Farmakokinetikai fogalmak A farmakokinetika a farmakológia (görögül pharmakon - gyógyszer és kinētikos - mozgással kapcsolatos) ága, amely a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, átalakulásának (biotranszformációjának) és kiválasztódásának mintázatait vizsgálja az ember és az állat szervezetében.

Farmakokinetikai fogalmak Felszívódás – gyógyszer felszívódása. A befecskendezett gyógyszer az injekció beadásának helyéről (például a gyomor-bél traktusból, izomzatból) a vérbe jut, amely átviszi a szervezetben, és eljuttatja a szervek és rendszerek különböző szöveteibe. A felszívódás sebessége és teljessége jellemzi a gyógyszer biohasznosulását (farmakokinetikai paraméter, amely azt jelzi, hogy a gyógyszer mennyi jutott a szisztémás keringésbe). Természetesen intravénás és intraarteriális beadással a gyógyszer azonnal és teljesen bejut a véráramba, biológiai hasznosulása 100%.

Farmakokinetikai fogalmak A gyógyszerek felszívódását biztosító mechanizmusok: - passzív diffúzió - A hatóanyagok átvitele a lipidmembránon keresztül koncentrációgradiens mentén történik (nagyobb koncentrációjú területről alacsonyabb koncentrációjú területre) (diakarb). tiopentál, aminazin, reszerpin); - szűrés - a gyomor-bél traktus nyálkahártyájának epidermisz sejtjei között létező pórusokon, szaruhártya, kapilláris endotélium (a nagy molekulák nem hatolnak be);

Farmakokinetikai fogalmak A gyógyszerek felszívódását biztosító mechanizmusok: - az aktív transzport a gyógyszerek koncentrációgradiens ellenében történő szállítása. Ez a fajta szállítás energiaköltséget és specifikus transzferrendszert igényel (jód a pajzsmirigy tüszőibe, citosztatikus 5-fluorouracil); - pinocitózis - gyógyszerek szállítása a biomembrán kiemelkedésével és a gyógyszer „beburkolásával”, valamint a sejten belüli mozgatásával (nagy molekulák - B 12-vitamin, vaskomplexek).

Farmakokinetikai fogalmak Eloszlás – a gyógyszer behatolása különböző szervekbe, szövetekbe és testnedvekbe. A gyógyszer eloszlása ​​a szervezetben meghatározza a farmakológiai hatás megjelenésének sebességét, intenzitását és időtartamát. A hatás megkezdéséhez a gyógyszert megfelelő mennyiségben kell koncentrálni a megfelelő helyre, és hosszú ideig ott kell maradnia. A kapillárisok falát a legkönnyebben leküzdhetjük, a legnehezebben elérhető gátak a vér és az agyszövet között a vér-agy gát, az anya és a magzat vére között pedig a placenta gát.

Farmakokinetikai fogalmak Az eloszlás természetét számos tényező befolyásolja, de a legfontosabbak a következők: A gyógyszer oldhatósága vízben és lipidekben. Az alacsony molekulatömegű hidrofil gyógyszerek könnyen bejutnak az extracelluláris területekre, de nem tudnak áthatolni a sejtmembránokon és (vagy) a biológiai gátakon. A lipofil gyógyszerek könnyen áthatolnak a biológiai akadályokon, és általában gyorsan terjednek az egész szervezetben. A gyógyszerek fehérjékhez való kötődésének mértéke. Ha egy gyógyszer a vérbe kerül, két frakcióban található: szabad és kötött (a fehérjéhez kötött gyógyszerek nem lépnek kölcsönhatásba a receptorokkal, enzimekkel, és nem hatolnak át a sejtmembránokon). A gyógyszerek főként az albuminhoz kötődnek. Egy gyógyszer kötött frakciójának 10-20%-os csökkenése a szabad frakció 50-100%-os növekedését eredményezi, ami kis terápiás tartományú gyógyszerek alkalmazásakor fontos.

Farmakokinetikai fogalmak A regionális véráramlás jellemzői. Természetes, hogy a keringési rendszerbe kerülve egy gyógyszer elsősorban a legjobban ellátott szerveket (szív, tüdő, máj, vese) éri el. A gyógyszereloszlás útján fellépő biológiai gátak jelenléte: plazmamembránok, kapillárisfalak (hisztohematikus gát), BBB, placenta gát.

; Farmakokinetikai fogalmak A gyógyszer eloszlását a szervezetben, figyelembe véve az összes, ezt a folyamatot befolyásoló tényezőt, egy farmakokinetikai mutató jellemzi - eloszlási térfogat - Vd Ez a feltételes folyadéktérfogat, amely a talált gyógyszer egyenletes eloszlásához szükséges. terápiás koncentrációban a vérplazmában egyszeri intravénás beadás után, a képlettel meghatározva; Vd =D/Co ahol Vd az eloszlási térfogat; D a gyógyszer beadott dózisa, C 0 a vér kezdeti koncentrációja.

; Ha egy hagyományos, 70 kg testtömegű személynél Vd = 3 l (vérplazma térfogat), ez azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában van, nem hatol be a vérsejtekbe, és nem lép túl a véráramon. A Vd = 15 l azt jelenti, hogy az anyag a vérplazmában (3 l), az intercelluláris folyadékban (12 l) van, és nem hatol be a szöveti sejtekbe. Vd = 40 l (teljes folyadékmennyiség a szervezetben) azt jelenti, hogy az anyag az extracelluláris és intracelluláris folyadékban oszlik el.

; A Vd = 400–600–1000 l azt jelenti, hogy az anyag a perifériás szövetekben rakódik le, és a vérben alacsony a koncentrációja. Például az imipramin esetében Vd = 1600 l. Ebben a tekintetben az imipramin koncentrációja a vérben nagyon alacsony, és a hemodialízis nem hatékony imipramin-mérgezés esetén.

Farmakokinetikai fogalmak Egyes gyógyszerek újraeloszlást is mutatnak. Ezek a gyógyszerek, amelyek kezdetben az egyik szövetben halmozódnak fel, később egy másik szervbe kerülnek, amely a célpontjuk. Például a nátrium-tiopentál nem inhalációs érzéstelenítésre szolgáló gyógyszer magas lipofilitása miatt felhalmozódik a zsírszövetben, és csak ezután kezd behatolni a központi idegrendszerbe, és kifejti kábító hatását.

Farmakokinetikai fogalmak A biotranszformáció a gyógyászati ​​anyagok kémiai szerkezetének és fizikai-kémiai tulajdonságainak megváltozása a szervezet enzimek hatására. A biotranszformáció célja, hogy egy anyagot vízben jobban oldódó vegyületté (hidrofil) alakítson át, amely könnyen (vizelettel, verejtékkel vagy epével) ürül ki a szervezetből. A legtöbb esetben ez kevésbé aktív és kevésbé mérgező vegyületeket termel, mint az eredeti gyógyszerek. A gyógyászati ​​anyagok fő átalakulása (több mint 90%) a májsejtekben történik speciális enzimrendszerek részvételével.

Farmakokinetikai fogalmak A gyógyszerek májban történő metabolizmusának két fő útja van: 1. fázisú metabolikus reakciók - oxidáció, redukció, hidrolízis. Konjugáció (2. fázisú metabolikus reakciók), melynek során más molekulák maradékait (kénsav, alkil gyökök) adják egy anyag molekulájához, inaktív komplexet képezve, amely a vizelettel vagy széklettel könnyen kiválasztódik a szervezetből.

Farmakokinetikai fogalmak Kiválasztás - a gyógyszerek eltávolítása a szervezetből, miután azok részben vagy teljesen vízben oldódó metabolitokká alakulnak (egyes gyógyszerek változatlan formában ürülnek ki); A bélrendszeri gyógyszerkiválasztás a gyógyszerek kiürülése először az epével, majd a széklettel. A pulmonális gyógyszerkiválasztás a gyógyszerek tüdőn keresztüli eliminációja, főként az inhalációs érzéstelenítők. A vesén keresztüli gyógyszerkiválasztás a gyógyszerkiválasztás fő útja; A gyógyszerek kiválasztódása az anyatejbe - a gyógyszerek kiválasztása szoptatás alatt a tejjel (altatók, fájdalomcsillapítók, fenilin, amiodoron, acetilszalicilsav, szotalol, etil-alkohol).

Farmakokinetikai fogalmak Az elimináció módját ismerni kell a gyógyszer helyes adagolásához, vagy például vese- vagy májbetegségek esetén a mérgezés helyes kezeléséhez. Emellett az elimináció módszerének ismerete javíthatja a terápia hatékonyságát. Például az antimikrobiális szer, az uroszulfán változatlan formában ürül a vesén keresztül, ezért húgyúti fertőzésekre írják fel, a tetraciklin antibiotikumot az epével választják ki, ezért epeúti fertőzésekre írják fel; hörghurut esetén kámfort írnak fel, ami a tüdő által kiválasztva elvékonyítja a váladékot és megkönnyíti a köptetést.

Farmakokinetikai fogalmak Az elimináció a gyógyszer metabolizmusával és eliminációjával, azaz hatásának leállásával kapcsolatos összes folyamat összessége. A szervezetből történő gyógyszereltávolítás intenzitása kvantitatív paraméterekkel írható le, amelyek fontos elemként szolgálnak a gyógyszerek hatékonyságának megítélésében. a) felezési idő (T 1/2) - az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a gyógyszer koncentrációját a vérplazmában kétszeresére csökkentsék. A felezési idő nagyon hosszú időn keresztül változhat, például a penicillinnél 28 perc, a D-vitaminnál pedig 30 nap.

b) a gyógyszer teljes clearance-e (Clt) - a vesén, májon, stb. keresztül történő kiválasztódás következtében a gyógyszertől időegység alatt (ml/perc) megtisztított vérplazma térfogata. és a máj clearance-e; c) vese clearance (Clr) – a gyógyszer kiválasztódása a vizelettel; d) extrarenalis clearance (Cler) - a gyógyszer eliminációja más úton (elsősorban epével).

Farmakodinamika A farmakodinamika (görögül pharmakon – gyógyszer és dynamikos – erős) a gyógyszerészet olyan ága, amely a gyógyászati ​​anyagok lokalizációját, hatásmechanizmusát és farmakológiai hatásait vizsgálja. A hatásmechanizmus a gyógyászati ​​anyagoknak a test sejtjeinek és szöveteinek receptoraival való kölcsönhatásának módja, amelyben a kóros folyamat során biokémiai és fiziológiai változások következnek be. A gyógyszeranyag által okozott változásokat az adott anyag farmakológiai hatásainak nevezzük.

Farmakodinamika A farmakodinamika (görögül pharmakon – gyógyszer és dynamikos – erős) a gyógyszerészet olyan ága, amely a gyógyászati ​​anyagok lokalizációját, hatásmechanizmusát és farmakológiai hatásait vizsgálja. A gyógyszeranyag által okozott változásokat az adott anyag farmakológiai hatásainak nevezzük. Hatásmechanizmus - az anyagok farmakológiai hatásokat okozó módjai.

Farmakodinamika A farmakodinamika a következőket is vizsgálja: a gyógyszerek hatásának függőségét a különböző állapotoktól; a gyógyszerek hatása ismételt beadás esetén; a gyógyszerek kombinált hatása; a gyógyszerekkel való összeférhetetlenség; gyógyszerek mellékhatásai.

A gyógyászati ​​anyagok fő hatásmechanizmusai a következők: Fizikai. A gyógyszer hatása a fizikai tulajdonságaihoz kapcsolódik. Például az aktív szenet speciálisan feldolgozzák, ezért nagy felületi aktivitással rendelkezik. Ez lehetővé teszi, hogy felszívja a gázokat, alkaloidokat, toxinokat stb. A közvetlen kémiai kölcsönhatás mechanizmusa. Ez a gyógyszerek meglehetősen ritka hatásmechanizmusa, amelynek lényege, hogy a gyógyszer közvetlenül kölcsönhatásba lép a szervezetben lévő molekulákkal vagy ionokkal. Ilyen hatásmechanizmussal rendelkezik például a unitiol gyógyszer, amely az antidotumok csoportjába tartozik. Tiolmérgekkel, beleértve a nehézfémek sóit is, mérgezés esetén a unitiol közvetlen kémiai reakcióba lép velük, ami nem toxikus komplexek képződését eredményezi, amelyek a vizelettel ürülnek ki a szervezetből.

Membrán (fiziko-kémiai). A gyógyszereknek a transzmembrán elektromos potenciálját meghatározó ionáramokra (Na+, K+, Cl ־ stb.) gyakorolt ​​hatásával kapcsolatos. Ezzel a mechanizmussal hatnak az anesztézia, antiarrhythmiás szerek, helyi érzéstelenítők stb.. Enzimatikus (biokémiai). Ezt a mechanizmust egyes gyógyszerek azon képessége határozza meg, hogy aktiválják vagy gátolják az enzimeket. Az ilyen hatásmechanizmusú gyógyszerek arzenálja nagyon széles. Például antikolinészteráz gyógyszerek, monoamin-oxidáz inhibitorok, protonpumpa blokkolók stb.

Receptor mechanizmus. Az emberi szervezetben nagyon specifikus biológiailag aktív anyagok (közvetítők) vannak, amelyek kölcsönhatásba lépnek a receptorokkal, és megváltoztatják a test egyes szerveinek vagy szöveteinek működését. A receptorok olyan makromolekuláris szerkezetek, amelyek szelektíven érzékenyek bizonyos kémiai vegyületekre. Amikor a gyógyszerek kölcsönhatásba lépnek a receptorokkal, biokémiai és fiziológiai változások következnek be a szervezetben, amelyet egy vagy másik klinikai hatás kísér.

A receptorok funkcionális aktivitását közvetlenül gerjesztő vagy fokozó gyógyszereket agonistáknak, a specifikus agonisták hatását zavaró anyagokat pedig antagonistáknak nevezzük.

A gyógyászati ​​anyagok hatástípusai Főbb és mellékhatások. A fő dolog a gyógyszer fő, kívánt hatása, amelyre az orvos számít. A mellékhatások általában nemkívánatosak, és komplikációkat okoznak. A morfium esetében például a fájdalomcsillapító hatása a legfontosabb, eufóriát és függőséget okozó képességét pedig jelentős hátránynak tekintik. A mellékhatás pozitív lehet. Például a koffein serkentően hat a központi idegrendszerre, és a szívműködést is fokozza. A mellékhatások is lehetnek nemkívánatosak (negatívak). Egyes hashajtók hatásukkor fájdalmat okoznak a belekben.

A gyógyászati ​​anyagok hatástípusai Reverzibilis, irreverzibilis. Egy gyógyszer kötődése a megfelelő szubsztráthoz reverzibilis, ha ezek (szubsztrát és gyógyszer) egy bizonyos ideig kötődnek egymáshoz. Néhány esetben a terápiás cél megköveteli egy struktúra visszafordíthatatlan kizárását a funkciójából. Ez vonatkozik például a legtöbb antimikrobiális és daganatellenes szerre, amelyek képesek erős (kovalens) kötéseket kialakítani a sejt DNS-hélix elemeivel („cross-linking helix”) vagy bakteriális enzimekkel, aminek következtében a sejtek elveszítik képességüket. szaporodni.

A gyógyászati ​​anyagok hatástípusai Közvetlen, közvetett (indirekt). A közvetlen hatás azt jelenti, hogy a terápiás hatás a gyógyszer és a beteg szerv bioszubsztrátjának közvetlen kölcsönhatásának köszönhető, és közvetlenül bizonyos változásokhoz vezet. Ha egy szerv (rendszer) működése másodlagosan megváltozik a gyógyszer egy másik szervre, más rendszerre gyakorolt ​​közvetlen hatása következtében, az ilyen hatást közvetettnek (indirekt) nevezzük. A szívglikozidok javítják a szívizom kontraktilitását (közvetlen hatás), és ennek eredményeként javítják a szervezet vérkeringését, amihez javul a diurézis (közvetett hatás).

A gyógyászati ​​anyagok hatástípusai Lokális, reszorptív. A gyógyszer helyi hatása a vérbe való felszívódás előtt jelentkezik (például kenőcsök). A reszorptív (szisztémás) hatás a gyógyszer vérbe való felszívódása után alakul ki. A gyógyszerek túlnyomó többsége ilyen hatással bír.

A gyógyászati ​​anyagok hatástípusai Szelektív, általános A szelektív (szelektív) hatás a gyógyszerek terápiás dózisainak adott receptorokra gyakorolt ​​hatása. Például a salbutamol hatása a β 2 adrenerg receptorokra. Általános hatás, ha a gyógyászati ​​anyagoknak nincs kifejezett szelektív hatása (antibiotikumok).

• 1) A gyógyszer bejuttatása a szervezetbe;
• 2) A gyógyszeranyag felszabadulása az adagolási formából;
• 3) A gyógyszer hatása és behatolása a biológiai membránokon keresztül az érrendszerbe és a szövetekbe;
• 4) A gyógyászati ​​anyag eloszlása ​​a szervek és szövetek biológiai folyadékaiban;
• 5) biológiai hozzáférhetőség;
• 6) Biotranszformáció;
• 7) Gyógyszerek és metabolitok eltávolítása.

A felszívódás a gyógyszer bejutásának folyamata az injekció beadásának helyéről a véráramba. A beadás módjától függetlenül a gyógyszer felszívódásának sebességét három tényező határozza meg:

• a) adagolási forma (tabletta, kúp, aeroszol);
• b) oldhatóság a szövetekben;
• c) véráramlás az injekció beadásának helyén.

A biológiai gátakon keresztül történő gyógyszerfelszívódásnak számos egymást követő szakasza van:

• 1) Passzív diffúzió. Ily módon a lipidekben jól oldódó gyógyszerek behatolnak. Az abszorpció sebességét a membrán külső és belső oldalán lévő koncentrációjának különbsége határozza meg;
• 2) Aktív szállítás. Ebben az esetben az anyagok membránokon keresztül történő mozgása magukban a membránokban található szállítórendszerek segítségével történik;
• 3) Szűrés. A szűrés következtében a gyógyszerek a membránokban lévő pórusokon (víz, egyes ionok és kis hidrofil molekulák) áthatolnak. A szűrés intenzitása a hidrosztatikus és ozmotikus nyomástól függ;
• 4) Pinocytosis. A transzportfolyamatot a sejtmembránok szerkezetéből speciális vezikulák képződésével hajtják végre, amelyek a hatóanyag részecskéit tartalmazzák. A buborékok a membrán ellentétes oldalára mozognak, és felszabadítják tartalmukat.

Terjesztés. A véráramba jutás után a gyógyászati ​​anyag a test minden szövetében eloszlik. Egy gyógyszeranyag eloszlását a lipidekben való oldhatósága, a vérplazmafehérjékkel való kommunikáció minősége, a regionális véráramlás intenzitása és egyéb tényezők határozzák meg.

A gyógyszer jelentős része a felszívódás után az első alkalommal azon szervekbe és szövetekbe kerül, amelyek a legaktívabbak a vérrel (szív, máj, tüdő, vesék).

Sok természetes anyag részben szabad formában, részben plazmafehérjékkel kötött állapotban kering a plazmában. A drogok kötött és szabad állapotban is keringenek. Fontos, hogy a gyógyszernek csak a szabad, nem kötött frakciója legyen farmakológiailag aktív, míg a fehérjéhez kötött frakció biológiailag inaktív vegyület. A gyógyszerkomplex plazmafehérjével való kombinációja és szétesése általában gyorsan megtörténik.

Az anyagcsere (biotranszformáció) fizikai-kémiai és biokémiai átalakulások összessége, amelyen a gyógyászati ​​anyagok a szervezetben mennek keresztül. Ennek eredményeként metabolitok (vízben oldódó anyagok) képződnek, amelyek könnyen kiválasztódnak a szervezetből.

A biotranszformáció eredményeként az anyagok nagy töltést kapnak (polárisabbá válnak), és ennek következtében nagyobb hidrofilitást, azaz vízoldhatóságot mutatnak. A kémiai szerkezet ilyen változása a farmakológiai tulajdonságok megváltozását (általában az aktivitás csökkenését) és a szervezetből való kiürülés sebességét vonja maga után.

Ez két fő irányban történik:

• a) a gyógyszerek zsírokban való oldhatóságának csökkentése és
• b) biológiai aktivitásuk csökkentése.

Metabolikus szakaszok:

• 1. Hidroxilezés.
• 2. Dimetilezés.
• 3. Oxidáció.
• 4. Szulfoxidok képződése.

A szervezetben kétféle gyógyszer-anyagcsere létezik:

Nem szintetikus az enzimek által végrehajtott gyógyszer-anyagcsere-reakciók. A nem szintetikus reakciók közé tartozik az oxidáció, a redukció és a hidrolízis. A sejtlizoszóma enzimek által katalizált (mikroszóma) és más lokalizációjú (nem mikroszomális) enzimek által katalizáltakra oszthatók.

Szintetikus reakciók, amelyek endogén szubsztrátok felhasználásával valósulnak meg. Ezek a reakciók a gyógyszerek endogén szubsztrátokkal (glükuronsav, glicin, szulfátok, víz stb.) való konjugációján alapulnak.

A gyógyszerek biotranszformációja elsősorban a májban megy végbe, de előfordul a vérplazmában és más szövetekben is. A bélfalban már intenzív és számos anyagcsere-reakció megy végbe.

A biotranszformációt befolyásolják a májbetegségek, a táplálkozási minták, a nemi jellemzők, az életkor és számos egyéb tényező. Májkárosodás esetén számos gyógyszer mérgező hatása a központi idegrendszerre megnő, és az encephalopathia előfordulása meredeken növekszik. A májbetegség súlyosságától függően bizonyos gyógyszereket óvatosan alkalmaznak, vagy teljesen ellenjavalltok (barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók, fenotiazinok, androgén szteroidok stb.).

A klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy ugyanazon gyógyászati ​​anyagok hatékonysága és tolerálhatósága különböző állatoknál eltérő. Ezeket a különbségeket genetikai tényezők határozzák meg, amelyek meghatározzák az anyagcsere folyamatait, a befogadást, az immunválaszt stb. A szervezet gyógyszerérzékenységének genetikai alapjainak vizsgálata a farmakogenetika tárgya. Ez leggyakrabban a gyógyszerek biotranszformációját katalizáló enzimek hiányában nyilvánul meg. Atípusos reakciók örökletes anyagcserezavarok esetén is előfordulhatnak.

Az enzimek szintézise szigorú genetikai ellenőrzés alatt áll. A megfelelő gének mutációja esetén az enzimek szerkezetében és tulajdonságaiban örökletes zavarok – fermentopátia – lépnek fel. A génmutáció természetétől függően változik az enzimszintézis sebessége, vagy atipikus enzim szintetizálódik.

Felszámolás. A gyógyszerek és metabolitjaik szervezetből történő kiürülésének többféle módja van: széklettel, vizelettel, kilégzett levegővel, nyállal, verejtékkel, könny- és emlőmirigyekkel.

Kiürülés a vesék által. A gyógyszerek és metabolitjaik vesén keresztül történő kiválasztódása számos fiziológiai folyamaton keresztül megy végbe:

Glomeruláris szűrés. Az a sebesség, amellyel egy anyag a glomeruláris szűrletbe jut, a plazmakoncentrációjától, a TMC-től és a töltésétől függ. Az 50 000-nél nagyobb OMM-értékkel rendelkező anyagok nem jutnak be a glomeruláris szűrletbe, míg a 10 000-nél kisebb OMM-értékkel rendelkező anyagok (vagyis a gyógyszerek gyakorlatilag többsége) a vese glomerulusaiba kerülnek.

Kiválasztás a vesetubulusokban. A vese kiválasztó funkciójának fontos mechanizmusai közé tartozik a proximális vese tubulussejtek azon képessége, hogy töltött (kationok és anionok) molekulákat aktívan vigyenek át a plazmából a tubuláris folyadékba.

Vese tubuláris reabszorpciója. A glomeruláris szűrletben a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazmával, de a nefronon keresztül haladva növekvő koncentrációgradienssel koncentrálódik, így a szűrletben a gyógyszer koncentrációja meghaladja az áthaladó vérben lévő koncentrációt. a nephronon keresztül.

Elimináció a beleken keresztül.

A gyógyszer szisztémás hatású szájon át történő bevétele után egy része felszívódása nélkül a széklettel ürülhet ki. Néha olyan gyógyszereket, amelyeket nem kifejezetten a bélben történő felszívódásra terveztek (például neomicin), szájon át kell bevenni. A gasztrointesztinális traktus enzimek és bakteriális mikroflórája hatására a gyógyszerek más vegyületekké alakulhatnak, amelyek ismét a májba kerülhetnek, ahol új ciklus megy végbe.

A gyógyszernek a bélbe való aktív transzportját elősegítő legfontosabb mechanizmusok közé tartozik az epével történő kiválasztódás (a máj által). A májból az aktív szállítórendszerek segítségével a gyógyhatású anyagok metabolitok formájában, vagy változtatás nélkül az epébe, majd a belekbe jutnak, ahol a széklettel ürülnek ki.

A májbetegségekben és az epeúti gyulladásos betegségekben szenvedő betegek kezelésekor figyelembe kell venni a gyógyszerek máj általi kiválasztásának mértékét.

Elimináció a tüdőn keresztül. A tüdő szolgál az illékony érzéstelenítők beadásának és eltávolításának elsődleges útjaként. A gyógyszeres terápia egyéb eseteiben szerepük az eliminációban csekély.

A gyógyszerek kiürülése a tej által. A szoptató állatok plazmájában lévő gyógyászati ​​anyagok kiválasztódnak az anyatejbe; a benne lévő mennyiségük túl kicsi ahhoz, hogy jelentősen befolyásolja kiürülésüket. Néha azonban a baba testébe kerülő gyógyszerek jelentős hatással lehetnek rá (altatók, fájdalomcsillapítók stb.).

A clearance lehetővé teszi a gyógyszer szervezetből való eltávolításának meghatározását. A „vese kreatinin-clearance” kifejezés az endogén kreatinin plazmából való eltávolítására utal. A legtöbb gyógyszer a vesén vagy a májon keresztül ürül ki. Ebben a tekintetben a teljes test clearance a máj- és vese-clearance összege, a hepatikus clearance-t pedig úgy számítják ki, hogy a vese-clearance értékét levonják a teljes test-clearance-ből (altatók, fájdalomcsillapítók stb.).

A gyógyszerek farmakokinetikája.

A farmakokinetika a farmakológiának egy olyan ága, amely a gyógyszerek sorsát vizsgálja a szervezetben, azaz a felszívódást, a szervekben és szövetekben való eloszlását, az anyagcserét és a kiválasztódást. Vagyis egy gyógyászati ​​anyag útja a szervezetben a beadás pillanatától a szervezetből való eltávolításig.

A kábítószer szervezetbe történő bejuttatásának különböző módjai vannak. Két nagy csoportra oszthatók: enterális (a gasztrointesztinális traktuson keresztül), parenterális (a gyomor-bél traktuson keresztül). Az enterális beadási módok a következők: orális (peros - szájon keresztül), szublingvális (nyelv alatt), csövön keresztül a gyomorba és a nyombélbe, rektális (végbélen keresztül). A parenterális beadási módok közé tartoznak a következők: bőrön, intradermálisan, szubkután, intramuszkulárisan, intravénásán, intraarteriálisan, intrakardiálisan, agyhártya alatt, inhaláción, intrasternálisan (a szegycsontba). Mindegyik beadási módnak megvannak a maga előnyei és hátrányai.

A beadás leggyakoribb módja a szájon keresztül (orális). Ez a módszer kényelmes, egyszerű, és nem igényli a készítmények sterilitását. A gyógyszer felszívódása részben a gyomorban, részben a bélben történik. Egyes gyógyászati ​​anyagokat azonban a gyomornedv elpusztíthat. Ebben az esetben a gyógyászati ​​anyagot kapszulákba helyezik, amelyeket nem pusztít el a gyomornedv. A nyelv alatt a gyógyszer gyorsan felszívódik, megkerüli a májat, és nem érintkezik a gyomor és a belek tartalmával (nitroglicerin). A rektális beadási móddal (kúpok, beöntés) a gyógyszer gyorsan felszívódik, részben megkerülve a májat. Azonban nem minden gyógyszer szívódik fel jól a végbél nyálkahártyájáról, és egyes gyógyszerek irritálhatják a nyálkahártyát.

A leggyakrabban alkalmazott parenterális beadási módok a következők: szubkután, intramuszkuláris és intravénás. Intravénás beadás esetén gyors hatás lép fel. A parenterális beadási módok nehézségei azonban a következők: fájdalmas injekció, a gyógyszerek és fecskendők sterilitása, valamint az injekció beadásához szükséges egészségügyi személyzet.

Amint a gyógyszer bejut a szervezetbe, fel kell szívnia. A felszívódás az a folyamat, amikor a gyógyszer a beadás helyéről a keringési vagy nyirokrendszerbe kerül. A felszívódás főbb mechanizmusai: passzív diffúzió, elősegített diffúzió, aktív transzport, pinocitózis. A gyógyszer felszívódását befolyásoló tényezők szájon át szedve: oldhatóság, adagolási forma, a gyomor és a belek pH-ja, a gasztrointesztinális enzimek aktivitása, a gyomor-bélrendszer motilitása, táplálékfelvétel, felszívódási zavar, dysbacteriosis.

Miután a gyógyszer felszívódik a vérbe, ott kering, „szabad” vagy „kötött” formában. A „szabad” forma (nem kötődik a vérfehérjékhez) oldódik a vérplazma vizes fázisában. Ez a forma könnyen behatol a kapilláris falán a szövetbe, és farmakológiai hatást fejt ki. A „kötött” forma a gyógyszer azon része, amely vérfehérjékhez (általában albuminhoz) kötődik, és nem képes áthatolni a szöveteken. Ez a forma olyan, mint a gyógyszer depója, és amint a gyógyszer kikerül a szervezetből, leválik a fehérjéről, és „szabad” formává válik. Ezért: csak a gyógyszer „szabad” formájának van farmakológiai hatása.

A vérbe való felszívódás után a gyógyászati ​​anyag szétoszlik a szervekben és szövetekben. A szervek és szövetek közötti eloszlás legtöbbször egyenetlen. Egy adott szövetbe való bejutás mértéke számos tényezőtől függ: a molekulatömegtől, a vízben és lipidekben való oldhatóságtól, a disszociáció mértékétől; életkorról, nemről; a zsírraktárak tömegéből; a máj, a vesék, a szív funkcionális állapotáról; a hisztohematikus akadályok leküzdésének képességéről.

A hisztohematikus gátak közé tartoznak: kapillárisfal, vér-agy gát, vér-szemészeti gát, placenta gát. A kapillárisok könnyen átjárhatók a gyógyszerek számára, mivel a kapilláris falán széles pórusok találhatók, amelyeken könnyen átjutnak az inzulinnál (5-6 kDa) nem nagyobb molekulatömegű vízben oldódó anyagok. A zsírban oldódó anyagok pedig a sejtmembránon keresztül diffundálnak.

A vér-agy gát egy kapilláris fal, amely egy többrétegű membrán (endothel, intersticiális anyag, valamint az agy és a gerincvelő glia sejtjei). Ennek a membránnak nincsenek pórusai. A lipofil anyagok egyszerű diffúzióval könnyen átjutnak a vér-agy gáton (például nátrium-tiopentál, érzéstelenítő). A vér-agy gát nem permeábilis a poláris vegyületek (penicillinek, izomrelaxánsok) számára. A hipotalamusz és az agyalapi mirigy vér-agy gátját a gyógyszerek fokozott permeabilitása jellemzi. A vér-agy gát permeabilitása nő agyhártyagyulladás, arachnoiditis, hipoxia és traumás agysérülés esetén. Egyes gyógyszerek (koffein, aminofillin, lidáz) növelik a vér-agy gát permeabilitását.

A vér-szemészeti gát elválasztja a kapillárisok vérét az intraokuláris folyadéktól a szem kamráiban. A lipofil gyógyszerek jól bejutnak a szem kamráiba.

A placenta gát elválasztja az anya és a magzat vérkeringését. A terhesség korai szakaszában ez a gát nagyon porózus, és sok gyógyszer könnyen behatol a magzatba. Ez a gát ezután „megerősödik”, és elnyeri a lipidmembrán tulajdonságait. De a terhesség 33. és 35. hetétől a placenta elvékonyodik, és jelentősen megnő a placenta gát permeabilitása. Ez veszélyes helyzetet teremt a magzat számára. A nagy molekulájú anyagok (inzulin, poliglucin), valamint a hidrofil ionizált molekulák: izomrelaxánsok, ganglionblokkolók nem hatolnak át a placenta gáton.

A farmakokinetika következő szakasza a gyógyszeranyag eliminációja. Az elimináció (a latin eliminatum szóból - eltávolítani) a gyógyszerek eltávolítása a szervezetből biotranszformáció és kiválasztás útján.

A biotranszformáció a gyógyszerek metabolikus átalakulása, melynek eredményeként poláris csoportokat vesznek fel, vagyis csökken a lipidekben való oldhatóság és nő a vízben való oldhatóság. A poláris metabolitok alkalmasak a szervezetből történő eltávolításra. Például azt akarom mondani, hogy ha nem lenne anyagcsere, akkor egy terápiás adag altató etaminal 100 évig maradhatna a szervezetben. A gyógyszerek biotranszformációja leggyakrabban (90-95%) a májban, ritkábban a bélnyálkahártyában, a vesékben, a tüdőben, a bőrben és a vérben történik. A gyógyszerek májban történő metabolizmusát vizsgálják a leginkább. A májban a metabolizmus vagy a hepatociták endoplazmatikus retikulumában, vegyes funkciójú mikroszomális oxidázok segítségével, vagy az endoplazmatikus retikulumon kívül (mitokondriumokban) nem mikroszomális enzimek segítségével történik.

A biotranszformációnak két fázisa különböztethető meg. Az első fázis 3 reakciót tartalmaz:

oxidáció

felépülés

hidrolízis

E reakciók során a szubsztrát molekulák poláris csoportokat (hidroxil, amin és mások) vesznek fel, aminek eredményeként a gyógyászati ​​anyagok metabolitjai vízoldhatóvá és kiválasztásra alkalmassá válnak. Számos példát hozok a gyógyszer biotranszformációjára. A következők oxidálódnak: alkohol, fenobarbitál, morfin, efedrin, klórpromazin. A következőket kell csökkenteni: propranolol, kloramfenikol, nitrofuránok. A következő gyógyszerek hidrolizáltak: prokain, prokainamid, szívglikozidok.

A biotranszformáció második fázisa konjugációs reakciókat (vagyis kapcsolódást, szintézist) foglal magában. Az első fázis gyógyszeranyaga vagy metabolitjai egyes endogén anyagokhoz kötődnek, és különféle konjugátumokat (vegyületeket) képeznek glükuronsavval (glükuronizáció), ecetsavval (acetilezési reakció), szulfáttal, glicinnel, glutationnal, metilációs reakció oxigénnél, nitrogénnél, kénnél. Néha előfordul, hogy ugyanannak az anyagnak több konjugációs szakasza van: először (például) glicinnel, majd glükuronsavval és így tovább. A konjugációs reakciók eredményeként vízben oldódó anyagok keletkeznek, amelyek gyorsan kiürülnek a szervezetből. Példák tipikus konjugációs reakciókra: acetilezés (szulfonamidok, ftivazid, anesztezin, prokain), glükuronidálás (propranolol, morfin, kloramfenikol), kötődés szulfáthoz (metildopa, fenol), kötődés aminosavakhoz, glicin (szalicilsav, nikotinsav), metiláció : oxigénre (dopamin), nitrogénre (nikotinamid), kénre (unitiol).

A biotranszformáció következtében a gyógyászati ​​anyagok megváltoztatják biológiai aktivitásukat. Tevékenységük megváltoztatására a következő lehetőségek adódhatnak: aktivitásvesztés (inaktiváció) a leggyakoribb típus, aktiválás aktivitásnövekedés. Például: a ftalazol hidrolízis után hatóanyaggá - norszulfazollá alakul; a methenamin a szervezetben aktív formaldehiddé, a D-vitamin hidroxilálódik aktív dioxi-D-vitaminná. A fő hatás módosítása, ha a biotranszformációs folyamat során más tulajdonságok is megjelennek. Például a kodein részben demetilálódik a szervezetben, és morfinná alakul.

Az anyagcsere során, gyógyszerek hatására a mikroszomális májenzimek aktivitásának indukciója (fokozódása) vagy gátlása (gátlása) fordulhat elő. Az induktor gyógyszerek közé tartoznak: fenobarbitál és más barbiturátok, zixorin, rifampicin, difenhidramin, butadion, szteroid hormonok, veroshpiron és mások. Ezeknek az induktoroknak a felírásával 3-4-szeresére gyorsul az anyagcseréjük.Metabolizmusgátló szerek: eritromicin, kloramfenikol.

A farmakokinetika következő szakasza a gyógyszerek eltávolítása (kiválasztása) a szervezetből. Ez a farmakokinetika utolsó szakasza. A gyógyszerek és metabolitjaik különböző módon ürülnek ki: a veséken keresztül (leggyakrabban), a gyomor-bél traktuson, a tüdőn, a bőrön, a mirigyeken keresztül (nyál, verejték, könny, emlő).

A vesén keresztül történő kiválasztódás mechanizmusai: glomeruláris filtráció (passzív folyamat), tubuláris szekréció (aktív folyamat), tubuláris reabszorpció (passzív folyamat). A legfeljebb 5000 dalton molekulatömegű vízben oldódó anyagok glomeruláris szűrésen mennek keresztül. Nem kötődhetnek vérplazmafehérjékhez. A szűrésre példa a sztreptomicin. A gyógyszerek és metabolitok tubuláris szekréciója az energiafogyasztással járó koncentráció-gradiens ellenében történik. Fehérjéhez kötött anyagok kiválasztódhatnak. Példa a szekrécióra: benzilpenicillin (85%). A tubuláris reabszorpció a disztális tubulusokban passzív diffúzióval megy végbe egy koncentrációgradiens mentén. A reabszorpciónak köszönhetően a gyógyszer (fenobarbitál, difenhidramin, diazepam) hatása megnyúlik (meghosszabbodik).

Kiválasztás epével. Számos, 300 vagy annál nagyobb molekulatömegű poláris gyógyszer kiválasztódik az epével a hepatocita membránon keresztül, valamint a glutation-transzferáz enzim segítségével aktív transzporttal. A plazmafehérjékhez való kötődés mértéke nem számít. A nem poláris gyógyszerek nem ürülnek ki az epébe, de poláris metabolitjaik elég gyorsan bejutnak az epébe. Az epével együtt a gyógyászati ​​anyagok bejutnak a belekben, és a széklettel ürülnek ki. Egyes gyógyszerek a bélben a bél mikroflórájával dekonjugálhatók. Ebben az esetben ezek a gyógyszerek újra felszívódhatnak (pl. digitoxin). Ezt a jelenséget enterohepatikus (máj-bélrendszeri) keringésnek nevezik.

Kiválasztás a tüdőn keresztül. Egyes gyógyszerek részben vagy teljesen kiürülhetnek a tüdőn keresztül. Ezek illékony és gáznemű anyagok (például érzéstelenítők), etil-alkohol, kámfor és mások.

Kiválasztás az emlőmirigyeken keresztül. Egyes gyógyszerek könnyen behatolhatnak az emlőmirigyekbe, és kiválasztódnak az anyatejbe. A zsírhoz jól kötődő gyógyszerek könnyen bejutnak a tejbe: teofillin, kloramfenikol, szulfonamidok, acetilszalicilsav, lítiumkészítmények. Az anyatejbe jutó gyógyszerek toxikus hatást gyakorolhatnak a szoptatott csecsemőre. Különösen veszélyesek: daganatellenes szerek, lítium gyógyszerek, izoniazid, kloramfenikol; allergiát okozó gyógyszerek (benzilpenicillin).

Kiválasztás nyállal. Egyes gyógyszerek passzív diffúzióval juthatnak be a nyálba. Minél lipofilebb a gyógyszer, annál könnyebben behatol a nyálba. Ha a gyógyszer koncentrációja a nyálban korrelál a vérplazmában lévő koncentrációjával, akkor ezekben az esetekben könnyű meghatározni a gyógyszer koncentrációját a nyálban. Például antipirin, parmidin. Részben a nyállal ürül: paracetamol, lidokain, lítium, fenacetin, kinidin, teofillin, parmidin, antipirin, klonidin.

Farmakokinetikai kifejezések.

Az elimináció a biotranszformáció+kiválasztás összértéke. Az elimináció következtében a gyógyszeranyag elveszti aktivitását (metabolizálódik) és kiürül a szervezetből.

Az eliminációs kvóta (vagy eliminációs együttható) egy gyógyszer napi vesztesége, a szervezetben lévő gyógyszer százalékában kifejezve. Eliminációs kvóta: strophanthin 50%, digitoxin 7%. Ez az érték fontos az adagolási rend szempontjából.

A felezési idő (felezési idő, felezési idő) az az idő, amely alatt a gyógyszer koncentrációja a vérplazmában felére (50%) csökken. Jelzi: T½ órában és percben. Minél magasabb a T½, annál lassabban ürül ki a gyógyszer, és annál ritkábban kell bejuttatni a szervezetbe a mellékhatások elkerülése érdekében. Ez az érték a következőktől függ: a gyógyszer beadási módja, dózisa, életkora; máj és vesefunkciók.

A clearance a gyógyszerek kiválasztódási sebességének kvantitatív értékelése. A vese-clearance megegyezik a vérplazma térfogatával, amely időegység alatt (l/perc, ml/perc) teljesen kiürül (felszabadult) a gyógyszertől.

A teljes clearance a vérplazma azon térfogata, amelyből a gyógyszer egységnyi idő alatt a vizelettel, epével, tüdővel és más utakon keresztül kiválasztódik. Ez a teljes érték.

A farmakokinetikai szempontból fontos paraméter a gyógyszeranyag biohasznosulása - ez az orálisan beadott anyag dózisának az a hányada, amely aktív formában (százalékban) kerül az általános véráramba. A biológiai hozzáférhetőség a következőktől függ: a gyógyszer felszívódásának teljessége, a gyomor-bél traktus inaktivációjának mértéke, az anyagcsere intenzitása a májon való kezdeti áthaladás során.

2 fogalmat kell ismernie: a gyógyszer elsődleges áthaladása a májon keresztül, másodlagos bejutás a májba. A „gyógyszer elsődleges átjutása a májon” (vagy „first pass metabolizmus”) olyan gyógyszerekre vonatkozik, amelyek a gyomorban és a vékonybélben szívódnak fel, mivel ezekből a szervekből a gyógyszer bejut a portális vénába (venaeportae), majd a máj, és csak ezután kerül az általános véráramba, és átterjed a szervekre és szövetekre. És onnan a gyógyszeranyag ismét a májba kerül, ahol megtörténik a gyógyszeranyag végső metabolizmusa, azaz másodlagos bejutása a májba.

Így csak a gyógyszer bevétele esetén kétszer kerül be a májba. A májon való első áthaladás során megindulhat a gyógyszer metabolizmusa. Ezenkívül egyes gyógyszerek már a gyomorban és a belekben elkezdenek metabolizálódni. A folyamatok teljes komplexumát, amelyek a gyógyszer inaktiválásához vezetnek, mielőtt az általános véráramba kerül, „preszisztémás eliminációnak” nevezik. A biohasznosulást százalékban fejezzük ki. Ha a gyógyszert intravénásan adják be, a biohasznosulás szinte mindig 100%. Az „eloszlási térfogat” (Vd) egy farmakokinetikai paraméter, amely egy anyag vérplazmából a szövetekbe való felszívódásának mértékét (l/kg) jellemzi. Ezzel az értékkel felmérhető a gyógyszer szervezetben való eloszlásának jellege, vagyis hol halmozódik fel jobban az anyag: a sejtben vagy az intercelluláris folyadékban. Ha az eloszlási térfogat alacsony (kevesebb, mint 1-2 l/kg), akkor a gyógyszer nagy része az intercelluláris folyadékban van, és fordítva. A Vd értékének ismerete hasznos segítséget nyújtani kábítószer-túladagolás esetén.

Farmakokinetika ("az ember gyógyszer") - a szervezetnek a gyógyszerre gyakorolt ​​hatását, a bejutási, eloszlási, biotranszformáció és a gyógyszerek szervezetből történő kiválasztását vizsgálja. A szervezet élettani rendszerei, veleszületett és szerzett tulajdonságaiktól, valamint a gyógyszer beadási módjaitól és útjaitól függően, különböző mértékben megváltoztatják a gyógyszer sorsát. A gyógyszer farmakokinetikája a nemtől, az életkortól és a betegség természetétől függ.

A gyógyászati ​​anyagok szervezetben való sorsának megítélésének fő integrált mutatója ezen anyagok és metabolitjaik koncentrációjának meghatározása a folyadékokban, szövetekben, sejtekben és sejtszervecskékben.

A gyógyszerek hatásának időtartama farmakokinetikai tulajdonságaitól függ. A felezési idő az az idő, amely ahhoz szükséges, hogy a vérplazma 50%-kal megtisztuljon a gyógyszertől.

A farmakokinetika szakaszai (fázisai). A gyógyszeranyag mozgása és molekulájának változása a szervezetben a gyógyszerek felszívódásának, eloszlásának, anyagcseréjének és kiválasztásának (eltávolításának) egymást követő folyamatainak sorozata. Mindezen folyamatok szükséges feltétele a sejtmembránon való behatolásuk.

A gyógyszerek átjutása a sejtmembránokon.

A gyógyszerek sejtmembránon keresztüli bejutását a diffúzió, a szűrés és az aktív transzport természetes folyamatai szabályozzák.

A diffúzió bármely anyag természetes hajlamán alapul, hogy a magas koncentrációjú területről az alacsonyabb koncentrációjú területre mozogjon.

Szűrés. A szomszédos hámsejtek szoros találkozási helyein lévő vízcsatornák csak néhány vízoldható anyagot engednek át a pórusokon. A semleges vagy töltetlen (azaz nem poláris) molekulák gyorsabban hatolnak be, mert a pórusok elektromos töltéssel rendelkeznek.

Aktív transzport – ez a mechanizmus szabályozza bizonyos gyógyszerek mozgását a sejtekbe vagy onnan kifelé a koncentrációgradiens ellenében. Ez a folyamat energiát igényel, és gyorsabban megy végbe, mint az anyagok diffúzióval történő átvitele. A hasonló szerkezetű molekulák versengenek a hordozómolekulákért. Az aktív transzport mechanizmusa bizonyos anyagokra erősen specifikus.

A sejtmembrán egyes szervi jellemzői.

Az agy és a cerebrospinális folyadék. Az agy kapillárisai abban különböznek a test más részein lévő legtöbb kapilláristól, hogy endotélsejtjeikben nincsenek olyan terek, amelyeken keresztül az anyagok behatolnak az extracelluláris folyadékba. Az alapmembránhoz szorosan szomszédos kapilláris endothel sejtek, valamint az asztrocita folyamatok vékony rétege megakadályozza, hogy a vér érintkezzen az agyszövettel. Ez a vér-agy gát megakadályozza, hogy a vérből bizonyos anyagok bejussanak az agyba és a cerebrospinális folyadékba (CSF). A zsírban oldódó anyagok nem hatolnak át ezen a gáton. Ezzel szemben a zsírban oldódó anyagok könnyen áthatolnak a vér-agy gáton.

Placenta. Korionbolyhok, amelyek trofoblasztok rétegéből állnak, i.e. a magzat kapillárisait körülvevő sejtek az anyai vérbe merülnek. A várandós nő és a magzat véráramlását gát választja el, melynek jellemzői megegyeznek a szervezet összes lipidmembránjával, azaz. csak a zsírban oldódó anyagok számára áteresztő, a vízben oldódó anyagok számára átjárhatatlan (különösen, ha relatív molekulatömegük (RMM) meghaladja a 600-at). Ezenkívül a placenta monoamin-oxidázt, kolinészterázt és egy mikroszomális enzimrendszert tartalmaz (hasonlóan a májhoz), amely képes a gyógyszerek metabolizálására és reagál a terhes nő által szedett gyógyszerekre.

A felszívódás a gyógyszer bejutásának folyamata az injekció beadásának helyéről a véráramba. A beadás módjától függetlenül a gyógyszer felszívódásának sebességét három tényező határozza meg: a) adagolási forma (tabletta, kúp, aeroszol); b) oldhatóság a szövetekben; c) véráramlás az injekció beadásának helyén.

A biológiai gátakon keresztül történő gyógyszerfelszívódásnak számos egymást követő szakasza van:

1) Passzív diffúzió. Ily módon a lipidekben jól oldódó gyógyszerek behatolnak. Az abszorpció sebességét a membrán külső és belső oldalán lévő koncentrációjának különbsége határozza meg;

2) Aktív szállítás. Ebben az esetben az anyagok membránokon keresztül történő mozgása magukban a membránokban található szállítórendszerek segítségével történik;

3) Szűrés. A szűrés következtében a gyógyszerek a membránokban lévő pórusokon (víz, egyes ionok és kis hidrofil molekulák) áthatolnak. A szűrés intenzitása a hidrosztatikus és ozmotikus nyomástól függ;

4) Pinocytosis. A transzportfolyamatot a sejtmembránok szerkezetéből speciális vezikulák képződésével hajtják végre, amelyek a hatóanyag részecskéit tartalmazzák. A buborékok a membrán ellentétes oldalára mozognak, és felszabadítják tartalmukat.

Terjesztés. A véráramba jutás után a gyógyászati ​​anyag a test minden szövetében eloszlik. Egy gyógyszeranyag eloszlását a lipidekben való oldhatósága, a vérplazmafehérjékkel való kommunikáció minősége, a regionális véráramlás intenzitása és egyéb tényezők határozzák meg.

A gyógyszer jelentős része a felszívódás után az első alkalommal azon szervekbe és szövetekbe kerül, amelyek a legaktívabbak a vérrel (szív, máj, tüdő, vesék).

Sok természetes anyag részben szabad formában, részben plazmafehérjékkel kötött állapotban kering a plazmában. A drogok kötött és szabad állapotban is keringenek. Fontos, hogy a gyógyszernek csak a szabad, nem kötött frakciója legyen farmakológiailag aktív, míg a fehérjéhez kötött frakció biológiailag inaktív vegyület. A gyógyszerkomplex plazmafehérjével való kombinációja és szétesése általában gyorsan megtörténik.

Az anyagcsere (biotranszformáció) fizikai-kémiai és biokémiai átalakulások összessége, amelyen a gyógyászati ​​anyagok a szervezetben mennek keresztül. Ennek eredményeként metabolitok (vízben oldódó anyagok) képződnek, amelyek könnyen kiválasztódnak a szervezetből.

A biotranszformáció eredményeként az anyagok nagy töltést kapnak (polárisabbá válnak), és ennek következtében nagyobb hidrofilitást, azaz vízoldhatóságot mutatnak. A kémiai szerkezet ilyen változása a farmakológiai tulajdonságok megváltozását (általában az aktivitás csökkenését) és a szervezetből való kiürülés sebességét vonja maga után.

Ez két fő irányban történik: a) csökkenti a gyógyszerek zsírban való oldhatóságát és b) csökkenti biológiai aktivitásukat.

Metabolikus szakaszok: Hidroxiláció. Dimetilezés. Oxidáció. Szulfoxidok képződése.

A szervezetben kétféle gyógyszer-anyagcsere létezik:

A gyógyszer-anyagcsere enzimek által végrehajtott nem szintetikus reakciói. A nem szintetikus reakciók közé tartozik az oxidáció, a redukció és a hidrolízis. A sejtlizoszóma enzimek által katalizált (mikroszóma) és más lokalizációjú (nem mikroszomális) enzimek által katalizáltakra oszthatók.

Szintetikus reakciók, amelyek endogén szubsztrátok felhasználásával valósulnak meg. Ezek a reakciók a gyógyszerek endogén szubsztrátokkal (glükuronsav, glicin, szulfátok, víz stb.) való konjugációján alapulnak.

A gyógyszerek biotranszformációja elsősorban a májban megy végbe, de előfordul a vérplazmában és más szövetekben is. A bélfalban már intenzív és számos anyagcsere-reakció megy végbe.

A biotranszformációt befolyásolják a májbetegségek, a táplálkozási minták, a nemi jellemzők, az életkor és számos egyéb tényező. Májkárosodás esetén számos gyógyszer mérgező hatása a központi idegrendszerre megnő, és az encephalopathia előfordulása meredeken növekszik. A májbetegség súlyosságától függően bizonyos gyógyszereket óvatosan alkalmaznak, vagy teljesen ellenjavalltok (barbiturátok, kábító fájdalomcsillapítók, fenotiazinok, androgén szteroidok stb.).

A klinikai megfigyelések azt mutatják, hogy ugyanazon gyógyszerek hatékonysága és tolerálhatósága különböző betegeknél eltérő. Ezeket a különbségeket genetikai tényezők határozzák meg, amelyek meghatározzák az anyagcsere folyamatait, a befogadást, az immunválaszt stb. Az emberi szervezet gyógyszerérzékenységének genetikai alapjainak vizsgálata a farmakogenetika tárgya. Ez leggyakrabban a gyógyszerek biotranszformációját katalizáló enzimek hiányában nyilvánul meg. Atípusos reakciók örökletes anyagcserezavarok esetén is előfordulhatnak.

Az enzimek szintézise szigorú genetikai ellenőrzés alatt áll. A megfelelő gének mutációja esetén az enzimek szerkezetében és tulajdonságaiban örökletes zavarok – fermentopátia – lépnek fel. A génmutáció természetétől függően változik az enzimszintézis sebessége, vagy atipikus enzim szintetizálódik.

Az enzimrendszerek örökletes hibái közül gyakori a glükóz-6-foszfát dehidrogenezis (G-6-PDG) hiánya. Szulfonamidok, furazolidon és más gyógyszerek alkalmazásakor a vörösvértestek masszív pusztulásával (hemolitikus válságok) nyilvánul meg. Ezenkívül a G-6-PDR hiányában szenvedők érzékenyek a babot, egrest és ribizlit tartalmazó élelmiszerekre. Vannak olyan betegek, akiknél a szervezetben hiányzik az acetiltranszferáz, a kataláz és más enzimek hiánya. Az örökletes anyagcserezavarban szenvedő gyógyszerekre adott atipikus reakciók veleszületett methemoglobinémiával, porfiriával és örökletes, nem hemolitikus sárgasággal fordulnak elő.

Felszámolás. A gyógyszerek és metabolitjaik szervezetből történő kiürülésének többféle módja van: széklettel, vizelettel, kilégzett levegővel, nyállal, verejtékkel, könny- és emlőmirigyekkel.

Kiürülés a vesék által. A gyógyszerek és metabolitjaik vesén keresztül történő kiválasztódása számos fiziológiai folyamaton keresztül megy végbe:

Glomeruláris szűrés. Az a sebesség, amellyel egy anyag a glomeruláris szűrletbe jut, a plazmakoncentrációjától, a TMC-től és a töltésétől függ. Az 50 000-nél nagyobb OMM-értékkel rendelkező anyagok nem jutnak be a glomeruláris szűrletbe, míg a 10 000-nél kisebb OMM-értékkel rendelkező anyagok (vagyis a gyógyszerek gyakorlatilag többsége) a vese glomerulusaiba kerülnek.

Kiválasztás a vesetubulusokban. A vese kiválasztó funkciójának fontos mechanizmusai közé tartozik a proximális vese tubulussejtek azon képessége, hogy töltött (kationok és anionok) molekulákat aktívan vigyenek át a plazmából a tubuláris folyadékba.

Vese tubuláris reabszorpciója. A glomeruláris szűrletben a gyógyszerek koncentrációja megegyezik a plazmával, de a nefronon keresztül haladva növekvő koncentrációgradienssel koncentrálódik, így a szűrletben a gyógyszer koncentrációja meghaladja az áthaladó vérben lévő koncentrációt. a nephronon keresztül.

Elimináció a beleken keresztül.

A gyógyszer szisztémás hatású szájon át történő bevétele után egy része felszívódása nélkül a széklettel ürülhet ki. Néha olyan gyógyszereket, amelyeket nem kifejezetten a bélben történő felszívódásra terveztek (például neomicin), szájon át kell bevenni. A gasztrointesztinális traktus enzimek és bakteriális mikroflórája hatására a gyógyszerek más vegyületekké alakulhatnak, amelyek ismét a májba kerülhetnek, ahol új ciklus megy végbe.

A gyógyszernek a bélbe való aktív transzportját elősegítő legfontosabb mechanizmusok közé tartozik az epével történő kiválasztódás (a máj által). A májból az aktív szállítórendszerek segítségével a gyógyhatású anyagok metabolitok formájában, vagy változtatás nélkül az epébe, majd a belekbe jutnak, ahol a széklettel ürülnek ki.

A májbetegségekben és az epeúti gyulladásos betegségekben szenvedő betegek kezelésekor figyelembe kell venni a gyógyszerek máj általi kiválasztásának mértékét.

Elimináció a tüdőn keresztül. A tüdő szolgál az illékony érzéstelenítők beadásának és eltávolításának elsődleges útjaként. A gyógyszeres terápia egyéb eseteiben szerepük az eliminációban csekély.

A gyógyszerek kiürülése az anyatejjel. A szoptató nők plazmájában lévő gyógyászati ​​anyagok kiválasztódnak az anyatejbe; a benne lévő mennyiségük túl kicsi ahhoz, hogy jelentősen befolyásolja kiürülésüket. Néha azonban a csecsemő szervezetébe bekerülő gyógyszerek jelentős hatással lehetnek rá (altatók, fájdalomcsillapítók stb.).

A clearance lehetővé teszi a gyógyszer szervezetből való eltávolításának meghatározását. A „vese kreatinin-clearance” kifejezés az endogén kreatinin plazmából való eltávolítására utal. A legtöbb gyógyszer a vesén vagy a májon keresztül ürül ki. Ebben a tekintetben a teljes test clearance a máj és a vese clearance összege, és a hepatikus clearance kiszámítása úgy történik, hogy a renális clearance értékét levonják a teljes test clearance-ből (altatók, fájdalomcsillapítók stb.).

10. Farmakokinetika és farmakodinamika - definíció, szakaszok. A farmakokinetikai főbb mutatók.

Farmakokinetika- ez a farmakológia része az anyagok felszívódásával, szervezetben való eloszlásával, lerakódásával, anyagcseréjével és kiválasztásával.

Farmakokinetikai rendelkezések

ÉN.A gyógyászati ​​anyagok adagolásának módjai - enterális (orális, szublingvális, rektális), parenterális a bőr integritásának megsértése nélkül (inhaláció, vaginális) és minden típusú injekció (szubkután, intramuszkuláris, intravénás, intraarteriális, intracavitaris, a gerinccsatornába történő bejuttatással stb.). II.A gyógyszerek felszívódása alapok különböző beadási módok mellett elsősorban a sejtmembránon keresztüli passzív diffúzió, a membrán pórusokon keresztül történő szűrés és a pinocytosis miatt következik be). A felszívódást befolyásoló tényezők: az anyag oldhatósága vízben és lipidekben, a molekula polaritása, a molekula mérete, a közeg pH-ja, dózisforma; biohasznosulás (a vérplazmában lévő változatlan anyag mennyisége a gyógyszer kezdeti adagjához viszonyítva), figyelembe véve az anyag elvesztését a gyomor-bél traktusból történő felszívódás során és a májgáton való első áthaladás során (a biohasznosulás intravénás beadás után 100%-nak vesszük. Gyógyászati ​​anyagok forgalmazása a szervezetben a legtöbb esetben egyenetlennek bizonyul, és a biológiai gátak állapotától függ - kapillárisfalak, sejtmembránok, placenta és vér-agy gátak. Ez utóbbi leküzdésének nehézségei szerkezeti sajátosságaiból adódnak: az agyi kapillárisok endotéliumában nincsenek pórusok, hiányzik a pinocitózis, gliaelemek borítják őket, amelyek további lipidmembránként működnek (a lipofil molekulák könnyen behatolnak az agyszövetbe ). A gyógyászati ​​anyagok eloszlása ​​az utóbbiak különböző szövetekhez való affinitásától és a szöveti vérellátás intenzitásától is függ; A gyógyszerek plazmához (főleg albuminhoz) és szöveti fehérjékhez, nukleoproteinekhez és foszfolipidekhez való reverzibilis kötődése hozzájárul ezek lerakódásához. III. Biotranszformáció gyógyászati ​​anyagok (transzformáció) a szervezetben (metabolikus átalakulás, konjugáció vagy metabolikus átalakulás) - gyógyászati ​​anyagok átalakulása oxidációval (mikroszómális májenzimek felhasználásával NADP, O 2 és citokróm P-450 részvételével), konjugáció - kötődés egy gyógyászati ​​anyag vagy metabolitja kémiai csoportjai és endogén vegyületek molekulái (glükuron- és kénsavak, aminosavak, glutation, acetil- és metilcsoportok); a biotranszformáció eredménye a polárisabb és vízben oldódó vegyületek képződése, amelyek könnyen eltávolíthatók a szervezetből. A biotranszformációs folyamat során az anyag aktivitása általában elveszik, ami korlátozza hatásának idejét, májbetegségek vagy a metabolizáló enzimek blokkolása esetén pedig megnő a hatástartam (a mikroszomális enzimek induktorainak és gátlóinak fogalma). ). IV . A gyógyszerek eltávolítása a szervezet főleg vizelettel és epével ürül ki: szűréssel és aktív kalciumszekrécióval távolítják el az anyagokat a vizeletből; eliminációjuk sebessége az egyszerű diffúzió miatt a tubulusokban történő reabszorpció sebességétől függ. A reabszorpciós folyamatokhoz fontos a vizelet pH-ja (lúgos környezetben a gyenge savak gyorsabban, savas környezetben a gyenge bázisok távoznak el); a vesén keresztül történő kiválasztódás sebessége jellemzi a vese-clearance-t (a vérplazma bizonyos térfogatának egységnyi idő alatti tisztítását jelzi). Az epével kiválasztva a gyógyszerek ürülékben távoznak a szervezetből, és a belekben újra felszívódhatnak (enterohepatikus keringés). Más mirigyek is részt vesznek a gyógyászati ​​anyagok eltávolításában, beleértve az emlőmirigyeket a laktáció alatt (a csecsemő szervezetébe való bejutás lehetősége); Az egyik elfogadott farmakokinetikai paraméter az anyag felezési ideje (Felezési idő T1/2), amely azt az időt tükrözi, amely alatt a plazma anyagtartalma 50%-kal csökken.

A farmakokinetikai főbb mutatók

gyógyszerek

– Felszívódási sebességi állandó (Ka), amely a szervezetbe jutásuk sebességét jellemzi.

– Eliminációs sebességi állandó (Kel), amely a szervezetben való biotranszformációjuk sebességét jellemzi.

– Kiválasztási sebességi állandó (Kex), amely a szervezetből (tüdőn, bőrön, emésztőrendszeren és húgyúton keresztül) történő kiürülésének sebességét jellemzi.

– Fél-felszívódási periódus (T 1/2, a), mint az az idő, amely az injekció beadásának helyéről a fél adag vérbe történő felszívódásához szükséges (T 1/2, a = 0,693/Ka).

– Féleloszlási periódus (T 1/2, a) az az idő, amely alatt koncentrációjuk a vérben eléri a vér és a szövetek közötti egyensúly 50%-át.

– Felezési idő (T 1/2), mint az az idő, amely alatt koncentrációjuk a vérben felére csökken (T 1/2 = 0,693/Kel).

– Az a látszólagos kezdeti koncentráció (C0), amely a vérplazmában intravénás beadással érhető el, és azonnal eloszlik a szervekben és szövetekben.

– Egyensúlyi koncentráció (Css), amely a vérplazmában (szérumban) alakul ki, amikor állandó sebességgel jutnak a szervezetbe (szakaszos adagolással (vétellel) egyenlő időközönként, egyenlő adagokban, a maximum (Css max) és minimum (Css) min) egyensúlyi koncentrációk szabadulnak fel ).

– Az eloszlási térfogat (Vd) a folyadék feltételes térfogata, amelyben a szervezetbe jutó dózist fel kell oldani (D), hogy a látszólagos kezdeti koncentrációval (C0) megegyező koncentrációt kapjunk.

– Általános (Clt), renális (Clr) és extrarenális (Cler) clearance, amely jellemzi ezek szervezetből való kibocsátásának sebességét, és ennek megfelelően a vizelettel és más úton (elsősorban epével) történő kiválasztódását (Clt = Clr + Cler) .

– A koncentráció-idő görbe alatti terület (AUC), egyéb farmakokinetikai jellemzőikhez (eloszlási térfogat, teljes clearance) összefüggésben, a szervezetben lineáris kinetikájukkal az AUC-érték arányos a szisztémás keringésbe kerülő dózissal.

– Abszolút biohasznosulás (f) az extravaszkuláris beadást követően a szisztémás keringésbe jutó dózis hányada (%).

A gyógyszer eliminációjának mutatója a clearance (ml/perc). Létezik általános, vese- és hepatikus clearance. A teljes clearance a vese- és máj-clearance-ek összege, és a vérplazma térfogata, amely egységnyi idő alatt kiürül a gyógyszerből. A clearance-t arra használják, hogy kiszámítsák a gyógyszer azon dózisát, amely ahhoz szükséges, hogy fenntartsa egyensúlyi koncentrációját (fenntartó dózisa) a vérben. Az egyensúlyi koncentráció akkor jön létre, ha a felszívódott gyógyszer mennyisége és a beadott gyógyszer mennyisége megegyezik egymással.

A matematikai modellezés fontos szerepet játszik a gyógyszerfarmakokinetika vizsgálatában.

Számos matematikai módszer és modell létezik, a legegyszerűbb egydimenzióstól a többdimenziósig, különböző bonyolultságúakig.

A matematikai modellezés alkalmazása lehetővé teszi a gyógyszerek farmakokinetikájának részletes tanulmányozását, mind időben, mind térben (szervekben és szövetekben), jellemző állandók levezetésével.

Farmakodinamika- az anyagok biológiai hatásait, azok lokalizációját és hatásmechanizmusát vizsgáló rész.

A farmakodinamika alapelvei

ÉN. A farmakológiai hatás típusai gyógyszereket(lokális, reszorptív, közvetlen és közvetett, reflex, reverzibilis, irreverzibilis, preferenciális, szelektív, specifikus cselekvés). A gyógyszer minden esetben kölcsönhatásba lép bizonyos biokémiai szubsztrátokkal; Az anyagokkal kölcsönhatásba lépő makromolekuláris szubsztrátok aktív csoportjait receptoroknak nevezzük, azokat a receptorokat pedig, amelyek kölcsönhatása biztosítja az anyag fő hatását, specifikusnak. Egy anyag receptorhoz való affinitását, amely komplex képződéséhez vezet vele, az „affinitás” kifejezéssel jelöljük; az anyag azon képességét, hogy egy receptorral kölcsönhatásba lépve valamilyen hatást kiváltson, belső aktivitásnak nevezzük; az olyan anyagot, amely egy receptorral kölcsönhatásba lépve biológiai hatást vált ki, agonistának nevezik (belül aktívak); Az agonizmus lehet teljes (az anyag okozza a maximális hatást) és részleges (részleges). Azokat az anyagokat, amelyek a receptorral kölcsönhatásba lépve nem okoznak hatást, de megszüntetik az agonista hatását, antagonistáknak nevezzük. II.A gyógyszerek jellemző hatásmechanizmusai (mimetikus, lítikus, alloszterikus, membránpermeabilitás változása, metabolit felszabadulása a fehérjekötésből stb.). III.Farmakológiai hatások – közvetlen és közvetett. IV.A farmakoterápiás hatás típusai (etiotróp, patogenetikai, tüneti, fő és másodlagos).

A gyógyszerek hatásmechanizmusai.

A gyógyszerek túlnyomó többsége úgy fejti ki terápiás hatását, hogy megváltoztatja a szervezetben az evolúció során termelődő sejtek élettani rendszereinek aktivitását. A szervezetben lévő gyógyhatású anyag hatására általában nem jön létre új típusú sejtaktivitás, csak a különféle természetes folyamatok sebessége változik meg. A fiziológiai folyamatok gátlása vagy stimulálása a testszövetek megfelelő funkcióinak csökkenéséhez vagy növekedéséhez vezet.

A gyógyszerek specifikus receptorokra, enzimekre, sejtmembránokra hatnak, vagy közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek a sejtanyagokkal. A gyógyászati ​​anyagok hatásmechanizmusait az általános vagy kísérleti farmakológia során részletesen tanulmányozzák. Az alábbiakban csak néhány példát mutatunk be a gyógyszerek fő hatásmechanizmusaira.

Hatás specifikus receptorokra. A receptorok olyan makromolekuláris szerkezetek, amelyek szelektíven érzékenyek bizonyos kémiai vegyületekre. A vegyi anyagok kölcsönhatása a receptorral biokémiai és fiziológiai változásokhoz vezet a szervezetben, amelyek egyik vagy másik klinikai hatásban fejeződnek ki.

A receptorok funkcionális aktivitását közvetlenül gerjesztő vagy fokozó gyógyszereket agonistáknak, a specifikus agonisták hatását zavaró anyagokat pedig antagonistáknak nevezzük. Az antagonizmus lehet kompetitív vagy nem kompetitív. Az első esetben a gyógyszer egy természetes szabályozóval (közvetítővel) versenyez a specifikus receptorok kötőhelyeiért. A kompetitív antagonista által okozott receptor blokád visszafordítható agonista vagy természetes mediátor nagy dózisaival.

A különféle receptorokat a természetes mediátorokkal és antagonistáikkal szembeni érzékenységük szerint osztják fel. Például az acetilkolinra érzékeny receptorokat kolinergnek, az adrenalinra érzékenyeket adrenergnek nevezzük. A muszkarinra és nikotinra való érzékenységük alapján a kolinerg receptorokat muszkarinérzékenyekre (m-kolinerg receptorok) és nikotinérzékenyekre (n-kolinerg receptorok) osztják. Az N-kolinerg receptorok heterogének. Megállapítást nyert, hogy különbségük a különböző anyagokkal szembeni érzékenységben rejlik. Az autonóm idegrendszer ganglionjaiban n-kolinerg receptorok, a harántcsíkolt izmokban pedig n-kolinerg receptorok találhatók. Az adrenerg receptoroknak különféle altípusai ismertek, amelyeket a görög α 1, α 2, β 1, β 2 betűkkel jelölnek.

Vannak még H 1 - és H 2 -hisztamin, dopamin, szerotonin, opioid és egyéb receptorok.

Az enzimaktivitásra gyakorolt ​​hatás. Egyes gyógyszerek növelik vagy gátolják bizonyos enzimek aktivitását. Például a fizosztigmin és a neosztigmin csökkenti a kolinészteráz aktivitását, amely elpusztítja az acetilkolint, és a paraszimpatikus idegrendszer izgalmára jellemző hatásokat vált ki. A monoamin-oxidáz inhibitorok (iprazid, nialamid), amelyek megakadályozzák az adrenalin pusztulását, növelik a szimpatikus idegrendszer aktivitását. A fenobarbitál és a zixorin a máj glükuronil-transzferáz aktivitásának növelésével csökkentik a bilirubin szintjét a vérben.

Fiziko-kémiai hatás a sejtmembránokra. Az ideg- és izomrendszer sejtjeinek aktivitása a transzmembrán elektromos potenciált meghatározó ionáramlásoktól függ. Egyes gyógyszerek megváltoztatják az iontranszportot.

Így működik az antiarrhythmiás, görcsoldó szerek és az általános érzéstelenítés.

Közvetlen kémiai kölcsönhatás. A gyógyszerek közvetlenül kölcsönhatásba léphetnek a sejten belüli kis molekulákkal vagy ionokkal. Például az etilén-diamin-tetraecetsav (EDTA) erősen megköti az ólomionokat. A közvetlen kémiai kölcsönhatás elve alapozza meg a vegyi anyagok által okozott mérgezések számos ellenszerének alkalmazását. Egy másik példa a sósav semlegesítése savlekötő szerekkel.

Dózis-hatás összefüggés

Fontos farmakodinámiás mutató. Ez a mutató általában nem egy egyszerű aritmetikai összefüggés, és grafikusan többféleképpen is kifejezhető: lineárisan, felfelé vagy lefelé ívelt görbével vagy szigmoid vonallal.

Minden gyógyszernek számos kívánatos és nemkívánatos tulajdonsága van. Leggyakrabban, ha egy gyógyszer adagját egy bizonyos határig növelik, a kívánt hatás fokozódik, de nemkívánatos hatások is előfordulhatnak. Egy gyógyszernek több dózis-válasz görbéje is lehet a hatás különböző aspektusaihoz. A nem kívánt vagy kívánt hatást kiváltó gyógyszer dózisainak arányát használják a gyógyszer biztonsági határának vagy terápiás indexének jellemzésére. Egy gyógyszer terápiás indexe kiszámítható a vérplazmában a nemkívánatos (mellék)hatást okozó és a terápiás hatást kifejtő koncentrációinak arányával, amely pontosabban jellemezheti az adott alkalmazás hatékonyságának és kockázatának arányát. drog.

A farmakodinamika tanulmányozási módszereinek számos fontos tulajdonsággal kell rendelkezniük:

A) nagy érzékenység- képes azonosítani a legtöbb eltérést a kezdeti állapottól, amelyet befolyásolni próbálnak, valamint értékelni a testben bekövetkező pozitív változásokat.

b) magas specifitás- az a képesség, hogy viszonylag ritkán „hamis pozitív” eredményeket adjon.

V) magas reprodukálhatóság- ennek a módszernek az a képessége, hogy következetesen megjelenítse a betegek állapotának jellemzőit az ismételt vizsgálatok során, azonos körülmények között, ugyanazon betegekben, anélkül, hogy ezen betegek állapotában más klinikai adatok szerint bármilyen dinamika lenne.