Klinička ispitivanja lijekova. Klasifikacija studija u zavisnosti od ciljeva. Profesija: specijalista kliničkog istraživanja lijekova Pojam i vrste biomedicinskih istraživanja

1. Klinička ispitivanja medicinskih proizvoda za medicinsku upotrebu, uključujući međunarodne multicentre, multicentre, postregistraciju, sprovode se u jednoj ili više medicinskih organizacija u skladu sa pravilima dobre kliničke prakse koje je odobrio nadležni savezni izvršni organ, odnosno za sljedeće svrhe:

1) utvrđivanje bezbednosti lekova za zdrave dobrovoljce i (ili) njihove podnošljivosti od strane zdravih dobrovoljaca, osim takvih studija lekova proizvedenih van Ruske Federacije;

3) utvrđivanje bezbednosti leka i njegove efikasnosti za pacijente sa određenom bolešću, preventivne efikasnosti imunobioloških lekova za zdrave dobrovoljce;

4) proučavanje mogućnosti proširenja indikacija za medicinsku upotrebu i utvrđivanje ranije nepoznatih nuspojava registrovanih lekova.

2. U odnosu na generičke lekove za medicinsku upotrebu, studije bioekvivalencije i (ili) terapijske ekvivalencije sprovode se na način koji utvrđuje nadležni savezni organ izvršne vlasti.

3. Organizovanje kliničkih ispitivanja medicinskog proizvoda za medicinsku upotrebu ima pravo da vrši:

1) proizvođač leka ili lice koje on ovlasti;

2) obrazovne organizacije visokog obrazovanja, organizacije dodatnog stručnog obrazovanja;

(pogledajte tekst u prethodnom izdanju)

3) istraživačke organizacije.

4. Klinička ispitivanja lijeka za medicinsku upotrebu sprovode se na osnovu dozvole za sprovođenje kliničkog ispitivanja lijeka koju izdaje nadležni savezni organ izvršne vlasti. Ovlašćeni savezni organ izvršne vlasti vodi registar izdatih dozvola za sprovođenje kliničkog ispitivanja leka, koji sadrži naznaku njihove namene ili namene, na način koji utvrdi ovaj organ.

(pogledajte tekst u prethodnom izdanju)

(pogledajte tekst u prethodnom izdanju)

6. Pravna lica bilo koje organizacione i pravne forme mogu biti uključena u organizovanje kliničkih ispitivanja medicinskog proizvoda za medicinsku upotrebu od strane proizvođača leka, pod uslovom da su ove studije u skladu sa zahtevima ovog saveznog zakona.

7. Klinička ispitivanja lijekova za medicinsku upotrebu sprovode se u medicinskim organizacijama akreditovanim od nadležnog federalnog izvršnog organa na način koji utvrđuje Vlada Ruske Federacije.

8. Spisak medicinskih organizacija koje imaju pravo sprovođenja kliničkih ispitivanja lekova za medicinsku upotrebu i registar izdatih dozvola za sprovođenje kliničkih ispitivanja lekova objavljuje i objavljuje nadležni savezni organ izvršne vlasti na način koji on utvrdi. na svojoj službenoj web stranici na internetu.

Moderna medicina je nezamisliva bez aktivnih naučnih eksperimenata i istraživanja. Novi lijekovi i dijetetski suplementi, metode ispitivanja i metode liječenja moraju biti podvrgnute temeljnom testiranju. S tim u vezi, javlja se niz važnih etičkih problema, od kojih je možda glavni kako spojiti naučne interese i koristi za određenu temu. Bez sumnje, ovaj problem mora biti riješen na osnovu kantovskog principa: čovjek nije sredstvo, već cilj. Eksperimentalni liječnik koji provodi istraživanje mora se rukovoditi prioritetom koristi pacijenta nad javnom dobrom i naučnim interesima.

Navedimo nekoliko primjera. Godine 1932., Ministarstvo zdravlja SAD-a je sprovelo studiju prirodne istorije sifilisa kod 399 Afroamerikanaca u Tuskegeeju u Alabami. Studije su nastavljene do 1972. Zaustavljen je zbog curenja u medijima (prvobitno je studija trebalo da se završi kada su svi učesnici umrli i kada su obavljene autopsije). Neki pacijenti su do tada umrli od sifilisa, drugi od komplikacija uzrokovanih njime.

Uvedeni u kliničku praksu 1935. godine, sulfonamidni lijekovi su postali prvi efikasni lijekovi u borbi protiv infekcija. Godine 1937. M. E. Massengill je odlučio da pusti tečni oblik lijeka za djecu. Sulfanilamid je slabo topiv u običnim rastvaračima, pa su testirane različite tvari da ga otapaju, od kojih se pokazao kao najprikladniji dietilen glikol, otrovno otapalo i kemijski analog antifriza. Pretkliničke i kliničke studije nisu sprovedene. U oktobru 1937. FDA je primila izvještaj o smrti 8 djece i 1 odraslog pacijenta nakon uzimanja lijeka. Proizvodna kompanija je poduzela različite mjere kako bi povukla lijek iz prometa. Međutim, ono što je već prodato odnijelo je živote 107 ljudi, od kojih su većina bila djeca.

Podsticaj za razvoj sveobuhvatnih propisa za klinička ispitivanja došao je od katastrofe talidomida 1959-1961. Lijek, koji nije prošao dovoljno pretkliničkih i kliničkih studija, počeo je da se prodaje u Evropi kao sedativ za uspavljivanje i kao lijek za jutarnje mučnine, preporučen za upotrebu trudnicama. Od 1956. do 1962. godine rođeno je više od 10 hiljada djece širom svijeta sa razvojnim manama uzrokovanim uzimanjem talidomida.

Njemački liječnici su na zatvorenicima koncentracionog logora Dachau proučavali reakcije tijela na velike nadmorske visine i razrijeđen zrak - simulirali su učinak nedostatka kisika u atmosferskim uvjetima na visini od 12 km. Obično u roku od pola sata subjekt je umro; istovremeno, u protokolu eksperimenta, uz nemačku pedantnost, zabeležene su faze njegovih samrtnih muka (poput „grčevih grčeva“, „agonističkog konvulzivnog disanja“, „stenjanja“, „visokog vriska“, „ grimase, grizenje sopstvenog jezika”, „nemogućnost da reaguje na govor” i tako dalje.). Proučavane su i reakcije tijela na hipotermiju, zbog čega su goli subjekti držani na niskim temperaturama do 29 stepeni 9-14 sati ili uronjeni u ledenu vodu nekoliko sati. U istom koncentracionom logoru vršeni su eksperimenti tokom kojih je preko 1.200 ljudi zaraženo malarijom. 30 ispitanika umrlo je direktno od infekcije, od 300 do 400 od komplikacija izazvanih njom, a mnogi drugi od predoziranja neosalvarinom i piramidonom.

U Sachsenhausenu i nekim drugim koncentracionim logorima vršeni su eksperimenti sa iperitom: subjekti su namjerno povrijeđeni. A onda su se rane inficirale iperitom. Drugi su bili prisiljeni da udišu gas ili ga gutaju u tečnom obliku. “Eksperimentatori” su mirno zabilježili da kada se gas ubrizgava u rane na rukama, ruke postaju jako otečene, a osoba doživljava jak bol.

Eksperimenti, izvedeni uglavnom na ženama u koncentracionom logoru Ravensbrück, proučavali su infekcije rana, kao i mogućnosti regeneracije kostiju, mišića i živaca i transplantacije kostiju. Na nogama su ispitanika napravljeni rezovi, a zatim su u rane ubrizgane bakterijske kulture i komadići strugotine ili stakla. Tek nakon nekoliko dana počeli su liječiti rane, isprobavajući određene lijekove. U drugim slučajevima došlo je do gangrene, nakon čega su neki ispitanici liječeni, dok su drugi - iz kontrolne grupe - ostali bez liječenja.

Drugi eksperimenti na zatvorenicima koncentracionih logora ispitivali su zaraznu žuticu; razvijene su metode za jeftinu, neosjetljivu i brzu sterilizaciju ljudi; izvršena masovna infekcija ljudi sa tifusom; proučavana je brzina i priroda djelovanja otrova; Ispitivano je dejstvo fosfornih jedinjenja sadržanih u zapaljivim bombama na telo.

Ovi i mnogi drugi podaci, potvrđeni tokom Tribunala dokumentima i svjedočenjima, ne samo da su šokirali svjetsku zajednicu, već su nas natjerali da razmislimo o problemu zaštite prava, dostojanstva i zdravlja subjekata, te o potrebi ograničavanja istraživanja na ljudima na određeni okvir.

Moderna svjetska povijest zaštite prava ispitanika počinje Nirnberškim kodeksom. Razvijen je tokom Nirnberških suđenja i bio je prvi međunarodni dokument koji sadrži listu etičkih i pravnih principa za provođenje istraživanja na ljudima. Pripremila su ga dva američka medicinska stručnjaka koja su učestvovala u suđenju - Leo Alexander i Andrew Ivy - i postala je sastavni dio odluke suda.

U preambuli Kodeksa stoji: „Težina dokaza pred nama tjera nas da zaključimo da su određene vrste medicinskih eksperimenata na ljudima u skladu s etičkim standardima medicinske profesije u cjelini samo ako se izvode u odgovarajućim, jasnim okvirima. definisane granice.” Iako je Kodeks donesen u formi sudske odluke, on ima moralnu snagu. Sadrži 10 odredbi.

Prva odredba navodi “potrebu dobrovoljnog pristanka eksperimentalnog subjekta” za učešće u studiji. To znači da

- "osoba uključena u eksperiment" mora imati "zakonsko pravo da da takav pristanak" (tj. mora biti priznata kao pravno kompetentna)

takav pristanak mora biti dat slobodno, „bez ikakvih elemenata sile, obmane, prevare, lukavstva ili drugih skrivenih oblika prinude“;

osoba koja daje takav pristanak mora imati "dovoljno znanja da razumije prirodu predmeta eksperimenta i donese informiranu odluku." Da bi to učinila, osoba mora biti obaviještena „o prirodi, trajanju i svrsi eksperimenta; način i način na koji će se izvršiti; o svim mogućim neugodnostima i rizicima; o posljedicama po zdravlje ili ličnost koje mogu nastati u eksperimentu.”

Suština preostalih odredbi Kodeksa je zahtjev da se mogući rizici minimiziraju, kao i „sve fizičke i psihičke patnje i štete“; garantuje da će studiju provoditi kvalifikovani stručnjaci, kao i poštovanje prava ispitanika da odbije učešće u studiji u bilo kojoj fazi njenog sprovođenja.

Nirnberški zakonik dugo vremena nije privlačio ozbiljnu pažnju, a zločini njemačkih liječnika smatrani su izoliranom istorijskom epizodom. Ali članak profesora anesteziologije s Harvardske medicinske škole Henryja Beechera natjerao je doktore i javnost da se okrenu ovoj temi. U članku “Etika i klinička istraživanja” (1966.) autor opisuje 22 slučaja u Sjedinjenim Državama provođenja istraživanja “u opasnosti po život i zdravlje ispitanika”, bez obavještavanja o opasnostima i bez njihovog pristanka.

Posebno su poznata dva primjera koje navodi Beecher. Jedan slučaj uključivao je studiju provedenu u rezidencijalnom domu za djecu sa zaostatkom u razvoju u Willowbrooku, New York. Kako bi se proučila etiologija bolesti i razvila zaštitna vakcina, djeca su zaražena hepatitisom B. U drugom slučaju, liječnici su ubrizgali žive ćelije raka starijim i slabim pacijentima u njujorškoj bolnici.

Nedavno su se pojavili dokumenti koji ukazuju na nehumane eksperimente u SSSR-u. Na primjer, 1926. godine KGB je radio na proizvodnji otrova koji ne bi ostavljali tragove u tijelu, a zatim i lijekova, pod čijim je utjecajem osoba davala „iskreno“ i „istinito“ svjedočenje.

Efekat ovih droga je testiran na subjektima – uglavnom pod istragom i zatvorenicima. Također je objavljeno da su tokom testiranja nuklearnog oružja proučavani efekti radijacije na vojno osoblje.

Sljedeća faza je „Deklaracija iz Helsinkija“, koja ima podnaslov „Smjernice za ljekare koji sprovode biomedicinska istraživanja na ljudima“, uprkos savjetodavnoj prirodi dokumenta, njegove odredbe se odražavaju i razvijaju u nizu drugih međunarodnih regulatornih dokumenata, kao npr. kao iu nacionalnom zakonodavstvu mnogih zemalja, uključujući i Rusiju.

„Deklaracija“ pravi razliku između biomedicinskih istraživanja koja imaju dijagnostičke i terapeutske svrhe i koja se provode u interesu pacijenta – „klinička istraživanja“ („terapeutsko istraživanje“) i istraživanja koja prvenstveno imaju čisto naučne ciljeve i nemaju direktnu dijagnostičku ili terapijske vrijednosti za subjekt, “nekliničke studije” (“neterapeutske studije”). Tekst „Deklaracije“ podijeljen je u 3 dijela, od kojih prvi sadrži listu najopštijih odredbi kojih se treba pridržavati pri provođenju istraživanja na ljudima, druga dva sadrže konkretne preporuke za provođenje kliničkih i nekliničkih istraživanja.

Glavne odredbe Helsinške deklaracije Svjetskog medicinskog udruženja:

Prilikom provođenja biomedicinskih istraživanja ili rješavanja obrazovnih i metodoloških problema korištenjem bioloških objekata (ljudskih leševa ili organa) i laboratorijskih životinja, moraju se striktno poštovati zakonski i etički standardi;

Eksperiment treba planirati na osnovu dubinskog proučavanja problema prema literaturi;

Eksperiment mora biti pažljivo opravdan i usmjeren na postizanje rezultata koji se ne mogu postići drugim metodama;

Prilikom izvođenja eksperimenata na životinjama, mora se voditi računa da se izbjegne nepotrebna fizička patnja ili ozljeda;

Eksperiment moraju izvoditi kvalifikovani stručnjaci, a obuka se mora izvoditi pod vodstvom kvalifikovanih nastavnika;

U svim fazama istraživačkog ili obrazovnog rada, maksimalan nivo pažnje i umijeća mora biti osiguran i od strane organizatora i svih učesnika u procesu;

Moraju se poštovati mere predostrožnosti kako bi se osigurala bezbednost osoblja i eliminisali mogući negativni uticaji na životnu sredinu.

U novembru 1996. Parlamentarna skupština Vijeća Evrope usvojila je Konvenciju o ljudskim pravima i biomedicini, koja se, za razliku od 2 gore navedena dokumenta, primjenjuje i na korištenje rezultata ovih studija u medicinskoj praksi, a sama je već predstavlja element međunarodnog prava i sadrži obavezu potpisnika svojih strana „da preduzmu sve neophodne korake da unaprede svoje nacionalno zakonodavstvo tako da ono odražava odredbe ove konvencije“ (član 1).

Osnovni princip je „interesi i dobro pojedinca moraju prevladati nad interesima društva i nauke“ (član 2).

Sve medicinske intervencije mogu se izvoditi samo uz pristanak osoba kojima se provode; takav pristanak mora biti dobrovoljan i informiran (član 5). Istovremeno, moraju se štititi prava i interesi lica koja nisu u mogućnosti ili ne mogu sama da daju saglasnost (čl. 6-9).

Neophodno je poštovati princip privatnosti, kao i pravo osobe da zna (ili ne zna) informacije o svom zdravstvenom stanju;

Zabranjena je svaka diskriminacija na osnovu podataka o genetskim karakteristikama osobe (član 11). Zabranjeno je mešanje u ljudski genom radi promene genoma njegovih potomaka (član 12). Zabranjeno je birati spol nerođenog djeteta, osim u slučajevima kada se radi o izbjegavanju ozbiljne bolesti povezane sa polom (član 14.).

Naučno-istraživački rad mora se obavljati u skladu sa odredbama „Konvencije“ i drugih pravnih instrumenata koji imaju za cilj zaštitu prava, dostojanstva i interesa pojedinca (član 15.). Zabranjeno je stvaranje ljudskih embriona u istraživačke svrhe (član 18).

Uzimanje organa ili tkiva od živog davaoca radi njihove dalje transplantacije može se vršiti samo uz njegovu saglasnost i isključivo u terapeutske svrhe (član 19.). Samo ljudsko tijelo, kao i njegovi pojedinačni dijelovi, ne treba smatrati i služiti kao izvor finansijske dobiti (član 21).

1997. godine, u vezi sa izvještajima o uspješnim eksperimentima u kloniranju sisara i raspravama o izgledima za primjenu ove tehnologije na ljude, Vijeće Evrope je usvojilo “Dodatni protokol” uz “Konvenciju”. Zabranjuje “svaku intervenciju koja ima za cilj stvaranje ljudskog bića koje je genetski identično drugom ljudskom biću, živom ili mrtvom”.

biološki moralni eksperiment klinički

Implementacija strogog zahtjeva moderne farmakoterapije – minimalne doze lijeka kako bi se osigurao optimalan terapijski učinak bez nuspojava – moguća je samo uz temeljno proučavanje novih lijekova u pretkliničkoj i kliničkoj fazi.

Pretklinička (eksperimentalna) studija biološki aktivnih supstanci konvencionalno se dijeli na farmakološka i toksikološka. Ove studije su međusobno zavisne i zasnovane su na istim naučnim principima. Rezultati proučavanja akutne toksičnosti potencijalne farmakološke supstance daju informacije za naredne farmakološke studije, koje zauzvrat određuju opseg i trajanje proučavanja hronične toksičnosti supstance.

Svrha farmakološkog istraživanja je utvrđivanje terapijske efikasnosti proizvoda koji se proučava – buduće ljekovite supstance, njenog djelovanja na glavne sisteme organizma, kao i utvrđivanje mogućih nuspojava povezanih s farmakološkom aktivnošću.

Veoma je važno utvrditi mehanizam djelovanja farmakološkog agensa i, ako postoje, neglavne vrste djelovanja, kao i moguće interakcije s drugim lijekovima.

Farmakološke studije se provode na modelima odgovarajućih bolesti ili patoloških stanja upotrebom jednokratnih, stalno rastućih doza supstanci u cilju traženja željenog efekta. Podaci iz početnih farmakoloških studija već mogu dati neke ideje o toksičnosti neke supstance, koje bi trebalo produbiti i proširiti u posebnim studijama.

Tokom toksikoloških ispitivanja farmakološkog sredstva utvrđuju se priroda i težina mogućih štetnih učinaka na organizam eksperimentalnih životinja. Postoje četiri faze istraživanja.

1. Proučavanje glavne vrste farmakološke aktivnosti na nekoliko eksperimentalnih životinjskih modela, kao i utvrđivanje farmakodinamike lijeka.

2. Studija akutne toksičnosti lijeka s jednom dozom od DL50max/DE50min. Ako je ovaj koeficijent jednak 1 ili efektivna doza za ljude.

3. Određivanje kronične toksičnosti spoja koji je prisutan u unutrašnjim organima, mozgu, kostima, očima.

4. Utvrđivanje specifične toksičnosti farmakološkog djelovanja).

Identifikacija štetnog djelovanja ispitivanog lijeka na organizam eksperimentalnih životinja daje istraživačima informacije o tome koji su organi i tkiva najosjetljiviji na potencijalni lijek i na što posebnu pažnju treba obratiti prilikom provođenja kliničkih ispitivanja.

Proučavanje novih farmakoloških sredstava kod životinja zasniva se na podacima o postojanju određene korelacije između djelovanja ovih spojeva na životinje i čovjeka, čiji su fiziološki i biohemijski procesi u velikoj mjeri slični. Zbog činjenice da među životinjama postoje značajne vrste razlike u intenzitetu metabolizma, aktivnosti enzimskih sistema, osjetljivih receptora itd., istraživanja se provode na više vrsta životinja, uključujući mačke, pse, majmune, koji u filogenetskoj uslovi su bliži osobi.

Treba napomenuti da je slična shema za provođenje laboratorijskih (eksperimentalnih) studija prihvatljiva i za jednostavne i za složene lijekove, u eksperimentu s kojim se planiraju obavezne dodatne biofarmaceutske studije kako bi se potvrdio optimalan izbor vrste doznog oblika i njegovog sastava. .

Eksperimentalno pretkliničko ispitivanje novog lijeka (njegovih farmaceutskih, farmakoloških i toksikoloških svojstava) provodi se prema standardnim objedinjenim metodama koje su obično opisane u metodološkim preporukama Farmakološkog komiteta, a moraju ispunjavati zahtjeve dobre laboratorijske prakse (GLP) - Dobra laboratorijska praksa (GLP) ).

Pretkliničke studije farmakoloških supstanci omogućuju razvoj sheme za racionalno ispitivanje lijekova u kliničkom okruženju i poboljšanje njihove sigurnosti. Uprkos velikom značaju pretkliničkih studija novih supstanci (lijekova), konačan sud o njihovoj djelotvornosti i podnošljivosti formira se tek nakon kliničkih ispitivanja, a često i nakon određenog perioda njihove široke upotrebe u medicinskoj praksi.

Klinička ispitivanja novih lijekova i preparata moraju se provoditi uz maksimalnu usklađenost sa zahtjevima međunarodnog standarda “Dobra klinička praksa (GCP)”, koji reguliše planiranje, provođenje (dizajn), praćenje, trajanje, reviziju, analizu, izvještavanje i istraživanje. dokumentaciju.

Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja lijekova koriste se posebni izrazi čiji sadržaj ima određeno značenje. Pogledajmo osnovne pojmove koje je usvojio GCP.

Klinička ispitivanja su sistematske studije ispitivanog lijeka na ljudima kako bi se testirao njegov terapeutski učinak ili identificirala neželjena reakcija, kao i proučavanje njegove apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja iz tijela kako bi se utvrdila njegova efikasnost i sigurnost.

Istraživački proizvod je farmaceutski oblik aktivne tvari ili placeba koji se proučava ili koristi kao poređenje u kliničkom ispitivanju.

Sponzor (kupac) - fizičko ili pravno lice koje preuzima odgovornost za pokretanje, upravljanje i/ili finansiranje kliničkih ispitivanja.

Istraživač je osoba odgovorna za provođenje kliničkog ispitivanja.

Ispitanik je osoba koja učestvuje u kliničkim ispitivanjima ispitivanog proizvoda.

Osiguranje kvaliteta kliničkih ispitivanja je skup mjera kojima se osigurava da su ispitivanja u skladu sa zahtjevima GCP, na osnovu normi opšte i profesionalne etike, standardnih operativnih procedura i izvještavanja.

Za provođenje kliničkih ispitivanja, proizvođač proizvodi određenu količinu lijeka, kontrolira njegovu kvalitetu u skladu sa zahtjevima navedenim u VFS projektu, zatim se pakira, označava (označeno "Za klinička ispitivanja") i šalje u medicinske ustanove. Uz lijek se na klinička mjesta šalje sljedeća dokumentacija: prezentacija, odluka Državnog naučnoistraživačkog centra za kontrolu lijekova, program kliničkih ispitivanja i dr.

Odluka o provođenju kliničkih ispitivanja sa pravne tačke gledišta i njihova etička opravdanost zasniva se na procjeni eksperimentalnih podataka dobijenih iz eksperimenata na životinjama. Rezultati eksperimentalnih, farmakoloških i toksikoloških studija moraju pružiti uvjerljive dokaze o izvodljivosti testiranja novog lijeka na ljudima.

U skladu sa postojećim zakonodavstvom, klinička ispitivanja novog lijeka provode se na pacijentima koji boluju od bolesti za koje je lijek namijenjen.

Ministarstvo zdravlja odobrilo je metodološke preporuke za kliničko ispitivanje novih lijekova koji pripadaju različitim farmakološkim kategorijama. Razvili su ih vodeći naučnici iz medicinskih ustanova, o njima raspravlja i odobrava Predsjedništvo Državnog naučnog i kliničkog centra za medicinske nauke. Primjena ovih preporuka osigurava sigurnost pacijenata i poboljšava kvalitet kliničkih ispitivanja.

Svako istraživanje na ljudima mora biti dobro organizovano i sprovedeno pod nadzorom stručnjaka. Nepravilno obavljeni testovi smatraju se neetičkim. S tim u vezi, velika pažnja se poklanja planiranju kliničkih ispitivanja.

Kako bi se spriječilo pojavljivanje uskih profesionalnih interesa u radu ljekara, koji ne zadovoljavaju uvijek interese pacijenta i društva, kao i radi osiguranja ljudskih prava, u mnogim zemljama svijeta (SAD) formirani su posebni etički komiteti. , UK, Njemačka, itd.) nadgledaju naučna istraživanja o lijekovima kod ljudi. U Ukrajini je takođe formiran etički komitet.

Usvojeni su međunarodni akti o etičkim aspektima provođenja medicinskih istraživanja na ljudima, na primjer, Nirnberški kodeks (1947), koji odražava zaštitu ljudskih interesa, posebno nepovredivost njegovog zdravlja, kao i Helsinška deklaracija (1964), koji sadrži preporuke za doktore o biomedicinskim istraživanjima na ljudima. Odredbe sadržane u njima su savjetodavne prirode i u isto vrijeme ne oslobađaju krivične, građanske i moralne odgovornosti predviđene zakonima ovih zemalja.

Medicinsko-pravni temelji ovog sistema garantuju kako sigurnost i pravovremeno adekvatno liječenje pacijenata, tako i obezbjeđenje društva najefikasnijim i najsigurnijim lijekovima. Samo na osnovu zvaničnih ispitivanja, metodološki ispravno planiranih, objektivne procene stanja pacijenata, kao i naučno analiziranih eksperimentalnih podataka, mogu se doneti ispravni zaključci o svojstvima novih lekova.

Programi kliničkih ispitivanja za različite farmakoterapijske grupe lijekova mogu se značajno razlikovati. Međutim, postoji niz osnovnih odredbi koje se uvijek odražavaju u programu: jasna formulacija ciljeva i zadataka testa; definisanje kriterijuma odabira za testiranje; indikacija metoda za podjelu pacijenata na ispitne i kontrolne grupe; broj pacijenata u svakoj grupi; metoda za određivanje efektivnih doza lijeka; trajanje i način ispitivanja kontroliranog lijeka; indikacija komparatora i/ili placeba; metode za kvantitativnu procjenu djelovanja upotrijebljenog lijeka (indikatori koji podliježu registraciji); metode statističke obrade dobijenih rezultata (slika 2.3).

Program kliničkog ispitivanja podleže obaveznom ispitivanju od strane etičke komisije.

Pacijenti (volonteri) koji učestvuju u ispitivanju novog lijeka moraju dobiti informacije o suštini i mogućim posljedicama ispitivanja, očekivanoj djelotvornosti lijeka, stepenu rizika, zaključiti ugovor o životnom i zdravstvenom osiguranju na način propisan od strane zakona, i biti prisutan tokom testiranja pod stalnim nadzorom kvalifikovanog osoblja. U slučaju opasnosti po zdravlje ili život pacijenta, kao i na zahtjev pacijenta ili njegovog zakonskog zastupnika, direktor kliničkog ispitivanja je dužan da obustavi ispitivanje. Osim toga, klinička ispitivanja se obustavljaju ako je lijek nedostupan ili nedovoljno efikasan, ili ako se krše etički standardi.

Kliničko ispitivanje generičkih lijekova u Ukrajini provodi se u okviru programa “Ograničena klinička ispitivanja” kako bi se utvrdila njihova bioekvivalencija.

U procesu kliničkih ispitivanja lijekova postoje četiri međusobno povezane faze: 1 i 2 - predregistracija; 3 i 4 - nakon registracije.

Prva faza studije provodi se na ograničenom broju pacijenata (20-50 osoba). Cilj je utvrditi podnošljivost lijeka.

Druga faza je za 60-300 pacijenata uz prisustvo glavne i kontrolne grupe i upotrebu jednog ili više uporednih lijekova (standarda), po mogućnosti sa istim mehanizmom djelovanja. Cilj je provesti kontroliranu terapijsku (pilot) studiju lijeka (određivanje raspona: doza – način primjene i, ako je moguće, doza – učinak) kako bi se optimalno podržalo daljnje testiranje. Kriterijumi evaluacije su obično klinički, laboratorijski i instrumentalni indikatori.

Treća faza je za 250-1000 ljudi ili više. Cilj je uspostaviti kratkoročnu i dugoročnu ravnotežu između sigurnosti i efikasnosti lijeka, odrediti njegovu ukupnu i relativnu terapijsku vrijednost; proučavati prirodu neželjenih reakcija na koje se nailazi, faktore koji mijenjaju njegov učinak (interakcija s drugim lijekovima, itd.). Testovi treba da budu što je moguće bliži predviđenim uslovima upotrebe leka.

Rezultati kliničkog ispitivanja unose se u individualnu standardnu ​​kartu svakog pacijenta. Na kraju testa dobijeni rezultati se sumiraju, statistički obrađuju i sastavljaju u formi izvještaja (u skladu sa zahtjevima GNETSLS-a), koji se završava obrazloženim zaključcima.

Izvještaj o kliničkim ispitivanjima lijeka šalje se Državnom naučnoistraživačkom centru za kontrolu lijekova, gdje se podvrgava detaljnom pregledu. Konačni rezultat ispitivanja svih materijala koje je primio Državni medicinski istraživački centar je uputstvo za upotrebu lijeka, kojim se regulira njegova upotreba u kliničkom okruženju.

Lijek se može preporučiti za kliničku upotrebu ako je učinkovitiji od poznatih lijekova sličnog tipa djelovanja; ima bolju podnošljivost u odnosu na poznate lijekove (sa istom djelotvornošću); efikasan u uslovima kada je upotreba postojećih lekova neuspešna; ekonomski isplativiji, ima jednostavniji način primjene ili pogodniji oblik doziranja; u kombinovanoj terapiji povećava efikasnost postojećih lijekova bez povećanja njihove toksičnosti.

Četvrta faza (postmarketinško) istraživanja provodi se na 2000 ili više ljudi nakon što je lijek odobren za medicinsku upotrebu i industrijsku proizvodnju (nakon što lijek stigne u ljekarnu). Glavni cilj je prikupljanje i analiza informacija o nuspojavama, procjena terapijske vrijednosti i strategije propisivanja novog lijeka. Studije u četvrtoj fazi provode se na osnovu informacija u uputama za upotrebu lijeka.

Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja novih lijekova najvažniji zadatak je osigurati njihov kvalitet. Da bi se postigao ovaj cilj, klinička ispitivanja se prate, revidiraju i inspekcije.

Monitoring je aktivnost kontrole, posmatranja i verifikacije kliničkog ispitivanja, koju sprovodi monitor. Monitor je pouzdani predstavnik organizatora kliničkih ispitivanja (sponzora), koji je odgovoran za direktno praćenje napretka studije (usklađenost dobijenih podataka sa protokolom, usklađenost sa etičkim standardima, itd.), pomaganje istraživaču u vođenje ispitivanja, osiguravajući njegovu vezu sa sponzorom.

Revizija je nezavisni pregled kliničkog ispitivanja koji provode službe ili osobe koje nisu uključene u njega.

Reviziju mogu vršiti i predstavnici državnih organa nadležnih za registraciju lijekova u zemlji. U tim slučajevima revizija se naziva inspekcija.

Radeći paralelno na postizanju zajedničkog cilja, monitor, revizori i službene inspekcije osiguravaju potreban kvalitet kliničkih ispitivanja.

Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja u kojima je uključen veliki broj pacijenata, postoji potreba za brzom obradom rezultata studije. U tu svrhu, korporacija Pfizer je razvila nove metode računarske nauke (kompjuterski program Q-NET za obradu baze podataka dobijene proučavanjem lijeka Viagra), koji omogućava upoznavanje s rezultatima kliničkih ispitivanja koja su uključivala 1.450 pacijenata unutar 24 sati obavljaju se u 155 kliničkih centara lociranih u raznim zemljama. Kreiranje ovakvih programa nam omogućava da smanjimo na minimum vrijeme potrebno za promociju novih lijekova u fazi kliničkih ispitivanja.

Dakle, efikasnost i sigurnost lijekova je zagarantovana:

· kliničkim ispitivanjima;

· postmarketinške kliničke studije o široko rasprostranjenoj medicinskoj upotrebi lijekova;

· temeljito ispitivanje rezultata u svim gore navedenim fazama.

Prisutnost sveobuhvatne procjene učinkovitosti i sigurnosti lijekova i ekstrapolacija rezultata u tri faze omogućava identifikaciju mehanizama mogućih nuspojava, razinu toksičnosti lijeka, kao i razvoj najoptimalnijih režima za njegovu upotrebu.

Pojavljuje se perspektiva integrisanog pristupa, zasnovanog na optimalnoj kombinaciji principa biofarmacije, najnovijih dostignuća hemijskih i farmaceutskih tehnologija, uz široko rasprostranjeno učešće kliničkog iskustva u kreiranju i proizvodnji novih lekova. Ovakav pristup ovom problemu kvalitativno je nov u farmaceutskoj praksi i očito će otkriti nove mogućnosti u složenom procesu stvaranja i upotrebe lijekova.

»» br. 3"99

Klinička farmakologija L.S. Strachunsky, M.M. Okovi
Smolenska državna medicinska akademija

Jedna od glavnih vrsta kliničkih istraživanja su klinička ispitivanja lijekova, čiji su principi obrađeni u ovom članku.

Liječnici i pacijenti žele biti sigurni da će propisani lijekovi ublažiti simptome ili izliječiti pacijenta. Takođe žele da tretman bude bezbedan. Zbog toga su neophodna klinička ispitivanja na ljudima. Klinička ispitivanja su neophodan dio procesa razvoja svakog novog lijeka ili proširenja indikacija za lijek koji je već poznat liječnicima. Rezultati kliničkih ispitivanja se prezentiraju zvaničnim vlastima. (Kod nas je to Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije i Državni farmakološki komitet i njemu podređen Institut za pretkliničko i kliničko vještačenje lijekova.) Ako su studije pokazale da je lijek efikasan i siguran, Ministarstvo Zdravstvo Ruske Federacije daje dozvolu za njegovu upotrebu.

Neophodnost kliničkih ispitivanja.

Klinička ispitivanja ne mogu se zamijeniti studijama na tkivima (in vitro) ili na laboratorijskim životinjama, uključujući primate. Organizam laboratorijskih životinja razlikuje se od čovjeka po farmakokinetičkim karakteristikama (apsorpcija, distribucija, metabolizam i izlučivanje lijeka), kao i po odgovoru organa i sistema na lijek. Samo zato što lijek uzrokuje pad krvnog tlaka kod kunića ne znači da će imati isti učinak i na ljude. Osim toga, neke bolesti su jedinstvene za ljude i ne mogu se modelirati u laboratorijskim životinjama. Štaviše, čak iu studijama na zdravim dobrovoljcima, teško je pouzdano reproducirati efekte koje će lijek izazvati kod pacijenata.

Klinička istraživanja su nezaobilazan vid naučne delatnosti, bez koje je nemoguće nabaviti i odabrati nove, efikasnije i bezbednije lekove, kao i „očistiti“ medicinu od zastarelih, neefikasnih lekova. Nedavno je povećana uloga kliničkog istraživanja zbog uvođenja principa medicine zasnovane na dokazima u praktičnu zdravstvenu zaštitu. Glavni među njima je donošenje konkretnih kliničkih odluka za liječenje pacijenata ne toliko na osnovu ličnog iskustva ili mišljenja stručnjaka, već na osnovu strogo dokazanih naučnih podataka koji se mogu dobiti iz dobro osmišljenih, kontrolisanih kliničkih ispitivanja.

Redoslijed istraživanja.

Prilikom proučavanja novog lijeka uvijek se prati slijed istraživanja: od ćelija i tkiva do životinja, od životinja do zdravih dobrovoljaca, od malog broja zdravih dobrovoljaca do pacijenata.

Unatoč nesumnjivim ograničenjima informacija dobivenih iz studija na laboratorijskim životinjama, lijek se proučava na njima prije nego što se prvi put koristi na ljudima (preklinička ispitivanja). Njihov glavni cilj je da dobiju informacije o toksičnosti novog lijeka. Proučavati akutnu toksičnost s jednom dozom i subakutnu toksičnost s ponovljenim dozama lijeka; proučavati mutagenost, efekte na reproduktivni i imuni sistem.

Tabela 1. Faze kliničkih ispitivanja

Faza	Tipičan broj pacijenata	Glavni ciljevi
I	20-80	Prva primjena lijeka kod ljudi, procjena toksičnosti i sigurnosti, određivanje farmakokinetičkih parametara
II	100-800	Uspostavljanje efikasnosti, određivanje optimalnih režima doziranja, procena bezbednosti
III	1000-4000	Potvrda podataka o efikasnosti i bezbednosti, uporedne studije sa standardnim lekovima
IV	Desetine hiljada	Dalje proučavanje efikasnosti za optimizaciju upotrebe lijeka, dugoročne sigurnosne studije, procjena rijetkih neželjenih reakcija na lijek

Faze razvoja lijeka

Zatim se provode kliničke studije podijeljene u četiri faze. U tabeli 1 i slika prikazuju njihove glavne karakteristike. Kao što se može vidjeti iz tabele, podjela na faze omogućava da se proučavanje novog lijeka kod ljudi provodi postupno i uzastopno. U početku se proučava na malom broju zdravih dobrovoljaca (faza I) - (volonteri mogu biti samo odrasli), a zatim na sve većem broju pacijenata (faza II-III). Neprihvatljivo je „skakati“ kroz faze kliničkih ispitivanja; studija se nastavlja od faze I do faze IV. Ciljevi i zadaci provedenih testova trebali bi varirati u zavisnosti od informacija dobijenih iz prethodnih studija. Klinička ispitivanja mogu se prekinuti u bilo kojoj fazi ako se pojave podaci o toksičnosti lijeka.

Garantovanje prava pacijenata i poštovanje etičkih standarda,

koji su poseban slučaj poštovanja ljudskih prava, predstavljaju kamen temeljac čitavog sistema kliničkog istraživanja. Oni su regulisani međunarodnim sporazumima (Helsinška deklaracija Svjetske medicinske asocijacije) i ruskim saveznim zakonom „O lijekovima“.

Na lokalnom nivou, garant poštivanja prava pacijenata je etički komitet, čije odobrenje se mora dobiti prije početka svih studija. Njegovi članovi su medicinski i naučni radnici, pravnici, sveštenstvo, itd. Na svojim sastancima članovi etičkog komiteta razmatraju informacije o leku, protokol kliničkog ispitivanja, tekst informisanog pristanka i naučne biografije istraživača sa tačke gledišta. sa stanovišta procjene rizika za pacijente, poštivanja i garantovanja njihovih prava.

Dobrovoljnost učešća u kliničkom istraživanju podrazumijeva da pacijent može sudjelovati u studiji samo uz punu i svjesnu dobrovoljnu saglasnost. Dobijanje informiranog pristanka od potencijalnog pacijenta je možda jedan od najtežih zadataka s kojima se istraživač suočava. Međutim, u svakom slučaju, svaki pacijent treba biti u potpunosti informiran o posljedicama njegovog učešća u kliničkom ispitivanju. Informirani pismeni pristanak opisuje ciljeve studije, koristi koje će pacijent dobiti od sudjelovanja u studiji, poznate nuspojave povezane sa ispitivanim lijekom, uvjete osiguranja pacijenta, itd., na jeziku koji može razumjeti laik.

Ljekar istraživač mora odgovoriti na sva pacijentova pitanja. Pacijentu treba dati priliku da razgovara o studiji sa porodicom i prijateljima. Savezni zakon o lijekovima navodi da u slučaju kliničkog ispitivanja na djeci takav pristanak moraju dati njihovi roditelji. Zabranjeno je provođenje kliničkih ispitivanja lijekova, uključujući vakcine i serume, na maloljetnicima bez roditelja.

Jedan od glavnih aspekata zaštite prava pacijenata je održavanje povjerljivosti informacija koje se odnose na pacijente. Dakle, ličnim podacima pacijenta (prezime, ime, patronim, mjesto stanovanja) mogu pristupiti samo osobe koje su direktno uključene u studiju. U cijeloj dokumentaciji se navodi samo pojedinačni broj pacijenta i njegovi inicijali.

Jedinstvo metodološkog pristupa.

Sve kliničke studije moraju se provoditi prema određenim pravilima. Studija provedena u Rusiji ne bi se trebala razlikovati od studija provedenih u drugim zemljama u smislu metodoloških pristupa, bez obzira na to da li se testira domaći ili strani lijek, ili je studija sponzorirana od farmaceutske kompanije ili vladine organizacije.

Slična pravila su već stvorena i zovu se kvalitetna klinička praksa (QCP), što je jedan od mogućih prijevoda engleskog izraza Good Clinical Practice (GCP).

Osnovna pravila KKP

(GCP) štite prava pacijenata i zdravih dobrovoljaca koji učestvuju u kliničkim istraživanjima, kao i da dobiju pouzdane i ponovljive podatke. Ovo poslednje se postiže poštovanjem sledećih principa: 1) raspodela odgovornosti između učesnika istraživanja; 2) učešće kvalifikovanih istraživača; 3) prisustvo eksterne kontrole; 4) naučni pristup planiranju istraživanja, evidentiranju podataka, analizi i prezentaciji njegovih rezultata.

Pravila CCP-a navode da prilikom provođenja kliničkog ispitivanja sve dužnosti i odgovornosti za izvođenje pojedinih dijelova rada moraju biti jasno raspoređene među svim učesnicima u studiji prije nego što ona počne. U studiju su uključene tri glavne strane: organizator, istraživač i monitor (osoba ili grupa ljudi koji kontrolišu direktno sprovođenje studije u klinici).

Odgovornost organizatora studija.

Organizatori studije (sponzori) mogu biti farmaceutske kompanije ili sami istraživači. Sponzor je odgovoran za organizaciju i provođenje studije u cjelini. Da bi to učinio, on mora razviti protokol studije, pružiti istraživaču lijek koji se proučava, proizvodi i pakira u skladu sa standardima CCP-a i potpune informacije o njemu. Informacije bi trebale uključivati ​​podatke iz svih pretkliničkih i prethodno provedenih kliničkih ispitivanja, uključujući detalje o svim nuspojavama lijeka. Osiguranje pacijenata i istraživača također je odgovornost sponzora.

Odgovornost istraživača.

Istraživači su prvenstveno odgovorni za etičko i praktično vođenje svog rada u klinici i za zdravlje i dobrobit pacijenata tokom studije. Klinička ispitivanja mogu izvoditi samo ljekari koji imaju odgovarajuće kvalifikacije i službeno licencirani za obavljanje medicinske djelatnosti. Komponente obuke istraživača uključuju njihovu profesionalnu obuku i specifičnu obuku o kliničkim ispitivanjima i propisima CCP.

Istraživači bi uvijek trebali biti spremni za provjere kvaliteta svog rada. Provjere se dijele na nekoliko vrsta: nadzor, revizija i inspekcija. Monitor redovno provjerava da li se poštuju etički standardi studije i protokol studije, kao i kvalitet kompletiranja dokumentacije. Revizija se obično provodi samo jednom, u najvažnijim studijama. Svrha revizije je provjeriti usklađenost sa pravilima, protokolom i lokalnim zakonodavstvom RCMP-a. Trajanje revizije zavisi od složenosti studije i može trajati nekoliko dana. Inspekcijski nadzor ima iste ciljeve, a sprovode ga službeni kontrolni i izdavački organi.

Planiranje istraživanja.

Važno je da je istraživanje osmišljeno i sprovedeno u skladu sa najnovijim naučnim standardima. Formalno poštovanje pravila PAC-a ne garantuje da će se dobiti značajni podaci. Trenutno se uzimaju u obzir samo rezultati dobijeni iz prospektivnih, komparativnih, randomiziranih i, po mogućnosti, dvostruko slijepih studija (Tabela 2). Da biste to učinili, prije početka studije, mora se izraditi protokol (program), koji je pisani plan istraživanja. U tabeli 3 označava dijelove koji se moraju odraziti u protokolu.

Ne postoje studije koje su sprovedene bez grešaka, ali se pravila za provođenje kliničkih ispitivanja nikada ne smiju kršiti (Tabela 4).

Tabela 2. Karakteristike studije

Studija	Definicija	Target
Prospective	Sprovođenje istraživanja prema unaprijed izrađenom planu	Povećava pouzdanost podataka, jer se smanjuje vjerovatnoća da je uočeni učinak uzrokovan slučajnom kombinacijom događaja, a ne lijekom koji se proučava. Kontrola mogućih sistematskih grešaka pri analizi rezultata
Uporedni	Poređenje učinaka u dvije grupe pacijenata, jedan koji je primao ispitivani lijek, a drugi koji je primao komparativni lijek ili placebo	Uklanjanje mogućnosti da je efekat uzrokovan spontanom bolešću i/ili placebo efektom
Nasumično	Nasumično raspoređivanje pacijenata u ispitivane i kontrolne grupe lijekova	Eliminirati ili minimizirati razlike u osnovnim karakteristikama između studijskih grupa. Osnova za ispravnu primjenu većine statističkih testova
Double blind	Ni pacijent ni istraživač ne znaju koji lijek pacijent prima: ispitivani ili kontrolirani	Uklanjanje pristrasnosti u procjeni učinka ispitivanih lijekova

Tabela 3. Glavni dijelovi protokola

Tabela 4. Prilikom provođenja kliničkih ispitivanja ne možete:

• Provođenje studije bez pažljivo razrađenog protokola
• Započnite istraživanje bez odobrenja njegovih materijala od strane nezavisnog etičkog odbora
• Uključiti pacijenta u studiju bez pribavljanja pismenog informiranog pristanka
• Kršite zahtjeve protokola prilikom provođenja istraživanja:
  • uključiti pacijente koji krše kriterije uključivanja i isključenja;
  • poremetiti raspored posjeta pacijenata;
  • promijeniti režim uzimanja ispitivanih lijekova;
  • propisati zabranjene istovremene lijekove;
  • vrše mjerenja (ispitivanja) različitim instrumentima, krše šemu ispitivanja
• Ne prijavljujte neželjene događaje

Karakteristike kliničkih studija kod djece.

Govoreći o provođenju kliničkih ispitivanja u pedijatriji, treba napomenuti da se klinička ispitivanja lijekova na maloljetnicima provode u slučajevima kada je lijek koji se proučava namijenjen isključivo za liječenje dječjih bolesti ili kada je svrha kliničkog istraživanja da se dobije podatke o najboljoj dozi lijeka za liječenje djece. Kliničkim studijama lijeka kod djece trebaju prethoditi kliničke studije kod odraslih i temeljita analiza dobivenih podataka. Rezultati dobijeni kod odraslih su osnova za planiranje studija kod dece.

Međutim, uvijek treba uzeti u obzir složenost farmakokinetike, farmakodinamike i doziranja lijekova u djece. Studije farmakokinetike lijekova moraju se provoditi kod djece različitih starosnih grupa, uzimajući u obzir brzo mijenjanje procesa apsorpcije, distribucije, metabolizma i izlučivanja lijekova, posebno u neonatalnom periodu. Prilikom odabira metoda pregleda i ciljnih mjerenja prednost treba dati neinvazivnim metodama, potrebno je ograničiti učestalost pretraga krvi kod djece i ukupan broj invazivnih metoda ispitivanja.

Pravni osnov za sprovođenje kliničkih ispitivanja.

Provođenje kliničkih ispitivanja u našoj zemlji regulisano je Saveznim zakonom „O lijekovima“ od 22. juna 1998. godine, koji ima posebno poglavlje IX „Razvoj, pretklinička i klinička ispitivanja lijekova“. Prema ovom zakonu, klinička ispitivanja se mogu izvoditi samo u klinikama koje imaju odgovarajuće dozvole. Licence se izdaju samo onim klinikama koje mogu osigurati provođenje kliničkih ispitivanja lijekova u skladu sa pravilima ZKP-a.

Federalna uprava za kontrolu kvaliteta lijekova izdaje dozvolu za provođenje kliničkog ispitivanja, nakon čega se zaključuje ugovor između klinike na kojoj se planira izvođenje ispitivanja i organizatora ispitivanja. Ukoliko je predviđena uplata za ispitivanje, organizator studije može izvršiti samo bankovnim transferom, u skladu sa zaključenim ugovorom sa klinikom.

Krajem našeg stoljeća svi su počeli shvaćati moć modernih lijekova, zahvaljujući kojima se ne rješavaju samo čisto medicinski problemi (smanjenje patnje pacijenta, spašavanje ili produženje života), već i socijalni problemi (poboljšanje kvalitete života) . Stotine novih lijekova odobreno je za široku upotrebu svake godine. Bez kliničkih ispitivanja, napredak u razvoju novih lijekova je nemoguć. Ali ništa: ni interesi naučnika, ni interesi farmaceutske kompanije, ni interesi kliničke farmakologije u cjelini – ne bi trebali biti veći od prava i interesa djeteta, koje može biti, pravno gledano, istraživanje. predmet.

Književnost

1. Helsinška deklaracija. Preporuke koje vode doktore u biomedicinskim istraživanjima koja uključuju ljude, Svjetsko medicinsko udruženje, 1964. (revidirano 1996.).
2. Savezni zakon od 22. juna 1998. godine. N86 Federalni zakon „O lijekovima” (usvojen od strane Državne Dume Federalne skupštine Ruske Federacije 06.05.98.), Zbornik zakona Ruske Federacije, N26, 29.06.98., član 3006.
3. ICH Tema 6 - Smjernice za dobru kliničku praksu, Dobra klinička praksa J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).

Na inicijativu lejdi Meri Montagu, sproveden je eksperiment da se šest zatvorenika londonskog zatvora Newgate zarazi materijalom dobijenim od pacijenata sa blagim oblikom malih boginja. Velike boginje su odnijele do pola miliona života u Evropi svake godine, ostavljajući preživjelima ožiljke, sljepoće, gluvoću i paralizu. Oni koji su se oporavili od malih boginja stekli su otpornost na infekciju. Zahvaljujući ovom zapažanju, u Aziji, Africi i nekim zemljama kontinentalne Evrope korišćena je tzv. inokulacija, odnosno zaraza materijalom obolelih osoba koje su imale lakši oblik malih boginja, kako bi se stvorio imunitet na velike boginje. Većina inokuliranih razvila je blage simptome malih boginja, a 2-4% je razvilo teške simptome, vjerovatno smrtonosne. Stoga je sigurnost metode izazvala zabrinutost, a upravo je sigurnost inokulacije trebala biti potvrđena eksperimentom u londonskom zatvoru.
Tako je šest zatvorenika ponuđeno na slobodu u zamjenu za pristanak da učestvuju u eksperimentu, a ujutro 29. avgusta 1721. godine, u prisustvu 25 ljekara i štampe, cijepljeni su. Njih petoro razvilo je blage simptome malih boginja, koji su se, očekivano, povukli u roku od nekoliko dana. Jedan zatvorenik nije imao simptome jer je godinu dana ranije imao velike boginje i već je bio imun na njih. Vjerovatno je to namjerno sakrio, pristajući na eksperiment koji mu je obećavao sigurno oslobađanje. Međutim, svi cijepljeni zatvorenici pušteni su 6. septembra kraljevskim dekretom. Međutim, eksperiment je nastavljen jer je bilo potrebno dokazati efikasnost metode. U tu svrhu, inokulirani eksperimentalni sudionici bili su podvrgnuti bliskom kontaktu sa oboljelima od malih boginja tokom 6 sedmica. Nisu se zarazili malim boginjama i stoga se metoda smatrala efikasnom i postala je rasprostranjena u narednih 75 godina u Engleskoj i Americi.
Inače, upravo je ovu metodu koristila ruska carica Katarina Druga, cijepivši sebe i svog sina Pavla 1768. godine.
Prema savremenim standardima, svi ovi dokazi o efikasnosti i sigurnosti metode ne bi se smatrali dovoljnim i uvjerljivim, štoviše, uvođenje inokulacije nije dovelo do smanjenja morbiditeta, jer su inokulirani ljudi postali zarazni i doprinijeli širenju malih boginja. , i to ne uvijek u blagom obliku. Sama procedura inokulacije, kako su je modificirali engleski ljekari, bila je bolno iskušenje. Zamislite djecu od 7-8 godina kojoj su krvarili sve dok im koža nije potpuno izblijedila, zatim su 6 sedmica davali laksativ i čorbu od povrća, a tek nakon ove „preparacije“ uveden je materijal za velike boginje kroz rez na ruci. Nakon toga, djeca su razvila simptome malih boginja, neke teške. Jedan od ovih osmogodišnjih dječaka koji je cijepljen bio je Edward Jenner, koji je cijeli svoj život posvetio proučavanju i uvođenju imunizacije protiv velikih boginja koristeći materijal dobiven od krava. Zapravo, on nije napravio otkriće, jer je ova metoda bila poznata među ljudima i koristili su je stanovnici sela. Međutim, zahvaljujući kliničkim eksperimentima i objavljivanju njihovih rezultata, postigao je njegovu široku primjenu, što je dovelo do gotovo potpunog nestanka velikih boginja u europskim zemljama.