Makrofagi su imune ćelije koje su neophodne za potpunu zaštitu organizma od agresivnih uticaja. Ćelije makrofaga. Šta su to i koje funkcije imaju?Šta su makrofagi?

Ovaj članak će govoriti o mehanizmu formiranja imuniteta, odnosno o svojstvima tijela da štiti svoje stanice od stranih tvari (antigena) ili patogena (bakterija i virusa). Imunitet se može formirati na dva načina. Prvi se zove humoralni i karakterizira ga proizvodnja posebnih zaštitnih proteina - gama globulina, a drugi je ćelijski, koji se temelji na fenomenu fagocitoze. Uzrokuje ga stvaranje u organima endokrinih i posebnih ćelija: limfocita, monocita, bazofila, makrofaga.

Makrofagne ćelije: šta su to?

Makrofagi, zajedno sa drugim zaštitnim ćelijama (monocitima), glavne su strukture fagocitoze – procesa hvatanja i varenja stranih supstanci ili patogenih agenasa koji ugrožavaju normalno funkcionisanje organizma. Opisani je otkrio i proučavao ruski fiziolog I. Mečnikov 1883. godine. Također je ustanovio da ćelijski imunitet uključuje fagocitozu - zaštitnu reakciju koja štiti ćelijski genom od štetnog djelovanja stranih agenasa zvanih antigeni.

Morate razumjeti pitanje: makrofagi - kakve su to ćelije? Prisjetimo se njihove citogeneze. Ove ćelije su derivati ​​monocita koji su napustili krvotok i ušli u tkiva. Ovaj proces se zove dijapedeza. Njegov rezultat je stvaranje makrofaga u parenhima jetre, pluća, limfnih čvorova i slezene.

Na primjer, alveolarni makrofagi prvo dolaze u kontakt sa stranim supstancama koje ulaze u parenhim pluća preko posebnih receptora. Ove imune ćelije zatim apsorbuju i probavljaju antigene i patogene, čime štite respiratorne organe od patogena i njihovih toksina, kao i uništavaju čestice toksičnih hemikalija koje sa delom vazduha ulaze u pluća tokom udisanja. Osim toga, dokazano je da su po nivou imunološke aktivnosti alveolarni makrofagi slični zaštitnim krvnim stanicama - monocitima.

Osobine strukture i funkcije imunoloških stanica

Fagocitne ćelije imaju specifičnu citološku strukturu, koja određuje funkcije makrofaga. Sposobni su formirati pseudopodije, koje služe za hvatanje i omotavanje stranih čestica. Citoplazma sadrži mnoge probavne organele - lizozome, koji osiguravaju lizu toksina, virusa ili bakterija. Prisutne su i mitohondrije koje sintetiziraju molekule adenozin trifosforne kiseline, koja je glavna energetska supstanca makrofaga. Postoji sistem cijevi i tubula - endoplazmatski retikulum sa organelama koje sintetiziraju proteine ​​- ribosomima. Potrebno je prisustvo jednog ili više jezgara, često nepravilnog oblika. Višenuklearni makrofagi se nazivaju simplasti. Nastaju kao rezultat intracelularne kariokineze, bez odvajanja same citoplazme.

Vrste makrofaga

Pri korištenju termina „makrofagi“ mora se uzeti u obzir sljedeće da se ne radi o jednoj vrsti imunološke strukture, već o heterogenom citosistemu. Na primjer, postoje fiksne i slobodne zaštitne ćelije. Prva grupa uključuje alveolarne makrofage, fagocite parenhima i šupljine unutrašnjih organa. Takođe, fiksne imune ćelije su prisutne u osteoblastima i limfnim čvorovima. Organi za skladištenje i hematopoeza - jetra, slezena i - takođe sadrže fiksirane makrofage.

Šta je ćelijski imunitet

Periferni imunološki hematopoetski organi, predstavljeni krajnicima, slezinom i limfnim čvorovima, čine funkcionalno jedinstven sistem odgovoran i za hematopoezu i za imunogenezu.

Uloga makrofaga u formiranju imunološkog pamćenja

Nakon kontakta antigena sa ćelijama sposobnim za fagocitozu, potonje su u stanju da "zapamte" biohemijski profil patogena i reaguju stvaranjem antitijela na njegov ponovni ulazak u živu ćeliju. Postoje dva oblika imunološkog pamćenja: pozitivna i negativna. Oba su rezultat aktivnosti limfocita formiranih u timusu, slezeni, plakovima crijevnih zidova i limfnim čvorovima. To uključuje derivate limfocita - monocite i ćelije - makrofage.

Pozitivna imunološka memorija je, u suštini, fiziološki razlog za upotrebu vakcinacije kao metode prevencije zaraznih bolesti. Pošto memorijske ćelije brzo prepoznaju antigene sadržane u vakcini, one odmah reaguju brzim stvaranjem zaštitnih antitela. Fenomen negativne imunološke memorije uzima se u obzir u transplantologiji kako bi se smanjio nivo odbacivanja presađenih organa i tkiva.

Odnos između hematopoetskog i imunološkog sistema

Sve stanice koje tijelo koristi da ga zaštiti od patogenih patogena i toksičnih tvari formiraju se u crvenoj koštanoj srži, koja je ujedno i hematopoetski organ. ili timus, koji pripada endokrinom sistemu, funkcioniše kao glavna struktura imunog sistema. U ljudskom tijelu, i crvena koštana srž i timus su u suštini glavni organi imunogeneze.

Fagocitne ćelije uništavaju patogene, što je obično praćeno upalnim pojavama u inficiranim organima i tkivima. Oni proizvode posebnu supstancu - faktor aktivacije trombocita (PAF), koji povećava propusnost krvnih žila. Tako veliki broj makrofaga iz krvi dospijeva na mjesto patogenog patogena i uništava ga.

Proučavajući makrofage – kakve su to ćelije, u kojim se organima proizvode i koje funkcije obavljaju – uvjerili smo se da su, uz druge vrste limfocita (bazofili, monociti, eozinofili), glavne ćelije imunog sistema. sistem.

7134 0

Glavnu ulogu u nastanku i održavanju hronične upale ima sistem fagocitnih makrofaga (ovaj koncept je zamenio ranije široko korišćeni, ali u suštini nedovoljno utemeljen termin „retikuloendotelni sistem“). Glavna ćelija ovog sistema je makrofag, koji se razvio iz krvnog monocita. Monociti, nastali iz matičnih stanica koštane srži, prvo ulaze u perifernu krv, a odatle u tkiva, gdje se pod utjecajem različitih lokalnih podražaja pretvaraju u makrofage.

Potonje su izuzetno važne u provođenju adaptivnih reakcija organizma – imunoloških, upalnih i reparativnih. Učešće u takvim reakcijama olakšavaju biološka svojstva makrofaga kao što su sposobnost migriranja u žarišta upale, mogućnost brzog i trajnog povećanja proizvodnje stanica u koštanoj srži, aktivna fagocitoza stranog materijala s brzim razgradnjom potonjeg, aktivacija pod uticajem stranih podražaja, lučenje niza biološki aktivnih supstanci, sposobnost "obrade" antigena koji je ušao u organizam sa naknadnom indukcijom imunološkog procesa.

Također je fundamentalno važno da su makrofagi dugovječne stanice koje mogu dugo funkcionirati u upaljenim tkivima. Važno je da se mogu razmnožavati u područjima upale; u ovom slučaju moguća je transformacija makrofaga u epiteloidne i gigantske multinuklearne stanice.

U nedostatku imunološke specifičnosti (kao T i B limfociti), makrofag djeluje kao nespecifična pomoćna stanica s jedinstvenom sposobnošću ne samo da uhvati antigen, već i da ga obradi tako da je naknadno prepoznavanje ovog antigena od strane limfocita znatno olakšano. Ova faza je posebno neophodna za aktivaciju T-limfocita (za razvoj imunoloških reakcija odgođenog tipa i za proizvodnju antitijela na antigene zavisne od timusa).

Osim što sudjeluju u imunološkim reakcijama zbog prethodne obrade antigena i njegove naknadne „prezentacije“ limfocitima, makrofagi direktnije obavljaju zaštitne funkcije, uništavajući neke mikroorganizme, gljivice i tumorske stanice.

Dakle, kod reumatskih bolesti ne samo specifično imunizirani limfociti, već i monociti i makrofagi koji nemaju imunološku specifičnost učestvuju u ćelijskim reakcijama imunološke upale.

Ove ćelije privlače monocitne hemotaktičke supstance koje nastaju u područjima upale. Tu spadaju C5a, delimično denaturisani proteini, kalikrein, aktivator plazminogena, glavni proteini iz lizosoma neutrofila.T limfociti proizvode sličan faktor u kontaktu sa svojim specifičnim antigenom, B limfociti - sa imunim kompleksima.

Osim toga, limfociti također proizvode faktore koji inhibiraju migraciju makrofaga (tj. fiksiraju ih na mjestu upale) i aktiviraju njihovu funkciju. U žarištima upale, za razliku od normalnih stanja, uočavaju se mitoze makrofaga pa se i broj ovih ćelija povećava zbog lokalne proliferacije.

Važnost makrofaga u održavanju upalnog procesa određena je protuupalnim agensima koji se oslobađaju iz ovih stanica, o kojima se govori u nastavku.

1. Prostaglandini.

2. Lizozomalni enzimi (posebno tokom fagocitoze kompleksa antigen-antitelo, a ćelija se ne uništava tokom njihovog oslobađanja).

3. Neutralne proteaze (aktivator plazminogena, kolagenaza, elastaza). Normalno, njihova količina je zanemarljiva, ali stranom stimulacijom (fagocitozom) dolazi do induciranja proizvodnje ovih enzima i oni se oslobađaju u značajnim količinama. Inhibitori sinteze proteina, uključujući glukokortikosteroide, inhibiraju proizvodnju neutralnih proteaza. Proizvodnju aktivatora plazminogena i kolagenaze stimulišu i faktori koje luče aktivirani limfociti.

4. Fosfolipaza Az, koja oslobađa arahidonsku kiselinu iz složenijih kompleksa – glavnog prekursora prostaglandina. Glukokortikosteroidi inhibiraju aktivnost ovog enzima.

5. Faktor koji stimuliše oslobađanje iz kostiju mineralnih soli i organske osnove koštanog matriksa. Ovaj faktor vrši svoj utjecaj na koštano tkivo direktnim djelovanjem, bez potrebe za prisustvom osteoklasta.

6. Brojne komponente komplementa koje se aktivno sintetišu i luče od strane makrofaga: C3, C4, C2 i, očigledno, C1 i faktor B, koji je neophodan za alternativni put aktivacije komplementa. Sinteza ovih komponenti se povećava kada se makrofagi aktiviraju i inhibiraju je inhibitori sinteze proteina.

7. Interleukin-1, koji je tipičan predstavnik citokina - biološki aktivnih supstanci polipeptidne prirode koje proizvode ćelije (prvenstveno ćelije imunog sistema). U zavisnosti od izvora proizvodnje ovih supstanci (limfociti ili monociti), često se koriste termini "limfokini" i "monokini". Naziv "interleukin" sa odgovarajućim brojem koristi se za označavanje specifičnih citokina - posebno onih koji posreduju u komunikaciji ćelija. Još nije sasvim jasno da li interleukin-1, koji je najvažniji monokin, predstavlja jednu supstancu ili porodicu polipeptida sa vrlo sličnim svojstvima.

Ova svojstva uključuju sljedeće:

• stimulacija B stanica, ubrzavajući njihovu transformaciju u plazma stanice;
• stimulacija aktivnosti fibroblasta i sinoviocita uz povećanu proizvodnju prostaglandina i kolagenaze;
• pirogeno dejstvo, koje se ostvaruje u razvoju groznice;
• aktivacija sinteze proteina akutne faze u jetri, posebno prekursora amiloida u serumu (ovaj učinak može biti indirektan - zbog stimulacije proizvodnje interleukina-6).

Među sistemskim efektima interleukina-1, pored groznice, mogu se uočiti i neutrofilija i proteoliza skeletnih mišića.

8. Interleukin-6, koji takođe aktivira B ćelije, stimuliše hepatocite da proizvode proteine ​​akutne faze i ima svojstva b-interferona.

9. Faktori stimulacije kolonija koji podstiču stvaranje granulocita i monocita u koštanoj srži.

10. Faktor nekroze tumora (TNF), koji ne samo da je zaista sposoban da izazove nekrozu tumora, već ima i značajnu ulogu u razvoju upale. Ovaj polipeptid, koji se sastoji od 157 aminokiselina, u ranoj fazi upalne reakcije pospješuje adheziju neutrofila na endotel i na taj način olakšava njihov prodor u mjesto upale. Također služi kao snažan signal za proizvodnju toksičnih kisikovih radikala i stimulator je B stanica, fibroblasta i endotela (poslednje dvije vrste stanica proizvode faktore koji stimuliraju kolonije).

Klinički je važno da TNF, kao i interleukin-1 i interferon, potiskuju aktivnost lipoprotein lipaze, koja osigurava taloženje masti u tijelu. Zato se kod upalnih bolesti često uočava izražen gubitak težine, što ne odgovara visokokaloričnoj prehrani i očuvanom apetitu. Otuda i drugo ime TNF-a - kahektin.

Aktivacija makrofaga, koja se očituje povećanjem njihove veličine, visokim sadržajem enzima, povećanjem sposobnosti fagocitoze i uništavanja mikroba i tumorskih stanica, može biti nespecifična: zbog stimulacije drugim (koji nisu povezani s postojećim patološkim procesom) mikroorganizmi, mineralno ulje, limfokini koje proizvode T-limfociti, iu manjoj mjeri - B-limfociti.

Makrofagi su aktivno uključeni u resorpciju kostiju i hrskavice. Elektronski mikroskopski pregled otkrio je makrofage na granici panusa i zglobne hrskavice, usko povezane sa česticama probavljenih kolagenih vlakana. Isti fenomen je zabilježen kada su makrofagi došli u kontakt sa resorptivnom kosti.

Dakle, makrofagi igraju važnu ulogu u razvoju upalnog procesa, njegovom održavanju i kroničnosti i već se a priori mogu smatrati jednim od glavnih „meta“ antireumatske terapije.

MAKROFAGI(grčki, makros veliki + phagos proždirući) - ćelije vezivnog tkiva sa aktivnom pokretljivošću, adhezivnošću i izraženom sposobnošću fagocitoze. Makrofage je otkrio I. I. Mechnikov; on je prvi utvrdio njihovu ulogu u zaštitnim i drugim reakcijama organizma i predložio termin „makrofagi“, naglašavajući razlike između ovih ćelija i manjih ćelija – „mikrofaga“ (tj. segmentiranih leukocita, neutrofila), koji fagocitiraju samo male strane čestice, na primjer. mikrobi Makrofagi su opisani pod različitim nazivima: klazmatociti Ranvier-a, ragiokrine ćelije, adventivne ćelije, vagusne ćelije u mirovanju, pirolne ćelije, poliblasti, ameboidi, metalfilne ćelije, makrofagociti, histiociti. Većina ovih termina je samo od istorijskog interesa.

M., kao i sve ćelije vezivnog tkiva, su mezenhimskog porekla, a u postnatalnoj ontogenezi se razlikuju od hematopoetskih matičnih ćelija (vidi Hematopoeza), prolazeći sukcesivno kroz faze monoblasta, promonocita i monocita u koštanoj srži. Potonji cirkuliraju u krvi i, krećući se u tkiva, pretvaraju se u M. M. razlikuju se između slobodnih (migrirajućih) i fiksiranih u tkivima. M. se također dijele na hematogene, nastale od monocita koji su tek izašli iz krvi, i histiogene, koji su prethodno bili prisutni u tkivima. U zavisnosti od lokacije razlikuju se M. labavog vezivnog tkiva - histiociti (vidi), jetra - zvjezdasti retikuloendoteliociti (Kupfferove ćelije), pluća - alveolarni M., serozne šupljine - peritonealna i pleuralna M., M. koštane srži i limfoida organi, glijalni makrofagi c. n. With. (mikroglija). Osteoklasti očigledno takođe potiču od M.

M., kao posljednja faza diferencijacije mononuklearnih fagocita, ne dijele se mitozom. Izuzetak može biti M. u žarištima kronične upale. Na osnovu njihovog zajedničkog porijekla iz hematopoetskih matičnih stanica, struktura i funkcija M. i njihovih prekursorskih stanica (monociti, itd.), prema klasifikaciji objavljenoj u Biltenu SZO (1973.), uključeni su u sistem mononuklearnih fagocita. . Nasuprot tome, retikuloendotelni sistem (vidi) objedinjuje ćelije koje imaju različito poreklo i imaju sposobnost fagocitoze: retikularne ćelije, endotelne ćelije (posebno sinusoidne kapilare hematopoetskih organa) i druge elemente.

Struktura M. je raznolika, ovisno o fagocitnoj aktivnosti, svojstvima apsorbiranog materijala itd. (Sl. 1). Za razliku od svojih prethodnika, monocita (vidi Leukociti), M. su velike veličine (20-100 mikrona) i sadrže mnogo gustih citoplazmatskih granula i mitohondrija; u slabo bazofilnoj (ponekad oksifilnoj) citoplazmi često su vidljivi ostaci fagocitiranog materijala. Jezgro je sferno, zrno ili nepravilnog oblika. Kada se posmatra u faznom kontrastnom mikroskopu, u M. se otkriva karakteristična valovita ćelijska membrana koja pravi talasaste pokrete. Elektronska mikroskopija otkriva dobro razvijen lamelarni kompleks u M. (vidi Golgijev kompleks), obično malu količinu granularnog endoplazmatskog retikuluma. Odraz fagocitne aktivnosti su guste citoplazmatske granule - lizozomi (vidi), fagozomi, multivezikularna rezidualna tijela - tzv. mijelinske figure (slika 2). Također se primjećuju mikrotubule i snopovi mikrofilamenata.

Funkcija, vrijednost M. određena je njihovom visokom sposobnošću apsorpcije i obrade gustih čestica - fagocitoza (vidi) i rastvorljivih supstanci - Pinocitoza (vidi).

Značaj makrofaga u imunitetu

M. su vrsta skladištenja antigena koji ulaze u tijelo (vidi), koji se u njemu nalaze u obliku determinanti (dijelovi molekula antigena koji određuju njegovu specifičnost), koji se sastoje od najmanje 5 peptida. Antigeni se podvrgavaju posebnoj obradi: interakcijom s membranskim receptorima, antigeni izazivaju aktivaciju svojih lizozomalnih enzima i povećanje sinteze DNK.

M. igraju veoma značajnu ulogu u indukciji stvaranja antitela, za rez su potrebne sve tri vrste ćelija (makrofagi, T- i B-limfociti). Antigen povezan sa različitim frakcijama M. (membrane, lizozomi) je mnogo imunogeniji od nativnog antigena. Nakon obrade u M., antigeni stižu do T- i B-limfocita (vidi Imunokompetentne ćelije). M. koji sadrže antigen prvo reaguju sa T-ćelijama, a tek nakon toga „počinju da rade“ B-ćelije. Interakcija M. sa T ćelijama je regulisana H-antigenima ili genskim produktom povezanim sa sistemom gena histokompatibilnosti (videti Imunitet za transplantaciju).

B stanice aktivirane antigenom proizvode opsonine (vidi), koji poboljšavaju kontakt M. s antigenskim materijalom; u isto vrijeme, Fab fragmenti antitijela (vidi) stupaju u interakciju sa determinantama antigena, a Fc fragmenti su vezani za površinu M. Ovo stimulira sintezu adenil ciklaze i pojačava proizvodnju 3,5"-AMP , koji potiče proliferaciju i diferencijaciju B limfocita.

Makrofagi, T i B limfociti međusobno djeluju koristeći različite topljive faktore koje te stanice oslobađaju nakon antigenske stimulacije. Pretpostavlja se da većinu topljivih faktora luče T limfociti. Chem. priroda ovih faktora nije proučavana. Prijenos imunolola, informacija od M. do limfocita nastaje direktnim kontaktom ovih ćelija. Mehanizam ovog prijenosa je „lijepljenje“ M. za limfocit, što je praćeno izbočenjem citoplazme M., a rubovi se zatim spajaju s izrastanjem citoplazme limfocita. M. sintetišu veliki broj faktora nespecifične imunosti: transferin, komplement, lizozim, interferon, pirogeni itd., koji su antibakterijski faktori.

M. igraju važnu ulogu u antimikrobnom i antivirusnom ćelijskom imunitetu, čemu doprinosi relativno dug životni vijek ovih ćelija (od otprilike jednog do nekoliko mjeseci), kao i u razvoju imunološkog odgovora organizma. Oni obavljaju najvažniju funkciju oslobađanja tijela od stranih antigena. Varenje mikroba ili nemikrobnih agenasa, patogenih gljivica, protozoa, produkata vlastitih izmijenjenih stanica i tkiva provodi se pomoću lizosomalnih enzima M.

Kao što pokazuju brojne studije, ideja I. I. Mečnikova o važnosti fagocitnih ćelija u imunitetu (vidi) istinita je ne samo za bakterije, već i za viruse. M., posebno imunizirane životinje, aktivno sudjeluju u uništavanju viriona (vidi Virusi), unatoč činjenici da su virusi otporniji na djelovanje enzima i da je proces njihovog uništenja manje snažan od procesa uništavanja bakterija. . M. obavljaju zaštitnu funkciju u različitim fazama inf. proces: predstavljaju barijeru na mjestu ulaznih vrata infekcije iu stadiju viremije, kada ograničavanje širenja virusa sprječava M. jetre, slezene i limfnih čvorova. Uz pomoć M. ubrzava se proces uklanjanja virusa iz organizma, tačnije kompleksa antigen-antitijelo (vidi Reakcija antigen-antitijelo). M. dobiven od neimuniziranih i imuniziranih životinja koje aktivno fagocitiraju viruse gripe, vakcinije, miksoma i ektromelije. Iz imunog M. virus gripa se mogao izolovati samo za nekoliko sati, dok je iz neimunog M. izolovan u roku od nekoliko dana.

Blokiranje M. u eksperimentima sa antimakrofagnim serumom, silicijumom i karagenanom (visoke molekularne mase poligalaktoze) dovodi do pogoršanja tijeka niza bakterijskih i virusnih infekcija. Međutim, kod nekih virusnih bolesti, M. ne samo da nije mogao spriječiti infekciju, već je, štoviše, podržavao reprodukciju virusa (na primjer, virusa limfocitnog koriomeningitisa), koji su dugo opstajali u tijelu, doprinoseći razvoju autoimune bolesti.

Provedene su studije koje su pokazale učešće M. u citotoksičnom dejstvu senzibilizovanih limfocita na ciljne ćelije. Eksperiment je pokazao da je uklanjanje M iz populacije imunih limfocita izazvalo značajno slabljenje citotoksičnog efekta leukocita na ćelije nekih tumora i da je prognoza bolesti povoljnija, što je aktivniji M sadržan u limfnim čvorovima. regionalno na tumor. Proučavanje reakcija imunog sistema primaoca tokom transplantacije organa i tkiva pokazalo je da su M. uključeni u odbacivanje transplantata i u eliminaciju stranih ćelija iz organizma (vidi Transplantacija).

Bibliografija: Burnet F. M. Cellular imunology, trans. sa engleskog, M., 1971; Van Furt R. i saradnici Mononuklearni fagocitni sistem, nova klasifikacija makrofaga, monocita i njihovih progenitorskih ćelija, Bull. SZO, tom 46, br.6, str. 814, 1973, bibliogr.; Zdrodovsky P. F. Problemi infekcije, imuniteta i alergija, M., 1969, bibliogr.; Kosyakov P. N. i Rovnova Z. I. Antivirusni imunitet, M., 1972; Petrov R.V. Imunologija i imunogenetika, M., 1976, bibliogr.; Učitelj I. Ya. Makrofagi u imunitetu, M., 1978; Allison A.S. Interakcije komponenti komplementa antitijela i različitih tipova ćelija u imunitetu protiv virusa i piogenih bakterija, Transplant. Rev., v. 19, str. 3, 1974, bibliogr.; Carr I. Makrofag, L.-N.Y., 1973; Gordon S. a. Cohn Z. Makrofag, Int. Rev. Cytol., v. 36, str. 171, 1973, bibliogr.; Imunobiology of the macrophage, ed. D. S. Nelson, N. Y., 1976; Mononuklearni fagociti u imunitetu, ur. R. van Furth, Oxford, 1975; Wahl S. M. a. o. Uloga makrofaga u proizvodnji limfokina od strane T i B limfocita, J. Immunol., v. 114, str. 1296, 1975.

N. G. Hruščov; M. S. Berdinskikh (immunol.).

Članak za konkurs "bio/mol/tekst": Imuni sistem je moćna višeslojna odbrana našeg organizma, koja je neverovatno efikasna protiv virusa, bakterija, gljivica i drugih patogena spolja. Osim toga, imuni sistem je u stanju da efikasno prepozna i uništi transformisane sopstvene ćelije, koje se mogu degenerisati u maligne tumore. Međutim, kvarovi imunog sistema (iz genetskih ili drugih razloga) dovode do toga da jednog dana preuzmu zloćudne ćelije. Obrastao tumor postaje neosjetljiv na napade tijela i ne samo da uspješno izbjegava uništenje, već i aktivno „reprogramira“ zaštitne ćelije kako bi zadovoljio svoje potrebe. Razumijevanjem mehanizama koje tumori koriste za suzbijanje imunološkog odgovora, možemo razviti protumjere i pokušati pomaknuti ravnotežu ka aktiviranju vlastite odbrane tijela u borbi protiv bolesti.

Ovaj članak je prijavljen na konkurs naučno-popularnih radova „bio/mol/tekst”-2014 u kategoriji „Najbolja recenzija”.

Glavni sponzor takmičenja je napredna kompanija Genotech.
Konkurs je podržao RVC OJSC.

Tumor i imunitet - dramski dijalog u tri dijela sa prologom

Dugo se vjerovalo da je razlog niske efikasnosti imunološkog odgovora kod raka taj što su tumorske ćelije previše slične normalnim, zdravim da bi imunološki sistem, podešen da traži „strance“, da ih pravilno prepozna. To upravo objašnjava činjenicu da se imunološki sistem najuspješnije odupire tumorima virusne prirode (njihova učestalost naglo raste kod osoba koje pate od imunodeficijencije). Međutim, kasnije je postalo jasno da to nije jedini razlog.

Ako se ovaj članak bavi imunološkim aspektima raka, onda posao “Nema više strašnih kandži na svijetu...” Možete pročitati o karakteristikama metabolizma raka. - Ed.

Pokazalo se da je interakcija ćelija raka sa imunološkim sistemom mnogo raznovrsnija. Tumor se ne samo "skriva" od napada, već može aktivno potisnuti lokalni imunološki odgovor i reprogramirati imunološke stanice, prisiljavajući ih da služe vlastitim malignim potrebama.

„Dijalog“ između degenerisane ćelije, van kontrole, sa svojim potomstvom (tj. budućim tumorom) i tela razvija se u nekoliko faza, a ako je u početku inicijativa skoro u potpunosti na strani odbrane organizma, onda na kraju (u slučaju razvoja bolesti) - ide na stranu tumora. Prije nekoliko godina, imunolozi protiv raka formulirali su koncept “imunoeditiranja” ( imunoeditiranje), opisujući glavne faze ovog procesa (slika 1).

Slika 1. Imunoeditiranje (imunoeditiranje) tokom razvoja malignog tumora.

Prva faza imunouređivanja je proces eliminacije ( eliminacija). Pod utjecajem vanjskih kancerogenih faktora ili kao rezultat mutacija, normalna stanica se "transformira" - stječe sposobnost neograničene diobe i ne reagira na regulatorne signale tijela. Ali istovremeno, u pravilu, počinje sintetizirati posebne "tumorske antigene" i "znake opasnosti" na svojoj površini. Ovi signali privlače ćelije imunog sistema, prvenstveno makrofage, prirodne ćelije ubice i T ćelije. U većini slučajeva uspješno uništavaju "pokvarene" stanice, prekidajući razvoj tumora. Međutim, ponekad među ovim „prekanceroznim“ ćelijama postoji nekoliko čija je imunoreaktivnost – sposobnost izazivanja imunološkog odgovora – iz nekog razloga oslabljena, sintetiziraju manje tumorskih antigena, slabije ih prepoznaje imunološki sistem i nakon što su preživjele prvi talas imunološkog odgovora, nastavljaju se dijeliti.

U ovom slučaju, interakcija tumora sa tijelom ulazi u drugu fazu, fazu ravnoteže ( ravnoteža). Ovdje imunološki sistem više ne može u potpunosti uništiti tumor, ali je i dalje u stanju efikasno ograničiti njegov rast. U takvom "ravnotežnom" stanju (i koje se konvencionalnim dijagnostičkim metodama ne može otkriti) mikrotumori mogu postojati u tijelu godinama. Međutim, takvi latentni tumori nisu statični – svojstva ćelija koje ih sačinjavaju postepeno se menjaju pod uticajem mutacija i naknadne selekcije: među tumorskim ćelijama koje se dele prednost imaju one koje su bolje otporne na imunološki sistem, a na kraju se ćelije pojavljuju u tumoru - imunosupresivi. Oni su u stanju ne samo da pasivno izbjegnu uništenje, već i da aktivno potiskuju imunološki odgovor. U suštini, ovo je evolutivni proces u kojem tijelo nesvjesno "uzgaja" tačan tip raka koji će ga ubiti.

Ovaj dramatični trenutak označava prelazak tumora u treću fazu razvoja - izbjegavanje ( bijeg), - kod kojih je tumor već neosetljiv na aktivnost ćelija imunog sistema, štaviše, njihovu aktivnost pretvara u svoju korist. Počinje rasti i metastazirati. Upravo ovakvu vrstu tumora obično dijagnosticiraju liječnici i proučavaju naučnici – dvije prethodne faze se javljaju skriveno, a naše ideje o njima zasnivaju se uglavnom na interpretaciji niza indirektnih podataka.

Dualizam imunološkog odgovora i njegov značaj u karcinogenezi

Postoji mnogo naučnih članaka koji opisuju kako se imuni sistem bori protiv tumorskih ćelija, ali podjednako veliki broj publikacija pokazuje da je prisustvo ćelija imunog sistema u neposrednom okruženju tumora negativan faktor koji je u korelaciji sa ubrzanim rastom raka i metastazama. U okviru koncepta imunoeditiranja, koji opisuje kako se priroda imunološkog odgovora mijenja kako se tumor razvija, ovakvo dvojno ponašanje naših branitelja konačno je dobilo objašnjenje.

Pogledat ćemo neke od mehanizama kako se to događa, koristeći makrofage kao primjer. Tumor koristi slične tehnike da obmane druge ćelije urođenog i stečenog imuniteta.

Makrofagi - "ćelije ratnice" i "ćelije za iscjeljenje"

Makrofagi su možda najpoznatije ćelije urođenog imunog sistema - upravo je proučavanjem njihovih sposobnosti za fagocitozu Mečnikov započeo klasičnu ćelijsku imunologiju. U tijelu sisara, makrofagi su borbena avangarda: budući da prvi otkrivaju neprijatelja, oni ne samo da pokušavaju da ga unište sami, već i privlače druge ćelije imunološkog sistema na bojno polje, aktivirajući ih. A nakon uništenja stranih agenasa, oni počinju aktivno sudjelovati u otklanjanju nanesene štete, razvijajući faktore koji pospješuju zacjeljivanje rana. Tumori koriste ovu dvostruku prirodu makrofaga u svoju korist.

U zavisnosti od dominantne aktivnosti razlikuju se dve grupe makrofaga: M1 i M2. M1 makrofagi (oni se još nazivaju i klasično aktivirani makrofagi) - "ratnici" - odgovorni su za uništavanje stranih agenasa (uključujući tumorske ćelije), kako direktno tako i privlačenjem i aktiviranjem drugih ćelija imunog sistema (na primjer, T-ubica ćelije). M2 makrofagi - "iscjelitelji" - ubrzavaju regeneraciju tkiva i osiguravaju zacjeljivanje rana.

Prisutnost velikog broja M1 makrofaga u tumoru inhibira njegov rast, au nekim slučajevima čak može uzrokovati gotovo potpunu remisiju (destrukciju). I obrnuto: M2 makrofagi luče molekule – faktore rasta, koji dodatno stimulišu diobu tumorskih ćelija, odnosno pogoduju razvoju maligniteta. Eksperimentalno je pokazano da M2 ćelije (“iscjelitelji”) obično prevladavaju u okruženju tumora. Još gore: pod uticajem supstanci koje luče tumorske ćelije, aktivni M1 makrofagi se „reprogramiraju“ u M2 tip, prestaju da sintetiziraju antitumorske citokine kao što su interleukin-12 (IL12) ili faktor nekroze tumora (TNF) i počinju da oslobađaju molekule u okoliša, ubrzavajući rast tumora i klijanje krvnih žila koje će osigurati njegovu ishranu, na primjer, faktor rasta tumora (TGFb) i vaskularni faktor rasta (VGF). Prestaju da privlače i iniciraju druge ćelije imunog sistema i počinju da blokiraju lokalni (antitumorski) imuni odgovor (slika 2).

Slika 2. M1 i M2 makrofagi: njihova interakcija sa tumorom i drugim ćelijama imunog sistema.

Proteini iz porodice NF-kB igraju ključnu ulogu u ovom reprogramiranju. Ovi proteini su faktori transkripcije koji kontrolišu aktivnost više gena potrebnih za M1 aktivaciju makrofaga. Najvažniji članovi ove porodice su p65 i p50, koji zajedno tvore heterodimer p65/p50, koji u makrofagima aktivira mnoge gene povezane s akutnim inflamatornim odgovorom, kao što su TNF, mnogi interleukini, hemokini i citokini. Ekspresija ovih gena privlači sve više imunih ćelija, "istaknuvši" područje upale za njih. Istovremeno, drugi homodimer iz porodice NF-kB - p50/p50 - ima suprotnu aktivnost: vezujući se za iste promotore, blokira njihovu ekspresiju, smanjujući stepen upale.

Obe aktivnosti NF-kB transkripcionih faktora su veoma važne, ali je ravnoteža između njih još važnija. Pokazalo se da tumori specifično oslobađaju supstance koje remete sintezu proteina p65 u makrofagima i stimulišu akumulaciju inhibitornog kompleksa p50/p50. Na taj način (pored niza drugih) tumor pretvara agresivne M1-makrofage u nesvjesne saučesnike vlastitog razvoja: makrofagi tipa M2, percipirajući tumor kao oštećeno područje tkiva, uključuju program restauracije, ali faktori rasta koje luče samo dodaju resurse za rast tumora. Time je ciklus završen - rastući tumor privlači nove makrofage, koji se reprogramiraju i stimuliraju njegov rast umjesto uništavanja.

Reaktivacija imunološkog odgovora je trenutni pravac u terapiji protiv raka

Dakle, u neposrednom okruženju tumora postoji složena mješavina molekula, koja aktivira i inhibira imunološki odgovor. Izgledi za razvoj tumora (a samim tim i izgledi za opstanak organizma) ovise o ravnoteži sastojaka ovog „koktela“. Ako prevladavaju imunoaktivatori, to znači da se tumor nije nosio sa zadatkom i da će biti uništen ili će njegov rast biti u velikoj mjeri inhibiran. Ako imunosupresivni molekuli prevladavaju, to znači da je tumor uspio pokupiti ključ i da će početi brzo napredovati. Razumijevanjem mehanizama koji omogućavaju tumorima da potisnu naš imunološki sistem, možemo razviti protumjere i pomjeriti ravnotežu prema eliminaciji tumora.

Eksperimenti pokazuju da je "reprogramiranje" makrofaga (i drugih ćelija imunog sistema) reverzibilno. Stoga je jedno od obećavajućih područja onkoimunologije danas ideja o „reaktivaciji“ pacijentovih vlastitih ćelija imunološkog sistema kako bi se poboljšala efikasnost drugih metoda liječenja. Za neke vrste tumora (na primjer, melanome) to omogućava postizanje impresivnih rezultata. Drugi primjer koji je otkrila Medžitovljeva grupa je obični laktat, molekul koji se proizvodi kada postoji nedostatak kisika u brzorastućim tumorima zbog Warburgovog efekta. Ova jednostavna molekula stimulira reprogramiranje makrofaga, uzrokujući da oni podržavaju rast tumora. Laktat se transportuje u makrofage kroz membranske kanale, a potencijalna terapija je blokiranje ovih kanala.

MAKROFAGI MAKROFAGI

(od makro... i...fag), ćelije mezenhimskog porekla u životinjskom telu, sposobne da aktivno hvataju i vare bakterije, ostatke mrtvih ćelija i druge čestice stranih i toksičnih za organizam. Izraz "M." uveo I. I. Mečnikov (1892). To su velike ćelije promjenjivog oblika, s pseudopodijama i sadrže mnogo lizozoma. M. se nalaze u krvi (monociti), vezivnoj vezi, tkivima (histiociti), hematopoetskim organima, jetri (Kupfferove ćelije), zidu plućnih alveola (plućni M.), te trbušnoj i pleuralnoj šupljini (peritonealna i pleuralna M. .). Kod sisara, M. se formiraju u crvenoj koštanoj srži iz hematopoetske matične ćelije, prolazeći kroz faze monoblasta, promonocita i monocita. Sve ove varijante M. su kombinovane u sistem mononuklearnih fagocita. (vidi FAGOCITOZA, RETIKULOENDOTELIJALNI SISTEM).

.(Izvor: “Biološki enciklopedijski rečnik.” Glavni urednik M. S. Giljarov; Uredništvo: A. A. Babaev, G. G. Vinberg, G. A. Zavarzin i drugi - 2. izd., ispravljeno - M.: Sov. enciklopedija, 1986.)

makrofagi

Stanice u životinjskom tijelu koje su sposobne aktivno hvatati i variti bakterije, ostatke mrtvih stanica i druge čestice koje su strane i toksične za tijelo. Nalazi se u krvi, vezivnom tkivu, jetri, bronhima, plućima i trbušnoj duplji. Termin je uveo I.I. Mechnikov, koji je otkrio fenomen fagocitoza.

.(Izvor: “Biologija. Moderna ilustrovana enciklopedija.” Glavni urednik A. P. Gorkin; M.: Rosman, 2006.)

Pogledajte šta su "MAKROFAGI" u drugim rječnicima:

- ... Wikipedia

MAKROFAGI- (od grčkog makros: veliki i phago jesti), lešinar. megalofagi, makrofagociti, veliki fagociti. Termin M. je predložio Mečnikov, koji je podijelio sve stanice sposobne za fagocitozu na male fagocite, mikrofage (vidi) i velike fagocite, makrofage. Pod… … Velika medicinska enciklopedija

- (od makro... i...faga) (poliblasti) ćelije mezenhimskog porijekla kod životinja i ljudi, sposobne za aktivno hvatanje i varenje bakterija, staničnih ostataka i drugih čestica stranih ili toksičnih za tijelo (vidi Fagocitoza). Za makrofage... Veliki enciklopedijski rječnik

Glavni tip ćelije mononuklearnog fagocitnog sistema. To su velike (10-24 mikrona) dugovječne stanice s dobro razvijenim lizozomskim i membranskim aparatom. Na njihovoj površini se nalaze receptori za Fc fragment IgGl i IgG3, C3b fragment C, B receptori... Mikrobiološki rječnik

MAKROFAGI- [od makro... i faga (i)], organizama koji proždiru veliki plijen. sri Mikrofagi. Ekološki enciklopedijski rječnik. Kišinjev: Glavna redakcija Moldavske sovjetske enciklopedije. I.I. Dedu. 1989 ... Ekološki rječnik

makrofagi- Tip limfocita koji pruža nespecifičnu zaštitu kroz fagocitozu i učestvuje u razvoju imunog odgovora kao ćelije koje predstavljaju antigen. [Englesko-ruski pojmovnik osnovnih pojmova u vakcinologiji i ... ... Vodič za tehnički prevodilac

Monociti (makrofagi) su vrsta bijelih krvnih stanica uključenih u borbu protiv infekcija. Monociti, zajedno s neutrofilima, su dvije glavne vrste krvnih stanica koje gutaju i uništavaju različite mikroorganizme. Kada monociti odu...... Medicinski termini

- (od makro... i...faga) (poliblasti), ćelije mezenhimskog porijekla kod životinja i ljudi, sposobne za aktivno hvatanje i varenje bakterija, staničnih ostataka i drugih čestica stranih ili toksičnih za tijelo (vidi Fagocitoza). ... ... enciklopedijski rječnik

- (vidi makro... + ...fag) ćelije vezivnog tkiva životinja i ljudi, sposobne za hvatanje i varenje različitih čestica stranih tijelu (uključujući mikrobe); I. I. Mečnikov je ove ćelije nazvao makrofagima, za razliku od ... ... Rečnik stranih reči ruskog jezika

makrofagi- ív, pl. (jedan makrof/g, a, h). Ćelije zdravog tkiva stvorenih organizama, koje gomilaju i truju bakterije, rešetke mrtvih ćelija i druge strane ili toksične čestice za organizam. Placenta/rni makrofagi/himakrofagi, šta... ... Ukrajinski tlumački rječnik

Knjige

• Makrofagi posteljice. Morfofunkcionalne karakteristike i uloga u gestacijskom procesu, Pavlov Oleg Vladimirovič, Selkov Sergej Aleksejevič. Po prvi put u svjetskoj literaturi, monografija prikuplja i sistematizuje savremene informacije o malo proučenoj grupi ljudskih ćelija placente - placentnim makrofagima. Detaljno opisano...