Simptomi Gaucherovog sindroma. Gaucherova bolest: uzroci, simptomi, liječenje. Liječenje ove patologije

Gaucherova reakcija je genetska bolest zasnovana na nedostatku enzima uključenog u metaboličke procese na ćelijskom nivou. Kako se bolest razvija, u tkivima i organima nastaju nakupine patoloških ćelija.

Kratak izlet u istoriju

Gaucherova reakcija - šta je to? Bolest je prvi put identifikovana davne 1882. godine, kada je francuski lekar Charles Philippe Gaucher opisao njene manifestacije kod pacijenta sa povećanom slezinom.

Godine 1924. liječnici su uspjeli sintetizirati masnu tvar koja sadrži patološke stanice, formirajući tako ideju o glavnom uzročniku bolesti.

1965. godine stručnjaci američkog Nacionalnog instituta za zdravlje dokazali su da do stvaranja nezdravih stanica dolazi kao posljedica nasljednog nedostatka u tijelu enzima glukocerebrozidaze. Rezultati uspješne dijagnoze poslužili su kao osnova za razvoj jedinstvene metode terapije zamjenom enzima. Korištenje novog pristupa liječenju nije u potpunosti eliminiralo bolest, ali je pružilo priliku za značajno smanjenje njenih manifestacija.

Gaucherova reakcija: sociologija. Šta je to?

Sociološke studije pokazuju da u populaciji od 100.000 ljudi ima manje od 1% osoba sa patološkim naslijeđem koje uzrokuje razvoj bolesti. Navedena učestalost je neznatno povećana među jevrejskom populacijom - imigrantima iz istočnoevropske regije. Stoga je općenito prihvaćeno da je Gaucherova reakcija nasljedna bolest zastupljene nacionalnosti. Zapravo, patološka manifestacija ima istu učestalost distribucije kao i hemofilija i druge bolesti u kojima su zahvaćeni ćelijski lizozomi.

Vrste

Stručnjaci razlikuju nekoliko vrsta bolesti:

1. Bez neuropatije je najčešća vrsta bolesti, koja je asimptomatska kod većine ljudi. Kod jakog slabljenja organizma, manifestuje se ubrzanim rastom patološkog tkiva. Istovremeno, nezdrave ćelije ne utiču na nervni sistem i mozak.
2. Sa akutnim neuropatskim manifestacijama - izuzetno rijetka vrsta bolesti. Karakterizira ga pojava izraženih neuroloških patologija već u prvim godinama života. Statistike pokazuju da bez adekvatne pravovremene dijagnoze i razvoja odgovarajućih metoda liječenja smrt nastupa prije navršene dvije godine života.
3. Kod kronične neuropatije - bolest se izražava sporim napredovanjem patoloških manifestacija, prisustvom umjerenih neuroloških simptoma. U kasnijim fazama razvoja, rast nezdravih ćelija dovodi do povećanja unutrašnjih organa, oštećenja respiratornog sistema i razvoja demencije. Koliko je ozbiljna hronična Gaucherova reakcija? Sociologija pokazuje da većina pacijenata doživi odraslu dob.

Dijagnostika

Otkrivanje patologije zahtijeva sveobuhvatan pregled tijela. Konkretno, postavljanje ispravne dijagnoze zahtijeva posjetu neurologu, pedijatru ili specijalistu iz oblasti genetike. Trenutno se koristi nekoliko efikasnih metoda, čiji rezultati mogu ukazivati ​​na razvoj bolesti:

1. Test krvi je najpreciznija dijagnostička metoda koja omogućava određivanje količine enzima glukocerebrozidaze u mikroskopskim leukocitima i fibroblastima.
2. DNK analiza - omogućava vam da identifikujete genetske stanične mutacije. Postavljanje dijagnoze ovom metodom moguće je sa tačnošću do 90% čak iu fazi razvoja fetusa u maternici.
3. Pregled koštane srži ima za cilj prepoznavanje patoloških promjena u strukturi tkiva karakterističnih za bolest. Upotreba dijagnostičkog pristupa omogućava potvrđivanje bolesti, ali ne dopušta određivanje lokacije stanica koje nose mutirane gene.

Simptomi i manifestacije bolesti

Kao što je ranije navedeno, u ranim fazama Gaucherova reakcija je asimptomatska. U ovom slučaju nedostatak enzima glukocerebrozidaze ne utiče na funkcionisanje unutrašnjih organa i ne utiče na nervni sistem.

U uznapredovalom obliku, bolest ima akutnu, progresivnu prirodu. U ovoj fazi pacijent osjeća opću slabost i periodično pati od bolova u trbuhu, jer rast patoloških stanica prvenstveno pogađa slezenu i jetru. Ovi organi se povećavaju u volumenu, a u nedostatku pravilne dijagnoze i terapije često dolazi do pucanja tkiva.

Ovako se manifestuje Gaucherova reakcija. U sociologiji takav pojam ne postoji, iako je lik Willa Smitha iz filma Fokus tvrdio suprotno.

Pojava simptoma bolesti u djetinjstvu često dovodi do razvoja patologija kostiju. Kosti djeteta se razvijaju sporo, a dolazi do kašnjenja u rastu i formiranju skeleta.

Gaucherova reakcija: psihologija

Jedan od glavnih problema sa kojima se suočavaju ljudi podložni genetskoj bolesti je stanje opšte slabosti. To, pak, uzrokuje čitav niz psihičkih problema. Ljudi koji boluju od ove bolesti u akutnom obliku osjećaju se umorno čak i nakon punog noćnog odmora.

Kod djece, Gaucherova reakcija uzrokuje nedostatak izdržljivosti i koncentracije. Iz tog razloga im je teško da komuniciraju sa vršnjacima, igraju se sa prijateljima, bave se sportom, fokusiraju se na akademske zadatke i učestvuju u društvenom životu.

Promjena izgleda može dovesti do pogoršanja mentalnog stanja pacijenta. Dijete može biti zadirkivano zbog nedovoljnog rasta, punoće ili nerazvijene mišićne mase. Ljudi koji su bili izloženi akutnim manifestacijama bolesti često pate od neslaganja između vanjskih podataka i željene slike o sebi. Savjetovanje sa psihologom može pomoći u otklanjanju gore navedenih problema.

Moguće posljedice

Ako se ne liječi, posljedice bolesti obično uključuju:

• obilna krvarenja u organima za varenje;
• oštećenje tkiva jetre i slezene;
• grčevi larinksa, sve do potpunog prestanka disanja;
• razvoj respiratorne insuficijencije, česte upale pluća;
• pojava destruktivnih procesa u koštanom tkivu, prijelomi;
• infekcija koštane srži.

Tretman

Ne tako davno, terapija je uključivala samo uklanjanje glavnih simptoma bolesti. Od 90-ih godina prošlog vijeka kao glavna metoda liječenja koristi se enzimska nadomjesna terapija, koja podrazumijeva unošenje u organizam modificiranog elementa glukocerebrozidaze. Umjetni enzim kopira funkcije prirodne komponente u strukturi krvi i nadoknađuje njen nedostatak u tijelu. Injekcije koje sadrže tvar mogu ukloniti negativne simptome bolesti, au nekim slučajevima zaustaviti stvaranje patoloških stanica u cjelini.

Za ublažavanje opšteg stanja, bolesnim osobama se propisuju analgetici. Kako bolest napreduje, pribjegavaju uklanjanju dijela jetre ili slezene. U nekim slučajevima, transplantacija koštane srži može riješiti problem.

Konačno

Gaucherova reakcija - šta je to? Kao što vidite, patologija je poremećaj s prilično nejasnim simptomima. Na uspjeh liječenja direktno utiče otkrivanje patologije u ranim fazama i rani početak zamjenske terapije. Odgođen odgovor na problem dovodi do razvoja ozbiljnih komplikacija, a nedostatak odgovarajućeg liječenja najčešće rezultira smrću.

je genetska bolest koju karakterizira poremećen metabolizam lipida, nedostatak lizosomskih enzima i nakupljanje glikolipida u ćelijskim strukturama. Simptomi su određeni tipom patologije. Uobičajeni znakovi su povećana jetra, slezena i smanjeno zgrušavanje krvi. Kod tipa I otkrivaju se poremećaji koštanog sistema: osteoporoza, česti prijelomi, infekcije kostiju. Kod tipova II i III dominiraju neurološki simptomi: konvulzije, paraliza, strabizam, mentalna retardacija. Dijagnoza se zasniva na biohemijskoj analizi deficitarnog enzima. Liječenje uključuje zamjenu enzima, smanjenje supstrata i simptomatsku terapiju.

ICD-10

E75.2 Druge sfingolipidoze

Opće informacije

Bolest je dobila ime po imenu francuskog doktora Philippea Gauchera. Godine 1882. opisao je simptome i patološke karakteristike strukture slezene pacijenta koji je umro od sepse. Nekoliko decenija kasnije, u sličnom kliničkom slučaju, Gaucher je identifikovao nakupljanje glukocerebrozida u slezeni i nedostatak enzima glukocerebrozidaze. Gaucherova bolest (sfingolipidoza, glukozilceramidna lipidoza) pripada grupi lizosomalnih bolesti skladištenja - nasljednih patologija kod kojih se mijenjaju funkcije ćelijskih organela lizosoma. Učestalost bolesti kreće se od 1:40 hiljada do 1:70 hiljada. Prevalencija je najveća u zajednicama u kojima su brakovi između bliskih rođaka prihvatljivi, na primjer, među Jevrejima Aškenaza. Nosenje gena za mutaciju utvrđuje se kod otprilike 1 osobe od 400.

Uzroci

Glukozilceramidna sfingolipidoza je najčešći oblik nasljednih enzimopatija. Uzrok njegovog razvoja smatra se defekt gena GBA, koji kodira lizosomalni enzim beta-glukozidazu (glukocerebrozidazu), odgovoran za razgradnju lipida. Nasljeđivanje bolesti odvija se autosomno recesivno; za nastanak fermentopatije potrebno je prisustvo para izmijenjenih gena: jednog od majke, drugog od oca. U bračnom paru u kojem su oba roditelja nosioci mutacije, vjerovatnoća da će imati bolesno dijete je 25%. Rizik od prenošenja jednog defektnog gena, odnosno rizik od zaraze bez razvoja bolesti u takvim porodicama je 50%. Ako postoje dva mutantna alela u genotipu, funkcija glukocerebrozidaze je smanjena za 15-30% od normalnog nivoa.

Patogeneza

Patogenetska osnova bolesti je smanjenje katalitičke aktivnosti beta-glukozidaze. Kao rezultat toga, poremećena je razgradnja glikosfingolipida (kompleksnih spojeva lipida i ugljikohidrata) na glukozu i ceramid. Abnormalno progresivna akumulacija makromolekula se javlja u ćelijama koje karakteriše povećana brzina njihovog obnavljanja - u makrofagima. Nehidrolizirani lipidi se koncentrišu u lizosomima, a formiraju se posebne skladišne ​​ćelije - Gaucher ćelije. Primarni metabolički poremećaj izaziva sekundarne poremećaje biohemijskih procesa i ćelijskih funkcija. Zbog patologije metabolizma masti razvija se sindrom aktivacije makrofaga. Stimulira se monocitopoeza, povećava se sadržaj makrofaga u jetri, slezeni i koštanoj srži. To uzrokuje splenomegaliju, hepatomegaliju i infiltraciju koštane srži. Poremećaj regulatorne funkcije makrofaga je provocirajući faktor citopenije, oštećenja kostiju i zglobova.

Simptomi Gaucherove bolesti

Na osnovu starosti nastanka i karakteristika kliničke slike razlikuju se tri tipa bolesti. Prvi tip je najčešći i ima kronični tok. Simptomi se često javljaju u dobi od 30-40 godina, a rjeđe se bolest manifestira u djetinjstvu. Povećanje veličine jetre i slezene počinje odmah nakon rođenja, ali se klinički manifestira kasnije. Prvi znakovi patologije su anemija i pojačano krvarenje. Inhibicija hematopoetskog sistema je praćena smanjenjem nivoa hemoglobina i trombocita. Promjene na mišićno-koštanom sistemu su izražene bolovima u kostima i zglobovima, čestim prijelomima i deformitetima (u pravilu se mijenjaju femur). Kod odraslih je hiperpigmentacija vidljiva na licu i nogama: koža potamni, poprima nijansu od žućkaste do žuto-smeđe. Mogu se pojaviti ravne crvene mrlje, obično lokalizirane u području oko očiju. Visina pacijenata je ispod prosjeka.

Druga vrsta bolesti (akutna infantilna ili akutna neuropatska) je vrlo rijetka, razvija se između rođenja i godine i po, najčešće se simptomi pojavljuju u prva tri mjeseca života. Karakterizira ga brzi tok i slab odgovor na liječenje. Do izražaja dolaze neurološki poremećaji uzrokovani nakupljanjem Gaucherovih ćelija u centralnom nervnom sistemu. Djeca slabo plaču i slabo sišu. Refleks gutanja je poremećen, a često se uočavaju poremećaji u ciklusu disanja. Primjetno je zaostajanje u mentalnom i fizičkom razvoju. U početnoj fazi bolesti dolazi do smanjenja tonusa mišića, a 9-12 mjeseci nakon pojave javlja se hipertonus, posebno u mišićima vrata i udova. Razvijaju se konvulzije, strabizam i spastična paraliza. Jetra i slezina su uvećane. Djeca često pate od teške upale pluća.

Treći tip je juvenilni ili subakutni neuropatski. Prvi znaci - povećanje slezene i jetre - pojavljuju se u dobi od 2-3 godine. Puni simptomi se razvijaju u dobi od 6 do 15 godina. Kliničke manifestacije oštećenja centralnog nervnog sistema uključuju hipertonus mišića, spastičnu paralizu, strabizam, nevoljne grčeve, konvulzije, otežan ciklus disanja sa otežanim udisanjem i probleme sa gutanjem. Postoje poremećaji mentalnog razvoja: smanjene intelektualne funkcije, nezrelost govora i pisanja, emocionalna nestabilnost, psihoze. Djeca kasne u seksualnom razvoju. Tok bolesti je stabilno progresivan.

Komplikacije

Najteže komplikacije otkrivaju se kod druge i treće vrste bolesti. Oštećenje kičmene moždine i mozga dovodi do poremećaja respiratornog ciklusa, razvijaju se nagli zastoji u disanju, a povećava se rizik od grča larinksa i smrti od gušenja. Smanjen nivo trombocita može uzrokovati opsežno unutrašnje krvarenje. Kod pacijenata sa patologijom tipa 1, česta komplikacija je destrukcija kosti, povećana krhkost i infektivne lezije. Pokretljivost je ograničena, pacijenti se ne mogu kretati samostalno i zahtijevaju vanjsku njegu.

Dijagnostika

Anamnezu i fizikalni pregled rade endokrinolog i neurolog, a propisane su dodatne konsultacije genetičara, hematologa, oftalmologa, pedijatra i psihijatra. Anamnestički podaci uključuju prisustvo Gaucherove bolesti kod srodnika. Pregledom se otkrivaju tipični znaci: nizak rast, patologije kostiju, neurološki simptomi (strabizam, ataksija, paraliza), hemoragijski sindrom, hiperpigmentacija kože. Ponekad se sumnja na bolest javlja nakon slučajnog otkrivanja povećane slezine na ultrazvučnim snimcima ili supresije hematopoetskog sistema prema opštem testu krvi. Da bi se potvrdila dijagnoza i isključile druge metaboličke nasljedne patologije, osteomijelitis, tuberkuloza kostiju, virusni hepatitis i onkološke krvne lezije, provodi se specifična dijagnostika:

• Klinički, biohemijski test krvi. Većina pacijenata ima trombocitopeniju, leukopeniju i anemiju, što je kod djece najčešće uzrokovano nedostatkom željeza. Rezultati biohemijske analize pokazuju smanjenu aktivnost glukocerebrozidaze.
• Enzimska analiza ćelija. Kod Gaucherove bolesti, nedovoljna aktivnost glukozidaze je otkrivena u uzorcima osušene krvi i u fibroblastima kože. Stepen nedostatka enzima nije u direktnoj korelaciji sa ozbiljnošću simptoma. Dodatni biohemijski marker je hitotriozidaza. Ovaj enzim sintetiziraju aktivirani makrofagi, njegova aktivnost se obično povećava 6-10 puta.
• Morfološka studija koštane srži. Potvrđeno je prisustvo struktura specifičnih za ovu bolest - Gaucherovih ćelija. Rezultat nam omogućava da isključimo hemoblastozu i limfoproliferativnu bolest.
• Proučavanje strukture koštanog tkiva. Da bi se procijenila težina oštećenja osteoartikularnog sistema, radi se denzitometrija, radiografija i/ili MR kostiju skeleta. Moguća je difuzna osteoporoza; mogu se vizualizirati Erlenmajerove tikvice, žarišta osteolize, osteoskleroze i osteonekroze. U ranim stadijumima bolesti primećuje se osteopenija i infiltracija koštane srži.
• Imaging studija slezine i jetre. Radi se ultrazvuk i magnetna rezonanca unutrašnjih organa. Na osnovu rezultata utvrđuje se prisustvo ili odsustvo žarišnih lezija, te se mjeri volumen uvećanog organa. Početni indikatori naknadno omogućavaju praćenje efikasnosti terapije.
• Molekularno genetičko istraživanje. DNK dijagnostika je izborna procedura. Potvrda mutacije GBA gena može biti neophodna kada su biohemijske studije dvosmislene, kao i kao dio prenatalnih i preimplantacijskih pregleda.

Liječenje Gaucherove bolesti

Specijalizirana skrb za pacijente s prvom i trećom vrstom bolesti usmjerena je na otklanjanje simptoma i kompenzaciju primarnog genetskog defekta – povećanje količine nedostajućeg enzima, povećanje katabolizma glikosfingolipida. Kod patologije tipa 2, terapijske mjere nisu dovoljno efikasne, napori liječnika se svode na ublažavanje kliničkih manifestacija - bolova, grčeva, respiratornih poremećaja. Opća shema uključuje sljedeća područja:

• Enzimska nadomjesna terapija. Glavna metoda liječenja je doživotna enzimska nadomjesna terapija (ERT) korištenjem rekombinantne glukocerebrozidaze. Učinkovitost je prilično visoka - simptomi se potpuno ublažavaju, kvaliteta života pacijenata se povećava. ERT je prikladan za treću i prvu vrstu bolesti. Lijekovi se daju intravenozno. Česte infuzije ponekad uzrokuju upalne bolesti vena (flebitis).
• Terapija za smanjenje supstrata. Ovaj pravac je nov u liječenju Gaucherove bolesti i relativno je rasprostranjen u SAD-u i evropskim zemljama. Namijenjen je smanjenju brzine proizvodnje supstratnih glikosfingolipida i ubrzanju katabolizma akumuliranih makromolekula. Korišteni lijekovi su specifični inhibitori glukozilceramid sintaze. Metoda je indicirana za bolest tipa 1 s blagim do umjerenim simptomima.
• Simptomatska terapija. U slučajevima osteoporoze propisuje se kompleksna terapija koja uključuje uzimanje lijekova koji sadrže kalcij, vitamin D i dijetu obogaćenu kalcijem. Ove mjere mogu usporiti gubitak koštane mase, povećati snagu kostiju i spriječiti prijelome. Kod skeletnih komplikacija koriste se analgetici (NSAID) i antibakterijska terapija. Simptomi neuroloških poremećaja mogu se ublažiti antiepileptičkim lijekovima, nootropima i mišićnim relaksansima.

Prognoza i prevencija

Najvjerojatniji je povoljan ishod kod pacijenata s tipom 1 bolesti - integrirani terapijski pristup omogućava normalizaciju funkcionalnosti glukocerebrozidaze, sprječavanje razvoja komplikacija i izbjegavanje invaliditeta. Kod tipa 3, prognoza ovisi o prirodi bolesti i individualnom odgovoru tijela na mjere liječenja. Tip 2 ima izuzetno teške manifestacije i završava smrću pacijenta. Prevencija se sprovodi tokom planiranja trudnoće iu njenim ranim fazama. Medicinsko genetičko savjetovanje preporučuje se porodicama s bliskim srodnicima sa ovom patologijom. Ako postoji visok rizik od prenošenja mutacije na nerođeno dijete u prvom tromjesečju, radi se ispitivanje nivoa enzima u amnionskoj tekućini, te se ispituje

RCHR (Republikanski centar za razvoj zdravstva Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan)
Verzija: Klinički protokoli Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan - 2016

Druge sfingolipidoze (E75.2)

Orphan disease

opće informacije

Kratki opis

Odobreno
Zajednička komisija za kvalitet zdravstvene zaštite
Ministarstvo zdravlja i socijalnog razvoja Republike Kazahstan
od 29.09.2016
Protokol br. 11

Gaucherova bolest (GD)- lizosomalna bolest skladištenja, multisistemska bolest, bazira se na nedostatku enzima glukocerebrozidaze, što dovodi do progresivnog povećanja parenhimskih organa, postepene infiltracije koštane srži makrofagima napunjenim lipidima, dubokih poremećaja hematopoeze i u maloj dio pacijenata oštećenje centralnog nervnog sistema.

Korelacija MKB-10 i MKB-9 kodova:

Datum izrade protokola: 2016

Korisniciprotokol: Lekari opšte prakse, pedijatri, onkohematolozi.

Skala nivoa dokaza:

A	Visokokvalitetna meta-analiza, sistematski pregled RCT-a ili veliki RCT-ovi sa vrlo malom vjerovatnoćom (++) pristranosti, čiji se rezultati mogu generalizirati na odgovarajuću populaciju.
B	Visokokvalitetni (++) sistematski pregled kohortnih studija ili studija slučaj-kontrola, ili visokokvalitetne (++) kohortne ili studije kontrole slučaja sa vrlo niskim rizikom od pristranosti, ili RCT-ovi sa niskim (+) rizikom od pristranosti, čiji se rezultati mogu generalizirati na odgovarajuću populaciju.
C	Kohortna studija ili studija slučaj-kontrola ili kontrolisano ispitivanje bez randomizacije sa niskim rizikom od pristranosti (+). Čiji rezultati se mogu generalizirati na relevantnu populaciju ili RCT s vrlo niskim ili niskim rizikom od pristranosti (++ ili +), čiji rezultati se ne mogu direktno generalizirati na relevantnu populaciju.
D	Serija slučajeva ili nekontrolirana studija ili stručno mišljenje.

Klasifikacija

Klasifikacija

U skladu sa prisustvom i karakteristikama kliničkog toka i zahvaćenosti centralnog nervnog sistema (CNS), dele se na tri tipa Gaucherove bolesti:

· Ne-neuropatski (tip I).

− Itip -bbolnoIGaucher je najčešći oblik bolesti kod koje nije zahvaćen centralni nervni sistem (zbog toga se ovaj tip naziva i neneuropatskim).
Simptomi su izuzetno raznoliki – od asimptomatskih oblika do teških oštećenja organa i kostiju. Između ovih polarnih kliničkih grupa nalaze se pacijenti sa umjerenim povećanjem slezene i gotovo normalnim sastavom krvi, sa ili bez oštećenja kostiju. Iako se ova vrsta bolesti ponekad naziva Gaucherovom bolešću odraslih, može utjecati na ljude bilo koje dobi. Što se ranije pojave kliničke manifestacije, to je bolest teža.

· Neuropatski (tip II iIII).

− II tip- akutni neuronopatski. Gaucherova bolest tipa 2 je vrlo rijetka, brzo napredujuća bolest koju karakteriziraju teška oštećenja mozga, kao i gotovo svih organa i sistema.
Ranije nazvana Gaucherova bolest novorođenčadi, bolest tipa 2 karakteriziraju teški neurološki poremećaji u prvoj godini djetetovog života, uključujući epileptičke napade, strabizam, hipertonus mišića i zastoj u mentalnom i fizičkom razvoju. Često se ovaj oblik HD kombinira s kongenitalnom ihtiozom. Bolest se javlja kod manje od 1 na 100.000 novorođenčadi. Progresivna psihomotorna degeneracija završava smrću, obično povezana sa respiratornom insuficijencijom.

− III tip (hronični neuronopatski). Ranije nazvana juvenilna Gaucherova bolest, bolest tipa 3 karakterizira polagano progresivno oštećenje mozga, kao i teški simptomi u drugim organima. Ova vrsta bolesti je takođe veoma retka. Znakovi i simptomi Gaucherove bolesti tipa 3 razvijaju se u ranom djetinjstvu i slični su onima kod bolesti tipa 1, osim znakova zahvaćenosti centralnog nervnog sistema. Postavljanje točne dijagnoze moguće je samo uz progresiju simptoma neuropatije, što je potvrđeno kliničkim studijama. Bolesnici s Gaucherovom bolešću tipa 3 koji dostignu odraslu dob mogu živjeti više od 30 godina.

Dijagnostika (ambulanta)

AMBULANTSKA DIJAGNOSTIKA

Dijagnostički kriterijumi

Pritužbe i anamneza:
slabost, povećan umor;
· povećana osjetljivost na infekcije (respiratorne infekcije, bakterijske);
· manifestacije hemoragijskog sindroma (potkožni hematomi, krvarenje sluzokože), i/ili produženo krvarenje tokom manjih hirurških intervencija;
· jak bol u kostima i zglobovima (priroda i lokalizacija bola, prelomi kostiju u anamnezi);
· zakašnjeli fizički i seksualni razvoj;
· manifestacije neuroloških simptoma (okulomotorna apraksija ili konvergentni strabizam, ataksija, gubitak inteligencije, senzorni poremećaji itd.);
· porodična anamneza (prisustvo splenektomije ili gore navedeni simptomi kod braće i sestara, roditelja).
Povećani volumen abdomena

Pregled:
· Opšti pregled;
· Mjerenje visine, tjelesne težine, tjelesne temperature;
· Procjena stanja osteoartikularnog sistema;
· Identifikacija znakova hemoragijskog sindroma;
· Otkrivanje hepatosplenomegalije, limfadenopatije;
· Procjena stanja kože u predjelu zglobova koljena i lakta (prisustvo/odsustvo hiperpigmentacije).

Klinički simptomi i znaci Gaucherove bolesti ovisno o dobi

Sistem	Simptom	Novorođenčad	Djeca do godinu dana	Djeca	Tinejdžeri
CNS	Kašnjenje i nazadovanje psihomotoričkih sposobnosti	-	+++	++	±
	konvulzije	-	+++	++	±
Skin	Kolodija kože (otok stražnje strane stopala i šaka)	+++	-	-	-
Gastrointestinalni trakt	Hepatosplenomegalija	++	+++	+++	+++
	Ciroza jetre	-	-	-	-
Oftalmološki	Abnormalni pokreti očiju	-	+++	++	±
Hematološki	anemija	-	+	+++	++
	pjenaste ćelije	++	+++	+++	+++
	pancitopenija	-	+	+	+
	trombocitopenija	-	+	+++	+++
Skeletni	Bol u kostima	-	-	+	+++
	kifoza	-	-	±	++
	osteoporoza	-	-	±	++
	Patološke frakture	-	-	±	+
Respiratorni	Restriktivna bolest pluća, plućna hipertenzija	-	++	++	+
Ostalo	Rana smrt	+++	+++	±	-
Specifični laboratorijski testovi	β-D-glukozidaza	↓↓↓	↓↓	↓↓	↓↓
	Chitotriosidase

Laboratorijsko istraživanje :
· Detaljna analiza krvi: trombocitopenija, leukopenija, anemija;
· BAK: povećani nivoi enzima u krvi - ALT, AST, ispitivanje metabolizma gvožđa (serumsko gvožđe, TBSS, feritin, transferin) pomoći će u diferencijalnoj dijagnozi između anemije hronične bolesti i stanja nedostatka gvožđa koje zahteva standardno lečenje;
· Određivanje aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i hitotriazidaze u osušenim krvnim mrljama pomoću tandem masene spektrometrije ili fluorimetrije – za potvrdu dijagnoze;
· Molekularno genetičko istraživanje za potvrdu dijagnoze - identifikacija gena glukocerebrozidaze lokalizovanog na dugom kraku hromozoma 1 (regija 1q21q31);
· Morfološki pregled koštane srži pomaže da se identifikuju karakteristični dijagnostički elementi – Gaucherove ćelije i istovremeno se isključi dijagnoza hemoblastoze ili limfoproliferativne bolesti kao uzroka citopenije i hepatosplenomegalije.

Instrumentalne studije

Dijagnostički algoritam

Algoritam za dijagnostiku Gaucherove bolesti kod djece na gradskom i regionalnom nivou

Algoritam za dijagnosticiranje Gaucherove bolesti kod djece na republičkom nivou

dijagnostika (bolnica)

DIJAGNOSTIKA NA NIVOU PACIJENATA

Dijagnostički kriterijumi:.

Dijagnostički algoritam

Spisak osnovnih dijagnostičkih mjera (UD - B)
detaljan test krvi
· hemija krvi
Određivanje aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i kitotriazidaze
· molekularno genetičko istraživanje
Ultrazvuk jetre, slezine
MRI femura
· EKG
Rendgen kostiju skeleta

Spisak dodatnih dijagnostičkih mjera:
· Mijelogram – pregled koštane srži pomaže da se identifikuju karakteristični dijagnostički elementi – Gaucherove ćelije i istovremeno se isključi dijagnoza hemoblastoze ili limfoproliferativne bolesti kao uzroka citopenije i hepatosplenomegalije.
· CT pluća - za isključivanje patologije plućnog sistema sa produženom neutropenijom.
· MRI mozga - za diferencijalnu dijagnozu sa onkološkim oboljenjima, isključujući oštećenje centralnog nervnog sistema kod dugotrajnog citopenijskog sindroma (rizik od hemoragijskog moždanog udara).
· MRI jetre, slezene - u prisustvu hepatosplenomegalije postoji visok rizik od infarkta jetre i slezene zbog infiltracije organa i tkiva Gaucherovim ćelijama.
· EhoCG - kod teške tahikardije, na pozadini simptoma respiratorne insuficijencije sa produženim citopenijskim sindromom, postoji rizik od komplikacija na kardiovaskularnom sistemu (eksudativni perikarditis, karditis, autonomna disfunkcija).
· Koagulogram - u prisustvu citopenijskog stanja, dodatka bakterijske ili virusne infekcije, moguć je rizik od hemoragijskog stanja, septičkog stanja, sindroma diseminirane intravaskularne koagulacije.
· Doplerografija sudova portalnog sistema - za isključivanje portalne hipertenzije.

Infektivne komplikacije na pozadini dugotrajnog citopenijskog sindroma suindikacije za dodatne laboratorijske pretrage:
· bakteriološki pregled bioloških tečnosti,
· serološke (virološke) studije za CMV, hepatitis B, C, (D), HIV, EBV,
· određivanje C-reaktivnog proteina (kvantitativno),
· ako se nivoi transaminaza povećaju: sprovesti serološke (virološke) studije kako bi se isključio virusni hepatitis: CMV, A, B, C, EBV, ako su rezultati PCR pozitivni
· koagulogram - studija hemostaze uz rizik od septičkih komplikacija, profuznog hemoragijskog sindroma
· Rendgen kostiju skeleta - za identifikaciju i procjenu težine oštećenja osteoartikularnog sistema (difuzna osteoporoza, karakteristična deformacija u obliku bočice distalnog femura i proksimalne tibije (Erlenmeyerova boca), žarišta osteolize, osteoskleroze i osteonekroze, patološki frakture);
· Denzitometrija i magnetna rezonanca (MRI) su osjetljivije metode - omogućavaju dijagnosticiranje oštećenja kostiju (osteopenija, infiltracija koštane srži) u ranim fazama koje se ne vizualiziraju radiografijom;
· Ultrazvuk i MRI jetre i slezine omogućavaju identifikaciju njihovih fokalnih lezija i određivanje početnog volumena organa, što je neophodno za naknadno praćenje efikasnosti enzimske zamjenske terapije;
· Dopler ehokardiografija - kod splenektomiranih pacijenata;
ezofagogastroduodenoskopija - u prisustvu odgovarajućih tegoba ili znakova portalne hipertenzije.

Diferencijalna dijagnoza

Diferencijalna dijagnoza

Gaucherovu bolest treba razlikovati od svih bolesti koje se javljaju s hepatosplenomegalijom, citopenijom, krvarenjem i oštećenjem kostiju.

Dijagnoza	Obrazloženje za diferencijalnu dijagnozu	Ankete	Kriteriji za isključenje dijagnoze
Hemoblastoze i limfomi	Hemoragični sm, bol u kostima, hepatosplenomegalija,	2.mijelogram,
Stečena aplastična anemija	Hemoragični sm, (+/_) bol u kostima, pancitopenija	1. Kompletna krvna slika sa brojem trombocita, brojem retikulocita, 2.mijelogram, 3.molekularno genetski test krvi	1. Nema smanjenja aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i povećanja aktivnosti enzima kitotriazidaze (u osušenim mrljama krvi pomoću tandem masene spektrometrije ili fluorimetrije); 2. gen za glukocerebrozidazu lokalizovan na dugom kraku hromozoma 1 (regija 1q21q31) nije identifikovan; 3. Gaucher ćelije nisu otkrivene prilikom brojanja ćelija u mijelogramu
Kronične holestatske bolesti jetre, ciroza jetre kao posljedica kroničnog virusnog i nevirusnog hepatitisa	Hepatosplenomegalija, povišeni nivoi transaminaza, bilirubin, citopenični sm, hemoragični sm, bolni sm	1. Kompletna krvna slika sa brojem trombocita, brojem retikulocita, 2.mijelogram, 3.molekularno genetski test krvi 4. određivanje aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i hitriozidaze 5.B/x krvni test 6. Ultrazvuk, CT, MRI abdominalnih organa	1. Nema smanjenja aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i povećanja aktivnosti enzima kitotriazidaze (u osušenim mrljama krvi pomoću tandem masene spektrometrije ili fluorimetrije); 2. gen za glukocerebrozidazu lokalizovan na dugom kraku hromozoma 1 (regija 1q21q31) nije identifikovan;
Hronični osteomijelitis, tuberkuloza kostiju	Osalgija, ograničenje pokretljivosti ekstremiteta	2.mijelogram, 3.molekularno genetski test krvi 4. određivanje aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i hitriozidaze 5.B/x krvni test	1. Odsustvo znakova citopenije (smanjenje hemoglobina, trombocita, leukopenija), 2. Nema smanjenja aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i povećanja aktivnosti enzima kitotriazidaze (u osušenim mrljama krvi pomoću tandem masene spektrometrije ili fluorimetrije); 3. gen za glukocerebrozidazu lokalizovan na dugom kraku hromozoma 1 (regija 1q21q31) nije identifikovan; 4.odsustvo hemoragijske bolesti, 5. Karakteristične otekline tibije ("Erlenmajerove tikvice") u obliku palice ili bočice nisu detektirane rendgenskim snimkom. 5. Nema hepatosplenomegalije
Druge nasljedne enzimopatije (Niemann-Pickova bolest	Rani početak bolesti (3-5 mjeseci), povećati zapremina stomaka, usporen psihomotorni razvoj, konvulzije, drugi neurološki simptomi, bol u trbuhu, krvarenje, emocionalna nestabilnost	1.. Kompletna krvna slika sa brojanjem trombocita, retikulocita, 2.mijelogram, 3. molekularno genetičko istraživanje krvi (određivanje mutacija u genima SMPD1, NPC1 i NPC2, gen glukocerebrozidaze, lokalizovan na dugom kraku hromozoma 1 (regija 1q21q31). 4. određivanje aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i hitriozidaze, sfingomijelinaze 5.B/x krvni test 6. Ultrazvuk, CT, MRI trbušnih organa 7. Rendgenski pregled koštanog tkiva (R, MRI, CT) 8.Pregled neurologa	1. Nema smanjenja aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i povećanja aktivnosti enzima kitotriazidaze (u osušenim mrljama krvi pomoću tandem masene spektrometrije ili fluorimetrije);
Histiocitoza	Osalgija, ograničena pokretljivost ekstremiteta, pancitopenija, hemoragični sm, hepatosplenomegalija, pneumonija, osjetljivost na infekcije	1. Kompletna krvna slika sa brojem trombocita, brojem retikulocita, 2.mijelogram, imunofenotipizacija koštane srži 3.molekularno genetski test krvi 4. određivanje aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i hitriozidaze 5. Test krvi 6. Ultrazvuk, CT, MRI trbušnih organa 7. Rendgenski pregled koštanog tkiva (R, MRI, CT)	1. Nema smanjenja aktivnosti enzima glukocerebrozidaze i povećanja aktivnosti enzima kitotriazidaze (u osušenim mrljama krvi pomoću tandem masene spektrometrije ili fluorimetrije); 2. gen za glukocerebrozidazu lokalizovan na dugom kraku hromozoma 1 (regija 1q21q31) nije detektovan; 3. Karakteristične otekline tibije u obliku štapa ili bočice („Erlenmeyerove bočice“) nisu detektirane rendgenskim snimkom.

Liječenje u inostranstvu

Lečite se u Koreji, Izraelu, Nemačkoj, SAD

Liječenje u inostranstvu

Dobijte savjete o medicinskom turizmu

Tretman

Lijekovi (aktivni sastojci) koji se koriste u liječenju

Azitromicin

Alfacaltsidol

Amfotericin B

Acyclovir

Vankomicin

Vorikonazol

Gentamicin

Diklofenak

Ibuprofen

Imigluceraza

Imunoglobulin G

Iodixanol

Kaspofungin

Clindamycin

Kolekaltsiferol

Laktuloza

Lornoxicam

Meropenem

Metronidazol

Micafungin

Osein-hidroksiapatit kompleks

Paracetamol

Tramadol

Flukonazol

Cefotaxime

Ceftazidim

Ceftriakson

Liječenje (ambulanta)

AMBULANTSKO LIJEČENJE

Taktike liječenja

Pacijenti sa svim tipovima (I, II, III) Gaucherove bolesti se liječe ambulantno.

Tretman bez lijekova:
· Režim - terapeutski i protektivni u periodu citopenijskog sindroma, hemoragijskih, koštanih komplikacija;
· Prevencija povreda, sanacija hroničnih žarišta infekcije;
· Psihološka korekcija - psihoterapija, psihološka adaptacija.

Tretman lijekovima

Savremeno liječenje GD sastoji se od propisivanja cjeloživotne enzimske nadomjesne terapije (ERT) rekombinantnom glukocerebrozidazom, koja ublažava glavne kliničke manifestacije bolesti, poboljšava kvalitet života pacijenata sa GD i ne izaziva značajne nuspojave. . Svakom pacijentu sa kliničkim manifestacijama GD (GD tip 1, GD tip 3) treba propisati ERT. Dozu lijeka treba odabrati pojedinačno u skladu s kliničkim i laboratorijskim parametrima. U vezi sa razvojem laboratorijske dijagnostike, prilikom pregleda braće i sestara (braće i sestara probanda) mogu se identifikovati deca sa HD koja nemaju kliničke manifestacije. Takve bolesnike je potrebno pratiti, ali liječenje treba započeti tek kada se pojave simptomi bolesti.

ERT je usmjeren na obezbjeđivanje dovoljne količine enzima, koji će omogućiti razgradnju depozita nepotrebnih supstanci. Dakle, enzimska nadomjesna terapija djeluje nadopunjavanjem ili zamjenom enzima koji nedostaje ili neispravnog kod pacijenata s Gaucherovom bolešću.

Spisak esencijalnih lekova

Imigluceraza
Patogenetski tretman Gaucherove bolesti sastoji se od cjeloživotne primjene enzimske zamjenske terapije rekombinantnom glukocerebrozidazom. Početna doza imigluceraze po injekciji za tip I GD je 30-40 jedinica/kg bez skeletnih lezija i 60 jedinica/kg u prisustvu lezija kostiju. S tipom III kod djece, doza može doseći i do 100-120 jedinica/kg . Lijek se primjenjuje intravenozno u intervalima od 1 puta svake 2 sedmice. (2 puta mjesečno).
Postupno smanjenje doze od 10-20 jedinica/kg moguće je uz izraženu pozitivnu dinamiku nakon 1 godine liječenja tipa 1 GD bez oštećenja kostiju i nakon 3-4 godine s početnim oštećenjem skeleta. Terapija održavanja: 15-60 jedinica/kg intravenozno, 3 sata svake 2 sedmice, doživotno.

Protokol za enzimsku nadomjesnu terapiju imiglucerazom

Spisak dodatnih lekova
· Paracetamol
Lornaxicam
Diklofenak
· Tramadol
Alfakalcidol
Flucanazole
Kalcij Dz
Osteogenon
Acyclovir
Laktuloza
· Cefotaksim
· Ceftazidim
· Ceftriakson
Azitromicin
· Gentamicin
· Jodixanol
Meropenem

Nesteroidni protuupalni lijekovi:
· Paracetamol - tablete 200 mg, 500 mg; svijeće. Odrasli: 500 mg 3-4 puta dnevno, 3-7 dana. Djeca u dozi od 60 mg/kg/dan u 3-4 doze, 3-7 dana;
· Ibuprofen tablete 200 mg, 400 mg; Djeca - ibuprofen 30-40 mg/kg/dan,
· Lornaksikam - filmom obložene tablete 4 mg, 8 mg. Odrasli: 8 mg 2 puta dnevno, oralno, 2 sedmice; liofilizat za pripremu otopine za intravensku i intramuskularnu primjenu, 8 mg. Odrasli: 8 mg 2 puta dnevno, IM, 10 dana;
· Diklofenak - rastvor za injekcije 2,5% u ampulama od 3 ml, tablete od 0,05 g, retard tablete od 0,025; 0,05 i 0,1 g; dražeje 0,025 g Rektalne supozitorije 0,05 i 0,1 g Gel, krema, emulgel (1 g - 0,01 g ortofena) u tubama. Djeca: 2-3 mg/kg/dan, IM, 1-3-5 dana. Odrasli: 7 mg 2 puta dnevno, intramuskularno, 1-3-5 dana.
· Tramadol - rastvor za injekcije 50 mg/ml, rektalne supozitorije 0,1 g, kapi -2,5 mg/kap, kapsule 50 mg. Oralno, uobičajena početna doza za odrasle i djecu stariju od 14 godina je 50 mg (opet, ako nema efekta, nakon 30-60 minuta). Parenteralno (IV, IM, SC) - 50-100 mg, rektalno - 100 mg (ponovno uvođenje supozitorija je moguće nakon 4-8 sati). Maksimalna dnevna doza je 400 mg (u izuzetnim slučajevima može se povećati na 600 mg). Djeca od 1 do 14 godina oralno (kapi) ili parenteralno - pojedinačna doza od 1-2 mg/kg, maksimalna dnevna doza - 4-8 mg/kg.

Korektori metabolizma koštanog i hrskavičnog tkiva:
· Alfakalcidol, kapsule 0,5 µg. Dnevna doza za odrasle varira od 0,07 mcg do 20 mcg, za djecu 0,01-0,08 mcg/kg, dnevna doza za djecu 0,01-0,08 mcg/kg.
· Kalcijum D3 - tablete za žvakanje koje sadrže (aktivne sastojke): kalcijum karbonat - 1250 mg (odgovara 500 mg elementarnog kalcijuma); holekalciferol - 200 IU (međunarodne jedinice). Odrasli i djeca starija od 12 godina - 2 tablete dnevno, najbolje uz obrok.
· Osteogenon - tablete kompleksa osein-hidroksiapatit - 830 mg; 2-4 tablete x 2 puta dnevno.

Algoritam postupanja u vanrednim situacijama

Hirurška intervencija: br.

Ostale vrste tretmana:

· psihosocijalna rehabilitacija: psihoterapija, psihološka adaptacija, ekološka terapija;
· socijalna adaptacija i poboljšanje kvaliteta života.

Indikacije za konsultacije sa specijalistima :

Specijalista	Indikacija
traumatolog - ortoped	Isključujući prisustvo skeletne patologije kod djeteta
Neuropatolog, psihoneurolog	procjena neurološkog statusa, neuropsihički status, utvrđivanje vrste bolesti
fizioterapeut	određivanje fizioterapeutskih metoda liječenja
doktor fizikalne terapije	izbor individualnog programa fizikalne terapije
genetičar	potvrda dijagnoze, genotipizacija
Po potrebi su moguće konzultacije sa drugim specijalistima ovisno o kliničkom slučaju.

Preventivne radnje:
· rana dijagnoza kliničkih manifestacija Gaucherove bolesti radi prevencije komplikacija;
· medicinsko genetičko savjetovanje radi razjašnjenja genetskog rizika.
· prevencija infektivnih komplikacija na pozadini dugotrajnog citopenijskog sindroma, koji su u nekim slučajevima glavni uzrok, au nekim slučajevima čak i smrt pacijenta.
· oralna njega: 6-10 puta dnevno, ispiranje usta dezinfekcionim rastvorima namenjenim za tretiranje oralne sluzokože. Temeljna, ali nježna njega zuba i desni; ograničavanje upotrebe čak i mekih četkica za zube; dati prednost oralnom tuširanju; u slučaju trombocitopenije ili osjetljivih sluzokoža, korištenje četkica za zube treba isključiti, umjesto toga potrebno je dodatno liječenje usne šupljine adstringentima.
Ako se pojave znaci stomatitisa, osnovnoj terapiji se mora dodati:
· Flukonazol - procenjena doza 4-5 mg/kg dnevno, kapsule 50 mg, 100 mg, 150 mg, rastvori za infuziju 2 mg/ml, gel za lečenje usta r.o.
· Aciklovir - izračunata doza 250 mg/m 2 x 3 puta dnevno, tablete 200 mg, rastvor za injekcije 250 mg, mast za spoljnu upotrebu.
· Ako se pojave defekti na oralnoj sluznici: izbjegavajte korištenje četkica za zube
2) sa razvojem raširenog nekrotizirajućeg stomatitisa indikovana je sistemska antifungalna i antibakterijska terapija:
· Cefotaksim, boca od 1 g za pripremu rastvora. Odrasli 1-2 g, 2-3 puta dnevno, intravenozno, intramuskularno, 7-10 dana. Djeca 50-100 mg/kg tjelesne težine/dan, 2-4 puta dnevno, IM, IV, 7-10 dana;
· Ceftazidim, boca 250 mg, 500 mg, 1 g, 2 g za pripremu rastvora. Odrasli: 1-6 g/dan u 2 ili 3 doze IV ili IM. Djeca starija od 2 mjeseca: 30-100 mg/kg/dan u 2-3 podijeljene doze, sa smanjenim imunitetom - do 150 mg/kg/dan (maksimalno 6 g/dan) u 3 podijeljene doze. Novorođenčad i dojenčad do 2 mjeseca: 25-60 mg/kg/dan u 2 podijeljene doze.
· Ceftriakson, 500 mg boca, 1 g za pripremu rastvora. Djeca 50-80 mg/kg/dan IV kapi 1 sat tokom 7-10 dana;
· Jodiksanol, rastvor za injekciju, 100 mg/2 ml i 500 mg/2 ml. Odrasli i djeca starija od 12 godina propisuju IM, IV (mlazno, preko 2 minute ili kap po kap) 5 mg/kg svakih 8 sati ili 7,5 mg/kg svakih 12 sati tokom 7-10 dana.
· Gentamicin, rastvor za injekcije, ampule 40 mg/ml. odrasli 3-5 mg/kg (maksimalna dnevna doza) u 3-4 doze, 7-10 dana. Prepisuje se maloj djeci samo iz zdravstvenih razloga u slučaju teških infekcija. Maksimalna dnevna doza za djecu svih uzrasta je 5 mg/kg.
· Azitromicin, kapsule 250, 500 mg. Za djecu težu od 10 kg u količini: 1. dan - 10 mg/kg tjelesne težine; u naredna 4 dana - 5 mg/kg. Moguć je tretman od 3 dana; u ovom slučaju, pojedinačna doza je 10 mg/kg. (Kurs doza 30 mg/kg tjelesne težine). Odrasli kod infekcija gornjih i donjih respiratornih puteva, infekcija kože i mekih tkiva propisuje se 0,5 g 1. dana, zatim 0,25 g od 2. do 5. dana ili 0,5 g dnevno tokom 3 dana (kursna doza 1,5 g ).
· Meropenem, prašak za pripremu rastvora za intravensku primenu, 0,5 i 1,0 g. Za djecu od 3 mjeseca do 12 godina, preporučena doza je 10-20 mg/kg svakih 8 sati, ovisno o vrsti i težini infekcije, osjetljivosti patogena i stanju pacijenta. Kod djece teže od 50 kg treba koristiti dozu za odrasle.
3) Dekontaminacija crijeva se vrši po izboru bolnice, a dekontaminacija se može odbiti. Dekontaminacija (preventivna terapija) preporučuje se za početne crijevne lezije. Za selektivnu crijevnu dekontaminaciju:
Ciprofloksacin u dozi od 20 mg/kg dnevno, 100 mg u bočici, 250 mg, 500 mg u tabletama, kapi za oči, kapi za uši;
4) Obavezno je da svi koji brinu o pacijentu – roditelji i posjetioci – održavaju ličnu higijenu, te stalno peru ruke.

Taktike supstitucijske terapije i prema Naredbi broj 666 „O davanju saglasnosti na Nomenklaturu, Pravila za nabavku, preradu, skladištenje, promet krvi, kao i Pravila za čuvanje, transfuziju krvi, njenih komponenti i krvnih proizvoda od 06.03.2011. Dodatak Naredbi br. 417 Naredba od 29.05.2015.

Praćenje pacijenata:
· doživotni ERT;
dinamička kontrola: 1 godina - jednom u 3 mjeseca, zatim jednom u 6 mjeseci:
· socijalna adaptacija;
· opservacija od strane genetičara porodice HD pacijenta.

Indikatori efikasnosti tretmana:
· poboljšanje/stabilizacija hematoloških parametara (ublažavanje citopenijskog sindroma, nedostatak zavisnosti od transfuzije krvi);
· obnavljanje nivoa glukocerebrozidaze, smanjenje nivoa hitotriozidaze;

· otklanjanje bolova;
· obnova koštanog tkiva;
· poboljšanje/stabilizacija funkcije ekstra-abdominalnih organa (srce, pluća, oči);
· smanjenje učestalosti respiratornih infekcija;
· smanjenje stope progresije bolesti;

poboljšanje kvalitete života pacijenta (obnova mentalnog, duhovnog, fizičkog razvoja).

Liječenje (hitna pomoć)

DIJAGNOSTIČKE MJERE SPROVOĐENE U FAZI HITNE POMOĆI

Dijagnostičke mjere:
· uzimanje anamneze;
· pregled;
· utvrđivanje kardijalne patologije (pulsna oksimetrija, krvni pritisak, rad srca, EKG).

Tretman lijekovima
Kardiopulmonalna reanimacija prema indikacijama;
· sindromsko-simptomatska terapija prema indikacijama;
· terapija kiseonikom;
· prevencija aspiracije;
· analgetska protuupalna terapija

Liječenje (stacionarno)

STANJENCIJSKO LIJEČENJE

Taktike liječenja:vidi ambulantni nivo.

Liječenje lijekovima: vidi ambulantni nivo.

Liječenje lijekovima provodi se u skladu s Kliničkim protokolima za ozbiljne komplikacije.
Terapija lijekovima se intenzivira kada se komplikacije pojave na pozadini dugotrajnog citopenijskog sindroma, slojevitosti virusne/bakterijske infekcije ili progresije osnovne bolesti. Najozbiljnije komplikacije koje ugrožavaju život su infektivne komplikacije. Prisutnost groznice kod bolesnika s neutropenijom (neutrofili< 500/мкл) считается однократное повышение температуры тела >37,9 0 Sa trajanjem duže od sat vremena ili nekoliko porasta (3 - 4 puta dnevno) do 38 0 C. Uzimajući u obzir visok rizik od smrtonosne infekcije, povišena temperatura kod bolesnika s neutropenijom se smatra prisustvom infekcije , što nalaže hitan početak empirijske antibakterijske terapije i provođenje pregleda radi razjašnjenja prirode infekcije. Predloženi su mnogi početni antibakterijski režimi, čija je efikasnost generalno identična.

Opće odredbe:
· pri odabiru početne kombinacije antibiotika potrebno je uzeti u obzir: rezultate ponovljenih bakterioloških studija u ovoj klinici kod drugih pacijenata; trajanje trenutne neutropenije, infektivna anamneza pacijenta, prethodni kursevi antibiotika i njihova efikasnost
· uz pojavu groznice, svi ostali klinički podaci: arterijska hipotenzija, nestabilna hemodinamika su indikacija za hitno propisivanje kombinacije antibiotika: karbopenemi (meropenem (ili imipenem/cilastatin)) + aminoglikozid (amikacin) + vankomicin.
· dugotrajni CVC i groznica nakon ispiranja i/ili ne samo groznica, već neverovatna zimica ®Vankomicin je već u početnoj kombinaciji;
· klinika enterokolitisa sa dijarejom: do početne kombinacije - vankomicin per os 20 mg/kg dnevno. Moguće je prepisati Metronidazol (per os i/ili i.v.)
· Teški stomatitis sa upalnim promjenama na desni ® penicilin, klindamicin u kombinaciji sa beta-laktamom ili meropenemom/
karakterističan osip i/ili prisustvo gljivičnih druza u urinu i/ili karakteristične lezije u jetri i slezeni tokom sonografije®
· Amfotericin B - liofilizat za pripremu rastvora. Početna doza je 0,5 mg/kg prvog dana, narednog dana - puna terapijska doza je 1 mg/kg dnevno jednokratno. Kod primjene Amfotericina B potrebno je pratiti funkciju bubrega i uraditi biohemijski test krvi (elektroliti, kreatinin). Neophodna je stalna korekcija kalijuma na normalne vrednosti. Tokom infuzije Amfotericina B, kao i otprilike 3-4 sata nakon infuzije, mogu se uočiti reakcije na primjenu lijeka u vidu groznice, zimice i tahikardije, koje se mogu ublažiti analgeticima. Ako je bubrežna funkcija oštećena, potrebno je koristiti vorikonazol, Cancidas i lipidne oblike amfotorecina B.
· Vorikonazol - 50 mg tableta, liofilizat za rastvor 200 mg/boci SD 4-6 mg/kg.
Kaspofungin - liofilizat za pripremu rastvora za infuziju 50 mg
Micofungin - liofilizat za pripremu otopine za infuziju 50 mg

Promjena antibiotika uzimajući u obzir osjetljivost izolirane flore. Efikasnost inicijalne antibiotske terapije treba procijeniti nakon 72 sata, međutim, uvijek je neophodan detaljan pregled takvog bolesnika u intervalima od 8-12 sati, uz procjenu hemodinamske stabilnosti i stepena intoksikacije, te pojave novih infektivnih žarišta. Antibakterijska terapija se nastavlja sve dok se neutropenija ne povuče i sva infektivna žarišta se potpuno ne povuku.
U slučaju duboke aplazije, rizik od razvoja septičkih komplikacija, pasivna imunizacija imunoglobulinima G - 0,1-0,2 g/kg/dan IV pada.

Spisak esencijalnih lekova:
Imigluceraza 30-60 jedinica/kg IV kap 3 sata

Spisak dodatnih lekova:
· Paracetamol
Lornaxicam
Diklofenak
· Tramadol
Alfakalcidol
Flucanazole
Kalcij Dz
Osteogenon
Acyclovir
Laktuloza
· Cefotaksim
· Ceftazidim
· Ceftriakson
Azitromicin
· Gentamicin
· Jodixanol
Meropenem
Imunoglobulin G
Amfotericin B
Vorikonazol
Kaspofungin
Micofungin
Vankomicin
Metronidazol
· Klindamicin

Hirurška intervencija:
· korekcija patoloških fraktura koštanog tkiva, kontraktura u zglobu.

Ostale vrste tretmana:
· fizikalna rehabilitacija: fizioterapija, terapeutske vježbe, masaža;
· psihosocijalna rehabilitacija: psihoterapija, psihološka adaptacija, ekološka terapija.

Indikacije za konsultacije sa specijalistima: vidi ambulantni nivo.

Indikacije za prelazak na jedinicu intenzivne nege:
· dekompenzirano stanje pacijenta;
· generalizacija procesa sa razvojem komplikacija koje zahtijevaju intenzivno praćenje i terapiju;
· postoperativni period;
· razvoj komplikacija tokom intenzivne kemoterapije, koje zahtijevaju intenzivno liječenje i opservaciju.

Indikatori efikasnosti tretmana:
· obnavljanje mentalnog, duhovnog, fizičkog razvoja;
· vraćanje mobilnosti i performansi;
· otklanjanje bola tokom prve 2 godine terapije;
· prevencija koštanih kriza;
· prevencija razvoja osteonekroze i subhondralnog kolapsa;
· poboljšanje mineralne gustine kostiju;
· povećanje mineralne gustine kostiju tokom 3 godine terapije;
· postizanje normalnih stopa rasta prema populacijskim standardima u roku od 3 godine terapije;
· dostizanje normalne dobi puberteta.
· normalizacija krvne slike tokom prve 3 godine terapije;
· smanjenje hepatosplenomegalije;
· poboljšanje stanja ekstra-abdominalnih organa (srce, pluća, oči).

Dalje upravljanje:
Kada se stanje stabilizira, hematološki parametri se vrate, bol, intoksikacija i hemoragijski simptomi se ublažavaju, dijete se otpušta na ambulantno liječenje pod nadzorom pedijatra ili lokalnog hematologa radi nastavljanja enzimske zamjenske terapije pod nadzorom pretraga. Dalje praćenje stanja pacijenta provodi se na ambulantnom nivou.

Hospitalizacija

Indikacije za planiranu hospitalizaciju
Planirana hospitalizacija u bolnici je indikovana radi verifikacije dijagnoze i prilagođavanja doze enzimske nadomjesne terapije.

Indikacije za hitnu hospitalizaciju
· Citopenični sindrom;
· Sindrom jake boli („kriza kostiju“);
· Patološki prelom kostiju skeleta;
· Respiratorna insuficijencija.

Informacije

Izvori i literatura

1. Zapisnici sa sastanaka Zajedničke komisije za kvalitet medicinskih usluga Ministarstva zdravlja Republike Kazahstan, 2016.
   1. 1) Zub N.V. „Gaucherova bolest: prevalencija, semiotika, kvalitet života i kliničko-ekonomsko obrazloženje enzimske nadomjesne terapije” sažetak dr.sc. Moskva 2010 2) Lukina E.A. “Gaucherova bolest: trenutno stanje problema” Ruske medicinske vesti 2008, tom XIII, br. 2 str. 51-56. 3) Belogurova M.B. "Patogeneza, klinička slika, dijagnoza i liječenje Gaucherove bolesti." Pedijatrija i dječja hirurgija. br. 3 2010, str. 43-48. 4) Aerts J.M., van Weely S., Broot R., et al. Patogeneza lizosomskih poremećaja skladištenja kao što je ilustrirano Gaucherovom bolešću // J. Inher. Metab. Dis. – 1993. – Vol. 16. br. 2. – P.288-291. 5) Beutler E., Grabowski G.A., Scriver C.R., et al. Metaboličke i molekularne osnove nasljedne bolesti //McGraw-Hill, New York, 2001. – P.3635-3668. 6) de Frost M., vom Dahl S., Weverling G.J., et al. Povećana incidencija raka kod odraslih Gaucherova bolest u zapadnoj Europi // Blood Cells Mol. Dis. – 2006. – God. 36.– P.53-58. 7) Taddei T.H., Kacena K.A., Yang M., et al. Nedovoljno prepoznata progresivna priroda N370S Gaucherove bolesti i procjena rizika od raka kod 403 pacijenta // Am. J. Hematol. – 2009. – God. 84. br. 4. – P.208-214. 8) Niederau C. Gaucherova bolest. Bremen:UNI-MED; 2006. 84 str. 9) Zimran A., Kay A., Beutler E. et al. Gaucherova bolest: kliničke, laboratorijske, radiološke i genetske karakteristike 53 bolesnika. Medicine 1992; 71: 337–53. 10) Weinreb N. J. Tip I Gaucherova bolest kod starijih pacijenata. Gaucher Clin. Persp. 1999; 7(2): 1–8. 11) Vorobyov A.I. (ur.) Racionalna farmakoterapija bolesti krvnog sistema. M.: Littera, 2009, 563–6. 12) A.V. Davydova “Lizosomalne bolesti skladištenja: Gaucherova bolest” Sibirski medicinski časopis, 2009, br. 5. P.9-14. 13) Mikosch P., Reed M., Baker R., et al. Promjene koštanog metabolizma kod sedam pacijenata s Gaucherovom bolešću liječenih uzastopno imiglucerazom i miglustatom // Calcif. Tissue Int. – 2008. – God. 83, br. 1. – P.43-54. 14) vom Dahl S., Poll L., Di Rocco M., et al. Preporuke zasnovane na dokazima za praćenje bolesti kostiju i odgovora na terapiju zamjene enzima u Gaucherovih pacijenata // Current Med. Istraživanje i mišljenje. – 2006. – Vol. 22. br. 6. – P.1045-1064. 15) Wenstrup R.J., Roca-Espiau M., Weinreb N.J., et al. Skeletni aspekti Gaucherove bolesti: pregled // Br. J. Radiol – 2002. – Vol. 75. – P.2-12. 16) Cox TM, Schofield JP Gaucherova bolest: kliničke karakteristike i prirodna istorija Bailliereova klinička hematologija. 1997; 10(4): 657-689. 17) Grabowski G. Gaucherova bolest: Enzimologija, genetika i liječenje. U: Harris H, Hirshchorn K, ur. Napredak u ljudskoj genetici. New York, NY: Plenum Press; 1993;21:377-441. 18) Vorobyov A.I. (ur.) Racionalna farmakoterapija bolesti krvnog sistema. M.: Littera, 2009, 563–6. 19) NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease.Gaucherova bolest: trenutni problemi u dijagnozi i liječenju.JAMA. 1996;275:548-553. NIH Technology Assessment Panel on Gaucher Disease. Gaucherova bolest: trenutni problemi u dijagnozi i liječenju. JAMA. 1996;275:548-553. 20) Grabowski G. A. Fenotip, dijagnoza i liječenje Gausherove bolesti // Lancet.-2008.- Vol. 372.No.9645.-R. 1263-1271. 21) Abdilova G.K., Boranbaeva R.Z., Omarova K.O. et al. “Savremena dijagnoza i liječenje Gaucherove bolesti kod djece u Kazahstanu” metodološke preporuke, Almaty 2015, str. 26-27. 22). Liječnički vodič za dijagnozu, liječenje i praćenje nasljednih metaboličkih bolesti, ur. N.Blau, M.Duran, K.M. Gibson, C. Dionisi-Vici. 2014) 23) „Savezne kliničke smjernice za pružanje medicinske njege djeci sa Gaucherovom bolešću“ Moskva, 2015.

Informacije

SKRAĆENICE KOJE SE KORISTE U PROTOKOLU:
ALT - alanin aminotransferaza
AST - asparaginska aotokolaminotransferaza
GD - Gaucherova bolest
MRI - magnetna rezonanca
CBC - kompletna krvna slika
OAM - opšta analiza urina
Ultrazvuk - ultrazvučni pregled
ERT - enzimska nadomjesna terapija
EKG - elektrokardiogram
EchoCG - ehokardiografija
LSD - bolesti lizosomskog skladištenja
CNS - centralni nervni sistem
DNK - deoksiribonukleinska kiselina
HS - hemoragični sindrom
ESR - brzina sedimentacije eritrocita
CT kompjuterizovana tomografija

LISTA RAZVOJA PROTOKOLA:
1) Boranbaeva Riza Zulkarnaevna - doktor medicinskih nauka, direktor Republičkog državnog preduzeća "Naučni centar za pedijatriju i dečju hirurgiju".
2) Gulnara Kaldenovna Abdilova – kandidat medicinskih nauka, zamenik direktora Republičkog državnog preduzeća „Naučni centar za pedijatriju i dečju hirurgiju“ u pedijatriji.
3) Omarova Kulyan Omarovna - doktor medicinskih nauka, profesor, glavni istraživač Republičkog državnog preduzeća "Naučni centar za pedijatriju i dečju hirurgiju".
4) Manzhuova Lyazat Nurbapaevna - Kandidat medicinskih nauka, šef Odeljenja za onkohematologiju za stariju decu Republičkog državnog preduzeća "Naučni centar za pedijatriju i dečiju hirurgiju".
5) Elmira Maratovna Satbaeva - Kandidat medicinskih nauka, RSE na PME "Kazahski nacionalni medicinski univerzitet po imenu S.D. Asfendiyarov", šef Odsjeka za farmakologiju.

OBAVJEŠTENJE O NEMA SUKOBA INTERESA: su nestali.

RECENZENTI:
1. Kurmanbekova Saule Kaspakovna - Profesor Odsjeka za stažiranje i specijalizaciju u pedijatriji br. 2 Kazahstanskog nacionalnog medicinskog univerziteta. S.D. Asfendiyarova.

UKLJUČIVANJE USLOVA ZA REVIZIJU PROTOKOLA: revizija protokola 3 godine nakon njegovog stupanja na snagu i/ili kada nove metode dijagnostike/liječenja sa višim nivoom dokaza postanu dostupne.

Priloženi fajlovi

Pažnja!

• Samoliječenjem možete nanijeti nepopravljivu štetu svom zdravlju.
• Informacije objavljene na web stranici MedElementa ne mogu i ne smiju zamijeniti konsultacije licem u lice s liječnikom. Obavezno kontaktirajte medicinsku ustanovu ako imate bilo kakve bolesti ili simptome koji vas brinu.
• O izboru lijekova i njihovoj dozi potrebno je razgovarati sa specijalistom. Samo ljekar može propisati pravi lijek i njegovu dozu, uzimajući u obzir bolest i stanje organizma pacijenta.
• MedElement web stranica je isključivo informativni i referentni resurs. Informacije objavljene na ovoj stranici ne smiju se koristiti za neovlašteno mijenjanje liječničkih naloga.
• Urednici MedElementa nisu odgovorni za bilo kakve lične ozljede ili materijalnu štetu nastalu korištenjem ove stranice.

Riječ je o rijetkoj genetskoj bolesti, čija efikasnost liječenja u pravilu ovisi o pravovremenoj dijagnostici i adekvatnom liječenju.

Gaucherova bolest je genetska nasljedna bolest koja spada u kategoriju bolesti skladištenja. Osnova bolesti je nedostatak aktivnosti enzima glukocerebroidaze.

U organizmu zdrave osobe, ovaj enzim omogućava preradu otpada iz ćelijskog metabolizma, međutim, kada je u nedostatku, glukocerebrozid, organska masna supstanca, akumulira se u ćelijama unutrašnjih organa. Ovaj proces je prvi opisao francuski lekar Philippe Gaucher 1882. godine, po čemu je bolest i dobila ime.

U pravilu, Gaucherova bolest najprije zahvaća jetru i slezenu, ali akumulacijske ćelije se mogu pojaviti i u drugim organima - u mozgu i koštanoj srži, bubrezima i plućima.

Uzroci Gaucherove bolesti.

Postoje različiti podaci o pojedinoj bolesti, po pravilu istraživači tvrde da se ova bolest javlja jednom u nekoliko desetina hiljada slučajeva. U Ruskoj Federaciji, Gaucherova bolest je na listi orfagenih (rijetkih) bolesti.

Gaucherova bolest tipa 1 je češća u jevrejskoj etničkoj grupi Aškenazi, međutim, može se pojaviti i kod ljudi drugih nacionalnosti.

Uzrok bolesti je proces mutacije glukocerebrozidnog gena (u ljudskom tijelu postoje dva gena). Kada je jedan gen zdrav, a drugi zahvaćen, osoba postaje nosilac Gaucherove bolesti.

Vjerovatnoća da će se osoba s Gaucherovom bolešću roditi od klinički zdravih roditelja moguća je kada su i majka i otac nosioci oštećenog gena. Poteškoća je u tome što nosilac gena ne doživljava manifestacije bolesti, odnosno ne razmišlja o potrebi genetskog testiranja.

Simptomi i znaci Gaucherove bolesti.

Znakovi i tok bolesti razlikuju se po vrsti:

Najčešća je bolest prvog tipa: bolest se može pojaviti u bilo kojoj dobi, ponekad ima asimptomatski tok i ne zahvaća nervni sistem.

Najređi su tipovi 2 i 3 bolesti: početne manifestacije se javljaju u detinjstvu, bolest zahvata nervni sistem i napreduje tokom vremena

Početak bolesti se manifestuje bolom u stomaku, slabošću i opštom nelagodnošću. Kao rezultat činjenice da su slezena i jetra prve pogođene akumulacijom Gaucherovih stanica, dolazi do povećanja njihove veličine, što, u nedostatku učinkovitog liječenja, može izazvati disfunkciju jetre i rupturu slezene.

Često se opaža patologija kostiju (obično kod djece), naime, kosti skeleta su slabe i slabo se razvijaju, zbog čega je vjerovatno usporavanje rasta.

Dijagnoza Gaucherove bolesti.

Ova mutacija se može otkriti pomoću DNK testa u ranoj trudnoći. Kod odraslih i djece za otkrivanje bolesti potreban je test koštane srži ili enzimski test krvi.

Liječenje Gaucherove bolesti.

Liječenje ove bolesti provodi se na bazi enzimske nadomjesne terapije, koja se sastoji od sistematske intravenske primjene posebnih lijekova, koji pomažu u otklanjanju manifestacija Gaucherove bolesti tipa 1. Liječenje tipova 2 i 3 Gaucherove bolesti je teže i zahtijeva kompleksnu terapiju.

Prognoza za Gaucherovu bolest.

Prognozu zdravstvenog stanja i očekivanog životnog vijeka osobe koja boluje od Gaucherove bolesti može odrediti samo specijalista na osnovu sveobuhvatnog pregleda.

Catad_tema Cistična fibroza i druge enzimopatije - članci

ICD 10: E75.2

Godina odobrenja (učestalost revizije): 2016 (pregledano svake 2 godine)

ID: KR124

Profesionalna udruženja:

• Nacionalno društvo za hematologiju

Odobreno

Rusko udruženje hematologa

Dogovoreno

Naučno vijeće Ministarstva zdravlja Ruske Federacije__ __________201_

Enzimska nadomjesna terapija

Glucocerebrosidase

Enzimodijagnostika

Hepatomegalija

Splenomegalija

Citopenija

Aseptička nekroza

Oštećenje kostiju

Spisak skraćenica

ERT – enzimska nadomjesna terapija

APTT – aktivirano parcijalno tromboplastinsko vrijeme

Ultrazvuk – ultrazvučni pregled

MRI – magnetna rezonanca

CT – kompjuterizovana tomografija

Termini i definicije

?-glukocerebrozidaza (?-glukozidaza)- lizozomalni enzim uključen u razgradnju ćelijskih metaboličkih proizvoda

Gaucher ćelije– makrofagi preopterećeni lipidima, prečnika oko 70-80 µm, ovalnog ili poligonalnog oblika sa blijedo pjenastom citoplazmom.

Erlenmajer tikvice- deformitet distalnih femura u obliku bočice, otkriven radiografijom

Enzimodijagnostika- metode za dijagnostiku bolesti, patoloških stanja i procesa zasnovane na određivanju aktivnosti enzima u biološkim tečnostima.

Enzimska nadomjesna terapija(enzimska nadomjesna terapija) je metoda liječenja genetskih bolesti koje su rezultat biohemijske disfunkcije zbog smanjene aktivnosti enzima.

1. Kratke informacije

1 . 1 Definicija

Gaucherova bolest - najčešći oblik rijetkih nasljednih enzimopatija, objedinjene u grupu lizosomskih bolesti skladištenja.

1.2 Etiologija i patogeneza

Bolest je zasnovana na nasljednom nedostatku aktivnosti β-glukocerebrozidaze (β-glukozidaze), lizozomalnog enzima uključenog u razgradnju ćelijskih metaboličkih proizvoda.

Gaucherova bolest se nasljeđuje autosomno recesivno. Bolest je zasnovana na mutacijama gena za glukocerebrozidazu, lokaliziranih u q21 regiji na hromozomu 1. Prisustvo dva mutantna alela gena je praćeno smanjenjem (<30%) каталитической активности глюкоцереброзидазы, что приводит к накоплению в лизосомах макрофагов неутилизированных липидов и образованию характерных клеток накопления (клеток Гоше) – перегруженных липидами макрофагов. Следствием данного метаболического дефекта являются:

Hronična aktivacija sistema makrofaga;

Autokrina stimulacija monocitopoeze i povećanje apsolutnog broja makrofaga na mjestima “fiziološkog doma”: slezina, jetra, koštana srž, što rezultira splenomegalijom, hepatomegalijom, infiltracijom koštane srži;

Poremećaj regulatornih funkcija makrofaga, što je vjerovatno u osnovi citopenijskog sindroma i oštećenja osteoartikularnog sistema.

1.3 Epidemiologija

Gaucherova bolest se javlja sa incidencijom od 1:40.000 do 1:60.000 u svim etničkim grupama; u populaciji Jevreja Aškenaza, incidencija bolesti dostiže 1:450.

1.4 Kodiranje prema ICD 10

E75.2 – Druge sfingolipidoze

1.5 Klasifikacija

U skladu sa prisustvom ili odsustvom oštećenja centralnog nervnog sistema i njegovim karakteristikama, razlikuju se tri tipa Gaucherove bolesti:

tip I- bez neuroloških manifestacija, najčešća varijanta bolesti, uočena kod 94% pacijenata sa Gaucherovom bolešću;

tip II (akutni neuronopatski)- javlja se kod male dece, karakteriše ga progresivni tok i teško oštećenje centralnog nervnog sistema, što dovodi do smrti (pacijenti retko prežive preko 2 godine);

tip III (hronični neuronopatski)- okuplja heterogeniju grupu pacijenata kod kojih se neurološke komplikacije mogu manifestovati iu ranim i u tinejdžerskim godinama.

Tip I je najčešća klinička varijanta Gaucherove bolesti i javlja se i kod djece i kod odraslih. Prosječna starost pacijenata u vrijeme manifestacije bolesti je od 30 do 40 godina. Spektar kliničkih manifestacija je vrlo širok: na jednom kraju su “asimptomatski” pacijenti (10-25%), na drugom su bolesnici sa teškim tokom: masivna hepato- i splenomegalija, duboka anemija i trombocitopenija, teška iscrpljenost i teška iscrpljenost. komplikacije opasne po život (hemoragije, infarkt slezene, destrukcija kostiju). Između ovih polarnih kliničkih grupa nalaze se pacijenti sa umjerenom hepatosplenomegalijom i gotovo normalnim sastavom krvi, sa ili bez oštećenja kostiju. Djeca imaju kašnjenja u fizičkom i seksualnom razvoju; Karakterizira ga posebna hiperpigmentacija kože u predjelu zglobova koljena i lakta.

Za Gaucherovu bolest tip II glavni simptomi se javljaju u prvih 6 mjeseci života. U ranim fazama bolesti bilježi se hipotonija mišića, kašnjenje i regresija psihomotornog razvoja. Kako bolest napreduje, javlja se spastičnost s karakterističnim povlačenjem vrata i fleksijom udova, okulomotorni poremećaji s razvojem konvergentnog strabizma, laringospazma i disfagije. Karakteristični su bulbarni poremećaji sa čestim aspiracijama koji dovode do smrti pacijenta od apneje, aspiracione pneumonije ili disfunkcije respiratornog centra mozga. U kasnijim fazama razvijaju se toničko-klonički napadi koji su obično otporni na antikonvulzivnu terapiju. Bolest je fatalna u prvoj ili drugoj godini života djeteta.

Za Gaucherovu bolest tip III Neurološki simptomi se javljaju kasnije, obično između 6 i 15 godina. Karakterističan simptom je pareza mišića inerviranih okulomotornim živcem. Mogu se uočiti mioklonične i generalizirane toničko-kloničke konvulzije, pojavljuju se i napreduju ekstrapiramidna rigidnost, smanjena inteligencija, trzmus, grimase lica, disfagija i laringospazam. Stepen intelektualnog oštećenja varira od manjih promjena ličnosti do teške demencije. Mogu se uočiti cerebelarni poremećaji, poremećaji govora i pisanja, promjene ponašanja i epizode psihoze. U većini slučajeva, tok bolesti je polagano progresivan. Smrt nastaje zbog teškog oštećenja pluća i jetre. Očekivano trajanje života pacijenata s Gaucherovom bolešću tipa III može doseći 12-17 godina, u izoliranim slučajevima - 30-40 godina.

1.6 Klinički znaci

Glavne kliničke manifestacije Gaucherove bolesti uključuju splenomegaliju, hepatomegaliju, citopeniju i lezije kostiju.

Splenomegalija- slezina se može povećati 5-80 puta u odnosu na normalnu. Kako splenomegalija napreduje, mogu se razviti infarkti u slezeni, koji u pravilu nemaju kliničke manifestacije.

Hepatomegalija- veličina jetre se obično povećava 2-4 puta. Ultrazvuk može otkriti žarišne lezije jetre, koje su vjerojatno rezultat ishemije i fibroze. Funkcija jetre, u pravilu, ne pati, ali kod 30-50% pacijenata postoji blagi porast aktivnosti serumskih aminotransferaza, obično ne više od 2 puta, povremeno 7-8 puta.

citopenični sindrom - Najranija i najkarakterističnija manifestacija je trombocitopenija sa spontanim hemoragijskim sindromom u vidu potkožnih hematoma, krvarenja sluzokože ili produženog krvarenja nakon manjih hirurških intervencija. Naknadno se razvijaju anemija i leukopenija sa relativnom limfocitozom i apsolutnom neutropenijom, ali nema očitog povećanja učestalosti infektivnih bolesti kod pacijenata.

Oštećenje kostiju varira od asimptomatske osteopenije i deformacije u obliku tikvice distalnih femura (Erlenmeyerova boca) do teške osteoporoze i ishemijske (avaskularne) nekroze s razvojem sekundarne osteoartroze. Oštećenje osteoartikularnog sistema može se manifestovati kao akutni ili hronični bol, patološki prelomi i razvoj ireverzibilnih ortopedskih defekata koji zahtevaju hirurško lečenje (zamena zgloba). Djecu i mlađe odrasle osobe karakterizira razvoj tzv. koštane krize – epizode jake boli, praćene povišenom temperaturom i lokalnim akutnim upalnim simptomima (otok, crvenilo), simulirajući sliku osteomijelitisa. Faktor rizika za nastanak koštanih kriza i teškog oštećenja osteoartikularnog sistema je splenektomija, koja predisponira nastanku sindroma hiperkoagulabilnosti i ishemijskog oštećenja kosti (osteonekroze), koja je u osnovi koštane krize. Oštećenje osteoartikularnog sistema, po pravilu, je glavni klinički problem kod Gaucherove bolesti tipa I, koji određuje težinu bolesti i kvalitet života pacijenata.

Simptomi oštećenja centralnog nervnog sistema javljaju se samo kod neuronopatskih tipova Gaucherove bolesti kod djece (tipovi II i III) i mogu uključivati ​​okulomotornu apraksiju ili konvergentni strabizam, ataksiju, senzorne poremećaje i progresivni gubitak inteligencije.

Oštećenje pluća javlja se u 1-2% pacijenata, uglavnom kod onih koji su bili podvrgnuti splenektomiji, a manifestira se kao intersticijske lezije pluća ili oštećenja plućnih žila s razvojem simptoma plućne hipertenzije.

2. Dijagnostika

2.1 Pritužbe i anamneza

prethodna splenektomija (potpuna ili djelomična);

bol u kostima i zglobovima; trajanje, priroda i lokalizacija boli, prisutnost prijeloma kostiju u prošlosti; manifestacije spontanog hemoragijskog sindroma ili hemoragijskih komplikacija tijekom hirurških intervencija;

anemične tegobe, simptomi hipermetaboličkog stanja (slabog stepena temperature, gubitak težine);

opterećena porodična anamneza (prisustvo splenektomije ili gore navedenih simptoma kod braće i sestara).

2.2 Fizički pregled

Preporučeno obaviti pregled, uključujući mjerenje visine i težine, tjelesne temperature; procjena stanja osteoartikularnog sistema; identificiranje znakova hemoragijskog sindroma; prisutnost hepatosplenomegalije, limfadenopatije; prisustvo znakova disfunkcije srca, pluća, jetre i organa endokrinog sistema.

2.3 Laboratorijska dijagnostika

• Enzimodijagnostika - detekcija aktivnosti kisela?-glukocerebrozidaza u krvnim leukocitima ili u kultivisanim fibroblastima dobijenim biopsijom kože.

Komentari: dijagnoza se potvrđuje kada se aktivnost enzima smanji na nivo ispod 30% normalne vrijednosti (kategorija A). Stepen smanjenja aktivnosti enzima nije u korelaciji sa težinom kliničkih manifestacija i tokom bolesti.

Molekularna analiza mutacija gena glukocerebrozidaze.

Komentari: molekularna analiza za otkrivanje mutacija u genu glukocerebrozidaze omogućava vam da potvrdite dijagnozu Gaucherove bolesti, ali nije obavezna dijagnostička metoda i koristi se u diferencijalnoj dijagnozi u složenim kliničkim slučajevima ili za znanstvenu analizu.

Morfološka analiza koštane srži (sternalna punkcija i/ili trefinska biopsija koštane srži): kod odraslih pacijenata obavezno je isključiti još jedan uzrok hepatosplenomegalije, uključujući hemoblastoze i netumorske bolesti krvnog sistema. Kod djece se pregled koštane srži radi samo za posebne indikacije.

Komentari:morfološki pregled koštane srži otkriva karakteristične dijagnostičke znakove - brojne Gaucherove stanice. Povremeno se pojedinačne ćelije slične morfologije (pseudo-Gaucherove ćelije) nalaze u drugim bolestima praćenim pojačanim uništavanjem ćelija, na primer, kod hronične mijeloične leukemije i limfoproliferativnih bolesti i odražavaju preopterećenje makrofagnog sistema produktima degradacije ćelija leukemijski klon.

Klinička analiza krvi i urina

Hemija krvi, uključujući:

rutinski pokazatelji: ukupni i direktni bilirubin; aktivnost aminotransferaza, alkalne fosfataze, β-glutamil transpeptidaze, laktat dehidrogenaze; urea, kreatinin, holesterol, trigliceridi, glukoza, ukupni proteini, albumin, globulinska elektroforeza;

surogat markeri aktivnosti Gaucherove bolesti (hitotriozidaza i/ili serumski hemokin CCL-18);

serumski indikatori metabolizma gvožđa (gvožđe, ukupni serumski kapacitet vezivanja gvožđa, feritin, transferin);

nivoi vitamina B12 i folata u serumu (kod odraslih).

Studija koagulograma(aPTT, protrombin, fibrinogen, agregacija trombocita)

Određivanje serumskih markera hepatitisa B i C(HBsAg i anti-HCV)

Imunohemijska studija serumskih proteina sa određivanjem imunoglobulina klasa G, A, M, paraproteina, krioglobulina

2.4 Instrumentalna dijagnostika

Za određivanje težine Gaucherove bolesti i mogućih komorbiditeta preporučeno obavljanje sljedećih studija:

Ultrazvuk abdominalnih organa i bubrega

Rendgen femura (uključujući zglobove koljena i kuka)

MRI femura

MRI ili CT skeniranje jetre i slezene sa određivanjem zapremine organa (cm3)

registracija elektrokardiograma

Komentari: Ultrazvuk i CT jetre i slezene omogućavaju identifikaciju njihovih fokalnih lezija i određivanje početnih volumena organa, što je neophodno za naknadno praćenje efikasnosti ERT.

2.5 Specijalističke konsultacije

Ortoped;

Neurolog (prema indikacijama)

Ginekolog (prema indikacijama)

Okulista (prema indikacijama)

Kardiolog (prema indikacijama)

2.6 Dodatna istraživanja

Dopler ehokardiografija - kod pacijenata koji su podvrgnuti splenektomiji

Ezofagogastroduodenoskopija - u prisustvu dispepsije ili znakova portalne hipertenzije

rendgenski snimak drugih dijelova osteoartikularnog sistema u prisustvu bolova ili mišićno-koštanih poremećaja u ovim dijelovima

Denzitometrija kostiju skeleta (standardna - lumbalni pršljenovi i vrat bedrene kosti).

Komentari: Denzitometrija kostiju skeleta je obavezna studija ako postoji anamneza patoloških fraktura kostiju (standardna - lumbalna kičma i vrat bedrene kosti).

Jačina preporuke: B (nivo dokaza: 2)

3. Tretman

3.1 Enzimska nadomjesna terapija

Gaucherova bolest je prva nasljedna enzimopatija za koju je razvijena visokoefikasna terapija zamjene enzima, ERT. Do danas, svjetsko iskustvo u liječenju Gaucherove bolesti rekombinantnom glukocerebrozidazom je oko 20 godina i služi kao „zlatni standard“ za liječenje ove bolesti. Međutim, zbog malog broja pacijenata u svijetu, djelotvornost ERT-a zasniva se isključivo na evaluaciji kliničkih opservacija, budući da specijalne randomizirane placebo kontrolirane studije nisu provedene iz etičkih razloga. Jačina preporuke: C (nivo dokaza: 3). U Ruskoj Federaciji, ERT se pruža pacijentima s Gaucherovom bolešću u sklopu državnog programa „7 nozologija“ od 2007. godine.

Glavni ciljevi liječenja pacijenata s Gaucherovom bolešću uključuju:

• uklanjanje boli, normalizacija dobrobiti pacijenata

  regresija ili slabljenje citopenijskog sindroma

  smanjenje veličine slezene i jetre

  prevencija nepovratnih oštećenja mišićno-koštanog sistema i vitalnih unutrašnjih organa (jetra, pluća, bubrezi).

3.2 Konzervativno liječenje

Indikacije za početak enzimske nadomjesne terapije:

• djetinjstvo,

  citopenija,

  klinički i radiološki znaci oštećenja kostiju (s izuzetkom blage osteopenije i deformiteta distalnih femura u obliku bočice - “Erlenmeyerova boca”),

  značajna spleno- i hepatomegalija,

  značajna hepatomegalija kod pacijenata sa splenektomijom,

  simptomi oštećenja pluća i drugih organa.

U Ruskoj Federaciji su registrirana 2 lijeka rekombinantne glukocerebrozidaze:

Imigluceraza, sintetizirana putem stanične linije dobivene iz jajnika kineskog hrčka;

Velaglucerazu alfa proizvodi linija ljudskih fibroblasta HT-1080.

Komentari:imigluceraza i velagluceraza se daju intravenozno jednom svake 2 sedmice. Oblik oslobađanja ovih lijekova je boca od 400 jedinica. Sadržaj svake bočice (imigluceraza, velagluceraza) se otopi u vodi za injekcije i pažljivo promiješa, izbjegavajući stvaranje mjehurića. Cijeli pripremljeni rastvor se sakupi u jednu bocu i razblaži sa 0,9% rastvorom natrijum hlorida za intravensku injekciju do ukupne zapremine od 150-200 ml. Lijek se primjenjuje intravenozno u trajanju od 1-2 sata. Lijek se ne smije primjenjivati ​​istovremeno s drugim lijekovima. Liječenje se odlikuje odličnom podnošljivošću i visokom kliničkom djelotvornošću kod pacijenata sa tipom 1 Gaucherove bolesti.

Početna doza rekombinantne glukocerebrozidaze je predmet rasprave i u različitim zemljama varira od 10 do 60 U/kg tjelesne težine sa učestalošću primjene svake 2 sedmice. Prilikom određivanja doze uzimaju se u obzir dob pacijenta, priroda i težina kliničkih manifestacija, prognoza tijeka bolesti, prisutnost komplikacija i popratnih bolesti. U zemljama koje besplatno pružaju ERT kao dio vladinog programa, postoje stručni savjeti za Gocherovu bolest čije funkcije uključuju propisivanje i praćenje djelotvornosti ERT-a.

U Ruskoj Federaciji, kod odraslih pacijenata s teškim manifestacijama Gaucherove bolesti tipa I, početna doza imigluceraze/velagluceraze je 30 U po kg tjelesne težine, kao intravenska infuzija kap po kap 2 puta mjesečno.

Komentari: U nekim slučajevima (teška osteoporoza s ponovljenim patološkim prijelomima tubularnih kostiju; oštećenje pluća s razvojem plućne hipertenzije ili hepatopulmonalnog sindroma) doza rekombinantne glukocerebrozidaze može se povećati na 60 U/kg po davanju, ali se o tome odlučuje od strane Stručnog vijeća osnovanog 04.01.2009. uz podršku Ministarstva zdravlja Ruske Federacije. Nakon postizanja ciljeva liječenja kod odraslih pacijenata, doza ERT se postepeno smanjuje na dozu održavanja od 7,5-15 U/kg 1-2 puta mjesečno (doživotno). Režim terapije održavanja je u razvoju.

Kod djece s Gaucherovom bolešću, početna doza TRT-a je:

Za tipove I i III bolesti, koja se javlja bez oštećenja cjevastih kostiju skeleta - 30 U/kg svake 2 sedmice;

Za tipove I i III bolesti, koja se javlja s oštećenjem cjevastih kostiju skeleta (krize kostiju, patološki prijelomi, žarišta litičke destrukcije, aseptička nekroza glava femura) - 60 IU/kg svake 2 sedmice.

Komentari:Za postizanje maksimalnog efekta u odnosu na sve kliničke manifestacije bolesti potrebno je izraditi individualizirani plan liječenja, koji se zasniva na stručnoj procjeni težine Gaucherove bolesti i podrazumijeva pregled pacijenta u specijaliziranoj medicinskoj ustanovi kod specijalista različitih profila koji imaju značajno iskustvo u dijagnostici i liječenju ove bolesti. U Ruskoj Federaciji, pregled odraslih pacijenata za procjenu težine Gaucherove bolesti i određivanje početne doze ERT provodi se u Gaucher centru na bazi naučnog i kliničkog odjela za bolesti siročadi Federalne državne proračunske ustanove „Hematološka Istraživački centar" Ministarstva zdravlja Ruske Federacije; primarni pregled djece - u Federalnoj državnoj proračunskoj ustanovi "Naučni centar za zdravlje djece" ili Federalnoj državnoj proračunskoj ustanovi "Savezni naučni i klinički centar za pedijatrijsku hematologiju, onkologiju i imunologiju imena Dmitrija Rogačeva" Ministarstva zdravlja Rusije Federacija.

3.3 Ortopedsko liječenje

Indikacije za hirurško ortopedsko liječenje određuju ortopedski hirurzi sa iskustvom u praćenju i liječenju pacijenata sa Gaucherovom bolešću, uz učešće hematologa, radiologa i po potrebi drugih specijalista uključenih u zbrinjavanje ovog pacijenta. Preporučljivo je izvođenje planskih ortopedskih zahvata u medicinskim ustanovama specijaliziranim za dijagnostiku i liječenje orphan bolesti, koje imaju iskustvo u kirurškom liječenju bolesnika s Gaucherovom bolešću i mogućnost zamjenske terapije komponentama krvi u slučaju hemoragijskih komplikacija ( za odrasle pacijente - odjel za bolesti siročadi Državnog naučnog centra Ministarstva zdravlja Ruske Federacije).

4. Rehabilitacija

Pacijentima s oštećenjem osteoartikularnog sistema i/ili nakon zamjene zgloba preporučuje se rehabilitacija u ortopedskim sanatorijima, terapija vježbanjem i kinezioterapija.

5. Prevencija i kliničko posmatranje

Ne postoji prevencija za Gaucherovu bolest kao nasljednu metaboličku bolest.

2) prenatalna dijagnoza Gaucherove bolesti tipova 2 i 3 za pravovremeno odlučivanje o pitanju prekida trudnoće kod žena koje su ranije imale djecu sa Gocherovom bolešću tipova 2-3.

5.1 Praćenje toka Gošeove bolesti i procena efikasnosti ERT

Dinamičko praćenje bolesnika sa Gaucherovom bolešću uključuje periodične preglede i laboratorijske pretrage (opće i biohemijske analize krvi), čija učestalost zavisi od starosti pacijenata, trajanja i faze ERT (tablice 3 i 4).

Da bi se procijenila učinkovitost liječenja i prilagodila doza rekombinantne glukocerebrozidaze, jednom svake 1-3 godine provodi se kontrolni pregled pacijenata uz procjenu rezultata studija koje obavljaju stručnjaci različitih profila: terapeut-hematolog, radiolog, ortoped, neurolog, kardiolog sa iskustvom u dijagnostici i liječenju Gaucherove bolesti. Kontrolni pregled uključuje opći terapijski pregled (vidi gore), laboratorijske i instrumentalne studije, te konsultacije sa specijalistima.

Tabela 3– Režim praćenja odraslih pacijenata sa Gaucherovom bolešću

	Pacijenti koji ne primaju TRT	Pacijenti koji primaju TRT
		Ciljevi liječenja nisu postignuti	Ciljevi tretmana postignuti
	Svakih 12 mjeseci	12-24 mjeseca .	Svakih 3-6 mjeseci.	Svakih 12 mjeseci
Analiza krvi
Biohemija
Metabolizam gvožđa + folata + vitamina B12
Volumen slezene (MRI ili CT)
Volumen jetre
MRI femura
Rendgen kostiju

5.2 Karakteristike praćenja Gaucherove bolesti kod djece

Praćenje tijeka Gaucherove bolesti kod djece provodi se u skladu s preporukama koje je izradila Zajednička međunarodna grupa za proučavanje Gaucherove bolesti. Klinički pregled od strane pedijatra obavlja se svake 2 sedmice prije primjene lijeka. Shema praćenja djece sa Gaucherovom bolešću na pozadini ERT-a prikazana je u tabeli. 4.

Tabela 4 –Šema praćenja djece s Gaucherovom bolešću

	Pacijenti koji ne primaju TRT	Pacijenti koji primaju TRT
		Prva godina posmatranja	Nakon godinu dana posmatranja	Tokom perioda promene doze ili razvoja kliničkih komplikacija
	Svakih 12 mjeseci	Svaki mjesec	Svaka 3-4 mjeseca	Svakih 12 mjeseci	Svaka 3-4 mjeseca.	Svakih 6 mjeseci	Svakih 12 mjeseci
Pregled pedijatra
Analiza krvi
Biohemija
Biomarkeri (hitotriozidaza)
Metabolizam gvožđa
Volumen slezene (MRI ili CT)
Volumen jetre
Rendgen kostiju
Denzitometrija kostiju

6. Dodatne informacije koje utiču na tok i ishod bolesti

6.1 Prognoza

Kod Gaucherove bolesti tipa I, prognoza je povoljna ako se ERT prepisuje na vrijeme. S razvojem ireverzibilnih lezija osteoartikularnog sistema, indicirano je hirurško ortopedsko liječenje za ispravljanje ortopedskih defekata. Kada su vitalni unutrašnji organi oštećeni, prognoza je određena stepenom disfunkcije zahvaćenih organa i razvojem komplikacija (na primjer, krvarenje iz proširenih vena jednjaka i želuca kod pacijenata s cirozom jetre i portalnom hipertenzijom; respiratorne neuspjeh kod pacijenata s plućnim oštećenjem).

6.2 Greške i nerazumni zadaci

• Splenektomija se ne preporučuje.

Komentari: Ako se postavi dijagnoza Gaucherove bolesti, splenektomija je moguća samo za apsolutne indikacije (na primjer, traumatska ruptura slezene). Ako je splenektomija neophodna kod osoba s nejasnom splenomegalijom i citopenijom, preporučljivo je isključiti dijagnozu Gaucherove bolesti.

- Nisu potrebne ponovljene punkcije koštane srži i druge invazivne dijagnostičke mjere (biopsija jetre, slezine) sa dokazanom dijagnozom Gaucherove bolesti.

- hirurško liječenje kriza kostiju, koje se pogrešno smatraju manifestacijom osteomijelitisa

- propisivanje glukokortikoida za ublažavanje citopenijskog sindroma

- propisivanje preparata gvožđa neliječenim pacijentima sa Gaucherovom bolešću, budući da je anemija u ovim slučajevima prirode „anemije upale“.

6.3. Gaucherova bolest i trudnoća

Gaucherova bolest nije kontraindikacija za trudnoću. Preporučljivo je planirati trudnoću nakon postizanja ciljeva liječenja za Gaucherovu bolest. Pitanje nastavka ERT-a tijekom trudnoće i dojenja odlučuje se na individualnoj osnovi, uzimajući u obzir stanje pacijentice i njeno pridržavanje liječenja. Vođenje trudnoće sprovode iskusni akušeri-ginekolozi zajedno sa hematologom. Način porođaja određuje se prema akušerskim indikacijama, uzimajući u obzir prisustvo citopenije i stanje hemostatskog sistema.

Kriterijumi za ocjenu kvaliteta medicinske zaštite

	Kriteriji kvaliteta	Evaluacija učinka	Nivo dokaza
	Određivanje aktivnosti β-D-glukozidaze u leukocitima periferne krvi, osušenim krvnim mrljama i/ili molekularno-genetičko istraživanje (detekcija mutacija GBA gena koji kodira β-D-glukozidazu) vršeno je prilikom postavljanja dijagnoze.
	Urađen je klinički test krvi (trombociti, eritrociti, hemoglobin, leukociti)
	Veličina jetre i slezene određivana je ultrazvukom ili MR abdominalnih organa
	Konsultovan je ortoped u slučaju patologije kostiju
	Urađeni su rendgenski snimci femura, ako nisu rađeni u prethodnih 12-24 mjeseca
	Urađen je biohemijski test krvi (ukupni protein, kreatinin, ALT, AST, ukupni i direktni bilirubin, holesterol, trigliceridi, LDH), ako nije urađen u prethodnih 12 meseci

Bibliografija

Vodič za hematologiju // Pod. ed. A.I. Vorobyova. – U 3 toma – M.: Newdiamed. – 2003. – T. 2 – str. 202-205.

Krasnopolskaya K.D. Nasljedne metaboličke bolesti // M.: 2005. – P. 20-22.

Horowitz M, Wilder S, Horowitz Z, Reiner O, Gelbart T, Beutler E. Human glucocerebrosidase gen i pseudogen: struktura i evolucija // Genomics 1989 Jan;4(1):87-96.

Gaucher Disease/Eds. A.H. Futerman i A. Zimran. – Taylor & Francis Group, LLC, 2007. – 528 str.

Pastores GM, Weinreb NJ, Aerts H, Andria G, Cox TM, Giralt M, Grabowski GA, Mistry PK, Tylki-Szyma?ska A. Terapijski ciljevi u liječenju Gaucherove bolesti. Semin Hematol. 2004 Okt;41(4 Suppl 5):4-14.

Mistry PK i Cox TM. Lokus glukocerebrozidaze u Gaucherovoj bolesti: molekularna analiza lizosomalnog enzima // J Med Genet, 1993. novembar, 30(11): 889–894.

Grabowski G.A. Gaucherova bolest i drugi poremećaji skladištenja // U: Hematologija 2012: 54. ASH Annual Meeting and Exposition. Atlanta, Georgia, 2012; 13-18.

Boven LA, van Meurs M, Boot RG, et al. Gaucherove stanice pokazuju poseban fenotip makrofaga i podsjećaju na alternativno aktivirane makrofage // Am J Clin Pathol. 2004;122:359-369.

Mikosch P. Uredništvo: Gaucherova bolest // Wien Med Wochenschr. 2010 Dec;160(23-24):593.

Mankin HJ, Rosenthal DI, Xavier R. Gaucher Disease. Novi pristupi drevnoj bolesti // J Bone Joint Surg Am. 2001. maj;83-A(5):748-62.

Lukina E.A. Gaucherova bolest // M.: Literra. – 2011. – 54 str.

Lukina K.A. Klinički i molekularni faktori povezani sa oštećenjem osteoartikularnog sistema kod Gaucherove bolesti tipa I: dis. ...cand. med. Sci. - Moskva. – 2013. – 142 str.

Zimran A, Kay A, Gelbart T, Garver P, Thurston D, Saven A, Beutler E. Gaucherova bolest. Kliničke, laboratorijske, radiološke i genetske karakteristike 53 pacijenta. Medicina (Baltimore). 1992 Nov;71(6):337-53.

Stein P, Yu H, Jain D, Mistry PK. Hiperferitinemija i preopterećenje gvožđem kod Gaucherove bolesti tipa 1. Am J Hematol. 2010;85(7):472-476.

Wenstrup RJ, Roca-Espiau M, Weinreb NJ, et al., Skeletni aspekti Gaucherove bolesti: pregled // Br J Radiol, 2002; 75 (Suppl. 1): A2–A12.

Cox TM, Schofield JP. Gaucherova bolest: kliničke karakteristike i prirodna povijest // Baillieres Clin Haematol. 1997;10:657-89.

Kaplan P, Baris H, De Meirleir L, et al. Revidirane preporuke za liječenje Gaucherove bolesti kod djece // Eur J Pediatr. 2013 Apr;172(4):447-58.

Shemesh E, Deroma L, Bembi B, Deegan P, Hollak C, Weinreb NJ, Cox TM. Enzimska zamjena i terapija redukcije supstrata za Gaucherovu bolest. Cochrane Database Syst Rev. 2015. 27. mart;(3):CD010324. doi: 10.1002/14651858.CD010324.pub2.

Mistry P.K., Cappellini M.D., Lukina E., et al. Konsenzus konferencija: Ponovna procjena Gaucherove bolesti – dijagnoza i algoritmi upravljanja bolestima. Am J Hematol. Jan 2011; 86(1): 110–115

Dodatak A1. Sastav radne grupe

Lukina E.A.1, doktor medicinskih nauka, profesor, dr. Naučno-klinički odjel za bolesti siročadi

Sysoeva E.P.1, dr, viši istraživač

Mamonov V.E.1, dr. sc., gl. Zavod za hematološku ortopediju

Yatsyk G.A.1, Ph.D., Head. odjeljenje za MR i ultrazvuk

Tsvetaeva N.V.1, dr. sc., vodeći istraživač

Gundobina O.S.2, dr. sc., gl. dnevna bolnica

Savostyanov K.V. 2, dr., dipl. Laboratorij za molekularnu genetiku i ćelijsku biologiju

Vishneva E.A. 2, doktor medicinskih nauka, zam direktori

Finogenova N.A. 3, doktor medicinskih nauka, profesor, viši naučni saradnik

Smetanina N.S. 3, doktor medicinskih nauka profesor, zamenik direktori

Federalna državna budžetska ustanova Hematološki naučni centar Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, Moskva

Federalna državna budžetska ustanova "Naučni centar za zdravlje djece" Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, Moskva

Federalna državna budžetska ustanova Federalni naučnoistraživački centar za dječju hematologiju, onkologiju i imunologiju im. D. Rogacheva Ministarstvo zdravlja Ruske Federacije, Moskva

Nacrt kliničkih smjernica je pregledan 29. oktobra 2013. godine. na sastanku Ekspertne grupe za rijetke bolesti Odjeljenja za bolesti siročadi Državnog naučnog centra Federalne državne budžetske ustanove Ministarstva zdravlja Ruske Federacije, na sastanku Profilne komisije za specijalnost "Hematologija" u februaru 7. 2014. godine, na Stručnom vijeću za bolesti siročadi 24. septembra 2014. godine, odobreno na sjednici Profilne komisije za specijalnost „Hematologija“ 07.11.2014.

Specijalisti za hematologiju;

Specijalisti pedijatrije

Specijalistički terapeuti;

Specijalisti gastroenterolozi/hepatolozi;

Specijalisti za zarazne bolesti;

Specijalisti ortopedi

Studenti medicine

Metodologija prikupljanja dokaza

Metode koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza:

Pretraga publikacija u specijalizovanim časopisima sa impakt faktorom > 0,3;

Traži u elektronskim bazama podataka.

Baze podataka koje se koriste za prikupljanje/odabir dokaza:

Metode koje se koriste za analizu dokaza:

Sistematski pregledi sa tabelama dokaza.

Metode koje se koriste za kvalitet i snagu dokaza:

Konsenzus stručnjaka;

Procjena značaja dokaza u skladu sa šemom ocjenjivanja dokaza (Tabela A1).

Nivoi dokaza	Opis
	Visokokvalitetne meta-analize, sistematski pregledi randomiziranih kontroliranih studija (RCT) ili RCT s vrlo niskim rizikom od pristranosti
	Visokokvalitetne meta-analize, sistematski pregledi ili RCT-ovi
	Meta-analize, sistematski pregledi ili RCT-ovi sa visokim rizikom od pristrasnosti
	Visokokvalitetni sistematski pregledi studija slučaja-kontrole ili kohortnih studija bez ili sa vrlo malim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i velikom vjerovatnoćom uzročnosti
	Dobro sprovedene studije slučaja-kontrole ili kohortne studije sa umerenim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umerenom verovatnoćom uzročnosti
	Slučaj-kontrola ili kohortne studije s visokim rizikom od zbunjujućih efekata ili pristranosti i umjerenom vjerovatnoćom uzročnosti
	Neanalitičke studije (izvještaji o slučajevima, serije slučajeva)
	Stručno mišljenje

Opis metodologije za analizu dokaza i izradu preporuka

Prilikom odabira publikacija kao potencijalnih izvora dokaza, metodologija korištena u svakoj studiji je ispitana kako bi se osiguralo da je u skladu s principima medicine zasnovane na dokazima. Ishod studije uticao je na nivo dokaza koji su dodijeljeni publikaciji, što je zauzvrat uticalo na snagu preporuka koje su iz nje proizašle.

Metodološko ispitivanje se fokusiralo na karakteristike dizajna studije koje su imale značajan uticaj na kvalitet rezultata i zaključaka.

Da bi se isključio uticaj subjektivnih faktora, svaku studiju su nezavisno ocjenjivala najmanje dva nezavisna člana autorskog tima. O razlikama u ocjeni se razgovaralo na sastancima radne grupe autora ovih preporuka.

Na osnovu analize dokaza, konzistentno su razvijeni dijelovi kliničkih preporuka sa procjenom snage u skladu sa rejting šemom preporuka (Tabela A2).

Metode koje se koriste za formulisanje preporuka:

Konsenzus stručnjaka;

Interna stručna procjena;

Eksterna stručna procjena.

Nivoi dokaza.

Nivo A. Dokazi su zasnovani na podacima iz mnogih randomiziranih kliničkih ispitivanja ili meta-analiza, sistematskih pregleda.

Nivo B: Dokazi zasnovani na podacima iz jednog randomiziranog kliničkog ispitivanja ili više nerandomiziranih studija.

Nivo C. Konsenzus stručnjaka i/ili ograničene studije, retrospektivne studije, registri.

Nivo D. Stručno mišljenje.

Tabela P2 Pouzdanost dokaza

Bodovi dobre prakse (GPP):

Eksterna stručna procjena;

Interna stručna procjena.

Ove nacrte smjernica recenzirali su neovisni stručnjaci od kojih je zatraženo da komentarišu kvalitet tumačenja dokaza i razvoj preporuka. Izvršena je i stručna procjena prezentacije preporuka i njihove dostupnosti razumijevanju.

Finalno izdanje:

Za konačnu reviziju i kontrolu kvaliteta, preporuke su ponovo analizirali članovi autorskog tima, koji su došli do zaključka da su svi značajni komentari i komentari stručnjaka uzeti u obzir, a rizik od sistematskih grešaka u izradi minimiziran.

Posljednje izmjene i konačna verzija ovih preporuka pregledani su i odobreni 24. septembra 2014. godine. na sastanku Multidisciplinarnog stručnog vijeća za bolesti siročadi pri Federalnim centrima Ministarstva zdravlja Ruske Federacije.

Dodatak B. Algoritmi upravljanja pacijentima

Algoritam za dijagnosticiranje Gaucherove bolesti i vođenje pacijenata

Dodatak B: Informacije o pacijentu

U srcu Gošeove bolesti postoji nasljedni nedostatak aktivnosti enzima β-glukocerebrozidaze, koji je uključen u procesiranje produkata staničnog metabolizma (metabolizam). Kao rezultat nedovoljne aktivnosti ovog enzima, neprerađeni metabolički "otpad" nakuplja se u stanicama "čišćenja" (makrofaga), a stanice poprimaju karakterističan izgled Gaucherovih stanica ili "ćelija za skladištenje". Ćelije preplavljene “proizvodnim otpadom” akumuliraju se, kao u magacinu, u unutrašnjim organima, prvo u slezeni, zatim u jetri, kostima skeleta, koštanoj srži i plućima (otuda i termin “bolest skladištenja”). Gaucherova bolest se javlja sa incidencijom od 1:40.000 do 1:60.000 u svim etničkim grupama; u populaciji Jevreja Aškenaza, učestalost ove bolesti dostiže 1:450.

Glavne manifestacije Gaucherove bolesti uzrokovane su gomilanjem stanica preopterećenih “otpadom” i disfunkcijom ovih stanica. Nakupljanje ćelija u različitim organima dovodi do povećanja njihove veličine (slezena, jetra) i/ili narušavanja strukture i funkcije (kosti, koštana srž, pluća). Poremećaj funkcionisanja ćelija (makrofaga), preopterećenih otpadom, dovodi do razvoja anemije, krvarenja, iscrpljenosti, krhkih kostiju i bolnih kriza. To je zbog činjenice da je raspon „profesionalne odgovornosti“ makrofaga u ljudskom tijelu vrlo širok i uključuje regulaciju mnogih vitalnih procesa: hematopoeze, zgrušavanja krvi, koštanog preokreta, itd. Najtipičnije manifestacije Gaucherove bolesti su povećanje veličine slezene i jetre, razvoj anemije, trombocitopenije, kronične boli u kostima ili razvoj iznenadnih napada jake boli u kostima (koštane krize). Potonje su praćene povišenom temperaturom i lokalnim akutnim upalnim pojavama (otok, crvenilo), koje podsjećaju na sliku osteomijelitisa. Rjeđe, bolest se prvo može manifestirati kao prijelom kosti zbog manje ozljede. Zahvaćenost kostiju često predstavlja glavni klinički problem i može dovesti do teškog invaliditeta (nepokretnost zbog brojnih patoloških prijeloma, deformacija kostiju i zglobova, potreba za zamjenom oštećenih zglobova kuka ili ramena).

Dijagnoza Gaucherove bolesti utvrđuje se na osnovu biohemijske analize aktivnosti markera aktivnosti β-glukocerebrozidaze u leukocitima krvi. Smanjenje enzima za manje od 30% normalnog nivoa potvrđuje dijagnozu.
Gaucherova bolest se također može dijagnosticirati korištenjem molekularne analize gena za glukocerebrozidazu.