Az antiszekréciós gyógyszerek osztályozása. Antiszekréciós szerek (protonpumpa-gátlók, hisztamin H2 receptor blokkolók). A legjobb szekréciót gátló gyógyszerek - lista, kiadási forma, ár

Preferanskaya Nina Germanovna
Docens, az Első Moszkvai Állami Orvostudományi Egyetem Gyógyszerészeti Kar Gyógyszerészeti Tanszékének docense. ŐKET. Sechenova, Ph.D.

A hidrogén-kálium adenozin-trifoszfatáz (H+/K+-ATPáz, „protonpumpa”, „protonpumpa”) fontos szerepet játszik a gyomormirigyek savképző funkciójában. Ez a fő enzim, amely biztosítja a K+-ionok egyenértékű cseréjét és a H+-ionok szállítását. Az iontranszfer aktív transzporttal történik a koncentrációgradiens és az elektrokémiai potenciál különbsége és az ATP lebomlása során felszabaduló energiafelhasználás ellenében. A H+ ionokkal egyidejűleg a CI − ionok a parietális sejtek apikális membránjában elhelyezkedő csatornákon keresztül jutnak el. A test parietális sejtjei és a gyomorfenék sósavat (HCl) választanak ki.

Az ezt az enzimet gátló gyógyszerek blokkoló hatást fejtenek ki a sósavképződés végső szakaszában, ami a bazális és stimulált szekréció (a stimuláció típusától függetlenül) 80-97%-os elnyomásához vezet, miközben a váladék mennyisége csökken. A protonpumpa-gátlók (PPI-k) hatékonyan gátolják mind az éjszakai, mind a nappali savtermelést. Csökkentik a sósav szekrécióját anélkül, hogy befolyásolnák a kolinerg, H2-hisztamin és más receptorokat.

Ez a gyógyszercsoport generációnként van felosztva:

• első generáció - omeprazol (Gastrozol, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• második generáció - lansoprazol (Acrilanz, Lanzap, Lansofed, Epicur);
• harmadik generáció - pantoprazol (Controloc, Sanpraz), rabeprazol (Pariet). Az omeprazol - esomeprazol (Nexium) és a lansoprazol - dexlansoprazol optikai izomerjeit szintetizálták.

A PPI-k a szulfinil-benzimidazolok származékai, amelyek a piridin- és benzimidazol-fragmensekben lévő gyökökben különböznek egymástól. A Pantoprazole gyógyszer két, a Lansoprazole - három fluorid molekulát tartalmaz.

Az omeprazolt 1979-ben Svédországban szintetizálta egy hesslei kutatócsoport. 1988-ban a római gasztroenterológusok világkongresszusán bemutatták az omeprazol kereskedelmi forgalomban kapható készítményét Losek védjegy alatt. 1991-ben a nagy japán gyógyszeripari vállalat, a Takeda szakemberei lansoprazolt szintetizáltak, amely 1995-ben került forgalomba. 1999-ben - rabeprazol, 2000-ben - pantoprazol, 2001-ben ezomeprazol, 2009-ben pedig dexlansoprazol.

Nagyon alacsony pH-értéken a gyógyszerek gyorsan tönkremennek, ezért zselatin kapszulákban vagy saválló bevonattal bevont tablettákban állítják elő. Az omeprazol 20 mg-os kapszulákban kapható granulátum és tabletta formájában, bevonattal. kötet, 10 és 20 mg. Rabeprazol tabletta, bevonattal. térfogat, 10 mg és 20 mg; Esomeprazol, Pantoprazol tabletta, bevonattal. térfogat, 20 mg és 40 mg; Lansoprazol kapszula 30 mg. A gyógyszert szájon át kell bevenni, lehetőleg reggel, éhgyomorra, 30-40 perccel étkezés előtt. A tablettákat egészben kell lenyelni, és nem szabad rágni vagy összetörni. Sürgős esetekben és amikor az orális adagolás nem lehetséges, intravénásan adják be. Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazole liofilizált port állítanak elő 40 mg-os palackokban oldat készítéséhez. A vékonybél lúgos környezetében a gyógyszerformák szinte teljesen felszívódnak, az omeprazol biohasznosulása 40%, az ezomeprazol - 64%, a rabeprazol - 51,8%, a pantoprazol - 77% és a lansoprazol - 81-91%. A szisztémás keringésben a vérplazmafehérjékhez kifejezett fizikai-kémiai affinitású gyógyszerek 95-98%-ban kötődnek hozzájuk, amit figyelembe kell venni más gyógyszerekkel történő együttadáskor.

A PPI-k prodrugok (inaktív prekurzorok). Lipofilitásuk miatt könnyen behatolnak a gyomornyálkahártya parietális sejtjeibe, és felhalmozódnak a szekréciós tubulusok lumenében, ahol a környezet erősen savas (pH ~ 0,8-1,0). A gyógyszer koncentrációja savas környezetben 1000-szer magasabb, mint a vérben. A PPI-k savas környezetben átalakulnak, erősen reaktív tetraciklusos szulfenamiddá alakulnak, pozitív töltést szerezve, ami megakadályozza, hogy átjussanak a sejtmembránokon, és a szekréciós tubulusokban maradnak. A protonált gyógyszer kovalensen megköti a H+/K+-ATPáz cisztein aminosavának SH csoportjait, és visszafordíthatatlan inaktivációt okoz az enzimben. A fundus mirigyek parietális sejtjeiben a hidrogén-kálium-adenozin-trifoszfatáz az apikális membránba ágyazódik, amely a gyomor lumenébe kerül. Az enzim gátlása a hidrogénionok felszabadulásának megszűnését okozza. A hatás kialakulásának sebessége a gyógyszer aktív szulfenamid formává történő átalakulásának sebességével függ össze. Az aktív metabolitok képződésének sebessége alapján a PPI-k a következőképpen oszlanak meg: rabeprazol > omeprazol > esomeprazol > lansoprazol > pantoprazol. A rabeprazol részben reverzibilisen gátolja az enzimet, és a komplex disszociálhat. A PPI-k antiszekréciós hatása dózisfüggően nyilvánul meg, minél nagyobb koncentrációban, annál erősebben és hatékonyabban gátolják a sósav éjszakai és nappali termelődését. A gyógyszerek hatása egy órán belül kialakul és 24-72 óráig tart A gyógyszerek hatástartamát és a gyomor savképződés gátlásának időtartamára gyakorolt ​​hatását az újraszintézis és az új H+/ beépülési sebessége határozza meg. K+-ATPáz molekulák a membránba. A hidrogénionok szekréciója csak a blokkolt enzimek újakkal való helyettesítése után indul újra. Emberben a H+/K+-ATPáz molekulák ≈50%-a 30-48 órán belül, a többi 72-96 órán belül megújul. A H+/K+-ATPáz aktivitás helyreállítása az alkalmazott PPI-től függően 2-5 nap alatt következik be. Az antiszekréciós hatás 2-4 óra elteltével éri el a maximumát, a 4. napon fokozódik, az 5. napon stabilizálódik, ezt követően a hatás nem növekszik. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek hasonló hatékonyságot és jó tolerálhatóságot mutatnak. A kezelés időtartama eléri a 4-8 hetet, egyes betegek fenntartó terápiát igényelnek.

A PPI-k antiszekréciós, gasztrocitoprotektív és anti-Helicobacter aktivitással rendelkeznek. Gyomorvérzéssel szövődött peptikus fekélyeknél csökken a vérzés intenzitása, enyhül a fájdalom, megszűnnek a diszpepsziás tünetek és felgyorsul a fekélyek hegesedése. Használatuk csökkenti a szövődmények kockázatát. Az omeprazol, ezomeprazol, rabeprazol 20 mg-os dózisban, a 30 mg-os lansoprazol és a 40 mg-os pantoprazol naponta egyszer egyformán hatékonyak a nyombélfekélyek és a gyomorfekélyek ereje, időtartama és gyógyulási gyakorisága tekintetében 2 és 4 hetes kezelés után. Az ezomeprazolt hatékonyabbnak tartják, mint az omeprazolt a gyomorszekréció elnyomásának mértéke szempontjából. A PPI-kkel kombinált (három- vagy négykomponensű) kezelési rendek alkalmazása lehetővé teszi a bazális és stimulált savtermelés 80%-os csökkentését rövid időn belül, függetlenül a stimuláló faktortól és a Helicobacter pylori fertőzés felszámolásától.

Figyelembe kell venni, hogy az emberben a legtöbb metabolikus reakciót a CYP 450 rendszer részét képező izoenzimek közvetítik és katalizálják, amelyek a májsejtekben, a vékonybél enterocitáiban, a vesék, a tüdő és az agy szöveteiben találhatók. , stb. Tevékenységüket számos tényező befolyásolja: életkor, genetikai polimorfizmus, táplálkozás, alkoholfogyasztás, dohányzás és kísérő betegségek. A dohányzás jelentősen csökkenti az antiszekréciós és anti-Helicobacter terápiában használt gyógyszerek hatékonyságát. A PPI-k biotranszformációja a májban történik a citokróm P-450 rendszer CYP 2C 19, CYP 3A 4 izoenzimeinek részvételével. Az emberek genetikai jellemzői (3-10%) megváltoztatják az anyagcserét, a kiürülést és jelentősen befolyásolják a gyógyszerek farmakológiai hatását. Így a CYP 2C19 izoformát kódoló gén polimorfizmusa határozza meg a kölcsönhatásba lépő gyógyszerek metabolizmusának sebességét. A CYP 2C19 gén veleszületett polimorfizmusa a japánoknál az esetek 19-23%-ában, az európai rasszoknál 2-6%-ban fordul elő. Azoknál az egyéneknél, akiknél a CYP 2C19 gén mindkét allélja mutációt mutat, az anyagcsere jelentősen lelassul, és a felezési idő 3-3,5-szeresére nő. Az omeprazol clearance-e 10-15-szörösére, a rabeprazolé 5-szörösére csökken, ami jelentősen befolyásolja a kezelés hatékonyságát. A biotranszformáció a májban megy végbe, inaktív metabolitok képződésével, amelyek kiválasztódnak a szervezetből. Az omeprazol, ezomeprazol, pantoprazol 75-82% -ig, a rabeprazol - akár 90% -ig a vesén keresztül ürül; az epével történő elimináció eléri a 18-25%-ot, illetve a 10%-ot. A lansoprazol főként 75%-ban az epével ürül, a többi a vizelettel.

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek abbahagyása után nincs „rebound jelenség” vagy „elvonási szindróma”, a sósav szekréciója nem fokozódik, de gyomorégés és mellkasi fájdalom jelentkezhet. E gyógyszerek alkalmazásakor mellékhatások figyelhetők meg, gyakoriságuk az életkortól, a terápia időtartamától és a szervezet egyéni jellemzőitől függ. A gyomor-bél traktusból megfigyelhető: szájszárazság, étvágytalanság és ízérzékelési zavar - 1-15%, hányinger 2-3%, hányás 1,5%, székrekedés 1%, puffadás, puffadás, hasi fájdalom 2,4%, hasmenés 1-7%. Az idegrendszerből: fejfájás 4,2-6,9%, szédülés 1,5%, alvászavar, látászavar, szorongás. Bőrreakciók léphetnek fel, viszketés 1,5%, allergiás reakciók - 2%, izomgyengeség, vádliizmok görcsei - több mint 1%. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek hosszú távú alkalmazása esetén fennáll a gyomornyálkahártya enterokromaffin sejtjeinek göbös hiperpláziájának kialakulásának kockázata; az esetek 20% -ában gyomormirigy ciszták képződése fordul elő (jóindulatú és reverzibilis).

Lehetetlen 100%-ban savmentes gyomorkörnyezetet elérni. A gyomor lumenében a savasság pH = 4-re, ritkábban 5-7-re emelkedik. A PPI-k antiszekréciós és gasztrocitoprotektív hatásának fokozása érdekében javasolt a PG szintetikus analógjával (misoprostol) vagy egy M1-antikolinerg blokkolóval (pirenzepin) való kombinációjuk.

Fő klinikai céljuk a viszonylag vagy abszolút túlzott sav- és enzimképződés visszaszorítása. Ugyanakkor számos, a savas-peptikus hatások által okozott klinikai megnyilvánulás megszűnik.

Számos különböző farmakológiai csoportba tartozó anyag rendelkezik ilyen tulajdonságokkal. Ezek közül először az antikolinerg szerekre koncentrálunk.

Antikolinerg (antikolinerg) gyógyszerek. Ezek a gyógyszerek nem szelektív és szelektív gyógyszerekre oszthatók. Ezek közül az első már régóta ismert, ezek közé tartozik az atropin, a metacin, a klorozil, a platinlin. Az utolsó közülük csak gyenge szekrécióellenes tulajdonságokkal rendelkezik. A metacin szinte kizárólag parenterális adagolás esetén nyilvánul meg, ami jelentősen korlátozza hatékony klinikai alkalmazásának lehetőségét [Golikov S.I., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. A Chlorosil, bár kifejezett és hosszan tartó antiszekréciós hatással rendelkezik, még nem került be a mindennapi gyakorlatba. Így a vizsgált gyógyszerek fő képviselője továbbra is az atropin.

Az atropin előnyei közé tartozik a gyors és teljes felszívódás az emésztőrendszerből, a kifejezett görcsoldó és antiszekréciós hatás. Ez utóbbit azonban viszonylag rövid időtartam jellemzi - körülbelül 1,5 óra, amely után a szekréció aktiválódása figyelhető meg, amely néha meghaladja a kezdeti szintet. Fontos, hogy az atropin segítségével a gyomornedv-elválasztás stabil gátlása nem érhető el, amit a mellékhatások forrásául szolgáló túlságosan széles hatásspektruma és toxicitása is nehezít. Ez megmagyarázza, hogy az atropint és más belladonna származékokat miért használják jelenleg a gasztroenterológiában elsősorban görcsoldóként, nem pedig szekréciót gátló szerekként. Ez szükségtelenné teszi az atropin aktivitásának ez utóbbi oldalának részletes leírását, amelyről az antikolinerg és adrenerg blokkoló gyógyszereknek szentelt korábbi publikációnkban található információ [Golikov S.N., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978].

A Mi-kolinerg receptorok szelektív blokkolói. Az M-kolinerg receptorok heterogenitásának felfedezése, különösen kettő létrehozása

altípusaik - a Mi- és M3-kolinerg receptorok - arra kényszerítettek bennünket, hogy újragondoljuk az antikolinerg szerekről, mint homogén farmakológiai csoportról alkotott hagyományos elképzeléseket. Fontos hangsúlyozni, hogy az m]- és Ma-kolinerg receptorok lokalizációja az emésztőrendszerben nem esik egybe. Ez megnyitotta a lehetőséget egy olyan gyógyszer szintetizálására, amely szelektíven befolyásolja a Mi-kolinerg receptorokat - pirenzepin (gastrozepin). A mikolinerg receptorok a nyálkahártya alatti intramurális ganglionokban, míg az atropin által blokkolt Mz-pe receptorok a parietális sejtek membránjában találhatók.

A pirenzepin egy triciklusos piridobenzodiazepin-származék, kémiai szerkezetében hasonló az antidepresszánsokhoz, de ez utóbbiakkal ellentétben nem hatol be a központi idegrendszerbe. Bár a pirenzepin valamivel gyengébb az atropinnál, ami az antiszekréciós hatást illeti, időtartamát tekintve sokkal jobb az utóbbinál. Megállapították, hogy a pirenzepin felezési ideje körülbelül 10 óra, és már 4 napos terápiás dózisok alkalmazása után ennek a gyógyszernek a koncentrációja a vérben szinte állandó. Számos szerző szerint a pirenzepin körülbelül 1/4-1/3-al csökkenti a maximális és bazális savtermelés szintjét, valamint a pepsinogeia áramlási sebességét. A pirenzepinnek azonban nincs észrevehető hatása a gyomor motoros aktivitására és a nyelőcső alsó záróizom tónusára, amelyet az atropin csökkent.

A pirenzepin antiszekréciós hatásának mechanizmusa még nem teljesen ismert. Okkal feltételezhető, hogy amellett, hogy blokkolja az autonóm ganglionok Mi-kolinerg receptorait, blokkolja a gyomorfenékben lévő szomatosztatin sejtek gátló M-kolinerg receptorait. Ugyanakkor a pirenzepinnek nincs jelentős hatása a szívműködésre, a nyálmirigyekre és a szemekre, ezért jól tolerálható. Mivel triciklusos vegyület, a pirenzepin nem hatol át a vér-agy gáton, ezért nincs központi aktivitása. A fentiek mindegyike a pirenzepin szelektív antikolinerg szerként való izolálása mellett érvel. A pirenzepin hatásának egyéb vonatkozásai mellett megjegyezzük citovédelmének lehetőségét

jelentős hatást nem a katekolaminok és az endogén prosztaglandinok közvetítenek. A közelmúltban kimutatták, hogy a pirenzepin ulcerogén hatása nagyrészt antiszekréciós, semmint citoprotektív tulajdonságainak köszönhető. A peptikus fekély súlyosbodására szolgáló pirenzepin (gasztrozepin) szájon át 100-150 mg (4-6 tabletta) naponta 30 perccel étkezés előtt vagy intramuszkulárisan 10 mg szárazanyag naponta kétszer. A kezelés időtartama 4 hét.

Hg-hisztamin receptor blokkolók. A csoportba tartozó új gyógyszerek 1972-es megjelenése óta elegendő idő telt el a farmakológiai tulajdonságaik értékelésére.A legújabb felülvizsgálatok szerint a Hg-hisztamin blokkolók valójában a nem szelektív antikolinerg szereket váltották fel szekréciót gátló szerekként.

A H3-hisztamin receptorok blokkolása a gyomormirigyek hisztamin stimulációjának csökkenéséhez vezet (1. ábra, B, 2). Háromféle feltételezés született a hisztamin szekréciós hatásának finomabb mechanizmusairól. Az első az, hogy a hisztamin egy gyakori neurotranszmitter, amelyet az acetilkolin és a gasztrin bocsát ki. A második a három típusú receptor - gasztrin, acetilkolin és hisztamin - közötti szoros kölcsönhatás jelenléte, amelyek bármelyikének blokkolása a másik kettő érzékenységének csökkenését okozza. A harmadik feltevés a hisztaminnak a parietális sejtek tónusos hátterének fenntartásában betöltött döntő szerepének gondolatából ered, ami érzékennyé teszi őket más ingerek hatására.

A H3-hisztamin receptor blokkolók elnyomják a gasztrin, pentagasztrin, hisztamin, koffein, táplálék- és mechanikai irritáció által stimulált bazális gyomorszekréciót, és az egyes gyógyszerek összehasonlítható dózisainak hatásában kicsi a különbség. Így azt találták, hogy a cimetidin 84%-kal csökkentette a maximális hisztamin szekréció savasságát. A famotidin 5 mg-os dózisban 60%-kal csökkentette a savszekréciót a pentagasztrin szekréció stimulálása során nyombélfekélyes betegeknél, és ha az adagot 10 és 20 mg-ra emelték, 70, illetve 90%-kal. Nyombélfekélyben szenvedő betegeknél napi 1600 mg/nap cimetidin vagy 300 mg/nap ranitidin egyhetes alkalmazása után a pepszin szekréciója 63-65%-kal, a sósavé pedig 56%-kal csökkent a kezdeti szinthez képest.

A peptikus fekély súlyosbodása esetén a cimetidint 0,2 g szájon át minden étkezés után és 0,4 g-ot éjszaka vagy 0,4 g-ot reggeli után és lefekvés előtt írnak fel. Az ilyen betegeknek a ranitidint naponta kétszer 150 mg szájon át, vagy éjszaka 300 mg-ot javasolnak bevenni. A famotidin (MK-208) elhúzódó hatású, és 20 mg-ot orálisan naponta kétszer vagy 40 mg-ot éjszaka írnak fel. A kezelés időtartama általában 4-8 hét.

Az első H3 receptor antagonistákat a hisztamin molekula utánzásának elve alapján állították elő. Ez látható a hisztamin és a H3-hisztamin receptor blokkolók kémiai szerkezetének összehasonlításából:

Ezt követően az 1-L-blokkolók szintézisét kibővítették bonyolultabb kémiai struktúrák kialakításával, amelyekben azonban megmaradtak a Hd-hisztamin receptor „horgony” csoportjai (imidazol, tiazol, guanidin-tiazol). Ez fokozhatja a hatást azáltal, hogy a molekula konformációit közelíti a receptor aktív centrumának molekuláris környezetéhez. Ide tartozik a nemrég külföldön beszerzett loxtidin, valamint a WY és MK sorozat vegyületei, amelyek hatásukban még a leghatékonyabbak is.

A paratha MK-208 a guandintiazol származéka, amely 5 mg-nak felel meg, ami 300 mg cimetidinnek felel meg. Ami az akció időtartamát illeti, itt is történt némi előrelépés. G. Laferia (1986) szerint a miphentidin és a zaltidin ebben a tekintetben lényegesen felülmúlja a többi Ngitamin receptor blokkolót. Azonban nem a hatékonyság és a hatástartam „hajsza” az egyetlen oka az új vegyületek intenzív kutatásának ebben a farmakológiai csoportban. Nem kevésbé fontos, sőt néha túlnyomórészt az a vágy, hogy olyan gyógyszert szerezzenek be, amely mentes számos blokkolóra jellemző mellékhatásoktól, különösen hosszú távú használatuk esetén. A mellékhatások a cimetidin esetében a legkifejezettebbek. Ilyenek az impotencia, gynecomastia, mentális zavarok a demenciáig, nyirok- és thrombocytopenia, hasmenés, különféle kiütések, fejfájás, csökkent májfunkciós aktivitás, fokozott transzamináz aktivitás. Ezek a nemkívánatos események azonban viszonylag ritkák, és általában nem érnek el jelentős súlyosságot. Szinte nem kapcsolódnak a ranitidinhez és a famotidinhez.

A H2-hisztamin blokkolók klinikai alkalmazásakor figyelembe kell venni más gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt ​​hatásukat, amelyeknek a májsejtek mikroszomális enzimjei általi oxidációja megszakadhat.

A H3-hisztamin receptor blokkolóknak a gastroduodenális nyálkahártya rezisztenciájára gyakorolt ​​hatásának értékelése továbbra is ellentmondásos. Míg egyesek e gyógyszerek citoprotektív hatását jelzik, mások tagadják ezt a hatást. Emellett vannak javaslatok a szóban forgó szerek azon képességére vonatkozóan is, hogy javítják a gyomor szöveteinek mikrokeringését, ami megakadályozhatja a sokkfekélyek kialakulását.

E pozitív gyógyászati ​​tulajdonságok és főleg a kifejezett antiszekréciós hatás kombinációja magyarázza a H3-hisztamin-blokkolók magas klinikai hatékonyságát peptikus fekélyek kezelésére. Összefoglaló adatok szerint a használatuktól számított 4-6 hetes perióduson belül a fekélyek hegesedése a betegek körülbelül 80%-ánál, 8 héten belül - a betegek 90%-ánál, nyombélfekélynél pedig valamivel gyakrabban, mint gyomorfekélynél.

A sósavtermelés visszaszorítása a sejtmembrán permeabilitásának megváltoztatásával, a transzportfehérje vagy sejtes mcvi-brane fehérje szintézisének blokkolásával, a parietális sejteken belüli anyagcsere vagy transzportfolyamatok közvetlen befolyásolásával stb.

Hidrogén ion transzport blokkolók. A 60-as években kiderült, hogy a gyomornyálkahártya parietális sejtjeinek mitokondriumaiban generált ATP szolgál!!! pstochgnko! -iii; hidrogénionok szállítására szolgáló eszközök. A speciális transzport-Na4", K^-aktivált ATPáz felfedezése és az ionok membránokon keresztüli aktív transzportjában betöltött szerepe arra késztette a kutatókat, hogy tanulmányozzák ennek a rendszernek a szerepét az ionok szállításában a sósav képződése során a gyomornyálkahártyában. Ezzel egyidejűleg adatokat kaptak a tiocianát ionok ATPáz aktivitásának elnyomásáról, de maga az a tény, hogy a tiocianát gátolja a gyomorszekréciót a szekréciós folyamatok biokémiai szinten történő hosszú ideig történő megzavarásával, a sikerek árnyékában maradt. A hisztamin H2-receptor blokkolók tanulmányozása és alkalmazása során elért eredmények. Emlékeztek rá, amikor kimutatták, hogy egyes szubsztituált benzimidazolok tiocianátszerű hatást fejtenek ki a szekréciós mirigyekre.Először a timoprozolt kapták, amely univerzális antiszekréciós aktivitást mutatott különböző kísérleti modellekben peptikus fekélyt, majd az omeprazolt, amely lényegesen aktívabbnak és kevésbé toxikusnak bizonyult, mint a timoprozol.

Szilárdan megalapozottnak tekinthető, hogy az omeprazol befolyásolja a savtermelés és -felszabadulás végső láncszemét a folyamat biokémiai szakaszában. Gátolja a H^, K^-ATPáz enzimet, amely biztosítja a H^ sejtekből és a K^ sejtekbe szállítását (protonpumpa). A bizonyíték a következő:

A szubsztituált benzimidazolok megközelítőleg azonos hatással gátolják a HC1 szekréciót kutyákban és patkányokban, természettől függetlenül

stimuláció (alapszekréció, hisztamin, pentagastrpi, olierg gyógyszerek):

• - a nyúl gyomornyálkahártyájának izolált mirigyein és parietális sejtjein végzett in vitro kísérletekben az omsprazol mind a bazális, mind a stimulált gpstamshum és di-butiril cAMP szekréciót gátolta. Ugyanezen kísérletekben a cimetidin csak a hisztamin által stimulált szekréciót gátolta.
• - autoradiográfiás módszer ultrastrukturális szinten

bolitis, főleg a sejt szekréciós felületén, a H"1"-gyel való kölcsönhatás területén. K^-ATPáz;

• - az imeprazol a H2, K2-ATPáz aktivitás dózisfüggő gátlását okozta izolált membránvezikulákban;
• - a gyomorfenék nyálkahártyájának mikroszomális membránjain végzett kísérletekben az omeprazol dózisfüggően elnyomta ennek az enzimnek az aktivitását 2,5 μM gátlási állandóval:
• - az omeirazol gátolta a tisztított H^, K^-ATPázt, és ez a hatás fokozódott az inkubált oldat pH-jának csökkenésével:
• - jelölt omenrazol került az ATPáz készítménybe időtől és pH-tól függően, 4-5 nmol/mg fehérje zárványszinttel:
• - az omeprazol gátolta a 8-bróm cAMP 10 M intracelluláris stimuláló hatását a jelölt aminopirin gyomormirigyekbe történő beépülésére.

D. Keeling et al. (1986) szerint az omeprazol aktivitása olyan körülmények között a legkifejezettebb, amelyek serkentik a protonpumpa működését a működő vezikulákban. Az omeprazol hatásának szulfhidril-csoportokat tartalmazó gyógyszerekkel (merkaptoetanol és más exogén merkaptánok) való kiküszöbölésének lehetőségére vonatkozó adatok okot adnak annak feltételezésére, hogy az omeprazol molekuláris hatásmechanizmusa a H4, K" - ATPázzal alkotott komplex képződésén alapul. diszulfid kötések. A mai napig elegendő bizonyítékot gyűjtöttek be arra vonatkozóan, hogy az omeprazol a gyomorszekréció legerősebb univerzális inhibitora, hosszan tartó hatással. Egyes jelentések adatokat szolgáltatnak a gyomorszekréció 100%-os visszaszorításának lehetőségéről omeprazollal. S. Cederberg et al. (1985) szerint az omeprazol egyszeri adagjának hatásideje állatkísérletekben 2-3 nap. Emberben egyetlen adag hatása 24 órán át tart. Egészséges alanyokban az omeprazol 80 mg-os intravénás adagban 10 napig achlorhidriát okozhat anélkül, hogy megváltoztatná az intrinsic faktor termelését.

Nyombélfekélyben szenvedő betegek számára az omeprazolt 4 hétig írják fel egyszeri 20-40-60 mg-os adagban, 15 perccel a reggeli előtt. Bizonyíték van arra, hogy az omeprazol nagy dózisokban serkenti a karcinoid daganatok kialakulását állatokban. Ezzel párhuzamosan megjelentek egyes omeprazol analógok (hexaprozol) citoprotektív hatásáról szóló tanulmányok is, amelyek klinikai vizsgálata még nem történt meg.

Az omeprazolra fordított fokozott figyelem szükségtelennek tűnhet, mivel még nem terjedt el széles körben a klinikai gyakorlatba. Az LLcibnek azonban minden oka megvan azt hinni, hogy ez már nincs messze. Emellett jelenleg is folyik az ebbe a csoportba tartozó egyéb gyógyszerek aktív kutatása, amelyek további, még nehezen értékelhető távlatokat nyithatnak sikeres klinikai alkalmazásukhoz.

Vorobjova Nadezhda professzor
Alexandrovna.
Tanár: az orvostudományok kandidátusa, a Tanszék docense Belyakova Irina Vyacheslavovna.
Előadás a témában:
"Szekréciót gátló szerek (protonhormon-gátlók)
pumpák, hisztamin H2 receptor blokkolók)"
Teljesített:
6. éves hallgató
Gyermekgyógyászati ​​Kar
2 csoport
Alekseeva Ksenia Andreevna.
Arhangelszk
2017

Szekréciót gátló gyógyszerek

egy olyan gyógyszercsoport, amely csökkenti
gyomorszekréció a szekréció gátlása miatt
sósav parietális sejtek.
Ezek tartalmazzák:
Protonpumpa-gátlók (H, K+ATPáz blokkolók);
hisztamin H2 receptor blokkolók;
M-antikolinerg szerek
- szelektív (M1-antikolinerg szerek),
– Nem szelektív.

A sósavtermelés szabályozásának mechanizmusa és gátlása.

Protonpumpa inhibitorok.

Képviselők: omeprazol (Losec),
pantoprazol (Controloc), rabeprazol
(Pariet), lansoprazol (Lanzap),
ezomeprazol (Nexium).
Kombinált: Pilobact (omeprazol +
klaritromicin + tinidazol), Zegeride
(omeprazol + nátrium-hidrogén-karbonát).

Farmakodinamika.

A szervezetbe való belépés után gyenge
bázisok, savas környezetben halmozódnak fel
a parietális sejt szekréciós tubulusai in
közel van a K+/H"-ATPázhoz
(protonpumpa), amely biztosítja a cserét
protonjai káliumionokká alakulnak, amelyek benn találhatók
extracelluláris tér.
Vannak olyan PPI-k, amelyek benzimidazol
származékok, pH-n< 3,0 протонируются и
tetraciklusos szulfénamiddá alakul,
prodrugból aktív formává vált. Nál nél
magasabb pH-értékek (kb. 3,5-7,4) ezt
a folyamat lelassul.

Farmakodinamika.

A szulfenamid töltött molekula, ezért nem
áthatol a sejtmembránokon, miközben bent marad
a parietális sejt szekréciós tubulusai. Itt van
irreverzibilis (a lansoprazol kivételével) kovalensen
kötődik a K+/H"-ATPáz szulfhidril csoportjaihoz, amely
teljesen blokkolja a működését.
A gyógyszerek szájon át történő alkalmazása után szekrécióellenes hatásuk
körülbelül 1 órán belül kialakul és eléri a maximumot
2 óra elteltével meghatározzuk az antiszekréciós hatás időtartamát
a protonszivattyúk megújulási sebessége - körülbelül a fele
30-48 órával korábban frissülnek.A PPI első szedésekor
az antiszekréciós hatás nem maximális, mivel nem az
minden K+/H"-ATPáz molekula aktív állapotban van.
A PPI-k viszonylag lassan kezdődnek
akció (legfeljebb 30-60 perc után), nem alkalmasak
terápia „igény szerint” (fájdalom, gyomorégés enyhítésére).
Minden PPI csökkenti a bazális és a stimulált gyomort
szekréció az inger jellegétől függetlenül.

Farmakokinetika.

Használati javallatok:

Protonpumpa-gátlók – gyógyászati
a kezelés választott eszköze
savval összefüggő betegségek, mint pl.
gastrooesophagealis reflux betegség (GERD,
reflux oesophagitis, nem erozív GERD),
gyomor- és nyombélfekély (nyombélfekély),
tünetekkel járó fekélyek (Zollinger-szindróma)
Ellison stb.),
funkcionális dyspepsia,
Helicobacter pylori fertőzés.

Protonpumpa-gátlók gyógyszerkölcsönhatásai.

Mellékhatások.

A mellékhatások gyakorisága és súlyossága,
A PPI-k okozta arány általában kicsi (akár 3-5%), különösen akkor, ha
rövid kezelési kurzusok (legfeljebb 3 hónap).

A PPI-k szedésének ellenjavallatai:

1. A beteg fokozott érzékenysége a saját
alkatrészek.
2. 14 év alatti gyermekek (mióta ebben a korban
az idő a szervek munkájának kialakulásával telik
belső szekréció és bármilyen interferencia
súlyos meghibásodást okozhat).
3. Terhes nőknél a PPI-ket szigorúan alkalmazzák
indikációk (a magzatra gyakorolt ​​hatás kategóriája - B),
4. Szoptató anyák a kezelési időszak alatt
ajánlott abbahagyni a szoptatást
táplálás.

H2-hisztamin blokkolók

I generáció:
Cimetidin (Tagamet).
II generáció:
Ranitidin (Zantac).
Nizatidin (Axid).
Roxatidin (Roxane).
III generáció:
Famotidin (Quamatel).
Kombinált: Ranitidin-bizmut-citrát
(Pylorid).

Farmakodinamika.

A H2-hisztamin blokkolók (H2-HB) kompetitív módon gátolják a
hisztamin a parietális és a fő H2-hisztamin receptorokon
sejteket, elnyomja a bazális és stimulált szekréciót.
Ebben az esetben a HC1 és a pepszinogén termelése csökken anélkül
a nyálka és a bikarbonát képződésének egyidejű csökkenése.
A gasztrin termelés enyhén elnyomott, kifejezett
elnyomása csak nagy dózisokkal és hosszú távon lehetséges
kezelés.
Bizonyos H2-HB (ranitidin, famotidin) hatására
fokozódik a prosztaglandin (Pg) E2 képződése a nyálkahártyában
a gyomor és a nyombél bélése, amely közvetíti azokat
citoprotektív és indirekt reparatív hatás.
Ezenkívül a ranitidinről kimutatták, hogy növeli a hangot
alsó nyelőcső záróizom, ami különösen fontos az eltávolításához
gyomorégés.
A H2-HB mindhárom generációjának képviselői közvetlen
antioxidáns hatás a képződés gátlása miatt
hipoklórsav és hidroxil gyök, és ennek köszönhető
a szuperoxid-diszmutáz aktivitásának növelése - a legfontosabb
antioxidáns enzim.

Fő különbségek a H2-GB generációk között

Farmakokinetika.

A H2-hisztamin-blokkolók alkalmazásának indikációi:

A H2-hisztamin-blokkolók alkalmazásának indikációi:
a nyelőcső nyálkahártyájának fekélyes elváltozásai;
gastrooesophagealis reflux nyelőcsőgyulladással és anélkül;
gyomor- és nyombélfekély;
tüneti és gyógyszeres, akut és krónikus fekélyek
gyomor és nyombél;
krónikus dyspepsia epigasztrikus és mellkasi fájdalommal;
Zollinger-Ellison szindróma;
szisztémás mastocytosis;
Mendelssohn-szindróma;
stresszes fekélyek megelőzése;
aspirációs tüdőgyulladás megelőzése;
vérzés a felső gyomor-bél traktusból;
hasnyálmirigy-gyulladás.

Ellenjavallatok:

Ellenjavallatok:
túlérzékenység ezekkel a gyógyszerekkel szemben
csoportok;
portosisztémás májcirrózis
encephalopathia anamnézisében;
máj- és veseelégtelenség;
terhesség;
szoptatás;
gyermekek életkora (14 éves korig).

Mellékhatások.

A hisztamin H2 receptor blokád relatív szelektivitásával és/vagy a hisztamin H2 receptorokra gyakorolt ​​hatással kapcsolatos mellékhatások
egyéb szervek:
A központi idegrendszer részéről: fejfájás, szédülés, zavartság.
A szív- és érrendszer részéről: ritmuszavarok, vezetési zavarok, hipotenzió (ritkán előfordul, de
a kockázat jelentősen megnő az időseknél és a szív- és érrendszeri betegségekben).
A légzőrendszerből: bronchospasmus (leggyakrabban a
cimetidin).
Az immunrendszer részéről: autoimmun intersticiális nephritis (a legtöbb
gyakran a cimetidin okozza).
A vérrendszerből: leukopenia, thrombocytopenia, aplasztikus anémia,
pancitopénia.
A kötődési helyekért és az anyagcseréért való versengéssel kapcsolatos mellékhatások
nemi hormonok (leggyakrabban a cimetidin okozza): reverzibilis
gynecomastia, impotencia
A gyomor-bél traktusra gyakorolt ​​​​hatásokkal kapcsolatos mellékhatások:
A bélből: hasmenés, székrekedés (dózisfüggő hatások).
A májból: megnövekedett transzaminázok, hepatitis (kb. után alakul ki
hónapban, gyakrabban 50 év feletti betegeknél. Leggyakrabban a ranitidin okozza,
cimetidin).
A gyógyszerek hosszú távú használatának mellékhatásai:
Rebound szindróma (megelőzés céljából a gyógyszer adagját a megvonás után először csökkentik
heti 2 alkalommal, és csak ezután mond le teljesen).
Receptor-menekülési szindróma (az antiszekréciós gyógyszer megváltoztatását igényli, ill
dózisemelés).

A H2-hisztamin blokkolók fő farmakokinetikai kölcsönhatásai

A H2hisztamin-blokkolók fő farmakokinetikai kölcsönhatásai

Az egyik legjobb N2-GB nevezhető
famotidin, amely számos
előnyök másokhoz képest
ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek:
– A legmagasabb aktivitás.
- Kellően hosszan tartó hatás.
– Minimális mellékhatások és
a legnagyobb biztonság hosszú távon
Alkalmazás.
– A rendszerrel való interakció hiánya
citokróm P-450.
– Orális adagolási formák elérhetősége
és parenterális alkalmazásra.
- Viszonylag alacsony költség.

Felhasznált irodalom jegyzéke

Klinikai farmakológia: tankönyv egyetemek számára / Szerk. V.G.
Kukes.- 4. kiadás., átdolgozva. és további, - 2009. - 1056 p.
Klinikai farmakológia: válogatott előadások / S.V. Megbilincselt,
V.V. Gaivoronskaya, A.N. Kulikov, S.N. Shulenin. - 2009. - 608 p.
Belousov Yu. B. Klinikai farmakológia és farmakoterápia:
útmutató az orvosok számára. - 2. kiadás, sztereotip / Yu. B.
Belousov, V. S. Moiseev, V. K. Lepakhin. - M.: Universum
Kiadó, 2000. - 539 p.
Farmakológia: tankönyv. - 10. kiadás, átdolgozva, átdolgozva. és további Harkevics D. A. 2010. - 752 p.
Isakov V. A Protonpumpa inhibitorok: tulajdonságaik és
alkalmazás a gasztroenterológiában / V. A. Isakov. -M.:
Akademkniga, 2001. - 304 p.
Lapina T. P. Protonpumpa gátlók: tól
farmakológiai tulajdonságok a klinikai gyakorlat számára / T. P.
Lapina // Farmatéka. - 2002. - P. 3-8.
Khomeriki S. G. A H2-blokkolók klinikai használatának rejtett aspektusai / S. G. Khomeriki, N. M. Khomeriki // Pharmateka. 2002. - 9-15.o.

A következő csoportokra osztva:

Cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, roxatidin

· H+K+-ATPáz blokkolók Omeprazol (Omez, Losek), lansoprazol

· M-antikolinerg szerek

a) nem szelektív M-antikolinerg blokkolók
Atropin, metacin, platifillin

b) szelektív M-antikolinerg szerek
Pirenzepin (Gastrocepin)

H2 hisztamin receptor blokkolók

A hisztamin H2 receptor blokkolók a fekélyellenes gyógyszerek egyik leghatékonyabb és leggyakrabban használt csoportja. Kifejezett antiszekréciós hatásuk van - csökkentik a sósav bazális (nyugalmi, étkezésen kívüli) szekrécióját, csökkentik az éjszakai savszekréciót és gátolják a pepszin termelődését.

A cimetidin a hisztamin H2 receptorok első generációjának blokkolója. Hatékony nyombélfekély és magas savasságú gyomorfekély esetén; exacerbáció során, naponta 3-szor és éjszaka (a kezelés időtartama 4-8 hét), ritkán alkalmazzák.

Mellékhatások: galaktorrhea (nőknél), impotencia és gynecomastia (férfiaknál), hasmenés, máj- és veseműködési zavarok. A cimetidin a mikroszomális oxidáció inhibitora, gátolja a citokróm P-450 aktivitását. A gyógyszer hirtelen megvonása „elvonási szindrómához” vezet - a peptikus fekélybetegség visszaeséséhez.

A ranitidin a második generációs hisztamin H2 receptorok blokkolója; szekréciót gátló szerként hatékonyabb, mint a cimetidin, tovább hat (10-12 óra), ezért naponta 2 alkalommal kell szedni. Gyakorlatilag nem okoz mellékhatásokat (fejfájás, székrekedés lehetséges), nem gátolja a mikroszomális májenzimeket.

Javallatok: gyomor- és nyombélfekély (beleértve a nem szteroid gyulladáscsökkentők szedését is), a gyomor szekretáló sejtjeinek daganata (Zollinger-Ellison szindróma), savtúltengés.

Ellenjavallatok: túlérzékenység, akut porfiria.

A famotidin egy harmadik generációs hisztamin H2 receptor blokkoló. A peptikus fekély súlyosbodása esetén naponta egyszer, lefekvés előtt 40 mg-os adagban írható fel. A gyógyszer jól tolerálható, és ritkán okoz mellékhatásokat. Terhesség, szoptatás és gyermekkor alatt ellenjavallt.

A nizatidin a IV generációs hisztamin H 2 receptorok blokkolója, a p o k -satidin pedig az V generációs H 2 -hisztamin blokkoló, ami azt jelenti, hogy

mi, gyakorlatilag mellékhatásoktól mentes. Ezenkívül serkentik a védő nyálkaképződést és normalizálják a gyomor-bél traktus motoros működését.

H, K + -ATPáz blokkolók

A H + /K + -ATPáz (protonpumpa) a fő enzim, amely a gyomor parietális sejtjei által a sósav kiválasztásáért felelős. Ez a membránhoz kötött enzim elősegíti a protonok káliumionokká történő cseréjét. A sejtben a protonpumpa aktivitását a megfelelő receptorokon keresztül bizonyos mediátorok - hisztamin, gasztrin, acetilkolin - szabályozzák (ZOL ábra).

Ennek az enzimnek a blokkolása a sósav szintézisének hatékony gátlásához vezet a parietális sejtek által. A jelenleg használt protonpumpa blokkolók visszafordíthatatlanul gátolják az enzim működését, a savszekréció csak az enzimszintézis után áll helyre de novo. Ez a gyógyszercsoport gátolja a leghatékonyabban a sósav kiválasztását.

Az omeprazol egy benzimidazol-származék, amely hatékonyan gátolja a sósav szekrécióját a gyomor parietális sejtjeinek H + /K + -ATPázának visszafordíthatatlan blokkolása miatt. A gyógyszer egyszeri adagja a szekréció több mint 90%-os gátlásához vezet 24 órán belül.

Mellékhatások: hányinger, fejfájás, citokróm P-450 aktiválása, a gyomornyálkahártya sorvadásának lehetősége.

Mivel achlorhydria esetén az omeprazol beadása hátterében a gasztrin szekréció fokozódik, és az enterokromaffinszerű sejtek hiperpláziája alakulhat ki.

gyomor (a betegek 10-20% -ánál), a gyógyszert csak a peptikus fekély súlyosbodásakor írják fel (legfeljebb 4-8 hét).

A lansoprazol az omeprazolhoz hasonló tulajdonságokkal rendelkezik. Tekintettel arra, hogy a fertőzés jelentős szerepet játszik a gyomorfekély kialakulásában Helicobacter pylori, A H + /K + -ATPáz blokkolókat antibakteriális szerekkel (amoxicillin, klaritromicin, metronidazol) kombinálják.

M-antikolinerg szerek

Az M-antikolinerg blokkolók csökkentik a paraszimpatikus rendszer hatását a gyomornyálkahártya parietális sejtjeire és a parietális sejtek aktivitását szabályozó enterokromaffinszerű sejtekre. Ebben a tekintetben az M-antikolinerg szerek csökkentik a sósav szekrécióját.

A nem szelektív M-antikolinerg blokkolók a HC1 szekréciót gátló dózisban szájszárazságot, pupillatágulatot, akkomodációs bénulást, tachycardiát okoznak, ezért jelenleg ritkán alkalmazzák peptikus fekélyek kezelésére.

A pirenzepin szelektíven blokkolja a gyomor falában elhelyezkedő enterokromaffinszerű sejtek M-kolinerg receptorait. Az enterokromaffinszerű sejtek hisztamint szabadítanak fel, ami stimulálja a parietális sejtek hisztamin receptorait. Így az enterokromaffinszerű sejtek M-receptorainak blokkolása a sósavszekréció gátlásához vezet. A pirenzepin gyengén hatol át a hisztagema gáton, és gyakorlatilag mentes az antikolinerg gyógyszerekre jellemző mellékhatásoktól (szájszárazság lehetséges).

61. PROTON INHIBITOROK. SZIVATTYÚK

A protonpumpa-gátlók (PPI-k) az antiszekréciós szerek, benzimidazol-származékok egy osztálya, amelyek kovalens kötéseket hoznak létre a parietális sejt (H +, K +)-ATPáz molekulával, ami a hidrogénionok átvitelének a lumenébe való leállásához vezet. gyomormirigyek.
A protonpumpa-gátlóknak (PPI-k) van a legerősebb hatása az összes antiszekréciós gyógyszer közül. Ezeknek a gyógyszereknek a használata jelentősen javítja a gyomor túlzott savtermelése által okozott betegségek (gyomor- és nyombélfekély, gastrooesophagealis reflux betegség, Zollinger-Ellison szindróma, NSAID gasztropátia, funkcionális dyspepsia) prognózisát. Az összes PPI benzimidazol-származék, amelyek gyökeinek szerkezetében különböznek egymástól. Ugyanaz a hatásmechanizmus jellemzi őket. A különbségek elsősorban a farmakokinetikára vonatkoznak.

A cselekvés mechanizmusa

A PPI-k gyenge bázisok, amelyek a parietális sejt szekréciós tubulusainak savas környezetében halmozódnak fel a célmolekula - a protonpumpa - közvetlen közelében, ahol protonálódnak és aktív formává - tetraciklusos szulfenamiddá - alakulnak. A benzimidazolok aktiválásához savas pH szükséges. A (H +,K +)-ATPáz PPI általi gátlása irreverzibilis. A parietális sejt savszekréciójának helyreállításához újonnan szintetizált, PPI-kkel való kapcsolattól mentes protonpumpákra van szükség.
Az antiszekréciós hatás időtartamát a protonpumpák megújulásának sebessége határozza meg. Mivel a (H +,K +)-ATPáz szintézise meglehetősen lassan megy végbe (a molekulák fele 30-48 óra alatt megújul), a savtermelés hosszú ideig visszaszorul. A PPI első szedésekor nem érhető el a maximális antiszekréciós hatás, mivel ebben az esetben nem minden (H +,K +)-ATPáz molekula gátolt, hanem csak a szekréciós membránon találhatók. Teljesen antiszekréciós hatás akkor valósul meg, ha a parietális sejt citoszoljából érkező protonpumpa-molekulák beépülnek a szekréciós membránba, és kölcsönhatásba lépnek a következőkkel.

Antiszekréciós hatás

A PPI-k antiszekréciós aktivitását a következők határozzák meg:
1. az aktív (H +,K +)-ATPáz molekulák száma, megújulásuk sebessége;
2. a vérkoncentráció idő függvényében görbe alatti terület (AUC – görbe alatti terület), amely a gyógyszer biológiai hozzáférhetőségétől és dózisától függ.
A PPI egyszeri adagja esetén a gyomorszekréció dózisfüggő gátlása figyelhető meg. A PPI-k ismételt szedése esetén az antiszekréciós hatás négy nap alatt növekszik, és az ötödik napon stabilizálódik. Ebben az esetben az intragasztrikus pH-érték jelentősen megemelkedik a nap folyamán.
A PPI-k erőssége és időtartama jobb, mint az antiszekréció

Farmakokinetika

Szájon át történő alkalmazás után a PPI-k felszívódnak a vékonybélben, és a májban metabolizálódnak, mielőtt az általános véráramba kerülnének. A metabolitok a vizelettel és a széklettel ürülnek ki (körülbelül 4:1 arányban).
A PPI-k elsősorban extracellulárisan oszlanak meg, és kis megoszlási térfogattal rendelkeznek. A PPI-k szelektíven felhalmozódnak a parietális sejt szekréciós tubulusainak savas környezetében, ahol a hatóanyag koncentrációja 1000-szer magasabb, mint a vérben.
PPI farmakokinetikai mutatók

§ Ellenjavallatok és figyelmeztetések

1. Terhesség
2. PPI-kkel szembeni túlérzékenység.
3. Szoptatás.
4. 14 éves korig.
A terápia megkezdése előtt ki kell zárni a rosszindulatú daganatot, mivel a PPI-k elfedik a gyomorrák tüneteit és megnehezítik a diagnózist.
Terhesség. Súlyos reflux oesophagitisben szenvedő terhes nők korlátozott számában az omeprazollal végzett fenntartó terápia nem gyakorolt ​​káros hatást a magzatra.
Geriátria. Nincs szükség dózismódosításra.
Májműködési zavar. Nincs szükség dózismódosításra, bár a májelégtelenség lelassítja az omeprazol, a lansoprazol, a pantoprazol és a rabeprazol metabolizmusát.
Veseműködési zavar. Nincs szükség dózismódosításra.

Mellékhatások

A PPI-k mellékhatásai ritkák, és a legtöbb esetben enyhék és visszafordíthatóak.
A PPI-k reverzibilis hipergasztrinaemiát okoznak.
A PPI-használat nem jár együtt az atrófiás gasztritisz, az intestinalis metaplasia és a gyomor adenocarcinoma fokozott kockázatával.

Ritka, figyelmet igénylő mellékhatások
Bőr:
1. toxikus epidermális nekrolízis;
2. Stevens-Johnson szindróma;
3. erythema multiforme;
4. angioödéma;
5. csalánkiütés.
Gasztrointesztinális traktus – bakteriális túlszaporodási szindróma.
Vér:
1. vérszegénység;
2. agranulocitózis;
3. hemolitikus vérszegénység;
4. leukocitózis;
5. neutropenia;
6. pancitopénia;
7. thrombocytopenia;
8. proteinuria.
CNS – depresszió.
Urogenitális rendszer:
1. hematuria;
2. proteinuria;
3. húgyúti fertőzések.
Máj:
1. megnövekedett aminotranszferáz szint;
2. nagyon ritkán - gyógyszer okozta hepatitis, májelégtelenség, hepatikus encephalopathia.
Egyéb:
1. mellkasi fájdalom;
2. hörgőgörcs;
3. látássérülés;
4. perifériás ödéma.
Olyan mellékhatások, amelyek figyelmet igényelnek, ha zavarják a beteget, vagy hosszú ideig fennállnak
Bőr:
1.kiütés;
2. viszketés.
Gyomor-bél traktus:
1. szájszárazság;
2. hasmenés;
3. székrekedés;
4. hasi fájdalom;
5. hányinger;
6. hányás;
7. puffadás;
8. böfögés.
CNS:
1. fejfájás;
2. szédülés;
3. álmosság.
Egyéb:
-myalgia;
1. ízületi fájdalom;

62. H2 BLOCKEROK HISZTAMIN. RECEPTOROK

Ebbe a csoportba tartoznak a ranitidin (Gistac, Zantac, Ranisan, Ranitidin), famotidin (Gastrosidine, Kvamatel, Ulfamid, Famotidin), cimetidin gyógyszerek.

§ A cselekvés mechanizmusa

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek blokkolják a gyomornyálkahártya parietális sejtjeinek H 2 -hisztamin receptorait, és fekélyellenes hatást fejtenek ki.

A H2-hisztamin receptorok stimulációját a gyomornedv fokozott szekréciója kíséri, amelyet az intracelluláris cAMP hisztamin hatására bekövetkező növekedése okoz.

H2-hisztamin receptor blokkolók alkalmazásával a gyomornedv szekréciójának csökkenése figyelhető meg.

A ranitidin gátolja a sósav bazális és hisztamin, gasztrin és acetilkolin (kisebb mértékben) által stimulált szekrécióját. Segít növelni a gyomortartalom pH-ját, csökkenti a pepszin aktivitását. A gyógyszer hatásának időtartama egyetlen adag után körülbelül 12 óra.

A famotidin gátolja a hisztamin, a gasztrin és az acetilkolin által a sósav bazális és stimulált termelését. Csökkenti a pepszin aktivitást.

A cimetidin gátolja a hisztamin által közvetített és a sósav bazális szekrécióját, és csekély hatással van a karbakolin termelésre. Gátolja a pepszin szekrécióját. Orális beadás után a terápiás hatás 1 órán belül kialakul, és 4-5 órán keresztül folytatódik.

§ Farmakokinetika

A ranitidin szájon át történő alkalmazás után gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból. A maximális koncentrációt 2-3 órával a 150 mg-os adag bevétele után érik el. A gyógyszer biohasznosulása körülbelül 50% a májon keresztüli „first pass” hatás miatt. A táplálékfelvétel nem befolyásolja a felszívódás mértékét. Plazmafehérje kötődés - 15%. Átjut a placenta gáton. A gyógyszer eloszlási térfogata körülbelül 1,4 l/kg. A felezési idő 2-3 óra.

A famotidin jól felszívódik a gyomor-bél traktusból. A gyógyszer maximális szintjét a vérplazmában az orális adagolás után 2 órával határozzák meg. A plazmafehérjékhez való kötődés körülbelül 20%. A gyógyszer kis mennyisége metabolizálódik a májban. A legtöbb változat változatlan formában ürül a vizelettel. A felezési idő 2,5-4 óra.

Orális alkalmazás után a cimetidin gyorsan felszívódik a gyomor-bél traktusból. Biológiai hozzáférhetőség - körülbelül 60%. A gyógyszer felezési ideje körülbelül 2 óra, a plazmafehérjékhez való kötődése körülbelül 20-25%. Főleg változatlan formában ürül a vizelettel (60-80%), részben a májban metabolizálódik. A cimetidin átjut a placenta gáton, és bejut az anyatejbe.

§ Hely a terápiában

§ Gyomor- és/vagy nyombélfekély megelőzése és kezelése.

§ Zollinger-Ellison szindróma.

§ Erozív reflux oesophagitis.

§ Posztoperatív fekélyek megelőzése.

§ A gyomor-bél traktus fekélyes elváltozásai, amelyek nem szteroid gyulladáscsökkentő szerek alkalmazásával kapcsolatosak.

§ Ellenjavallatok

§ Túlérzékenység.

§ Terhesség.

§ Szoptatás.

Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszereket óvatosan írják fel a következő klinikai helyzetekben:

§ Májelégtelenség.

§ Veseelégtelenség.

§ Gyermekkor.

§ Mellékhatások

§ A központi idegrendszerből:

§ Fejfájás.

§ Szédülés.

§ Fáradtság érzése.

§ A gyomor-bél traktusból:

§ Száraz száj.

§ Étvágytalanság.

§ Hasfájás.

§ Puffadás.

§ Hasmenés.

§ A máj transzaminázok fokozott aktivitása.

§ Akut hasnyálmirigy.

§ A szív- és érrendszerből:

§ Bradycardia.

§ Vérnyomás csökkenés.

§ Atrioventricularis blokk.

§ A vérképző rendszerből:

§ Thrombocytopenia.

§ Leukopénia.

§ Pancitopénia.

§ Allergiás reakciók:

§ Bőrkiütés.

§ Angioödéma.

§ Anafilaxiás sokk.

§ Az érzékszervekből:

§ A szállás parézise.

§ Homályos vizuális érzékelés.

§ A reproduktív rendszerből:

§ Gynecomastia.

§ Amenorrhoea.

§ Csökkent libidó.

§ Impotencia.

§ Egyéb:

§ Alopecia.

§ Elővigyázatossági intézkedések

§ Interakciók

A H2-hisztamin receptor blokkolók más gyógyszerekkel egyidejű alkalmazása esetén a következő reakciók lehetségesek:

§ Antacidokkal – a H2-hisztamin receptor blokkolók felszívódásának lassítása.

§ Indirekt antikoagulánsokkal, triciklikus antidepresszánsokkal – ezeknek a gyógyszereknek a metabolizmusának gátlása.

§ Mieloszuppresszánsokkal – a neutropenia kialakulásának fokozott kockázata.

§ Ópiát fájdalomcsillapítókkal - metabolizmusuk gátlása, ezen gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedése.

§ Benzodiazepinekkel - metabolizmusuk gátlása és e gyógyszerek plazmakoncentrációjának növekedése.

§ Amiodaronnal, prokainamiddal, kinidinnel - ezeknek a gyógyszereknek a plazmakoncentrációjának növekedése.

§ Eritromicinnel - ennek a gyógyszernek a plazmakoncentrációjának növekedése a toxicitás kockázatának növekedésével.

63. ANTACIDOK

Antacidok(antacida; görög anti-ellenes + latin acidum sav) - olyan gyógyszerek, amelyek csökkentik a gyomortartalom savasságát a gyomornedv sósavának semlegesítésével vagy adszorpciójával.

Az antacidok hatásmechanizmusa elsősorban a gyomornedvben lévő sósav kémiai semlegesítése. Számos antacid (alumínium-hidroxid, magnézium-triszilikát) hatásában a savak adszorpciója jelentős szerepet játszik.

Az áttekinthetőség és az egyszerűség kedvéért egy kis tányért ajánlunk figyelmébe. Amint mutatja, a savharcosoknak két csoportja van. Az elsőt jelenleg egyre kevésbé használják a túl sok negatív mellékhatás miatt.

Csoport név	Példák	"Érvek és ellenérvek"
Felszívódó szerek	„Magnézium-oxid” (égetett magnézia) „Nátrium-hidrogén-karbonát” „Kalcium-karbonát” Bourget, Rennie, Tams keverékek	Gyors hatást adnak, de egy idő után a képződött szén-dioxid mellékhatásokat - böfögést, puffadást - okozhat. Negatívan befolyásolhatják a keringési rendszert - növelhetik a vérnyomást.
Nem felszívódó szerek	"Alumínium-hidroxid" "Magnézium-hidroxid" "Phosphalugel" "Maalox" "Topalkan"	Valamivel lassabban fejtik ki hatásukat, de a hatás viszonylag hosszú ideig tart (akár 1-1,5 óráig).A mellékhatások nem valószínűek. Kivételt képez az alumíniumszármazékok bevétele miatti székrekedés. Semlegesítik az irritáló anyagokat a „savvisszapattanás” hatása nélkül – vagyis nem okoznak fordított hatást a hatás befejezése után.

A fel nem szívódó gyógyszerek javára azt is el kell mondani, hogy jó burkoló tulajdonságokkal rendelkeznek, és nem csak a HCl-t, hanem az epesavakat is megkötik. Ha erősebb gyógyszert kell választania, az Almagel népszerű választás. Nem túl súlyos esetekben a Maalox is elég lesz.

A betegség kezdeti szakaszában az antacidok használhatók a fő feltűnő erőként. A görcsoldó szerekkel kombinálva a felsorolt ​​gyógyszerek hatékonyan enyhítik a fájdalmat a krónikus betegségek súlyosbodásának időszakában.

Felsoroljuk a főbb használati javallatokat:

• különböző típusú gastritis fokozott szekrécióval;
• reflux gyulladás;
• a gyomor és a belek peptikus fekélye;
• funkcionális dyspepsia,
• a hasnyálmirigy krónikus betegségei;
• Zollinger-Ellison szindróma.

Kevés ellenjavallat van. Csak azt kell szem előtt tartania, hogy az alumíniumot tartalmazó gyógyszerek tilosak veseelégtelenségben szenvedő betegek számára.

A gyógyszereket különféle formákban állítják elő, ami nagyon kényelmes - tabletták, drazsék, szuszpenziók, gélek.

Az adagolás és az adagolás szabályait a betegség jellemzői határozzák meg. Általában ajánlott a gyógyszereket étkezés előtt vagy közvetlenül étkezés után bevenni.

Mellékhatások különböző A. s. másként nyilvánul meg. a nátrium-hidrogén-karbonát és a bázikus magnézium-karbonát alkalózist okozhat. A túlnyomórészt tejtermékekből álló étrend hátterében a nagy dózisú kalcium-karbonát hosszú távú alkalmazása (különösen a gyakori hányásban szenvedő betegeknél) az úgynevezett tej-alkáli szindróma kialakulásához vezethet, amelyet hypercalcaemia, azotemia, nephrocalcinosis és alkalosis jellemez. . alumínium-hidroxid hosszú távú használatával,

Előfordulhat hypophosphataemia, hypophosphaturia és hypercalciuria, valamint osteomalacia és osteoporosis; ezeket a foszfát-anyagcsere-zavarokat étvágyzavarok kísérik, beleértve az anorexiát, a csontfájdalom megjelenését, az általános és izomgyengeséget.

Az A. s. alkalmazásának ellenjavallatai: alkalózis; alumíniumkészítményekhez - veseelégtelenség.

felszabadulási formái és egyszeri adagjai a fő A. s. és ezek kombinációs gyógyszereit az alábbiakban közöljük.

Alamag(almol) - szuszpenzió szájon át történő beadásra 5-öt tartalmazó palackokban ml 225 mg algeldrát (alumínium-hidroxid) és 200 mg magnézium-hidroxid. Egyszeri adag felnőtteknek - 1 teáskanál. l. felfüggesztések.

Almagel - gél 170-es palackokban ml, 5-kor ml amely 4.75-öt tartalmaz ml algeldrát és 0.1 G magnézium-oxid D-szorbit hozzáadásával. az "Almagel-A" gyógyszer minden 5. ml 0,1-et tartalmaz Gérzéstelenítő. Egyszeri adag felnőtteknek 1-2 teáskanál. l.; 10 és 15 év közötti gyermekek számára - 1/2, 10 év alatti gyermekek esetében - 1/3 a felnőtt adagnak.

Algeldrat(alumínium-hidroxid, alumínium-hidroxid, rokzhel) - tabletta 0,5 G; szuszpenzió orális adagolásra tasakban, 8.08 G. Egyszeri adag felnőtteknek - 1 tabletta vagy 1 tasak szuszpenzió.

alfogel- alumínium-foszfát gél orális adagolásra 8,8-as tasakban G. Egyszeri adag felnőtteknek: 1 tasak.

alumínium- algeldrátot tartalmazó tabletták (200 mg) és magnézium-hidroxid (200 mg). Egyszeri adag felnőtteknek - 1 tabletta.

savanyú- szuszpenzió orális adagolásra 5 db-os tasakban ml algeldrátot tartalmaz (250 mg) és magnézium-hidroxid (250 mg). Egyszeri adag felnőtteknek: 1-2 tasak.

gasterin- gél orális adagolásra 16 db-os tasakban G, amely 1.2 G kolloid alumínium-foszfát.

Egyszeri adag felnőtteknek: 1-2 tasak.

Kicsapott kalcium-karbonát(kicsapódott kréta) - por. Felnőttek szájon át egyetlen adagban 0,25-1 G.

Maalox- 400 tablettát tartalmazó rágótabletta mg algeldrát és magnézium-hidroxid; szuszpenzió orális adagolásra 250 db-os palackokban ml(100-at tartalmaz ml 3,49 G algeldrát és 3,99 G magnézium-hidroxid) és 15 db-os tasakban ml(523,5 mg algeldrát és 598,5 mg magnézium-hidroxid). Egyszeri adag felnőtteknek: 1-2 tabletta vagy 1 tabletta. l. (15 ml), vagy 1 tasak szuszpenziót.

Bázikus magnézium-karbonát(fehér magnézia) - por, tabletták, amelyek bázikus magnézium-karbonátot és 0,5 nátrium-hidrogén-karbonátot tartalmaznak G. Egyszeri adag szájon át felnőtteknek 1-3 G, 1 év alatti gyermekek - 0,5 G, 2 és 5 év között - 1-1,5 G, 6-12 éves korig - 1-2 G. A Vikalin és Vikair tabletták tartalmazzák.

Magnézium-oxid(égetett magnézia) - por, tabletta 0,5 G. Felnőtteknek 0,25-1 szájon át G időpont egyeztetés.

Szódabikarbóna- por, 0,3 és 0,5 tabletta G. Felnőtteknek 0,5-1 szájon át G időpontonként, gyerekek életkortól függően 0,1-0,75 G időpont egyeztetés.

foszfalugel- kolloid gél orális adagolásra 16 db-os tasakban G, alumínium-foszfátot (körülbelül 23%), valamint pektin és agar-agar géleket tartalmaznak, amelyek kiegészítik a gyomor-bél traktus antiszeptikus védőrétegét (mikrobák és toxinok adszorpciója), és normalizálják a belekben való áthaladást. Használjon 1-2 tasakot naponta 2-3 alkalommal: gyomorhurut, dyspepsia esetén - étkezés előtt; peptikus fekély esetén - 1-2 után hétkezés után és azonnal fájdalom esetén; reflux oesophagitis esetén - közvetlenül étkezés után és éjszaka; a vastagbél diszfunkciója esetén - reggel éhgyomorra és éjszaka.

64. GYOMORVÉDŐ SZEREK

SZEKRETOROZÁS ELLENI GYÓGYSZEREK

Gyógyszercsoport, melynek fő klinikai célja a viszonylag vagy abszolút túlzott sav- és enzimképződés visszaszorítása. Ugyanakkor számos, a savas-peptikus hatások által okozott klinikai megnyilvánulás megszűnik.

A sósav szekréció mechanizmusa és gátlása.

A sósav szekréciója a gyomorban a parietális sejtben történik. Ennek a sejtnek a szemközti membránjai funkcionálisan nagyon eltérőek.

A sósav szekréciós folyamata az apikális (a gyomor lumenébe irányított) membránon megy végbe, a protonok transzmembrán átvitelén alapul, és közvetlenül egy speciális protonpumpa - H+/K+-ATPáz - végzi. Aktiválva a H+/K+-ATPáz molekulák beágyazódnak a parietális sejt szekréciós tubulusainak membránjába, és a H+ hidrogénionokat a sejtből a mirigy lumenébe szállítják, kicserélve azokat az extracelluláris térből származó K+ káliumionokra. Ez a folyamat megelőzi a Cl- kloridionok felszabadulását a parietális sejt citoszoljából, így a parietális sejt szekréciós tubulusának lumenében sósav képződik.

Ezzel szemben, a bazolaterális membránon található egy receptorcsoport, amely szabályozza a sejt szekréciós aktivitását: hisztamin H2, gasztrin CCKB és acetilkolin M3. Hatásuk következtében a parietális sejtekben megemelkedik a kalcium Ca2+ és a ciklikus adenozin-monofoszfát (cAMP) koncentrációja, ami H+/K+-ATPázokat tartalmazó tubulovezikulák aktiválódásához vezet. A bazolaterális membrán a sósavszekréció gátlóinak receptorait is tartalmazza - prosztaglandinok E2 és szomatosztatin, epidermális növekedési faktor és mások.

Az antiszekréciós szerek hatása vagy a stimuláló hatások receptorszintű blokkolására, vagy a sósav H+/K+-ATPáz termelésében részt vevő intracelluláris enzimek blokkolására épül. Az antiszekréciós gyógyszerek különböző csoportjai (M-antikolinerg szerek, H2-blokkolók, protonpumpa-gátlók és mások) a parietális sejt különböző elemeire hatnak.

1) Kolinerg (antikolinerg) gyógyszerek.

Ezek a gyógyszerek nem szelektív és szelektív gyógyszerekre oszthatók. Ezek közül az első már régóta ismert, ezek közé tartozik az atropin, a metacin, a klorozil, a platinlin. Az utolsó közülük csak gyenge antiszekréciós tulajdonságokkal rendelkezik. A metacin szinte kizárólag parenterális adagolás esetén nyilvánul meg, ami jelentősen korlátozza hatékony klinikai alkalmazásának lehetőségét [Golikov S.I., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978]. A Chlorosil, bár kifejezett és hosszan tartó antiszekréciós hatással rendelkezik, még nem került be a mindennapi gyakorlatba. Így a vizsgált gyógyszerek fő képviselője továbbra is az atropin.

Az atropin előnyei közé tartozik a gyors és teljes felszívódás az emésztőrendszerből, a kifejezett görcsoldó és antiszekréciós hatás. Ez utóbbit azonban viszonylag rövid időtartam jellemzi - körülbelül 1,5 óra, amely után a szekréció aktiválódása figyelhető meg, amely néha meghaladja a kezdeti szintet. Fontos, hogy az atropin segítségével a gyomornedv-elválasztás stabil gátlása nem érhető el, amit a mellékhatások forrásául szolgáló túlságosan széles hatásspektruma és toxicitása is nehezít. Ez megmagyarázza, hogy az atropint és más belladonna származékokat miért használják jelenleg a gasztroenterológiában elsősorban görcsoldóként, nem pedig szekréciót gátló szerekként. Ez szükségtelenné teszi az atropin aktivitásának ez utóbbi oldalának részletes leírását, amelyről az antikolinerg és adrenerg blokkoló gyógyszereknek szentelt korábbi publikációnkban található információ [Golikov S.N., Fishzon-Ryss Yu.I., 1978].

2) Mi-kolinerg receptorok szelektív blokkolói.

Az M-kolinerg receptorok heterogenitásának felfedezése, különös tekintettel két altípusuk, a Mi- és Ma-kolinerg receptorok létrejötte arra késztetett bennünket, hogy újragondoljuk az antikolinerg szerek homogén farmakológiai csoportjának hagyományos elképzeléseit. Fontos hangsúlyozni, hogy a Mi- és Ma-kolinerg receptorok lokalizációja az emésztőrendszerben nem esik egybe. Ez megnyitotta a lehetőséget egy olyan gyógyszer szintetizálására, amely szelektíven befolyásolja a Mi-kolinerg receptorokat - pirenzepin (gastrozepin). A mikolinerg receptorok a nyálkahártya alatti intramurális ganglionokban, míg az atropin által blokkolt Ma receptorok a parietális sejtek membránjában találhatók.

A pirenzepin egy triciklusos piridobenzdiazepin-származék, kémiai szerkezetében hasonló az antidepresszánsokhoz, de ez utóbbiakkal ellentétben nem hatol be a központi idegrendszerbe. Bár a pirenzepin valamivel gyengébb az atropinnál, ami az antiszekréciós hatást illeti, időtartamát tekintve sokkal jobb az utóbbinál. Megállapították, hogy a pirenzepin felezési ideje körülbelül 10 óra, és már 4 napos terápiás dózisok alkalmazása után ennek a gyógyszernek a koncentrációja a vérben szinte állandó. Számos szerző szerint a pirenzepin körülbelül /4-/3-al csökkenti a maximális és bazális savtermelést, valamint a pepszinogéntermelést. A pirenzepinnek azonban nincs észrevehető hatása a gyomor motoros aktivitására és a nyelőcső alsó záróizom tónusára, amelyet az atropin csökkent.

A pirenzepin antiszekréciós hatásának mechanizmusa még nem teljesen ismert. Okkal feltételezhető, hogy amellett, hogy blokkolja az autonóm ganglionok Mi-kolinerg receptorait, blokkolja a gyomorfenékben lévő szomatosztatin sejtek gátló M-kolinerg receptorait. Ugyanakkor a pirenzepinnek nincs jelentős hatása a szívműködésre, a nyálmirigyekre és a szemekre, ezért jól tolerálható. Mivel triciklusos vegyület, a pirenzepin nem hatol át a vér-agy gáton, ezért nincs központi aktivitása. A fentiek mindegyike a pirenzepin szelektív antikolinerg szerként való izolálása mellett érvel. A pirenzepin hatásának egyéb vonatkozásai mellett megjegyezzük citoprotektív hatásának lehetőségét, amelyet nem katekolaminok és endogén prosztaglandinok közvetítenek. A közelmúltban kimutatták, hogy a pirenzepin ulcerogén hatása nagyrészt antiszekréciós, semmint citoprotektív tulajdonságainak köszönhető. A peptikus fekély súlyosbodására szolgáló pirenzepint (gastrocepint) szájon át 100-150 mg (4-6 tabletta) írják fel naponta 30 perccel étkezés előtt, vagy intramuszkulárisan 10 mg szárazanyagot naponta kétszer. A kezelés időtartama 4-6 hét.

3) H2-hisztamin receptor blokkolók.

A csoport első képviselőinek 1972-es megjelenése óta elegendő idő telt el farmakológiai tulajdonságaik értékelésére. A legújabb felülvizsgálatok szerint a H2-hisztamin-blokkolók gyakorlatilag felváltották a nem szelektív antikolinerg gyógyszereket, mint szekréciót gátló szereket.

A H2-hisztamin receptorok blokkolása a gyomormirigyek hisztamin stimulációjának csökkenéséhez vezet (1. ábra, B, 2). Háromféle feltételezés született a hisztamin szekréciós hatásának finomabb mechanizmusairól. Az első az, hogy a hisztamin egy gyakori neurotranszmitter, amelyet az acetilkolin és a gasztrin bocsát ki. A második a három típusú receptor - gasztrin, acetilkolin és hisztamin - közötti szoros kölcsönhatás jelenléte, amelyek bármelyikének blokkolása a másik kettő érzékenységének csökkenését okozza. A harmadik feltevés a hisztaminnak a parietális sejtek tónusos hátterének fenntartásában betöltött döntő szerepének gondolatából ered, ami érzékennyé teszi őket más ingerek hatására.

Jelenleg a H2-blokkolók 5 osztálya áll rendelkezésre: cimetidin (I. generáció), ranitidin (II. generáció), famotidin (III. generáció), nizatidin (IV. generáció) és Roxatidin (V. generáció).

A legszélesebb körben alkalmazott gyógyszerek a Ranitidine (Ranisan, Zantac, Ranitin) és a Famotidin (Kvamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidine) csoportból származnak. Ezek a gyógyszerek hatékonyan csökkentik a gyomorban a sósav bazális, éjszakai, táplálék és gyógyszer által stimulált szekrécióját, valamint gátolják a pepszin szekréciót. Ha választhat, előnyben kell részesíteni a famotidint, amely a nagyobb szelektivitása és az alacsonyabb dózis miatt hosszabb ideig hat, és nem jár a ranitidinben rejlő mellékhatásokkal. A famotidin 40-szer hatékonyabb, mint a cimitidin, és 8-szor hatékonyabb, mint a ranitidin. Egyszeri 40 mg-os adagban 94%-kal csökkenti az éjszakai szekréciót és 95%-kal a bazális szekréciót. Ezenkívül a famotidin serkenti a nyálkahártya védő tulajdonságait azáltal, hogy fokozza a véráramlást, a bikarbonáttermelést, a prosztaglandin szintézist és fokozza a hám helyreállítását. 20 mg famotidin hatásának időtartama 12 óra, 40 mg - 18 óra. A GERD kezelésére javasolt adag napi 40-80 mg.

A H2-hisztamin receptor blokkolók elnyomják a gasztrin, pentagasztrin, hisztamin, koffein, táplálék- és mechanikai irritáció által stimulált bazális gyomorszekréciót, és az egyes gyógyszerek összehasonlítható dózisainak hatásában kicsi a különbség. Így azt találták, hogy a cimetidin 84%-kal csökkentette a maximális hisztamin szekréció savasságát. A famotidin 5 mg-os dózisban 60%-kal csökkentette a savszekréciót a pentagasztrin szekréció stimulálása során nyombélfekélyes betegeknél, és ha az adagot 10 és 20 mg-ra emelték, 70, illetve 90%-kal. Nyombélfekélyben szenvedő betegeknél napi 1600 mg/nap cimetidin vagy 300 mg/nap ranitidin egyhetes alkalmazása után a pepszin szekréciója 63-65%-kal, a sósavé pedig 56%-kal csökkent a kezdeti szinthez képest.

A peptikus fekély súlyosbodása esetén a cimetidint 0,2 g szájon át minden étkezés után és 0,4 g-ot éjszaka vagy 0,4 g-ot reggeli után és lefekvés előtt írnak fel. Az ilyen betegeknek a ranitidint naponta kétszer 150 mg szájon át, vagy éjszaka 300 mg-ot javasolnak bevenni. A famotidin (MK-208) elhúzódó hatású, és 20 mg-ot orálisan naponta kétszer vagy 40 mg-ot éjszaka írnak fel. A kezelés időtartama általában 4-8 hét.

Az első H2 receptor antagonistákat a hisztamin molekula utánzásának elve alapján állították elő. Ezt követően az 1-b-blokkolók szintézisét bonyolultabb kémiai szerkezetek kialakításával bővítették, amelyekben azonban a H2-hisztamin receptor „horgony” csoportjai (imidazol, tiazol, guanidin-tiazol) megmaradtak.

Azonban nem a hatékonyság és a hatástartam „hajsza” az egyetlen oka az új vegyületek intenzív kutatásának ebben a farmakológiai csoportban. Nem kevésbé fontos, sőt néha túlnyomórészt az a vágy, hogy olyan gyógyszert szerezzenek be, amely mentes számos blokkolóra jellemző mellékhatásoktól, különösen hosszú távú használatuk esetén. A mellékhatások a cimetidin esetében a legkifejezettebbek. Ilyenek az impotencia, gynecomastia, mentális zavarok a demenciáig, nyirok- és thrombocytopenia, hasmenés, különféle kiütések, fejfájás, csökkent májfunkciós aktivitás, fokozott transzamináz aktivitás. Ezek a nemkívánatos események azonban viszonylag ritkák, és általában nem érnek el jelentős súlyosságot. Szinte nem kapcsolódnak a ranitidinhez és a famotidinhez.

A H2-hisztamin blokkolók klinikai alkalmazásakor figyelembe kell venni más gyógyszerek metabolizmusára gyakorolt ​​hatásukat, amelyeknek a májsejtek mikroszomális enzimjei általi oxidációja megszakadhat.

A H2-hisztamin receptor blokkolóknak a gastroduodenális nyálkahártya rezisztenciájára gyakorolt ​​hatásának értékelése továbbra is ellentmondásos. Míg egyesek e gyógyszerek citoprotektív hatását jelzik, mások tagadják ezt a hatást. Emellett vannak javaslatok a szóban forgó szerek azon képességére vonatkozóan is, hogy javítják a gyomor szöveteinek mikrokeringését, ami megakadályozhatja a sokkfekélyek kialakulását.

Ezeknek a pozitív gyógyászati ​​tulajdonságoknak és főként a kifejezett antiszekréciós hatásnak a kombinációja magyarázza a H2-hisztamin blokkolók magas klinikai hatékonyságát peptikus fekélyek kezelésére. Összefoglaló adatok szerint a használatuktól számított 4-6 hetes perióduson belül a fekélyek hegesedése a betegek körülbelül 80%-ánál, 8 héten belül - a betegek 90%-ánál, nyombélfekélynél pedig valamivel gyakrabban, mint gyomorfekélynél.

A sósavtermelés visszaszorítása a sejtmembrán permeabilitásának megváltoztatásával, a transzportfehérje vagy sejtmembránfehérje szintézisének blokkolásával, a parietális sejteken belüli anyagcsere vagy transzportfolyamatok közvetlen befolyásolásával stb.

4) Protonszivattyú blokkolók

A protonpumpa-blokkolókat jelenleg a legerősebb szekréciót gátló gyógyszereknek tekintik. Az ebbe a csoportba tartozó gyógyszerek gyakorlatilag mentesek a mellékhatásoktól, mivel aktív formában csak a parietális sejtben léteznek. Ezeknek a gyógyszereknek a hatása az, hogy gátolják a Na+/K+-ATPáz aktivitását a gyomor parietális sejtjeiben és blokkolják a HCI szekréció végső szakaszát, miközben a gyomorban a sósav termelődését csaknem 100%-ban gátolja. Jelenleg ennek a gyógyszercsoportnak 4 kémiai fajtája ismert: Omeprazole, Pantoprazole, Lanzoprazole, Rabeprazole. A protonpumpa-gátlók őse az Omeprazol, amelyet először az Astra (Svédország) Losek néven regisztrált. Egyetlen 40 mg omeprazol adag 24 órán keresztül teljesen blokkolja a HCI képződését. A pantoprazolt és a lanzoprazolt 30, illetve 40 mg-os adagokban alkalmazzák. A Rabiprazole csoportba tartozó gyógyszert, a Parietet még nem jegyezték be hazánkban, a klinikai vizsgálatok folynak.

Az omeprazol (Losec, Losek-maps, Mopral, Zoltum stb.) 40 mg-os dózisban a betegek 85-90% -ánál lehetővé teszi a nyelőcső-erózió gyógyulását, beleértve azokat a betegeket is, akik nem reagálnak a hisztamin H2-receptor-blokkolóval végzett terápiára. Az omeprazol különösen a II-IV. stádiumú GERD-ben szenvedő betegek számára javasolt. Az omeprazollal végzett kontrollvizsgálatokban a GERD tüneteinek korábbi csökkenését és gyakrabban gyógyulását figyelték meg a H2-blokkolók hagyományos vagy kétszeres dózisaihoz képest, ami a savtermelés nagyobb mértékű elnyomásával jár.

A közelmúltban megjelent a gyógyszerpiacon az Astra által gyártott Losek gyógyszer új, továbbfejlesztett formája, a Losek-maps. Előnye, hogy nem tartalmaz allergén töltőanyagokat (laktózt és zselatint), mérete kisebb, mint egy kapszula, és speciális bevonattal van bevonva, hogy könnyebben lenyelhető legyen. Ez a gyógyszer feloldható vízben, és szükség esetén orrgarat-szondával rendelkező betegeknél alkalmazható.

Jelenleg az antiszekréciós gyógyszerek új osztályát fejlesztik ki, amelyek nem gátolják a protonpumpát, csak a Na+/K+-ATPáz mozgását zavarják. Ennek az új gyógyszercsoportnak a képviselője az ME - 3407.

Mellékhatások és antiszekréciós gyógyszerek alkalmazása a gyermekgyógyászati ​​gyakorlatban:

1. Antikolinerg szerek.

Mivel blokkolják az M1 és M2 kolinerg receptorokat, csökkentik a HCl termelődését, de gyakran mellékhatásokat okoznak (tachycardia, szájszárazság, akkomodációs zavarok stb.). Ezenkívül blokkolják a bikarbonátok szekrécióját a hűtőfolyadékban, ami komoly kétségeket vet fel hosszú távú használatuk célszerűségével kapcsolatban, különösen gyermekeknél.