Biotransformacija (metabolizam) je promjena hemijske strukture ljekovitih supstanci i njihovih fizičko-hemijskih svojstava pod utjecajem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju se u bubrežnim tubulima). Tokom procesa biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.
Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrosomalnim enzimima jer
ispostavilo se da su povezani sa malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozoma), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirani u tzv. „mikrozomalnoj“ frakciji). ).
U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.
Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova (faze):
nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);
sintetičke reakcije (konjugacija).

biotransformacija (metaboličke reakcije 1. faze) nastaje pod dejstvom enzima - oksidacija, redukcija, hidroliza.

konjugacije (metaboličke reakcije 2. faze), u kojoj se ostaci drugih molekula (glukuronske, sumporne kiseline, alkil radikali) dodaju molekuli tvari, tvoreći neaktivan kompleks koji se lako izlučuje iz tijela urinom ili izmetom.

Lijekovi mogu biti podvrgnuti ili metaboličkoj biotransformaciji (ovo proizvodi tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugaciji (formiranje konjugata). Ali većina lijekova se prvo metabolizira uz sudjelovanje nesintetičkih reakcija s stvaranjem reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije.
Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnoga lipofilna jedinjenja prolaze kroz oksidaciju u jetri pod uticajem mikrosomalnog enzimskog sistema poznatog kao oksidaze mešovite funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citokrom P450 reduktaza i hemoprotein citokroma P450, koji vezuje molekule leka i kiseonik u svom aktivnom centru. Reakcija se javlja uz učešće NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika se veže za supstrat (lijek) kako bi formirao hidroksilnu grupu (reakcija hidroksilacije).

Pod uticajem određenih lekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat toga, kada se drugi lijekovi (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi) propisuju istovremeno s induktorima mikrosomalnih enzima, brzina metabolizma potonjih se povećava, a njihov učinak se smanjuje. U nekim slučajevima, metabolička brzina samog induktora može se povećati, što rezultira smanjenjem njegovih farmakoloških učinaka (karbamazepin).
Neki lijekovi (cimetidin, hloramfenikol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost (inhibitore) enzima koji metaboliziraju. Na primjer, cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavanjem metabolizma varfarina može povećati njegov antikoagulantni učinak i izazvati krvarenje. Poznato je da supstance (furanokumarini) sadržane u soku grejpfruta inhibiraju metabolizam lijekova kao što su ciklosporin, midazolam, alprazolam i stoga pojačavaju njihov učinak. Prilikom istovremene primjene lijekova sa induktorima ili inhibitorima metabolizma, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih supstanci.

12. Putevi eliminacije lekova iz organizma, značenje, koncept eliminacione kvote, poluživot (T 1/2) i opšti klirens iz plazme. Ovisnost djelovanja lijekova o putu eliminacije, primjeri.

Izlučivanje nepromijenjenog lijeka ili njegovih metabolita vrše svi organi za izlučivanje (bubrezi, crijeva, pluća, mliječne, pljuvačke, znojne žlijezde itd.).

Glavni organ za uklanjanje droga iz organizma su bubrezi. Izlučivanje lijeka bubrezima se odvija filtracijom i aktivnim ili pasivnim transportom. Supstance rastvorljive u lipidima lako se filtriraju u glomerulima, ali se u tubulima ponovo pasivno apsorbuju. Lijekovi koji su slabo rastvorljivi u lipidima brže se izlučuju urinom jer se slabo reapsorbuju u bubrežnim tubulima. Kisela reakcija urina pospješuje izlučivanje alkalnih spojeva i otežava izlučivanje kiselih. Stoga se za intoksikaciju kiselim lijekovima (na primjer, barbituratima) koristi natrijev bikarbonat ili drugi alkalni spojevi, a za intoksikaciju alkalnim alkaloidima koristi se amonijev hlorid. Također je moguće ubrzati uklanjanje lijekova iz organizma propisivanjem snažnih diuretika, na primjer, osmotskih diuretika ili furosemida, uz unošenje velike količine tekućine u tijelo (forsirana diureza). Uklanjanje baza i kiselina iz organizma odvija se aktivnim transportom. Ovaj proces se odvija uz utrošak energije i uz pomoć određenih sistema za transport enzima. Stvaranjem konkurencije za nosioca sa bilo kojom supstancom, moguće je usporiti eliminaciju leka (npr. etamid i penicilin se luče pomoću istih enzimskih sistema, pa etamid usporava eliminaciju penicilina).

Lijekove koji se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta izlučuju crijeva i koriste se za gastritis, enteritis i kolitis (na primjer, adstrigenti, neki antibiotici koji se koriste za crijevne infekcije). Osim toga, iz ćelija jetre, lijekovi i njihovi metaboliti ulaze u žuč i sa njom ulaze u crijevo, odakle se ili reapsorbiraju, isporučuju u jetru, a zatim sa žuči u crijevo (enterohepatična cirkulacija), ili se izlučuju iz tijelo sa izmetom. Ne može se isključiti direktno lučenje niza lijekova i njihovih metabolita kroz crijevni zid.

Isparljive tvari i plinovi (etar, dušikov oksid, kamfor itd.) se eliminiraju kroz pluća. Da bi se ubrzalo njihovo oslobađanje, potrebno je povećati volumen plućne ventilacije.

Mnogi lijekovi se mogu izlučiti u mlijeko, posebno slabe baze i neelektroliti, što treba uzeti u obzir pri liječenju dojilja.

Neke lijekove djelomično izlučuju žlijezde oralne sluznice, imaju lokalni (na primjer, iritirajući) učinak na puteve izlučivanja. Tako teški metali (živa, olovo, željezo, bizmut), koje luče pljuvačne žlijezde, izazivaju iritaciju oralne sluznice, uzrokujući stomatitis i gingivitis. Osim toga, uzrokuju pojavu tamne granice duž gingivalnog ruba, posebno u području karijesnih zuba, što je posljedica interakcije teških metala sa sumporovodikom u usnoj šupljini i stvaranja praktički netopivih sulfida. Ova "granica" je dijagnostički znak hroničnog trovanja teškim metalima.

Uz dugotrajnu primjenu difenina i natrijum valproata (antikonvulzivi), iritacija sluznice desni može uzrokovati hipertrofični gingivitis („difeninski gingivitis“). Nivo eliminacije bilo kojeg lijeka se procjenjuje pomoću dva glavna testa:

• prvo, određuju vrijeme tokom kojeg se eliminira polovina primijenjene doze kemoterapije, odnosno utvrđuje vrijeme poluživota potonje (T 1/2);
• drugo, oni izračunavaju procenat onog dela pojedinačne doze leka koji se eliminiše tokom dana (koeficijent, ili kvota, eliminacije).

Ova dva kriterijuma za eliminaciju bilo koje lekovite supstance nisu stabilna, jer zavise od niza uslova. Među potonjima, značajnu ulogu igraju svojstva samog lijeka i stanje tijela. Zavise od brzine metabolizma lijeka u tkivima i tekućinama tijela, intenziteta njegovog izlučivanja, funkcionalnog stanja jetre i bubrega, načina primjene lijeka za kemoterapiju, trajanja i uslova skladištenja, rastvorljivost lipida, hemijska struktura itd.
Eliminacija lijekova rastvorljivih u mastima, jonizovanih, vezanih za proteine ​​je sporija od eliminacije lekova rastvorljivih u vodi, jonizovanih, nevezanih za proteine. Kada se primjenjuju visoke doze lijekova, njihova eliminacija se produžava, što je posljedica intenziviranja svih procesa uključenih u transport, distribuciju, metabolizam i izlučivanje kemoterapijskih lijekova.
Eliminacija većine lijekova kod djece je znatno niža nego kod odraslih. Posebno je spor kod prijevremeno rođenih beba u prvim mjesecima života. Eliminaciju naglo produžavaju urođene i stečene enzimopatije (nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, N-acetiltransferaze itd.), bolesti jetre i bubrega koje se javljaju s insuficijencijom njihovih funkcija.
Na brzinu eliminacije utiču i drugi faktori: spol pacijenta, tjelesnu temperaturu, fiziološke bioritmove, boravak djeteta u krevetu itd. Podaci o poluživotu lijekova omogućavaju liječniku da razumnije prepiše jednokratnu i dnevnu dozu određenog lijeka, te učestalost njegove primjene.

Hepatolog → O jetri → Promjene enzima jetre kod različitih patologija, njihov dijagnostički značaj

Grupa proteinskih supstanci koje povećavaju aktivnost različitih metaboličkih procesa nazivaju se enzimi.

Za uspješno odvijanje bioloških reakcija potrebni su posebni uslovi - povišena temperatura, određeni pritisak ili prisustvo određenih metala.

Enzimi pomažu da se ubrzaju hemijske reakcije bez ispunjavanja ovih uslova.

Šta su enzimi jetre

Na osnovu svoje funkcije, enzimi se nalaze unutar ćelije, na ćelijskoj membrani, deo su različitih ćelijskih struktura i učestvuju u reakcijama u njoj. Prema funkciji koju obavljaju razlikuju se sljedeće grupe:

hidrolaze - razgrađuju molekule tvari; sintetaze - učestvuju u molekularnoj sintezi; transferaze - transportne dijelove molekula; oksireduktaze - utiču na redoks reakcije u ćeliji; izomeraze - mijenjaju konfiguraciju molekula; liaze - formiraju dodatne molekularne veze.

Funkcioniranje mnogih enzima zahtijeva prisustvo dodatnih kofaktora. Njihovu ulogu imaju svi vitamini i mikroelementi.

Šta su enzimi jetre?

Svaka ćelijska organela ima svoj skup tvari koje određuju njegovu funkciju u životu stanice. Enzimi energetskog metabolizma nalaze se na mitohondrijima, granularni endoplazmatski retikulum je uključen u sintezu proteina, glatki retikulum je uključen u metabolizam lipida i ugljikohidrata, lizozomi sadrže enzime hidrolize.

Enzimi koji se mogu otkriti u krvnoj plazmi konvencionalno se dijele u tri grupe:

Sekretar. Sintetiziraju se u jetri i oslobađaju se u krv. Primjer su enzimi zgrušavanja krvi, holinesteraza, indikator ili ćelijska (LDH, glutomat dehidrogenaza, kisela fosfataza, ALT, AST). Obično se u serumu nalaze samo njihovi tragovi, jer njihova lokacija je intracelularna. Oštećenje tkiva uzrokuje oslobađanje ovih enzima u krv, po njihovoj količini se može procijeniti dubina oštećenja. Enzimi za izlučivanje se sintetiziraju i oslobađaju zajedno sa žuči (alkalna fosfataza). Poremećaj ovih procesa dovodi do povećanja njihovog nivoa u krvi.

Koji se enzimi koriste u dijagnostici

Patološke procese prati pojava sindroma kolestaze i citolize. Svaki od njih karakteriziraju vlastite promjene u biohemijskim parametrima serumskih enzima.

Holestatski sindrom je poremećaj lučenja žuči. Utvrđuje se promjenama aktivnosti sljedećih indikatora:

povećanje enzima za izlučivanje (alkalna fosfataza, GGTP, 5-nukleotidaza, glukuronidaza); povećanje bilirubina, fosfolipida, žučnih kiselina, holesterola.

Citolitički sindrom ukazuje na uništenje hepatocita i povećanu permeabilnost staničnih membrana. Stanje se razvija zbog virusnog, toksičnog oštećenja. Karakteristične promjene indikatorskih enzima su ALT, AST, aldolaza, LDH.

Alkalna fosfataza može biti jetrenog ili koštanog porijekla. Holestaza je indikovana paralelnim porastom GGTP. Aktivnost se povećava s tumorima jetre (žutica se možda neće pojaviti). Ako nema paralelnog povećanja bilirubina, može se pretpostaviti razvoj amiloidoze, apscesa jetre, leukemije ili granuloma.

GGTP raste istovremeno s povećanjem alkalne fosfataze i ukazuje na razvoj kolestaze. Izolirano povećanje GGTP-a može se pojaviti kod zloupotrebe alkohola, kada nema grubih promjena u tkivu jetre. Ako se razvije fibroza, ciroza ili alkoholni hepatitis, istovremeno se povećavaju i nivoi drugih enzima jetre.

Transaminaze su predstavljene frakcijama ALT i AST. Aspartat aminotransferaza se nalazi u mitohondrijima jetre, srca, bubrega i skeletnih mišića. Oštećenje njihovih stanica je praćeno oslobađanjem velikih količina enzima u krv. Alanin aminotransferaza je citoplazmatski enzim. Njegova apsolutna količina je mala, ali je njegov sadržaj u hepatocitima najveći u odnosu na miokard i mišiće. Stoga je povećanje ALT specifičnije za oštećenje ćelija jetre.

Promjena omjera AST/ALT je važna. Ako je 2 ili više, onda to ukazuje na hepatitis ili cirozu. Posebno visoki enzimi se primjećuju kod hepatitisa s aktivnom upalom.

Laktat dehidrogenaza je citolitički enzim, ali nije specifična za jetru. Može se povećati kod trudnica, novorođenčadi i nakon teškog fizičkog napora. LDH se značajno povećava nakon infarkta miokarda, plućne embolije, opsežnih ozljeda s relaksacijom mišića, te kod hemolitičke i megaloblastične anemije. Nivo LDH se koristi u diferencijalnoj dijagnozi Gilbertove bolesti – sindrom kolestaze prati normalan nivo LDH. Kod ostalih žutica, LDH u početku ostaje nepromijenjen, a zatim raste.

Test jetrenih enzima

Priprema za analizu počinje 24 sata ranije. Morate potpuno izbaciti alkohol i izbjegavati jesti masnu i prženu hranu uveče. Nemojte pušiti sat vremena prije testa.

Venska krv se uzima ujutro na prazan želudac.

Profil jetre uključuje određivanje sljedećih pokazatelja:

ALT;AST;alkalna fosfataza;GGTP;bilirubin i njegove frakcije.

Takođe obraćaju pažnju na ukupne proteine, posebno nivo albumina, fibrinogena, nivo glukoze, 5-nukleotidaze, ceruloplazmina, alfa-1-antitripsina.

Dijagnoza i norme

Normalni biohemijski parametri koji karakterišu funkciju jetre prikazani su u tabeli

Indeks	Norm
Ukupni proteini	65-85 g/l
Holesterol	3,5-5,5 mmol/l
Ukupni bilirubin	8,4-20,5 µmol/l
Direktni bilirubin	2,2-5,1 µmol/l
Indirektni bilirubin	Do 17,1 µmol/l
ALT	Kod muškaraca do 45 U/l Kod žena do 34 U/l
AST	Kod muškaraca do 37 U/L Kod žena do 30 U/L
Ritis koeficijent (omjer AST/ALT)	0,9-1,7
Alkalna fosfataza	Do 260 U/l
GGTP	Kod muškaraca 10-71 U/l Kod žena 6-42 U/l

Enzimi jetre tokom trudnoće

Većina laboratorijskih parametara tokom trudnoće ostaje u granicama normale. Ako dođe do manjih fluktuacija enzima, one nestaju ubrzo nakon rođenja. U trećem trimestru moguće je značajno povećanje alkalne fosfataze, ali ne više od 4 norme. To je zbog lučenja enzima od strane placente.

Povećanje ostalih jetrenih enzima, posebno u prvoj polovini trudnoće, treba biti povezano s razvojem patologije jetre. To može biti oštećenje jetre uzrokovano trudnoćom - intrahepatična kolestaza, masna hepatoza. Također, promjene u testovima će se pojaviti u slučaju teške gestoze.

Ciroza i promjene u biohemiji

Patologija jetre povezana s restrukturiranjem tkiva uzrokuje promjene u svim funkcijama organa. Postoji povećanje nespecifičnih i specifičnih enzima. Visok nivo potonjeg karakterističan je za cirozu. Ovo su enzimi:

arginaza, fruktoza-1-fosfat aldolaza, nukleotidaza.

U biohemijskoj analizi možete primijetiti promjene u drugim pokazateljima. Albumin se smanjuje na manje od 40 g/l, globulini se mogu povećati. Holesterol postaje manji od 2 mmol/l, urea ispod 2,5 mmol/l. Moguće povećanje haptoglobina.

Bilirubin se značajno povećava zbog rasta direktnog i vezanog oblika.

Mikrosomalni enzimi

Endoplazmatski retikulum hepatocita stvara šupljine - mikrosome, koji sadrže grupu mikrosomalnih enzima na svojim membranama. Njihova svrha je neutralizacija ksenobiotika i endogenih spojeva oksidacijom. Sistem uključuje nekoliko enzima, uključujući citokrom P450, citokrom b5 i druge. Ovi enzimi neutraliziraju droge, alkohol i toksine.

Oksidacijom lekovitih supstanci mikrosomski sistem ubrzava njihovu eliminaciju i skraćuje vreme delovanja na organizam. Neke tvari mogu povećati aktivnost citokroma, tada govore o indukciji mikrosomalnih enzima. To se manifestira ubrzavanjem razgradnje lijeka. Induktori mogu biti alkohol, rifampicin, fenitoin, karbamazepin.

Drugi lijekovi inhibiraju mirosomalne enzime, što se očituje produžavanjem vijeka trajanja lijeka i povećanjem njegove koncentracije. Flukonazol, ciklosporin, diltiazem, verapamil, eritromicin mogu djelovati kao inhibitori.

Pažnja! S obzirom na mogućnost inhibicije ili indukcije mikrosomalnih reakcija, samo liječnik može ispravno propisati nekoliko lijekova istovremeno bez štete za pacijenta.

Teško je precijeniti ili previdjeti ulogu mikrosomalne oksidacije u životu tijela. Inaktivacija ksenobiotika (toksičnih supstanci), razgradnja i stvaranje hormona nadbubrežne žlijezde, učešće u metabolizmu proteina i očuvanje genetskih informacija samo je mali dio problema koji se rješavaju zahvaljujući mikrosomalnoj oksidaciji. Ovo je autonomni proces u tijelu koji počinje nakon što okidač uđe i završava se njegovom eliminacijom.

Definicija

Mikrosomalna oksidacija je kaskada reakcija uključenih u prvu fazu ksenobiotske transformacije. Suština procesa je hidroksilacija tvari pomoću atoma kisika i stvaranje vode. Zbog toga se mijenja struktura izvorne supstance, a njena svojstva mogu biti potisnuta ili poboljšana.

Mikrosomalna oksidacija nam omogućava da pređemo na reakciju konjugacije. Ovo je druga faza ksenobiotske transformacije, na kraju koje će se molekuli proizvedeni u tijelu pridružiti već postojećoj funkcionalnoj grupi. Ponekad se formiraju intermedijarne supstance koje uzrokuju oštećenje ćelija jetre, nekrozu i onkološku degeneraciju tkiva.

Oksidaza tipa oksidaze

Reakcije mikrozomalne oksidacije odvijaju se izvan mitohondrija, tako da one troše oko deset posto cjelokupnog kisika koji ulazi u tijelo. Glavni enzimi u ovom procesu su oksidaze. Njihova struktura sadrži atome metala s promjenjivom valentnošću, kao što su željezo, molibden, bakar i drugi, što znači da su sposobni prihvatiti elektrone. U ćeliji se oksidaze nalaze u posebnim vezikulama (peroksizomima), koje se nalaze na vanjskim membranama mitohondrija i u ER (granularni endoplazmatski retikulum). Kada supstrat dođe do peroksizoma, gubi molekule vodika, koje se vežu za molekul vode i formiraju peroksid.

Postoji samo pet oksidaza:

Monoamin oksigenaza (MAO) – pomaže u oksidaciji adrenalina i drugih biogenih amina proizvedenih u nadbubrežnim žlijezdama;

Diaminoksigenaza (DAO) – učestvuje u oksidaciji histamina (posrednik upale i alergija), poliamina i diamina;

L-aminokiselinska oksidaza (tj. lijevoruke molekule);

D-amino kiselina (desnorotirajući molekuli) oksidaza;

Ksantin oksidaza - oksidira adenin i guanin (azotne baze uključene u molekulu DNK).

Značaj mikrosomalne oksidacije tipa oksidaze je eliminacija ksenobiotika i inaktivacija biološki aktivnih supstanci. Stvaranje peroksida, koji ima baktericidno djelovanje i mehaničko čišćenje na mjestu oštećenja, nuspojava je koja zauzima značajno mjesto među ostalim efektima.

Oksidacija tipa oksigenaze

Reakcije tipa oksigenaze u ćeliji se također javljaju na granularnom endoplazmatskom retikulumu i na vanjskim membranama mitohondrija. Za to su potrebni specifični enzimi - oksigenaze, koji mobiliziraju molekul kisika iz supstrata i uvode ga u oksidiranu tvar. Ako se uvede jedan atom kisika, enzim se naziva monooksigenaza ili hidroksilaza. U slučaju uvođenja dva atoma (tj. cijele molekule kisika), enzim se naziva dioksigenaza.

Reakcije oksidacije tipa oksigenaze dio su trokomponentnog multienzimskog kompleksa, koji je uključen u prijenos elektrona i protona sa supstrata uz naknadnu aktivaciju kisika. Cijeli ovaj proces se odvija uz sudjelovanje citokroma P450, o čemu će biti više riječi.

Primjeri reakcija tipa oksigenaze

Kao što je gore spomenuto, monooksigenaze koriste samo jedan od dva dostupna atoma kisika za oksidaciju. Oni dodaju drugu na dvije molekule vodonika i formiraju vodu. Jedan primjer takve reakcije je stvaranje kolagena. U ovom slučaju, donor kiseonika je vitamin C. Prolin hidroksilaza od njega uzima molekul kiseonika i daje ga prolinu, koji je zauzvrat uključen u molekul prokolagena. Ovaj proces daje snagu i elastičnost vezivnom tkivu. Kada tijelu nedostaje vitamina C, razvija se giht. Manifestuje se slabošću vezivnog tkiva, krvarenjem, hematomima, gubitkom zuba, odnosno smanjuje se kvalitet kolagena u organizmu.

Drugi primjer su hidroksilaze, koje pretvaraju molekule kolesterola. Ovo je jedna od faza u stvaranju steroidnih hormona, uključujući i polne hormone.

Nisko specifične hidroksilaze

To su hidrolaze neophodne za oksidaciju stranih supstanci kao što su ksenobiotici. Svrha reakcija je da takve tvari učine podložnijim eliminaciji i topivijim. Ovaj proces se naziva detoksikacija, a odvija se uglavnom u jetri.

Zbog uključivanja cijele molekule kisika u ksenobiotike dolazi do prekida reakcionog ciklusa i jedna složena supstanca se raspada na nekoliko jednostavnijih i pristupačnijih metaboličkih procesa.

Reaktivne vrste kiseonika

Kiseonik je potencijalno opasna supstanca jer je, u suštini, oksidacija proces sagorevanja. Kao molekul O2 ili voda, on je stabilan i hemijski inertan jer su njegovi električni nivoi ispunjeni i novi elektroni se ne mogu spojiti. Ali spojevi u kojima kisik nema sve svoje elektrone koji imaju par imaju visoku reaktivnost. Zbog toga se nazivaju aktivnim.

Takva jedinjenja kiseonika:

U monoksidnim reakcijama nastaje superoksid koji se odvaja od citokroma P450.U reakcijama oksidaze nastaje anjon peroksida (vodonik peroksid).Prilikom reoksigenacije tkiva koja su pretrpjela ishemiju.

Najmoćnije oksidaciono sredstvo je hidroksilni radikal; on postoji u slobodnom obliku samo milioniti deo sekunde, ali za to vreme uspeva da prođe kroz mnoge oksidativne reakcije. Njegova posebnost je da hidroksilni radikal djeluje na tvari samo na mjestu gdje se formira, jer ne može prodrijeti kroz tkiva.

Superoksidni anion i vodikov peroksid

Ove tvari su aktivne ne samo na mjestu formiranja, već i na određenoj udaljenosti od njih, jer mogu prodrijeti kroz ćelijske membrane.

Hidroksilna grupa uzrokuje oksidaciju aminokiselinskih ostataka: histidina, cisteina i triptofana. To dovodi do inaktivacije enzimskih sistema, kao i poremećaja transportnih proteina. Osim toga, mikrosomalna oksidacija aminokiselina dovodi do uništenja strukture nukleinskih dušičnih baza i kao rezultat toga pati genetski aparat stanice. Oksidiraju se i masne kiseline koje čine bilipidni sloj ćelijskih membrana. To utiče na njihovu propusnost, rad membranskih elektrolitnih pumpi i lokaciju receptora.

Inhibitori mikrozomalne oksidacije su antioksidansi. Nalaze se u hrani i proizvode se u tijelu. Najpoznatiji antioksidans je vitamin E. Ove supstance mogu inhibirati mikrozomalnu oksidaciju. Biohemija opisuje interakciju između njih prema principu povratne sprege. Odnosno, što je više oksidaza, to su više potisnute, i obrnuto. Ovo pomaže u održavanju ravnoteže između sistema i konzistentnosti unutrašnjeg okruženja.

Električni transportni lanac

Mikrosomalni oksidacioni sistem nema komponente rastvorljive u citoplazmi, pa se svi njegovi enzimi sakupljaju na površini endoplazmatskog retikuluma. Ovaj sistem uključuje nekoliko proteina koji formiraju električni transportni lanac:

NADP-P450 reduktaza i citokrom P450;

NAD-citokrom B5 reduktaza i citokrom B5;

Steatoril-CoA desaturaza.

U velikoj većini slučajeva, donor elektrona je NADP (nikotinamid adenin dinukleotid fosfat). Oksidan je NADPH-P450 reduktazom, koja sadrži dva koenzima (FAD i FMN) za prihvatanje elektrona. Na kraju lanca, FMN se oksidira sa P450.

Citokrom P450

To je mikrosomalni oksidacijski enzim, protein koji sadrži hem. Veže kiseonik i supstrat (obično ksenobiotik). Njegovo ime povezuje se sa apsorpcijom svjetlosti s talasnom dužinom od 450 nm. Biolozi su ga otkrili u svim živim organizmima. Trenutno je opisano više od jedanaest hiljada proteina koji su dio sistema citokroma P450. Kod bakterija je ova tvar otopljena u citoplazmi, a vjeruje se da je ovaj oblik evolucijski najdrevniji nego kod ljudi. Kod nas je citokrom P450 zidni protein fiksiran za endoplazmatsku membranu.

Enzimi ove grupe su uključeni u metabolizam steroida, žuči i masnih kiselina, fenola, neutralizaciju lijekova, otrova ili lijekova.

Svojstva mikrosomalne oksidacije

Procesi mikrosomalne oksidacije imaju široku specifičnost supstrata, a to zauzvrat omogućava neutralizaciju raznih supstanci. Jedanaest hiljada proteina citokroma P450 može se sklopiti u više od sto pedeset izoformi ovog enzima. Svaki od njih ima veliki broj supstrata. To omogućava tijelu da se riješi gotovo svih štetnih tvari koje se stvaraju unutar njega ili ulaze izvana. Proizvedeni u jetri, enzimi mikrosomalne oksidacije mogu djelovati i lokalno i na znatnoj udaljenosti od ovog organa.

Regulacija aktivnosti mikrosomalne oksidacije

Mikrosomalna oksidacija u jetri regulirana je na nivou glasničke RNK, odnosno njene funkcije - transkripcije. Sve varijante citokroma P450, na primjer, ispisane su na molekulu DNK, a da bi se pojavio na ER-u, potrebno je dio informacija sa DNK “prepisati” na glasničku RNK. mRNA se zatim šalje u ribozome, gdje se formiraju proteinski molekuli. Broj ovih molekula je regulisan eksterno i zavisi od količine supstanci koje je potrebno deaktivirati, kao i od dostupnosti potrebnih aminokiselina.

Trenutno je opisano više od dvjesto pedeset kemijskih spojeva koji aktiviraju mikrozomalnu oksidaciju u tijelu. To uključuje barbiturate, aromatične ugljikohidrate, alkohole, ketone i hormone. Uprkos ovoj očiglednoj raznolikosti, sve ove supstance su lipofilne (topive u masti) i stoga osetljive na citokrom P450.

Sposobnost nekih prirodnih polifenola da utiču na karcinogenezu usko je povezana sa dejstvom na sistem višenamenskih mikrosomalnih oksidaza.

Wattenberg i saradnici su procijenili aktivnost ovog sistema otkrivanjem ugljovodonik aril hidroksilaze (AH). Induktori AG, uz PAH, su fenotiazini, flavoni, 2-fenil-benzotiazol i druga jedinjenja. U početku su istraživači vjerovali da određeni nivo antigena već postoji u tkivima, koji se može povećati pod utjecajem ovih induktora.

Međutim, naknadno se pokazalo da je „bazalna“ aktivnost AG karakteristična samo za jetru, a otkrivanje AG u sluzokoži tankog crijeva ili u plućima povezano je s prisustvom induktora ovog sistema u stočna hrana. Potonji je bio dio lucerke - sastavni dio vivarne ishrane pacova, koji je zbog toga izazivao hipertenziju u tim tkivima, za razliku od prečišćene sintetičke ishrane. Ovo je poslužilo kao polazna tačka za zanimljiva istraživanja vezana za otkrivanje izazivača hipertenzije u povrtarskim kulturama porodice Brassicaceae – karfiolu Brisela, kupusu i repi. Dodavanje prokulica ili kupusa u ishranu pacova pojačava O-dealkilaciju fenacetina i 7-etoksi-kumarina u sluzokoži tankog crijeva pacova.

Hemijska analiza je pokazala da frakcija koja sadrži jedinjenja indola ima indukcionu aktivnost, među kojima su identifikovani indol-3-karbinol, indol-3-acetonitril i 3,3´-diindolil-metan (Loub et al., 1975).

Enzimsko stvaranje induktora aril hidroksilaze
u biljci (Brassica oleracea) (Loub e. a., 1975.)

Da bi se izazvala hipertenzija, ova jedinjenja su davana štakorima u količini od 0,1 mmol indola u 1 ml dimetil sulfoksida. Istovremeno, indol-3-karbinol je povećao aktivnost AG u odnosu na kontrolu za 55 puta u jetri i 31 puta u sluznici tankog crijeva. Dva druga lijeka su manje aktivno izazivala hipertenziju u ovim tkivima, a indol-3-acetonitril je pokazao toksičnost kada se primjenjuje u naznačenoj dozi.

Izvorno jedinjenje indola, indolil metil glukozinolat, nalazi se u mnogim povrćem, a kada je narušen integritet biljnih ćelija, enzim mirozinaza ga pretvara u derivate prikazane na slici. Četvrti od njih, ascorbigen, ima slabu indukcijsku aktivnost. Prisustvo indo-lilmetilglukozinolata u biljkama je genetski uslovljeno i zavisi od karakteristika vrste, uslova uzgoja, stepena zrelosti, skladištenja itd.

Wattenberg i saradnici (Wattenberg et al., 1968) proučavali su sposobnost različitih jedinjenja flavona da induciraju BP hidroksilazu u jetri i plućima pacova.

Uz sintetizirani β-naftoflavon, ispostavilo se da su 5,6,7,8,4´-pentametoksiflavon (tangeritin) i 5,6,7,8,3´,4´-heksametoksiflavon (nobiletin) sadržani u agrumima induktori enzimskog sistema.

Prisustvo metoksi grupa u ovim prirodnim spojevima čini ih induktorima BP hidroksilaze, a polihidroksilirani oblici flavona sadržani u biljkama nemaju tu sposobnost. Kada se ova jedinjenja daju pacovima, aktivnost BP hidroksilaze se povećava u jetri za 4-6 puta, a u plućima za prosečno 3 puta u poređenju sa odgovarajućim kontrolama.

Naše studije su ispitivale indukciju DMNA demetilaze pod uticajem polifenola astrozida, kvercetina, kvercetin pentoacetata i kvertina, dobijenih na Katedri za farmaceutsku hemiju Kijevskog instituta za napredne medicinske studije. Preliminarni podaci su pokazali da kvercetin, kada se daje jednom ili tri puta pacovima, i kvertin, kada se hrani 10 dana, pojačavaju demetilaciju DMNA. Ove studije će nastaviti da utvrđuju moguće antikancerogeno dejstvo lekova.

Tako se razmatraju neki indoli iz prehrambenih biljaka koji pospješuju metabolizam kancerogenih tvari. Namjerno se u ovom poglavlju ne dotičemo nekih drugih prirodnih induktora MOM koji mogu štetno djelovati na tijelo. Treba podsjetiti da indukcija MOM nije uvijek u korelaciji sa antikancerogenim efektima jedinjenja.

Međutim, nedavno je Watenberg (1975a) došao do zaključka da većina aktivnih induktora ovog sistema smanjuje nastanak tumora.

Ako se sistem neutralizacije karcinogena ne aktivira, već naprotiv, pojavljuju se aktivni blastomogeni metaboliti, tada višak potonjih nema vremena za interakciju s osjetljivim ciljevima u ćeliji.

Najveću opasnost, prema Wattenbergu, predstavlja proces sporog stvaranja “proksimalnih” kancerogena, čiji se kontakt s biopolimerima pokazuje dužim. Kao dokaz, autor navodi 15 induktora MOM koji su potisnuli blastomogeni efekat 9 strukturno različitih kancerogena.

Međutim, antikancerogeni efekti nisu dokazani za neke druge aktivne induktore MOM, uključujući brojne fenolne i indolne spojeve koji se nalaze u biljkama.

Vjerujemo da je otkrivanje i identifikacija prirodnih induktora MOM koji su bezopasni za ljude važni kao prvi korak u odabiru jedinjenja sa navodnim antikancerogenim efektima. U budućnosti je potrebno ispitati sposobnost ovih jedinjenja da suzbijaju hemijsku karcinogenezu.

6.2. Adstrigenti, sredstva za omotavanje i adsorbiranje

Poglavlje 7 znači stimulaciju završetaka aferentnih nerava

7.1. Iritansi

Poglavlje 8 lijekovi koji djeluju na holinergičke sinapse

8.1. Lijekovi koji stimulišu kolinergičke sinapse

8.1.1. Holinomimetici

8.1.2. Antiholinesterazni lijekovi

8.2. Lijekovi koji blokiraju kolinergičke sinapse

8.2.1. M-antiholinergici

8.2.2. Ganglioblockers

8.2.3. Lijekovi koji blokiraju neuromišićne sinapse

8.2.4. Lijekovi koji smanjuju oslobađanje acetilholina

Poglavlje 9 lijekovi koji djeluju na adrenergičke sinapse

9.1. Lijekovi koji stimuliraju adrenergičke sinapse

9.1.1. Adrenergički agonisti

9.1.2. Simpatomimetici (simpatomimetici, indirektni adrenergički agonisti)

9.2. Lijekovi koji blokiraju adrenergičke sinapse

9.2.1. Adrenergički blokatori

9.2.2. Simpatolitici

Poglavlje 10 Anestezija (opći anestetici)

10.1 Inhalacijski anestetici

10.2. Sredstva za neinhalacionu anesteziju

Poglavlje 11 tablete za spavanje

11.1. Ne-narkotički hipnotici

11.1.1. Agonisti benzodiazepinskih receptora

11.1.2. Blokatori H1 receptora

11.1.3. Agonisti receptora melatonina

11.2. Tablete za spavanje narkotičkog tipa

11.2.1. Derivati ​​barbiturne kiseline (barbiturati)

11.2.2. Alifatska jedinjenja

Poglavlje 12 antiepileptički lijekovi

12.1. Sredstva koja pojačavaju dejstvo γ-aminobuterne kiseline

12.2. Blokatori natrijumovih kanala

12.3. Blokatori kalcijumskih kanala T-tipa

Poglavlje 13 Antiparkinsonici

13.1. Lijekovi koji stimulišu dopaminergički prijenos

13.2. Antiholinergički lijekovi

Poglavlje 14 analgetici (analgetici)

14.1. Lijekovi sa pretežno centralnim djelovanjem

14.1.1. Opioidni (narkotički) analgetici

14.1.2. Neopioidni lijekovi s analgetskim djelovanjem

14.1.3. Analgetici s mješovitim mehanizmom djelovanja (opioidne i neopioidne komponente)

14.2. Analgetici pretežno perifernog djelovanja (nesteroidni protuupalni lijekovi)

Poglavlje 15 psihotropne droge

15.1. Antipsihotici

15.2. Antidepresivi

15.3. Hipotenzivni lijekovi (litijeve soli)

15.4. Anksiolitici (sredstva za smirenje)

15.5. Sedativi

15.6. Psihostimulansi

15.7. Nootropici

Poglavlje 16 Analeptici

Poglavlje 17 lijekovi koji utiču na funkcije respiratornog sistema

17.1. Stimulansi disanja

17.2. Antitusici

17.3. Ekspektoransi

17.4. Lijekovi koji se koriste za bronhije

17.5. Surfaktant preparati

Poglavlje 18 Antiaritmički lijekovi

18.1. Klasa I - blokatori natrijumovih kanala

18.2. Klasa II - β-blokatori

18.3. Klasa III - blokatori kalijumovih kanala

18.4. Klasa IV - blokatori kalcijumskih kanala

18.5. Drugi lijekovi koji se koriste za tahiaritmije i ekstrasistole

Poglavlje 19 lijekovi koji se koriste za zatajenje koronarne cirkulacije

19.1. Lijekovi koji se koriste za anginu pektoris (antianginozni lijekovi)

19.2. Lijekovi koji se koriste za infarkt miokarda

Poglavlje 20 lijekovi koji se koriste za arterijsku hipertenziju (antihipertenzivi)

20.1. Antihipertenzivni lijekovi neurotropnog djelovanja

20.1.1. Lijekovi koji smanjuju tonus vazomotornih centara

20.1.2. Ganglioblokatori

20.1.3. Simpatolitici

20.1.4. Blokatori adrenergičkih receptora

20.2. Lijekovi koji smanjuju aktivnost renin-angiotenzin sistema

20.2.1. Inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin

20.2.2. Blokatori angiotenzinskih receptora tipa 1

20.3. Antihipertenzivni lijekovi sa miotropnim djelovanjem

20.3.1. Blokatori kalcijumskih kanala

20.3.2. Aktivatori kalijumskih kanala

20.3.3. Donori dušikovog oksida

20.3.4. Razni miotropni lijekovi

20.4. Diuretici (diuretici)

Poglavlje 21 lijekovi koji povećavaju krvni tlak (lijekovi za hipertenziju)

Poglavlje 22 znači da povećavaju kontraktilnost miokarda. Lijekovi koji se koriste za zatajenje srca

22.1. Kardiotonični lijekovi

22.2. Lijekovi koji se koriste za zatajenje srca

Poglavlje 23 lijekovi koji se koriste za cerebrovaskularne nezgode

23.1. Blokatori kalcijumskih kanala

23.2. Derivati ​​alkaloida Vinče

23.3. Derivati ​​alkaloida ergot

23.4. Derivati ​​nikotinske kiseline

23.5. Derivati ​​ksantina

23.6. Lijekovi koji se koriste za migrene

Poglavlje 24 lijekovi koji se koriste za aterosklerozu

24.1. Lijekovi za snižavanje lipida (antihiperlipoproteinemični lijekovi)

Poglavlje 25 Angioprotektori

26.1. Lijekovi koji utiču na eritropoezu

26.2. Lijekovi koji utiču na leukopoezu

Poglavlje 27 označava uticaj na hemostazu i stvaranje tromba

27.1. Lijekovi koji smanjuju agregaciju trombocita (antitrombocitni agensi)

27.2. Lijekovi koji utiču na zgrušavanje krvi

27.2.1. Antikoagulansi (antikoagulansi)

27.2.2. Sredstva za zgrušavanje krvi

27.3. Sredstva koja utiču na fibrinolizu

27.3.1. Fibrinolitička (trombolitička) sredstva

27.3.2. Antifibrinolitička sredstva

Poglavlje 28 Diuretici (diuretici)

28.1. Lijekovi koji utječu na funkciju bubrežnog tubularnog epitela

28.2. Antagonisti aldosterona

28.3. Osmotski diuretici

28.4. Ostali diuretici

Poglavlje 29 znači uticaj na tonus i kontraktilnu aktivnost miometrijuma

29.1. Lijekovi koji povećavaju tonus i kontraktilnu aktivnost miometrija

29.2. Sredstva za smanjenje tonusa

Poglavlje 30 lijekovi koji utiču na funkcije organa za varenje

30.1. Lijekovi koji utiču na apetit

30.2. Emetici i antiemetici

30.3. Antacidi i sredstva koja smanjuju lučenje probavnih žlijezda (antisekretorna sredstva)

30.4. Gastrocitoprotektori

30.5. Lijekovi koji se koriste za poremećaje ekskretorne funkcije želuca, jetre i gušterače

30.6. Inhibitori proteolize

30.7. Holeretici

30.8. Hepatoprotektivni agensi

30.9. Holelitolitička sredstva

30.10. Stimulatori gastrointestinalnog motiliteta i prokinetički agensi

30.11. Laksativi

30.12. Antidiarrheals

30.13. Sredstva koja obnavljaju normalnu crijevnu mikrofloru

31.1. Hormonski preparati proteina-peptida

31.1.1. Preparati hormona hipotalamusa i hipofize

31.1.2. Hormonski preparati epifize

31.1.3. Hormonski preparati koji regulišu metabolizam kalcijuma

31.1.4. Hormoni štitnjače i antitireoidni lijekovi

31.1.5. Preparati hormona pankreasa

31.1.6. Sintetički antidijabetički agensi za oralnu primjenu

31.2. Hormonski lijekovi sa steroidnom strukturom

31.2.1. Pripravci hormona nadbubrežne žlijezde, njihovih sintetičkih supstituta i antagonista

31.2.2. Preparati polnih hormona, njihovih sintetičkih supstituta i antagonista

31.2.2.1. Preparati ženskih polnih hormona

31.2.2.2. Preparati muških polnih hormona (preparati androgena)

17-Alkilandrogeni

31.2.2.3. Anabolički steroid

31.2.2.4. Antiandrogeni lijekovi

Poglavlje 32 Vitamini

32.1. Vitaminski preparati rastvorljivi u mastima

32.2. Pripravci vitamina rastvorljivih u vodi

32.3. Supstance slične vitaminima

32.4. Biljni vitaminski preparati

32.5. Vitaminski preparati životinjskog porekla

32.6. Multivitaminski preparati

32.7. Citamini

33.1. Steroidni protuupalni lijekovi

33.2. Nesteroidni protuupalni lijekovi

33.3. Sporodjelujući antireumatoidni lijekovi

Poglavlje 34 lijekovi koji se koriste za giht (lijekovi protiv gihta)

Poglavlje 35 označava regulaciju imunoloških procesa (imunotropni lijekovi)

35.1. Imunostimulirajuća sredstva (imunostimulansi)

35.2. Antialergijski lijekovi

Poglavlje 36 Antiseptici i dezinfekciona sredstva

Poglavlje 37 Antibakterijski hemoterapeutski agensi

37.1. Antibiotici

37.2. Sintetički antibakterijski agensi

37.3. Antisifilitički lijekovi

37.4. Antituberkuloza

10 mg). Poglavlje 38 Antifungici

Poglavlje 39 Antivirusna sredstva

Poglavlje 40 lijekovi za liječenje protozojskih infekcija

40.1. Antimalarici

40.2. Lijekovi za liječenje trihomonijaze, lajšmanijaze, amebijaze i drugih protozoalnih infekcija

Poglavlje 41 anthelmintički (anthelmintički) lijekovi

41.1. Antinematodni lijekovi

41.2. Anticestodozni lijekovi

41.3. Lijekovi koji se koriste za ekstraintestinalnu helmintiazu

42.1. Citotoksični agensi

42.2. Hormonski i antihormonski lijekovi

42.3. Citokini

42.4. Enzimski preparati

Poglavlje 43. Opšti principi liječenja trovanja

Poglavlje 44 Sredstva za zamjenu plazme i sredstva za detoksikaciju

Poglavlje 45 Razni farmaceutski proizvodi

45.1. Homeopatski lijekovi

45.2. Biološki aktivni aditivi za hranu

45.3. Korektori metabolizma koštanog i hrskavičnog tkiva

IV. Kombinirani lijekovi

II. Stimulatori sinteze glikozaminoglikana u matriksu tkiva hrskavice:

Poglavlje 46. Osnovni oblici doziranja

1.4. Biotransformacija lekovitih supstanci

Biotransformacija (metabolizam)- promjene u hemijskoj strukturi i fizičko-hemijskim svojstvima lijekova pod utjecajem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je uklanjanje stranih spojeva, uključujući i lijekove, iz tijela pretvaranjem nepolarni lipofilni supstance u polarno hidrofilno veze. Budući da se polarne hidrofilne tvari, za razliku od lipofilnih, ne reapsorbiraju u bubrežnim tubulima, brzo se izlučuju bubrezima, a neke od njih se izlučuju žuči u lumen crijeva.

Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod djelovanjem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrozomalnim jer su povezani s malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozomi), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirani u tzv. „mikrozomalnoj“ frakciji). Glavno mjesto lokalizacije mikrosomalnih enzima su hepatociti, ali se nalaze i u drugim organima (crijeva, bubrezi, pluća, mozak).

U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevnom zidu, bubrezima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomalni enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima.

Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova:

nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);

biosintetske reakcije (konjugacija).

Većina lijekova se prvo metabolizira uz sudjelovanje reakcija metaboličke transformacije uz nastanak reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije.

Tokom konjugacije, lijekovima ili njihovim metabolitima dodaju se ostaci endogenih jedinjenja (glukuronska kiselina, itd.) ili hemijskih grupa (acetil, metil), pa se reakcije konjugacije označavaju pojmom "biosintetička transformacija".

Metabolička transformacija

Reakcije metaboličke transformacije uključuju oksidaciju, redukciju, hidrolizu.

Oksidacija. Mnoga lipofilna jedinjenja prolaze kroz oksidaciju u jetri pod dejstvom mikrosomalnog enzimskog sistema poznatog kao oksidaze mešovite funkcije (ili monooksigenaze), čija je glavna komponenta citokrom P-450 (hemoprotein koji vezuje lekove i kiseonik na svom aktivnom mestu) . Reakcija se odvija uz učešće citokrom P-450 reduktaze i NADPH, koji je donor elektrona. Kao rezultat toga, nakon redukcije molekularnog kisika, jedan atom kisika se veže za supstrat (DS) uz stvaranje oksidiranog metabolita i uključivanje drugog atoma kisika u molekulu vode.

RH + O 2 + NADPH + H + → ROH + H 2 O + NADP +,

gdje je RH supstanca lijeka, a ROH metabolit.

Kisik se može uključiti u molekulu supstrata kao dio hidroksilne grupe (reakcija hidroksilacija), epoksi grupa (reakcija epoksidacija), može zamijeniti amino grupu (reakcija deaminacija) ili atom sumpora. U reakcijama dealkilacija metaboliti nastaju uključivanjem kiseonika u alkil grupu, koja je odvojena od molekula supstrata. Primjeri reakcija mikrosomalne oksidacije dati su u tabeli. 1-1.

Reakcije biotransformacije Ljekovite supstance
Mikrosomalna oksidacija
	Fenobarbital, fenitoin, propranolol, varfarin
Alifatska hidroksilacija	Tolbutamid, ibuprofen, digitoksin, barbiturati
N-oksidacija	Morfin, kinidin, paracetamol
S-oksidacija	Hlorpromazin, cimetidin
Deaminacija	Diazepam, amfetamin, efedrin
Dealkilacija	Morfin, kodein, kofein, teofilin
Nemikrozomska oksidacija
Oksidativna deaminacija	Norepinefrin, serotonin
Aromatična hidroksilacija	Allopurinol
Dekarboksilacija	Levodopa
Oporavak
Nitro grupe	Hloramfenikol, nitrazepam
Karbonil grupa	Nalokson
Dehalogenacija
Hidroliza
Esteri	Prokain, acetilsalicilna kiselina, enalapril, suksametonijum bromid
Amidov prokainamid, indometacin
Biosintetske reakcije
Konjugacija s ostatkom glukuronske kiseline(formiranje estera, tioestera ili amida glukuronske kiseline)	Paracetamol, hloramfenikol, diazepam, morfin, digoksin, salicilna kiselina
Konjugacija sa ostatkom sumporne kiseline(formiranje sulfata)	Paracetamol, steroidi
Konjugacija sa glicinom	Salicilna kiselina
Konjugacija sa glutationom	Etakrinska kiselina, doksorubicin
Acetilacija	Sulfonamidi, izoniazid
Metilacija	Kateholamini, kaptopril

sastava, grupirani su u porodice i označeni arapskim brojevima (CYP1, CYP2, CYP3, itd.). Podfamilije, označene latiničnim slovima, grupišu izoforme sa identitetom aminokiselina

sastav više od 55% (CYP2D, CYP3A, itd.) Pojedinačni izoenzimi su označeni arapskim brojevima iza latiničnih slova (CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4). Lijekovi mogu biti supstrati dva ili više izoenzima, s različitim izoenzimima sposobnim da metaboliziraju jednu supstancu u različitim dijelovima njene molekule. U tabeli Tabele 1-2 prikazuju glavne izoenzime citokroma P-450 ljudske jetre koji učestvuju u metabolizmu lijekova i primjere lijekova koji su supstrati ovih izoenzima. Najveća količina lijekova se metabolizira uz učešće CYP3A4.

Oksidacija nekih lijekova se dešava uz učešće nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu, mitohondrijima, lizosomima i citoplazmatskim membranama stanica. Ove enzime karakterizira specifičnost supstrata. Tako monoamin oksidaza tipa A (MAO-A) vrši oksidativnu deaminaciju kateholamina (noradrenalina, adrenalina, serotonina itd.), pod dejstvom alkohol dehidrogenaze, etanol se oksidira u acetaldehid, a pod dejstvom ksantin oksidaze hidroksilacija dolazi do pojave jedinjenja purina (alopurinol, teofilin).

Oporavak lijekovi se sastoje od dodavanja atoma vodika njegovoj molekuli ili uklanjanja atoma kisika. Ove reakcije se mogu javiti uz učešće mikrosomalnih (redukcija hloramfenikola) i nemikrozomalnih (redukcija hloralhidrata) enzima. Neki lijekovi (na primjer, mesalazin) reduciraju se u crijevima pod djelovanjem reduktaza koje proizvode crijevne bakterije.

Hidroliza većina LP-ova izvodi nemikrozomski enzimi (esteraze, amidaze, fosfataze) u krvnoj plazmi i tkivima (uglavnom u jetri). Zbog dodavanja vode, eterske, amidne i fosfatne veze u molekulima lijeka se prekidaju. Esteri (suksametonijum, prokain, benzokain, acetilsalicilna kiselina) i amidi (prokainamid, indometacin) podležu hidrolizi. Neki lijekovi se pod utjecajem hidroliziraju mikrosomalni enzimi, kao što su amidaze (lokalni anestetici iz grupe amida). Mikrosomalni enzim epoksid hidrolaza hidrolizira visoko reaktivne metabolite nastale tokom mikrosomalne oksidacije nekih lijekova (na primjer, karbamazepina) kako bi se formirala neaktivna jedinjenja.

Izoenzimi	Podloge	Induktori	Inhibitori
	Kofein, teofilin, paracetamol, varfarin, tamoksifen, klomipramin	Fenobarbital, omeprazol, rifampicin, supstance koje se nalaze u dimu cigareta i prženoj hrani (benzopireni, metilholantreni), brokoli, prokulica	Ciprofloksacin, cimetidin, klaritromicin, eritromicin
	Ibuprofen, fenitoin, tolbutamid, varfarin	Rifampicin, fenobarbital	Diklofenak, sulfonamidi cimetidin, etanol (jednokratna doza)
	Diazepam, naproksen, propranolol, omeprazol	Rifampicin, fenobarbital	Omeprazol, fluoksetin
	Kodein, klozapin, omeprazol, metoprolol, timolol, haloperidol, triciklički antidepresivi	Nije poznato	Amiodaron, haloperidol, fluoksetin, kinidin, cimetidin
	Etanol, paracetamol, halotan, enfluran	Etanol (hronična upotreba), izoniazid	Disulfiram, ritonavir
	Amiodaron, varfarin, verapamil, diazepam, diltiazem, ketokonazol, kortikosteroidi, kokain, lovastatin, lidokain, losartan, makrolidi, midazolam, nifedipin, progesteron, ritonavir, spironolakton, sulfailestrokvinoksazol, sulfailestrokvinoksazolin,	Barbiturati, rifampicin, fenitoin, karbamazepin, glukokortikoidi, fenilbutazon, gospina trava	Ketokonazol, metronidazol, omeprazol, cimetidin, kinidin, ciprofloksacin, eritromicin, klaritromicin, kinidin, sok grejpfruta furanokumarini

Liti nastali kao rezultat nesintetičkih reakcija mogu imati istu, a ponekad i veću aktivnost od matičnih spojeva. Formiranje aktivnih metabolita osigurava dugotrajan učinak nekih lijekova (na primjer, diazepama). Primjer lijekova koji su neaktivni u početnom stanju i aktivirani tokom metabolizma su prekursori lijekova (prolijekovi). Na primjer, antihipertenzivni lijekovi iz grupe inhibitora angioten-konvertujućeg enzima (enalapril, fosinopril) hidroliziraju se u tijelu i stvaraju aktivna jedinjenja. Uz pomoć prolijekova mogu se riješiti problemi s isporukom lijeka do mjesta njegovog djelovanja. Dakle, prekursor dopamina levodopa, za razliku od dopamina, prodire u centralni nervni sistem, gde se pod uticajem DOPA dekarboksilaze pretvara u dopamin.

U nekim slučajevima, toksična jedinjenja nastaju tokom metaboličke transformacije. Primjer je stvaranje srednjeg toksičnog metabolita (N-acetil-p-benzohinonimin) tokom mikrosomalne oksidacije analgetika paracetamola. Inaktivacija ovog metabolita nastaje kao rezultat vezivanja za glutation, međutim, kada su rezerve glutationa iscrpljene (uglavnom zbog predoziranja lijekom), on ima toksični učinak na jetru.

Biosintetička transformacija

U procesu biosintetskih reakcija, ostaci endogenih jedinjenja (glukuronske ili sumporne kiseline) se dodaju funkcionalnim grupama (amino grupe, hidroksilne, karboksilne grupe) molekula lekova ili njihovih metabolita, glutationa, glicina itd.) ili visoko polarnih hemikalija. grupe (acetil, metil). Ove reakcije se javljaju uz učešće enzima (uglavnom transferaza) jetre, kao i enzima drugih tkiva (pluća, bubrezi). Enzimi se nalaze u endoplazmatskom retikulumu hepatocita (mikrozomalni enzimi) ili u citosolnoj frakciji.

Najčešća reakcija je konjugacija sa glukuronsku kiselinu. Dodavanje ostataka glukuronske kiseline (formiranje glukuronida) događa se uz učešće mikrosomalnog enzima uridil difosfat-glukuronil transferaze (enzim koji sadrži citokrom P-450), koji ima nisku specifičnost supstrata, zbog čega ovaj enzim metabolizira mnoge lijekove.

i njihovi metaboliti (kao i neke endogene supstance, kao što je bilirubin).

U reakciji konjugacije sa glutation Ulaze neke reaktivne tvari (epoksidi, kinoni), uključujući intermedijarne metabolite nastale kao rezultat mikrosomalne oksidacije (na primjer, paracetamol), zbog čega se njihova toksičnost naglo smanjuje.

Tokom procesa konjugacije nastaju visoko polarna hidrofilna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima ili žuči u lumen crijeva. Konjugati su, u pravilu, manje aktivni i toksični od originalnih lijekova ili njihovih metabolita.

Faktori koji utiču na biotransformaciju lekovitih supstanci

Aktivnost enzima koji metaboliziraju lijekove, a samim tim i brzina njihove biotransformacije, ovisi o spolu, starosti, stanju tijela, istovremenoj primjeni drugih lijekova, kao i od određenih supstanci sadržanih u prehrambenim proizvodima.

Kod muškaraca je aktivnost mikrosomalnih enzima veća nego kod žena, jer sintezu ovih enzima stimulišu muški polni hormoni. Supstance kao što su etanol, estrogeni, benzodiazepini i salicilati brže se metaboliziraju kod muškaraca nego kod žena.

U embrionalnom periodu, većina enzima metabolizma lijekova je odsutna. Kod novorođenčadi, u prve 2-4 sedmice života, aktivnost mnogih enzima (posebno enzima uključenih u reakcije konjugacije) je smanjena i dostiže dovoljan nivo tek nakon 1-6 mjeseci. Stoga se ne preporučuje propisivanje lijekova kao što je hloramfenikol djeci u prvim sedmicama života, jer se zbog nedovoljne aktivnosti mikrosomalnih enzima usporavaju procesi konjugacije njegovog toksičnog metabolita.

U starijoj dobi dolazi do smanjenja aktivnosti nekih mikrosomalnih enzima, krvotoka u jetri i mase jetre, zbog čega se smanjuje brzina metabolizma mnogih lijekova (za osobe starije od 60 godina takvi lijekovi se propisuju u manjim dozama).

Kod bolesti jetre dolazi do smanjenja aktivnosti mikrosomalnih enzima i usporavanja biotransformacije mnogih lijekova, što dovodi do povećanja i produženja njihovog djelovanja. Smanjenje brzine protoka krvi

Također značajno usporava metabolizam nekih lijekova (morfij, lidokain), pa u slučaju zatajenja srca normalne doze ovih lijekova mogu izazvati toksične efekte. Disfunkcija štitnjače povećava (kod hipertireoze) ili smanjuje (kod hipotireoze) biotransformaciju lijekova. Dijabetes melitus i drugi poremećaji endokrinog sistema također utiču na metabolizam lijekova.

Sinteza mikrosomalnih enzima može se povećati (indukcija enzima) pod uticajem raznih droga, određenih supstanci sadržanih u hrani, dimu cigareta, okolini itd. Enzimi uključeni u nesintetičke reakcije i reakcije konjugacije (uglavnom s glukuronskom kiselinom) mogu biti inducirani.

Kada su izloženi induktorima mikrosomalnih enzima, povećava se brzina biotransformacije lijekova koji se metabolišu ovim enzimima (vidi tablicu 1-2), što dovodi do slabljenja njihovog terapijskog učinka. Budući da je CYP3A4 uključen u metabolizam mnogih lijekova (više od 60% lijekova koji se koriste u kliničkoj praksi), indukcija ovog izoenzima često može imati neželjene posljedice. Neki lijekovi (na primjer, fenobarbital, rifampicin) su univerzalni induktori, povećavajući aktivnost nekoliko izoenzima citokroma P-450, uključujući CYP3A4, i, kao rezultat, slabe terapijski učinak mnogih lijekova. Na primjer, efikasnost oralnih kontraceptiva može se smanjiti tijekom liječenja rifampicinom ili fenobarbitalom zbog ubrzanog metabolizma estrogena i progestina koje sadrže.

Ako se tijekom biotransformacije lijeka formiraju toksični metaboliti, indukcija enzima koji metaboliziraju ovu tvar dovodi do povećanog rizika od njenog toksičnog djelovanja. Dakle, indukcija CYP2E1 tokom hronične konzumacije alkohola (videti tabelu 1-2) povećava toksičnost paracetamola.

U pravilu se djelovanje induktora sinteze mikrosomalnih enzima (uključujući fenobarbital) razvija polako (tokom nekoliko sedmica). Rifampicin ima brži učinak, značajno povećava aktivnost enzima u roku od nekoliko dana od početka upotrebe.

Preparati od nekih ljekovitih biljaka mogu ubrzati metabolizam lijekova. Na primjer, preparati od gospine trave koji se koriste u

kao blagi antidepresivi, izazivaju indukciju izoenzima CYP3A4 i stoga oslabljuju ili sprečavaju dejstvo lekova koji se metabolišu uz učešće ovog izoenzima.

Policiklični aromatični ugljovodonici (benzopireni, metilholantreni) sadržani u duhanskom dimu, nekim supstancama koje se koriste u industriji (na primjer, poliklorirani bifenili) ili nusproizvodima kemijske sinteze (dioksin) uzrokuju indukciju izoenzima CYP1A2. Indukcija izoenzima CYP2E1 se razvija uz hroničnu konzumaciju alkohola (vidi tabelu 1-2).

U nekim slučajevima, brzina metabolizma samog induktora može se povećati (autoindukcija), kao rezultat toga, njegovi farmakološki efekti su oslabljeni. Autoindukcija je vrlo tipična za barbiturate (posebno fenobarbital) i razlog je za razvoj tolerancije uz njihovu dugotrajnu upotrebu.

Neki lijekovi smanjuju aktivnost mikrosomalnih enzima, što rezultira povećanjem koncentracije u krvi tvari koje metaboliziraju ovi enzimi. To može dovesti do razvoja toksičnih efekata. Na primjer, cimetidin, neki makrolidni antibiotici, ketokonazol, ciprofloksacin, inhibirajući citokrom CYP3A4/3A5, usporavaju mikrosomalnu oksidaciju varfarina, što može pojačati njegovo antikoagulantno djelovanje i izazvati krvarenje. Toksični učinak teofilina, koji se metabolizira uz sudjelovanje citokroma CYP1A2, naglo se povećava kada se primjenjuje istovremeno s antibakterijskim lijekom ciprofloksacinom, koji inhibira ovaj enzim. Furanokumarini sadržani u soku grejpfruta inhibiraju CYP3A4/3A5, što može dovesti do pojačanih efekata mnogih

LV (vidi tabelu 1-2).

Za razliku od metaboličkih induktora, inhibitori enzima djeluju brže (učinak inhibicije zabilježen je 24 sata nakon uzimanja odgovarajućeg lijeka).

Prilikom istovremene primjene lijekova sa induktorima ili inhibitorima njihovog metabolizma, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih supstanci.

Promjene u aktivnosti enzima metabolizma lijekova mogu se odrediti genetskim faktorima. Takve promjene se temelje na mutacijama gena koji kodiraju sintezu ovih enzima koji se prenose s generacije na generaciju. Ovaj fenomen se zove

genetski polimorfizam i rezultira značajnim interindividualnim razlikama u metabolizmu lijekova. Štaviše, kod određenog procenta pacijenata koji uzimaju ovaj lijek može se povećati aktivnost enzima metabolizma, ubrzati proces biotransformacije lijeka, a njegov učinak smanjen. Nasuprot tome, aktivnost enzima može biti smanjena (nedostatak enzima), zbog čega će se biotransformacija lijeka odvijati sporije, a njegov učinak će se povećavati sve dok se ne pojave toksični efekti. Često se primjećuje genetski polimorfizam izoenzima citokroma P-450.

Poznati su slučajevi genetskog polimorfizma enzima koji nisu povezani sa sistemom citokroma P-450. Na primjer, kada se acetilira antituberkulozni lijek izoniazid, određeni postotak pacijenata u populaciji pokazuje nedostatak enzima N-acetiltransferaze („spori acetilatori“), dok je kod ostalih pacijenata aktivnost ovog enzima povećana („brzi acetilatori“). ”). U “sporim acetilatorima” koncentracija izoniazida u krvnoj plazmi je 4-6 puta veća nego u “brzim acetilatorima”, što može biti uzrok toksičnog djelovanja lijeka. Primjeri utjecaja genetskog nedostatka određenih enzima na djelovanje lijekova dati su u tabeli. 1-3.

Enzim	Posebne reakcije	Ljekovite supstance	Prevalencija
Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza eritrocita	Hemoliza eritrocita zbog stvaranja kinona. Hemolitička anemija	Kinin, kinidin, sulfonamidi, hloramfenikol	Tropske i suptropske zemlje (do 100 miliona ljudi)
transferaza	Povećana učestalost nuspojava.	Izoniazid, sulfonamidi, prokainamid	bijelci (do 50% stanovništva)
Pseudoholinesteraza plazme	Produženje opuštajućeg efekta na skeletne mišiće (6-8 sati umjesto 5-7 minuta)	Suxamethonium	Belci (0,04% stanovništva), Eskimi (1% stanovništva)

"

Primjeri faktora koji mogu uzrokovati klinički značajne interakcije: pušenje cigareta, kronični alkoholizam, rifampicin i određeni antikonvulzivi (barbiturati, fenitoin, karbamazepin). Brzina razvoja i reverzibilnost indukcije enzima zavisi od induktora i brzine sinteze novih enzima. Ovaj proces adaptacije je relativno spor i može trajati od nekoliko dana do nekoliko mjeseci. Također može ubrzati metabolizam samog induktora - ovo je auto-indukcija.

Dva lijeka induktora se široko koriste u praksi jedinica intenzivne njege: rifampicin i fenobarbital. Za razliku od fenobarbitala, čije djelovanje kao induktora zahtijeva najmanje nekoliko sedmica da se razvije, rifampicin djeluje brzo kao induktor i njegovo djelovanje se može otkriti nakon 2-4 dana i dostići maksimum nakon 6-10 dana. Indukcija enzima uzrokovana rifampicinom može dovesti do izraženijih interakcija s varfarinom, ciklosporinom, glukokortikoidima, ketokonazolom, teofilinom, kinidinom, digitoksinom i verapamilom, što zahtijeva pažljivo praćenje pacijenta i česta prilagođavanja doze ciljnog lijeka. Citokrom se također može inducirati antikonvulzivima, rifampicinom, glukokortikoidima i nekim makrolidnim antibioticima. Ovo također može dovesti do interakcija lijekova.

INHIBICIJA MIKROSOMSKIH ENZIMA JETRE

Inhibicija citokroma enzima je najčešći mehanizam odgovoran za interakcije lijekova u praksi odjela intenzivne njege. Ako supstanca inhibira citokrom, tada mijenja i metabolizam lijeka - objekta. Ovaj učinak je produženje poluživota lijeka i, shodno tome, povećanje njegove koncentracije. Neki inhibitori djeluju na nekoliko izoformi enzima odjednom, na primjer makrolidni antibiotik eritromicin. Za inhibiciju nekoliko izoformi enzima odjednom, mogu biti potrebne velike koncentracije inhibitora. Flukonazol inhibira aktivnost citokroma 2-9 u dozi od 100 mg dnevno, ali ako se doza poveća na 400 mg, aktivnost citokroma 3-4 će biti inhibirana. Što je veća doza inhibitora, to brže dolazi do njegovog efekta i to je izraženije. Inhibicija se općenito razvija brže od indukcije; obično se može otkriti unutar 24 sata od trenutka kada su inhibitori propisani. Vrijeme za razvoj maksimalne inhibicije aktivnosti enzima ovisi i o samom inhibitoru i o lijeku - objektu. Budući da se izoformi enzima razlikuju po genima, uticajima okoline, starosti osobe i postojećim bolestima, kada su izloženi istom inhibitoru, stepen inhibicije aktivnosti enzima kod različitih pacijenata može varirati. Otprilike 5% svih stanovnika SAD-a ima genetski nedostatak izoforme citokroma 2-6, koja je uključena u metabolizam beta blokatora, antipsihotika i antidepresiva. Ovi pacijenti ne doživljavaju inhibiciju ovog oblika enzima kinidinom, što je uočeno kod ostatka populacije. Inhibicija izoforme 3A je uobičajena i uzrokovana je velikim brojem lijekova koji se obično koriste u praksi jedinica intenzivne njege. To mogu biti: ketokonazol, flukonazol, ciklosporin, ritonavir, diltiazem, nifedipin, nikardipin, fluoksetin, kinidin, verapamil i eritromicin. To su brzo reverzibilni inhibitori. Način primjene lijeka utječe na brzinu razvoja i težinu inhibicije aktivnosti enzima. Na primjer, ako se lijek primjenjuje intravenozno, interakcija će se razviti brže.

Visoko polarne supstance ili vodotopivi metaboliti supstanci rastvorljivih u mastima izlučuju se bubrezima, ali ne smemo zaboraviti da se u manjoj meri izlučuju putem jetre, znojem i majčinim mlekom. Supstance rastvorljive u vodi u krvi mogu se izlučiti u urinu pasivnom glomerularnom filtracijom, aktivnom tubulnom sekrecijom ili blokadom aktivne, ili češće pasivne tubularne reapsorpcije.

Lijekovi koji smanjuju brzinu glomerularne filtracije (GFR) obično smanjuju tlak filtracije bilo zbog smanjenja intravaskularnog volumena, smanjenja krvnog tlaka ili smanjenja vaskularnog tonusa bubrežnih arterija. Smanjenje GFR ciljanim lijekom, kao što je furosemid, može zauzvrat ograničiti pasivnu filtraciju ciljnog lijeka, kao što su aminoglikozidi, što rezultira povećanom koncentracijom u krvi. Istovremeno, nefrotoksični lijekovi, poput aminoglikozida, mogu smanjiti broj funkcionalnih nefrona i smanjiti GFR, što dovodi do nakupljanja drugih lijekova u tijelu, poput digoksina, koji se eliminiraju gotovo isključivo putem bubrega. Iako je ovo indirektna interakcija, ona je od velike važnosti za pacijente intenzivne nege i može se izbjeći pažljivim doziranjem.

Mnoge organske kiseline rastvorljive u vodi aktivno se luče prvenstveno u proksimalnim tubulima. Aktivni energetski ovisan transport organskih anjona i kationa je jedinstven sistem. Inhibicija ovih specifičnih sistema lijekovima može dovesti do akumulacije ciljanog lijeka. Konkurencija za transportne sisteme endogenih (npr. mokraćna kiselina) i egzogenih supstanci (penicilini, probenecid, nesteroidni antiinflamatorni lekovi, metotreksat, sulfonamidi i cefalosporini) može dovesti do razvoja klinički značajnih interakcija lekova. Primjer takve interakcije može se vidjeti na primjeru kinidina i digoksina. Kao što je ranije spomenuto, promjene u metabolizmu digoksina u organima i tkivima mogu nastati kada se ova dva lijeka daju istovremeno. Postoji relativna promjena u volumenu distribucije lijeka i istovremeno dolazi do interakcije druge vrste – konkurencije za transportne sisteme u bubrezima. Smanjeno izlučivanje digoksina putem bubrega i istovremena promjena u metabolizmu lijeka mogu dovesti do udvostručenja koncentracije lijeka u krvi. Ova vrsta interakcije lijekova se u prošlosti koristila u terapeutske svrhe. Lijek probenecid korišten je za povećanje koncentracije penicilina u tijelu. Reapsorpcija filtriranih i izlučenih lijekova događa se u distalnom dijelu tubula i u sabirnim kanalićima. Na ovaj proces utječu promjene u koncentraciji lijeka, volumetrijskoj diurezi i pH urina u odnosu na serum. Kada se pH urina promijeni u distalnom dijelu tubula, mijenja se transport organskih baza i kiselina. Ove jonizovane supstance ne prolaze direktno kroz tubularnu membranu bubrega, što povećava brzinu njihovog izlučivanja. Važan i klinički relevantan primjer takvih interakcija je upotreba natrijum bikarbonata za alkalizaciju urina i ubrzanje eliminacije aspirina ili salicilata u slučajevima trovanja ovim supstancama. Pošto pH varira logaritmički, povećanje pH od jedne jedinice rezultira desetostrukim povećanjem izlučivanja putem bubrega. Urikozurički učinak probenecida povezan je s lijekom koji blokira aktivnu reapsorpciju endogene mokraćne kiseline iz proksimalnog dijela bubrežnih tubula.

Aspirin također inhibira reapsorpciju mokraćne kiseline, ali ako se koristi u kombinaciji s probenecidom, tada aspirin eliminira urikozurički učinak potonjeg. Indirektne interakcije lijekova mogu utjecati na mehanizme izlučivanja i reapsorpcije. Litijum se reapsorbuje u bubrezima zajedno sa natrijem po istom mehanizmu. Kada se intravaskularni volumen smanji, na primjer primjenom tiazidnih diuretika, kompenzatorno se povećava reapsorpcija natrijuma i litijuma u proksimalnim tubulima, što u nekim situacijama može dovesti do nakupljanja toksičnih količina litija u tijelu.

Šta su enzimi jetre, njihova dijagnostička vrijednost i normalne vrijednosti?

Enzimi jetre, uglavnom alanin aminotransferaza (ALT) i aspartat aminotransferaza (AST), pružaju detaljnu procjenu normalnog i patološkog funkcionisanja organa.

Enzimi (enzimi jetre) se proizvode u velikim količinama i ulaze u krv. Kada su funkcije ovog organa poremećene, određeni enzimi se povećavaju ili smanjuju u krvi i to ukazuje na bolest.

Enzimi - šta su oni?

Metabolički procesi se odvijaju zahvaljujući enzimima sadržanim u hepatobilijarnom sistemu. Mikrosomalni enzimi jetre u dinamičkoj konstanti određuju normalno funkcioniranje ovog organa.

Dakle, mitohondrije sadrže enzime za energetski metabolizam jetre. Većina enzima je podložna proteolizi (cijepanju), neki enzimi se izlučuju žučom.

Laboratorijskom dijagnostikom može se odrediti jedan ili drugi enzim jetre. Test jetrenih enzima može se uraditi u bilo koje vrijeme, postoje brzi testovi za određivanje potrebnih pokazatelja. Danas su analize i objektivna evaluacija enzimskih testova važni za kliničku praksu.

Razmatraju se enzimski induktori citolize i induktori staničnih oštećenja, kolestaze i poremećaja sintetičke funkcije organa.

Koje su različite grupe?

Enzimi jetre se dijele u nekoliko grupa:

• Sekretorna (protrombinaza, holinesteraza). Utječu na proces zgrušavanja krvi; ako su funkcije hepatobilijarnog sistema poremećene, ti enzimi se smanjuju;
• Indikator (AST, ALT, LDH). Nalaze se unutar ćelija, kada je organ pogođen, ispiru se iz ćelija i njihov nivo raste u krvi;
• Izlučivanje (alkalna fosfataza). Sintetiziraju se i izlučuju žučom. Kada je protok žuči poremećen, ovaj enzim jetre se povećava.

Koji enzimi imaju dijagnostičku vrijednost?

Najčešće se za dijagnosticiranje bolesti hepatobilijarnog sistema koriste određivanje AST, ALT, gama-lutamil transpeptidaze (GGT), laktat dehidrogenaze (LDH) i alkalne fosfataze (ALP).

Enzimi jetre GGT i LDH mogu se mjeriti tokom trudnoće. Enzim alkalne fosfataze jetre neophodan je za tačnu diferencijaciju bolesti hepatobilijarnog sistema.

Nakon obavljene analize, pacijent će moći sa podacima otići liječniku, koji će procijeniti funkcije zahvaćenog organa. Tokom trudnoće posebno je važno uraditi biohemijsku analizu za praćenje žene i fetusa kako bi se u ranim fazama identifikovala patologija.

Svaka laboratorija ima svoj standard, vjerovatno se indikatori mjere u U/l, mol/l, µmol/l.

Odnos AST i ALT

Odnos aminotransferaza je patognomoničan za bolest hepatobilijarnog sistema. Sam jetreni enzim AST se također nalazi u miokardu, skeletnim mišićima i bubrezima. Enzim jetre ALT se nalazi samo u ovom organu.

Norma ALT je U/l, norma AST je U/l.

Odnos ALT:AST = 1 (nivo alanin aminotransferaze veći ili jednak aspartat aminotransferazi) ukazuje na akutni hepatitis. Ako je ALT:AST veći od 2:1, onda ovaj odnos ukazuje na alkoholnu bolest. Odnos AST:ALT veći od 1 (AST premašuje ALT) ukazuje na cirozu.

Povećana aktivnost AST i ALT javlja se s nekrozom hepatocita bilo koje etiologije, opstruktivnom žuticom i masnom degeneracijom. Smanjenje aktivnosti karakteristično je za opsežnu nekrozu i cirozu.

Osim toga, ovi enzimi jetre igraju važnu ulogu u određivanju hepatotoksičnosti lijekova. Tako se AST i ALT povećavaju tokom dugotrajne upotrebe antikoagulansa, barbiturata, hormonskih kontraceptiva, antiepileptika, askorbinske kiseline, kodeina, morfijuma, eritromicina, gentamicina, linkomicina. Smanjenje aktivnosti se opaža tokom trudnoće.

Nedavno sam pročitao članak koji govori o Leviron Duo za liječenje bolesti jetre. Sa ovim sirupom možete izliječiti svoju jetru ZAUVIJEK kod kuće.

Nisam navikao vjerovati bilo kakvim informacijama, ali sam odlučio provjeriti i naručio paket. Promjene sam primijetio u roku od tjedan dana: stalni bol, težina i trnci u jetri koji su me prije mučili su se povukli, a nakon 2 sedmice potpuno su nestali. Moje raspoloženje se popravilo, ponovo se javila želja za životom i uživanjem u životu! Probajte i vi, a ako je neko zainteresovan, ispod je link na članak.

Koji drugi testovi jetre postoje?

Pored glavnih AST i ALT, određuju se nivoi GGT, ALP i LDH.

GGT norma je do 40 U/l. Osim u glavnom organu, GGT se u velikim količinama nalazi u bubrezima, pankreasu i zidovima žučnih kanala. Određivanje GGT je posebno osjetljiv test tokom trudnoće i kod djece. Povećana aktivnost GGT opažena je kod hepatitisa, ciroze, tumora, kolestaze, alkoholne intoksikacije, opstruktivne žutice, holangitisa.

Dinamika ALT, AST, GGT, alkalne fosfataze u zavisnosti od starosti

Smanjena aktivnost GGT – kod dekompenzirane ciroze. GGT je vrlo osjetljiv indikator, posebno u prisustvu toksičnih efekata. Ako je analiza obavljena i nivoi aminotransferaze su normalni, onda će nivoi GGT biti povećani.

Povećanje indikatora javlja se kod kolestaze, opstruktivne žutice, bilijarne ciroze i hepatitisa. Povećana tokom trudnoće (u trećem trimestru), uz upotrebu hepatotoksičnih lijekova. Ako uradite test i nivo alkalne fosfataze je nizak, to ukazuje na upotrebu glukokortikosteroida.

Norma laktat dehidrogenaze je do 250 U/l. Postoji nekoliko LDH, tako da se LDH 1-2 nalazi u miokardu i eritrocitima, LDH 5 je u jetri, LDH 4-5 je u skeletnim mišićima. U slučaju disfunkcije hepatobilijarnog sistema, radi se analiza na LDH 5. Povećana aktivnost se opaža kod akutnog hepatitisa, opstruktivne žutice i tumora. Takođe je povećana aktivnost tokom trudnoće i masivne fizičke vežbe.

Zaključak

Najindikativnije bolesti hepatobilijarne zone su aminotransferaze, ali je u biohemijskoj analizi važno odrediti i alkalnu fosfatazu, laktat dehidrogenazu i gama-glutamil transpeptidazu.

Promjene indikatora treba pratiti tokom trudnoće. Norma u ovom slučaju će ukazati na povećani rezultat, jer se neki pokazatelji smanjuju. Tokom trudnoće, ženu je potrebno pregledati nekoliko puta po trimestru.

Da biste prepoznali patologiju, morate znati koja je norma za određeni enzim. Ovo ima veliku dijagnostičku vrijednost.

Biotransformacija lekovitih supstanci. Reakcije faze I i II metabolizma. Induktori i inhibitori mikrosomalnih enzima (primjeri)

Biotransformacija (metabolizam) je promjena hemijske strukture ljekovitih supstanci i njihovih fizičko-hemijskih svojstava pod utjecajem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju se u bubrežnim tubulima). Tokom procesa biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.

Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrosomalnim enzimima jer

ispostavilo se da su povezani sa malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozoma), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirani u tzv. „mikrozomalnoj“ frakciji). ).

U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.

Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova (faze):

Nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);

Sintetičke reakcije (konjugacija).

biotransformacija (metaboličke reakcije 1. faze) nastaje pod dejstvom enzima - oksidacija, redukcija, hidroliza.

konjugacije (metaboličke reakcije 2. faze), u kojoj se ostaci drugih molekula (glukuronske, sumporne kiseline, alkil radikali) dodaju molekuli tvari, tvoreći neaktivan kompleks koji se lako izlučuje iz tijela urinom ili izmetom.

Lijekovi mogu biti podvrgnuti ili metaboličkoj biotransformaciji (ovo proizvodi tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugaciji (formiranje konjugata). Ali većina lijekova se prvo metabolizira uz sudjelovanje nesintetičkih reakcija s stvaranjem reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije.

Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnoga lipofilna jedinjenja prolaze kroz oksidaciju u jetri pod uticajem mikrosomalnog enzimskog sistema poznatog kao oksidaze mešovite funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citokrom P450 reduktaza i hemoprotein citokroma P450, koji vezuje molekule leka i kiseonik u svom aktivnom centru. Reakcija se javlja uz učešće NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika se veže za supstrat (lijek) kako bi formirao hidroksilnu grupu (reakcija hidroksilacije).

Pod uticajem određenih lekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat toga, kada se drugi lijekovi (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi) propisuju istovremeno s induktorima mikrosomalnih enzima, brzina metabolizma potonjih se povećava, a njihov učinak se smanjuje. U nekim slučajevima, metabolička brzina samog induktora može se povećati, što rezultira smanjenjem njegovih farmakoloških učinaka (karbamazepin).

Neki lijekovi (cimetidin, hloramfenikol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost (inhibitore) enzima koji metaboliziraju. Na primjer, cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavanjem metabolizma varfarina može povećati njegov antikoagulantni učinak i izazvati krvarenje. Poznato je da supstance (furanokumarini) sadržane u soku grejpfruta inhibiraju metabolizam lijekova kao što su ciklosporin, midazolam, alprazolam i stoga pojačavaju njihov učinak. Prilikom istovremene primjene lijekova sa induktorima ili inhibitorima metabolizma, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih supstanci.

12. Putevi eliminacije lekova iz organizma, značenje, koncept eliminacione kvote, poluživot (T 1/2) i opšti klirens iz plazme. Ovisnost djelovanja lijekova o putu eliminacije, primjeri.

Izlučivanje nepromijenjenog lijeka ili njegovih metabolita vrše svi organi za izlučivanje (bubrezi, crijeva, pluća, mliječne, pljuvačke, znojne žlijezde itd.).

Glavni organ za uklanjanje droga iz organizma su bubrezi. Izlučivanje lijeka bubrezima se odvija filtracijom i aktivnim ili pasivnim transportom. Supstance rastvorljive u lipidima lako se filtriraju u glomerulima, ali se u tubulima ponovo pasivno apsorbuju. Lijekovi koji su slabo rastvorljivi u lipidima brže se izlučuju urinom jer se slabo reapsorbuju u bubrežnim tubulima. Kisela reakcija urina pospješuje izlučivanje alkalnih spojeva i otežava izlučivanje kiselih. Stoga se za intoksikaciju kiselim lijekovima (na primjer, barbituratima) koristi natrijev bikarbonat ili drugi alkalni spojevi, a za intoksikaciju alkalnim alkaloidima koristi se amonijev hlorid. Također je moguće ubrzati uklanjanje lijekova iz organizma propisivanjem snažnih diuretika, na primjer, osmotskih diuretika ili furosemida, uz unošenje velike količine tekućine u tijelo (forsirana diureza). Uklanjanje baza i kiselina iz organizma odvija se aktivnim transportom. Ovaj proces se odvija uz utrošak energije i uz pomoć određenih sistema za transport enzima. Stvaranjem konkurencije za nosioca sa bilo kojom supstancom, moguće je usporiti eliminaciju leka (npr. etamid i penicilin se luče pomoću istih enzimskih sistema, pa etamid usporava eliminaciju penicilina).

Lijekove koji se slabo apsorbiraju iz gastrointestinalnog trakta izlučuju crijeva i koriste se za gastritis, enteritis i kolitis (na primjer, adstrigenti, neki antibiotici koji se koriste za crijevne infekcije). Osim toga, iz ćelija jetre, lijekovi i njihovi metaboliti ulaze u žuč i sa njom ulaze u crijevo, odakle se ili reapsorbiraju, isporučuju u jetru, a zatim sa žuči u crijevo (enterohepatična cirkulacija), ili se izlučuju iz tijelo sa izmetom. Ne može se isključiti direktno lučenje niza lijekova i njihovih metabolita kroz crijevni zid.

Isparljive tvari i plinovi (etar, dušikov oksid, kamfor itd.) se eliminiraju kroz pluća. Da bi se ubrzalo njihovo oslobađanje, potrebno je povećati volumen plućne ventilacije.

Mnogi lijekovi se mogu izlučiti u mlijeko, posebno slabe baze i neelektroliti, što treba uzeti u obzir pri liječenju dojilja.

Neke lijekove djelomično izlučuju žlijezde oralne sluznice, imaju lokalni (na primjer, iritirajući) učinak na puteve izlučivanja. Tako teški metali (živa, olovo, željezo, bizmut), koje luče pljuvačne žlijezde, izazivaju iritaciju oralne sluznice, uzrokujući stomatitis i gingivitis. Osim toga, uzrokuju pojavu tamne granice duž gingivalnog ruba, posebno u području karijesnih zuba, što je posljedica interakcije teških metala sa sumporovodikom u usnoj šupljini i stvaranja praktički netopivih sulfida. Ova "granica" je dijagnostički znak hroničnog trovanja teškim metalima.

Uz dugotrajnu primjenu difenina i natrijum valproata (antikonvulzivi), iritacija sluznice desni može uzrokovati hipertrofični gingivitis („difeninski gingivitis“). Nivo eliminacije bilo kojeg lijeka se procjenjuje pomoću dva glavna testa:

• prvo, određuju vrijeme tokom kojeg se eliminira polovina primijenjene doze kemoterapije, odnosno utvrđuje vrijeme poluživota potonje (T 1/2);
• drugo, oni izračunavaju procenat onog dela pojedinačne doze leka koji se eliminiše tokom dana (koeficijent, ili kvota, eliminacije).

Ova dva kriterijuma za eliminaciju bilo koje lekovite supstance nisu stabilna, jer zavise od niza uslova. Među potonjima, značajnu ulogu igraju svojstva samog lijeka i stanje tijela. Zavise od brzine metabolizma lijeka u tkivima i tekućinama tijela, intenziteta njegovog izlučivanja, funkcionalnog stanja jetre i bubrega, načina primjene lijeka za kemoterapiju, trajanja i uslova skladištenja, rastvorljivost lipida, hemijska struktura itd.

Eliminacija lijekova rastvorljivih u mastima, jonizovanih, vezanih za proteine ​​je sporija od eliminacije lekova rastvorljivih u vodi, jonizovanih, nevezanih za proteine. Kada se primjenjuju visoke doze lijekova, njihova eliminacija se produžava, što je posljedica intenziviranja svih procesa uključenih u transport, distribuciju, metabolizam i izlučivanje kemoterapijskih lijekova.

Eliminacija većine lijekova kod djece je znatno niža nego kod odraslih. Posebno je spor kod prijevremeno rođenih beba u prvim mjesecima života. Eliminaciju naglo produžavaju urođene i stečene enzimopatije (nedostatak glukoza-6-fosfat dehidrogenaze, N-acetiltransferaze itd.), bolesti jetre i bubrega koje se javljaju s insuficijencijom njihovih funkcija.

Na brzinu eliminacije utiču i drugi faktori: spol pacijenta, tjelesna temperatura, fiziološki bioritmovi, boravak djeteta u krevetu itd. Podaci o poluživotu lijeka omogućavaju ljekaru da razumnije prepiše jednokratnu i dnevnu dozu lijeka. određeni lijek, učestalost njegove primjene.

Mikrosomalna oksidacija povećava reaktivnost molekula

Mikrosomalna oksidacija je slijed reakcija koje uključuju oksigenaze i NADPH, što dovodi do uvođenja atoma kisika u sastav nepolarne molekule i pojave hidrofilnosti u njoj i povećanja njene reaktivnosti.

Reakcije mikrozomalne oksidacije provode se pomoću nekoliko enzima koji se nalaze na membranama endoplazmatskog retikuluma (in vitro se nazivaju mikrosomalne membrane). Enzimi organiziraju kratak lanac koji završava citokromom P 450. Citokrom P 450 stupa u interakciju s molekularnim kisikom i uključuje jedan atom kisika u molekulu supstrata, doprinoseći pojavi (povećanju) njegove hidrofilnosti, a drugi u molekulu vode.

Reakcije mikrozomalne oksidacije spadaju u reakcije faze 1 i imaju za cilj da hidrofobnom molekulu daju polarna svojstva i/ili da povećaju njegovu hidrofilnost, povećavajući reaktivnost molekula da učestvuju u reakcijama faze 2. U reakcijama oksidacije dolazi do stvaranja ili oslobađanja hidroksilnih, karboksilnih, tiolnih i amino grupa koje su hidrofilne.

Enzimi mikrozomalne oksidacije nalaze se u glatkom endoplazmatskom retikulumu i predstavljaju oksidaze mješovite funkcije (monooksigenaze).

Glavni protein ovog procesa je hemoprotein - citokrom P 450. U prirodi postoji do 150 izoformi ovog proteina, koji oksidiraju oko 3000 različitih supstrata. Odnos različitih izoformi citokroma P 450 varira zbog genetskih karakteristika. Smatra se da su neke izoforme uključene u biotransformaciju ksenobiotika, dok druge metaboliziraju endogena jedinjenja (steroidni hormoni, prostaglandini, masne kiseline itd.).

Glavne reakcije koje izvodi citokrom P 450 su:

• oksidativna dealkilacija, praćena oksidacijom alkil grupe (na N, O ili S atomima) do aldehida i njegovom eliminacijom,
• oksidacija (hidroksilacija) nepolarnih jedinjenja sa alifatskim ili aromatičnim prstenovima,
• oksidacija alkohola u odgovarajuće aldehide.

Rad citokroma P 450 osiguravaju dva enzima:

Shema relativnih položaja enzima mikrosomalne oksidacije i njihove funkcije

Obje oksidoreduktaze primaju elektrone iz odgovarajućih redukovanih ekvivalenata i prenose ih na citokrom P 450. Ovaj protein, koji je prethodno vezao molekul redukovanog supstrata, vezuje se za molekul kiseonika. Nakon što je primio još jedan elektron, citokrom P 450 ugrađuje prvi atom kisika u hidrofobni supstrat (oksidacija supstrata). U isto vrijeme dolazi do redukcije drugog atoma kisika u vodu.

Redoslijed reakcija hidroksilacije supstrata uz učešće citokroma P 450

Bitna karakteristika mikrosomalne oksidacije je sposobnost indukcije ili inhibicije, tj. na promjenu procesne snage.

Induktori su supstance koje aktiviraju sintezu citokroma P 450 i transkripciju odgovarajuće mRNA. Oni su

1. Širokog spektra delovanja, koji imaju sposobnost da stimulišu sintezu citokroma P450 i NADPH-citokrom P-450 oksidoreduktaze, glukuroniltransferaze. Klasični predstavnici su derivati ​​barbiturne kiseline - barbiturati, u koje spadaju i diazepam, karbamazepin, rifampicin itd.

2. Uski spektar djelovanja, tj. stimuliraju jedan od oblika citokroma P450 - aromatični policiklički ugljovodonici (metilholantren, spironolakton i mnogi drugi)

Inhibitori mikrosomalne oksidacije vezuju se za proteinski dio citokroma ili hem željeza. Dijele se na:

• direktno djelovanje – ugljični monoksid (CO), antioksidansi,
• indirektno djelovanje, tj. utiču preko intermedijarnih proizvoda njihovog metabolizma, koji formiraju komplekse sa citokromom P-450 - eritromicinom.

Procjena reakcija faze 1

Mikrosomalna oksidacija se može procijeniti na sljedeće načine:

• određivanje aktivnosti mikrosomalnih enzima nakon biopsije,
• o farmakokinetici lijekova,
• korištenjem metaboličkih markera (antipirinski test).

Mikrosomalni enzimi su

Hepatolog → O jetri → Promjene enzima jetre kod različitih patologija, njihov dijagnostički značaj

Grupa proteinskih supstanci koje povećavaju aktivnost različitih metaboličkih procesa nazivaju se enzimi.

Za uspješno odvijanje bioloških reakcija potrebni su posebni uslovi - povišena temperatura, određeni pritisak ili prisustvo određenih metala.

Enzimi pomažu da se ubrzaju hemijske reakcije bez ispunjavanja ovih uslova.

Šta su enzimi jetre

Na osnovu svoje funkcije, enzimi se nalaze unutar ćelije, na ćelijskoj membrani, deo su različitih ćelijskih struktura i učestvuju u reakcijama u njoj. Prema funkciji koju obavljaju razlikuju se sljedeće grupe:

hidrolaze - razgrađuju molekule tvari; sintetaze - učestvuju u molekularnoj sintezi; transferaze - transportne dijelove molekula; oksireduktaze - utiču na redoks reakcije u ćeliji; izomeraze - mijenjaju konfiguraciju molekula; liaze - formiraju dodatne molekularne veze.

Funkcioniranje mnogih enzima zahtijeva prisustvo dodatnih kofaktora. Njihovu ulogu imaju svi vitamini i mikroelementi.

Šta su enzimi jetre?

Svaka ćelijska organela ima svoj skup tvari koje određuju njegovu funkciju u životu stanice. Enzimi energetskog metabolizma nalaze se na mitohondrijima, granularni endoplazmatski retikulum je uključen u sintezu proteina, glatki retikulum je uključen u metabolizam lipida i ugljikohidrata, lizozomi sadrže enzime hidrolize.

Enzimi koji se mogu otkriti u krvnoj plazmi konvencionalno se dijele u tri grupe:

Sekretar. Sintetiziraju se u jetri i oslobađaju se u krv. Primjer su enzimi zgrušavanja krvi, holinesteraza, indikator ili ćelijska (LDH, glutomat dehidrogenaza, kisela fosfataza, ALT, AST). Obično se u serumu nalaze samo njihovi tragovi, jer njihova lokacija je intracelularna. Oštećenje tkiva uzrokuje oslobađanje ovih enzima u krv, po njihovoj količini se može procijeniti dubina oštećenja. Enzimi za izlučivanje se sintetiziraju i oslobađaju zajedno sa žuči (alkalna fosfataza). Poremećaj ovih procesa dovodi do povećanja njihovog nivoa u krvi.

Koji se enzimi koriste u dijagnostici

Patološke procese prati pojava sindroma kolestaze i citolize. Svaki od njih karakteriziraju vlastite promjene u biohemijskim parametrima serumskih enzima.

Holestatski sindrom je poremećaj lučenja žuči. Utvrđuje se promjenama aktivnosti sljedećih indikatora:

povećanje enzima za izlučivanje (alkalna fosfataza, GGTP, 5-nukleotidaza, glukuronidaza); povećanje bilirubina, fosfolipida, žučnih kiselina, holesterola.

Citolitički sindrom ukazuje na uništenje hepatocita i povećanu permeabilnost staničnih membrana. Stanje se razvija zbog virusnog, toksičnog oštećenja. Karakteristične promjene indikatorskih enzima su ALT, AST, aldolaza, LDH.

Alkalna fosfataza može biti jetrenog ili koštanog porijekla. Holestaza je indikovana paralelnim porastom GGTP. Aktivnost se povećava s tumorima jetre (žutica se možda neće pojaviti). Ako nema paralelnog povećanja bilirubina, može se pretpostaviti razvoj amiloidoze, apscesa jetre, leukemije ili granuloma.

GGTP raste istovremeno s povećanjem alkalne fosfataze i ukazuje na razvoj kolestaze. Izolirano povećanje GGTP-a može se pojaviti kod zloupotrebe alkohola, kada nema grubih promjena u tkivu jetre. Ako se razvije fibroza, ciroza ili alkoholni hepatitis, istovremeno se povećavaju i nivoi drugih enzima jetre.

Transaminaze su predstavljene frakcijama ALT i AST. Aspartat aminotransferaza se nalazi u mitohondrijima jetre, srca, bubrega i skeletnih mišića. Oštećenje njihovih stanica je praćeno oslobađanjem velikih količina enzima u krv. Alanin aminotransferaza je citoplazmatski enzim. Njegova apsolutna količina je mala, ali je njegov sadržaj u hepatocitima najveći u odnosu na miokard i mišiće. Stoga je povećanje ALT specifičnije za oštećenje ćelija jetre.

Promjena omjera AST/ALT je važna. Ako je 2 ili više, onda to ukazuje na hepatitis ili cirozu. Posebno visoki enzimi se primjećuju kod hepatitisa s aktivnom upalom.

Laktat dehidrogenaza je citolitički enzim, ali nije specifična za jetru. Može se povećati kod trudnica, novorođenčadi i nakon teškog fizičkog napora. LDH se značajno povećava nakon infarkta miokarda, plućne embolije, opsežnih ozljeda s relaksacijom mišića, te kod hemolitičke i megaloblastične anemije. Nivo LDH se koristi u diferencijalnoj dijagnozi Gilbertove bolesti – sindrom kolestaze prati normalan nivo LDH. Kod ostalih žutica, LDH u početku ostaje nepromijenjen, a zatim raste.

Test jetrenih enzima

Priprema za analizu počinje 24 sata ranije. Morate potpuno izbaciti alkohol i izbjegavati jesti masnu i prženu hranu uveče. Nemojte pušiti sat vremena prije testa.

Venska krv se uzima ujutro na prazan želudac.

Profil jetre uključuje određivanje sljedećih pokazatelja:

ALT;AST;alkalna fosfataza;GGTP;bilirubin i njegove frakcije.

Takođe obraćaju pažnju na ukupne proteine, posebno nivo albumina, fibrinogena, nivo glukoze, 5-nukleotidaze, ceruloplazmina, alfa-1-antitripsina.

Dijagnoza i norme

Normalni biohemijski parametri koji karakterišu funkciju jetre prikazani su u tabeli

/ predavanja iz farmakologije / Predavanje br. Uvod u farmakologiju. Opća farmakologija (početak)

Navedeni mehanizmi apsorpcije (apsorpcije) „rade“, po pravilu, paralelno, ali preovlađujući doprinos obično daje jedan od njih (pasivna difuzija, filtracija, aktivni transport, pinocitoza). Tako se u usnoj šupljini i u želucu uglavnom ostvaruje pasivna difuzija, au manjoj mjeri filtracija. Ostali mehanizmi praktično nisu uključeni.

U tankom crijevu nema prepreka za implementaciju svih mehanizama apsorpcije; koji je dominantan zavisi od droge.

U debelom crijevu i rektumu prevladavaju procesi pasivne difuzije i filtracije. Oni su također glavni mehanizmi za apsorpciju lijekova kroz kožu.

Upotreba bilo kojeg lijeka u terapeutske ili profilaktičke svrhe počinje njegovim unošenjem u tijelo ili nanošenjem na površinu tijela. Brzina razvoja efekta, njegova težina i trajanje ovise o načinu primjene. Postojeći načini primjene obično se dijele na ENTERALNI (tj. kroz probavni trakt: uvođenje kroz usta, sublingvalno, u duodenum, u rektum ili rektum) i PARENTERALNI (tj. zaobilazeći probavni trakt: intravenska primjena, i.v. arterijski, intramuskularno, potkožno, inhalaciono - aerosoli, gasovi, praškovi); intratekalna ili subarahnoidalna primjena; konačno, lokalna upotreba lijekova: intrauterino, vaginalno, bešično, intraperitonealno, itd.).

Način primjene lijeka u velikoj mjeri određuje da li može doći do mjesta djelovanja (biofaze) (na primjer, do mjesta upale) i imati terapeutski učinak.

II. DISTRIBUCIJA DROGA U TELU. BIOLOŠKE BARIJERE. DEPOZIT

Nakon apsorpcije, ljekovite tvari obično ulaze u krvotok i zatim se distribuiraju u različite organe i tkiva. Obrazac distribucije lijeka određen je mnogim faktorima, ovisno o tome koji će lijek biti raspoređen ravnomjerno ili neravnomjerno u tijelu. Treba reći da je većina lijekova raspoređena neravnomjerno, a samo mali dio relativno ravnomjerno (inhalacijski anestetici). Najvažniji faktori koji utiču na obrazac distribucije leka su: 1) rastvorljivost u lipidima,

2) stepen vezivanja za proteine ​​krvne plazme, 3) intenzitet regionalnog krvotoka.

Rastvorljivost lijeka u lipidima određuje njegovu sposobnost da prodre kroz biološke barijere. To su, prije svega, kapilarni zid i ćelijske membrane, koje su glavne strukture različitih histohematskih barijera, posebno krvno-moždane i placentne barijere. Nejonizovani lekovi rastvorljivi u mastima lako prodiru kroz ćelijske membrane i distribuiraju se u svim telesnim tečnostima. Raspodjela lijekova koji ne prodiru dobro u ćelijske membrane (jonizirani lijekovi) nije tako ravnomjerna.

Permeabilnost BBB-a se povećava sa povećanjem osmotskog pritiska krvne plazme. Razne bolesti mogu promijeniti distribuciju lijekova u tijelu. Dakle, razvoj acidoze može olakšati prodiranje lijekova u tkiva - slabe kiseline, koje su u takvim uvjetima manje disocirane.

Ponekad distribucija ljekovite tvari ovisi o afinitetu lijeka za određena tkiva, što dovodi do njihove akumulacije u pojedinim organima i tkivima. Primjer je formiranje depoa tkiva u slučaju upotrebe lijekova koji sadrže jod (J) u tkivima štitne žlijezde. Kada se koriste tetraciklini, potonji se mogu selektivno akumulirati u koštanom tkivu, posebno zubima. U tom slučaju zubi, posebno kod djece, mogu postati žuti.

Ova selektivnost djelovanja je posljedica afiniteta tetraciklina za biološke supstrate koštanog tkiva, odnosno formiranja tetraciklinskih kalcijumovih kompleksa poput helata (hela - kandža raka). Ove činjenice je važno zapamtiti, posebno za pedijatre i akušere-ginekologe.

Neki lijekovi se mogu akumulirati u velikim količinama unutar ćelija, formirajući ćelijske depoe (akrikhin). To se događa zbog vezivanja ljekovite supstance na intracelularne proteine, nukleoproteine ​​i fosfolipide.

Zbog svoje lipofilnosti, neki anestetici mogu stvarati masne naslage, što također treba uzeti u obzir.

Lekovi se po pravilu deponuju zahvaljujući reverzibilnim vezama, što u principu određuje trajanje njihovog prisustva u depoima tkiva. Međutim, ako se formiraju postojani kompleksi s proteinima krvi (sulfadimetoksin) ili tkivima (soli teških metala), tada se prisustvo ovih agenasa u depou značajno produžava.

Također treba imati na umu da nakon apsorpcije u sistemsku cirkulaciju, većina ljekovite tvari u prvim minutama ulazi u one organe i tkiva koja su najaktivnije prokrvljena (srce, jetra, bubrezi). Zasićenje lijeka u mišiće, sluzokože, kožu i masno tkivo događa se sporije. Za postizanje terapijskih koncentracija lijekova u ovim tkivima potrebno je vrijeme u rasponu od nekoliko minuta do nekoliko sati.

Utjecaj hemodinamskog statusa na distribuciju lijekova najjasnije se uočava kod patoloških stanja. Činjenica je da hemodinamski poremećaji mogu značajno promijeniti kinetiku distribucije. Dakle, kod hemoragičnog šoka ili kongestivnog zatajenja srca, perfuzija većine organa se smanjuje. Poremećaji u brzini glomerularne filtracije i jetrenog krvotoka dovode do smanjenja bubrežnog i hepatičnog klirensa, što će odmah rezultirati povećanjem koncentracije lijeka u krvnoj plazmi. U skladu s tim, intenzitet i trajanje djelovanja lijeka će se povećati. Kao primjer možemo ukazati na produženje trajanja djelovanja tiopentala u šoku.

Mnoge ljekovite tvari imaju snažan fizičko-hemijski afinitet za različite proteine ​​krvne plazme. Najvažniji u tom pogledu su albumini i, u manjoj mjeri, kiseli alfa glikoproteini. Takav lijek u konačnici dovodi do činjenice da nakon apsorpcije može cirkulirati u krvi ne samo u slobodnom obliku, već iu obliku vezanom za proteine. Ovo je takozvani VANSTANIČNI (ekstracelularni) depo lekovite supstance, njegova vrsta rezervoara u krvi. Frakcija lijeka vezana za proteine ​​plazme je privremeni depo i sprječava oštre fluktuacije u koncentraciji nevezane tvari u krvi i tjelesnim tekućinama. Vezivanje lijekova za proteine ​​plazme ograničava njihovu koncentraciju u tkivima i na mjestu djelovanja, jer samo slobodni (nevezani) lijek može proći kroz membrane. Supstanca koja je u kompleksu sa proteinom je lišena specifične aktivnosti. Vezivanje na proteine ​​smanjuje difuziju lijeka u ćeliju i stoga usporava metabolički proces. Vezivanje na proteine ​​smanjuje količinu lijeka koja se može filtrirati u bubrežnim glomerulima, zbog čega se usporava proces njegove eliminacije (izlučivanja).

Gotovo je primjetno ako se lijek veže na proteine ​​vrlo aktivno, odnosno više od 90%. Snaga interakcije između proteina u krvi i lijekova izražava se afinitetom ili afinitetom. Iz ove definicije (odredbe) slijedi važan zaključak:

Ako je A lijek,

i O je protein, tada je A + B = AO

Kao što se može vidjeti iz ove jednačine, slobodni i vezani dijelovi ljekovite supstance su u stanju dinamičke ravnoteže. Budući da je lijek aktivan samo u slobodnom stanju, neaktivan je u vezi s proteinom. Ponešto pojednostavljeno poređenje može se pretpostaviti da u slobodnom stanju lijek djeluje na farmakološke receptore tkiva poput ključa za bravu, ali u vezi s proteinom ovaj ključ ne radi.

Stepen afiniteta, odnosno jačine vezivanja lijeka za protein, ovisi o:

1) brzina ulaska lijeka u tkivo. Budući da je aktivnost ljekovite supstance određena dijelom koji je sposoban za difuziju, lijekovi visokog stupnja afiniteta, visokog afiniteta za proteine, kao što su dugodjelujući sulfonamidi (afinitet > 90%), djeluju sporo i sadržani su u intersticiju (međućelijsku) tečnost i u ćelijama tkiva u niskim koncentracijama.

Drugi primjer je srčani glikozid (digitoksin), koji je 97% vezan za proteine. Nakon oralnog uzimanja ovog lijeka, počinje djelovati tek nakon sat vremena.

2) Trajanje njihovog delovanja zavisi od stepena afiniteta lekova sa proteinima plazme. Nakon pojedinačne doze, digitoksin ima farmakološki učinak u roku od 2-3 dana, a rezidualni efekat se ostvaruje i nakon nekoliko sedmica (14-21 dan). Ako se kod kronične srčane insuficijencije smanjuje vezanje lijekova za proteine ​​plazme, onda se kod kronične plućne insuficijencije ili u postoperativnom razdoblju povećava (oko 10%). Kod pacijenata sa smanjenom bubrežnom funkcijom smanjuje se postotak vezivanja za proteine ​​kiselih lijekova s ​​kiselim svojstvima.

3) Stepen afiniteta leka sa proteinima u krvi utiče na razliku u efektima lekova kod ljudi sa različitim patologijama. Na primjer, kada pacijent s opeklinskom bolešću razvije duboku hipoproteinemiju, povećava se udio slobodne ljekovite tvari, što u takvoj situaciji zahtijeva smanjenje terapijskih doza lijeka. Slična situacija može se razviti tijekom gladovanja, kada će se, ako se doza lijeka ne smanji, razviti toksični učinak u uobičajenoj dozi (slično kod bolesti zračenja).

4) Istovremena upotreba lekova koji se vezuju za iste radikale proteinskih molekula može izazvati efekat njihove konkurencije za vezivanje za proteine. Ako u takvom slučaju ovi lijekovi imaju različite sposobnosti vezivanja, odnosno različite afinitete, može doći do naglog povećanja koncentracije jednog od njih, ponekad do opasnih nivoa. Dakle, ako pacijent primi indirektni antikoagulant (lijek kao što je fenilin, neodokumarin), čiji se koagulacijski potencijal koriguje, onda se dodatnom primjenom (upala zglobova) salicilata ili butadiona u krvnoj plazmi povećava nivo slobodni lijek (antikoagulant) može se značajno povećati zbog njegovog istiskivanja salicilatom (butadionom) iz kompleksa s proteinima. Kao rezultat, postoji opasnost od krvarenja. Ovo se može shematski prikazati na sljedeći način:

A + O = AO + B = VO + A, gdje je B butadion.

Ovi farmakokinetički podaci postali su poznati tek posljednjih godina.

Kakva je dalja sudbina droge u organizmu? Nakon sušenja i distribucije, lijekovi mogu:

1) metaboliše se pod uticajem odgovarajućih enzima;

2) spontano se menjaju, prelazeći u druge supstance bez uticaja enzima;

3) ili se može izlučiti iz tijela (ili izlučiti) nepromijenjeno.

Neke lekovite supstance se spontano menjaju (embikin), pretvarajući se u druge supstance sa odgovarajućim promenama kiselosti životne sredine u telu. Dakle, u živom organizmu ljekovite tvari prolaze kroz određene promjene ili BIOTRANSFORMACIJU. Biotransformacija (ili transformacija, odnosno metabolizam) se podrazumijeva kao kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija ljekovitih supstanci koje olakšavaju njihovu pretvorbu u jednostavnije, jonizirane, polarnije i stoga vodotopive komponente (metabolite), koje se lakše izlučuju iz tijelo. Drugim riječima, bez obzira na strukturu ksenobiotika, adekvatan enzim koji se s njim susreće pretvara ga u stanje pogodno za uklanjanje iz tijela (po pravilu, ksenobiotik postaje manje lipofilan) ili u stanje za korištenje kao energetsko i plastični materijal (kokarboksilaza, natrijum nukleinat) . Iako neke ljekovite tvari pri biotransformaciji stvaraju metabolite koji su aktivniji od tvari koje se unose u organizam, velika većina lijekova se inaktivira, razgrađuje i pretvara u jednostavnije, farmakološki manje aktivne i manje toksične metabonite. Biotransformacija primijenjenih lijekova događa se uglavnom u jetri, ali se može dogoditi iu bubrezima, crijevnom zidu, plućima, mišićima i drugim organima. Procesi biotransformacije su složeni i obično uključuju niz uzastopnih faza, od kojih je svaka posredovana specifičnim enzimom krvi.

Postoje dvije (2) vrste reakcija metabolizma lijekova u tijelu: NESINTETIČKE i SINTETIČKE.

1. Nesintetičke reakcije uključuju OKSIDACIJU, REDUKCIJU i HIDROLIZU. Sve nesintetičke metaboličke reakcije, koje se nazivaju i metabolička transformacija lijekova, također se mogu podijeliti u 2 grupe ovisno o lokaciji 2 glavna sistema za biotransformaciju:

a) glavna grupa reakcija kojom se većina lijekova biotransformiše su reakcije katalizirane enzimima endoplazmatskog retikuluma hepatocita ili MIKROSOMALNE reakcije;

b) reakcije katalizovane enzimima druge lokalizacije, NEMIKROZOMALNE reakcije.

To jest, ako je mikrosomalni biotransformirajući sistem predstavljen enzimima endoplazmatskog retikuluma hepatocita jetre, onda je nemikrozomalni sistem predstavljen enzimima različite lokalizacije.

Mikrosomalne reakcije oksidacije ili redukcije lijekova, odnosno njihovih pojedinačnih aktivnih grupa u strukturi molekule lijeka, odvijaju se uz sudjelovanje monooksigenaznih sistema čiji su glavni sastojci citokrom P-450 i reducirani nikotin amid adenin dinukleotid (NADPH) .

Ovi citohromi su primarne komponente sistema oksidativnog enzima monooksigenaze. U većini slučajeva, farmakološka aktivnost takvih metabolita postaje manja od aktivnosti matične supstance.

Dalja oksidacija lijekova odvija se pod utjecajem drugih oksidativnih enzima, kao što su OKSIDAZE i REDUKTAZE, uz obavezno učešće NADP-a i molekularnog kisika.

Mikrosomalni enzimi uglavnom kataliziraju oksidacijske procese mnogih lijekova, tada su reakcije REDUKCIJE i HIDROLIZE ovih lijekova povezane ne samo s mikrosomalnim, već i sa nemikrozomalnim enzimima. Iako su nemikrozomski enzimi uključeni u biotransformaciju malog broja lijekova, oni i dalje igraju važnu ulogu u njihovom metabolizmu. Nemikrozomska biotransformacija lijekova također se javlja u jetri, ali se može dogoditi u krvnoj plazmi i drugim tkivima (želudac, crijeva, pluća). Primjer je biotransformacija acetilholina u krvnoj plazmi koju provodi enzim ESTERAZA, u našem slučaju ACETYLCHOLINESTERASE. Brojni najčešće korišteni lijekovi, na primjer, aspirin i sulfonamidi, biološki se transformiraju kroz takve reakcije.

Sintetičke reakcije se zasnivaju na stvaranju parnih estera lijekova s ​​glukuronskom, sumpornom, octenom kiselinom, kao i s glicinom i glutationom, koji pomaže stvaranju

kopolarna jedinjenja, visoko rastvorljiva u vodi, slabo rastvorljiva u lipidima, slabo prodire u tkiva i u većini slučajeva farmakološki neaktivna. Naravno, ovi metaboliti se dobro izlučuju iz organizma. Dakle, sintetičke reakcije dovode do stvaranja i sinteze novog metabolita i odvijaju se pomoću reakcija konjugacije, acetilacije, metilacije itd.

Kao primjer, biotransformacija lijekova putem sintetičkih reakcija može se dati sljedeća ilustracija. U jetri odraslih, antibiotik hloramfenikol podleže konguraciji sa klukuronskom kiselinom za 90% i samo 10% se izlučuje nepromenjeno urinom. Nastali glukuronidi se lako biotransformišu i izlučuju. Na isti način se iz organizma uklanjaju estrogeni i glukokortikoidi, opijumski alkaloidi, salicilati, barbiturati i drugi lijekovi.

Sa stanovišta evolucije, drevniji put biotransformacije je dodavanje visoko polarnih grupa ksenobiotiku (konjugacija): glukuronska kiselina, sulfat, glicin, fosfat, acetil, epoksi grupa, čineći ksenobiotike topljivijim u vodi. Evolucijski mlađi put - redoks (reakcije oksidacije, redukcije, hidrolize) smatra se početnom fazom biotransformacije. Proizvodi oksidacije ili redukcije (faza I) obično se zatim podvrgavaju konjugaciji (faza II). Dakle, možemo reći da su reakcije faze I biotransformacije lijeka obično nesintetičke, dok su reakcije faze II sintetičke.

U pravilu, tek nakon faze II biotransformacije nastaju neaktivni ili neaktivni spojevi, pa se sintetičke reakcije mogu smatrati sintetičkim reakcijama za detoksikaciju ksenobiotika, uključujući lijekove.

S praktične tačke gledišta, važno je da je uz pomoć brojnih sredstava moguće aktivno utjecati na procese mikrosomalne transformacije lijekova. Uočeno je da se pod uticajem lekova može razviti i INDUKCIJA (pojačana aktivnost) i DEPRESIJA mikrohomalnih enzima. Postoji znatno više supstanci koje potiču biotransformaciju izazivanjem sinteze enzimskih proteina jetre nego supstanci koje potiskuju ovu sintezu. Takve inducirajuće supstance, kojih je trenutno opisano više od 200, uključuju fenobarbital, barbiturate, heksobarbital, kofein, etanol, nikotin, butadion, antipsihotike, difenhidramin, kinin, kordiamin i mnoge pesticide koji sadrže klor i insekte.

Mikrosomalna glukuroniltransonfaza je uključena u aktivaciju jetrenih enzima ovim supstancama. Istovremeno se povećava sinteza RNK i mikrosomalnih proteina. Važno je zapamtiti da induktori pospješuju ne samo metabolizam lijekova u jetri, već i njihovo izlučivanje u žuči.

Sve ove tvari ubrzavaju metaboličke procese u jetri 2-4 puta samo indukcijom sinteze mikrosomalnih enzima. Istovremeno, ubrzava se metabolizam ne samo lijekova koji se primjenjuju uz njih ili protiv njih, već i samih lijekova. Međutim, postoji i velika grupa supstanci (inhibitora) koje potiskuju, pa čak i uništavaju citokrom P-450, odnosno glavni mikrosomalni enzim. Ovi lijekovi uključuju grupu lokalnih anestetika, antiaritmike (anaprilin ili inderal, visken, eraldin), kao i cimeticin, hloramfenikol, butadion, antiholinesterazne lijekove, MAO inhibitore. Ove supstance produžavaju dejstvo lekova koji se primenjuju zajedno sa njima. Osim toga, mnogi inhibitori uzrokuju fenomen autoinhibicije metabolizma (verapamil, propranolol). Iz navedenog proizilazi da se prilikom kombinovanja lijekova kod pacijenta ova mogućnost mora uzeti u obzir. Na primjer, indukcija mikrosomalnih enzima u stanicama jetre fenobarbitalom leži u osnovi upotrebe ovog lijeka za uklanjanje hiperbilirubinemije kod novorođenčadi s hemolitičkom bolešću.

Smanjenje efikasnosti lijekova kada se više puta koriste naziva se tolerancijom. Upotreba istog fenobarbatala kao tablete za spavanje dovodi do postepenog razvoja ovisnosti, odnosno tolerancije, što diktira potrebu za povećanjem doze lijeka. Posebna vrsta ovisnosti je tahifilaksa.

TAHIFILAKSIJA je ovisnost koja se javlja vrlo brzo, ponekad nakon prve primjene neke supstance. Dakle, ponovljena intravenska primjena efedrina u intervalima od nekoliko minuta uzrokuje manji porast krvnog tlaka nego kod prve injekcije. Slična situacija se može primijetiti kada se otopine efedrina ukapaju u nos.

Induktorske supstance aktiviranjem mikrosomalnih enzima potiču pojačano oslobađanje vitamina D iz organizma, što može rezultirati omekšavanjem kostiju i patološkim prijelomom. Ovo su sve primjeri interakcija lijekova.

Također je potrebno zapamtiti da se farmakološka sredstva mogu podijeliti u 2 grupe prema brzini inaktivacije u jetri: prva se oksidiraju malom brzinom, na primjer, difenin, karbamazenin; drugi - srednjom ili velikom brzinom, na primjer, imizin, isadrin, lidokain, anaprilin.

Pored toga, metabolizam lekovitih supstanci zavisi kako od vrste i roda životinja, rase bolesnika, tako i od starosti, pola, ishrane (vegetarijanci imaju nižu stopu biotransformacije lekova, ako ima puno proteina u hranu, metabolizam se pojačava), stanje nervnog sistema i način davanja, od istovremene upotrebe drugih lekova.

Štaviše, važno je zapamtiti da svaka osoba ima svoju, genetski određenu brzinu biotransformacije. S tim u vezi, možemo se pozvati na primjer alkohola, kada postoji individualna karakteristika funkcioniranja alkohol dehidrogenaze kod pojedinca. Ove karakteristike individualnog rada enzima u zavisnosti od genotipa proučava farmakogenetika.

Odličan primjer genetske ovisnosti je inaktivacija antituberkuloznog lijeka izoniazida (ftivazida) acetilacijom. Utvrđeno je da je brzina ovog procesa genetski određena. Postoje osobe koje polako inaktiviraju izoniazid. Istovremeno, njegove koncentracije u tijelu opadaju postupnije nego kod ljudi s brzom inaktivacijom lijeka. Među evropskom populacijom, spori acetilatori su, prema nekim autorima, 50-58,6%, a brzi acetilatori - do 30-41,4%. Štoviše, ako su narodi Kavkaza i Šveđani općenito brzi acetilatori, onda su Eskimi, naprotiv, spori acetilatori.

Zavisnost individualne biotransformacije proučava nauka FARMAKOGENETIKA.

Kod sporih acetilatora, određena doza lijeka daje veću koncentraciju u krvi, pa stoga mogu imati više nuspojava. Zaista, izoniazid uzrokuje komplikacije u vidu periferne neuropatije kod 20% pacijenata sa tuberkulozom, sporih acetilatora, a kod brzih acetilatora - samo u 3% slučajeva.

Bolesti jetre mijenjaju biotransformaciju lijekova u ovom organu. Za supstance koje se polako transformišu u jetri, važnu ulogu igra funkcija ćelija jetre, čija se aktivnost smanjuje kod hepatitisa i ciroze, smanjujući inaktivaciju ovih supstanci. Ovakve multifaktorske karakteristike biotransformacije lijekova čine neophodnim proučavanje ovog problema u svakom konkretnom slučaju.

Posljednja faza u interakciji lijekova sa živim organizmom je njihovo eliminiranje ili IZLUČIVANJE.

Lijekovi, s izuzetkom lijekova za inhalacijsku anesteziju, po pravilu se izlučuju kroz strukture koje nisu one u kojima je došlo do apsorpcije (apsorpcije). Glavni putevi izlučivanja su bubrezi, jetra, gastrointestinalni trakt, pluća, koža, pljuvačne žlezde, znojne žlezde i majčino mleko. Klinički, posebno nas zanimaju bubrezi.

Izlučivanje lijekova putem bubrega određeno je trima procesima koji se odvijaju u nefronu:

1) pasivna glomerularna FILTRACIJA;

2) pasivna difuzija kroz tubule ili REABSORPCIJA;

3) aktivna tubularna SEKRECIJA.

Kao što vidimo, lijekove karakteriziraju svi fiziološki procesi u nefronu. Nejonizirani lijekovi koji se dobro apsorbiraju mogu se filtrirati u bubrežnim glomerulima, ali iz lumena bubrežnih tubula mogu ponovo difundirati u ćelije koje oblažu tubule. Stoga se samo vrlo mala količina lijeka pojavljuje u urinu.

Jonizirani lijekovi koji se slabo apsorbiraju skoro u potpunosti se izlučuju glomerularnom filtracijom i ne reabsorbiraju se.

Pasivna difuzija je dvosmjeran proces, a lijekovi mogu difundirati kroz tubularni zid u bilo kojem smjeru ovisno o njihovoj koncentraciji i pH okoline (na primjer, kinakrin, salicilati).

pH vrijednost urina utiče na izlučivanje nekih slabih kiselina i baza. Tako se slabe kiseline brzo izlučuju u alkalnom urinu, na primjer barbiturati i salicilati, a slabe baze se brzo izlučuju u kiseloj sredini (fenamin). Stoga je u slučaju akutnog trovanja barbituratima potrebno alkalizirati urin, što se postiže intravenskim davanjem otopina natrijevog bikarbonata (soda), potonje poboljšava izlučivanje tableta za spavanje.

Ako pH vrijednost urina ne odgovara optimalnoj vrijednosti za izlučivanje lijeka, djelovanje ovih lijekova može se produžiti.

Uz alkalnu reakciju urina, tubularna reapsorpcija slabih kiselina je minimalna, jer je većina ovih tvari u ioniziranom stanju u alkalnoj sredini. Slična situacija se odnosi i na slabe baze u kiselom urinu. Eliminacija slabih baza i kiselina može se ubrzati ako se visoka diureza održava davanjem manitola i diuretika (diuretika), a također se korigira pH urina na optimalnu vrijednost za ovaj lijek.

Uz patologiju bubrega, njihova sposobnost izlučivanja lijekova je smanjena. Kao rezultat toga, čak i kada se koriste normalne doze lijekova, njihov nivo u krvi se povećava i djelovanje lijekova se produžava. S tim u vezi, prilikom propisivanja lijekova kao što su aminoglikozidni antibiotici (streptomicin, gentamicin), kumarinski antikoagulansi pacijentima sa smanjenom funkcijom bubrega (zatajenje bubrega), potreban je poseban režim praćenja.

Na kraju ovog odjeljka, nekoliko riječi o terminu „ELIMINISANJE“. U literaturi se pojmovi „eliminacija“ i „izlučivanje“ često koriste naizmjenično. No, treba imati na umu da je ELIMINIRANJE širi pojam koji odgovara zbiru svih metaboličkih (biotransformacija) i izlučivanja, uslijed kojih aktivna tvar nestaje iz tijela.

Posljedica nedovoljnog izlučivanja ili eliminacije može biti akumulacija ili kumulacija lijeka u tijelu, u njegovim tkivima. Kumulacija - (akumulator - pogon) je posljedica nedovoljnog izlučivanja i eliminacije, a po pravilu je povezana sa patologijom organa za izlučivanje (jetra, gastrointestinalni trakt, itd.) ili sa povećanim vezivanjem za proteine ​​plazme, što smanjuje količina supstance koja se može filtrirati u glomerulima.

Postoje tri (3) glavna načina za borbu protiv kumulacije:

1) smanjenje doze lekovite supstance;

2) pauza u propisivanju lekova (2-3-4 dana-2 nedelje);

3) u prvoj fazi davanje velike doze (doza zasićenja), a zatim prelazak pacijenta na nisku dozu održavanja. Tako se, na primjer, koriste srčani glikozidi (digitoksin).