Lijekovi na bazi proteina i oligonukleotida. Antisens oligonukleotidi. Metode zaštite lijekova na bazi antisens olignukleotida od uništenja intracelularnim nukleazama. Parenteralni put primjene ASO

Relevantnost problema. Glavni razlozi neefikasnosti kemoterapijskog liječenja karcinoma su niska bioraspoloživost antitumorskih sredstava za tumor, potreba za korištenjem visokih doza lijekova i neselektivna priroda ovih lijekova. Ograničeni prodor lijekova u biološki heterogene tumore dovodi do preživljavanja nekih tumorskih stanica, čak i nakon dugotrajnog liječenja citotoksičnim agensima. Liječenje visokim dozama, neophodnim za potpunu remisiju, uzrokuje teške sistemske nuspojave, koje često prisiljavaju pacijente da prekinu liječenje. Osim toga, dugotrajna primjena kemoterapeutskih sredstava prepuna je razvoja rezistencije na više lijekova, što čini primijenjene lijekove neučinkovitima. Fenomen rezistencije na lijekove zasniva se na unutarćelijskim mehanizmima različite prirode, kao što je smanjenje transporta lijekova kroz plazma membranu, poremećaj nivoa ekspresije onkogena, oštećenje sistema za transdukciju signala, itd. Povećati efikasnost tumora. terapije, potrebno je povećati selektivnost djelovanja lijekova. Ovdje se mogu razlikovati dva pravca: razvoj novih visoko selektivnih lijekova i stvaranje novih sistema za regulirani transport dobro poznatih antitumorskih spojeva u ciljne stanice.

Selektivnost djelovanja lijeka može se povećati upotrebom ciljanih agenasa u sistemima isporuke - molekula koji se mogu vezati za specifične determinante na površini stanica. Dakle, upotreba ciljane komponente određuje interakciju sistema selektivne isporuke sa strogo određenim ćelijama i tkivima, posebno tumorskim ćelijama. Fiziološki ligandi receptora faktora rasta ili onkofetalnih proteina mogu djelovati kao ciljani agensi ili vektori, tj. sami faktori rasta i onkofetalni proteini. Antitumorski lijek se može kombinovati sa vektorom kovalentno da bi se formirao konjugat ili nekovalentno da bi se formirao stabilan kompleks. Vezivanje ciljanog molekula za specifični receptor na površini ćelije inducira proces endocitoze posredovane receptorima, koji osigurava akumulaciju lijeka u ćelijama tumora čija se molekularna meta nalazi unutar ćelije.

Treba napomenuti da je u nekim slučajevima upotreba selektivnih sistema za isporuku jedini način da se iskoristi terapijski potencijal nekih visokotoksičnih antitumorskih antibiotika, na primjer, endijnskih antibiotika. Primjer je lijek Mylotarg, koji je konjugat kalihemicina Xi sa humaniziranim antitijelima na CD33. Osim toga, primjena visoko efikasnih sistema za isporuku može značajno povećati terapijski učinak antisens oligonukleotida, koji, nažalost, još nisu našli primjenu u kliničkoj praksi.

Uspješno rješenje problema ciljanog transporta lijeka zasnovano na endocitozi posredovanoj receptorima određuje se, prije svega, izborom vektorske molekule. Proteinski vektori moraju zadovoljiti niz osnovnih zahtjeva, koji uključuju visok afinitet vektora za odgovarajuće receptore na površini ciljnih tumorskih ćelija, visoku stabilnost, mogućnost njihove kemijske modifikacije konjugacijom s kemoterapijom bez gubitka bioloških svojstava i dostupnost proteina u preparativnim količinama. Onkofetalni protein alfa-fetoprotein najviše ispunjava ove zahtjeve. Važni faktori pri dizajniranju sistema selektivne isporuke su i izbor leka (citostatik, fotosenzibilizator, antisens oligonukleotid) i linkera koji povezuje ciljanu i citostatičku komponentu. Skrining stvorenih konstrukta u in vitro sistemu i proučavanje njihovog intracelularnog ponašanja omogućava nam da identifikujemo najoptimalnije opcije za sisteme isporuke.

Cilj ovog rada bio je da se razviju principi za kreiranje sistema selektivne isporuke antitumorskih lekova i terapijskih oligonukleotida u tumorske ćelije na bazi prirodnih i rekombinantnih proteina i peptida i da se identifikuju obrasci koji određuju njihovu efikasnost. Ciljevi istraživanja:

Odabir proteinskih i peptidnih vektorskih molekula za selektivnu isporuku antitumorskih lijekova i antisens oligonukleotida;

Izrada konstrukta za selektivnu dostavu antitumorskih lijekova ciljnim stanicama na bazi alfa-fetoproteina i njegovih peptidnih fragmenata,

Studija internalizacije i intracelularne distribucije lijekova u zavisnosti od tipa dizajna za optimizaciju sistema isporuke;

Razvoj pristupa za prevazilaženje višestruke rezistencije na lekove korišćenjem sistema ciljane isporuke; Razvoj konstrukta na bazi alfa-fetoproteina i epidermalnog faktora rasta za selektivnu isporuku antisens oligonukleotida i evaluacija njihove efikasnosti.

Naučna novina i praktični značaj.

Dokazano je prisustvo AFP receptora kako na površini ćelijskih linija humanih tumora tako i na histološkim presecima humanih malignih tumora (jajnika, dojke, jetre, želuca, crijeva). AFP receptor nije detektovan na delovima benignih tumora i normalnih tkiva, kao ni na površini limfocita u mirovanju izolovanim iz krvi zdravih dobrovoljaca. Dakle, AFP receptor se može koristiti kao tumorski marker za širok spektar malignih tumora, a antitijela na receptor mogu se koristiti za dijagnozu tumora.

Formulisan je i razvijen koncept sistema za ciljanu isporuku biološki aktivnih jedinjenja u ciljne ćelije koristeći AFP i njegove peptidne fragmente kao ciljni motiv.

Razvijene su metode koje omogućavaju predviđanje djelotvornosti selektivnih lijekova u in vitro eksperimentima u ćelijskim kulturama.

Po prvi put je otkriveno da se rekombinantni C-terminalni fragment AFP-a (od aa 357 do 590) specifično vezuje za AFP receptor, endocitozira tumorskim ćelijama poput AFP-a i, poput AFP-a, inhibira rast hormona izazvan estradiolom. zavisne tumorske ćelije. Stoga se ovaj rekombinantni protein može koristiti kao vektorski molekul u sistemima ciljane isporuke.

Stvoreni su genski konstrukti za indukovanu biosintezu C-terminalnih fragmenata AFP-a u E. coli. Razvijene su visokoefikasne metode za izolaciju rekombinantnih AFP fragmenata.

Po prvi put je dokazana sposobnost biološki aktivnog fragmenta AFP-oktapeptida GIP8 (aa 472-479) da se selektivno veže za površinu tumorskih ćelija i da ih s visokom efikasnošću internalizuje, što otvara mogućnost upotrebe GIP8 kao vektora u sistemima ciljane isporuke.

Dokazana je efikasnost i selektivnost antitumorskog djelovanja konjugata AFP, AFP-ZVS i GIP8 in vitro protiv ćelijskih linija širokog spektra humanih tumora. Proučavani su obrasci njihove intracelularne translokacije i pokazana je zavisnost efikasnosti konjugata od labilnosti hemijske veze između proteina i citostatika.

Koristeći sisteme ciljane isporuke zasnovane na AFP-u, otkriveno je da je moguće prevladati rezistenciju tumorskih stanica na više lijekova uzrokovanu djelovanjem Pgpl70.

Po prvi put je dokazana visoka antitumorska efikasnost konjugata AFP sa esperamicinom Aib in vivo.

Razvijeni su sistemi za selektivnu isporuku terapijskih oligonukleotida i pokazano je fundamentalna mogućnost i obećanje upotrebe proteinskih vektora (AFP i epidermalni faktor rasta) za njihovu ciljanu dostavu u tumorske ćelije.

Glavne odredbe dostavljene na odbranu:

1. Alfa-fetoproteinski receptor je jedinstveni tumor-specifičan antigen koji je prisutan na površini tumorskih ćelija i odsutan je u većini normalnih ćelija.

2. Alfa-fetoproteinski receptor može poslužiti kao meta selektivne antitumorske terapije. Specifičnim vezivanjem za svoj receptor, alfa-fetoprotein se internalizuje od strane tumorskih ćelija zajedno sa molekulima jedinjenja lekova koji su kovalentno vezani za njega, čime se obezbeđuje selektivna isporuka lekova tumorskim ćelijama.

3. Upotreba sistema ciljane isporuke baziranih na alfa-fetoproteinu omogućava savladavanje rezistencije tumorskih ćelija na više lijekova uzrokovanu ABC transporterima plazma membrane.

4. Rekombinantni fragmenti alfa-fetoproteina koji sadrže motiv za vezivanje receptora mogu se koristiti u sistemima selektivne isporuke umjesto prirodnog proteina pune dužine.

5. Upotreba proteinskih vektora (AFP i epidermalni faktor rasta) može značajno povećati efikasnost intracelularne isporuke antisens oligonukleotida.

Lični doprinos autora sastoji se u razvijanju ideje, organizovanju i izvođenju eksperimentalnih studija, analizi, sumiranju i interpretaciji dobijenih rezultata. Sve eksperimente sa ćelijskim kulturama izvodio je direktno autor. Apromacija rada.

Glavni rezultati rada objavljeni su na V međunarodnom simpozijumu o biologiji i kliničkoj korisnosti tumorskih markera (1995, Barselona, ​​Španija), XVI. intern.

Kongres kliničke hemije, (1996, London), Međuzavisnost biologije tumora i kliničke onkologije (1996, Coronado, SAD), str. 121.Sastanak Međunarodnog društva za onkorazvojnu biologiju i medicinu (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Evropska konferencija o raku ECCO (1997, Francuska), Ruski nacionalni kongres "Man i Medicine" (2000, 2005, Moskva), 37. godišnji naučni skup Evropskog društva za klinička istraživanja (2003, Verona, Italija), 1. EUFEPS konferencija o optimizaciji isporuke i formulacije lijekova: novi izazovi u isporuci lijekova (2003, Francuska, Versailles), 5. ISTC/Korejska radionica o biotehnologiji (2004, Chungbuk, Koreja), Svjetska konferencija o magičnim mecima (2004, Nirnberg, Njemačka), međunarodna konferencija Molekularna medicina i biološka sigurnost (2005, Moskva), III moskovski međunarodni kongres „Biotehnologija: stanje i perspektive razvoja" (2005, Moskva), moskovska međunarodna konferencija "Biotehnologija i medicina" (2006, Moskva), 19. sastanak Evropskog udruženja za istraživanje raka (EACR), Budimpešta, Mađarska, 1-4. jula 2006, konferencija "Novo tehnološka platforma za biomedicinska istraživanja (biologija, zdravstvo, farmacija)" (2006, Rostov na Donu), I međunarodna naučno-praktična konferencija "Postgenomske metode analize u biologiji, laboratorijskoj i kliničkoj medicini" (2010, Moskva).

Struktura i obim disertacije. Rad je predstavljen na 256 stranica kucanog teksta i sastoji se od uvoda, pregleda literature, opisa istraživačkih metoda, prezentacije i diskusije rezultata, zaključka, zaključaka i liste literature koja uključuje 406 izvora. Disertacija sadrži 94 slike i 14 tabela.

1. Razvijen je koncept sistema za ciljanu dostavu biološki aktivnih jedinjenja u tumorske ćelije, u kojem se alfa-fetoprotein (AFP) i njegovi fragmenti koriste kao ciljni motiv.

2. Utvrđeno je prisustvo AFP receptora kako na površini ćelija humanih tumorskih linija tako i na ćelijama humanih malignih tumora (jajnika, dojke, jetre, želuca, crijeva). Na dijelovima benignih tumora i normalnih tkiva, kao i na površini limfocita zdravih dobrovoljaca, AFP receptor nije detektovan.

3. Pokazalo se da se ne samo AFP, već i njegovi rekombinantni C-terminalni fragmenti specifično vezuju za AFP receptor i endocitozuju tumorske ćelije.

4. Otkriveno je da se biološki aktivni fragment AFP-a, oktapeptid GIP8, selektivno vezuje za nepoznati receptor na površini tumorskih ćelija, sa visokom efikasnošću se internalizuje i može se koristiti kao vektor u sistemima ciljane isporuke.

5. Utvrđeno je da se konjugati antitumorskih lijekova sa AFP selektivno akumuliraju u ciljnim stanicama, imaju izražen citostatski učinak na tumorske ćelije i nisku toksičnost za normalne ljudske ćelije; Štaviše, efikasnost konjugata je određena labilnosti hemijske veze između proteina i citotoksičnog agensa.

6. Upotreba sistema ciljane isporuke baziranih na AFP-u omogućava prevazilaženje rezistencije na više lijekova tumorskih ćelija uzrokovanih aktivnošću Pgpl70.

7. Efikasnost transporta doksorubicina u tumorske ćelije u sastavu konjugata sa AFP značajno nadmašuje efikasnost njegovog transporta u sastavu konjugata sa transferinom i serumskim albuminom.

8. Visoka antitumorska aktivnost AFP konjugata sa esperamicinom Aib in vivo je demonstrirana korištenjem mišjeg modela tumora koji se može presađivati ​​(liječenje -30%, povećanje životnog vijeka - 163%).

9. Konjugat AFP fragmenta GIP8 sa doksorubicinom se selektivno akumulira u osjetljivim i rezistentnim tumorskim ćelijskim linijama, ima izražen citostatski učinak na tumorske ćelije i nisko je toksičan za humane mononuklearne leukocite.

Pokazano je obećanje upotrebe proteinskih vektora zasnovanih na AFP-u i epidermalnog faktora rasta za ciljanu isporuku antisens oligonukleotida u ciljne ćelije.

Zaključak.

Ovaj rad je posvećen proučavanju obrazaca u dizajnu ciljanih sistema za isporuku lijekova na bazi proteinskih vektora. Proučavanje karakteristika intracelularne translokacije ispitivanih lekova i njihovo poređenje sa biološkom aktivnošću protiv tumorskih i normalnih ćelija in vitro pomaže da se predvidi uspeh određene strategije i na taj način optimizuje proces stvaranja efikasnih antitumorskih lekova selektivnog delovanja.

Upotreba ciljane komponente određuje interakciju SAD sa strogo definisanim ćelijama i tkivima, čime se obezbeđuje selektivnost delovanja lekova. Mehanizam endocitoze posredovane receptorima potiče akumulaciju lijeka čija se molekularna meta nalazi unutar ćelije.

Poređenje SAD-ova, koji su konjugati (vektorski protein)-linker-(lijek), gdje su serumski albumin, transferin i alfa-fetoprotein korišćeni kao vektorski proteini, pokazalo je prednost potonjih kako u sposobnosti akumulacije u tumorskim ćelijama tako iu u citotoksičnoj aktivnosti za ove stanice. Ovi konjugati su koristili hidrazid 3-maleimidobenzojeve kiseline kao povezivač i doksorubicin kao lijek. Ovaj linker je kiselinski labilan i može se hidrolizirati u ćelijskim odjeljcima kao što su endosomi i lizozomi, oslobađajući lijek iz SAD-a. Doksorubicin, antraciklinski antibiotik, je efikasan terapijski agens koji se široko koristi. Postoje dva glavna mehanizma pomoću kojih lijek uzrokuje ćelijsku smrt: interkalacija DNK, zbog koje se DOX ubacuje između dva susjedna nukleotida, osiguravajući snažnu interakciju sa DNK i ometajući replikaciju i transkripciju; vezivanje i inhibicija topoizomeraze II. Zbog prisustva kinonske grupe u strukturi, DOX učestvuje u redoks procesima, što dovodi do stvaranja slobodnih radikala koji izazivaju oštećenje DNK i peroksidaciju lipida. Efikasnost DOX terapije zavisi od njegove intracelularne akumulacije.

Slobodni DOX, zbog svoje hidrofobnosti, brzo prodire u ćelije i ćelijska jezgra. Brzina preuzimanja DOX-a u konjugatu od strane ćelija određena je brojem specifičnih receptora na površini ciljnih ćelija i intenzitetom endocitoze posredovane receptorima.

Kao vektorske proteine ​​(ciljne komponente), pored AFP-a, koristili smo dobro poznate transportne proteine ​​HSA i Trf, koje tumorske ćelije aktivno endocitozuju i koriste se sa različitim stepenom uspeha za intratumoralnu isporuku lekova (videti Pregled literature, odeljak 1.5). Međutim, konjugat AFP sa DOX je bio značajno superiorniji od sličnih konjugata DOX sa HSA i Trf kako u pogledu efikasnosti akumulacije u tumorskim ćelijama tako i u pogledu citotoksične aktivnosti prema ovim ćelijama.

Studija ekspresije AFP receptora na površini ćelijskih linija humanog tumora i normalnih limfocita periferne krvi, kao i na histološkim presjecima kancerogenih, benignih i normalnih tkiva korištenjem monoklonskih antitijela na AFP, otkrila je dominantno prisustvo ovog receptora u ćelije malignih tumora. Naši rezultati su kasnije potvrđeni istraživanjem R. Moroa. Dakle, AFP može poslužiti kao jedinstvena meta na površini tumorskih ćelija, a sistemi isporuke zasnovani na njegovom prirodnom ligandu, AFP, mogu obezbijediti selektivnu isporuku lijekova tim stanicama. Analiza vezivanja i endocitoze fluorescentno obeleženog AFP-a ukazuje na visoku efikasnost i specifičnost akumulacije AFP-a u aktivno proliferirajućim tumorskim ćelijama, kao i na odsustvo akumulacije ovog proteina u neproliferirajućim limfocitima.

In vitro studija antitumorske efikasnosti brojnih konjugata baziranih na AFP-u, u kojima različiti citostatici, antitumorski antibiotici, antimetaboliti, fotosenzibilizatori (doksorubicin, daunomicin, kaliheamicin, bleomicin, esperamicin, cisplatin-boksiflatin, cisplatin-fotosfatoksimetoksin, ) bili koriste se kao citotoksične komponente.visoka selektivna antitumorska aktivnost. Konjugat AFP sa esperamicinom Aib pokazao je značajnu efikasnost u eksperimentima in vivo modela u liječenju miševa s eksperimentalnim tumorima, sprečavajući razvoj tumora i višestruko povećavajući životni vijek životinja. Treba napomenuti da je ovaj antibiotik, srodan enediinima, izuzetno toksično jedinjenje. Hemijska struktura enediinskih antibiotika ima zajednički element, koji se često naziva "bojna glava", a to je 10-člani enediinski prsten koji sadrži dvije acetilenske veze na a-pozicijama dvostruke veze ili oksiranskog prstena. U fiziološkim uslovima i uz određenu aktivaciju, takva "bojna glava" se preuređuje u reaktivni diradikal. Citotoksični učinak esperamicina nastaje zbog indukcije jedno- i dvolančanih prekida DNK. Klinička ispitivanja ovog lijeka nisu uspjela zbog njegove visoke sistemske toksičnosti. Možda je jedini način da se iskoristi potencijal ovog antibiotika da se poveća njegova selektivnost hemijskim vezivanjem za vektorske molekule, osiguravajući ciljanu dostavu do tumora, što smo i učinili.

Treba napomenuti da je pri konstruisanju SAD-a od posebne važnosti izbor linkera koji veže vektorski protein za citotoksični agens. Citostatik se može uspješno isporučiti u ciljnu ćeliju, ali ako se ne obezbijedi njegovo pravovremeno odvajanje od vektora, biološki efekat ili neće biti ostvaren ili će biti slabo izražen. Analiza efikasnosti konjugata AFP-a sa DOX-om, u kojima su korišteni linkeri koji se razlikuju po svojoj labilnosti, pokazala je da su najaktivniji konjugati sintetizirani glutaraldehidom i hidrazidom 3-maleimidobenzojeve kiseline. Citotoksična aktivnost AFP konjugata sa DOX-om je u korelaciji sa akumulacijom DOX-a u ćelijskim jezgrama: što se to brže dešavalo, to je konjugat bio aktivniji. Kada je N-hidroksisukcinimid ester 3-(2-ditiopiridil)propionske kiseline korišćen kao linker, lokalizacija DOX-a u ćelijama je bila pretežno citoplazmatska, čak i 24 sata nakon primene konjugata. Međutim, ovaj konjugat je pokazao vrlo nisku aktivnost (25 puta nižu od slobodnog DOX-a). Očigledno, jaka disulfidna veza sprječava brzo cijepanje DOX-a u endosomima. U ćelijama su enzimi sposobni da redukuju disulfidne veze (tiol-protein disulfid reduktaza, tioredoksin, glutaredoksin, gama interferon inducibilna lizosomalna tiol reduktaza - GILT) lokalizovani u šupljini mikrosoma, u strukturama Golgijevog kompleksa; Tioredoksin i glutaredoksin katalizuju redukciju disulfidnih veza u jezgru i citoplazmi; GILT - u kasnim endosomima/lizozomima (optimalni pH 4-5). Do smanjenja disulfidnih veza u proteinima dolazi u kasnim endosomima/lizosomima nakon ograničene proteolize katepsinima. Smanjenje disulfidne veze tiol-protein disulfid reduktazom značajno se usporava kako se pH smanjuje. Čini se da se oslobađanje DOX-a iz konjugata u kojima je antibiotik vezan za protein preko disulfidne veze odvija prilično sporo, što objašnjava nisku citotoksičnu aktivnost takvih konjugata. Drugi faktor koji bi mogao uticati na efikasnost razmatranog konjugata je modifikacija amino grupe ostatka šećera DOX-a uvođenjem tiolne grupe pomoću SPDP-a. Iako je niz studija pokazao pripremu aktivnih konjugata DOX-a s antitijelima koristeći ovu strategiju sinteze, druge studije su pokazale da modifikacija DOX-a na amino šećeru smanjuje citotoksičnu aktivnost ovog antibiotika i dovodi do gubitka citotoksične aktivnosti antraciklin u konjugatu.

Ipak, upotreba SPDP-a u sintezi AFP-EsA konjugata pokazala se vrlo efikasnom. Zaista, citotoksičnost konjugata kada je testirana in vitro bila je najvećim dijelom niža od toksičnosti slobodne EsA. Međutim, kao rezultat povećanja selektivnosti djelovanja EsA u konjugatu, postignut je značajan uspjeh pri testiranju konjugata in vivo.

Dobijeni rezultati omogućavaju da se predvidi nivo efikasnosti ciljanih lekova na bazi proteinskih vektorskih molekula. Efikasnost takvih lijekova ne zavisi samo od proteina vektora, već u velikoj mjeri i od vrste hemijske veze između proteina i antitumorskog antibiotika. Ova veza ne bi trebala biti prejaka, jer se gube prednosti ciljane isporuke: uprkos visokoj unutarćelijskoj koncentraciji antibiotika, potonji možda neće imati farmakološki učinak ako ne postigne cilj. Ali veza ne bi trebala biti previše labilna, jer lijek mora održati svoj integritet prije interakcije s ciljnim stanicama. Istovremeno, prilikom kreiranja ciljanog konstrukta potrebno je uzeti u obzir da će do cijepanja lijeka (antibiotika, citostatika, itd.) od proteinske molekule najvjerovatnije doći u endosomima pri pH vrijednostima od 5,5- 6, odnosno linker koji povezuje molekulu AFP-a sa lijekom u idealnom slučaju mora biti hidroliziran na naznačenim pH vrijednostima ili biti supstrat endosomalnih enzima.

Najvažnije svojstvo sintetiziranih konjugata baziranih na AFP-u bila je njihova sposobnost da preokrenu rezistenciju na više lijekova uzrokovanu aktivnošću ABC transportera.

Dobijeni rezultati nam omogućavaju da zaključimo da se AFP može efikasno koristiti kao ciljano sredstvo za isporuku antitumorskih lijekova u tumorske ćelije različitog porijekla.

Možda je jedini značajan nedostatak prirodnog ljudskog AFP-a izvor njegove izolacije: AFP u preparativnim količinama može se izolovati samo iz abortivnog materijala. U krvi iz pupčane vrpce, biomaterijalu koji smo koristili, sadržaj AFP je znatno manji, a striktno govoreći, ni ovo nije najbolji biološki izvor. Stoga smo postavili zadatak dobijanja rekombinantnog proteinskog vektora - AFP fragmenta koji sadrži mjesto za vezanje receptora identično onom u prirodnom molekulu. Rezultirajući rekombinantni C-terminalni fragment AFP-a (rAFP27) specifično se vezuje za AFP receptor na tumorskim ćelijama i endocitozira ih slično kao i ljudski AFP pune dužine. gAFP27 je takođe zadržao neka druga biološka svojstva proteina pune dužine. Upotreba gAFP27 kao vektora u SAD otvara mogućnost praktične upotrebe potencijala proteina kao liganda za AFP.

Transformirane ćelije karakteriziraju promjene u genima povezanim s regulacijom ćelijske proliferacije i apoptoze. Među brojnim studijama posvećenim razvoju novih selektivnih agenasa za tumorske ćelije, posebno mjesto pripada antisens oligonukleotidima. ASON su jedna od klase novih agenasa koji mogu inhibirati sintezu specifičnih proteina povezanih s tumorom vezivanjem za mRNA koja kodira ove proteine, čime blokira sintezu proteina. Mnogi modificirani (posebno tiofosfatni) ASON-i su pokazali uvjerljivo smanjenje ekspresije ciljnih gena in vitro i sugerirano je da su uspješni protiv širokog spektra tumora. Prepreka koja smanjuje selektivnost ASON-a je trenutni nedostatak adekvatnog i efikasnog SAD-a ovih jedinjenja u ciljnim ćelijama, neophodnih za realizaciju terapeutskog potencijala ASON-a.

Transformirane ćelije karakteriziraju promjene u genima povezanim s regulacijom ćelijske proliferacije i apoptoze. Među brojnim studijama posvećenim razvoju novih selektivnih agenasa za tumorske ćelije, posebno mjesto pripada antisens oligonukleotidima. Antisens oligonukleotidi su jedna takva klasa novih agenasa koji mogu inhibirati sintezu specifičnih proteina povezanih s tumorom vezivanjem za mRNA koja kodira ove proteine, čime blokiraju sintezu proteina. Posljednjih desetljeća razvijeno je i testirano nekoliko antisensova u pretkliničkim i kliničkim studijama. Mnogi od njih su pokazali uvjerljivo smanjenje ekspresije ciljnih gena u in vitro sistemima i sugerirano je da su uspješni protiv širokog spektra tumora. Međutim, zbog genetske heterogenosti tumora, čini se da upotreba antisensova kao jednog lijeka nije učinkovita u liječenju bolesti. Antisens terapije usmjerene na ometanje signalnih puteva uključenih u ćelijsku proliferaciju i apoptozu su posebno obećavajuće kada se kombiniraju s konvencionalnim antitumorskim tretmanima.

Isporuka tiofosfata A8(G) tumorskim ćelijama u obliku konjugata sa AFP pokazala se izuzetno efikasnom, jer je omogućila savladavanje barijere citoplazmatske membrane koja ograničava prodiranje ABOI u ćelije.Ta efikasnost se očitovala bilo u obliku direktnog citostatskog efekta ili u vidu senzibilizacije ciljnih stanica na djelovanje drugih antitumorskih lijekova.Utvrđeno je da je nespecifična toksičnost nekih sekvenci (G nije bila prepreka za primjenu ovih (G), budući da je upotreba vektorske molekule u SAD ograničila njihovu toksičnost na tumorske ćelije.Međutim, ispostavilo se da je sinteza konjugata vrlo radno intenzivan proces, praćen značajnim gubicima proteina i ABOM-a.Alternativni dizajni, koji su nekovalentni kompleksi proteina sa ABOM, mogu biti tehnološki napredniji. AO, posebno njihovi tiofosfatni analozi, imaju visok negativni naboj i sposobni su da formiraju jake komplekse sa polikationskim molekulima. Da bi se povećala efikasnost formiranja ovakvih kompleksa, pozitivno nabijena sekvenca je uvedena u molekule rekombinantnih proteina (gAFP27 i EvP), osiguravajući njihovu snažnu interakciju sa LBOM. Dobijeni konstrukti su se pokazali kao uspješni SAD-ovi, ne samo što su značajno povećali efikasnost akumulacije ABOA u ćelijama koje karakteriše povećan sadržaj receptora za pomenute proteine, već i zaštitile prirodne fosfodiestarske OA od degradacije. Međutim, upotreba mitogena, koji je EOP, kao ciljane komponente SAD-a ograničava opseg korišćenih ABO-a, sprečavajući u nekim slučajevima implementaciju biološkog efekta. Moguće je da modifikacija regije vezivanja receptora molekule EUR može pomoći u rješavanju ovog problema, zbog čega će se izgubiti sposobnost receptora da se aktivira (sposobnost autofosforilacije), ali neće utjecati na sposobnost receptora koji se internalizuje nakon vezivanja za njegov ligand.

Rezultati eksperimentalnih studija predstavljeni u ovom radu ukazuju na visoku efikasnost i selektivnost sistema ciljane isporuke na bazi alfa-fetoproteina, njegovih fragmenata i modifikovanog epidermalnog faktora rasta.

Napredak u proučavanju molekularnih mehanizama patogeneze bolesti i pojava novih metoda u području molekularne biologije i biotehnologije otvaraju mogućnosti za razvoj novih lijekova koji selektivno djeluju na različite signalne puteve karakteristične za tumorske stanice, a time i mogućnost ciljanog individualnog tretmana zasnovanog na jedinstvenom kompleksu molekularnih ciljeva koje proizvodi tumor pacijenta. Lijekovi mogu doći do ciljeva sami (na primjer, terapijska antitijela), ili kao dio sistema za isporuku ciljanih na specifične organe zahvaćene tumorom, ili direktno na površinu ili unutar ćelija raka. Razumijevanje ćelijske biologije tumora i proučavanje mikrookruženja tumorskih ćelija omogućit će nam da razvijemo učinkovite opcije za ciljane lijekove.

1. Jain R.K. Dostava molekularne i celularne medicine solidnim tumorima. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. br. 1-3. P. 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Dostava i transport lijekova do solidnih tumora. //Pharm Res. 2003. V. 20. br. 9. P. 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. Pregled kliničkog razvoja rituksimaba: prvo monoklonsko antitijelo odobreno za liječenje limfoma. // Semin Oncol. 1999. V. 26. br. 5 Suppl 14. P. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C„ Wilhelm M„ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W„ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab terapija bolesnika s B-ćelijskom kroničnom limfocitnom leukemijom. // Blood. 2001. V. 98. br. 5. P. 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Ponovno otkrivanje alemtuzumaba: trenutne i nove terapeutske uloge. //Br J Haematol. 2009. V. 144. br. 6. P. 818-831.

6. Ravandi F., O"Brien S. Alemtuzumab u CLL i drugim limfoidnim neoplazmama. // Cancer Invest. 2006. V. 24. No. 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) u liječenju kronične limfocitne leukemije. //Oncogene. 2007. V. 26. br. 25. P. 3644-3653.

8. Baselga J. Pregled EGFR ciljane terapije. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. br. 4. P. 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Ciljane terapije raka dojke: utvrđeni lijekovi i nedavni razvoj. // Curr Clin Pharmacol. 2008. V. 3. br. 2. P. 85-98.

10. Goldenberg M.M. Trastuzumab, humanizirano monoklonsko antitijelo izvedeno iz rekombinantne DNK, novo sredstvo za liječenje metastatskog raka dojke. // Clin Ther. 1999. V. 21. br. 2. P. 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Rak dojke kod ljudi: korelacija relapsa i preživljavanja sa amplifikacijom HER-2/neu onkogena. // Science. 1987. V. 235. br. 4785. P. 177-182.

12. Azim H., Azim H.A., Jr. Ciljanje Her-2/neu kod raka dojke: ovako jednostavno! // Oncology. 2008. V. 74. br. 3-4. P. 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado V., Gascon P. Mehanizam djelovanja anti-HER2 monoklonskih antitijela: naučno ažuriranje trastuzumaba i 2C4. // Adv Exp Med Biol. 2003. V. 532. P.253-268.

14. Stern M., Herrmann R. Pregled monoklonskih antitela u terapiji raka: sadašnjost i obećanje. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. br. 1. P. 11-29.

15. Gutheil J. Obećanje monoklonskih antitijela za terapiju raka. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. br. 1. P. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Monoklonska antitijela u liječenju malignih tumora. // Praktična onkologija. 2003. V. 4. br. 3. R. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi N. Hemoterapeutici predlijekova zaobilaze rezistenciju na p-glikoprotein i ubijaju tumore in vivo uz visoku efikasnost i selektivnost zavisnu od cilja. //Oncogene. 2004. V. 23. br. 20. P. 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Tehnološki uvid: imunokonjugati citotoksičnih lijekova za terapiju raka. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. V. 4. br. 4. P. 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) za relapse CD30-pozitivnih limfoma. // New England Journal of Medicine. V. 363. br. 19. P. 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Faza I studije trastuzumaba

21. DM1, konjugat HER2 antitijela i lijeka, koji se daje svake 3 sedmice pacijentima s HER2-pozitivnim metastatskim karcinomom dojke. // Journal of Clinical Oncology. V. 28. br. 16. P. 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: anti-CD33 imunokonjugat za liječenje akutne mijeloične leukemije. // Expert Opin Biol Ther. 2008. V. 8. br. 4. P. 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O"Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. Uloga gemtuzumab ozogamicina u terapiji akutne leukemije. // Br J Haematol. 2006. V. 142. P. 142. 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. Repopulacija endotela jetre ćelijama izvedenim iz koštane srži. // Lancet. 2001. V. 357. br. 9260. P. 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Kaliheamicin gama II: antitumorski antibiotik koji posebno cijepa dvolančanu DNK mjesto. // Science. 1988. V. 240. br. 4856. P. 1198-1201.

26. Reiter Y. Rekombinantni imunotoksini u ciljanoj terapiji ćelija raka. // Adv Cancer Res. 2001. V. 81. P. 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Uključivanje razmaknice osjetljivog na furin povećava citotoksičnost ribotoksina restriktocina koji sadrži rekombinantne jednolančane imunotoksine. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. Kreitman R.J. Rekombinantni imunotoksini koji sadrže skraćene bakterijske toksine za liječenje hematoloških maligniteta. // BioDrugs. 2009. V. 23. br. 1. P. 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. Mehanizmi heterogene distribucije monoklonskih antitela i drugih makromolekula u tumorima: značaj povišenog intersticijalnog pritiska. // Cancer Res. 1988. V. 48. br. 24 Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. Terapija monoklonskim antitijelima za solidne tumore. // Cancer Treat Rev. 2000. V. 26. br. 4. P. 269-286.

31. Brada M. BCL2 gen: trenutni značaj za kliničku onkologiju. // Eur J Cancer. 1992. V. 28. br. 1. P. 270-272.

32. Yip K.W., Reed J.C. Proteini iz porodice Bcl-2 i rak. //Oncogene. 2008. V. 27. br. 50. P. 6398-6406.

33. Reed J.C. Proteini porodice Bcl-2: strategije za prevazilaženje hemoterapije kod raka. // Adv Pharmacol. 1997. V. 41. P. 501-532.

34. Reed J.C. Bel-2 familija proteina: regulatori hemorezistencije kod raka. // Toxicol Lett. 1995. V. 82-83. P. 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen u liječenju metastatskog melanoma. // Future Oncol. 2007. V. 3. br. 3. P. 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, BCL-2 antisens oligonukleotid Genta, G 3139, GC 3139, oblimersen natrijum. // Drugs R D. 2007. V. 8. br. 5. P. 321-334.

37. Manoharan M. Oligonukleotidni konjugati kao potencijalni antisens lijekovi sa poboljšanim unosom, biodistribucijom, ciljanom isporukom i mehanizmom djelovanja. //"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. No. 2. P. 103-128.

38. Abels C. Ciljanje vaskularnog sistema solidnih tumora fotodinamičkom terapijom (PDT). // Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. br. 8. P. 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Mehanizmi direktnog oštećenja tumora fotodinamičke terapije. // Acta Biochim Pol. 2005. V. 52. br. 2. P. 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Fotodinamička terapija (PDT): kratak pregled o ćelijskim mehanizmima i primjenama istraživanja raka za PDT. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. br. 1. P. 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. Ekskluzivni slobodni radikalni mehanizmi ćelijske fotosenzibilizacije. // Fotohemija i fotobiologija. 1998. V. 68. br. 3. P. 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Kako funkcionira fotodinamička terapija? // Photochem Photobiol. 1992. V. 55. br. 1. P. 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Neželjena reakcija koju karakterizira bol u grudima, kratak dah i sinkopa povezana s verteporfinom (visudin). // Am J Ophthalmol. 2002. V. 134. br. 2. P. 281-282.

44. Cheng Y., A C.S., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Visoko efikasna isporuka lijekova sa vektorima nanočestica zlata za in vivo fotodinamičku terapiju raka. // J Am Chem Soc. 2008. V. 130. br. 32. P. 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Ciljana fotodinamička terapija putem sistema isporuke posredovanih receptorima. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. br. 1. P. 53-76.

46. ​​Oleinick N.L., Evans H.H. Fotobiologija fotodinamičke terapije: ćelijski ciljevi i mehanizmi. //Radiat Res. 1998. V. 150. br. 5 Suppl. P. S146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Ciljana intracelularna isporuka fotosenzibilizatora za poboljšanje fotodinamičke efikasnosti. // Immunol Cell Biol. 2000. V. 78. br. 4. P. 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. Katalitička terapija raka porfirinima i askorbatom. // Cancer Lett. 2007. V. 252. br. 2. P. 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kalia O.J1. Proučavanje mehanizma transporta teraftala u tumorske ćelije

50. Ruski bioterapeutski časopis 2007. V. 6. br. 1. R. 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mikhailova JI.M. Klinička i eksperimentalna studija toksičnosti antitumorskog katalitičkog sistema “teraftal + askorbinska kiselina” (“TF + AK”). // Ruski bioterapeutski časopis. 2004. V. 3. br. 2. R. 70.

52. Ravi Kumar M.N. Nano i mikročestice kao uređaji za kontroliranu isporuku lijekova. // J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. br. 2. P. 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Nanočestice i ciljani sistemi za terapiju raka. // Adv Drug Deliv Rev. 2012. V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Tehnologija vezana za nanočestice albumina (nab) je obećavajuća metoda za isporuku lijekova protiv raka. // Recent Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Ciljanje nanočestica paklitaksela ugrađenih u albumin na tumore. //Nanomedicina. 2009. V, 5. br. 1. P. 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paklitaksel za rak dojke: nova formulacija s poboljšanim sigurnosnim profilom i većom djelotvornošću. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. br. 7. P. 919-943.

57. Moreno-Aspitia A., Perez E.A. Nanočestice paklitaksel vezan za albumin (ABI-007): novija alternativa taksanu kod raka dojke. // Future Oncol. 2005. V. 1. br. 6. P. 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocitni mehanizmi za ciljanu isporuku lijekova. // Napredni pregledi isporuke lijekova. 2007. V. 59. br. 8. P. 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Endocitoza zavisna od klatrina. // Biochem J. 2004. V. 377. br. Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Clathrin/AP-2-zavisna endocitoza: novo igralište za farmakološki alat? // Handb Exp Pharmacol. 2008. V. br. 186. P. 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Endocitoza zavisna od klatrina. // Biohemijski časopis. 2004. V. 377. br. t. 1. str. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Dodatni faktori u endocitozi sinaptičkih vezikula zavisnih od klatrina. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. br. 3. P. 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. Strukturna era endocitoze. // Science. 1999. V. 285. br. 5425. P. 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocitni mehanizmi za ciljanu isporuku lijekova. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. V. 59. br. 8. P. 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. Dynamin se sam sastavlja u prstenove sugerirajući mehanizam za pupanje obloženih vezikula. //Priroda. 1995. V. 374. br. 6518. P. 190-192.

66. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, GTPase za remodeliranje membrane. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. V. 13. br. 2. P. 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Citoplazmatski dinein-ovisni vezikularni transport od ranih do kasnih endosoma. // The Journal of cell biology. 1993. V. 123. br. 6 Pt 1. P. 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. Multivezikularna tijela i multivezikularni endosomi: "unutrašnji i izlasci" endosomalnog prometa. // Science's STKE: okruženje znanja o transdukciji signala 2002. V. 2002. br. 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Kasni endosomi: sortiranje i podjela u multivezikularna tijela. // Saobraćaj. 2001. V. 2. br. 9. P. 612-621.

70. Pillay C.S., Elliott E., Dennison C. Endolizozomalna proteoliza i njena regulacija. // Biohemijski časopis. 2002. V. 363. br. Pt 3. P. 417-429.

71. Eskelinen E.-L. Uloge LAMP-1 i LAMP-2 u biogenezi lizosoma i autofagiji. // Molekularni aspekti medicine. 2006. V. 27. br. 5-6. P. 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Kaveolini, tečno uređeni domeni i transdukcija signala. // Mol Cell Biol. 1999. V. 19. br. 11. P. 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​Putevi preuzimanja i naknadna intracelularna trgovina u nevirusnoj isporuci gena. // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. br. 1. P. 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. Poglavlje 3 Lipidni splavovi, kaveole i njihova endocitoza. U: Kwang WJ, urednik. International Review of Cell and Molecular Biology: Academic Press; 2010. str. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Endocitoza nezavisna od klatrina i kaveolina-1: ulazak virusa majmuna 40 u ćelije lišene kaveola. // J Cell Biol. 2005. V. 168. br. 3. P. 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. Ciljana intracelularna isporuka terapeutika: pregled. // Die Pharmazie. 2007. V. 62. br. 9. P. 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Gemtuzumab ozogamicin: pregled njegove upotrebe u akutnoj mijeloidnoj leukemiji. // Drugs. 2005. V. 65. br. 16. P. 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Nova CD20 monoklonska antitijela za terapiju limfoma. // Časopis za hematologiju i onkologiju. 2012. V. 5. br. 1. P. 64.

79. Chari R.V.J. Ciljana terapija raka: davanje specifičnosti citotoksičnim lijekovima. // Računi kemijskih istraživanja. 2007. V. 41. br. 1. P. 98-107.

80. Casi G., Neri D. Konjugati antitijelo-lijek: osnovni koncepti, primjeri i buduće perspektive. // Journal of controlled release: službeni časopis Društva za kontrolirano oslobađanje. 2012. V. 161. br. 2. P. 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rosostev A., Myers D.E. Citotoksična aktivnost epidermalnog faktora rasta-genisteina protiv ćelija raka dojke. // Clin Cancer Res. 1998. V. 4. br. 4. P. 901-912.

82. Rihova B. Ciljanje lijekova na receptore ćelijske površine. // Kritički osvrti u biotehnologiji. 1997. V. 17. br. 2. P. 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Nedavni napredak u konjugatima lijekova protiv raka koji ciljaju tumor. // Bioorganska i medicinska hemija. 2005. V. 13. br. 17. P. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Intracelularna isporuka sredstava protiv raka na bazi prolijekova. // Napredni pregledi isporuke lijekova. 2011. V. 63. br. 1-2. P. 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. Najnoviji trendovi u dizajnu ciljanih lijekova protiv raka i konjugata. // Aktuelna medicinska hemija. 2008. V. 15. br. 18. P. 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M.A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. In vivo stabilnost lijeka-linkera imunokonjugata auristatina vezanog anti-CD30 dipeptidom. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. br. 2 Pt 1. P. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Nelinearna farmakokinetika terapeutskih proteina koja je rezultat endocitoze posredovane receptorima. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. V. 36. br. 3. P. 239-260.

88. Malyankar U.M. Antigeni i biomarkeri povezani sa tumorom u terapiji raka i imunosti. // Int Rev Immunol. 2007. V. 26. br. 3-4. P. 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. Tumorski antigeni. // Cytology. 2008. V. 50. br. 3. R. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. Citolitički T limfociti prepoznaju peptid MAGE-A4 predstavljen HLA-A2. // Eur J Immunol. 1999. V. 29. br. 10. P. 3329-3337.

91. Houghton A.N. Antigeni raka: imunološko prepoznavanje sebe i izmijenjenog sebe. // J Exp Med. 1994. V. 180. br. 1. P. 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Gangliozidi normalnih i neoplastičnih ljudskih melanocita. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. br. 2. P. 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. Strategije korištene za MUC1 imunoterapiju: kliničke studije na ljudima. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. br. 7. P. 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. Uloga porodice HER receptora u razvoju i diferencijaciji. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. br. 3. P. 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. ErbB signalna mreža: heterodimerizacija receptora u razvoju i rak. // EMBO J. 2000. V. 19. br. 13. P. 3159-3167.

96. Baryshnikov A.Yu. Odnos između tumora i imunološkog sistema organizma. // Praktična onkologija. 2003. V. 4. br. 3. R. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Karcinoembrionalni antigen kao meta vakcine. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. br. 7. P. 987-993.

98. Singer J.W., De Vries P., Bhatt R., Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R.A., Wallace S. Konjugacija kamptotecina na poli-(L-glutaminsku kiselinu). // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 922. P.136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Detekcija citofluorescencije interakcija adriamicin-mitohondrija u izolovanom, perfuziranom srcu pacova. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. br. 1. P. 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. Alfa-fetoprotein i drugi tumorski povezani antigeni za imunoterapiju hepatocelularnog karcinoma. // Expert Opin Biol Ther. 2008. V. 8. br. 3. P. 325336.

101. Abelev G.I., Eraiser T.L. Ćelijski aspekti reekspresije alfa-fetoproteina u tumorima. // Semin Cancer Biol. 1999. V. 9. br. 2. P. 95-107.

102. Mizejewski G.J. Struktura i funkcija alfa-fetoproteina: relevantnost za izoforme, epitope i konformacijske varijante. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. br. 5. P. 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. T-ćelijsko prepoznavanje antigena povezanih s melanomom. // J Cell Physiol. 2000. V. 182. br. 3. P. 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. Nova porodica kodirajućih gena za antigen prepoznat od strane autolognih citolitičkih T limfocita na ljudskom melanomu. // J Exp Med. 1995. V. 182. br. 3. P. 689-698.

105. Lewis J.J., Houghton A.N. Definicija tumorskih antigena pogodnih za izradu vakcine. // Semin Cancer Biol. 1995. V. 6. br. 6. P. 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Ciljanje lijekova u liječenju raka: aktivni daunorubicin-proteinski konjugati. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Tumorska vaskularna permeabilnost i EPR efekat u makromolekularnoj terapiji: pregled. // J Control Release. 2000. V. 65. br. 1-2. P. 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Akumulacija makromolekula tumora u ranoj fazi: velika razlika u brzini klirensa između tumora i normalnog tkiva. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. br. 3. P. 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. Serumski proteini kao nosači lijekova protiv karcinoma: pregled. // Drug Deliv. 1998. V. 5. br. 4. P. 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Priprema, karakterizacija i in vitro efikasnost albuminskih konjugata doksorubicina. // Biol Pharm Bull. 1998. V. 21. br. 1. P. 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Konjugati albumina lijeka protiv raka klorambucil: sinteza, karakterizacija i in vitro efikasnost. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. V. 331. br. 2. P. 47-53.

112. Udruženje za medicinsku onkologiju Njemačkog društva za rak. // Clin Cancer Res. 1999. V. 5. br. 4. P. 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. Sinteza, profil cijepanja i antitumorska efikasnost prolijeka metotreksata koji se vezuje za albumin koji se cijepa plazminom i katepsinom B. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. br. 8. P. 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Razvoj i in vitro efikasnost novih MMP2 i MMP9 specifičnih doksorubicin albuminskih konjugata. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. V. 11. br. 15. P. 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Konjugati lijek-polimer koji sadrže veze koje se razdvajaju kiselinama. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. V. 16. br. 3. P. 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Prolijekovi antraciklina u hemoterapiji raka. // Curr Med Chem. 2006. V. 13. br. 5. P. 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Faza I i farmakokinetička studija derivata (6-maleimidokaproil)hidrazona doksorubicina. // Clin Cancer Res. 2007. V. 13. br. 16. P. 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Razvoj prolijekova doksorubicina koji vezuju albumin koji se cijepaju antigenom specifičnim za prostatu. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. V. 338. br. 10. P. 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. In vitro i in vivo studija o lijeku doksorubicina koji veže albumin koji se cijepa katepsinom B. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. br. 2. P. 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Razvoj bifunkcionalnih linkera koji se vezuju za proteine ​​za novu generaciju lijekova s ​​dvostrukim djelovanjem. // Bioconjug Chem. 2009. V. 20. br. 2. P. 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Razvoj prolijekova dvostrukog djelovanja za zaobilaženje rezistencije na više lijekova. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. br. 3. P. 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Endocitoza posredovana receptorima: intracelularno putovanje transferina i njegovog receptora. // Biochimie. 1986. V. 68. br. 3. P. 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. Receptor transferina, dio I: Biologija i ciljanje citotoksičnih antitijela za liječenje raka. // Clin Immunol. 2006. V. 121. br. 2. P. 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: struktura, funkcija i potencijalna terapijska djelovanja. // Drug Discov Today. 2005. V. 10. br. 4. P. 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Transferin je usmjerio isporuku adriamicina u ljudske ćelije. // Anticancer Res. 1998. V. 18. br. 3A. P. 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. Adriamicin konjugati humanog transferina vezuju transferinske receptore i ubijaju ćelije K562 i HL60. // Arch Biochem Biophys. 1993. V. 300. br. 1. P. 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. Inhibicija transporta elektrona transplazmatske membrane konjugatima transferin-adriamicin. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. br. 1. P. 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Utjecaj konjugacije doksorubicina na transferin na apsorpciju željeza od strane K562 ćelija putem endocitoze posredovane receptorima. // Eur J Biochem. 1993. V. 213. br. 1. P. 427-436.

129. Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Mehanizam djelovanja i spektar ćelijskih linija osjetljivih na konjugat doksorubicin-transferin. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. V. 41. br. 2. P. 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. Receptor transferina, dio II: ciljana isporuka terapeutskih agenasa u ćelije raka. // Clin Immunol. 2006. V. 121. br. 2. P. 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. In vitro citotoksičnosti i in vivo distribucija transferin-platina(II) kompleksa. // J Pharm Sci. 1995. V. 84. br. 2. P. 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. Preliminarna procjena transferina platine (MPTC-63) kao potencijalnog netoksičnog liječenja raka dojke. // Otkrivanje raka Prev. 1988. V. 12. br. 1-6. P. 469-480.

133. Head J.F., Wang F., Elliott R.L. Antineoplastični lijekovi koji ometaju metabolizam željeza u stanicama raka. //Adv Enzyme Regul. 1997. V. 37. P. 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Sinteza i in vitro efikasnost konjugata transferina lijeka protiv raka hlorambucila. //J Med Chem. 1998. V. 41. br. 15. P. 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Ciljanje tumora na osnovu efekta poboljšane permeabilnosti i retencije (EPR) i mehanizma endocitoze posredovane receptorima (RME). // Int J Pharm. 2004. V. 277. br. 1-2. P. 39-61.

136. Frankel A.E. Povećana sofisticiranost imunotoksina. // Clin Cancer Res. 2002. V. 8. br. 4. P. 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Imunotoksinska terapija hematoloških maligniteta. // Semin Oncol. 2003. V. 30. br. 4. P. 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. Efikasnost imunotoksina ciljanih na receptor transferina u ćelijskim linijama tumora mozga i pedijatrijskih tumora mozga. // Cancer Res. 1993. V. 53. br. 6. P. 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Konjugat toksina ciljanog na transferin receptor ligandom (Tf-CRM107) za terapiju malignih glioma. // J Neurooncol. 2003. V. 65. br. 1. P. 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. Smanjenje regulacije c-FLIP-a senzibilizira ćelije raka prostate DU145 na Fas posredovanu apoptozu. // Cancer Biol Ther. 2002. V. 1. br. 4. P. 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. Ciljanje hlorina e6 posredovano epidermalnim faktorom rasta selektivno potencira njegovu fotodinamičku aktivnost. // Cancer Res. 2000. V. 60. br. 8. P. 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. EGF-ricin A konjugati: kinetički profili citotoksičnih efekata i rezistentne varijante ćelija. // Funkcija strukture ćelije. 1984. V. 9. br. 3. P. 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. Fizičko-hemijski zahtjevi za ćelijski unos pAntp peptida. Uloga afiniteta za vezivanje lipida. // Eur J Biochem. 2001. V. 268. br. 5. P. 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. internalizacija TAT peptida: traženje mehanizma ulaska. // Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. br. 2. P. 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Novi konjugati daunorubicin-nosač peptida izvedeni iz ljudskih segmenata kalcitonina. // J Mol Recognit. 2003. V. 16. br. 5. P. 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. Inhibicija telomera i poremećaj telomera kao procesi za ciljanje lijekova. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. V. 43. P. 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Metoda izolacije RNK u jednom koraku ekstrakcijom kiselog gvanidinijum tiocijanat-fenol-hloroform. // Analytical Biochemistry. 1987. V. 162. br. 1. P. 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Ćelije adenokarcinoma su ciljane od strane novog himernog toksina GnRH-PE66 preko specifičnih mjesta vezanja hormona koji oslobađa gonadotropin. // J Biol Chem. 1997. V. 272. br. 17. P. 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. Fuzija proteina difterijskog toksina i epidermalnog faktora rasta je citotoksična za multiformne ćelije humanog glioblastoma. // Cancer Res. 2003. V. 63. br. 8. P. 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. Ciljanje receptora epidermalnog faktora rasta u ćelijskim linijama raka dojke sa rekombinantnim toksinom fuzije liganda (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. V. 2. br. 3. P. 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: promjena bioterapeutske paradigme u liječenju poremećaja uzrokovanih limfom. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. br. 1. P. 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukin diftitox kao nova ciljana terapija za limfoidne maligne bolesti. // Cancer Invest. 2007. V. 25. br. 6. P. 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Optimiziranje denileukin diftitox (Ontak) terapije. // Future Oncol. 2008. V. 4. br. 4. P. 457-469.

154. Foss F. Kliničko iskustvo sa denileukin diftitoxom (ONTAK). // Semin Oncol. 2006. V. 33. br. 1 Suppl 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. Nove terapije za hroničnu limfocitnu leukemiju. // Blood Rev. 2004. V. 18. br. 2. P. 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox kao nova ciljana terapija ne-Hodgkinovog limfoma // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: sažet klinički pregled. // Expert Rev Anticancer Ther. 2005. V. 5. br. 1. P. 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. Difterijski toksin-interleukin-3 fuzioni protein (DT(388)IL3) produžava preživljavanje bez bolesti leukemičnih imunokompromitovanih miševa. // Leukemija. 2003. V. 17. br. 1. P. 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Klinička studija faze I fuzijskog proteina difterijskog toksina-interleukina 3 kod pacijenata sa akutnom mijeloidnom leukemijom i mijelodisplazijom. // Leuk limfom. 2008. V. 49. br. 3. P. 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. IL-4 i IL-13 pseudomonas egzotoksini: nova nada za terapiju tumora mozga. // Neurosurg Focus. 2006. V. 20. br. 4. P. El 1.

161. Terapija sa i bez Temozolomida kod novodijagnostikovanih malignih glioma: Faza 1 Studija konačnih rezultata sigurnosti. //Neurosurgery. 2008. V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. Ekspresija interleukina-13 receptora alfa2 u multiformnom glioblastomu: implikacije za ciljane terapije. // Cancer Res. 2007. V. 67. br. 17. P. 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: novi prototip humanih himernih proteina za ciljanu terapiju. // FEBS Lett. 1999. V. 457. br. 2. P. 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Mehanizam djelovanja interleukina-2 (IL-2)-Bax, himernog proteina koji indukuje apoptozu i cilja na ćelije koje eksprimiraju IL-2 receptor // Biochem J. 2003. V. 370. No. Pt 1. P. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Demonstracija nove proteinske frakcije u serumu iz ljudskog fetusa. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. V. 8. br. 2. P. 174.

166. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., S.I.I. Fetalni serum a-globulin i njegova sinteza transplantabilnim mišjim hepatomima. // Biochemistry. 1963. V. 28. br. 4. R. 625-634.

167. Tatarinov Yu.S. Detekcija embriospecifičnog a-globulina u krvnom serumu bolesnika s primarnim karcinomom jetre. // Pitanje med. hemija. 1964. V. 10. R. 90-91.

168. Abelev G.I., Elgort D.A. Alfa-fetoprotein kao imunološki marker hepatocelularnog karcinoma i teratokarcinoma testisa i jajnika. // Oncology. 1978. V. 10. R. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Prenatalna dijagnoza anencefalije putem mjerenja alfafetoproteina u serumu majke. // Lancet. 1973. V. 2. br. 7835. P. 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Defekti neuralne cijevi/alfa-fetoprotein/Downov sindrom // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. No. 2. P. 113-120.

171. Deutsch H.F. Hemija i biologija alfa-fetoproteina. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t» t i ng. zjj-j1z.

172. Luft A.J., Lorscheider F.L. Strukturna analiza ljudskog i goveđeg alfa-fetoproteina elektronskom mikroskopijom, obradom slike i kružnim dihroizmom. // Biochemistry. 1983. V. 22. br. 25. P. 5978-5981.

173. Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake S., Ho S.K. Strukture izoforma alfa-fetoproteina u serumu specifičnih za bolest. // Br J Rak. 2000. V. 83. br. 10. P. 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. Prisustvo masnih kiselina u ljudskom alfa-fetoproteinu. // J Biol Chem. 1978. V. 253. br. 7. P. 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Tandem raspored gena albumina i alfa-fetoproteina u ljudskom genomu. // Gene. 1984. V. 32. br. 3. P. 255-261.

176. Lazarević N.L. Molekularni mehanizmi regulacije ekspresije alfa-fetoproteinskih gena. // Biochemistry. 2000. V. 65. br. 1. R. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. Faktor specifičan za jetru i nuklearni faktor I vezuju se za promotor alfa-fetoproteina štakora. // J Biol Chem. 1988. V. 263. br. 22. P. 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. Nuklearni faktor 3 hepatocita ublažava represiju alfa-fetoproteinskog gena posredovanu hromatinom. // J Biol Chem. 1999. V. 274. br. 35. P. 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Lokus alfa 1-fetoproteina aktivira nuklearni receptor Drosophila FTZ- F1 porodica. // Mol. Cell. Biol. 1996. V. 16. br. 7. P. 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 je represor ekspresije a-fetoproteina u ćelijskim linijama humanog hepatoma. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. V. 12. br. 6b. P. 2772-2780.

181. Van Reeth T., Gabant P., Szpirer C., Szpirer J. Stimulacija promotora alfa-feioproteina nevezanim receptorom tiroidnih hormona u vezi sa deacetilacijom proteina. // Molekularna i ćelijska endokrinologija. 2002. V. 188. br. 1-2. P. 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Regulacija promotora alfa-fetoproteina: Ku vezanje i prostorna konformacija DNK. // Biochimie. 2006. V. 88. br. 10. P. 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. Biološke uloge alfa-fetoproteina tokom trudnoće i perinatalnog razvoja. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. V. 229. br. 6. P. 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. Vezivno mjesto za masne kiseline humanog alfa-fetoproteina. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196. br. 3. P. 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Efekat alfa-fetoproteina i albumina na unos polinezasićenih masnih kiselina ćelijama hepatoma štakora i hepatocitima fetusa pacova. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. br. 1. P. 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. Masne kiseline, alfa-fetoprotein i cistična fibroza. // Pedijatrija. 2001. V. 108. br. 6. P. 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. Utjecaj teških metala na alfa-fetoprotein u serumu majke i amnionskoj tekućini trudnih miševa. // Toxicology. 1990. V. 64. br. 1. P. 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. Pročišćeni humani alfa-fetoprotein inhibira proizvodnju estradiola stimuliranog folikula stimulirajućeg hormona u ćelijama svinjske granuloze u kulturi. // Mol Cell Endocrinol. 1993. V. 94. br. 1. P. 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Alfa-fetoprotein aktiviran estradiolom potiskuje uterotropni odgovor na estrogene. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. V. 80. br. 9. P. 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Inhibicija rasta raka dojke ovisnog o estrogenu produktom reakcije alfa-fetoproteina i estradiola. // Cancer Res. 1990. V. 50. br. 2. P. 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. Alfa-fetoprotein može regulirati rast u maternici kod nezrelih i odraslih miševa sa ovarijektomijom. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. br. 1. P. 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Studije intrinzične antiuterotropne aktivnosti mišjeg alfa-fetoproteina. // Biologija tumora. 1986. V. 7. br. 1. P. 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. Hormoni trudnoće, alfa-feto protein i smanjenje rizika od raka dojke. // Adv Exp Med Biol. 2008. V. 617. P. 477-484.

194. Mizejewski G.J. Biološka uloga alfa-fetoproteina u raku: izgledi za terapiju protiv raka. // Expert Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. br. 6. P. 709-735.

195. Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. Promovirajući molekularni mehanizam alfa-fetoproteina na rast ćelijske linije humanog hepatoma Bel7402. // World J Gastroenterol. 2002. V. 8. br. 3. P. 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. Intracelularni mehanizam alfa-fetoproteina koji potiče proliferaciju NIH 3T3 ćelija. // Cell Res. 2002. V. 12. br. 2. P. 151156.

197. Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. Povećanje proliferacije HeLa ćelija alfa-fetoproteinom. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Šangaj). 2002. V. 34. br. 6. P. 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alfa-fetoprotein: novi član intracelularnog signala molekule u regulaciji PI3K/AKT signalizacije u ćelijskim linijama humanog hepatoma. // Int J Cancer. V.P.

199. Chakraborty M., Mandal C. Imuno-supresivni efekat humanog alfafetoproteina: studija unakrsnih vrsta. // Immunol Invest. 1993. V. 22. br. 5. P. 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alfa)-Fetoprotein narušava funkciju APC i inducira njihovu apoptozu. // J Immunol. 2004. V. 173. br. 3. P. 1772-1778.

201. Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Poboljšanje autoimune neuroinflamacije rekombinantnim humanim alfa-fetoproteinom. // Exp Neurol. 2006. V. 198. br. 1. P. 136-144.

202. Chereshnev B.A., Rodionov S.Yu. Čerkasov V.A., Malyutina N.N., Orlov O.A. Alfa fetoprotein. Ekaterinburg: Uralski ogranak Ruske akademije nauka; 2004.

203. Dudich E. MM-093, rekombinantni humani alfa-fetoprotein za potencijalno liječenje reumatoidnog artritisa i drugih autoimunih bolesti. // Curr Opin Mol Ther. 2007. V. 9. br. 6. P. 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Inhibicija apoptoze alfa-fetoproteinom (AFP) i uloga AFP receptora u antićelijskom starenju. // Anticancer Res. 1994. V. 14. br. 6B. P. 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. Hemoterapeutska efikasnost konjugata protein-doksorubicin na ćelijskoj liniji hepatoma pacova otpornih na više lijekova in vitro. // Br J Rak. 1993. V. 67. br. 2. P. 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. Konjugat doksorubicin-transferin selektivno prevladava rezistenciju na više lijekova u stanicama leukemije. // Cell Mol Biol Lett. 2009. V. 14. br. 1. P. 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. Korelacija biparietalnog i fetalnog prečnika tela: 12-26 nedelja gestacije. // A.J.R. Američki časopis za rendgenologiju. 1981. V. 137. br. 1. P. 87-91.

208. Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha i drugi markeri rezistencije na lijekove u uznapredovalom karcinomu ne-malih stanica pluća. // Rak pluća. 2001. V. 32. br. 2. P. 117-128.

209. Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Kongenitalna kontrakturna arahnodaktilija, keratokonus i vjerojatni Marfanov sindrom u istom pedigreu. // The Journal of pediatrics. 1981. V. 98. br. 4. P. 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Studije kasne replikacije u humanoj translokaciji X/13: korelacija sa ekspresijom autosomnog gena. // Citogenetika i stanična genetika. 1981. V. 29. br. 4. P. 215-220.

211. Uriel J., Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Preuzimanje radioaktivno obilježenog alfa-fetoproteina kod karcinoma dojke miša i njegova korisnost u scintigrafiji tumora. // Cancer Res. 1984. V. 44. br. 11. P. 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. Uloga dinamina u formiranju vezikula obloženih klatrinom. // Cold Spring Harbor simpozijum o kvantitativnoj biologiji. 1995. V. 60. P. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Upijanje alfafoetoproteina od strane kloniranih ćelijskih linija izvedenih iz niklom izazvanog rabdomiosarkoma štakora. // Br J Rak. 1983. V. 48. br. 2. P. 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. Upijanje alfa-fetoproteina od strane C-1300 ćelija neuroblastoma miša. // Br J Rak. 1985. V. 51. br. 6. P. 791-797.

215. Villacampa M.J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Alfa-fetoproteinski receptori u ćelijskoj liniji raka dojke kod ljudi. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 122. br. 3. P. 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Specifični receptori za tip ćelije za alfa-fetoprotein u ćelijskoj liniji T-limfoma miša. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. V. 82. br. 10. P. 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Izolacija i djelomična karakterizacija specifičnog alfa-fetoproteinskog receptora na ljudskim monocitima. // J Clin Invest. 1992. V. 90. br. 4. P. 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Aktivacija autokrine petlje alfa-fetoproteina (AFP)/receptora u HT-29 ćelijama humanog karcinoma debelog crijeva. // Int J Cancer. 1991. V. 49. br. 3. P. 425430.

219. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Ekspresija alfa-fetoproteinskih receptora ljudskim T-limfocitima tokom blastične transformacije. // Mol Immunol. 1989. V. 26. br. 9. P. 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Specifični citoplazmatski alfa-fetoprotein vezujući protein u MCF-7 ljudskim ćelijama raka dojke i primarnom tkivu raka dojke. // Breast Cancer Res Treat. 1987. V. 10. br. 3. P. 279-286.

221. Mizejewski G.J. Proteini koji vežu alfa-fetoprotein: implikacije na transmembranski prolaz i subcelularnu lokalizaciju. // Life Sci. 1995. V. 56. br. 1. P. 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Monoklonska usmjerena antitijela protiv široko rasprostranjenog onkofetalnog antigena: alfa-fetoproteinskog receptora. // Tumor Biol. 1993. V. 14. br. 2. P. 116-130.

223. Kanevsky V., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. Izolacija i karakterizacija AFP-vezujućih proteina iz tumorskih i fetalnih ljudskih tkiva. // Biochem Mol Biol Int. 1997. V. 41. br. 6. P. 1143-1151.

224. Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Specifični unos alfa-fetoproteina i albumina od strane ćelija hepatoma pacova Morris 7777. // Tumor Biol. 1999. V. 20. br. 1. P. 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Inhibicijski peptidi rasta alfa-fetoproteina: potencijalni vodiči za terapiju raka. // Mol Cancer Ther. 2003. V. 2. br. 11. P. 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. Sintetički peptidi izvedeni iz alfa-fetoproteina: analiza regulatornog segmenta koji modificira estrogen. // Mol Cell Endocrinol. 1996. V. 118. br. 1-2. P. 15-23.

227. Butterstein G.M., Mizejewski G.J. Alfa-fetoprotein inhibira metamorfozu žaba: implikacije za očuvanje proteinskog motiva. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. br. 1. P. 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Učinak alfa-fetoproteina i izvedenih peptida na fetotoksičnost uzrokovanu inzulinom i estrogenom. // Fetalna dijagnoza Ther. 2003. V. 18. br. 5. P. 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Studije o peptidu koji inhibira rast izveden iz alfa-fetoproteina i nekih analoga. // J Pept Res. 2001. V. 57. br. 1. P. 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Studije o analozima peptida izvedenih iz alfa-fetoproteina koji imaju svojstva protiv rasta. // J Pept Res. 2001. V. 57. br. 6. P. 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Pregled funkcionalnih aktivnosti alfa-fetoprotein izvedenih inhibitornih peptida rasta: pregled i izgledi. // Curr Protein Pept Sci. 2006. V. 7. br. 1. P. 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. Pregled peptida koji inhibira rast kao bioterapeutskog agensa za rast tumora, adheziju i metastaze. // Metastaze raka Rev. 2005. V. 24. br. 3. P. 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. Ljudski alfa-fetoproteinski peptidi vezuju receptore estrogena i estradiol i potiskuju rak dojke. // Breast Cancer Res Treat. 2000. V. 63. br. 1. P. 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Studije o 99mTc-obilježavanju modificiranog fragmenta humanog alfa-fetoproteina (P149-QY). // Časopis za radioanalitičku i nuklearnu hemiju. 2008. V. 275. br. 1. P. 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. Proteini Escherichia coli ATP-vezujuća kaseta (ABC). // Mol Microbiol. 1998. V. 28. br. 1. P. 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. Superfamilija transportera humane ATP-binding cassette (ABC). // Genome Res. 2001. V. 11. br. 7. P. 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. Evolucija superfamilije transportera ATP-binding cassette (ABC) kod kičmenjaka. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. V. 6. P. 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. Pročišćavanje P-glikoproteina iz vezikula plazma membrane mutanata ćelija jajnika kineskog hrčka sa smanjenom propusnošću kolhicina. // J Biol Chem. 1979. V. 254. br. 24. P. 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transporteri: moć promjene. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. V. 10. br. 3. P. 218-227.

240. Choi C.H. ABC transporteri kao mehanizmi rezistencije na više lijekova i razvoj hemosenzibilizatora za njihovo poništavanje. // Cancer Cell Int. 2005. V. 5. P. 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Transmembranski transport endo- i ksenobiotika pomoću proteina multirezistentne kasete sisara koji vežu ATP. // Physiol Rev. 2006. V. 86. br. 3. P. 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, kemoterapija i remodeliranje hromatina. // Cancer Biol Ther. 2004. V. 3. br. 9. P. 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. Transkripcijski regulatori humanog gena otpornosti na više lijekova 1: noviji pogledi. // Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. br. 5-6. P. 943-948.

244. Breier A., ​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glikoprotein-implikacije metabolizma neoplastičnih ćelija i terapija raka. // Curr Ciljevi lijekova protiv raka. 2005. V. 5. br. 6. P. 457-468.

245. Doz F., Roosen N., Rosenblum M.L. Metalotionein i agensi protiv raka: uloga metalotioneina u kemoterapiji raka. // J Neurooncol. 1993. V. 17. br. 2. P. 123-129.

246. Lazo J.S., Basu A. Ekspresija metalotioneina i prolazna rezistencija na elektrofilne antineoplastične lijekove. // Semin Cancer Biol. 1991. V. 2. br. 4. P. 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. DNK topoizomeraze: esencijalni enzimi i smrtonosne mete. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. V. 34. P. 191-218.

248. Makin G. Ciljanje apoptoze u kemoterapiji raka. // Expert Opin Ther Targets. 2002. V. 6. br. 1. P. 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2., Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. P "RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^UJ l/l WJJ l/l WJ. W1 X*A\/1 / WHO IU WlOUlUlill ŠŠpentoxifylline // Cancer Res. 1995. V. 55. No. 8. P. 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma kod indijskih muškaraca. // Dermatol Surg. 2003. V. 29. br. 2. P. 204.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. Mitohondrijska kapija do ćelijske smrti. // IUBMB Life. 2008. V. 60. br. 6. P. 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Mitohondrijski nosači i pore: ključni regulatori mitohondrijalnog apoptotičkog programa? // Apoptoza. 2007. V. 12. br. 5. P. 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. Pregled literature o molekularnim markerima koji predviđaju klinički odgovor na citotoksičnu hemoterapiju kod pacijenata sa rakom dojke. // Int J Clin Oncol. 2009. V. 14. br. 2. P. 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. Uloga članova porodice Bcl-2 u tumorigenezi. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. br. 2-3. P. 229-249.

256. Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. Kliničke studije Bcl-2 i koristi liječenja kod pacijenata s rakom dojke. // Endocr Relat Cancer. 1999. V. 6. br. 1. P. 61-68.

257. Adams J.M., Cory S. Bcl-2-regulisana apoptoza: mehanizam i terapeutski potencijal. // Curr Opin Immunol. 2007. V. 19. br. 5. P. 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Direktno opažanje analoga citozina koji formira pet vodoničnih veza za gvanozin: gvanidino G-stezaljka. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. br. 1. P. 115-117.

259. Cowling V.H., Cole M.D. Mehanizam aktivacije transkripcije pomoću onkoproteina Myc. // Semin Cancer Biol. 2006. V. 16. br. 4. P. 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Terapeutika protiv raka: ciljanje na tamnu stranu Myc. // Eur J Cancer. 2005. V. 41. br. 16. P. 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. Netranskripcijska kontrola replikacije DNK od c-Myc. //Priroda. 2007. V. 448. br. 7152. P. 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. Kontrola regulacije c-myc u normalnim i neoplastičnim ćelijama. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56. P. 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. MYC onkogeni i ljudska neoplastična bolest. //Oncogene. 1999. V. 18. br. 19. P. 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Parakrinska regulacija angiogeneze i diferencijacije adipocita tokom in vivo adipogeneze. // Circ Res. 2003. V. 93. br. 9. P. e88-97.

265. Sears R.C. Životni ciklus C-myc: od sinteze do razgradnje. // Cell Cycle. 2004. V. 3. br. 9. P. 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. Odgovori na antiangiogenezno liječenje spontanih autohtonih tumora i njihovih izotransplantata. // Cancer Res. 2003. V. 63. br. 4. P. 747-751.

267. Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc je metastazni gen za ne-small-cell Cancer pluća. // PLoS One. 2009. V. 4. br. 6. P. e6029.

268. Ahmed F.E. Molekularni markeri koji predviđaju odgovor na terapiju raka debelog crijeva. // Expert Rev Mol Diagn. 2005. V. 5. br. 3. P. 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Nizvodni ciljevi faktora rasta i estrogenske signalizacije i endokrine rezistencije: potencijalne uloge c-Myc, ciklina Dl i ciklina E. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Suppl 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. Telomere: struktura i sinteza. // J Biol Chem. 1990. V. 265. br. 11. P. 5919-5921.

271. Olovnikov A.M. Teorija marginotomije. Nepotpuno kopiranje margine šablona u enzimskoj sintezi polinukleotida i biološki značaj fenomena. // J Theor Biol. 1973. V. 41. br. 1. P. 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. Dvostepeni mehanizam koji kontroliše ćelijsko starenje i besmrtnost. // Exp Gerontol. 1992. V. 27. br. 4. P. 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Arhitektura Telomere. // EMBO Rep. 2002. V. 3. br. 12. P. 1139-1145.

274. Liu J.P. Proučavanje molekularnih mehanizama u regulaciji aktivnosti telomeraze. // FASEB J. 1999. V. 13. br. 15. P. 2091-2104.

275. Wu K.J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. Direktna aktivacija TERT transkripcije pomoću c-MYC. // Nat Genet. 1999. V. 21. br. 2. P. 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Telomera i telomeraza kao mete za terapiju raka. // Appl Biochem Biotechnol. V. 160. br. 5. P. 1460-1472.

277. Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. Sastav liposoma je važan za zadržavanje liposomskog rodamina u ćelijama raka koje prekomjerno eksprimiraju P-glikoprotein. // Drug Deliv. 2009. V. 16. br. 5. P. 261-267.

278. Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Lipozom-inkapsulirani daunorubicin za PGP-povezanu rezistenciju na više lijekova. // Br J Haematol. 1999. V. 106. br. 1. P. 92-99.

279. Morinaga T., Sakai M., Wegmann T.G., Tamaoki T. Primarne strukture humanog alfa-fetoproteina i njegove mRNA. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1983. V. 80. br. 15. P. 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. Komparativna procjena intracelularne akumulacije i DNK vezivanja idarubicina i daunorubicina u osjetljivim i multirezistentnim ljudskim ćelijama leukemije K562. // Anticancer Res. 1996. V. 16. br. 1. P. 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Upotreba sintetičkih peptida koji sadrže signale nuklearne lokalizacije za nevirusne sisteme prijenosa gena. // Gene Ther. 2002. V. 9. br. 3. P. 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Signali nuklearne lokalizacije: pokretačka snaga za nuklearni transport plazmidne DNK u zebri. // Biochem Cell Biol. 1997. V. 75. br. 5. P. 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Read M.L. Faktori koji utječu na sposobnost peptida sekvence nuklearne lokalizacije da poboljšaju isporuku nevirusnih gena. // Bioconjugate Chemistry. 2003. V. 15. br. 1. P. 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. Sinteza 2"-0-2-[(N,N-dimetilamino)oksi.etil] modificiranih nukleozida i oligonukleotida. // J Org Chem. 2002. V. 67. br. 2. P. 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Citotoksični efekti konjugata doksorubicin-transferin u KB ćelijama otpornim na više lijekova. // Biochem Pharmacol. 1996. V. 51. br. 4. P. 489-493.

286. Lemieux P., Page M. Osjetljivost MCF-7 ćelija otpornih na više lijekova na konjugat transferin-doksorubicin. // Anticancer Res. 1994. V. 14. br. 2A. P. 397-403.

287. Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Ćelijska akumulacija i citotoksičnost makromolekularnih kompleksa platine u tumorskim ćelijama otpornim na cisplatin. // J Control Release. 2008. V. 131. br. 2. P. 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Osjetljivost KB-C1 ćelija otpornih na više lijekova na konjugat antitijela-dekstran-adriamicin. // Anticancer Res. 1989. V. 9. br. 3. P. 637-641.

289. Chitambar C.R. Jedinjenja galija kao antineoplastična sredstva. // Curr Opin Oncol. 2004. V. 16. br. 6. P. 547-552.

290. Ehrlich P. Djelomična funkcija ćelija. (Adresa Nobelove nagrade data 11. decembra 1908. u Stokholmu).. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. V. 5. br. 2. P. 67-86.

291. Butcher E.C., Weissman I.L. Direktno fluorescentno označavanje ćelija fluoresceinom ili rodamin izotiocijanatom. I. Tehnički aspekti. // J Immunol Methods. 1980. V. 37. br. 2. P. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. Kvantifikacija protočnom citofluorimetrijom molekula HLA klase I na površini mišjih ćelija transformisanih kloniranim HLA genima. // J Immunol Methods. 1983. V. 61. br. 3. P. 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. U centru pažnje gemtuzumab ozogamicin u akutnoj mijeloidnoj leukemiji. // BioDrugs: klinička imunoterapeutika, biofarmaceutika i genska terapija. 2006. V. 20. br. 2. P. 137-139.

294. Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Endocitoza posredovana receptorima i reciklaža alfa-fetoproteina u ljudskim ćelijama B-limfoma i T-leukemije. // Int J Cancer. 1991. V. 47. br. 1. P. 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Aktivacija puta alfa-fetoproteina/receptora u humanim normalnim i malignim mononuklearnim ćelijama periferne krvi. // Leukemija. 1993. V. 7. br. 11. P. 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. Tioredoksin reduktaza/tioredoksin sistem: nove redoks mete za terapiju raka. // Cancer Biol Ther. 2005. V. 4. br. 1. P. 6-13.

297. Arunachalam V., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Enzimska redukcija disulfidnih veza u lizozomima: karakterizacija gama-interferonom inducibilne lizozomalne tiol reduktaze (GILT). // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. br. 2. P. 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. Uloga tiola u razgradnji proteina katepsinima. // Biochem J. 1982. V. 204. br. 2. P. 471-477.

299. Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Cepanje disulfidnih veza u endocitoziranim makromolekulama. Obrada koja nije povezana s lizosomima ili endosomima. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/ . t^■v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Sličnost između prirodnog i rekombinantnog humanog alfa-fetoproteina kao inhibitora rasta raka dojke ovisnog o estrogenu. // Breast Cancer Res Treat. 1997. V. 45. br. 2. P. 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycin (NSC-123127): način i mehanizam djelovanja. // Cancer Chemother. Rep. 1975. V. 6. P. 91-106.

302. Hamza A., Sarma M.H., Sarma R.H. Vjerojatna interakcija alfa-fetoproteinskog ciklopeptida s modelom GPR30 receptora vezanog za G-protein: studija spajanja molekularnom dinamikom simuliranom žarenju. // J Biomol Struct Dyn. 2003. V. 20. br. 6. P. 751-758.

303. Tan W., Loke Y.H., Stein C.A., Miller P., Colombini M. Fosforotioatni oligonukleotidi blokiraju VDAC kanal. // Biophys J. 2007. V. 93. br. 4. P. 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. Farmakološka meta G3139 u ćelijama melanoma može biti mitohondrijski VDAC. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. No. 19. P. 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. Fosforotioatni oligonukleotidi smanjuju permeabilnost vanjske membrane mitohondrija na ADP. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. V. 292. br. 4. P. C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Epidermalni faktor rasta. // Annu Rev Biochem. 1979. V. 48. P. 193-216.

307. Saeki T., Takashima S., Tachibana M., Koga M., Hiyama E., Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. Inhibicijski učinak fosforotioatnih oligodeoksi nukleotida koji oponašaju telomere (S-ODNS) na humane tumorske linije . // Oncology. 1999. V. 57 Suppl 2. P. 27-36.

308. Page T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. Citotoksični efekti jednolančanih telomera oponašaju OMA-BL1 ćelije. // Exp Cell Res. 1999. V. 252. br. 1. P. 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen en Henegouwen P.M., Boonstra J. Tri klase receptora epidermalnog faktora rasta na HeLa ćelijama. // J Biol Chem. 1991. V. 266. br. 2. P. 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. Povećanje osjetljivosti na lijekove humanih maligniteta epidermalnim faktorom rasta. // Br J Rak. 1995. V. 72. br. 3. P. 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Molekularne manifestacije i molekularne determinante pokrivanja telomera. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. V. 65. P. 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. Signali nuklearne lokalizacije povećavaju prijenos transgena u zametnoj liniji kod zebrice. // Transgenic Res. 1998. V. 7. br. 4. P. 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Novi peptidni vektor za efikasnu isporuku oligonukleotida u ćelije sisara. // Nukleinske kiseline Res. 1997. V. 25. br. 14. P. 2730-2736.

314. Sinha B.K., Politi P.M. Antraciklini. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. V. 11. P. 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. Esperamicini, klasa moćnih antitumorskih antibiotika: mehanizam djelovanja. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. V. 86. br. 1. P. 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Selektivna citotoksičnost adriamicin imunokonjugata monoklonskog antitijela MSN-1 na adenokarcinom endometrija in vitro i in vivo. // Oncol Rep. 2000. V. 7. br. 5. P. 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. Efikasnost adriamicin imunokonjugata koji prepoznaje C-erbB-2 proizvod na ćelijskim linijama raka dojke. // Surg Today. 1996. V. 26. br. 7. P. 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. Antitumorska aktivnost nekih derivata daunorubicina na funkcijama amino i metil ketona. // Časopis za medicinsku hemiju. 2002. V. 15. br. 8. P. 872-875.

319. Arnon R., Sela M. In vitro i in vivo efikasnost konjugata daunomicina sa antitumornim antitelima. // Immunol Rev. 1982. V. 62. P. 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. Kovalentno vezivanje daunomicina i adriamicina za antitijela, uz zadržavanje i lijekova i aktivnosti antitijela. // Cancer Res. 1975. V. 35. br. 5. P. 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Budućnost antisens terapije: kombinacija sa tretmanima protiv raka. //Oncogene. 2003. V. 22. br. 42. P. 6579-6588.