Apsorpcija (apsorpcija). Hidrofilno-lipofilne baze za masti Bioraspoloživost lipofilnih i hidrofilnih lijekova zaključak

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 31 -

oralno (iznutra, per os)\

rektalno (kroz rektum, po rektumu).

Sublingvalna i bukalna primjena. Sa sublingvalnim i transbu-

Kada se daju preko oralne sluznice, lipofilne nepolarne supstance se dobro apsorbuju (apsorpcija se dešava pasivnom difuzijom), a hidrofilne polarne supstance se relativno slabo apsorbuju.

Sublingvalni i bukalni putevi primjene imaju niz pozitivnih karakteristika:

jednostavni su i praktični za pacijenta;

na supstance koje se daju sublingvalno ili bukalno ne utiče hlorovodonična kiselina;

supstance ulaze u opšti krvotok, zaobilazeći jetru, čime se sprečava njihovo prerano uništenje i izlučivanje žuči, odnosno eliminiše se takozvani efekat prvog prolaza kroz jetru (vidi stranu 32);

Zbog dobrog snabdijevanja krvlju oralne sluznice, apsorpcija lijeka se odvija prilično brzo, što osigurava brzi razvoj učinka. Ovo omogućava korištenje ovakvih puteva administracije u hitnim situacijama.

Međutim, zbog male apsorpcione površine oralne sluznice, samo visoko aktivne tvari koje se koriste u malim dozama, kao što su nitroglicerin i neki steroidni hormoni, mogu se primijeniti sublingvalno ili bukalno. Dakle, za uklanjanje napada angine, tablete koje sadrže 0,5 mg nitroglicerina se koriste sublingvalno - učinak se javlja za 1-2 minute.

Oralna primjena. Kada se lijekovi daju oralno, glavni mehanizam apsorpcije lijeka je pasivna difuzija – tako se nepolarne tvari lako apsorbiraju. Apsorpcija hidrofilnih polarnih supstanci je ograničena zbog male veličine međućelijskih prostora u epitelu gastrointestinalnog trakta. Nekoliko hidrofilnih lijekova (levodopa, derivat pirimidina - fluorouracil) se apsorbira u crijevima aktivnim transportom.

Apsorpcija slabo kiselih spojeva (acetilsalicilna kiselina, barbiturati itd.) počinje u želucu, u kiseloj sredini u kojoj je većina tvari nejonizirana. Ali u osnovi apsorpcija svih lijekova, uključujući i slabe

kiselina se javlja u crijevima. Tome doprinosi velika apsorpciona površina crijevne sluznice (200 m2) i njena intenzivna opskrba krvlju. Slabe baze se bolje apsorbuju u crijevima od slabih kiselina, jer su u alkalnoj sredini crijeva slabe baze uglavnom u nejoniziranom obliku, što olakšava njihov prodor kroz membrane epitelnih stanica.

Na apsorpciju ljekovitih supstanci utječe i njihova sposobnost rastvaranja u vodi (da bi došle do mjesta apsorpcije, tvari se moraju otopiti u crijevnom sadržaju), veličina čestica tvari i dozni oblik u kojem je propisana. Kada se koriste čvrsti oblici doziranja (tablete, kapsule), od velike je važnosti brzina kojom se oni raspadaju u crijevima. Brza dezintegracija tableta (ili kapsula) pomaže u postizanju veće koncentracije tvari na mjestu apsorpcije. Za usporavanje apsorpcije i stvaranje konstantnije koncentracije lijekova koriste se oblici doziranja sa odgođenim (kontrolisanim) oslobađanjem lijekova.Na taj način se mogu dobiti tzv. mnogo duže

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 32 -

(blokator kalcijumskih kanala nifedipin u konvencionalnim oblicima doziranja se propisuje 3 puta dnevno, a njegovi produženi oblici 1-2 puta dnevno).

Progutani lijekovi izloženi su hlorovodoničnoj kiselini i probavnim enzimima u gastrointestinalnom traktu. Na primjer, benzilpenicilin se uništava hlorovodoničnom kiselinom želudačnog soka, a inzulin i druge supstance polipeptidne strukture uništavaju proteolitički enzimi. Kako bi se izbjeglo uništavanje određenih tvari djelovanjem klorovodične kiseline u želučanom soku, propisuju se u posebnim oblicima doziranja, odnosno u obliku tableta ili kapsula s premazom otpornim na kiseline. Takvi oblici doziranja prolaze kroz želudac bez promjena i raspadaju se samo u tankom crijevu (enterični oblici doziranja).

Drugi faktori takođe mogu uticati na apsorpciju lekova u gastrointestinalnom traktu. Posebno ovisi o pokretljivosti gastrointestinalnog trakta. Dakle, apsorpcija mnogih lijekova, posebno slabih baza (propranolol, kodein, itd.), koji su pretežno u nejoniziranom obliku u alkalnoj sredini crijeva, intenzivnije dolazi do ubrzanog pražnjenja želuca (npr. gastrokinetički lijek metoklopramid). Suprotan efekat se primećuje kod uvođenja supstanci koje usporavaju pražnjenje želuca, kao što su M-holinergički blokatori (na primer, atropin). Istovremeno, povećana crijevna pokretljivost, a samim tim i ubrzano kretanje sadržaja kroz crijeva, mogu narušiti apsorpciju sporo apsorbiranih tvari.

Količina i kvalitativni sastav crijevnog sadržaja također utiče na apsorpciju lijekova u gastrointestinalnom traktu. Komponente hrane mogu ometati apsorpciju lijekova. Dakle, kalcij, sadržan u velikim količinama u mliječnim proizvodima, formira slabo apsorbirane komplekse s tetraciklinskim antibioticima. Tanin sadržan u čaju stvara nerastvorljive tanate sa preparatima gvožđa. Neki lijekovi značajno utiču na apsorpciju drugih lijekova koji se prepisuju u isto vrijeme. Dakle, točak-tiramin (koristi se za aterosklerozu za smanjenje nivoa aterogenih lipoproteina) veže žučne kiseline u crijevima i na taj način sprječava apsorpciju jedinjenja rastvorljivih u mastima, posebno vitamina K, A, E, D. Osim toga, sprečava apsorpcija tiroksina, varfarina i nekih drugih LP.

Iz tankog crijeva tvari se apsorbiraju u portalnu venu i krvotokom prvo ulaze u jetru, a tek onda u sistemsku cirkulaciju (slika 1.4). U jetri se većina lijekova djelimično biotransformiše (i istovremeno inaktivira) i/ili izlučuje žučom, pa samo dio apsorbirane tvari ulazi u sistemsku cirkulaciju. Ovaj proces se naziva efekat prvog prolaza kroz jetru ili eliminacija prvog prolaza kroz jetru (eliminacija uključuje biotransformaciju i izlučivanje).

Zbog činjenice da lekovite supstance imaju resorptivni efekat tek nakon što dospeju u sistemski krvotok (a zatim se distribuiraju u organe i tkiva), uvodi se koncept bioraspoloživosti.

Bioraspoloživost je dio primijenjene doze lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju nepromijenjen. Bioraspoloživost se obično izražava u postocima. Pretpostavlja se da je bioraspoloživost supstance kada se daje intravenozno 100%. Kada se daje oralno, bioraspoloživost je općenito manja. Referentna literatura obično daje vrijednosti za bioraspoloživost lijekova za oralnu primjenu.

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 33 -

Kada se daju oralno, bioraspoloživost lijekova može biti smanjena iz različitih razloga. Neke tvari se djelimično uništavaju hlorovodoničnom kiselinom i/ili digestivnim enzimima gastrointestinalnog trakta. Neki lijekovi se ne apsorbiraju dobro u crijevima (na primjer, hidrofilna polarna jedinjenja) ili se ne oslobađaju u potpunosti iz doznih oblika tableta, što također može biti razlog njihove niske bioraspoloživosti. Poznate su supstance koje se metabolišu u crevnom zidu.

Osim toga, mnoge supstance prije ulaska u sistemsku cirkulaciju podliježu vrlo intenzivnoj eliminaciji pri prvom prolasku kroz jetru i iz tog razloga imaju nisku bioraspoloživost. Shodno tome, doze takvih lijekova kada se daju oralno obično premašuju doze potrebne za postizanje istog učinka kada se daju parenteralno ili sublingvalno. Tako se nitroglicerin, koji se skoro potpuno apsorbira iz crijeva, ali se eliminira za više od 90% pri prvom prolasku kroz jetru, propisuje sublingvalno u dozi od 0,5 mg, a oralno u dozi od 6,4 mg.

Za uporedne karakteristike lijekova, posebno lijekova koje proizvode različite farmaceutske kompanije i koji sadrže istu supstancu u istoj dozi, koristi se koncept "bioekvivalencija". Dva lijeka se smatraju bioekvivalentnima ako imaju isti

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 34 -

bioraspoloživost i konstanta brzine apsorpcije (karakterizira brzinu ulaska lijeka u sistemsku cirkulaciju sa mjesta injekcije). U tom slučaju, bioekvivalentni lijekovi moraju osigurati istu brzinu postizanja maksimalne koncentracije tvari u krvi.

Oralni put primjene, kao i sublingvalni, ima neke prednosti u odnosu na parenteralne načine primjene, naime, najjednostavniji je i najpogodniji za pacijenta, te ne zahtijeva sterilnost lijekova i posebno obučeno osoblje. Međutim, oralno se mogu davati samo one supstance koje nisu uništene u gastrointestinalnom traktu; osim toga, na stepen apsorpcije utiče relativna lipofilnost leka. Nedostaci ovog načina primjene uključuju ovisnost apsorpcije lijekova o stanju sluzokože i crijevne pokretljivosti, o pH okoline i sastavu crijevnog sadržaja, posebno o interakciji sa sastojcima hrane i drugim Značajan nedostatak je i to što se mnogi lijekovi djelimično uništavaju pri prvom prolasku kroz jetru.

Osim toga, sami lijekovi mogu utjecati na proces probave i apsorpciju hranjivih tvari, uključujući i apsorpciju vitamina. Na primjer, osmotski laksativi ometaju apsorpciju hranjivih tvari iz crijeva, a antacidi neutralizacijom hlorovodonične kiseline u želučanom soku remete proces varenja proteina.

Upotreba oralnog načina davanja ponekad jednostavno nije dostupna kod nekih pacijenata (ako pacijent odbija da uzima lijekove, uz kršenje čina gutanja, uporno povraćanje, u nesvjesnom stanju, u ranom djetinjstvu). U tim slučajevima, lijekovi se mogu davati kroz tanku želučanu sondu kroz nazalne prolaze ili kroz usta u želudac i/ili duodenum.

Rektalna primjena. Davanje lijekova u rektum (rektalno) koristi se u slučajevima kada oralni način primjene nije moguć (na primjer, za vrijeme povraćanja) ili lijek ima neprijatan okus i miris te se uništava u želucu i gornjim crijevima. Vrlo često se u pedijatrijskoj praksi koristi rektalni način primjene.

Rektalno, ljekovite tvari se propisuju u obliku supozitorija ili ljekovitih klistira od 50 ml. Prilikom uvođenja supstanci koje na ovaj način iritiraju sluznicu rektuma, one se prethodno pomiješaju sa sluzi i zagriju na tjelesnu temperaturu radi bolje apsorpcije.

Iz rektuma se ljekovite tvari brzo apsorbiraju i ulaze u opći krvotok, zaobilazeći jetru za 50%. Rektalni put se ne koristi za davanje visokomolekularnih medicinskih supstanci proteinske, masne i polisaharidne strukture, jer se ove supstance ne apsorbuju iz debelog creva. Neke tvari se daju rektalno za lokalno djelovanje na sluznicu rektuma, na primjer, supozitorije s benzokainom (anestetik).

B. Parenteralni načini primjene

TO Parenteralni načini primjene uključuju:

intravenozno;

intra-arterijski;

intrasternalno;

intramuskularno;

potkožno;

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 35 -

intraperitonealno;

ispod membrane mozga; i neke druge.

Intravenska primjena. Uz ovaj način primjene, lijekovi

odmah ulaze u sistemsku cirkulaciju, što objašnjava kratak latentni period njihovog djelovanja.

IN Vodeni rastvori lekovitih supstanci se ubrizgavaju u venu. Većinu ljekovitih supstanci treba davati polako u venu (često nakon prethodnog razrjeđivanja lijeka otopinom natrijum hlorida ili glukoze).

Međutim, ako trebate brzo stvoriti visoku koncentraciju lijeka u krvi, on se daje brzo, mlazom. Intravenska primjena otopina velikih volumena provodi se metodom kapanja (infuzije). U tim slučajevima se koriste posebni sistemi sa kapaljkama za regulisanje brzine davanja. Potonji je obično 20-60 kapi u minuti, što odgovara otprilike 1-3 ml otopine.

IN male količine hipertoničnih otopina mogu se primijeniti intravenozno (npr. 10-20 ml 40% rastvora glukoze). Zbog rizika od vaskularne blokade (embolije), intravenska primjena uljnih otopina, suspenzija i vodenih otopina s mjehurićima plina je neprihvatljiva. Unošenje iritirajućih sredstava u venu može dovesti do razvoja tromboze.

Intravenski način primjene obično se koristi u hitnoj medicinskoj pomoći, ali se može koristiti i rutinski i za liječenje u bolničkim i ambulantnim uvjetima.

Intraarterijska primjena. Unošenje ljekovite tvari u arteriju koja opskrbljuje krv do određenog organa omogućava stvaranje visoke koncentracije aktivne tvari u njoj. Radiokontrast i antitumorski lijekovi se daju intraarterijski. U nekim slučajevima antibiotici se daju intraarterijski.

Intrasternalna administracija(uvod u prsnu kost). Ovaj način primjene se koristi kada intravenska primjena nije moguća, na primjer, kod djece i starijih osoba.

Intramuskularna primjena. Ljekovite supstance se obično ubrizgavaju u gornji vanjski dio glutealnog mišića. I lipofilni i hidrofilni lijekovi se daju intramuskularno. Apsorpcija hidrofilnih lijekova tijekom intramuskularne primjene odvija se uglavnom filtracijom kroz međućelijske prostore u endotelu žila skeletnih mišića. Lipofilni lijekovi se apsorbiraju u krv pasivnom difuzijom. Mišićno tkivo ima dobru opskrbu krvlju i stoga se apsorpcija ljekovitih tvari u krv odvija prilično brzo, što omogućava stvaranje dovoljno visoke koncentracije ljekovite tvari u krvi u roku od 5-10 minuta.

Vodeni rastvori (do 10 ml) se daju intramuskularno, a da bi se obezbedio dugotrajan efekat daju se uljni rastvori i suspenzije, što odlaže apsorpciju supstance sa mesta uboda u krv (slika 1.5). Hipertonične otopine i nadražujuće tvari ne smiju se davati intramuskularno.

Subkutana primjena. Kada se daju supkutano, lijekovi (lipofilni i hidrofilni) se apsorbiraju na isti način (tj. pasivnom difuzijom i filtracijom) kao kada se daju intramuskularno. Međutim, ljekovite tvari se apsorbiraju iz potkožnog tkiva nešto sporije nego iz mišićnog tkiva, jer je opskrba krvlju potkožnog tkiva manje intenzivna od opskrbe krvlju skeletnih mišića.

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 36 -

Vodeni rastvori i, uz oprez, uljni rastvori i suspenzije se ubrizgavaju subkutano (vidi sliku 1.5). Silikonski kontejneri se implantiraju u potkožno tkivo; tabletirani sterilni čvrsti dozni oblici se implantiraju u interskapularnu regiju. Nadražujuće supstance i hipertonične rastvore ne treba davati subkutano.

Intraperitonealna primjena. Supstance se ubrizgavaju u peritonealnu šupljinu između parietalnog i visceralnog sloja. Ovaj put se koristi, na primjer, za davanje antibiotika tokom abdominalne operacije.

Uvod ispod membrana mozga. Lijekovi se mogu primjenjivati subarahnoidalno ili subduralno. Tako se za infektivne lezije tkiva i membrana mozga daju antibiotici koji ne prodiru dobro kroz krvno-moždanu barijeru. Za spinalnu anesteziju koristi se subarahnoidna injekcija lokalnih anestetika.

Intravenska, intraarterijska, intrasternalna, intramuskularna, potkožna i potkožna primjena zahtijevaju sterilne oblike doziranja i provodi ih kvalifikovano medicinsko osoblje.

Inhalacija(od latinskog inhalare - udahnuti). Udisanjem se daju gasovite supstance, pare tečnosti koje se lako isparavaju, aerosoli i vazdušne suspenzije finih čvrstih materija. Apsorpcija lijekova u krv sa velike površine pluća događa se vrlo brzo. Na ovaj način se daju agensi za inhalacionu anesteziju.

Inhalacija (obično u obliku aerosola) se također koristi za djelovanje na sluznicu i glatke mišiće respiratornog trakta. Ovo je jedan od najčešćih načina davanja bronhodilatatora i glukokortikoida kod astme. U ovom slučaju, apsorpcija tvari u krv je nepoželjna, jer dovodi do sistemskih nuspojava.

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 37 -

Intranazalna primjena. Supstance se daju u nosnu šupljinu u obliku kapi ili specijalnih intranazalnih sprejeva. Apsorpcija se javlja iz sluzokože nosne šupljine. Na taj način se daju preparati nekih peptidnih hormona koji se propisuju u malim dozama. Na primjer, desmopresin, analog antidiuretičkog hormona stražnjeg režnja hipofize, koristi se intranazalno za dijabetes insipidus u dozi od 10-20 mcg.

Transdermalna primjena. Neke lipofilne ljekovite tvari u obliku doziranih masti ili flastera (transdermalni terapijski sistemi) se nanose na kožu, apsorbiraju se s njene površine u krv (supstance ulaze u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći jetru) i djeluju resorptivno. Nedavno se ovaj put koristio za davanje nitroglicerina. Uz pomoć transdermalnih oblika doziranja moguće je dugo vremena održavati stalnu terapijsku koncentraciju lijeka u krvi i time osigurati dugotrajan terapijski učinak. Dakle, flasteri koji sadrže nitroglicerin imaju antianginalni učinak (terapeutski učinak za anginu) 12 sati.

Moguća je primjena joniziranih lijekova pomoću jonoforeze (jonoforetska primjena). Apsorpcija takvih supstanci nakon nanošenja na kožu ili mukozne membrane događa se pod utjecajem slabog električnog polja.

Osim toga, ljekovite tvari se nanose na kožu ili sluznicu kako bi se postiglo lokalno djelovanje. U takvim slučajevima koriste se posebni oblici doziranja za vanjsku primjenu (masti, kreme, otopine za vanjsku upotrebu itd.). U ovom slučaju, apsorpcija lijeka u krv je nepoželjna.

Ljekovite supstance se mogu davati i u pleuralnu šupljinu (lijekovi protiv tuberkuloze), u šupljinu zglobne kapsule (uvođenje hidrokortizona za reumatoidni artritis), u tijelo i u lumen organa (npr. oksitocin u cerviks i tijelo materice kako bi se zaustavilo postporođajno krvarenje).

1.2. DISTRIBUCIJA DROGA U TELU

Nakon ulaska u sistemsku cirkulaciju, lijekovi se distribuiraju u različite organe i tkiva. Priroda distribucije lijekova uvelike je određena njihovom sposobnošću otapanja u vodi ili lipidima (tj. njihovom relativnom hidrofilnošću ili lipofilnošću), kao i intenzitetom regionalnog krvotoka.

Hidrofilne polarne supstance su neravnomjerno raspoređene u tijelu. Većina hidrofilnih lijekova ne prodire u ćelije i distribuiraju se uglavnom u krvnoj plazmi i intersticijskoj tekućini. Oni ulaze u intersticijsku tečnost kroz međućelijske prostore u vaskularnom endotelu. U endotelu moždanih kapilara nema međućelijskih prostora - endotelne stanice čvrsto prianjaju jedna uz drugu (postoje tzv. čvrsti spojevi između stanica). Ovaj kontinuirani sloj endotelnih ćelija formira krvno-moždanu barijeru (BBB), koja sprečava distribuciju hidrofilnih polarnih supstanci (uključujući jonizovane molekule) u moždanom tkivu (vidi sliku 1.3). Glijalne ćelije očito također obavljaju određenu funkciju barijere. Nekoliko hidrofilnih lijekova (na primjer, levodopa) prodire kroz ovu barijeru samo aktivnim transportom.

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 38 -

Međutim, postoje područja mozga koja nisu zaštićena krvno-moždanom barijerom. Zona okidača centra za povraćanje je dostupna djelovanju supstanci koje ne prodiru u BBB, kao što je antagonist dopaminskih receptora domperidon. Ovo omogućava da se domperidon koristi kao antiemetik bez uticaja na druge moždane strukture. Osim toga, s upalom moždanih ovojnica, krvno-moždana barijera postaje propusnija za hidrofilne lijekove (ovo omogućava intravensku primjenu natrijeve soli benzilpenicilina za liječenje bakterijskog meningitisa).

Osim BBB, tijelo ima i druge histohematske barijere (tj. barijere koje odvajaju krv od tkiva) koje su prepreka distribuciji hidrofilnih lijekova, uključujući krvno-oftalmičku barijeru, koja ne propušta hidrofilne polarne lijekove u tkiva oka, hematotestikularne i placentne barijere. Placentarna barijera tokom trudnoće sprečava prodiranje nekih hidrofilnih polarnih lekova iz tela majke u telo fetusa.

Lipofilne nepolarne supstance su relativno ravnomjerno raspoređene u tijelu. Oni prodiru pasivnom difuzijom kroz ćelijske membrane i distribuiraju se u ekstracelularnim i intracelularnim telesnim tečnostima. Lipofilni lijekovi prolaze kroz sve histohematske barijere, a posebno difundiraju direktno kroz membrane kapilarnih endotelnih stanica u moždano tkivo. Lipofilni lijekovi lako prolaze kroz placentnu barijeru. Mnogi lijekovi mogu imati neželjene efekte na fetus i stoga primjena lijekova od strane trudnica treba biti pod strogim medicinskim nadzorom.

Na distribuciju lijekova utiče i intenzitet dotoka krvi u organe i tkiva. Lijekovi se brže distribuiraju u dobro prokrvljene organe, tj. organi sa intenzivnim snabdevanjem krvlju, kao što su srce, jetra, bubrezi, a prilično sporo - u tkivima sa relativno lošom prokrvljenošću - potkožno tkivo, masno i koštano tkivo.

1.3. DEPOZITACIJA LEKOVA U TELU

d Kada se distribuiraju u tijelu, neki lijekovi se mogu djelimično zadržati i akumulirati u različitim tkivima. To se događa uglavnom zbog reverzibilnog vezivanja lijeka na proteine, fosfolipide i nukleoproteine stanica. Ovaj proces se zove taloženje. Koncentracija supstance na mestu njenog depozita (u depou) može biti prilično visoka. Iz depoa, tvar se postupno oslobađa u krv i distribuira u druge organe i tkiva, uključujući i dolazak do mjesta djelovanja. Taloženje može dovesti do produženja (produženja) djelovanja lijeka ili pojave naknadnog djelovanja. Ovo se dešava kada se daje intravenski anestetik,

Natrijum tiopental, visoko lipofilno jedinjenje koje se akumulira u masnom tkivu. Lijek uzrokuje kratkotrajnu anesteziju (oko 15 minuta), nakon čijeg prestanka nastupa postanestezijski san (unutar 2-3 sata), povezan s oslobađanjem tiopentala iz depoa.

Taloženje lijekova u nekim tkivima može dovesti do razvoja nuspojava. Na primjer, tetraciklini se vezuju za kalcij i akumuliraju se u koštanom tkivu. Međutim, mogu poremetiti razvoj skeleta kod male djece. Iz istog razloga, ovi lijekovi se ne smiju prepisivati trudnicama.

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 39 -

Mnogi lijekovi se vezuju za proteine plazme. Jedinjenja slabe kiseline (nesteroidni protuupalni lijekovi, sulfonamidi) vežu se uglavnom za albumin (najveća frakcija proteina plazme), a slabe baze - za α1-kiseli glikoprotein i neke druge proteine plazme. Vezivanje lijekova na proteine plazme je reverzibilan proces koji se može predstaviti na sljedeći način:

LV + protein<=>kompleks lek-protein.

Kompleksi supstanca-protein ne prodiru kroz ćelijske membrane i kroz međućelijske prostore u vaskularnom endotelu (ne filtriraju se u kapilarama bubrežnih glomerula) i stoga su svojevrsni rezervoar ili depo ove supstance u krvi.

Lijekovi vezani za proteine ne pokazuju farmakološku aktivnost. Ali budući da je ovo vezivanje reverzibilno, dio tvari se stalno oslobađa iz kompleksa s proteinom (to se događa kada se koncentracija slobodne tvari u krvnoj plazmi smanji) i ima farmakološki učinak.

Vezanje lijekova za proteine plazme nije specifično. Različiti lijekovi se mogu vezati za iste proteine s prilično visokim afinitetom, dok se natječu za mjesta vezivanja na proteinskim molekulima i mogu jedni druge istisnuti. U ovom slučaju je od velikog značaja stepen vezivanja supstanci za proteine u njihovim terapijskim koncentracijama u krvi. Na primjer, tolbutamid (hipoglikemijski agens koji se koristi za dijabetes melitus) je oko 96% vezan za proteine krvne plazme (dok je samo oko 5% supstance u slobodnom, i stoga aktivnom stanju u krvi). Uz istovremenu primjenu sulfonamida, koji se u terapijskim koncentracijama vezuju za značajan dio proteina krvne plazme, tolbutamid se brzo istiskuje sa mjesta vezivanja. To dovodi do povećanja koncentracije slobodnog tolbutamida TFC u krvi. Rezultat je, u pravilu, pretjerano hipoglikemijsko djelovanje lijeka, kao i brži prestanak njegovog djelovanja, jer se istovremeno ubrzava biotransformacija i izlučivanje tvari koje nisu vezane za proteine iz tijela. Posebnu opasnost predstavlja istovremena primjena sulfonamida i antikoagulansa varfarina, koji se 99% vezuje za proteine plazme. Brzo povećanje koncentracije slobodnog varfarina (lijeka s malom širinom terapijskog djelovanja) dovodi do naglog smanjenja zgrušavanja krvi i krvarenja.

1.4. BIOTRANSFORMACIJA LEKOVA

Biotransformacija (metabolizam)- promene hemijske strukture lekovitih supstanci i njihovih fizičko-hemijskih svojstava pod uticajem telesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju se u bubrežnim tubulima). Tokom procesa biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.

Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrosomalnim enzimima jer

POGLAVLJE 1. ♦ Farmakokinetika♦ FARMAKOLOGIJA ♦ - 40 -

ispostavilo se da su povezani sa malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozoma), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirani u tzv. „mikrozomalnoj“ frakciji). ).

U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.

Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova:

nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);

sintetičke reakcije (konjugacija).

Lijekovi mogu biti podvrgnuti ili metaboličkoj biotransformaciji (ovo proizvodi tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugaciji (formiranje konjugata). Ali većina lijekova se prvo metabolizira uz sudjelovanje nesintetičkih reakcija s stvaranjem reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije.

Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnoga lipofilna jedinjenja prolaze kroz oksidaciju u jetri pod uticajem mikrosomalnog enzimskog sistema poznatog kao oksidaze mešovite funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citokrom P-450 reduktaza i citokrom P-450, hemoprotein koji vezuje molekule leka i kiseonik u svom aktivnom centru. Reakcija se javlja uz učešće NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika se veže na supstrat (lijekovnu supstancu) uz stvaranje hidroksilne grupe (reakcija hidroksilacije).

RH + 02 + NADPH + H+ -> ROH + H2 0 + NADP+, gdje je RH supstanca lijeka, a ROH metabolit.

Oksidaze mješovite funkcije imaju nisku specifičnost supstrata. Postoje mnoge izoforme citokroma P-450 (Cytochrome P-450, CYP), od kojih svaka može metabolizirati nekoliko lijekova. Dakle, izoforma CYP2C9 je uključena u metabolizam varfarina, fenitoina, ibuprofena, CYP2D6 metabolizira imipramin, haloperidol, propranolol, a CYP3A4 metaboliše karbamazepin, ciklosporin, eritromicin, nifedipin, verapamil i neke druge supstance. Oksidacija nekih lijekova odvija se pod utjecajem nemikrozomalnih enzima, koji su lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi se odlikuju specifičnošću supstrata, na primjer, monoamin oksidaza A metabolizira norepinefrin, adrenalin, serotonin, alkohol dehidrogenaza metabolizira etil alkohol u acetaldehid.

Do redukcije ljekovitih supstanci može doći uz učešće mikrosomalnih (hloramfenikol) i nemikrozomalnih enzima (hloralhidrat, nalokson).

Hidrolizu lijekova provode uglavnom nemikrozomalni enzimi (esteraze, amidaze, fosfataze) u krvnoj plazmi i tkivima. U ovom slučaju, zbog dodavanja vode, prekidaju se esterske, amidne i fosfatne veze u molekulima ljekovitih tvari. Esteri se podvrgavaju hidrolizi - acetilholin, suksametonijum (hidrolizovan uz učešće holinesteraza), amidi (prokainamid), acetilsalicilna kiselina (vidi tabelu 1.1).

Razlike u trajanju delovanja β-blokatora sa niskim indeksom selektivnosti zavise od karakteristika hemijske strukture, lipofilnosti i puteva eliminacije. Postoje hidrofilni, lipofilni i amfofilni lijekovi.

Lipofilni lijekovi se obično metaboliziraju u jetri i imaju relativno kratko poluvrijeme eliminacije (T 1/2). Lipofilnost se kombinuje sa putem eliminacije putem jetre. Lipofilni lijekovi se brzo i potpuno (više od 90%) apsorbiraju u gastrointestinalnom traktu, njihov metabolizam u jetri je 80-100%, bioraspoloživost većine lipofilnih β-blokatora (propranolol, metoprolol, alprenolol, itd.) zbog Efekat „prvog prolaska“ kroz jetru je nešto više od 10-40% (tabela 5.4).

Stanje jetrenog krvotoka utječe na brzinu metabolizma, veličinu pojedinačnih doza i učestalost primjene lijeka. Ovo se mora uzeti u obzir pri liječenju starijih pacijenata, pacijenata sa zatajenjem srca i cirozom jetre. Kod teškog zatajenja jetre, brzina eliminacije se smanjuje pro-

Tabela 5.4

Farmakokinetički parametri lipofilnih β-blokatora

Proporcionalno smanjenju funkcije jetre. Lipofilni lijekovi uz dugotrajnu primjenu mogu sami smanjiti protok krvi u jetri, usporiti vlastiti metabolizam i metabolizam drugih lipofilnih lijekova. To objašnjava povećanje poluživota i mogućnost smanjenja pojedinačne (dnevne) doze i učestalosti uzimanja lipofilnih lijekova, povećanje učinka i opasnost od predoziranja.

Uticaj nivoa mikrozomalne oksidacije na metabolizam lipofilnih lekova je značajan. Lijekovi koji induciraju mikrozomalnu oksidaciju lipofilnih β-blokatora (dugo pušenje, alkohol, rifampicin, barbiturati, difenin) značajno ubrzavaju njihovu eliminaciju i smanjuju težinu efekta. Suprotan učinak imaju lijekovi koji usporavaju protok krvi u jetri i smanjuju brzinu mikrosomalne oksidacije u hepatocitima (cimetidin, hlorpromazin).

Među lipofilnim beta-blokatorima, primjena betaksolola ne zahtijeva prilagođavanje doze u slučaju zatajenja jetre, međutim, kada se koristi betaksolol, potrebno je prilagođavanje doze lijeka u slučaju teškog zatajenja bubrega i dijalize. Prilagodba doze metoprolola provodi se u slučaju teške disfunkcije jetre.

Lipofilnost β-blokatora olakšava njihov prodor kroz krvno-moždanu i histero-placentarnu barijeru u očne komore.

Hidrofilni lijekovi se izlučuju pretežno bubrezima nepromijenjeni i duže traju.Hidrofilni lijekovi se ne apsorbiraju u potpunosti (30-70%) i neravnomjerno (0-20%) u gastrointestinalnom traktu, izlučuju se bubrezima 40-70% nepromijenjeni. ili u obliku metabolita imaju duži poluvijek (6-24 sata) od lipofilnih β-blokatora (tabela 5.5).

Smanjena brzina glomerularne filtracije (kod starijih pacijenata, s kroničnim zatajenjem bubrega) smanjuje brzinu izlučivanja hidrofilnih lijekova, što zahtijeva smanjenje doze i učestalosti primjene. Možete se kretati po koncentraciji kreatinina u serumu, čiji se nivo povećava kada se brzina glomerularne filtracije smanji ispod 50 ml/min. U ovom slučaju, učestalost primjene hidrofilnog β-blokatora treba biti svaki drugi dan. Od hidrofilnih β-blokatora, penbutalol nije potreban

Tabela 5.5

Farmakokinetički parametri hidrofilnih β-blokatora

Tabela 5.6

Farmakokinetički parametri amfofilnih β-blokatora

prilagođavanje doze za oštećenje bubrega. Nadolol ne smanjuje bubrežni protok krvi i brzinu glomerularne filtracije, imajući vazodilatacijski učinak na bubrežne žile.

Uticaj nivoa mikrozomalne oksidacije na metabolizam hidrofilnih β-blokatora je beznačajan.

β-blokatori ultra kratkog djelovanja uništavaju se krvnim esterazama i koriste se isključivo za intravensku infuziju. β-blokatori, koje uništavaju krvne esteraze, imaju vrlo kratko vrijeme poluraspada, njihovo djelovanje prestaje 30 minuta nakon prestanka infuzije. Takvi lijekovi se koriste za liječenje akutne ishemije, kontrolu ventrikularnog ritma tokom paroksizma supraventrikularne tahikardije tokom operacije ili u postoperativnom periodu. Kratko trajanje djelovanja čini njihovu primjenu sigurnijom kod pacijenata sa hipotenzijom i srčanom insuficijencijom, a βl-selektivnost lijeka (esmolola) čini ga sigurnijim za bronhijalnu opstrukciju.

Amfofilni β-blokatori su rastvorljivi u mastima i vodi (acebutolol, bisoprolol, pindolol, celiprolol) i imaju dva puta eliminacije – metabolizam u jetri i izlučivanje putem bubrega (tabela 5.6).

Uravnoteženi klirens ovih lijekova određuje sigurnost njihove primjene kod pacijenata sa umjerenom insuficijencijom bubrega i jetre i malom vjerovatnoćom interakcije s drugim lijekovima. Brzina eliminacije lijeka opada samo kod teškog oštećenja bubrega i jetre. U tom slučaju, dnevne doze β-blokatora sa uravnoteženim klirensom moraju se smanjiti za 1,5-2 puta.

Amfofilni β-blokator pindol kod kroničnog zatajenja bubrega može povećati bubrežni protok krvi.

Doze β-blokatora moraju se birati pojedinačno, fokusirajući se na klinički efekat, broj otkucaja srca i nivo krvnog pritiska. Početna doza β-blokatora treba da iznosi 1/8-1/4 prosječne pojedinačne terapijske doze; ako je učinak nedovoljan, doza se povećava svakih 3-7 dana do prosječne pojedinačne terapijske doze. Broj otkucaja srca u mirovanju u uspravnom položaju trebao bi biti u rasponu od 55-60 u minuti, sistolički krvni tlak - ne niži od 100 mm Hg. Maksimalna jačina efekta β-blokatora se uočava nakon 4-6 nedelja redovne upotrebe β-blokatora; lipofilnih β-blokatora, koji mogu

sposobni da uspore sopstveni metabolizam. Učestalost doziranja ovisi o učestalosti anginoznih napada i trajanju djelovanja β-blokatora.

Treba uzeti u obzir da trajanje bradikardnog i hipotenzivnog efekta β-blokatora značajno premašuje period njihovog poluživota, a trajanje antianginalnog efekta je kraće od trajanja negativnog kronotropnog efekta.

MEHANIZMI ANTANGINALNOG I ANTISHEMIČKOG DJELOVANJA β-ADRENOBLOKATA U LIJEČENJU ANGINE PARDIJE

Poboljšanje ravnoteže između potrebe miokarda za kiseonikom i njegove isporuke kroz koronarne arterije može se postići povećanjem koronarnog protoka krvi i smanjenjem potrebe miokarda za kiseonikom.

Antianginalno i antiishemično djelovanje β-blokatora zasniva se na njihovoj sposobnosti da utiču na hemodinamske parametre – da smanje potrošnju kiseonika u miokardu smanjenjem srčane frekvencije, kontraktilnosti miokarda i sistemskog krvnog pritiska. β-blokatori, smanjujući broj otkucaja srca, povećavaju trajanje dijastole. Isporuka kisika u miokard lijeve komore vrši se uglavnom u dijastoli, budući da su u sistoli koronarne arterije komprimirane okolnim miokardom i trajanje dijastole određuje nivo koronarnog protoka krvi. Smanjenje kontraktilnosti miokarda, zajedno sa produženjem vremena distoličke relaksacije sa smanjenjem srčane frekvencije, doprinosi produženju perioda dijastoličke perfuzije miokarda. Smanjenje dijastoličkog tlaka u lijevoj komori zbog smanjenja kontraktilnosti miokarda sa smanjenjem sistemskog krvnog tlaka doprinosi povećanju gradijenta tlaka (razlika između dastoličkog tlaka u aorti i dijastoličkog tlaka u šupljini lijeve komore), obezbeđivanje koronarne perfuzije u dijastoli.

Smanjenje sistemskog krvnog pritiska određeno je smanjenjem kontraktilnosti miokarda sa smanjenjem minutnog volumena srca za

15-20%, inhibicija centralnih adrenergičkih efekata (za lijekove koji prodiru kroz krvno-moždanu barijeru) i antirenin (do 60%) djelovanje β-blokatora, što uzrokuje smanjenje sistolnog, a zatim i dijastolnog tlaka.

Smanjenje brzine otkucaja srca i smanjenje kontraktilnosti miokarda kao rezultat blokade β-adrenergičkih receptora srca dovodi do povećanja volumena i krajnjeg dijastoličkog tlaka u lijevoj komori, što se koriguje kombinacijom β-blokatora s lijekovima koji smanjuju venski povratak krvi u lijevu komoru (nirovazodilatatori).

Lipofilni blokatori beta-adrenergičkih receptora, koji nemaju intrinzičnu simpatomimetičku aktivnost, bez obzira na selektivnost, imaju veći kardioprotektivni učinak kod pacijenata koji su pretrpjeli akutni infarkt miokarda uz dugotrajnu primjenu, smanjujući rizik od ponovnog infarkta miokarda, iznenadne smrti i ukupne mortalitet u ovoj grupi pacijenata. Takva svojstva su zabilježena kod metoprolola, propranolola (BHAT studija, 3837 pacijenata), timolola (norveški MSG, 1884 pacijenta). Lipofilni lijekovi sa intrinzičnom simpatomimetičkom aktivnošću imaju manju profilaktičku antianginalnu efikasnost. Efekti karvedilola i bisoprolola u smislu kardioprotektivnih svojstava su uporedivi sa efektima retardiranog oblika metoprolola. Hidrofilni β-blokatori - atenolol, sotalol nisu uticali na ukupni mortalitet i učestalost iznenadne smrti kod pacijenata sa koronarnom bolešću. Podaci iz meta-analize 25 kontrolisanih studija prikazani su u tabeli. 5.8.

Za sekundarnu prevenciju, β-blokatori su indicirani kod svih pacijenata koji su imali infarkt miokarda Q zuba najmanje 3 godine u odsustvu apsolutnih kontraindikacija za primjenu lijekova ove klase, posebno kod pacijenata starijih od 50 godina sa infarkt prednjeg zida lijeve komore, rana postinfarktna angina, ubrzan rad srca, ventrikularne aritmije, simptomi stabilnog zatajenja srca.

Tabela 5.7

β-blokatori u liječenju angine pektoris

Bilješka,- selektivni lijek; # - trenutno originalni lijek nije registriran u Rusiji; originalni lijek je podebljan;

* - pojedinačna doza.

Tabela 5.8

Kardioprotektivna efikasnost β-blokatora kod pacijenata koji su imali infarkt miokarda

EFEKTI β-ADRENOBLOKATA NA CHF

Terapeutski učinak β-blokatora kod CHF povezan je s direktnim antiaritmijskim djelovanjem, pozitivnim djelovanjem na funkciju lijeve komore, smanjenjem kronične ishemije proširene komore čak iu odsustvu koronarne arterijske bolesti i supresijom procesi apoptoze miokardiocita aktivirani u uslovima βl-adrenergičke stimulacije.

Kod CHF dolazi do povećanja nivoa bazalnog norepinefrina u krvnoj plazmi, što je povezano s njegovom povećanom proizvodnjom od strane završetaka adrenergičkih nerava, brzinom ulaska u krvnu plazmu i smanjenjem klirensa norepinefrina iz krvne plazme. , praćeno povećanjem dopamina i često adrenalina. Koncentracija bazalnog nivoa norepinefrina u plazmi je nezavisni prediktor smrti kod CHF. Početno povećanje aktivnosti simpatičko-nadbubrežnog sistema kod CHF je kompenzacijske prirode i doprinosi povećanju minutnog volumena srca, redistribuciji regionalnog krvotoka prema srcu i skeletnim mišićima; bubrežna vazokonstrikcija pomaže poboljšanju perfuzije vitalnih organa. Nakon toga, povećanje aktivnosti simpatikusa-nadbubrežne žlijezde

sistem jajnika dovodi do povećane potrebe miokarda za kiseonikom, povećane ishemije, srčane aritmije i direktnog uticaja na kardiomiocite – remodeliranje, hipertrofiju, apoptozu i nekrozu.

Uz dugotrajno povišene razine kateholamina, β-adrenergički receptori miokarda ulaze u stanje smanjene osjetljivosti na neurotransmitere (stanje dezinitizacije) zbog smanjenja broja receptora na plazma membrani i narušavanja spajanja receptora sa adenilat ciklazom. Gustina β-adrenergičkih receptora miokarda je smanjena za polovinu, stepen redukcije receptora je proporcionalan težini CHF, kontraktilnosti miokarda i ejekcionoj frakciji. Omjer i β se mijenjaju 2 -adrenergičke receptore u pravcu povećanja β 2 -adrenoreceptori. Poremećaj spajanja β-adrenergičkih receptora sa adenilat ciklazom dovodi do direktnih kardiotoksičnih efekata kateholamina, preopterećenja mitohondrija kardiomiocita jonima kalcijuma, poremećaja procesa refosforilacije ADP, iscrpljivanja rezervi kreatin fosfata i ATP. Aktivacija fosfolipaza i proteaza doprinosi razaranju stanične membrane i smrti kardiomiocita.

Smanjenje gustine adrenergičkih receptora u miokardu kombinovano je sa iscrpljivanjem lokalnih rezervi norepinefrina, poremećajem adekvatnog opterećenja adrenergičke podrške miokarda i napredovanjem bolesti.

Pozitivni efekti β-blokatora kod CHF su: smanjenje simpatičke aktivnosti, smanjenje srčane frekvencije, antiaritmički učinak, poboljšanje dijastoličke funkcije, smanjenje hipoksije miokarda i regresija hipertrofije, smanjenje nekroze i apoptoze kardiomiociti, smanjenje težine kongestije zbog blokade renin-angiotenzin-aldosteron sistema.

Na osnovu podataka istraživanja USCP - američkog programa za karvedilol, CIBIS II sa bisoprololom i MERIT HF sa metoprolol sukcinatom sa produženim oslobađanjem leka, COPERNICUS, CAPRICORN o značajnom smanjenju ukupne, kardiovaskularne, iznenadne smrti, smanjenju učestalosti hospitalizacija, smanjenje rizika od smrti za 35% u teškoj kategoriji bolesnika sa CHF, navedeni β-blokatori zauzimaju jedno od vodećih mjesta u farmakoterapiji bolesnika sa CHF svih funkcionalnih klasa. β-blokatori zajedno sa ACE inhibitorima

su glavno sredstvo u liječenju CHF. Njihova sposobnost da uspore napredovanje bolesti, broj hospitalizacija i poboljšaju prognozu dekompenziranih pacijenata je van sumnje (nivo dokaza A). β-blokatore treba koristiti kod svih pacijenata sa CHF koji nemaju uobičajene kontraindikacije za ovu grupu lijekova. Težina dekompenzacije, spol, starost, početni nivo pritiska (SBP ne manji od 85 mm Hg) i početni otkucaji srca ne igraju nezavisnu ulogu u određivanju kontraindikacija za upotrebu β-blokatora. Prepisivanje β-blokatora počinje sa 1 /8 terapijska doza za pacijente sa postignutom stabilizacijom CHF. β-blokatori u liječenju CHF-a nisu "medicina za hitne slučajeve" i ne mogu izbaviti pacijente iz stanja dekompenzacije i hiperhidracije. Mogući termin β l-selektivni β-blokator bisoprolol kao lijek za inicijalnu terapiju kod pacijenata starijih od 65 godina sa CHF klase II - III po NYHA, ejekcionom frakcijom lijeve komore<35% с последующим присоединением ингибитора АПФ (степень доказанности В). Начальная терапия βl Selektivni β-blokator može biti opravdan u kliničkim situacijama kada teška tahikardija prevladava pri niskom krvnom tlaku, nakon čega slijedi dodatak ACE inhibitora.

Taktike propisivanja β-blokatora kod pacijenata sa CHF prikazane su u tabeli. 5.9.

U prva 2-3 mjeseca primjena čak i malih doza β-blokatora uzrokuje povećanje perifernog vaskularnog otpora i smanjenje sistoličke funkcije miokarda, što zahtijeva titraciju doze β-blokatora propisane bolesniku sa CHF i dinamičko praćenje kliničkog toka bolesti. U tim slučajevima preporučuje se povećanje doza diuretika, ACE inhibitora, primjena pozitivnih inotropnih lijekova (male doze srčanih glikozida ili senzibilizatora kalcija - levosimendan), te sporije titriranje doze beta-blokatora.

Kontraindikacije za upotrebu β-blokatora za srčanu insuficijenciju su:

Bronhijalna astma ili teška bronhijalna patologija, praćena povećanjem simptoma bronhijalne opstrukcije kada se propisuje beta-blokator;

Simptomatska bradikadija (<50 уд/мин);

Simptomatska hipotenzija (<85 мм рт.ст.);

Tabela 5.9

Početne, ciljne doze i rasporedi doziranja beta-blokatora u srčanoj insuficijenciji na osnovu velikih placebo kontroliranih studija

Istraživanja

A-V blokada drugog stepena i više;

Teški obliterirajući endarteritis.

Apsolutno je indicirana primjena β-blokatora kod pacijenata sa CHF i dijabetesom tipa 2. Sva pozitivna svojstva lijekova ove klase u potpunosti su očuvana u prisutnosti dijabetes melitusa. Upotreba nekardioselektivnog i adrenoblokatora sa dodatnim svojstvima 0 4 β-blokator karvedilol može biti lijek izbora kod takvih pacijenata jer poboljšava osjetljivost perifernih tkiva na inzulin (nivo dokaza A).

Rezultati studije SENIORS koristeći β l-selektivni β-blokator nebivolol, koji je pokazao malo, ali značajno ukupno smanjenje učestalosti hospitalizacija i smrti kod pacijenata sa CHF starijim od 75 godina, omogućio nam je da preporučimo nebivolol za liječenje pacijenata sa CHF preko 70 godina.

Doze β-arenoblokatora za liječenje pacijenata sa CHF, utvrđene Nacionalnim preporukama GFCI i OSHF, prikazane su u tabeli 5.10.

Farmakokinetika

Svrha predavanja

poznaju osnovne koncepte farmakokinetike:
putevi primjene lijeka, karakteristike
enteralni i parenteralni putevi
uvod
apsorpcija i distribucija
biotransformacija
uklanjanje droga iz organizma.

Pregled predavanja

Koncept "farmakokinetike"
Opće karakteristike puteva primjene
Putevi prolaska droga u organizam
usisavanje
distribucija
biotransformacija
izlučivanje
Eliminacija. Poluživot

Farmakokinetika

Sekcija za opću farmakologiju
proučava puteve administracije, procese
apsorpcija, distribucija,
biotransformacija
(neutralizacija) i uklanjanje.
Od farmakokinetičkih karakteristika
zavisi od brzine pojave efekta,
trajanje akcije, stepen
negativnih efekata na organizam

Farmakokinetička shema lijekova u tijelu

Lijek
Šta
organizam
radi sa
lijek?
Organizam
Otpuštanje iz doznog oblika
Penetracija (apsorpcija, apsorpcija, transport)
droge u ćelije organa i tkiva
Raspodjela po tijelu u organe, tkiva, tekućine
Transformacije koje inaktiviraju lijek i
podstiču izlučivanje iz organizma
Uklanjanje lijekova i produkata njihove transformacije iz
tijelo

Putevi administracije

Enteral (preko
gastrointestinalni
trakt)
Parenteralno
(zaobilazeći gastrointestinalni trakt)
Oralni
Sublingual
Rektalno
Ch-z 12kom
Transbuccal
Injekciono
Udisanje
Transdermalno
Intranazalno, itd.

Ponašanje droga
na raznim mjestima ubrizgavanja

Oralni put primjene je najteži za lijek,
jer
prije ulaska u krv mora se savladati
dva najaktivnija
unutrašnje barijere - crijeva i jetra

Za davanje lijekova
unutra je tipicno:
Ovisnost slabe apsorpcije
elektroliti u zavisnosti od pH okoline.
Ovisnost apsorpcije o karakteru
sadržaja gastrointestinalnog trakta.
Zavisnost apsorpcije od intenziteta
motilitet gastrointestinalnog trakta.

Rektalni put primjene se koristi za
gastrointestinalne bolesti, pedijatrija, gerijatrija,
proktologija ili nesvesno
stanje, nekontrolisano povraćanje. Koristi
supozitorije i klistir. Obavezno
provera doza.
1/3 lijeka ulazi u opći krvotok,
zaobilazeći jetru, ulazi u hemoroide
vene, punoća i brzina apsorpcije
brže.
Sublingvalni put - resorpcija
vrši se kroz gornju šuplju venu,
zaobilazeći jetru (nitroglicerin, hormoni)
Bukalno – bukalno pričvršćeno
polimerni film, za tu svrhu
produženje dejstva leka.

Karakteristike injekcijskih puteva primjene

Možete primijeniti intramuskularno:
1. Izotonični rastvori.
2. Uljni rastvori.
3. Vagati.
Suspendirane supstance se ne mogu davati:
1. Intravenozno.
2. Intra-arterijski.
3. Ispod membrana mozga.
Dozni oblici moraju biti
sterilno za umetanje:
1. Ispod kože. 2. U mišić. 3. U venu. 4. B
arterija 5. U konjuktivnu šupljinu

prednosti
komplikacije
Brzina
akcije
Lokalizacija
akcije
Visoko
bioraspoloživost
Preciznost
doziranje
Moguć prodor
preko GEB-a
mane
Složenost
uvod
bol
Obučen
osoblje
Specijalni alat
Kršenje
pravila
asepsa
Pogrešno
ny choice
mjesta
injekcije
Usklađenost
sterilitet
Kršenja
tehnologije
izvršenje
Infiltrirati
Apsces
Sepsa
Serum
hepatitis
AIDS
Infiltrati
Šteta
periost,
plovila
(nekroza,
embolija),
nerv
(paraliza,
neuritis)
Breaking
igle
Embolija
Nekroza
hematom

udisanje
Udisanje (gas)
ili aerosol)
Apsorpcija kroz pluća
alveole (s=100m2), zaobilazeći gastrointestinalni trakt
Za astmu, anesteziju,
protuupalno i
antibakterijski lijekovi
Brzina djelovanja, jednostavnost i
udobnost, visoka
bioraspoloživost
Striktno poštovanje
moguće doziranje
refleksno zaustavljanje
disanje
transdermalno
Nanošenje na kožu:
elektroforeza, diskovi,
filmovi, masti
Penetracija kroz
kože, zaobilazeći gastrointestinalni trakt,
produženje delovanja,
konstantan
koncentracija,
stabilan efekat
protuupalno,
lijekovi protiv bolova,
nitroglicerin
Produženje
Jednostavnost i praktičnost
Visoka bioraspoloživost

apsorpcija (apsorpcija)

apsorpcija (apsorpcija)
Veliki uticaj na penetraciju
lekovita supstanca
ima pH vrijednost medija na stranama
barijera (ćelijska membrana)
Ćelijska membrana je proteinsko-fosfolipidni sistem:
Vanjski sloj se sastoji od dvostrukog
lipidnog sloja
Unutrašnji sloj je dvoslojni
fosfolipidi

Biološke barijere

Sluzokože želuca, crijeva,
usne duplje i nazofarinksa
Skin
Zid kapilare (histohematski
barijera)
Krvno-moždana barijera (BBB)
Placentalna barijera
Epitel dojke
Epitel bubrega

Prolazak lijeka kroz barijere (transportni mehanizmi):

Pasivni transport ili
Jednostavna difuzija - zasnovana na razlikama koncentracije,
spontano kretanje u niže područje
koncentracija, duž gradijenta koncentracije. (lipofilna
materije rastvorljive u vodi (alkohol, hloroform) ne prodiru.
Jonski transport – difuzija kroz jonske kanale
Filtracija - (funkcija bubrega) pod uticajem pritiska (
voda, urea. šećeri i drugi nenabijeni vodotopivi
supstance)
Osmoza je difuzija vode u područje sa većom koncentracijom
rastvor (hipotonični, izotonični, hipertonični
srednje) npr. slani laksativi, diuretici
Aktivan transport - sa povećanjem koncentracije
supstance, koje obavljaju proteini nosači sa troškom
energija, zasićeni procesi (aminokiseline, purini)
Pinocitoza – apsorpcija, hvatanje makromolekula (proteini, hormoni)
sa potrošnjom energije

Protiv apsorpcije lijekova iz crijeva
može se obezbijediti gradijent koncentracije
Aktivan transport
Aktivan transport droga kroz
membrane
epitelne ćelije crijeva:
1. Zahteva utrošak energije.
2. Može se izvesti protiv gradijenta koncentracije.
3. Omogućava apsorpciju nekih hidrofilnih
polarnih molekula.
4. Je zasićen proces.
Apsorpcija lijekova iz crijeva putem
filtriranje:
1. Zavisi od veličine molekula ljekovitih tvari.
2. Karakteristika malih hidrofilnih molekula.
Osnovni mehanizmi apsorpcije lijeka
za subkutanu i intramuskularnu primjenu:
1. Pasivna difuzija.
2. Filtracija kroz međućelijske prostore

Apsorpcija slabih elektrolita iz gastrointestinalnog trakta tokom
kako se njihov stepen jonizacije povećava, on slabi
Lijekovi koji se daju na usta su obično
apsorbira pasivnom difuzijom.
Brzina pasivne difuzije lipofilnih
droge kroz epitel
probavni trakt je određen:
1. Stepen lipofilnosti supstance.
2. Gradijent koncentracije.
U kiseloj sredini probavnog trakta treba
slabo kiseli lijekovi se bolje apsorbiraju
supstance
U alkalnom okruženju digestivnog trakta
lekovite supstance se bolje apsorbuju,
kao slaba osnova
Dobro za intramuskularnu primjenu
apsorbira:
i lipofilna i hidrofilna jedinjenja.

Kroz histohematske barijere iz krvi
lakše prodiru u tkiva:
Nepolarna lipofilna jedinjenja.
Ravnomjernije raspoređeni u
tijelo:
Lipofilna jedinjenja.
Droge povezane sa
Proteini krvne plazme Ne pokazivati
farmakološka aktivnost.
vezivanje lekova za
proteini krvne plazme ih sprečavaju
bubrežno izlučivanje

Distribucija

Brzina napada zavisi od distribucije
farmakološki efekat,
njegov intenzitet i trajanje
Distribucija je u toku
različitim brzinama i ujednačenošću

Neravnomjerna raspodjela je zbog
razlike u propusnosti biobarijera,
intenzitet opskrbe tkiva krvlju.
Lijekovi su nespecifični i reverzibilni
vezuje se za proteine plazme (snaga
komunikacija utiče na brzinu napada
efekat i trajanje delovanja)
Postoji dinamička ravnoteža između
slobodna i vezana frakcija lijeka
Slobodna frakcija lijeka
difundira iz vaskularnog korita i
distribuira u vodenoj fazi tijela.
Deponuju se lipofilne supstance
masnog tkiva, stvarajući depo
Takođe se akumuliraju u koštanom tkivu i
vezivno tkivo

Stanje droge
nakon apsorpcije
u krv

Brzina distribucije lijekova po cijelom tijelu
brzo
sporo
umjereno
U tkivima i organima
sa intenzivnim
opskrba krvlju:
mišići,
jetra, bubrezi
U krvi i
međuprostorni
tečnosti
U kostima, kosi.
nokti,
staklasto tijelo
Glavni faktori koji određuju
distribucije droga u organizmu
Posebnosti
lijek
Način primjene
Sposobnost
prevazilaženje
biobarijere
organotrop
ness
Brzina
protok krvi
Intenzitet
snabdevanje krvlju

Distribucija

Obim distribucije pokazuje:
U kojoj zapremini tečnosti treba
distribuirati supstancu koja ulazi u krvotok,
tako da je njegova koncentracija jednaka koncentraciji
supstance u krvnoj plazmi.
Indikator zapremine distribucije:
Daje ideju o srodniku
distribucija lijeka između
krvnu plazmu i druge tjelesne tečnosti.
Vezivanje lijekova za proteine
krvna plazma smanjuje svoj volumen distribucije.

Biotransformacija

Ovo je biohemijski proces transformacije
strana tvar (ksenobiotik) u
rastvorljiv u vodi (jonizovaniji,
polarnom) stanju za svoje brzo
izlučivanje.
Proces je enzimski. Curi unutra
uglavnom u epitelnim ćelijama jetre.
Potrebno je smanjiti dozu lijeka kada
bolest jetre.
Manji iznosi su deaktivirani
u tkivima gastrointestinalnog trakta,
pluća, kože i krvne plazme.

Faktori koji utiču na metabolizam

Glavni metabolički putevi
Ljekovite supstance
Metabolički
Transformacija
Oksidacija
Oporavak
Hidroliza
Zamjena radikala
i drugi
Pad ili gubitak
farmakološki
aktivnost
Konjugacija molekula
lekovite supstance
i njegovih metabolita
sa glukuronskom, sumpornom,
Fosfor i drugi
kiseline
Povećana rastvorljivost
u vodi i ubrzanje
izlučivanje iz organizma

Biotransformacija

mikrozomalnih enzima jetre
nemaju specifičnost supstrata
Preovlađujući smjer promjena
lekovite supstance pod uticajem mikrozoma
enzimi jetre:
1. Povećanje hidrofilnosti.
2. Smanjena farmakološka aktivnost.
3. Povećanje polariteta
Mikrosomalni enzimi jetre utiču
uglavnom na lipofilnim spojevima
tokom biotransformacije lekovitih supstanci mogu
formira se farmakološki više aktivnih supstanci
(prolijekovi), proizvodi biotransformacije lijekova
supstance mogu biti toksičnije od originala
veze
Povećana aktivnost mikrosomalnih enzima jetre
obično (indukcija)
1. Smanjuje trajanje djelovanja lijekova
sredstva.
2. Smanjuje koncentraciju lijekova u krvi
3. dovodi do ovisnosti (tolerancija, adaptacija)

Izlučivanje
bubrezi
crijeva
žlezde
pluća

Putevi eliminacije

Principi izlučivanja supstanci putem bubrega

Eliminacija supstanci zavisi od njihove rastvorljivosti u vodi i reakcije
urin.
Da bi se ubrzalo izlučivanje slabo kiselih jedinjenja preko bubrega, reakcija
Primarni urin treba promijeniti:
Prema alkalnoj strani.
Da bi se ubrzalo izlučivanje slabih baza putem bubrega, reakcija
primarni urin se mijenja:
Na kiselu stranu.
Uz alkalnu reakciju urina, kisele tvari se brže eliminiraju
spojeva, ovo svojstvo se koristi kod trovanja lijekovima
(alkaloidi)
Sposobnost akumulacije u organima duž puta izlučivanja i stvaranja
tamo se visoke koncentracije koriste u medicinske svrhe
(nitroksolin) i to se mora uzeti u obzir u slučaju komplikacija
(sulfonamidi)
Potrebno je smanjiti dozu lijeka za bubrege
zatajenje i patologija jetre.
U bubrežnim tubulima se slabo reapsorbuju i brže
su prikazani:
1. Polarne veze.
2. Hidrofilna jedinjenja
Bubrezi imaju ograničenu filtraciju supstanci vezanih za proteine
krvna plazma.

Krugovi cirkulacije
lekovite supstance
u organizmu
Obrnuto
usisavanje
U krv

Lipofilne supstance u poređenju sa
hidrofilno:
1. Dobro se apsorbira kada se primjenjuje enteralno.
2. Ravnomjernije raspoređeni u tkivima
tijelo.
3. Lako se reapsorbuje u bubrezima.
Polarni lijekovi:
1. Slabo se apsorbira kada se primjenjuje enteralno.
2. Slabo prolaze kroz histohematske barijere.
3. Dobro se izlučuju nepromijenjene putem bubrega.

Eliminacija

Proces oslobađanja organizma od droge
supstance kao rezultat inaktivacije i eliminacije.
Poluživot lijeka T 1/2 Period poluživota
eliminacija):
Vreme tokom kojeg se koncentracija supstance u
krvna plazma je smanjena za polovinu.
Konstanta brzine eliminacije pokazuje:
koji dio supstance je dostupan u tijelu
ukloniti iz tijela u jedinici vremena
putem biotransformacije i izlučivanja.
Ovaj indikator se koristi za racionalno
režim doziranja

Poznavanje puteva eliminacije omogućava
U redu
izračunati dozu
Upozori
toksično
manifestacije
Poboljšajte eliminaciju
supstance na
trovanja

Opšti klirens je pokazatelj
karakterizira:
Eliminacija lijeka iz tijela
Faktori koji utiču na ukupni klirens
lekovita supstanca:
1. Brzina biotransformacije.
2. Brzina izlučivanja.
Stopa eliminacije droge
određena biotransformacijom
indikator:
Metabolički klirens.
Glavna komponenta metabolizma
razmak od tla:
Hepatički klirens.
Bubrežni klirens pokazuje koliki je volumen plazme
krv se čisti od lijeka
jedinica vremena.

Bioraspoloživost

Stepen apsorpcije ljekovitih supstanci nakon primjene
iznutra, može se procijeniti pomoću indikatora
bioraspoloživost
Kada se supstanca daje oralno, njena ukupna bioraspoloživost je
definirano:
1. Stepen apsorpcije supstance u gastrointestinalnom traktu.
2. Metabolizam supstance tokom njenog prvog prolaska
jetra.
bioraspoloživost lekovite supstance se definiše kao
omjer količine nepromijenjene tvari koja dospijeva
sistemske cirkulacije, na primijenjenu dozu ili
Karakterizira ga udio ljekovite supstance iz
primijenjena doza koja ulazi u sistemsku cirkulaciju
aktivni oblik,
odnosno to je potpunost i brzina apsorpcije lijeka u sistemski
protok krvi
Odredite vrijeme početka djelovanja i njegovu snagu.
Visoka bioraspoloživost nakon intravenske i
intraarterijska injekcija 100%

Bioraspoloživost ovisi o dobi pacijenta
U pedijatriji je potrebno uzeti u obzir
karakteristike apsorpcije kod djece (želudačni
neutralan sok, manje se apsorbuje
supstance rastvorljive u mastima)
Fiziološko starenje kod starijih ljudi
i prisustvo bolesti, apsorpcija
nepredvidivo
Kod žena estrogeni inhibiraju
pokretljivost crijeva

bioraspoloživost

Odnos količine nepromijenjenih ljekovitih supstanci do koje je došlo
krvne plazme nakon biotransformacije, do ukupne količine supstanci
ušao u telo
Broj nepromenjenih supstanci,
ušao u krv
DB
Broj unesenih
lekovite supstance
Bioraspoloživost je pogođena
Way
uvod
Medicinski oblik
Posebnosti
tijelo
Posebnosti
lijek

Difilne baze su ponekad vrlo složene kompozicije koje imaju svojstva i lipofilnih i hidrofilnih baza. Obezbeđuju dobru apsorpciju lekovitih supstanci, imaju dobru konzistenciju i ne usporavaju izmenu prirodnog gasa i toplote kože.

Stoga imaju optimalnija svojstva od lipofilnih, a posebno ugljikovodičnih baza. Uobičajeno se dijele na apsorpcionu (sposobnu apsorbirati značajnu količinu vode ili vodenih otopina) i emulziju.

Sastav baza za apsorpciju masti uključuje lipofilne komponente: vazelin, biljna ulja, vazelinsko ulje, cerezin i emulgatore tipa w/o (bezvodni lanolin, emulgator br. 1, emulgator T-2, destilovani monogliceridi, alkoholni vuneni vosak, vuneni alkohol , pjena, pentoda, cetil alkoholi, stearinski alkoholi).

Od apsorpcionih baza najviše se koriste razne legure vazelina sa bezvodnim lanolinom: baza za pripremu masti za oči (9:1) i baza za pripremu masti sa antibioticima (6:4). Za pripremu masti sa sumporom, cink oksidom, salicilnom i bornom kiselinom, hidrokortizonom, katranom, kalijum jodidom, ihtiolom, streptocidom itd. sa rokom trajanja od 2 godine može se koristiti apsorpciona baza sljedećeg sastava: vuneni vosak alkoholi 6 g, cerezin 24 g, vazelin 10 g, vazelinsko ulje 60 g. Ako cerezin zamijenimo parafinom, dobijamo apsorpciju baza koja se koristi za pripremu „Salipar“ masti (salicilna kiselina 2%).

Emulzione baze tipa w/o mogu biti predstavljene dobro poznatom konzistentnom emulzijom voda-vazelin (za sastav, vidi tabelu 19.6). Ova baza se predlaže kao zamjena za svinjsku mast. Koristi se za pripremu sledećih masti: prosti sumpor, sa kalijum jodidom, sa terpentinom, “Sunoref” itd. Lako upija vodu i glicerin (100%), etil alkohol (25%), dimeksid (35%), vodene i alkoholne jastučiće. Na primjer, mast od nevena ima sljedeći sastav: tinktura nevena 10 g, vodena emulzija - vazelin 90 g.

Za pripremu masti sa antibioticima koji su slabo rastvorljivi i nestabilni u vodi, baze „Esilon-1” (esilon-aerosol baza - 45%, hidrolina - 5%, PEO-400 - 20%, prečišćena voda - 30%) i “Esilon-1” se preporučuju 2” (esilon-aerosil baza - 45%, hidrolin - 5%, prečišćena voda - 50%). Prilikom njihove pripreme, baza esilon-aerosil se miješa sa hidrolinom na temperaturi od 50-60°C (u vodenom kupatilu) i dodaju se hidrofilne komponente uz stalno miješanje.

Zanimljive su baze koje sadrže pentol emulgatore: pentol 2 g, vazelin 38 g, prečišćenu vodu 60 g i sorbitan oleat: sorbitan oleat 2,5 g, vazelin 47,5 g, prečišćenu vodu 50 g. Baze se pripremaju stapanjem muljača. vazelina i postepeno dodavanje vode u poluohlađenu leguru uz mešanje. Podloge su stabilne kada se čuvaju u sobnim uslovima i imaju gustu, kremastu konzistenciju koja se lako nanosi na kožu.

O/W emulzione baze lako oslobađaju lekovite supstance, mešaju se sa vodenim rastvorima supstanci i sekreta iz rana i pružaju efekat hlađenja i hidratacije. Masti pripremljene na ovim osnovama mogu se nanositi na velike površine kože bez ometanja znojenja (oslobađanje vodene pare i plinova kožom), a ljekovite tvari se iz njih lako upijaju.

O/W emulzione baze najčešće uključuju nejonske (Tween) ili jonske (emulgator br. 1, emulzijski voskovi, natrijum lauril sulfat, natrijum eteril sulfat) emulgatore. Emulgator br. 1 može se koristiti u sastavu masti, koje uključuju sok od aloje, biljna ulja, vazelinsko ulje, vazelin, parafin, glicerin, natrijum CMC, alkohol i vodene rastvore lekovitih supstanci.

Jedan dio emulgatora N91 može emulgovati devet dijelova vode. Emulgator broj 1 ima široku primenu u proizvodnji linimenata (aloja, sintomicin, streptocid, tezan itd.) i masti („Viprosal“, „Undecin“, „Zinkundan“ itd.). Tween-80 (masti sa amfotericinom B, dekaminom, propolisom) se koristi mnogo rjeđe.

Za pripremu masti sa anesteticima (anestezin, lidokain, novokain, dikain itd.) koristi se baza na bazi emulzijskih voskova (tablica 19.6).

Na osnovu sposobnosti lekovitih supstanci da se apsorbuju iz masti kroz kožu, sve podloge za masti mogu se postaviti u sledećem redosledu: hidrofilni gelovi - emulzione baze tipa o/w - emulzione baze tipa w/o - apsorpcija - hidrofobna. Međutim, kao što praksa pokazuje, mogu postojati izuzeci. Prije svega, trebate uzeti u obzir učinak ljekovite supstance, njena svojstva, moguću interakciju sa komponentama masti i druge faktore.

Dakle, u farmaceutskoj praksi postoji značajan raspon baza za masti sa različitim svojstvima. Dodavanje pojedinačnih komponenti masti (rastvarači, surfaktanti, zgušnjivači, aktivatori apsorpcije itd.) njima može značajno poboljšati njihov kvalitet i povećati efikasnost masti.

Koncept "farmakokinetike" uključuje:

$Apsorpcija medicinskih supstanci (DS).

$Distribucija lijekova među organima i tkivima.

$Taloženje droga u tijelu.

$Biotransformacija lijekova.

$Uklanjanje droga iz organizma.

Primjena lijekova kroz probavni trakt naziva se:

$Enteralna administracija.

Primjena lijekova koji zaobilaze probavni trakt naziva se:

$Parenteralna administracija.

Enteralni putevi primjene lijeka:

$Sublingual.

$Transbuccal.

$U duodenum.

$Rectal.

Parenteralni načini primjene lijeka:

$Subcutaneous.

$Intramuskularni.

$Intra-arterijski.

$Intravenozno.

$Transdermalno.

Za oralnu primenu lekovitih supstanci karakteristični su:

$Zavisnost apsorpcije slabih elektrolita od pH okoline.

$Zavisnost apsorpcije tvari o sadržaju i pokretljivosti gastrointestinalnog trakta.

$Apsorpcija lijekova u portalnu venu.

$Eliminacija tokom prvog prolaska kroz jetru.

Možete primijeniti intramuskularno:

$Izotonična rješenja.

$Oil solutions.

Suspendirane supstance se ne mogu davati:

$Intravenozno.

$Intra-arterijski.

Ispod membrana mozga.

Lekovite supstance se apsorbuju direktno u sistemsku cirkulaciju kada se primenjuju:

$Sublingual.

$Transbuccal.

Sljedeće se ne može ubrizgati u venu:

$Suspenzije.

$Oil solutions.

Lijekovi moraju biti sterilni kada se daju:

$Subcutaneous.

$Intramuskularni.

$Intravenozno.

$Ispod membrana mozga.

Za sublingvalnu i bukalnu primjenu ljekovitih supstanci:

$Počnite djelovati brže nego kada se daje oralno.

$Uđite u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći jetru.

$Apsorbirano pasivnom difuzijom.

Apsorpcija lijekova iz usne šupljine može biti ograničena zbog:

$Mala usisna površina.

$Hidrofilnost jedinjenja.

Glavni mehanizam apsorpcije lijekova u probavnom traktu:

$Pasivna difuzija.

Pasivna difuzija lipofilnih supstanci kroz ćelijske membrane određena je:

$Stepen lipofilnosti neke supstance.

$Transmembranski koncentracijski gradijent supstance.

$Veličina usisne površine.

$Debljina membrane

Apsorpcija lijekova iz crijeva protiv gradijenta koncentracije može se osigurati:

$Aktivni transport.

Aktivni transport lijekova kroz membrane:

$Zahtijeva utrošak energije.

$Specifično u odnosu na određene supstance.

$Je zasićen proces.

*1 8

Glavni mehanizmi apsorpcije lijekova tijekom subkutane i intramuskularne primjene:

$Pasivna difuzija.

$Filtracija kroz međućelijske prostore.

* 19

#1 Apsorpcija lijekova filtracijom:

$Tipično za hidrofilne supstance.

$Ovisi o veličini međućelijskih prostora.

Apsorpcija slabih elektrolita iz gastrointestinalnog trakta sa povećanjem stepena jonizacije:

$Weaken.

*2 1

Apsorpcija slabih kiselina iz gastrointestinalnog trakta se povećava s promjenama pH:

$Na kiselu stranu.

Apsorpcija slabih baza iz gastrointestinalnog trakta se povećava sa promjenama pH:

$Prema alkalnoj strani.

*2 3

Kada se daju intramuskularno, sljedeće se dobro apsorbiraju:

$I lipofilna i hidrofilna jedinjenja.

Kada se daju intramuskularno, hidrofilna polarna jedinjenja:

$ Dobro se apsorbira u krv.

*2 5

Kada se daju subkutano i intramuskularno, lijekovi se apsorbiraju uglavnom putem:

$Pasivna difuzija.

$Filtracija kroz međućelijske prostore.

*2 6

Filtracijom kroz međućelijske prostore apsorbuje se:

$Hidrofilna jedinjenja.

*2 7

Kada se daju inhalacijom, lekovite supstance:

apsorbuju se pasivnom difuzijom.

$ se direktno apsorbuju u sistemsku cirkulaciju.

* 28

Kroz histohematske barijere iz krvi u tkiva lakše prodire:

$Nejonizirani molekuli slabih elektrolita.

Ravnomjernije raspoređeni u tijelu:

$Lipofilna jedinjenja.

Vezivanje lijekova na proteine krvne plazme:

$Odnosi se na proces deponovanja lijeka.

$Je kompetitivni proces (jedna supstanca može istisnuti drugu iz njene veze sa proteinom).

$Produžava dejstvo lekovitih supstanci.

Lijekovi vezani za proteine plazme:

$ Nemojte prodrijeti u vaskularni endotel.

$Oslobađa se od vezivanja za proteine kada se koncentracija slobodne supstance u krvi smanji.

$Oni su depo ove ljekovite tvari u krvi.

*3 2

Ljekovite supstance koje se intenzivno vezuju za proteine krvne plazme:

$Dugotrajan efekat.

*3 3

Kako vezivanje za proteine plazme utiče na bubrežno izlučivanje lijekova?

$Usporava.

*3 4

Procesi metaboličke transformacije uključuju:

$Hydrolysis.

$Recovery.

$Oksidacija.

Procesi konjugacije uključuju:

$Acetilacija.

$ Formiranje jedinjenja sa glukuronskom kiselinom.

$Methylation.

*3 6

Preovlađujući pravac procesa biotransformacije lekovitih supstanci pod uticajem mikrosomalnih enzima:

$Povećanje polariteta.

$Povećana hidrofilnost.

*3 7

Mikrosomalni enzimi jetre djeluju prvenstveno na:

$Lipofilna jedinjenja.

* 38

Mikrosomalni enzimi jetre djeluju na lipofilna jedinjenja jer:

$Lipofilne supstance lako prodiru kroz membrane hepatocita.

* 39

$ Može doći do stvaranja aktivnih metabolita.

*4 0

Tokom biotransformacije lekovitih supstanci:

$Može doći do stvaranja otrovnijih supstanci.

*4 1

Metaboliti i konjugati medicinskih supstanci, u poređenju sa matičnim supstancama, obično:

$Više hidrofilnije.

$Manje toksično.

*4 2

Biotransformacija lijekova obično dovodi do stvaranja metabolita i konjugata, koji:

$Loše se resorbuje u bubrežnim tubulima.

$Brzo se eliminiše iz organizma.

*4 3

Smanjuje se brzina biotransformacije ljekovitih supstanci:

$Kod djece u prvim mjesecima života.

$Kod starijih ljudi.

$Za bolesti jetre.

$Kada se koriste inhibitori mikrosomalnih enzima jetre.

*4 4

Brzina biotransformacije većine medicinskih supstanci se povećava:

$Prilikom indukcije mikrosomalnih enzima jetre.

$Kada se poveća brzina protoka krvi u jetri.

*4 5

Oslobađanje većine medicinskih supstanci i produkata njihove biotransformacije iz organizma se uglavnom dešava:

$Kroz bubrege.

$Sa žuči u lumen crijeva.

*4 6

Droge se mogu puštati u promet:

$Znojne žlezde.

$Suzne žlijezde.

$Pljuvačne žlijezde.

$Mliječne žlijezde.

$Bronhijalne žlezde.

Plinoviti lijekovi se uglavnom oslobađaju:

$Kroz pluća.

Sljedeće se dobro reapsorbuje u bubrežnim tubulima:

$Nepolarna lipofilna jedinjenja.

* 49

Bubrezi efikasnije izlučuju:

$Polar hidrofilna jedinjenja.

Pasivna reapsorpcija u bubrežnim tubulima je karakteristična za:

$Nepolarna lipofilna jedinjenja.

Bubrežno izlučivanje slabih elektrolita sa povećanjem jonizacije:

$Povećava.

Da bi se ubrzalo izlučivanje slabo kiselih jedinjenja iz bubrega, potrebno je promijeniti reakciju primarnog urina:

$Prema alkalnoj strani.

Da bi se ubrzalo izlučivanje slabih baza putem bubrega, mora se promijeniti reakcija primarnog urina:

$Na kiselu stranu.

Filtracija u bubrezima je ograničena:

$Supstance povezane s proteinima krvne plazme.

Lipofilne naspram hidrofilne supstance:

$Dobro se apsorbira kada se primjenjuje enteralno.

$Ravnomjernije raspoređeni u organima i tkivima.

$Lako se reapsorbuje u bubrezima.

Polarni lijekovi:

$Loše prolaze kroz histohematske barijere.

$Brzo se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega.

Koncept bioraspoloživosti se definiše kao:

$Dio primijenjene doze lijeka koji dospijeva u sistemsku cirkulaciju.

Bioraspoloživost lijeka pri oralnoj primjeni uglavnom ovisi o:

$Stepen apsorpcije supstance u gastrointestinalnom traktu.

$Eliminacija supstance tokom prvog prolaska kroz jetru

Poluvrijeme eliminacije (poluvijek) je definirano kao:

$Vrijeme tokom kojeg se koncentracija tvari u krvnoj plazmi smanjuje za 50%.

$Nepolarne lipofilne supstance se dobro apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta.

$Glavni mehanizam apsorpcije lijekova iz gastrointestinalnog trakta je pasivna difuzija.

Provjerite tačne izjave:

$Nepolarne lipofilne supstance se apsorbuju sa površine kože i sluzokože pasivnom difuzijom.

$Apsorpcija polarnih hidrofilnih supstanci sa površine kože i sluzokože je otežana.

Provjerite tačne izjave:

$Glavni putevi apsorpcije lijekova tijekom supkutane i intramuskularne primjene su pasivna difuzija i filtracija.

$Lipofilne supstance se mogu apsorbovati pasivnom difuzijom kroz sve puteve primene.

$Hidrofilne supstance se dobro apsorbuju kada se daju supkutano i intramuskularno.

Provjerite tačne izjave:

$Lipofilne supstance, za razliku od hidrofilnih, bolje se apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta i ravnomerno se raspoređuju u telu.

$Hidrofilne supstance, za razliku od lipofilnih, slabije se apsorbuju iz gastrointestinalnog trakta i ne prodiru kroz histohematološke barijere.

Provjerite tačne izjave:

$Metaboliti i konjugati lipofilnih supstanci se brže izlučuju putem bubrega nego matična jedinjenja.

$Kao rezultat biotransformacije medicinskih supstanci, može doći do stvaranja aktivnih spojeva.

Provjerite tačne izjave:

$Kao rezultat biotransformacije povećava se farmakološka aktivnost nekih ljekovitih supstanci.

Prolijek je farmakološki neaktivna tvar koja se kao rezultat biotransformacije pretvara u aktivni spoj.

Provjerite tačne izjave:

Taloženje lijeka u krvi obično je posljedica njegovog vezivanja za proteine plazme.

$Supstance vezane za proteine krvne plazme ne utiču na organe i tkiva.

Provjerite tačne izjave:

$Slabo kisela jedinjenja se mogu apsorbovati iz želuca.

$Slabe baze se lakše apsorbuju iz crijeva nego slabe kiseline.

$ Stepen ionizacije slabih elektrolita pri određenim pH vrijednostima ovisi o njihovoj konstanti ionizacije.

Provjerite tačne izjave:

$Da bi se ubrzalo izlučivanje slabih kiselina, pH bubrežnog filtrata se mora povećati.

$Da bi se ubrzala eliminacija slabih baza, pH bubrežnog filtrata se mora smanjiti.

Provjerite tačne izjave:

$Koncept “eliminacije” uključuje biotransformaciju i izlučivanje lijekova.

Konstanta stope eliminacije prvog reda pokazuje:

$Koji dio količine tvari prisutne u tijelu se eliminira iz tijela u jedinici vremena.

biotransformacija i izlučivanje.

Područje ispod krivulje koje odražava promjenu koncentracije tvari u krvnoj plazmi tijekom vremena:

$Direktno proporcionalno količini supstance koja dospe u sistemski krvotok.

$Koristi se prilikom izračunavanja bioraspoloživosti supstance.

Parametar "prividni volumen distribucije" pokazuje:

$U kojoj zapremini tečnosti supstanca mora biti ravnomerno raspoređena tako da njena koncentracija bude jednaka koncentraciji supstance u krvnoj plazmi.

* 73

Parametar "prividnog volumena distribucije" ljekovite supstance:

$Daje ideju o relativnoj raspodjeli tvari između tjelesnih tekućina (krvna plazma, intersticijalne i intracelularne tekućine).

* 74

Ako je prividni volumen distribucije lijeka 3 litre, tada ova tvar:

$Ne ide dalje od krvotoka.

* 75

Ako je prividni volumen distribucije lijeka 40 litara, tada ova tvar:

$Lipofilno jedinjenje.

$ Dobro prodire kroz ćelijske membrane.

$Relativno ravnomjerno raspoređeni u tijelu.

* 76

Ako je prividni volumen distribucije ljekovite tvari 15 litara, tada ova supstanca:

$Hidrofilno jedinjenje.

$Distribuira se samo u krvi i intersticijskoj tečnosti.

* 77

Ako je prividni volumen distribucije lijeka 1000 litara, tada ova supstanca:

$Taloženo u tkivima.

* 78

U slučaju trovanja supstancom čiji je volumen distribucije 2500 litara, hemodijaliza se provodi:

$Efektivno.

*7 9

Intenzivno vezivanje lijeka na proteine plazme:

$Može smanjiti volumen distribucije lijeka.

* 80

Intenzivno vezivanje lijeka za tkiva:

$Povećava volumen distribucije lijeka.

$Usporava eliminaciju lijeka.

$Može uzrokovati posljedice

* 81

Eliminaciju koja odgovara kinetici 1. reda karakteriziraju:

$Eliminacija određenog dijela supstance u jedinici vremena.

$Zavisnost brzine eliminacije o koncentraciji lijeka u krvi.

Čišćenje sistema karakteriše:

$Brzina oslobađanja lijeka iz tijela.

* 83

Na sistemski klirens lijeka utiču:

$Stopa biotransformacije.

$Stopa izlučivanja.

* 84

Brzina kojom tijelo oslobađa lijek kroz biotransformaciju definira se kao:

$Metabolički klirens.

*8 5

Glavna komponenta metaboličkog klirensa je:

$Hepatički klirens.

Hepatički klirens može odrediti:

$Količina i metaboličkog i ekskretornog klirensa.

*8 7

Brzina intravenske primjene lijeka kapanjem određena je:

$Vrijednost koncentracije lijeka u stanju dinamičke ravnoteže u krvi.

*8 8

Raspon terapijskih koncentracija lijeka u krvi je ograničen:

$Minimalna efektivna koncentracija.

$Maksimalna sigurna koncentracija.

*8 9

Vrijeme do postizanja stabilne koncentracije lijeka u krvi ovisi o:

$Vrijednosti poluživota ljekovite supstance.

Logic Editor Questions

$U alkalnom okruženju, slabe baze su malo jonizovane,

Stoga se lakše šire iz crijeva nego iz želuca.

Stoga se lakše šire iz želuca nego iz crijeva.

Pasivnom difuzijom, polarni spojevi prodiru kroz membrane.

$Pasivom difuzijom, nepolarna jedinjenja prodiru kroz membrane.

Jonizirani dio slabih elektrolita prodire kroz membrane.

$Nejonizirani dio slabih elektrolita prodire kroz membrane.

Pasivna difuzija slabih elektrolita direktno je proporcionalna stepenu njihove jonizacije.

$Pasivna difuzija slabih elektrolita obrnuto je proporcionalna stepenu njihove jonizacije.

Pasivna difuzija slabih elektrolita direktno je proporcionalna njihovoj molekulskoj težini.

U kiseloj sredini, slabe baze su malo jonizovane,

$U kiseloj sredini, slabo kisela jedinjenja su malo jonizovana,

Stoga se lakše šire iz crijeva nego iz želuca.

Stoga se lakše šire iz želuca nego iz crijeva.

$Da biste ubrzali eliminaciju slabih baza, potrebno je smanjiti pH urina.

Da bi se ubrzala eliminacija slabih baza, potrebno je povećati pH urina.

$U tubulima, lijekovi se reapsorbuju uglavnom pasivnom difuzijom.

U tubulima se lijekovi reapsorbuju uglavnom pinocitozom.

U tubulima se lijekovi reapsorbiraju uglavnom aktivnim transportom.

Lipofilni nepolarni lijekovi se reapsorbuju pinocitozom.

$Pasivom difuzijom, lipofilni nepolarni lijekovi se reapsorbuju,

Lipofilni nepolarni lijekovi se reapsorbiraju kroz aktivni transport.

Hidrofilni polarni lijekovi se općenito slabo reapsorbiraju.

Hidrofilni polarni lijekovi se reapsorbuju pasivnom difuzijom.

Hidrofilni polarni lijekovi se općenito dobro reapsorbiraju.

Lipofilni nepolarni lijekovi se općenito slabo reapsorbiraju.

Hidrofilni polarni lijekovi se uglavnom reapsorbiraju. pinocitozom.

$Uklanjanje slabih elektrolita je proporcionalno njihovoj jonizaciji.

Uklanjanje slabih elektrolita obrnuto je proporcionalno njihovoj jonizaciji.

Izlučivanje slabih elektrolita je proporcionalno njihovoj lipofilnosti.

Izlučivanje slabih elektrolita obrnuto je proporcionalno njihovoj hidrofilnosti.

Uklanjanje slabih elektrolita ne zavisi od stepena njihove jonizacije.

Da bi se ubrzala eliminacija slabo kiselih lijekova, pH urina se smanjuje.

Da bi se ubrzala eliminacija slabo kiselih lijekova, potrebno je smanjiti pH urina.

$Da bi se uklonili slabo kiseli lijekovi, reakcija urina se mijenja u alkalnu stranu.

Za uklanjanje slabo kiselih lijekova, reakcija urina se mijenja na kiselu stranu.

Da bi se ubrzala eliminacija slabih baza, potrebno je povećati pH urina.

Da bi se uklonile slabe baze, reakcija urina se mijenja na alkalnu stranu.