P. 484-489.