Pogledajte šta je "ljudski hromozom 12" u drugim rječnicima. Uticaj hromozomskih mutacija (kariotipa) na tok i prognozu hronične limfocitne leukemije (CLL)

hromozom 12

Individualni razvoj

Mnogo toga u našem životu je analogno onome što već postoji u prirodi. Šišmiši koriste sonar, srce radi kao pumpa, oko je kao kamera, prirodna selekcija je kao pokušaj i greška, gen je recept za stvaranje proteina, mozak je napravljen od provodnika (aksona) i prekidača (sinapsa), Humoralni sistem radi na principu povratne sprege, imunološki sistem djeluje kao kontraobavještajna služba, a razvoj tijela liči na razvoj ekonomije zemlje. Postoji još mnogo primjera nevjerovatnih sličnosti i podudarnosti. Iako su neke od analogija prilično skice, one nam pomažu da lakše razumijemo tehnike i tehnologije kojima majka priroda rješava svoje brojne probleme. Sami smo pronašli mnoga tehnička rješenja, a tek nakon toga je postalo jasno kako priroda funkcionira.

Ali sada ćemo morati napustiti carstvo jednostavnih i poznatih analogija i krenuti u nepoznate zemlje. Jedan od najneobičnijih, najljepših i tajanstvenih fenomena prirode, koji se događa bez vidljivog napora, i koji nema apsolutno nikakve analoge u tehničkom svijetu čovjeka, je razvoj organizma iz mikroskopske grude žive tvari - oplođenog jajeta. Pokušajte zamisliti kompjuter, ili barem kompjuterski program, sposoban za takvu transformaciju. Čak i kada bi Pentagon koncentrisao sve svoje finansije i okupio hiljade najboljih umova u pustinji Novog Meksika, malo je verovatno da bi mogli da izmisle bombu koja bi se mogla sastaviti nezavisno od gomile metala i gomile eksploziva, iako zečevi u istoj pustinji svakodnevno se uspješno nose s takvim zadatkom.

Nijedna druga analogija nam ne dozvoljava da shvatimo kako je priroda uspjela postići ovaj podvig. Gdje je predradnik koji nadgleda razvoj jajeta i gdje je pohranjen razvojni plan? Ako za sada ostavimo po strani verziju Ruke Gospodnje, postaje očigledno da je plan unutar jajeta. Čini se neshvatljivim da složeno organizirani organizam može nastati iz neorganizirane protoplazme. Nije iznenađujuće da su prije nekoliko stoljeća bili veoma popularni teorije preformacije. Zahvaljujući njihovoj bogatoj mašti, istraživači su uspjeli vidjeti malu spermu unutra homunculus. Teorija preformacija, kao što je Aristotel primetio, jednostavno gura problem dublje, jer ne objašnjava kako bi se složeno organizovani homunkulus mogao pojaviti u spermi. Kasnije teorije nisu bile ništa bolje, iako je naš stari prijatelj, William Batson, došao iznenađujuće blizu odgovora. On je predložio da razvoj organizma kontroliše uređena serija čestica ili segmenata unutar jajne ćelije. On je predložio termin za razvojni proces homeoza. Sedamdesetih godina prošlog veka matematičari su se bacili na posao i predložili brojne formule, teoriju stojećeg talasa i druge složenosti. Matematičari su pogrešili. Priroda je pronašla mnogo jednostavnije rješenje, iako je tačnost i visoka pouzdanost procesa razvoja organizma zadivljujuća. A to se ne bi moglo bez gena – oni su ti koji djeluju kao predradnici i čuvari plana snimljenog u digitalnom formatu. Velika grupa gena koji kontrolišu razvoj nalazi se u sredini hromozoma 12. Otkriće ovih gena i otkriće kako oni rade je možda jedna od najvećih intelektualnih nagrada koje je moderna genetika osvojila otkako je DNK kod razbijen.

Čini se da je jaje neorganizirani ugrušak protoplazme. Ali tada dolazi do niza podjela ćelija i nastaju dvije ose simetrije, koje idu od prednje prema stražnjoj strani embrija i od stražnje strane do trbuha. Kod voćnih mušica i žaba uputstva embrionu dolaze iz matičnih ćelija, koje ukazuju na to gde embrion treba da ima glavu i gde treba da mu bude zadnjica. Kod miševa i ljudi asimetrija u razvoju se javlja kasnije, a niko ne zna tačno kako. Verovatno je kritična tačka vezivanje ugruška ćelija za zid materice.

Kod voćnih mušica i žaba asimetričan razvoj se javlja pod kontrolom gradijenata različitih supstanci koje sintetiziraju matične stanice. Nema sumnje da je kod sisara embrionalni razvoj također kontroliran kemijskim gradijentom. Svaka embrionalna ćelija analizira hemijski sastav tečnosti oko sebe, šalje informacije svom navigacionom mini-kompjuteru i dobija odgovor: „Ja sam u donjem delu tela, bliže stomaku“. Uvek je dobro znati gde si.

Ali poznavanje lokacije je samo početak. Drugo je pitanje šta treba učiniti na mjestu u tijelu gdje je ćelija otkrila svoje prisustvo. Broj od homeotski geni. Ovi geni na osnovu signala iz spoljašnje sredine uključuju program za razvoj prvobitne ćelije u ćeliju krila ili bubrega. Naravno, unutar ćelije nema planova ili instrukcija; jednostavno aktivacija jednog gena od strane receptora podrazumijeva niz aktivacija drugih gena, a oni pokreću sljedeće gene, i tako dalje, korak po korak. Čovjeku je lakše razumjeti razvoj po planu ili uputama nego zamisliti dug i složen put od jajeta do organizma kao decentraliziranog, samoupravnog procesa kakav je. Pošto svaka ćelija u telu sadrži ceo genom, nema potrebe da čekate komande od bilo koga drugog. Svaka ćelija sadrži dovoljno informacija za samostalan razvoj. Važno je samo da pravilno odredite svoje koordinate u tijelu. Teško nam je zamisliti takav način samoorganizacije, jer smo navikli da u našem društvu sve odluke donosi vlast. Možda bi trebalo da pokušamo da živimo drugačije.

Zbog svoje visoke stope reprodukcije i nezahtjevne prirode, muhe Drosophila su početkom prošlog stoljeća postale omiljeni istraživački objekt genetičara. Imamo ogroman roj voćnih mušica kojima možemo zahvaliti što smo otkrili osnovne principe genetike. Upravo na voćnim mušicama pokazano je da hromozomi sadrže jedinice nasljeđa - gene, a upravo je na voćnim mušicama Muller otkrio fenomen mutageneze uzrokovan zračenjem rendgenskim zrakama. Među mušicama mutantima dobijenim na ovaj način, naučnici su počeli da otkrivaju primerke sa smetnjama u razvoju tela: sa nogama umesto antena ili dodatnim parom krila umesto haltera. Ove promjene su ukazivale da nešto nije u redu sa homeotičnim genima.

Krajem 1970-ih, dva njemačka istraživača, Jani Nüsslein-Volhard i Eric Wieschaus, odlučili su da opišu i prouče sve poznate razvojne mutacije kod voćnih mušica. Dodali su mutagene supstance u podlogu za uzgoj muva i odabrali uzorke čije noge, krila i drugi dijelovi tijela nisu bili na svom mjestu. Postepeno je počela da se pojavljuje holistička slika gena različitih razmera. Postalo je jasno da genom Drosophila sadrži "strateške" gene koji kontroliraju razvoj glavnih dijelova tijela: glave, grudi i trbuha. Drugi "taktički" geni određuju razvoj nogu, antena i krila na glavnim dijelovima tijela. Konačno, “lokalni” geni kontroliraju određene segmente ili regije na tijelu i udovima muhe. Drugim riječima, homeotski geni Drosophile podijeljeni su u artele i timove sa svojim predradnicima i vođama, između kojih je cijelo tijelo muhe podijeljeno u zone odgovornosti.

Otkriće je bilo potpuno neočekivano. Ranije se vjerovalo da se svaki dio tijela razvija samostalno u skladu sa signalima iz susjednih organa. Ideja da svaki dio tijela ima svoj vlastiti genetski plan za razvoj činila se čudnom i nevjerovatnom. Ali još više iznenađenja došlo je od otkrića i dekodiranja samih ovih gena. Ovo otkriće je prepoznato kao jedno od najupečatljivijih dostignuća nauke u 20. veku. Naučnici su otkrili klaster od osam homeotskih gena grupisanih na jednom hromozomu. U naučnim člancima se nazivaju Hox-geni. Ali ono što je posebno iznenadilo je da svaki od gena kontroliše razvoj određenog segmenta tijela Drosophila, a na hromozomu ti geni leže redom kojim se segmenti tijela slijede jedan za drugim. Prvi gen kontroliše razvoj usta, drugi - prednji deo glave, treći - potiljak, četvrti - cervikalni segment, peti - grudni koš, šesti - prednju polovinu glave. abdomen, sedmi - zadnja polovina trbuha i osmi - pojedinačni dijelovi trbuha. Pokazalo se da su ne samo geni, već i njihov niz na hromozomu nepromjenjiv.

Da biste cijenili iznenađenje ovog otkrića, trebali biste znati koliko je tijelo ravnodušno prema postavljanju drugih gena na hromozomima. U ovoj knjizi namjerno sam odabrao gene na hromozomima kako bih ih uveo u logički okvir knjige. Ali u predgovoru sam vas upozorio da ne nasjedate na ovaj mamac - nema i ne može biti logike u raspodjeli gena duž hromozoma. Ponekad je za organizam korisno imati jedan gen pored drugog, ali ti savezi su izuzetno nestabilni. Što se tiče homeotskih gena, ovo je možda jedini slučaj kada redoslijed gena na hromozomu ima smisla.

Sljedeće iznenađenje je već bilo na redu. Godine 1983. grupa naučnika iz laboratorije Waltera Gehringa u Bazelu otkrila je da svi homeotski geni sadrže istu sekvencu od 180 nukleotida. Dobila je ime homeoblock. U početku je izgledalo čudno: ako su svi geni isti, zašto onda jedan daje komandu za razvoj nogu, a drugi za razvoj antena? Ali očigledno su ove komande šifrovane u ostatku gena. Svi električni uređaji imaju utikač za uključivanje u mrežu. Nemoguće je napraviti razliku između tostera i lampe ako pogledate samo utikač. Analogija između kućnog bloka i mrežnog priključka pokazala se vrlo bliskom. Homeoblock odgovara proteinskom fragmentu s kojim se ovaj protein može vezati za molekul DNK i uključiti ili isključiti druge gene. Pokazalo se da su svi homeotski geni recepti za regulatorne proteine, čija je uloga da kontrolišu druge gene.

Naučnici su koristili stabilnu strukturu kućnih blokova za traženje homeotičkih gena u drugim genomima, baš kao što krplja kopa po deponiji u potrazi za uređajima sa utikačima. Heringov kolega Eddie de Robertis, djelujući prilično intuitivno, otkrio je među genima žabe one koji sadrže nukleotidnu sekvencu koja podsjeća na homeoblok. Naučnik je zatim prešao na mišje gene. I ovdje su pronađeni geni sa gotovo istim dijelom DNK od 180 "slova". Baš kao i kod Drosophile, u genomu miša ovi geni su kombinovani u klastere (razlika je bila u tome što su pronađena četiri klastera homeotskih gena) i, štaviše, u klasteru su geni bili organizovani istim redosledom: ispred - „gen glave “, iza – “rep gen”.

Otkrivena homologija između miša i muhe Drosophila bila je prilično neočekivana, jer je značila da je za pravilan razvoj embrija u svim organizmima važno ne samo prisustvo potrebnih gena, već i njihov ispravan redoslijed na hromozomu. Ali ono što je bilo još upečatljivije je da su homeotski geni muhe i miša bili slični. Dakle, prvi gen u klasteru u Drosophila, tzv lab, je bio baš kao i prvi geni triju klastera u genomu miša: ai, bi I di, - i svi naredni geni u klasteru odgovarali su svojim kolegama u oba genoma.

Postoje, naravno, razlike. Ima ih 39 u genomu miša Hox-geni organizirani u četiri klastera, a na kraju svakog klastera nalazi se pet dodatnih gena koji se ne nalaze u Drosophila. Klasteri se takođe razlikuju jedni od drugih. Neki geni su prisutni u nekim klasterima, au drugima nedostaju. Ali sličnost između homeotskih gena muva i miševa još uvijek uzbuđuje maštu. Ovo je bilo toliko neočekivano otkriće da ga mnogi embriolozi nisu ni shvatili ozbiljno. Bilo je mnogo skepticizma i govora da je otkriće rezultat velikog preuveličavanja slučajnih slučajnosti. Jedan naučnik se prisjetio da je, kada je prvi put čuo za ovo otkriće, odmah to odbacio kao "još jednu od Heringovih ludih ideja". Ali ubrzo je postalo jasno da se Gering ne šali. John Maddox, urednik časopisa Priroda (Priroda- najcenjeniji i najautoritativniji međunarodni biološki časopis - Bilješka ed.), nazvao je ovo otkriće najvažnijim posljednjih godina u genetici. Embriolozi bi se trebali duboko pokloniti mušici Drosophila. Ljudski genom takođe sadrži Hox-klasteri. Ima ih onoliko koliko ih ima kod miševa, a jedan od njih, klaster C, leži na 12. hromozomu.

Iz ovog otkrića slijede dva glavna zaključka: jedan evolucijski, a drugi primijenjen. Sa stajališta evolucije, postaje očigledno zajedničko porijeklo višećelijskih organizama od jednog pretka, koji je već koristio potpuno isti mehanizam za kontrolu razvoja embrija prije više od 530 miliona godina. Ovaj mehanizam se pokazao toliko uspješnim da je ostao nepromijenjen u svim granama evolucije koje dolaze iz ovog debla. Svi moderni organizmi, čak i oni neobični poput morskih ježeva, sadrže iste grupe homeotskih gena u svojim genomima. Bez obzira koliko se razlikujemo od muhe ili morskog ježa, naši embriji se razvijaju po istom mehanizmu. Nevjerovatan konzervativizam gena embriogeneze bio je potpuno iznenađenje za apsolutno sve. Primijenjeni aspekt otkrića bio je da je postojalo povjerenje u mogućnost korištenja znanja o genetici drozofile, akumulirane decenijama, za objašnjenje i proučavanje funkcioniranja ljudskog genoma. Do sada naučnici znaju mnogo više o genetici drozofile od ljudi, jer je genom muve mnogo kompaktniji. U isto vrijeme, uvijek su postojale sumnje da li su obrasci identificirani kod Drosophile primjenjivi na ljude. Sada vidimo da su osnovni genetski mehanizmi očuvaniji nego što se očekivalo. Postalo je moguće rasvijetliti ljudski genom kroz prizmu genoma Drosophila.

Pronađene su zapanjujuće sličnosti između drugih gena uključenih u kontrolu embrionalnog razvoja. Ranije se vjerovalo da je glava izum hordata, koji su stekli posebne gene koji kontroliraju razvoj lubanje na prednjem dijelu tijela. Ali sada je postalo poznato da dva para mišjih gena koji kontrolišu razvoj mozga - Otx I Emx, - tačno odgovaraju genima Drosophila, koji takođe kontrolišu razvoj glave muve. gen Drosophila, nepravedno nazvan gen bez očiju, koji kontroliše razvoj očiju muhe, pokazao se identičnim odgovarajućem genu miša, koji je dobio ime pax-6. Genomi miševa i ljudi su toliko slični da se sve gore navedeno odnosi i na ljude. Muva i čovjek su samo varijacije nacrta bodibildinga koji je razvio naš crvolik zajednički predak koji je živio u kambrijskom periodu. Kod svih njegovih predaka isti geni obavljaju određeni posao. Naravno, postoje razlike, inače se ne bismo mogli razlikovati od muva. Ali pokazalo se da su upadljive vanjske razlike rezultat manjih varijacija u osnovnom mehanizmu.

Izuzeci su se pokazali uvjerljivijim od samog pravila. Na primjer, muva ima dva gena koja kontroliraju diferencijaciju dorzalnog (dorzalnog) i trbušnog (ventralnog) dijela tijela. Jedan gen se zove decapentaplegal- to jest, ekspresija ovog gena govori ćelijama da se nalaze u dorzalnom dijelu tijela i da se treba razvijati u skladu s tim. Drugi gen se zove kratki gastrular, a ima suprotan efekat na ćelije. Žabe, miševi i, sa velikom vjerovatnoćom, vi i ja imamo potpuno iste gene. "Tekst" jednog gena - BMP4- podsjeća na "tekst" gena Drosophila decapentaplegal, a drugog gena - chordin- odgovara kratkom gastrularnom genu. Ali ono što je iznenađujuće je da mišji geni imaju suprotan smjer djelovanja u odnosu na njihove muhe. Gene BMP4 kontroliše razvoj ventralnog dijela tijela i gen chordin- dorzalno. To sugerira da su člankonošci i hordati okrenuti od trbuha prema leđima u odnosu jedan prema drugom. Nekada su imali zajedničkog pretka koji je već imao ventralno-dorzalni dimorfizam tijela. Neki od njegovih potomaka počeli su puzati potrbuške, dok su drugi počeli puzati na leđima. Sada je teško odgovoriti na pitanje ko ima "desnu" stranu tijela. Očigledno za našeg dalekog pretka nije bilo važno na koju stranu će puzati. Tada su njegovi potomci razvili udove na strani gdje su bili potrebni. Zadržimo se malo ovdje i odamo počast velikom francuskom istraživaču Etienneu Geoffroyu St. Hilaireu, koji je predložio ovaj fenomen još 1822. godine na osnovu svojih zapažanja razvoja embriona, kao i činjenice da se centralno nervno stablo kod insekata nalazi na trbušne strane, a kod hordasa na leđnoj strani. Ova hipoteza je odbacivana 175 godina. Naučnici su vjerovali da su nervni sistemi hordata i insekata jednostavno nastali i razvijali se paralelno i nezavisno jedan od drugog. Ali sada je postalo jasno da je Saint-Hilaire bio u pravu.

Ispostavilo se da je sličnost između razvojnih gena toliko upečatljiva da su naučnici bili u stanju da izvode eksperimente koje niko ranije nije mogao ni da zamisli. Ispostavilo se da je moguće uništiti jedan od homeotskih gena Drosophila pomoću ciljane mutageneze i ubaciti odgovarajući ljudski gen u jaje. Iz jajeta se razvila normalna muva. Ova eksperimentalna metoda se zove genetska komplementacija. Pokazalo se da je Nox-ten iz ljudskog genoma komplementaran genu muve. Ispostavilo se da su mišji geni komplementarni na isti način Otx I Emx. Strani regulatorni geni su radili tako dobro da je po njihovom izgledu bilo nemoguće razlikovati koje muhe imaju svoje gene koji rade, a koje strane gene.

Ovo je bio trijumf hipoteze o digitalnoj prirodi genetskog koda. Geni su softverski moduli koji se mogu pokrenuti na bilo kojem sistemu jer koriste isti programski kod i obavljaju isti posao. Čak i nakon 530 miliona godina nezavisnog razvoja, naši „računari“ mogu prepoznati i pokrenuti „programe za letenje“ i obrnuto. Analogija živog organizma s kompjuterom pokazala se prilično uspješnom. Kambrijska evolucijska eksplozija, prije 540-520 miliona godina, bila je vrijeme eksperimentiranja s dizajnom višećelijskih organizama, baš kao što su 1980-te bile vrijeme eksperimentiranja s arhitekturom računara. Prvi homeotski geni su vjerovatno nastali u ranom kambriju. Sretni vlasnici ovih gena postali su zajednički preci hordata, insekata i mnogih drugih organizama koji danas nastanjuju našu planetu. Naši preci su bili okrugli pljosnati crvi ( okrugli pljosnati crv- hipotetička posredna karika između ravnih i naprednijih anelida), koji se roje u praistorijskom blatu kambrija. U to vrijeme oni su vjerovatno bili samo jedan od mnogih oblika života, ali su njihovi potomci naslijedili cijelu zemlju. Teško je reći da li su homeotični geni bili najbolje tehničko rješenje ili samo dobar marketing, i ko je u Kambriju govorio za Apple, a ko za Microsoft?

Pogledajmo pobliže jedan od Hox-geni na hromozomu 12. Gen C4 ljudski je analog homeotskog gena dfdy voćne mušice, a kod mušica kontrolira razvoj usnog dijela glave. “Tekst” ovog gena kod ljudi sličan je odgovarajućim genima u ostala tri Hox-klasteri: A4, B4 I D4, - a kod miša ti geni odgovaraju njihovim vlastitim genima u četiri klastera: a4, b4, c4 I d4. U mišjim embrionima ovi geni rade u ćelijama iz kojih se zatim razvija vratna kičma: vratni pršljenovi i neuralna cijev kičmene moždine unutar njih. Ako se jedan od ovih gena uništi ciljanom mutacijom, tada će se promijeniti jedan ili više vratnih kralježaka. Promjene na kralješcima su prilično specifične. Svi vratni pršljenovi se obično razlikuju jedan od drugog. Modifikovani pršljen će izgledati isto kao i prethodni pršljen. Drugim riječima, geni Hox4 potrebni su kako bi se sljedeći pršljen razlikovao od prethodnog. Ako uništiš dva gena Hox4, tada će se promijeniti polovina pršljenova, ako tri - promjene će uticati na još veći broj pršljenova. Ispostavilo se da četiri gena imaju kumulativni učinak na razvoj vratne kičme. U smjeru od glave do trtice, geni se uključuju jedan po jedan i mijenjaju osnovni dizajn pršljena u oblik koji je potreban u ovom dijelu tijela. Zbog prisustva četiri para gena, ljudski i mišji organizam pouzdanije kontrolišu razvojni proces od jednog Hox-klastera u Drosophila.

Takođe je postalo jasno zašto kod kičmenjaka broj gena u Hox-klastera dostiže 13, ali u Drosophila ima samo osam. Kičmenjaci takođe imaju rep - nastavak kičme iznad anusa - sa mnogim svojim pršljenovama. Insekti nemaju tako složeno organiziran rep. Dodatni geni u klasteru Hox kod ljudi i miševa, koji se ne nalaze u Drosophili, potrebni su za programiranje kralježaka repa ili trtice. Tokom evolucije, kada su naši preci majmuna izgubili rep, odgovarajući geni koji rade kod miševa bili su inhibirani.

Došli smo do najintrigantnijeg pitanja: zašto svi organizmi imaju gene u grupi Hox naređeno na strogo definisan način - prvi gen za glavu, a zadnji za rep? Još uvijek nema definitivnog odgovora na ovo pitanje, ali postoje uvjerljive hipoteze. Prvi gen u klasteru nije uključen samo u prednjem dijelu tijela, već i prvi od gena u klasteru koji se uključuje. Dakle, u skup gena uključenih prvo Hox-genom takođe treba smatrati drugim Hox-gen, i tako dalje duž lanca. Zaista, razvoj embrija u svim organizmima počinje od glave. Dakle, geni u klasteru Hox nalaze u redosledu kojim su uključeni u rad. Čini se da geni prenose štafetu jedni drugima. Ako pogledamo komplikacije životinjskog tijela tokom evolucije, vidjet ćemo da je evolucija išla u istom smjeru: udovi i stražnji dio tijela postepeno su postajali složeniji, dok je glava ostala glava. Dakle u nizu Hox-geni također prikazuje evoluciju vrsta, što odgovara poznatoj izjavi Ernsta Haeckela: "ontogeneza ponavlja filogenezu", odnosno embrion se razvija u slijedu u kojem se odvijao razvoj i složenost oblika predaka ove vrste .

Ernst Haeckel (1834–1919), njemački zoolog, osnivač razvojne biologije i ekologije. Takođe poznat po svojim rasističkim stavovima, koji su inspirisali Hitlera kada je pisao Mein Kampf.

Ontogeneza- razvoj pojedinca; filogeneza- porijeklo i evolucija vrste.

Hox-geni samo daju zeleno svjetlo razvoju embriona, uspostavljajući za njega osi razvoja od glave do repa i od leđa do stomaka. Zbog sekvencijalnog, vremenski produženog uključivanja gena homeotskog klastera, svaki od njih djeluje u svom segmentu tijela. Sada u segmentima svaki Hox-gen pokreće kaskadu razvojnih gena koje reguliše, od kojih su mnogi sami regulatori drugih gena. Zahvaljujući tome, segmenti tijela se razvijaju prema svom individualnom planu i razlikuju se jedni od drugih. Dakle, neki se segmenti pretvaraju u udove, drugi u krila. Polimorfizam organa i dijelova tijela postiže se ne samo zbog raznolikosti regulatornih gena, već i zbog činjenice da se isti signal različito tumači u različitim dijelovima tijela. Uzmimo, na primjer, već poznati decapentaplegal ( decapentaplegičar) Drosophila gen. Regulatorni protein sintetiziran pod njegovom kontrolom kontrolira i razvoj nogu muhe i razvoj krila. Ovaj gen, zauzvrat, pokreće protein u drugom genu tzv jež(jež). Način na koji ovaj protein djeluje je da stupa u interakciju s drugim proteinom koji blokira dio promotora dekapentaplegičnog gena i uzrokuje da otpusti promotor i deblokira gen. Gene jež odnosi se na tzv segmentno-polarni geni, odnosno djeluje u svim segmentima tijela, ali samo u njihovim distalnim (marginalnim) dijelovima. Ako se u embrionu muhe Drosophile, u segmentu u kojem se formiraju krila, čestica prenese sa ruba segmenta na srednji dio, tada će mušica izrasti "zrcalna" krila sa dvije spojene prednje polovice u sredini i dvije stražnje mreže na rubovima.

Više vas neće iznenaditi da gen jež postoje analozi u genomima ljudi i ptica. Pilići i mi imamo tri slična gena: sonic hedgehog(Sonic the Hedgehog), Indijski jež(indijski jež) i pustinjski jež(pustinjski jež) radi isti posao. (Nazivi gena mogu ostaviti utisak da genetičari pate od bolesne mašte. U genetskim katalozima naći ćete gene sa imenima tiggywinkle(skačuća školjka) i čitave porodice gena sa zajedničkim imenom bradavičasta svinja(bradavičasta svinja, ili u ovom slučaju, bolje rečeno, „bradavičasta svinja“) i mrmot(ime gena može se prevesti kao "zemljana svinja", ali mnoge životinje se na engleskom tako nazivaju - od svizaca do mrtvaca). Što se tiče gena ježa, ime su dobili po izgledu muhe Drosophila sa defektnim genom jež.) Baš kao i kod Drosophile, svrha gena sonic hedgehog a njegovi partneri treba da uspostave ose frontalno-dorzalne asimetrije u udovima. U embrionu se prvo formiraju simetrični procesi udova i to tek pod uticajem gena porodice jež dolazi do diferencijacije ekstremiteta na prednji i stražnji dio. Sljedeći eksperiment je izveden na pilećim embrionima. U strogo određeno vrijeme, mikroskopska gruda embrionalnih stanica natopljena je proteinskom suspenzijom jež i pažljivo umetnuti pod mikroskopom u srednji dio pupoljka budućeg krila 24-satnog pilećeg embriona. Kao rezultat toga, izrasla su dvostruka krila, baš kao kod Drosophile. Svako od njih je predstavljalo par krila spojenih na prednjoj strani sa perjem koji je virio napred-nazad iz srednje linije krila.

Ime jež(jež) nosi čitavu porodicu gena za individualni razvoj. Prvi gen ove porodice otkrili su 1978. nobelovci Eric Wieschaus i Christiane Nüsslein-Volhard. Ovo ime je predloženo jer je mutantna voćna mušica bila prekrivena finim čekinjama, zbog čega je izgledala kao jež. Svi ostali geni jež nazvan po imenima vrsta ježeva, isključujući gen sonic hedgehog, nazvan po liku iz serije video igrica Sonic the Hedgehog.

Dakle, kod ptica i muha gen jež definira prednji i stražnji dio krila. Kod sisara, ovaj gen je odgovoran za pravilan razvoj prstiju na udovima. U svakom ljudskom embrionu dolazi do transformacije bubrega bez prsta u ud s pet prstiju. Ali potpuno ista transformacija dogodila se prije otprilike 400 miliona godina s perajama riba koje su izašle na obalu. Ova činjenica je istovremeno potvrđena i kao rezultat paleontoloških otkrića i zapažanja razvoja embrija pod kontrolom Hox-geni.

Proučavanje evolucije udova počelo je 1988. otkrićem fosila Acanthostega na Grenlandu ( Acanthostega). Polu-riba, polu-sisarac, koji je izumro prije 360 ​​miliona godina, zadivio je naučnike strukturom svog osmoprstog uda, koji podsjeća na ud kopnenih životinja. Ovo je bila jedna od opcija za udove koje je priroda testirala na drevnim ribama, omogućavajući im da hodaju u plitkoj vodi. Postupno, nakon analize brojnih fosila, put evolucije od riblje peraje do petoprstog uda počeo nam je postajati jasniji. Prvo su se pojavile kosti podlaktica, savijene u luku i vire naprijed iz grudnog koša. Kosti ručnog zgloba tada su formirale unazad okrenute kosti prstiju. Slijed evolucijskog razvoja udova otkriven je nakon što su naučnici postrojili fosile riba i prvih kopnenih životinja. A onda su paleontolozi dobili eksperimentalnu potvrdu svoje teorije od embriologa. Ispostavilo se da je to sekvenca u kojoj homeotski geni rade u udovima. Kao prvo Hox-geni stvaraju gradijent ekspresije od vrha do baze rastućeg pupoljka ekstremiteta, usled čega se u njemu pojavljuju i razvijaju kosti ramena i ručnog zgloba. Tada se u zglobu pojavljuje novi gradijent izraza jež-geni, okomito na prvi gradijent, koji daje podsticaj razvoju kostiju prstiju.

Promjene u genu sonic hedgehog dovelo je do činjenice da su preci kitova i delfina izgubili svoje zadnje udove (Thewissen J. G. et al. 2006. Razvojna osnova za gubitak stražnjih udova kod delfina i porijeklo tijela kitova. PNAS, e-pub ispred štampe).

Hox-geni i jež Lista gena za razvoj embrija nije ograničena na gene. Mnogi drugi geni koji određuju šta treba da raste i gde formiraju neverovatno pouzdan sistem samoorganizovanja: ujedinjujući i razdvajajući gene ( pax-geni I gap-geni) i još mnogo gena sa nevjerovatnim englesko-njemačko-japanskim imenima, kao npr radikalan rub(preostali rub), ravnomjerno preskočeno(upareno-nedostaje), fushi tarazu, grbavac(grbavac), Kr?ppel(bogat), div(gigant), grailed(nazubljen), knirps(malo dijete), windbeutel(lopatica), cactus(kaktus), huckebein(šepav), zmija(zmija), gurken(krastavac), oskar(Oscar) i bez repa(bez repa). Čitajući moderne članke o embriologiji, ponekad pomislite da ste počeli čitati još jedan Tolkienov roman o avanturama hobita. Morate naučiti mnogo nove terminologije da biste razumjeli šta je šta. Ipak, genetika individualnog razvoja u potpunosti je u skladu sa osnovnim genetskim zakonima. Da bi se shvatilo čudo razvoja organizma iz jedne ćelije, nisu bili potrebni ni moderna nuklearna fizika, ni sofisticirana teorija haosa, ni kvantna dinamika, ni novi genetski koncepti. Kao i kod genetskog koda, problem embrionalnog razvoja, koji je izgledao kao neshvatljiva misterija, pokazao se kao potpuno objašnjiv slijed genetskih događaja. Sve počinje sa gradijentom hemikalija koje utiču na jaje. Pod uticajem hemijskih signala aktiviraju se prvi regulatorni geni koji određuju gde embrion ima prednju i stražnju stranu. Zatim se drugi regulatorni geni uključuju uzastopno od glave do repa, dajući svakom segmentu tijela vlastitu funkcionalnost i specifičnost. Sljedeći talas gena uspostavlja frontalno-dorzalni polaritet segmenata, a lokalni regulatorni geni transformišu ćelije u pojedinačne organe i tkiva. Pokazalo se da je proces embrionalnog razvoja prilično jednostavan linearni hemijsko-mehanički proces više u duhu Aristotela nego Sokrata. (Autor suprotstavlja materijalistički naturalizam Aristotela sa idealizmom Sokrata - Bilješka ed.) Iz jednostavnog hemijskog gradijenta nastaje složeni polimorfizam organa i tkiva. Koliko su principi individualnog razvoja bili jednostavni i koliko se konačni rezultat pokazao složenim i raznolikim. Uprkos jednostavnosti osnovnih principa, priroda i dalje izaziva inženjere. Čovek do sada nije mogao da konstruiše mašinu koja se sama sklapa od rezervnih delova.

Iz knjige Ljudski genom [Enciklopedija napisana u četiri slova] autor Tarantul Vjačeslav Zalmanovich

Kromosom 2 Ovo je drugi najveći hromozom. Najveća gustoća snipova nalazi se u području centromere, ali ovdje praktički nema ponavljanja. Sadrži znatno manje gena po jedinici dužine od hromozoma 1 i niza drugih hromozoma. Međutim, broj

Iz knjige Čitanje između linija DNK [Drugi kod našeg života, ili knjiga koju bi svi trebali pročitati] autor Spork Peter

Hromozom 3 Ovo je još jedan prilično veliki hromozom. Za razliku od hromozoma 2, njegova centromerna regija sadrži nekoliko isječaka i ponavljanja. Najveći broj isječaka nalazi se bliže krajevima ovog hromozoma, a najveći broj gena je na kratkoj ruci.

Iz knjige Biologija. Opća biologija. 10. razred. Osnovni nivo autor Sivoglazov Vladislav Ivanovič

Geni hromozoma 4, ponavljanja i isječci su prilično ravnomjerno raspoređeni na hromozomu 4 (sa izuzetkom regije centromera, gdje su svi zastupljeni u malim količinama). Procjenjuje se da je ukupan broj gena ovdje manji od prosjeka po jedinici dužine genoma. Među bolestima

Iz knjige Reprodukcija organizama autor Petrosova Renata Armenakovna

Hromozom 5 Većina gena na ovom hromozomu je koncentrisana u dva regiona dugog kraka i jednom regionu kratkog kraka bliže njegovom kraju. Oko centromere nalaze se dva regiona koji su obogaćeni urezima. Brojne ozbiljne bolesti povezane su s genima hromozoma 5:

Iz knjige Antropologija i koncepti biologije autor Kurčanov Nikolaj Anatolijevič

6. hromozom Gustoća i gena i isječaka najveća je u nekoliko regija na kratkom kraku ovog hromozoma, ali su ponavljanja prilično ravnomjerno raspoređena duž hromozoma (ima ih samo nekoliko u centromernom području). Brojne ljudske patologije povezane su s genima hromozoma 6: dijabetes,

Iz knjige autora

Hromosom 20 Hromozom 20 postao je treći najpotpunije sekvencionirani ljudski hromozom. Po veličini, ovaj hromozom čini samo oko dva posto genetskog koda ljudskog genoma. Geni, ponavljanja i isječci su vrlo neravnomjerno raspoređeni duž hromozoma.

Iz knjige autora

Hromozom 21 Ovaj hromozom je najmanji po veličini i kapacitetu informacija (ne čini više od 1,5% cjelokupnog ljudskog genoma). Ali sekvencioniran je tek nakon hromozoma 22. Broj gena na hromozomu 21 je relativno mali. Kada veličina

Iz knjige autora

Hromozom 22 DNK ovog hromozoma je prvo sekvencioniran (decembar 1999.) i stoga je potpunije opisan. U hromozomu 22, samo je nekoliko regiona ostalo nedešifrovano (manje od 3% dužine DNK). Sadrži oko 500 gena i 134 pseudogena. Svi ovi geni

Iz knjige autora

Hromosom X Ovo je ženski polni hromozom. Prisustvo dva X hromozoma određuje ženski pol. Par za X hromozom kod muškaraca je mrtvi i kratki Y hromozom. Kod žena, na jednom od 2 X hromozoma, svi oni geni koji nemaju par na Y hromozomu su inaktivirani.

Iz knjige autora

Y hromozom Ovaj mali polni hromozom određuje muški spol kod ljudi. Sekvence sadržane u njemu smatraju se vrlo „mladim“. Stope mutacije u ovom hromozomu su 4 puta veće nego u hromozomu X. Geni, ponavljanja i isječci su identificirani samo na lijevom kraju ovog hromozoma.

Iz knjige autora

Rana dijagnoza i individualni tretman Genetičari su dugo bili zauzeti poređenjem genoma zdravih i malignih ćelija. Otkrili su brojne gene, patološke promjene u kojima naglo povećavaju rizik od razvoja raka. Danas je to moguće uz pomoć genetske analize

Iz knjige autora

22. Individualni razvoj organizama Zapamtite!Iz kojih perioda se sastoji individualni razvoj organizma?Šta je razvoj sa metamorfozom?Koje organizme karakteriše ova vrsta razvoja?Individualni razvoj jedinke, čitav niz njegovih transformacija

Iz knjige autora

9. Individualni razvoj organizama Faze razvoja organizma Ontogeneza je proces individualnog razvoja organizma, usljed kojeg se ostvaruje njegova nasljedna informacija. Razvoj organizma počinje oplodnjom i nastavlja se do smrti.

Iz knjige autora

Poglavlje 4. Reprodukcija i individualni razvoj organizama Sposobnost reprodukcije (reproduciranja vlastite vrste) jedno je od osnovnih svojstava živih organizama. Reprodukcija osigurava kontinuitet postojanja vrsta, od trajanja

69,70,71. Trisomija 10 str(10 str+ ). 1,2,5; dolihocefalija, zakrivljene obrve, hipertelorizam, široki nosni most, usta „kornjače“, tanka zakrivljena gornja usna, okrugla, slabo oblikovana brada.

72. Djelomična trisomija 10 q

IV dio Sindromi hromozoma 10

73. Djelomična trisomija 10 q(10q+). 1,2,5; široko čelo, ovalno lice, tanke, široko razmaknute obrve, mali palpebralni prorezi, mikroftalmus, istaknute jagodice, Amorova usta u obliku luka.

74. Djelomična monosomija 10 q(10q-). 1,2,5; mikrocefalija, izduženo trouglasto lice, istureni široki nosni most, mali vrh nosa, kratki filter.

75. Prstenasti hromozom 10 ( r. 10). 1.2; mikrocefalija, anomalije unutrašnjih organa.

Sindromi hromozoma 11

76. Djelomična trisomija 11 q(11q+). 1,2,5; mikro-, brahicefalija, široko lice, spljošteno čelo, kratak nos, dugačak filter, mikroretrognatija, kratak vrat.

77. . Djelomična monosomija 11 q(11q-). 1,2,3,5; trigonocefalija, kobičasto čelo, epikantus, hipertelorizam, kratak nos, široki nosni most, tanke usne, spušteni uglovi usana, mikroretrognatija.

78.79. Prstenasti hromozom 11 ( r. jedanaest). 1,2,3,5; mikro-, brahicefalija, istaknute frontalne tuberoze, epikantus, hipertelorizam, strabizam, depresivni nosni most, komprimovani vrh nosa, kratak filter, mikroretrognatija, kratki široki vrat.

Sindromi hromozoma 12

80. Trisomija 12 (12 + ), mozaicizam. 1,2,3,5;. mikrocefalija, usko nagnuto čelo, orbitalna hipoplazija, epikantus, hipertelorizam, široki nosni most, ravan filter, tanke usne, uske, duge čeljusti, atrofija mišića.

81. Trisomija 12 str(12 str+ ).1,2,5; oksicefalija, istaknuto čelo, debela izvrnuta donja usna, istaknuti obrazi, epikantus, kratak nos.

82. Djelomična monosomija 12 str(12 str- ). 1,2,5; mikrocefalija, hipertelorizam, dug nos sa izbočenim grebenom.

83. Djelomična monosomija distalnog dijela 12 q(12 q- ). 1,2,5; hipertelorizam, epikantus, široki nosni most, anteriorno okrenute nozdrve, zadebljana nosna krila, mikrognatija.

Sindromi hromozoma 13

84. Trisomija 13 (13 + ). 1,2,5; mikrokranija, trigonocefalija, usko nagnuto čelo, uske palpebralne pukotine, mikro-, anoftalmus, široki depresivni nosni most, rascjep usne i nepca, hemangiomi, višak kože na potiljku, polidaktilija.

85. Trisomija 13 q(13 q+ ). 1,2,5; istaknuto čelo, lukovičasti nos, dugi filter, hemangiomi.

86.87. Djelomična trisomija proksimalnog dijela 13 q(13 q+ ). 1.2; mikroftalmus, kolobomi šarenice, rascjep usne i nepca, mikrognatija.

88. Djelomična monosomija 13 q(13 q- ). 1,2;mikrocefalija, malo oštro čelo, trouglasto lice, široki dorzum nosa, hiperplazija srednjeg nazalnog nastavka.

89. Prstenasti hromozom 13 ( r. 13), mikrocefalija, epikantus, široki izbočeni nosni most, kratak vrat, abnormalnosti skeleta.

Idiogram 2. ljudskog hromozoma Drugi ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma i drugi po veličini, jedan od 22 ljudska autosoma. Hromozom sadrži više od 242 miliona baznih parova... Wikipedia

Idiogram 22. ljudskog hromozoma 22. ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma, jedan od 22 autosoma i jedan od 5 akrocentričnih ljudskih hromozoma. Hromozom sadrži o... Wikipedia

Idiogram 11. ljudskog hromozoma 11. ljudski hromozom je jedan od 23 para ljudskih hromozoma. Hromozom sadrži skoro 139 miliona baznih parova... Wikipedia

Idiogram 21. ljudskog hromozoma 21. ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma (u haploidnom setu), jedan od 22 autosoma i jedan od 5 akrocentričnih ljudskih hromozoma. Hromozom sadrži oko 48 miliona parova baza, što ... Wikipedia

Idiogram 7. ljudskog hromozoma Sedmi ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma. Hromozom sadrži više od 158 miliona baznih parova, što je od 5 do 5,5% ... Wikipedia

Idiogram 1. ljudskog hromozoma Prvi ljudski hromozom je najveći od 23 ljudska hromozoma, jedan od 22 ljudska autosoma. Hromozom sadrži oko 248 miliona baznih parova... Wikipedia

Idiogram 3. ljudskog hromozoma Treći ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma, jedan od 22 ljudska autosoma. Hromozom sadrži skoro 200 miliona baznih parova... Wikipedia

Idiogram 9. ljudskog hromozoma 9. ljudski hromozom je jedan od hromozoma ljudskog genoma. Sadrži oko 145 miliona baznih parova, što čini 4% do 4,5% cjelokupnog ćelijskog DNK materijala. Prema različitim procjenama... Wikipedia

Idiogram ljudskog hromozoma 13. Ljudski hromozom 13 je jedan od 23 ljudska hromozoma. Hromosom sadrži više od 115 miliona baznih parova, što je od 3,5 do 4% ukupnog materijala... Wikipedia

Idiogram 14. ljudskog hromozoma 14. ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma. Hromosom sadrži približno 107 miliona baznih parova, što je od 3 do 3,5% ukupnog materijala... Wikipedia

Knjige

• Efekat telomera. Revolucionarni pristup živjeti mlađi, zdraviji, duži, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. O čemu je ova knjiga?Da bi se život nastavio, ćelije tijela moraju se kontinuirano dijeliti, stvarajući svoje tačne kopije - mlade i pune energije. Oni, zauzvrat, takođe počinju da dele. Dakle…

Opisano je najmanje 27 slučajeva djelomične trisomije na kratkom kraku hromozoma 12, koji su podijeljeni u 3 grupe: parcijalna trisomija 12p (12pl2-pter), potpuna "čista" trisomija 12p i potpuna trisomija 12p sa popratnom trizomijom na proksimalnom dijelu dio dugog kraka hromozoma 12. Postoji klinički sindrom koji prati i djelomičnu i potpunu trizomiju 12p.

Gotovo uvijek je trisomija 12p povezana sa recipročnim translokacijama kod jednog od roditelja, au slučajevima kombinacije trizomije 12p sa parcijalnom trizomijom 12q, uočava se segregacija, u drugim slučajevima - segregacija je 2:2. Među opisanim pacijentima preovlađuju dječaci (16:11).

Djeca sa trizomijom 12p rađaju se s normalnom težinom, samo u trećini slučajeva porođajna težina je ispod 3000 g. U neonatalnom periodu uočava se hipotenzija, a česte su i poteškoće s hranjenjem.

Djeca imaju visoko, obično izbočeno čelo, rjeđe - nakro- ili brahikefaliju, ravno "pravougaono" lice, izbočene ("naduvene") obraze, visoke široke obrve, hipertelogizam, epikantus, palpebralne pukotine su obično uske, u nekim slučajevima kolobomi , aplazija strome irisa . Nosni most je širok, ravan, nos kratak, nozdrve male, okrenute prema naprijed. Gornja usna viri, filter je slabo izražen, donja usna široka, izvijena, nepce visoko (ali rascjep nepca je opisan samo kod 2 djece), uglovi usana su opušteni, mikrogenija. Kod starijih pacijenata, zubi rastu abnormalno. Ušne školjke su niske, zakrenute prema nazad, spirala je pretjerano zakrivljena, školjka je duboka. Vrat je kratak, sa viškom dlake. Kod dječaka 1/3 slučajeva ima kriptorhizam.

Šake i stopala su obično široke i kratke, zubne falange su nepravilno formirane, a česti su klinodaktilijski i sandalni rascjepi na stopalima.

Pošto su laktat dehidrogenaza B, trnoza fosfat nomeraza i 3-fosfat dehidrogenaza lokalizovane na kratkom kraku hromozoma 12, sadržaj ovih enzima je povećan kod pacijenata sa trizomijom 12p.

Malformacije unutrašnjih organa očito se ne mogu smatrati karakterističnim za trizomiju 12p, iako postoji nekoliko opisa srčanih mana i rektalne atrezije. U slučajevima kada je regija 12q također utrostručena, srčane mane i hidronefroza su uobičajene kliničke manifestacije.

Vitalna prognoza zavisi od prisustva defekata unutrašnjih organa. U većini slučajeva je povoljan. Starija djeca značajno zaostaju u psihomotoričkom razvoju, iako fizički razvoj gotovo da nije pogođen. Najstariji poznati pacijent sa trizomijom 12p ima 18 godina.

Genetski rizik zavisi od tipa trizomije; najveći je (14-29%) kod parcijalne trizomije 12p, 5-10% kod "čiste" kompletne trizomije 12p i ispod 5% kod kombinacija potpune trizomije 12p sa delimičnom trizomijom 12p. :1 segregacija trisomija 12q.

Numerički i strukturni, kada se koristi FISH metoda, nalaze se u 80% bolesnika s kroničnom limfocitnom leukemijom(HLL). U 15-40% slučajeva u toku bolesti uočava se evolucija kariotipa sa pojavom hromozomskih aberacija ili dodavanjem novih postojećim. Ako su glavne kromosomske promjene kod ne-Hodgkinovih limfoma translokacije, onda kod kronične limfocitne leukemije do translokacija praktično nema, a najčešći poremećaji su delecije.

Najčešće (kod više od 55% pacijenata) se nalazi brisanje dugi krak hromozoma 13 - 13q14, skoro 20% pacijenata ima deleciju dugog kraka hromozoma 11 - 11q22-23, 7-8% pacijenata ima deleciju kratkog kraka hromozoma 17-17p13 i 5-6 % pacijenata ima deleciju dugog kraka hromozoma 6 - 6q21.

Mnogo rjeđe od gubitaka genetski materijal(brisanja), otkrivaju se njegove akvizicije. Najčešći su trisomija hromozoma 12 ili povećanje njegove dugačke ruke (kod 15-20% pacijenata).

Kako su rijetki nalazi opisani brisanja 5q, 6p, 9q, 10q, 14q i trizomija hromozoma 8 i 3 (u samo 3-5% pacijenata). Kod nekih pacijenata, često mlađih od 50 godina, otkrivaju se složene hromozomske aberacije koje uključuju tri ili više hromozoma.
Pojedinačni slučajevi istih hromozomske aberacije kod krvnih srodnika sa hroničnom limfocitnom leukemijom: delecije 11q23 kod oca i sina, 17p kod dva identična blizanca.

Poređenje pronađene hromozomske aberacije sa tokom bolesti uspostavljena je jasna povezanost između njih. Analiza kariotipa, kliničkih manifestacija i trajanja bolesti kod 325 pacijenata pokazala je da kod izolovane delecije 13q postoji stabilno stanje ili vrlo sporo napredovanje uz dobar odgovor na terapiju (medijan preživljavanja od 133 mjeseca - isto kao i kod pacijenata bez hromozomski poremećaji). Detekcija trisomije hromozoma 12, 11q- i 17p- povezana je sa nepovoljnim tokom bolesti.

Medijan preživljavanje za pacijente sa trizomijom 12 iznosio je 114 mjeseci, za one sa delecijom 11q - 79 mjeseci, a za one sa delecijom 17p - samo 32 mjeseca. Poređenje identifikovanih hromozomskih aberacija sa mutacionim statusom kod 340 pacijenata pokazalo je da se hromozomske aberacije javljaju sa skoro istom učestalošću: u grupi sa mutacijama IgVH gena u 77%, bez mutacija kod 76% pacijenata. Međutim, hromozomske aberacije povezane sa povoljnom prognozom (13q-) značajno se češće otkrivaju kod pacijenata sa mutacijama IgVH gena (p = 0,003), dok se 11q- i 17p- detektuju sa visokim stepenom pouzdanosti u odsustvu mutacije (p = 0,002).

Ovi podaci su potvrđeni radom drugih istraživačke grupe, koji je pokazao da je vrijeme do progresije bolesti značajno kraće kod pacijenata sa 11q- i 17p-, posebno kod pacijenata sa ovim aberacijama i odsustvom mutacija IgVH gena, nego kod pacijenata sa 13q- i trizomijom hromozoma 12. U grupi pacijenata sa aberacijom 6q- imali su najkraće vrijeme do progresije bolesti.

Dio dugog kraka hromozoma 11, koji je izgubljen kod kronične limfocitne leukemije kod svih pacijenata sa 11q delecijama.
Na lijevoj strani je dijagram hromozoma 11; desno je uvećani dio dugog kraka hromozoma 11, čije su delecije pronađene kod pacijenata s kroničnom limfocitnom leukemijom pomoću hromozomske analize; u kutiji se nalaze molekularne sonde koje su omogućile identifikaciju genetskih sekvenci koje su izgubljene kod svih pacijenata sa zajedničkim izbrisanim regijama.

Italijanska zadružna grupa analizirao FISH kariotip 217 pacijenata sa hroničnom limfocitnom leukemijom (CLL). Delecija 6q21 pronađena je kod 13 pacijenata. Studija statusa mutacije pokazala je približno jednaku učestalost slučajeva sa i bez mutacija IgVH gena, ali je klinički grupa sa delecijom 6q21 bila prilično homogena: svi pacijenti su imali visoku leukocitozu, većina je imala povećanu slezinu, mnogi su imali atipične morfologija limfocita uprkos tipičnom imunofenotipu hronične limfocitne leukemije (CLL).

Tretman za sve pacijente uzelo je odmah ili ubrzo nakon dijagnoze. Očekivano trajanje života u ovoj grupi bilo je značajno kraće nego kod pacijenata bez ove hromozomske aberacije.

Nedavno za hroničnu limfocitnu leukemiju(CLL) otkriven je ranije neopisani t(1;6)(p35.3;p25.2). Kao što je ranije naglašeno, translokacije nisu tipične za CLL. Međutim, ova aberacija je pronađena kod 8 pacijenata sa hematološkim i imunološkim karakteristikama tipičnim za CLL. Kod 3 pacijenta ova translokacija je bila jedina hromozomska aberacija, dok je kod ostalih bila kombinovana sa citogenetskim promenama karakterističnim za CLL: trizomija hromozoma 12, delecije 11q ili 17p.

Studija mutacionog statusa pokazala je da u svim slučajevima sa t(1;6) nije bilo mutacija IgVH gena.

Kao što je poznato, brisanja često uključuju geni, koji su supresori rasta tumora. Ako dođe do delecije jednog alela i mutacije, čak i točkaste mutacije drugog, dolazi do funkcionalne inaktivacije odgovarajućeg gena. U 13ql4 regiji, mjestu najčešće delecije kod kronične limfocitne leukemije, lokaliziran je gen retinoblastoma RB1, koji kodira fosfoprotein uključen u regulaciju transkripcije i kontrolu ćelijskog ciklusa. Monoalelna delecija gena RB1 često se nalazi kod kronične limfocitne leukemije, ali je inaktivacija gena kao rezultat oštećenja drugog alela rijetka.

Studija nekoliko drugih geni, identificiran u regiji 13q, također nije otkrio bialelno isključenje kod kronične limfocitne leukemije.

Drugo najčešće brisanje za hroničnu limfocitnu leukemiju je 11q. Najčešće delegirani region je 11q22.3-23.1. U ovoj regiji su lokalizirana dva gena: ATM (ataksija teleangiektazija mutirana) i RDX (radiksin), homolog gena neurofibromatoze tipa 2. ATM gen kodira stvaranje proteina koji ima funkciju protein kinaze uključene u popravak DNK i kontrolu ćelijskog ciklusa. Kao što je poznato, kod ataksije-telangiektazije, bolesti kod koje dolazi do bialelne promjene gena ATM, postoji povećana incidencija limfoproliferativnih bolesti. U velikom nizu studija o kroničnoj limfocitnoj leukemiji, nisu pronađene bialelne promjene u ovim genima.

Međutim, mnoga zapažanja potvrditi da su aberacije 11q povezane s teškom limfadenopatijom, često s uvećanim abdominalnim i ponekad medijastinalnim limfnim čvorovima, ranom progresijom bolesti s brzim početkom potrebe za terapijom i kratkim životnim vijekom. Otkriveni nizak nivo ekspresije određenog broja adhezionih molekula može objasniti brže širenje tumora sa 11q delecijom. N. Dohner et al. pokazala je da je najgora prognoza kod pacijenata mlađih od 55 godina sa delecijom dugog kraka hromozoma 11: u ovoj grupi medijan preživljavanja bio je 64 mjeseca, dok je kod pacijenata mlađih od 55 godina bez delecije 11q, imao 209 mjeseci.

U više starija starosna grupa Očekivano trajanje života nije se značajno razlikovalo - 94 mjeseca i 111 mjeseci za pacijente sa i bez delecije 11q. Uz terapiju visokim dozama i naknadnu autotransplantaciju u slučajevima sa delecijom 11q23, perzistencija patoloških ćelija je značajno češće uočena: tokom ponovljenih studija tokom 12 mjeseci, konstantno su otkrivene kod 38% pacijenata sa 1 lq23 delecijom i samo u 6% ( p = 0,014) pacijenata bez hromozomskih aberacija ili sa drugim aberacijama. Proučavanjem ekspresije gena korištenjem DNK mikromreža otkriveno je 78 gena, čija se ekspresija u slučajevima sa delecijom 1 lq23 značajno razlikovala od ostalih.

I dalje ne uspio odrediti tačno koji se segment udvostručuje kada se duži krak hromozoma 12 poveća; Različite studije su dale podatke o uključenosti regiona 12q13, 12q14, 12q15. Neki autori su primijetili čestu atipičnu morfologiju limfocita kod pacijenata s trisomijom 12.

Različiti autori daju oprečne podatke o prognostici uloga trisomije 12, ali očekivani životni vijek u svim studijama se pokazao lošijim nego kod pacijenata s normalnim kariotipom. Kod trizomije 12, često se otkriva ekspresija Ki 67, imunološkog markera povećane proliferativne aktivnosti. Ekspresija ovog markera kod hronične limfocitne leukemije često je u korelaciji sa uznapredovalim stadijumom bolesti.

Kada koristite metodu RIBA Utvrđeno je da se trisomija hromozoma 12 često kombinuje sa drugim hromozomskim aberacijama: delecije dugog kraka hromozoma 13 i 14, trisomija hromozoma 18 i 19. U nekim slučajevima, tokom vremena, trisomija hromozoma 12 se pojavljuje kao sekunda aberacija kod pacijenata s drugim kromosomskim poremećajima. Istraživanje statusa mutacije otkrilo je znakove mutacije IgVH gena kod svih pacijenata sa trizomijom 12 i odsustvo mutacija kod gotovo svih pacijenata sa promjenama na hromozomu 14. Analizom očekivanog životnog vijeka u zavisnosti od mutacionog statusa i prisutnosti različitih promjena kariotipa utvrđeno je da Očekivano trajanje života sa izolovanom trizomijom hromozoma 12 (108 meseci) ne razlikuje se značajno od očekivanog životnog veka pacijenata sa složenim hromozomskim aberacijama (89 meseci; p = 0,612).