Serotonin i blokatori serotoninskih receptora za liječenje arterijske hipertenzije. Serotonergički sistem Rezultati i diskusija

Serotonin- biogeni amin nastao iz njega hidroksilacijom i dekarboksilacijom. Značajna količina serotonina sadržana je u enterohromafinskim ćelijama crijeva, centralnog nervnog sistema, uglavnom u hipotalamusu i srednjem mozgu, trombocitima, manja količina se nalazi u mastocitima, mastocitima i nadbubrežnim žlijezdama. Serotonin utiče na nervnu aktivnost, izaziva kontrakciju glatkih mišića creva, materice, bronhija, kao i vazokonstrikciju. Odgovor tijela na serotonin zasniva se na centralnom, miotropnom, ganglijskom i refleksnom efektu.

Obrazovanje. Serotonin (5-hidroksi-triptamin, 5-HT) se sintetiše u enterohromafinskim ćelijama intestinalnog epitela iz L-. Serotonin se takođe proizvodi u nervnim ćelijama mezenteričnog pleksusa i u centralnom nervnom sistemu, gde igra važnu ulogu. Trombociti ne sintetiziraju serotonin, ali ga hvataju i pohranjuju.

Ondansetron ima izražen antiemetički učinak kod povraćanja uzrokovanog primjenom citostatika. On je antagonist 5-HT3 receptora. Analozi ondansetrona su tropisetron i granisetron.

LSD i drugi psihodelici (psihotomimetici), kao što su meskalin i psilocibin, izazivaju halucinacije, poremećaje svijesti i strah, moguće zbog aktivacije 5-HT receptora.

Efekti serotonina

Promjena gena za serotonin kao način liječenja gojaznosti

Autori naučnog rada, tokom kojeg je otkriven ključni gen za gojaznost - vrsta serotonina, bili su zaposleni na Univerzitetu McMaster. Poznato je da je serotonin “hormon sreće”; njegova proizvodnja u mozgu potiče emocionalnu stabilnost i dobro raspoloženje. Ali, kako objašnjavaju kanadski istraživači, serotonin, koji je odgovoran za prijatne emocije, pripada prvoj vrsti ovog jedinjenja.

“Dijeli se na dvije vrste: prema mjestu radnje i prema obliku sinteze. Prvi tip se proizvodi u mozgu i utiče na različite emocije”, objasnili su biolozi.

Drugi tip uključuje periferni serotonin - ova tvar regulira aktivnost serotonina, o čemu ovisi razvoj.

Smeđa mast sadrži komponente koje pomažu u smanjenju nivoa u krvi i pretvaraju ih u energiju. Postoje određena područja na ljudskom tijelu gdje se nalazi smeđa mast - i što su njene ćelije aktivnije, to je figura osobe vitkija. Kanadski istraživači su zaključili da se supresijom serotonina tipa 2 može značajno povećati metabolička aktivnost ćelija smeđeg masnog tkiva. To će zauzvrat natjerati tijelo da "sagori" bijelu masnoću - i to će se dogoditi bez obzira na to koliko osoba konzumira.

Pročitajte također

Serotoninski receptori

Efekti serotonina su izuzetno raznoliki. Ova supstanca služi kao posrednik u centralnom nervnom sistemu, utiče na kontraktilnost glatkih mišića krvnih sudova i gastrointestinalnog trakta i učestvuje u vaskularno-trombocitnoj hemostazi. Koristeći metode molekularnog kloniranja, identifikovan je neočekivano veliki broj, koji se po strukturi i funkciji mogu podijeliti u 4 tipa. 5-HT1-, 5-HT2- i 5-HT4 receptori su vezani za G proteine ​​i preko ovih proteina i odgovarajućih sistema sekundarnih glasnika utiču na funkcije različitih enzima i elektrofiziološka svojstva efektorskih ćelija. Nasuprot tome, 5-HT3 receptori su povezani sa jonskim kanalima. Ovdje ćemo pogledati stimulanse i blokatore serotoninskih receptora. Najnoviji lijekovi ovih grupa, koji selektivno djeluju na pojedinačne podtipove serotoninskih receptora, dobiveni su u studijama korištenjem rekombinantnih receptora. Također ćemo se fokusirati na eksperimentalne modele koji se koriste za proučavanje lijekova koji utiču na složene mentalne funkcije i njihove poremećaje – opsesije, agresivno ponašanje, anksioznost, depresiju, ciklus spavanja i buđenja i dr. Moderni selektivni stimulansi pojedinih podtipova serotoninskih receptora već se uspješno koriste za migrenu i anksioznost, a selektivni blokatori - za niz. Na fiziološke efekte serotonina mogu uticati i agensi koji djeluju na serotonergičku transmisiju. Stoga su se inhibitori ponovnog preuzimanja serotonina pokazali efikasnim lijekovima za liječenje anksioznosti.

Unatoč činjenici da je uloga serotonina u mnogim fiziološkim i patološkim procesima nesumnjiva, mjesta njegove primjene i mehanizmi djelovanja su slabo shvaćeni. Možda je ova situacija dijelom posljedica raznolikosti serotoninskih receptora. Ovi receptori, prvobitno identifikovani farmakološkim metodama, sada se dobijaju kloniranjem cDNK. Rekombinantni serotoninski receptori se koriste za proučavanje molekularnih mehanizama djelovanja serotonina, kao i za traženje agenasa koji selektivno djeluju na pojedine podtipove ovih receptora. Raspon kliničke primjene takvih lijekova postaje sve širi.

Istorijska referenca

1930-ih godina Erspamer je počeo proučavati lokalizaciju enterohromafinskih stanica koristeći boje za derivate indola. Najveća koncentracija takvih derivata otkrivena je u gastrointestinalnoj sluznici; Slede trombociti i neki delovi centralnog nervnog sistema (Erspamer, 1966). Nešto kasnije, Page i saradnici, koji su radili na Klivlendskoj klinici, prvi su izolovali vazokonstriktornu supstancu oslobođenu iz trombocita tokom kontrole krvarenja i dešifrovali njenu strukturu (Rapport et al., 1948). Ispostavilo se da je ova supstanca, nazvana serotonin od strane Page (Page, 1976), isti derivat indola koji je proučavao Erspamer. Opis puteva sinteze i razgradnje serotonina (Uden-friend, 1959) i njegovih vazopresorskih svojstava (Sjoerdsma, 1959) omogućili su nam da iznesemo hipotezu prema kojoj se manifestacije tzv. karcinoidnog sindroma kod pacijenata s tumorima enterohromafinskih ćelija nastaju zbog povećane proizvodnje ove supstance. Zaista, kod takvih pacijenata, dnevno izlučivanje serotonina i njegovih metabolita u urinu može doseći stotine miligrama. Neki simptomi ove bolesti donekle ukazuju na mehanizme djelovanja serotonina. Stoga pacijenti mogu razviti psihozu sličnu onoj koja se javlja prilikom uzimanja LSD-a. S obzirom da su supstance slične triptaminu sa halucinogenim dejstvom pronađene u životinjskim i biljnim tkivima, može se pretpostaviti da se slične supstance stvaraju i izazivaju psihotične simptome kod pacijenata sa karcinoidnim sindromom. Pretpostavka o posredničkoj funkciji serotonina u mozgu sisara napravljena je sredinom 1950-ih. (Brodie i Shore, 1957).

Prvi podaci o molekularnim mehanizmima djelovanja serotonina dobiveni su u eksperimentima na jetrenom metilju Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Pod uticajem serotonina, njena pokretljivost i koncentracija cAMP-a naglo su porasli; oba efekta su blokirana LSD-om. Povećanje pokretljivosti je uzrokovano cAMP-ovisnom fosforilacijom fosfofruktokinaze, enzima glikolize koji ograničava brzinu. Međutim, serotoninski receptori koji posreduju u ovim efektima kod jetrenog metilja izgleda da se razlikuju od serotoninskih receptora vezanih za adenilat ciklazu kod sisara. U potonjem, tako detaljni podaci o mehanizmima djelovanja serotonina još nisu dobiveni.

Serotonin se pojavio u biljkama i životinjama rano u evoluciji, i to može objasniti obilje serotoninskih receptora (Peroutka i Howell, 1994). Kloniranje ovih receptora pokazalo je da neki lijekovi koji su se ranije smatrali selektivnim za pojedinačne podtipove zapravo imaju visok afinitet za nekoliko podtipova (Tabela 11.1). Za više informacija o istoriji i efektima serotonina, pogledajte Sjoerdsma i Palfreyman (1990).

Hemijska svojstva serotonina

Slika 11.1. Strukturne formule najvažnijih indolalkilamina.

Izvori. Hemijska struktura serotonina i nekih srodnih spojeva prikazana je na Sl. 11.1. Serotonin je široko rasprostranjen u biljnom i životinjskom svijetu: nalazi se u kralježnjacima, plaštarima, mekušcima, člankonošcima, koelenteratima, voću i orašastim plodovima. Ima ga i u otrovima – u koprivama, osa i škorpiona. Brojne sintetičke ili prirodne supstance povezane sa serotoninom takođe imaju centralne i periferne fiziološke efekte u različitom stepenu. Mnogi N- ili O-metilirani indoamini (npr. N,N-dimetiltriptamin) su halucinogeni. Budući da se mogu proizvesti u tijelu, dugo su se smatrali mogućim krivcima za barem neke manifestacije psihoze. (5-metoksi-N-acetiltriptamin) nastaje iz serotonina N-acetilacijom nakon čega slijedi O-metilacija (slika 11.2). Ova tvar služi kao glavni indoleamin pinealne žlijezde, gdje je njegova sinteza regulirana vanjskim faktorima (posebno nivoom svjetlosti). Melatonin uzrokuje depigmentaciju melanocita kože i potiskuje funkciju jajnika. Može igrati ulogu u bioritmima i stoga može biti od pomoći za jet lag.

Sinteza i katabolizam. Serotonin se formira od esencijalne aminokiseline triptofana u 2 faze (slika 11.2). U prvoj fazi, pod dejstvom triptofan hidroksilaze nastaje 5-hidroksitriptofan, ovo je ograničavajuća reakcija sinteze serotonina. Triptofan hidroksilaza je oksidaza mješovite funkcije. Molekularni kiseonik sudjeluje u reakciji koju katalizira, a tetrahidrobiopterin djeluje kao koenzim. Aktivnost triptofan hidroksilaze, poput tirozin hidroksilaze, regulirana je fosforilacijom, ali triptofan hidroksilaza nije inhibirana krajnjim proizvodom putem mehanizma negativne povratne sprege. U mozgu triptofan hidroksilaza nije zasićena supstratom, te stoga brzina sinteze serotonina ovisi o koncentraciji triptofana. Potonji ulazi u moždane ćelije aktivnim unosom koristeći transporter odgovoran za transport nekoliko neutralnih i razgranatih aminokiselina. S tim u vezi, sadržaj triptofana u mozgu ne ovisi samo o njegovoj koncentraciji u plazmi, već i o koncentraciji drugih aminokiselina koje se natječu s triptofanom za transporter.

Dekarboksilacija 5-hidroksitriptofana dovodi do stvaranja serotonina. Duga rasprava o tome da li su 5-hidroksitriptofan i DOPA dekarboksilaze različite ili je isti enzim razriješen metodama kloniranja cDNK - pokazalo se da je isti genski proizvod odgovoran za dekarboksilaciju oba supstrata. Ovaj enzim se sada naziva dekarboksilaza aromatične L-amino kiseline. Izuzetno je rasprostranjen i djeluje na mnoge podloge. 5-hidroksitriptofan se vrlo brzo dekarboksilira i gotovo se ne može otkriti u mozgu. S tim u vezi, pokušaji da se utječe na koncentraciju serotonina u mozgu mijenjanjem koncentracije 5-hidroksitriptofana osuđeni su na neuspjeh.

Glavni put katabolizma serotonina je konverzija u 5-hidroksiindolsirćetnu kiselinu, koja se takođe odvija u 2 faze (slika 11.2). Prvo, pod uticajem MAO nastaje 5-hidroksiindoleacetaldehid, koji se potom pretvara u 5-hidroksiindoleacetaldehid pod dejstvom enzima aldehid dehidrogenaze, koji je rasprostranjen u organizmu (mala količina 5-hidroksiindoleacetaldehida se pretvara u alkohol - 5-hidroksitriptopol). 5-hidroksiindoloctena kiselina se aktivno eliminira iz mozga; ovaj proces je potisnut nespecifičnim inhibitorom transepitelnog transporta probenecidom. Budući da 5-hidroksiindoloctena kiselina čini skoro 100% svih metabolita serotonina u nervnim ćelijama, brzina obrta serotonina u mozgu se procjenjuje povećanjem nivoa 5-hidroksiindoloctene kiseline nakon primjene probenecida. 5-hidroksiindoloctena kiselina nastala u mozgu i drugim organima, kao i male količine 5-hidroksitriptofola i glukuronida izlučuju se urinom. Normalno dnevno izlučivanje 5-hidroksiindoloctene kiseline kod odrasle osobe je 2-10 mg. Više vrijednosti su pouzdan znak karcinoidnog sindroma. Naglo povećana sinteza serotonina u ovoj bolesti zahtijeva velike količine piridin nukleotida i triptofana, pa stoga nisu rijetki znakovi nedostatka nikotinske kiseline i triptofana kod takvih pacijenata. Etanol uzrokuje povećanje sadržaja NADH, a kao rezultat toga, 5-hidroksiindol acetaldehid prelazi sa oksidativnog puta katabolizma na reduktivni (slika 11.2).

Ovo neznatno povećava izlučivanje 5-hidroksitriptofola i shodno tome smanjuje izlučivanje 5-hidroksiindoloctene kiseline.

Postoje dva izoenzima MAO - MAO A i MAO B. Prvobitno su razdvojeni na osnovu afiniteta za supstrate i osetljivosti na inhibitore; Trenutno su oba izozima klonirana, a ispostavilo se da su svojstva kloniranih i prirodnih oblika ista (Shih, 1991; vidi i Poglavlje 10). MAO A ima dominantan afinitet za serotonin i norepinefrin, a njegov selektivni inhibitor je klorgilin. MAO B ima veći efekat na β-feniletilamin i benzilamin; selektivni MAO B inhibitor - selegilin. Afinitet oba izoenzima za dopamin i triptamin je isti. Nervne ćelije sadrže i MAO A i MAO B, uglavnom na spoljnoj membrani mitohondrija. Glavni izoenzim trombocita, koji također sadrži visoke koncentracije serotonina, je MAO B.

Pretpostavlja se da postoje i drugi putevi katabolizma serotonina, kao što su sulfacija i O- ili N-metilacija. Potonji put bi, posebno, mogao dovesti do stvaranja endogene psihotropne supstance - 5-hidroksi-N,N-dimetiltriptamina (bufotenin, slika 11.1). Međutim, drugi metilirani indolamini (N,N-dimetiltriptamin, 5-metoksi-N,N-dimetiltriptamin) imaju mnogo izraženija halucinogena svojstva i vjerovatnija je njihova uloga u patogenezi psihoza.

Inaktivacija serotonina nastaje ne samo enzimskom razgradnjom, već i ponovnim preuzimanjem. Za ovaj unos odgovoran je transporter ovisan o Na+, koji se nalazi na vanjskoj površini presinaptičke membrane serotonergičkog terminala (uklanja serotonin iz sinaptičkog pukotina) i na vanjskoj površini membrane trombocita (izvlači serotonin iz krvi). U trombocitima je to jedini način da se nadoknade rezerve serotonina, jer ne sadrže enzime za sintezu ove tvari. Transporter serotonina, kao i drugi transporteri monoamina, je kloniran (poglavlje 12).

Tačke primjene serotonina

Periferna tkiva čine većinu ukupnog sadržaja serotonina u tijelu, iako služi i kao posrednik u centralnom nervnom sistemu. Njegova koncentracija je najveća u enterohromafinskim stanicama i trombocitima. Serotonin igra ključnu ulogu u regulaciji gastrointestinalnog motiliteta.

Enterohromafinske ćelije. Ove ćelije se nalaze u gastrointestinalnoj sluznici. Posebno ih je mnogo u dvanaestopalačnom crijevu. U enterohromafinskim stanicama serotonin se sintetizira iz triptofana i akumulira, a sadrži i druge biološki aktivne tvari, kao što su supstanca P i kinini. Postoji određeni nivo bazalne sekrecije serotonina u gastrointestinalnom traktu. Ova se sekrecija povećava mehaničkim rastezanjem (na primjer, uzimanjem hrane ili hipertonične otopine) i iritacijom motornih vlakana vagusnih živaca. Moguće je da je stimulativni učinak serotonina na gastrointestinalni motilitet također posredovan njegovim djelovanjem na neurone mienteričnog pleksusa (Gershon, 1991; vidjeti također Poglavlje 38). Naglo povećano lučenje serotonina i drugih biološki aktivnih supstanci kod karcinoidnog sindroma je praćeno odgovarajućim gastrointestinalnim, kardiovaskularnim i nervnim poremećajima. Osim toga, povećana sinteza serotonina može dovesti do nedostatka niacina i triptofana.

Slika 11.4. Funkcije trombocitnog serotonina.

Trombociti. Trombociti se razlikuju od drugih krvnih stanica, posebno po svojoj sposobnosti da hvataju, pohranjuju i oslobađaju serotonin. Sinteza serotonina se ne odvija u trombocitima. Serotonin preuzimaju trombociti iz krvi i pohranjuju se u sekretorne granule guste elektronima putem aktivnog transporta. Ovi procesi su na mnogo načina slični preuzimanju i skladištenju norepinefrina u simpatičkim završecima (poglavlja 6 i 12). Serotonin se transportuje kroz membranu trombocita Na+-zavisnim transportom, a u granule sekundarno aktivnim transportom koristeći elektrohemijski gradijent za H+ koji stvara H+-ATPaza kao izvor energije. Istovremeno, koncentracija serotonina u granulama doseže 0,6 mol/l - to je 1000 puta više nego u citoplazmi trombocita. Stopa Ha+-zavisnog preuzimanja serotonina od strane trombocita je osjetljiv pokazatelj aktivnosti inhibitora uzimanja serotonina.

Glavna funkcija trombocita je hemostaza: zatvaraju praznine u oštećenom endotelu. S druge strane, integritet endotela igra ključnu ulogu u funkciji trombocita (Furchgott i Vanhoutte, 1989). Endotel je stalno u kontaktu sa trombocitima jer ih sile smicanja koje djeluju u krvotoku tjeraju na periferiju krvnih žila (Gibbons i Dzau, 1994). Vazokonstriktorski efekti serotonina i tromboksana A2 suzbijaju se endotelnim vaskularnim relaksantnim faktorom (NO i moguće neke druge supstance) (Furchgott i Vanhoutte, 1989; slika 11.4). Stanje endotela je kritično za adheziju i agregaciju trombocita (Hawiger, 1992; Ware i Heistad, L993). Kada trombociti dođu u kontakt s oštećenim endotelom, oslobađaju tvari koje uzrokuju adheziju trombocita i oslobađanje serotonina. Ove supstance uključuju ADP i tromboksan A2 (poglavlja 26 i 55). Vezivanje serotonina za 5-HT2A receptore ima slab proagregacijski efekat, koji se naglo pojačava u prisustvu kolagena. Ako defekt vaskularnog zida dosegne slojeve glatkih mišića, tada serotonin ima direktan vazokonstriktorski učinak, koji služi kao jedan od mehanizama hemostaze. Ovaj učinak je pojačan djelovanjem biološki aktivnih tvari koje se oslobađaju u području oštećenja - tromboksana A2, kinina, vazoaktivnih peptida. Stvaranje krvnih ugrušaka kod ateroskleroze olakšava uništavanje endotela i, kao posljedica toga, odsustvo endotelnog faktora vaskularne relaksacije. U tim uslovima procesi koji dovode do stvaranja tromba odvijaju se nekontrolisano, poput začaranog kruga. Određenu ulogu u njima igra i serotonin. Slična slika se može uočiti i kod drugih vaskularnih bolesti, kao što su Raynaudov sindrom i vazospastična angina.

Opis za sl. 11.4. Funkcije trombocitnog serotonina. Oslobađanje serotonina iz trombocita pokreće njihova adhezija i agregacija. Zauzvrat, serotonin uzrokuje 1) aktivaciju s-HT receptora trombocita i, kao rezultat toga, promjenu oblika i ubrzanje agregacije potonjih, 2) aktivaciju endotelnih receptora sličnih 5-HT uz oslobađanje endotelne vaskularne relaksacije faktor, 3) aktivacija S-HT^-peuenTO-iskop glatkih mišića krvnih sudova i sužavanje ovih potonjih. Svi ovi procesi nastaju u interakciji sa mnogim drugim biološki aktivnim supstancama i u konačnici dovode do zaustavljanja krvarenja.

Kardiovaskularni sistem. Tipičan odgovor krvnih sudova na serotonin je stezanje. Na njega su posebno osjetljivi sudovi gastrointestinalnog trakta, bubrega, pluća i mozga. Serotonin također uzrokuje kontrakciju glatkih mišića bronha. Njegovi efekti na srce su različiti, zbog aktivacije različitih podtipova serotoninskih receptora, promjena u tonusu autonomnog živca i refleksnih reakcija (Saxena i Villalon, 1990). Dakle, direktni pozitivni kronotropni i inotropni efekti serotonina na srce mogu biti maskirani efektima ekscitacije vlakana koja dolaze iz baroreceptora i hemoreceptora. Utjecaj serotonina na aferentne završetke vagusnih nerava uzrokuje Bezold-Jarisch refleks koji se manifestira oštrom bradikardijom i padom krvnog tlaka. Ponekad se arteriole pod utjecajem serotonina ne sužavaju, već se, naprotiv, šire kao rezultat oslobađanja endotelnog faktora vaskularne relaksacije i prostaglandina, kao i supresije oslobađanja norepinefrina iz simpatičkih završetaka. S druge strane, sam serotonin pojačava vazokonstriktorni učinak norepinefrina, angiotenzina 11 i histamina. Ovo doprinosi još efikasnijem hemostatskom efektu serotonina (Gershon, 1991).

Tabela 11.2. Neki efekti serotonina na gastrointestinalni trakt.

Gastrointestinalni trakt. Očigledno, glavni izvor i skladište serotonina u tijelu su enterohromafinske stanice gastrointestinalne sluznice. Serotonin koji oslobađaju ove ćelije prolazi kroz portalnu venu do jetre, gde se metaboliše pomoću MAO A (Gillis, 1985). Određena količina serotonina zaobilazi metabolizam u jetri, ali je brzo preuzima endotel plućnih kapilara i također je izložen MAO. Serotonin, koji se oslobađa u zid organa gastrointestinalnog trakta tokom mehaničkog istezanja ili stimulacije vagusnih nerava, je uključen u lokalnu regulaciju ovih organa. Pod uticajem serotonina, pokretljivost želuca i creva može biti pojačana ili inhibirana (Dhasmana et al., 1993), budući da postoji najmanje 6 podtipova serotoninskih receptora u gastrointestinalnom traktu (Tabela 11.2). Stimulativno dejstvo serotonina je posledica njegovog delovanja na završetke nerava koji se približavaju uzdužnom i kružnom mišićnom sloju (5-HT4 receptori), na intramuralne neurone (5-HTj- i 5-HT|R receptori) i direktno na glatke mišiće. (5-HT4 receptori) HT2B receptori u crevima i 5-HT2B receptori u fundusu želuca). U jednjaku serotonin djeluje na 5-HT4 receptore, što kod različitih životinjskih vrsta može biti praćeno i kontrakcijom i opuštanjem glatkih mišića. 5-HT3 receptori (obilno prisutni na terminalima senzornih vlakana vagusa i drugih nerava, kao i na enterohromafinskim ćelijama) igraju ključnu ulogu u refleksu gaga (Grunberg i Hesketh, 1993). Serotonergični završeci su pronađeni u intermuskularnom pleksusu. Oslobađanje serotonina u crijevima uzrokovano je acetilkolinom, iritacijom simpatičkih živaca, povećanim crijevnim tlakom i smanjenim pH (Gershon, 1991). Serotonin koji se oslobađa tokom ovog procesa, zauzvrat, pokreće peristaltičku kontrakciju.

CNS. Serotonin utiče na mnoge funkcije centralnog nervnog sistema, uključujući san, kogniciju, percepciju, kontrolu motora, termoregulaciju, osetljivost na bol, apetit, seksualno ponašanje i endokrinu regulaciju. Svi klonirani serotoninski receptori nalaze se u mozgu, a često je nekoliko takvih receptora prisutno u istoj regiji. Štaviše, iako ekspresija serotoninskih receptora u pojedinačnim neuronima nije dovoljno proučavana, može se pretpostaviti da se na istom neuronu može nalaziti nekoliko podtipova ovih receptora, a njihova aktivacija može biti praćena i sinergističkim i antagonističkim efektima. Ovo može objasniti izuzetnu raznolikost efekata serotonina na funkciju mozga.

Glavno područje koncentracije ćelijskih tijela serotonergičkih neurona u centralnom nervnom sistemu su jezgra raphe moždanog stabla. Procesi ovih neurona idu u sve dijelove mozga i kičmene moždine (poglavlje 12). Serotonin se oslobađa ne samo u presinaptičkim terminalima, već iu takozvanim aksonskim varikozitetima, gdje nema jasno definiranih sinapsi (Descarries et al., 1990). U tim slučajevima djeluje na više susjednih struktura odjednom. Ova karakteristika oslobađanja i djelovanja serotonina je u skladu sa raširenim stavom da serotonin nije samo transmiter, već i neuromodulator (poglavlje 12).

Završeci serotonergičkih neurona sadrže sve potrebne komponente

SUMATRIPTAN (IMIGRAN)- najefikasniji tretman za akutne napade migrene. Primjena ovog selektivnog agonista receptora serotonina 5 HT 1 u medicinsku praksu omogućilo je razjašnjavanje patogeneze migrene.

Sumatriptan ima najveći afinitet za serotoninske receptore 5-HT lD, vezuje se za receptore 5 puta slabije 5-HT 1B, 12 puta slabiji - sa receptorima 5-NT 1A, pokazuje vrlo nizak afinitet za receptore 5-HT 1E, ne stupa u interakciju s drugim tipovima serotoninskih receptora, adrenoreceptora, dopaminskih receptora, holinergičkih receptora, benzodiazepinskih receptora.

Pri supkutanoj primjeni, sumatriptan stvara maksimalnu koncentraciju u krvi nakon 12 minuta, nakon oralne primjene - nakon 2 sata.Bioraspoloživost mu je 97 odnosno 14%. Niska bioraspoloživost kada se uzima oralno je zbog presistemske eliminacije. Veza sa proteinima plazme - 14 - 21%, poluživot - 2 sata Sumatriptan se podvrgava oksidativnoj deaminaciji uz učešće tipa MAO A. Metabolički produkti (indoloctena kiselina i njen glukuronid) se izlučuju urinom.

Sumatriptan se propisuje oralno, intranazalno i subkutano pomoću autoinjektora za ublažavanje akutnog napada glavobolje kod umjerene do teške migrene. Terapeutski efekat se javlja kod 70% pacijenata. Značajno poboljšanje se opaža kod migrene bez aure, čestih (do 4-6 puta mjesečno), teških napadaja sa vegetativnim simptomima. Sumatriptan je manje efikasan u slučajevima sklonosti porastu krvnog pritiska u periodu između napada, kod pacijenata starijih od 50 godina, napada migrene noću, uzet kasnije od 2-4 sata od početka napada, migrene sa aurom.

Sumatriptan proizvodi prolazne nuspojave zavisne od doze kod 83% pacijenata. Prilikom ubrizgavanja pod kožu javlja se peckanje na mjestu uboda, osjećaj težine u glavi, osjećaj vrućine, parestezije i pospanost. 3 - 5% pacijenata žali se na nelagodu u grudima. Najopasnije nuspojave sumatriptana su aritmija i spazam koronarnih žila (rizik od infarkta miokarda). Kod 40% pacijenata migrenski bol se nastavlja jedan dan nakon prestanka uzimanja sumatriptana.

Kontraindikacije za primjenu sumatriptana su nekontrolirana arterijska hipertenzija, vazospastična angina ili koronarna bolest srca (angina pektoris, tiha ishemija, anamneza infarkta miokarda), alergijske reakcije. Infuzija sumatriptana u venu je neprihvatljiva. Ne uzima se zajedno sa alkaloidima ergot (interval između doza - 24 sata) i MAO inhibitorima (interval - 14 dana). Tokom perioda lečenja, namirnice bogate tiraminom su isključene iz ishrane. Potreban je oprez kada se sumatriptan propisuje djeci, osobama starijim od 65 godina i trudnicama. Kada se liječi sumatriptanom, prestanite dojiti.

Novi selektivni agonisti 5-HT 1B u5- HT 1 D Serotoninski receptori se razlikuju od sumatriptana po poboljšanim farmakokinetičkim svojstvima i manje nuspojava.

ZOLMITRIPTAN(ZOMIG), dobro prodirući kroz krvno-moždanu barijeru, slabi neurogenu upalu, blokira depolarizaciju završetaka trigeminalnog živca i smanjuje ekscitabilnost moždanih struktura uključenih u percepciju bola. Terapeutska efikasnost zolmitriptana je četiri puta veća od one sumatriptana.

Bioraspoloživost zolmitriptana je 40%. Maksimalna koncentracija se stvara u krvi 2 do 4 sata nakon ingestije. Vezivanje za proteine ​​je 25%, poluvrijeme eliminacije je 2,5 - 3 sata.Dvije trećine se metabolizira u jetri, 1/3 se izlučuje nepromijenjeno putem bubrega. Tokom liječenja MAO inhibitorima, doza zolmitriptana se smanjuje.

Zolmitriptan se koristi za ublažavanje napada migrene bilo koje težine, sa ili bez aure. Otklanja glavobolju, fotofobiju, povećanu osjetljivost, mučninu kako na početku napadaja tako i 4 sata nakon njegovog razvoja. Ne postoji zavisnost od zolmitriptana.

Nuspojave zolmitriptana su blage do umjerene. Lijek može uzrokovati slabost, suha usta, vrtoglavicu, pospanost, paresteziju i osjećaj topline. Samo 1 - 2% pacijenata osjeća nelagodu u predjelu srca. Zolmitriptan dobro podnose stariji pacijenti i osobe koje pate od arterijske hipertenzije.

NARATRIPTAN(NARAMIG) i RIZATRIPTAN(MAXALT) sužavaju karotidnu arteriju u većoj mjeri nego koronarne žile, imaju visoku bioraspoloživost kada se uzimaju oralno (63 - 74%) i brzo prodiru u mozak. Vezanje ovih lijekova za proteine ​​je 30%, poluvrijeme eliminacije je 6 sati.

buspiron – parcijalni agonist serotoninskih receptora.

Mehanizam djelovanja: stimulira 5-HT1A receptore u mozgu, što dovodi do smanjenja sinteze i oslobađanja serotonina od strane neurona. Selektivno blokira (antagonistički) pre- i postsinaptički D 2 - dopaminske receptore. Nema efekta na benzodiazepinske i GABA receptore. Anksiolitička aktivnost je dosta izražena (blizu diazepamu).

Efekti:

anksiolitik: razvija se sporo (1-2 sedmice);

nema sedativni, mišićni relaksant, antikonvulzivni učinak;

ne uzrokuje hiperprolaktinemiju i ekstrapiramidne poremećaje;

ovisnost i ovisnost o drogama rijetko se razvijaju

dobro se apsorbira iz gastrointestinalnog trakta, ali je bioraspoloživost niska (inaktivira se u jetri)

Indikacije za upotrebu: anksioznih stanja.

Nuspojave: nervoza, vrtoglavica, parastezija, mučnina, dijareja, nesanica, halucinacije (rijetko).

Supstance različitih vrsta djelovanja

Mebicar – "dnevno" sredstvo za smirenje:

umjereni anksiolitički učinak;

nema efekta opuštanja mišića;

ne izaziva hipnotički učinak, ali može pojačati učinak hipnotika;

koristi se kod neuroza, poremećaja spavanja, odvikavanja od pušenja u kombinaciji s drugim lijekovima.

Amizil

inhibira M-holinergičke receptore retikularne apoteke mozga;

ima antikonvulzivnu aktivnost;

potiskuje refleks kašlja;

izaziva nuspojave slične atropinu;

koristi se u neurološkoj praksi i kod bolesti praćenih grčevima glatkih mišića.

Anksiolitici

Naziv proizvoda, njegovi sinonimi, uslovi skladištenja i postupak izdavanja u apotekama	Oblik puštanja (sastav), količina proizvoda u pakovanju	Način primjene, prosječne terapijske doze
Diazepam (sibazon, relanijum, seduksen)	Tablete 0,005 N.10 i N.20	0,5-1 tableta 1-2 puta dnevno
(Lista B)	Ampule 0,5% rastvor, 2 ml	2-4 ml po mišiću. U venu polako, 2-6 ml sa 10-20 ml 40% rastvora glukoze
hlozepid (hlordiazepoksid, elenijum) Chlozepidum (Lista B)	Tablete (dražei) 0,005 N.20 i N.50	1-2 tablete (draže) 1-5 puta dnevno
Alprazolam (Xanax, Zoldac) alprazolam (Lista B)	Tablete 0,00025 i 0,0005	1-2 tablete 2-3 puta dnevno
Phenazepam (Lista B)	Tablete 0,0005 i 0,001	½-1 tableta 2-3 puta dnevno

Sedativi

Sedativi su lijekovi koji mogu smanjiti povećanu razdražljivost i imaju izražen opći umirujući učinak.

Klasifikacija

Bromidi: natrijum bromid.

Preparati biljnog porijekla: od rizoma s korijenom valerijane (infuzije, tinkture, ekstrakti), od trave matičnjaka (infuzije, tinkture) i drugih biljaka (pasiflora, božur).

Kombinirani lijekovi: Corvalol (Valocordin), Valocordin, Novo-Passit.

Uspješno tretman depresije započela je pojavom elektrokonvulzivne terapije 1930-ih. Potom je ovoj metodi dodana farmakoterapija: 50-ih godina - heterocikličkim antidepresivima i inhibitorima monoaminooksidaze, 60-ih godina - litijumom, a 70-ih godina - antikonvulzivnim lijekom za stabilizaciju raspoloženja karbamazepinom.

Da oslabi nuspojave(npr. suv nazofarinks, zatvor, električna nestabilnost miokarda, nesvjestica, sedacija), razvijene su tvari koje povećavaju koncentraciju serotonina (5-hidroksitriptamin) u odgovarajućim sinapsama, uključujući fluoksetin.

Brzo su ga pratili fluvoksamin i sertralin, nakon čega slijedi niz agonista i antagonista serotonin (5-HT) receptora. Ispostavilo se da su ovi receptori podijeljeni u različite tipove i podtipove sa specifičnim funkcijama.

Serotonin, ili 5-HT, je regulatorni neurotransmiter koji uglavnom dovodi do inhibitornih efekata. Sintetizira se iz L-triptofana, koji prodire kroz krvno-moždanu barijeru (serotonin sam za to nije sposoban), apsorbiraju ga ćelije centralnog nervnog sistema i pretvara se u 5-hidroksitriptamin, odnosno 5-HT.

Tela neuronskih ćelija serotonergički sistem lociran prvenstveno u šavu, ili u području srednje linije, trupa. Oni čine najveću mrežu s jednim neurotransmiterom u mozgu sisara.

Vrste serotoninskih receptora

Poznato 4 glavna tipa serotoninskih receptora: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 i 5-HT4. Prvi tip se deli na podtipove A, B, C, D i E, a drugi na podtipove A i B. 5-HT3 receptori su lokalizovani i u perifernom i u centralnom nervnom sistemu. Periferni antagonisti 5-HT3 receptora, kao što su ondansetron, granisetron i zakoprid, koriste se za liječenje mučnine i povraćanja.

Izborni inhibitori Unos serotonina se ne vezuje ni za jedan od njegovih specifičnih receptora, ali pruža antidepresivni efekat selektivnim blokiranjem ponovnog preuzimanja ovog neurotransmitera od strane presinaptičkih terminala iz kojih je oslobođen.

.
Serotonin (5-HT), sintetiziran iz triptofana preko hidroksitriptofana (HTP), oslobađa se iz presinaptičkog neurona u sinaptičku pukotinu.
Jednom tamo, njegovi molekuli ili djeluju na postsinaptički receptor, uzrokujući prijenos nerava, ili se vraćaju u presinaptičku ćeliju pomoću mehanizma apsorpcije tipa pumpe.
Kada se vrati u presinaptički neuron, serotonin se ili ponovo skladišti u sinaptičkim vezikulama za buduće oslobađanje ili se razgrađuje monoamin oksidazom (MAO).

Sinteza serotonina. Serotonin se formira od aminokiseline triptofana sekvencijalnom 5-hidroksilacijom enzimom 5-triptofan hidroksilazom, što rezultira 5-hidroksitriptofanom (5-HT), a zatim dekarboksilacijom rezultirajućeg 5-hidroksitriptofana enzimom triptofan dekarboksilazom. 5-triptofan hidroksilaza se sintetiše samo u somi serotonergičkih neurona; hidroksilacija se dešava u prisustvu jona gvožđa i kofaktora pteridina.

Metabolizam i katabolizam serotonina. Pod dejstvom monoamin oksidaze (MAO), serotonin se pretvara u 5-hidroksiindol aldehid, koji se, zauzvrat, može reverzibilno pretvoriti u 5-hidroksitriptofol pomoću alkohol dehidrogenaze. Nepovratno, 5-hidroksiindolaldehid se pretvara u acetaldehid dehidrogenazu u 5-hidroksiindoloctenu kiselinu, koja se zatim izlučuje urinom i izmetom. Serotonin je prekursor melatonina koji se proizvodi u epifizi. Takođe, konvertovan od strane MAO u 5-hidroksiindol-3-acetaldehid, može se pretvoriti u triptofol djelovanjem aldehid reduktaze, a djelovanjem acetaldehidrogenaze-2 u hidroksiindolsirćetnu kiselinu (5-HIAA). Serotonin može biti uključen u formiranje endogeni opijati, koji reagira s acetaldehidom da nastane harmalol.

Osnova funkcionisanja serotonergičkog sistema leži oslobađanje serotonina, ili 5-hidroksitriptamina (5-HT) u sinaptičku pukotinu. U potonjem, on je djelomično inaktiviran, a djelomično ponovno uhvaćen presinaptičkim terminalom. Upravo na ove procese utiče najnovija generacija antidepresiva, koji se nazivaju inhibitori ponovne pohrane serotonina.

Serotoninski receptori su predstavljeni i kao metabotropni i kao jonotropni. Ukupno postoji sedam tipova takvih receptora, 5-HT 1-7 i 5-HT 3 su jonotropni, ostali su metabotropni, sedam domena, vezani za G-protein:
5-HT tip 1, koji ima nekoliko podtipova: 1A-E, koji može biti i pre- i postsinaptički, potiskuje adenilat ciklazu;
5-HT 4 i 7 - stimuliraju adenilat ciklazu;
5-HT 2, koji ima nekoliko podtipova: 2A-C, koji može biti samo postsinaptički, aktivira inozitol trifosfat;
Podtip 5-HT 5A takođe inhibira adenilat ciklazu.

Kratke informacije o serotoninskim receptorima, njihovoj distribuciji, unutarćelijskim mehanizmima djelovanja, funkcijama:
podtip 5-HT1A: lokalizacija - raphe nucleus; efektorski sistem - inhibicija adenilat ciklaze; funkcija – autoreceptor;
5-HT1B: supstancija nigra - inhibicija adenilat ciklaze - autoreceptor;
5-HT1D: cerebralne žile - inhibicija adenilat ciklaze - vazokonstrikcija;
5-HT1E: korteks, striatum - inhibicija adenilat ciklaze;
5-HT1F: mozak, periferija - inhibicija adenilat ciklaze;
5-HT2A: trombociti, glatki mišići, korteks - aktivacija fosfolipaze C - agregacija trombocita, kontrakcija mišića, neuronska ekscitacija;
5-HT2B: fundus želuca - aktivacija fosfolipaze C - kontrakcija;
5-HT2C: horoidni pleksus - aktivacija fosfolipaze C;
5-HT3: periferni receptori - jonski mehanizam (formiranje kanala - povećana permeabilnost natrijuma i kalijuma) - neuronska ekscitacija, oslobađanje srotonina;
5-HT4: hipokampus, gastrointestinalni trakt - aktivacija adenilat ciklaze - neuronska ekscitacija, oslobađanje acetilholina.

Struktura serotonina ima sličnosti sa strukturom psihoaktivne supstance LSD. LSD djeluje kao agonist nekih 5-HT receptora i inhibira ponovni unos serotonina, povećavajući njegov sadržaj.

Locirani su neuroni koji su izvor puteva serotonergičkog sistema odsutno unutra cerebralni korteks i to u aglomeriranom obliku u prednjem (rostralnom) i stražnjem (kaudalnom) jezgru raphe moždanog stabla(prema A. Dahlstromu i K. Fuxeu, ćelije serotonergičkog sistema grupisane su u moždanom stablu u 9 jezgara, koje su autori označili B1-B9 prema njihovoj lokaciji; većina se poklapa sa medijalno lociranim jezgrom raphe; nervna vlakna koja izlaze iz jezgara raphe uslovno se mogu podijeliti na uzlazna i silazna). Ova jezgra su filogenetski drevne strukture, vjerovatno vrlo važne za opstanak. Oni formiraju grupe ćelija koje se nalaze od prednjeg dela mezencefalona do nižih delova produžene moždine. Procesi ovih ćelija su široko razgranati i šire se na velika područja korteksa prednjeg mozga, njegove ventrikularne površine, malog mozga, kičmene moždine i formacija limbičkog sistema. Pored korteksa i moždanog debla, neuroni serotonergičkog sistema su koncentrisani u nekim subkortikalne formacije: kaudatno jezgro, školjka lentikularnog jezgra, prednja i medijalna jezgra thalamus opticusa, diencefalon, olfaktorni mozak i niz struktura povezanih sa retikularnim aktivirajućim sistemom u moždanoj kori, amigdali i hipotalamusu. U limbičkom korteksu ima znatno više serotonina nego u neokorteksu.

U jezgrima raphe serotonergički neuroni su lokalizirani zajedno s neuronima druge kemijske pripadnosti (GABAergični, oslobađajuća supstanca P, enkefalin itd.). Ćelijski efekti serotonina su različiti, ali uglavnom imaju inhibitornu, inhibitornu prirodu. Funkcija receptora uključuje i direktnu regulaciju jonskih kanala i višestepenu regulaciju povezanu sa G proteinima i enzimima. Zapravo, mozak sadrži 1%-2% ukupnog serotonina dostupnog u tijelu sisara, a velika većina se nalazi u ekstraneuralnim strukturama, što otežava korištenje indikatora metabolizma serotonina za procjenu stanja nervnog sistema. Cjelokupni metabolički promet serotonina u nervnom tkivu značajno zavisi od aktivnog transporta triptofana u mozak i povezan je sa funkcijama triptofan hidroksilaze, dekarboksilaze aromatične aminokiseline i monoaminooksidaze (MAO), glavni konačni metabolit serotonina je 5- hidroksiindoloctena kiselina (5-HIAA).

Učešće serotonina u aktivnosti centralnog nervnog sistema raznolik. To je prvenstveno zbog činjenice da je praćeno metaboličkim promjenama u smjeru smanjenja potrošnje glukoze u mozgu, apsorpcije kisika, laktata i anorganskih fosfata, kao i neravnoteže u omjeru natrijuma i kalija. Utvrđeno je stimulativno djelovanje serotonina na parasimpatički dio moždanog stabla i limbičku zonu korteksa. Aktivira bulbarni dio retikularne formacije, ali inhibira prijenos impulsa kroz optiku talamusa, corpus callosum i sinapse kore velikog mozga. Osim toga, postoje dokazi o utjecaju serotonergičkog sistema mozga na ekscitabilnost vazomotornih i termoregulacijskih centara, kao i centra za povraćanje.

Prema modernim konceptima, serotonin igra glavnu ulogu u regulaciji raspoloženja. Razvoj mentalnih poremećaja, koji se manifestuju depresijom i anksioznošću, povezan je sa disfunkcijom serotonergičkog sistema. Višak serotonina obično izaziva paniku, a nedostatak izaziva depresiju. Nedostatak monoamina, koji uključuje serotonin, može dovesti do poremećaja sinaptičke transmisije u neuronima limbičkog sistema i formiranja depresivnih stanja koja se javljaju u obliku različitih klinički definiranih sindroma.

Biohemijske studije su omogućile da se razume zašto određeni broj namirnica može poslužiti kao vrsta leka za depresiju. Kod emocionalnog ponašanja u ishrani, kada pacijenti jedu kako bi poboljšali svoje raspoloženje, smanjili melanholiju i apatiju, preferiraju lako probavljivu hranu ugljikohidrata. Povećanje unosa ugljikohidrata dovodi do hiperglikemije i, posljedično, hiperinzulinemije. U stanju hiperinzulinemije mijenja se propusnost krvno-moždane barijere za aminokiselinu triptofan, prekursor serotonina, pa se povećava sinteza potonjeg u centralnom nervnom sistemu. Unos hrane može biti svojevrsni modulator nivoa serotonina u centralnom nervnom sistemu – povećanje njegove sinteze povezano sa apsorpcijom ugljikohidratne hrane istovremeno dovodi do pojačanog osjećaja sitosti i smanjenja simptoma depresije. Tako se jasno pokazalo da bulimija i depresija imaju zajednički biohemijski patogenetski mehanizam – nedostatak serotonina.

Serotonergički sistem je uključen u različite tipove društvenog ponašanja(hrana, seksualna, agresivna) i emocije. Neuroendokrini ritmovi, raspoloženje, san, apetit i kognitivne funkcije su modulirani serotoninskim sistemom srednjeg mozga. Serotoninski sistem drugog dijela mozga - prefrontalnog korteksa - poremećen je u različitim vrstama antisocijalnog ponašanja (auto- i eksteroagresija, ubistvo). Smatra se da iscrpljivanje serotoninskog sistema u prefrontalnom korteksu doprinosi dezinhibiciji ponašanja. Proučavanje sadržaja serotonina u krvi pokazalo je veće fluktuacije u njegovom sadržaju kod pacijenata sa shizofrenijom u odnosu na druge pacijente i mentalno zdrave osobe.

Serotonergički sistem i samoubistvo. Mnoge studije su takođe pokazale smanjenje nivoa 5-hidroksiindoloctene kiseline u moždanom tkivu žrtava samoubistva. Ovo je poslužilo kao osnova za hipotezu da je inhibicija metaboličkog prometa serotonina u nekim dijelovima mozga, posebno u strukturama moždanog debla i prefrontalnom korteksu, jedan od neurobioloških mehanizama formiranja suicidalnog ponašanja. Do danas je serotoninski sistem najviše proučavan sa ovih pozicija, a svi se autori slažu da je nedostatak serotonergičke medijacije važan mehanizam suicidalnog ponašanja. Kod žrtava samoubistva i osoba sa visokim rizikom od samoubistva najvjerovatnije dolazi do lokalnog smanjenja posredovanja serotonina, praćenog povećanjem aktivnosti odgovarajućih postsinaptičkih receptora. Jedna od važnih potvrda ovog gledišta je efikasnost antidepresiva – blokatora ponovne pohrane serotonina u depresiji sa pokušajima suicida.

Serotonergički sistem i bol. Značajan značaj pridaje se serotoninu u delovanju antinociceptivnog sistema i centralnoj regulaciji osetljivosti na bol. Smanjenje njegovog sadržaja dovodi do slabljenja analgetskog učinka, nižih pragova boli i veće učestalosti razvoja sindroma boli. Ozbiljnost analgetskog dejstva morfijuma i drugih narkotičkih analgetika zavisi i od nivoa serotonina u centralnom nervnom sistemu. Također se vjeruje da analgetski učinak serotonina može biti posredovan endogenim opijatima, jer potiče oslobađanje beta-endorfina iz stanica prednje hipofize. Lokalna (npr. intramuskularna) primjena egzogenog serotonina uzrokuje jak bol na mjestu injekcije. Pretpostavlja se da serotonin, zajedno sa histaminom i prostaglandinima, iritirajućim receptorima u tkivima, igra ulogu u nastanku bolnih impulsa sa mjesta oštećenja ili upale.

Serotonergički sistem i seksualno ponašanje. Serotonergički sistem mozga uključen je u regulaciju seksualnog ponašanja. Utvrđeno je da povećanje nivoa serotonina u mozgu prati inhibicija seksualne aktivnosti, a smanjenje njegovog sadržaja dovodi do njegovog povećanja.

Utjecaj serotonina na funkcije nekih endokrinih žlijezda očito ne samo zbog njegovog direktnog djelovanja, već i zbog centralnih mehanizama, budući da su terminali serotonergičkih neurona pronađeni u subtalamičkoj regiji mozga, čija stimulacija je praćena povećanjem oslobađanja kortikoliberina i somatotropnog hormona. Takođe je važno da serotonin stimuliše lučenje adrenalina i norepinefrina u meduli nadbubrežne žlezde. Najvjerovatnije se to dešava i kroz hipotalamus-hipofizni sistem.

Poremećaj ciklusa spavanja i buđenja kod depresije je također povezan s dismetabolizmom serotonina. Reguliše delta san i pokreće REM fazu spavanja. Poremećaji spavanja mogu biti ili glavna (ponekad jedina) pritužba koja maskira depresiju, ili jedna od mnogih. To se posebno jasno vidi na primjeru takozvane latentne (larvirane) depresije (depresija bez depresije), budući da u ovom obliku patologije poremećaj spavanja može biti vodeća, a ponekad i jedina manifestacija bolesti.

Serotonergički sistem i alkoholizam. Prilikom procjene predispozicije za alkoholizam, posebna pažnja se poklanja analizi genetskog polimorfizma podklase serotoninskih receptora 2A (5-HT2A), budući da je serotonin uključen u regulaciju konzumiranja alkohola. Unos alkohola povećava oslobađanje kateholamina i mijenja koncentraciju opioida, što dovodi do privremenog aktiviranja sistema nagrađivanja, što izaziva pozitivnu emocionalnu reakciju. Kod ljudi, gen 5-HT2A nalazi se na dugom kraku 13. hromozoma u q14-q21 lokusu i karakterizira ga niz polimorfizama u kodirajućoj regiji, od kojih dijalelni polimorfizam (1438 G/A) u region promotera se smatra genetskim markerom vezan za nervni sistem mentalne bolesti, uključujući zloupotrebu alkohola.

Serotonergički sistem i migrena . Utvrđeno je da fluktuacije nivoa serotonina u plazmi koreliraju sa dinamikom napada migrene i formulisana je „serotoninska hipoteza“ migrene. Samo nekoliko specifičnih podtipova 5-HT1 receptora lokaliziranih u cerebralnim žilama i senzornom jezgru trigeminalnog živca uključeno je u njegovu patogenezu i mehanizme djelovanja lijekova protiv migrene. Pokazalo se da neuroni serotonergičkog dorzalnog raphe nucleusa (jedna od glavnih struktura endogenog antinociceptivnog sistema) i noradrenergičkog locus coeruleusa trupa imaju brojne projekcije na krvne sudove mozga i spinalno jezgro trigeminalnog živca. Utvrđeno je da su 5-HT1D receptori i endotelinski receptori lokalizirani na presinaptičkim završecima trigeminalnog živca. Locirani su izvan krvno-moždane barijere, a njihova aktivacija dovodi do inhibicije oslobađanja neuropeptida kalcitonina, supstance P i do prevencije razvoja neurogene upale. Prema ovom konceptu, kod migrene (oblik aseptične neurogene upale), okidač faktor, vjerovatno neurogene ili hormonalne prirode, antidromski aktivira perivaskularne aferentne terminale trigeminalnog živca. To uzrokuje depolarizaciju nervnih završetaka i oslobađanje iz njih moćnih vazodilatacijskih i algogenih supstanci - neuropeptida kalcitonina, supstance P, neurokinina A i vazointestinalnog peptida. Ovi neuropeptidi uzrokuju vazodilataciju, povećanu permeabilnost vaskularnog zida, znojenje proteina plazme i krvnih stanica, oticanje vaskularnog zida i susjednih područja dura mater, degranulaciju mastocita i agregaciju trombocita. Krajnji rezultat neurogene upale je bol. Povećanje sadržaja slobodnog serotonina u plazmi u fazi napada migrene povezano je sa razgradnjom trombocita. Fokalni neurološki simptomi, karakteristični za ovu fazu napada migrene, nastaju zbog sužavanja cerebralnih žila i smanjenog protoka krvi u određenim područjima mozga. U fazi glavobolje dolazi do povećanja izlučivanja serotonina i njegovih metabolita u urinu i naknadnog smanjenja njegovog sadržaja u plazmi i cerebrospinalnoj tečnosti. To dovodi do smanjenja tonusa cerebralnih žila, njihovog prekomjernog istezanja, perivaskularnog edema i iritacije receptora boli. Postoji razlog za vjerovanje da pacijenti s migrenom imaju genetski determiniranu defektu metabolizma serotonina, što može biti uzrokovano mnogim faktorima, uključujući poremećeni metabolizam trombocita, nedostatak enzima koji uništava tiramin u gastrointestinalnom traktu (to potvrđuje prisustvo gastrointestinalne bolesti kod značajnog broja pacijenata).broj ljudi koji boluju od migrene). U bezbolnom periodu migrene otkriveno je povećanje osjetljivosti serotoninskih i norepinefrinskih receptora vaskularnog zida. Unutar žile se aktivira agregacija trombocita, što je praćeno oslobađanjem serotonina. Smanjuje se sadržaj monoamin oksidaze, što također dovodi do aseptične neurogene upale žile.

Serotonergički sistem i epilepsija. Jedan od neurohemijskih mehanizama za formiranje epileptičke aktivnosti je promjena u metabolizmu triptofana - "curenje" njegove oksidacije u centralnom nervnom sistemu od serotonina do kinureninskog puta. Kao rezultat toga, u mozgu se smanjuje nivo serotonina (inhibitornog neurotransmitera), a povećava se nivo kinurenina, što povećava ekscitabilnost moždanih neurona. Međutim, otkriveno je da serotonin sprječava razvoj napadaja izazvanih kisikom kod miševa. Štaviše, kada se ubrizga u karotidnu arteriju, može zaustaviti razvijene konvulzije. Neki antikonvulzivi (fenobarbital, dilantin, itd.) povećavaju koncentraciju serotonina u mozgu. Poznato je i antikonvulzivno dejstvo serotonina. Produžuje pozitivnost spavanja izazvanog barbituratima. Serotonin ima posebno izražen inhibitorni efekat na moždanu koru. Inhibicijski učinak serotonina je posljedica njegovog direktnog djelovanja na moždane sinapse. Važno je da, dok ima inhibitorni efekat na moždanu koru i uključeni sistem thalamus visualis, serotonin ne potiskuje aktivnost retikularne formacije srednjeg mozga. Ništa manje izražena nije njegova sposobnost da selektivno pobuđuje subkortikalne strukture povezane s reakcijom buđenja. Serotonin ima inherentnu sposobnost da aktivira moždanu holinesterazu, što ga čini ne samo hemijskim medijatorom, već i modifikatorom djelovanja acetilholina.

Serotonergički sistem i cerebrovaskularni udes. Poznato je da serotonergički neuroni raphe srednjeg mozga inerviraju cerebralne sudove i njihova aktivnost utiče na intenzitet cerebralnog krvotoka. Najizrazitije promjene se primjećuju kod moždanih udara. Eksperimentalni podaci i kliničke studije ukazuju na moguće učešće serotonina u patogenezi akutnih cerebrovaskularnih nezgoda, posebno ishemijskih moždanih udara. U tom smislu treba uzeti u obzir angiospastičke efekte serotonina, koji se realizuju indirektno kroz hipotalamus i sa direktnim dejstvom na morfološki izmenjene moždane sudove. Tome očito prethodi promjena sadržaja serotonina u mozgu. Utvrđeno značajno povećanje sadržaja serotonina u likvoru pacijenata sa subarahnoidalnim krvarenjem, kompliciranim „odgođenim“ vazospazmom s razvojem infarkta mozga, ukazuje na nesumnjivo učešće ovog biogenog amina u vazokonstriktorskom djelovanju na moždane žile.

Serotonergički sistem i imuni sistem. Postoje dokazi o učešću serotonergičkog sistema u regulaciji imunogeneze. Promjene nivoa serotonina značajno utiču na patogenezu niza autoimunih bolesti nervnog sistema, posebno multiple skleroze. U posljednje vrijeme formiran je smjer istraživanja usmjeren na proučavanje stanja serotonergičkog sistema kod ovakvih pacijenata, a pokazalo se da je ono značajno izmijenjeno. U krvnoj plazmi pacijenata oboljelih od multiple skleroze utvrđen je nedostatak serotonina, kod njih je značajno narušeno stanje trombocitnog serotonergičkog sistema, aktivni transport serotonina trombocitima pati zbog smanjenja brzine njegovog ponovnog preuzimanja. Poremećaj serotonergičkog sistema kod multiple skleroze je takođe dokazan uporno smanjenim sadržajem limfocita koji nose specifične serotoninske receptore, kao i nizak titar anti-serotoninskih antitela. Serotonin je uključen u procese alergija i upala. Povećava vaskularnu permeabilnost, pojačava kemotaksu i migraciju leukocita na mjesto upale, povećava sadržaj eozinofila u krvi, pospješuje degranulaciju mastocita i oslobađanje drugih medijatora alergije i upale.

Serotonin igra važnu ulogu u zgrušavanju krvi. Krvne pločice sadrže značajne količine serotonina i imaju sposobnost da hvataju i akumuliraju serotonin iz krvne plazme. Serotonin povećava funkcionalnu aktivnost trombocita i njihovu sklonost agregaciji i stvaranju krvnih ugrušaka. Stimulacijom specifičnih serotoninskih receptora u jetri, serotonin izaziva povećanje jetrene sinteze faktora zgrušavanja krvi. Oslobađanje serotonina iz oštećenih tkiva jedan je od mehanizama za osiguranje zgrušavanja krvi na mjestu oštećenja.

Velike količine serotonina se također proizvode u crijevima.. Serotonin igra važnu ulogu u regulaciji motiliteta i sekrecije u gastrointestinalnom traktu, pojačavajući njegovu peristaltiku i sekretornu aktivnost. Osim toga, serotonin igra ulogu faktora rasta za određene vrste simbiotskih mikroorganizama i pospješuje metabolizam bakterija u debelom crijevu. Bakterije debelog crijeva također daju određeni doprinos crijevnoj sekreciji serotonina, budući da mnoge vrste komenzalnih bakterija imaju sposobnost dekarboksilacije triptofana. Uz disbiozu i niz drugih bolesti debelog crijeva, proizvodnja serotonina u crijevima je značajno smanjena. Masivno oslobađanje serotonina iz umirućih ćelija želučane i crijevne sluznice pod utjecajem citotoksične kemoterapije jedan je od uzroka mučnine i povraćanja, te dijareje tokom kemoterapije malignih tumora. Slično stanje se javlja kod nekih malignih tumora koji ektopično proizvode serotonin.

Visok nivo serotonina se takođe nalazi u materici. Serotonin igra ulogu u parakrinoj regulaciji kontraktilnosti materice i jajovoda i u koordinaciji porođaja. Proizvodnja serotonina u miometriju se povećava nekoliko sati ili dana prije porođaja i još direktnije se povećava tokom porođaja. Serotonin je također uključen u proces ovulacije - sadržaj serotonina (i niza drugih biološki aktivnih supstanci) u folikularnoj tekućini se povećava neposredno prije rupture folikula, što očito dovodi do povećanja intrafolikularnog tlaka. Serotonin ima značajan uticaj na procese ekscitacije i inhibicije u genitalnom sistemu. Na primjer, povećanje koncentracije serotonina kod muškaraca odgađa početak ejakulacije.

Serotoninski sindrom: vidi članak Serotoninski sindrom u odjeljku "neurologija i neurohirurgija" medicinskog portala DoctorSPB.ru.