Šta je biotransformacija lijekova? Biotransformacija lijekova Ne dolazi do intenzivne biotransformacije lijekova

Biologija i genetika

Hidrofobna jedinjenja lako prodiru kroz membrane jednostavnom difuzijom, dok lekovi netopivi u lipidima prodiru kroz membrane transmembranskim transportom uz učešće različitih vrsta translokaza. Sljedeće faze metabolizma lijeka u tijelu također su određene njegovom kemijskom strukturom: hidrofobne molekule se kreću kroz krv u kombinaciji s albuminom, kiselim aglikoproteinom ili kao dio lipoproteina. Ovisno o svojoj strukturi, ljekovita tvar može ući u ćeliju iz krvi...

Biotransformacija lekovitih supstanci. Utjecaj lijekova na enzime uključene u neutralizaciju ksenobiotika.

Lijekovi koji ulaze u tijelo prolaze kroz sljedeće transformacije:

1. usis;
2. vezivanje i transport proteina u krvi;
3. interakcija sa receptorima;
4. distribucija tkiva;
5. metabolizam i izlučivanje iz organizma.

Mehanizam prve faze (apsorpcije) određen je fizičko-hemijskim svojstvima lijeka. Hidrofobni spojevi lako prodiru kroz membrane jednostavnom difuzijom, dok lijekovi netopivi u lipidima prodiru kroz membrane kroz transmembranski transport koji uključuje različite vrste translokaza. Neke nerastvorljive velike čestice mogu ući u limfni sistem pinocitozom.

Sljedeće faze metabolizma lijeka u tijelu također su određene njegovom kemijskom strukturom - hidrofobne molekule se kreću kroz krv u kombinaciji s albuminom, kiselim a-glikoproteinom ili kao dio lipoproteina. Ovisno o strukturi, lijek može ući u ćeliju iz krvi ili se, kao analozi endogenih supstanci, vezati za receptore stanične membrane.

Djelovanje većine lijekova na organizam prestaje nakon određenog vremena nakon uzimanja. Prestanak djelovanja može nastati jer se lijek izlučuje iz tijela ili nepromijenjen - to je tipično za hidrofilne spojeve, ili u obliku proizvoda njegove kemijske modifikacije (biotransformacija).

Biohemijske transformacije lekovitih supstanci u ljudskom organizmu, koje obezbeđuju njihovu inaktivaciju i detoksikaciju, posebna su manifestacija biotransformacije stranih jedinjenja.

Kao rezultat biotransformacije ljekovitih tvari može doći do sljedećeg:

1. inaktivacija lekovitih supstanci, tj. smanjenje njihove farmakološke aktivnosti;
2. povećanje aktivnosti lekovitih supstanci;
3. stvaranje toksičnih metabolita.

Inaktivacija lijekova

Inaktivacija ljekovitih supstanci, kao i svih ksenobiotika, odvija se u 2 faze. Prva faza je hemijska modifikacija pod dejstvom enzima monooksigenaznog sistema ER. Na primjer, lijek barbiturat tokom biotransformacije se pretvara u hidroksibarbiturat, koji zatim učestvuje u reakciji konjugacije s ostatkom glukuronske kiseline. Enzim glukuroniltransferaza katalizira stvaranje barbiturat glukuronida; UDP-glukuronil se koristi kao izvor glukuronske kiseline. U prvoj fazi neutralizacije pod uticajem monooksigenaza nastaju reaktivne grupe -OH, -COOH, -NH2, -SH itd. Hemijska jedinjenja koja već imaju ove grupe odmah ulaze u drugu fazu neutralizacije - reakciju konjugacije. .

Reakcije konjugacije lijekova

Druga faza inaktivacije je konjugacija (vezivanje) ljekovitih supstanci, kako onih koje su pretrpjele bilo kakve transformacije u prvoj fazi, tako i nativnih lijekova. Glicin se može dodati proizvodima formiranim enzimima mikrosomalne oksidacije na karboksilnoj grupi, gluronskoj kiselini ili ostatku sumporne kiseline na OH grupi i acetilnom ostatku na NH2 grupi. Endogena jedinjenja nastala u organizmu trošenjem energije SAM učestvuju u transformacijama druge faze inaktivacije lekovitih supstanci: (ATP), UDP-glukuronat (UTP), Acetil-CoA (ATP) itd. može reći da su reakcije konjugacije povezane s upotrebom energije ovih visokoenergetskih spojeva. Uglavnom su visoko hidrofilni spojevi izolirani nepromijenjeni. Od lipofilnih tvari izuzetak je inhalacijska anestezija, čiji glavni dio ne ulazi u kemijske reakcije u tijelu. Izlučuju ih pluća u istom obliku u kojem su uneseni.

Faktori koji utječu na aktivnost enzima biotransformacije lijekova

Kao rezultat kemijske modifikacije, lijekovi obično gube svoju biološku aktivnost. Dakle, ove reakcije ograničavaju djelovanje lijekova na vrijeme. Kod patologije jetre, praćeno smanjenjem aktivnosti mikrosomalnih enzima, produžava se trajanje djelovanja niza ljekovitih tvari. Neki lijekovi smanjuju aktivnost monooksigenaznog sistema. Na primjer, hloramfenikol i butadien inhibiraju enzime mikrosomalne oksidacije. Antiholinesterazni lijekovi, inhibitori monoaminooksidaze, remete funkcionisanje faze konjugacije, pa produžavaju djelovanje lijekova koji su inaktivirani ovim enzimima. Osim toga, brzina svake od reakcija biotransformacije lijeka ovisi o genetskim, fiziološkim faktorima i ekološkom stanju okoliša.

Dobne karakteristike. Osetljivost na lekove varira sa godinama. Na primjer, aktivnost metabolizma lijekova kod novorođenčadi u prvom mjesecu života značajno se razlikuje od one kod odraslih. To je zbog nedostatka mnogih enzima uključenih u biotransformaciju lijekova, funkcije bubrega, povećane permeabilnosti krvno-moždane barijere i nerazvijenosti centralnog nervnog sistema. Dakle, novorođenčad su osjetljivija na određene supstance koje utiču na centralni nervni sistem (posebno na morfijum). Levomicetin je vrlo toksičan za njih; to se objašnjava činjenicom da su u jetri novorođenčadi enzimi potrebni za njegovu biotransformaciju neaktivni. U starijoj dobi, metabolizam lijekova je manje efikasan: funkcionalna aktivnost jetre se smanjuje, a brzina izlučivanja lijeka bubrezima je smanjena. Općenito, osjetljivost na većinu lijekova u starijoj dobi je povećana, pa je stoga potrebno smanjiti njihovu dozu.

Genetski faktori. Individualne razlike u metabolizmu niza lijekova i u reakcijama na lijekove objašnjavaju se genetskim polimorfizmom, tj. postojanje izoformi nekih biotransformacionih enzima u populaciji. U nekim slučajevima, povećana osjetljivost na lijekove može biti posljedica nasljednog nedostatka određenih enzima uključenih u hemijsku modifikaciju. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze krvne plazme, trajanje djelovanja mišićnog relaksanta ditilina naglo se povećava i može doseći 6-8 sati ili više (u normalnim uvjetima, ditilin djeluje 5-7 minuta). Poznato je da brzina acetilacije antituberkuloznog lijeka izoniazida prilično varira. Postoje osobe sa brzim i sporim metabolizmom. Smatra se da je kod osoba sa sporom inaktivacijom izoniazida poremećena struktura proteina koji regulišu sintezu enzima acetiltransferaze, koji osigurava konjugaciju izoniazida sa acetilnim ostatkom.

Faktori okoline. Na metabolizam lekovitih supstanci u organizmu značajno utiču i faktori okoline, kao što su jonizujuće zračenje, temperatura, sastav hrane, a posebno razne hemikalije (ksenobiotici), uključujući i same lekovite supstance.

Kao i ostali radovi koji bi vas mogli zanimati
72931.		Društvo kao predmet filozofske analize. Problem periodizacije svjetske istorije. Ličnost i društvo. Problem slobode i odgovornosti pojedinca. Budućnost čovečanstva (filozofski aspekt)	243,5 KB
	U filozofiji postoje različita gledišta o pitanjima koja se odnose na suštinu društva, razloge njegovog razvoja i pokretačke snage. Naturalizam ili geografski pravac razvoja društva određen je prirodnim uslovima, klimom, plodnošću tla, bogatstvom rudnih resursa itd.
72932.		Filozofija kao sistem teorijskog znanja i vrsta pogleda na svijet. Istorija filozofije	141,5 KB
	Filozofija ima nekoliko sekcija: ontologiju - proučavanje bića, epistemologiju - proučavanje znanja, aksiologiju - proučavanje vrijednosti. Postoje socijalna filozofija i filozofija istorije, kao i filozofska antropologija - proučavanje čoveka. Filozofija nije cijeli pogled na svijet, već samo jedan od njegovih oblika.
72933.		Dinamička anatomija	78,5 KB
	Lokomocija je grupa pokreta sa promjenom ravni oslonca i sa pomjeranjem tijela s jednog mjesta na drugo. Ova grupa ima 2 različite vrste rukhija. Prije prvog, postoje ciklični pokreti koji se razvijaju iz nekoliko ciklusa koji se ponavljaju (hodanje, trčanje, plivanje, trke trčanja, konjske utrke, veslanje itd.).
72934.		Rane civilizacije: Egipat, Zapadna Azija, Indija, Kina	25,72 KB
	Prve države na zemlji pojavile su se u dolinama velikih rijeka Nila, Tigrisa, Eufrata, gdje je bilo moguće stvoriti sisteme za navodnjavanje - osnovu navodnjavane poljoprivrede. U dolinama ovih rijeka ljudi su mnogo manje ovisili o prirodnim uslovima nego na drugim mjestima i dobijali su stabilne žetve.
72935.		Drevna civilizacija. Ancient Greece	33,96 KB
	Najviše procjene grčke civilizacije ne izgledaju pretjerane. Ideja o čudu grčke civilizacije najvjerovatnije je uzrokovana njenim neobično brzim procvatom. Stvaranje grčke civilizacije datira iz doba kulturne revolucije 7.-5.
72936.		Biosfera. Uloga V. I. Vernadskog u biološkoj biosferi. Noosfera	33,73 KB
	Govor je živ. Šta suštinski razlikuje našu planetu od bilo koje druge planete Sonya sistema? Realnost života. „Na Zemlji nije bilo života“, napisao je akademik V.I. Vernadsky, – njihovo razotkrivanje bilo bi nepromjenjivo i kemijski inertno, kao neuništivo razotkrivanje Mjeseca, kao i inertni uglovi nebeskih tijela.”
72938.		Radijacija u biosferi. Naslijeđe černobilske katastrofe	27,4 KB
	Kao rezultat migracije kroz atmosferski zrak i vodu, radionuklidi se prenose u ljudsko tijelo i tamo se akumuliraju i uzrokuju unutrašnja oštećenja. Kako biste izbjegli posljedice grešaka, pobrinite se da napravite razliku između eksterne i interne komunikacije za osoblje...
72939.		Današnja nauka o Dovkillu	21,65 KB
	Glavni doprinos uspostavljenoj ekologiji bio je rad K. Mobiusa (1877), koji je uveo pojam „biocenoza” i F. Dahla (1890), koji je uveo naučni termin „ekotop”. Na klipu 20. veka. Američki potomci F. Clements, R. Adams i W. Shelford razvili su osnove i metode istraživanja grupiranja živih organizama.

Kao rezultat kemijske modifikacije, lijekovi obično gube svoju biološku aktivnost. Dakle, ove reakcije ograničavaju djelovanje lijekova na vrijeme. Kod patologije jetre, praćeno smanjenjem aktivnosti mikrosomalnih enzima, produžava se trajanje djelovanja niza ljekovitih tvari. Neki lijekovi smanjuju aktivnost monooksigenaznog sistema. Na primjer, hloramfenikol i butadien inhibiraju enzime mikrosomalne oksidacije. Antiholinesterazni lijekovi, inhibitori monoaminooksidaze, remete funkcionisanje faze konjugacije, pa produžavaju djelovanje lijekova koji su inaktivirani ovim enzimima. Osim toga, brzina svake od reakcija biotransformacije lijeka ovisi o genetskim, fiziološkim faktorima i ekološkom stanju okoliša.

Dobne karakteristike. Osetljivost na lekove varira sa godinama. Na primjer, aktivnost metabolizma lijekova kod novorođenčadi u prvom mjesecu života značajno se razlikuje od one kod odraslih. To je zbog nedostatka mnogih enzima uključenih u biotransformaciju lijekova, funkcije bubrega, povećane permeabilnosti krvno-moždane barijere i nerazvijenosti centralnog nervnog sistema. Dakle, novorođenčad su osjetljivija na određene supstance koje utiču na centralni nervni sistem (posebno na morfijum). Levomicetin je vrlo toksičan za njih; to se objašnjava činjenicom da su u jetri novorođenčadi enzimi potrebni za njegovu biotransformaciju neaktivni. U starijoj dobi, metabolizam lijekova je manje efikasan: funkcionalna aktivnost jetre se smanjuje, a brzina izlučivanja lijeka bubrezima je smanjena. Općenito, osjetljivost na većinu lijekova u starijoj dobi je povećana, pa je stoga potrebno smanjiti njihovu dozu.

Genetski faktori. Individualne razlike u metabolizmu niza lijekova i u reakcijama na lijekove objašnjavaju se genetskim polimorfizmom, tj. postojanje izoformi nekih biotransformacionih enzima u populaciji. U nekim slučajevima, povećana osjetljivost na lijekove može biti posljedica nasljednog nedostatka određenih enzima uključenih u hemijsku modifikaciju. Na primjer, s genetskim nedostatkom kolinesteraze krvne plazme, trajanje djelovanja mišićnog relaksanta ditilina naglo se povećava i može doseći 6-8 sati ili više (u normalnim uvjetima, ditilin djeluje 5-7 minuta). Poznato je da brzina acetilacije antituberkuloznog lijeka izoniazida prilično varira. Postoje osobe sa brzim i sporim metabolizmom. Smatra se da je kod osoba sa sporom inaktivacijom izoniazida poremećena struktura proteina koji regulišu sintezu enzima acetiltransferaze, koji osigurava konjugaciju izoniazida sa acetilnim ostatkom.

Faktori okoline. Na metabolizam lekovitih supstanci u organizmu značajno utiču i faktori okoline, kao što su jonizujuće zračenje, temperatura, sastav hrane, a posebno razne hemikalije (ksenobiotici), uključujući i same lekovite supstance.

Strana 12 od 102

Biotransformacija, odnosno metabolizam, podrazumijeva se kao kompleks fizičko-hemijskih i biohemijskih transformacija ljekovitih tvari koje doprinose njihovoj transformaciji u polarnije, a samim tim i vodotopive komponente (metabolite), koje se lakše izlučuju iz organizma. U većini slučajeva, metaboliti lijeka su manje farmakološki aktivni i manje toksični od matičnih spojeva. Međutim, biotransformacija nekih supstanci dovodi do stvaranja metabolita koji su aktivniji u odnosu na supstance koje se unose u organizam.
Postoje dvije vrste reakcija metabolizma lijekova u tijelu: nesintetičke i sintetičke.

Biotransformacija lijekova u aktivne metabolite

Originalni lijek	Aktivni metabolit
Allopurinol	Aloksantin
Amitriptilin	Nortriptilin
Acetilsalicilna kiselina	Salicilna kiselina
Butadion	Oxyphenbutazone
Diazepam	Desmetildiazepam
Digitoksin	Digoksin
Kortizon	Hidrokortizon
Metildopa	Metilnorepinefrin
Prednisone	Prednizolon
Novokainamid	N-acetilnovokainamid
Propranolol	N-hidroksipropranolol
Spironolakton	Canrenon
Fenacetin	Acetaminophen
hlordiazepoksid	Desmetil hlordiazepoksid

Vrste reakcija metabolizma lijekova

Vrsta reakcije	Lijek
Nesintetičke reakcije
(katalizuju enzimi endoplazmatskog retikuluma
ili nemikrozomski enzimi)
Oksidacija
Alifatska hidroksilacija ili oksidacija bočnog lanca	Tiopental, metoheksital, pentazocin
molekule aromatična hidroksilacija,	Aminazin, butadion, lidokain, salicilna kiselina, fenacetin, fenamin
ili hidroksilacija aromatičnog prstena
O-dealkilacija	Fenacetin, kodein, metoksifluran
N-dealkilacija	Morfin, kodein, atropin, imizin, izadrin, ketamin, fentanil
S-dealkilacija	Barbiturna kiselina
N-oksidacija	Aminazin, imizin, morfijum
S-oksidacija	Aminazin
Deaminacija	Fenamin, histamin
Odsumporavanje	Tiobarbiturati, tioridazin
Dehalogenacija	Halotan, metoksifluran, enfluran
Oporavak
Redukcija azo grupe	Streptocid, fasadinijum
Redukcija nitro grupe	Nitrazepam, hloramfenikol
Redukcija karboksilnih kiselina	Prednizolon
Redukcija katalizirana alkoholnom dehidrogenazom	Etanol, hloral hidrat
Hidroliza estera	Acetilsalicilna kiselina, norepinefrin, kokain, prokainamid, lidokain, pilokarpin, izoniazid, prokainamid, fentanil
Hidroliza amida
Sintetičke reakcije
Konjugacija sa glukuronskom kiselinom	Salicilna kiselina, morfin, paracetamol, nalorfin, sulfonamidi paracetamol, morfin, isadrin, salicilamid
kiselina
Konjugacija sa sulfatima Konjugacija sa aminokiselinama:
glicin	Salicilna kiselina, nikotinska kiselina
glutation	Izonikotinska kiselina
glutamin	Paracetamol
Acetilacija	Novokainamid, sulfonamidi
Metilacija	Norepinefrin, histamin, nikotinska kiselina, tiouracil

Sve nesintetičke reakcije metabolizma lijekova mogu se podijeliti u dvije grupe: one koje kataliziraju enzimi endoplazmatskog retikuluma (mikrozomalne) i one koje kataliziraju enzimi druge lokalizacije (nemikrozomalne). Nesintetičke reakcije uključuju oksidaciju, redukciju i hidrolizu.
Sintetičke reakcije se zasnivaju na konjugaciji lijekova sa endogenim supstratima (glukuronska kiselina, sulfati, glicin, glutation, metilne grupe i voda). Kombinacija ovih supstanci sa lekovima odvija se kroz niz funkcionalnih grupa: hidroksil, karboksil, amin, epoksi. Nakon što se ova reakcija završi, molekul lijeka postaje polarniji i stoga se lakše uklanja iz tijela.
Budući da svi lijekovi koji se prepisuju oralno prolaze kroz jetru prije ulaska u sistemsku cirkulaciju, mogu se podijeliti u dvije grupe - sa visokim i niskim klirensom u jetri. Za ljekovite supstance prve grupe tipičan je visok stepen ekstrakcije iz krvi hepatocitima. Sposobnost jetre da metabolizira ove lijekove ovisi o brzini kojom joj se isporučuju, odnosno o protoku krvi u jetri.
Za drugu grupu lijekova, klirens iz jetre ne ovisi o brzini krvotoka, već o kapacitetu enzimskih sistema jetre koji metaboliziraju ove lijekove. Potonji mogu imati ili visok (difenin, kinidin, tolbutamid) ili nizak stepen vezivanja za proteine ​​(teofilin, paracetamol). Stoga metabolizam supstanci sa niskim klirensom u jetri i visokim vezanjem za proteine ​​najvjerovatnije ovisi o brzini njihovog vezivanja za proteine, a ne o brzini protoka krvi u jetri.
Na biotransformaciju lekova u organizmu utiču mnogi faktori: starost, pol, spoljašnje okruženje, ishrana, bolesti itd.
Budući da je jetra glavni organ metabolizma lijekova, bilo koje njeno patološko stanje utječe na farmakokinetiku lijekova. Kod bolesti jetre, poput ciroze, ne samo da je poremećena funkcija hepatocita, već i njihova cirkulacija krvi. Stoga su farmakokinetika i bioraspoloživost lijekova s ​​visokim klirensom u jetri posebno pogođeni (tablice 1 i 2). Povećanje bioraspoloživosti lijekova s ​​visokim hepatičkim klirensom pri oralnoj primjeni od strane pacijenata s cirozom jetre objašnjava se, s jedne strane, smanjenjem metabolizma, as druge strane, prisustvom portakavalnih anastomoza, zbog kojima lijek ulazi u sistemsku cirkulaciju, zaobilazeći jetru. Metabolizam lijekova s ​​visokim hepatičkim klirensom koji se primjenjuju intravenozno smanjen je kod pacijenata s cirozom, ali stepen tog smanjenja uvelike varira. Fluktuacija ovog parametra najvjerovatnije ovisi o sposobnosti hepatocita da metaboliziraju lijekove ovisno o prirodi krvotoka u jetri.
Tabela 1
Promjene u bioraspoloživosti i klirensu lijekova s ​​visokim stupnjem ekstrakcije hepatocitima kod bolesti jetre

Lijek	Indeks hepatične ekstrakcija	Put uvod	Klirens plazme, %	Bioraspoloživost 0,
Labetalol
				nijedan
Lidokain
Pentazocin
Propranolol

Bilješka. IV - intravenozno; r/o - unutra kroz usta.

Farmakokinetička klasifikacija lijekova koji se izlučuju iz tijela prvenstveno kao rezultat metabolizma u jetri

Lijek	Indeks ekstrakcije hepatocita	Vezivanje za proteine %
Sa visokim klirensom od tla
Labetalol
Lidokain
Pentazocin
Propranolol
Nizak klirens i visoko vezivanje za proteine
Aminazin
Diazepam
Digitoksin
Tolbutamid
Nizak klirens i nisko vezivanje za proteine
Levomicetin
Paracetamol
Teofilin
Thiopental

Metabolizam supstanci sa niskim klirensom u jetri, kao što su teofilin i diazepam, također se mijenja kod ciroze zbog oštećenja hepatocita, što se očituje smanjenjem klirensa.U teškim slučajevima ciroze, kada se koncentracija albumina u krvi smanjuje, metabolizam kiselih lijekova koji se aktivno vežu na proteine ​​se preuređuje (na primjer, fenitoin i tolbutamid), jer se povećava slobodna frakcija lijekova. Općenito, kod bolesti jetre, klirens lijeka je općenito smanjen i poluvrijeme lijeka je produženo kao rezultat smanjenog protoka krvi u jetri i ekstrakcije hepatocitima i povećanog volumena distribucije lijeka. Zauzvrat, smanjenje ekstrakcije lijeka hepatocitima je posljedica smanjenja aktivnosti enzima, poremećenog preuzimanja molekula lijeka i/ili njihovog vezivanja za tkivo jetre i proteine ​​krvne plazme.
Mora se imati na umu da se s oštećenjem jetre povećava toksični učinak mnogih lijekova na centralni nervni sistem i stoga se postotak encefalopatija naglo povećava. Poznat je hepatorenalni sindrom u kojem se smanjuje filtraciona i reapsorpciona funkcija bubrega, što također negativno utječe ne samo na metabolizam, već i na eliminaciju lijekova. Stoga su kod oboljenja jetre (ovisno o težini) neki lijekovi kontraindicirani ili ih treba koristiti s oprezom (barbiturati, narkotički analgetici, inhibitori monoaminooksidaze, fenotiazini, androgeni steroidi itd.).
Mikrosomalna biotransformacija
U hepatocitima, najkompletniji set enzimskih sistema za terminalnu oksidaciju širokog spektra ksenobiotika (grčki “xenos” – stran, “bios” – život), tj. tvari stranih ljudskom tijelu. To uključuje većinu lijekova.
Važno je da se mikrosomalna transformacija prvenstveno vrši liposolubilnim supstancama koje lako prodiru kroz membrane u endoplazmatski retikulum i tamo se vezuju za jedan od citokroma sistema P446 - P455 (često je samo citokrom P450 indiciran prvim otkrivenim enzimom ovog sistema). Ovi citohromi su primarne komponente oksidativnog enzimskog sistema.
Brzina biotransformacije lijekova oksidaznim sistemom mješovitog tipa određena je koncentracijom citokroma P450, brojem različitih oblika citokroma P450 i njihovim afinitetom za supstrat, koncentracijom citokrom c reduktaze i brzinom oporavka kompleks “lijek - citokrom P450”. Brzina biotransformacije također može ovisiti o konkurenciji između endogenih i egzogenih supstrata.
Mikrosomalni enzimi kataliziraju stvaranje glukuronida i oksidaciju mnogih lijekova, dok su redukcija i hidroliza potonjih povezani ne samo s mikrosomalnim, već i s nemikrozomalnim enzimima.
Dalja oksidacija lijekova odvija se pod utjecajem oksidativnih enzima kao što su oksidaze i reduktaze, uz obavezno učešće NADP-a i molekularnog kisika. Nespecifične oksidaze kataliziraju procese deaminacije primarnih i sekundarnih amina, hidroksilacije bočnih lanaca i aromatskih prstenova heterocikličkih spojeva, formiranja sulfoksida i dealkilacije.
Konjugacija lijekova s ​​glukuronskom kiselinom također se provodi pod utjecajem mikrosomalnih enzima. Ovo je jedan od najvažnijih puteva za biotransformaciju karboksilnih kiselina, alkohola i fenola. Konjugacijom uz učešće mikrosomalnih enzima, estrogena, glukokortikoida, progesterona, opijumskih alkaloida i drugih narkotičkih analgetika iz organizma se uklanjaju amidopirin, salicilati, barbiturati, antibiotici i mnoge druge supstance.
Pod utjecajem lijekova može se razviti i indukcija (pojačana aktivnost) i depresija mikrosomalnih enzima. Postoji velika grupa supstanci koje su uključene u metabolizam u jetri, aktivirajući, potiskujući pa čak i uništavajući citokrom P450. Potonji uključuju grupu lokalnih anestetika kao što su Xicaine, Sovcaine, Bencaine, antiaritmičke lijekove kao što su Inderal, Visken, Eraldine itd.
Značajnija je grupa supstanci koje indukuju sintezu enzimskih proteina u jetri, očigledno uz učešće NADPH2-citokrom P450 reduktaze, citokroma P420, N- i O-demetilaza mikrosoma, jona Mg++, Ca++, Mn++. To su heksobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazon, kofein, etanol, nikotin, butadion, antipsihotici, amidopirin, hlorciklizin, difenhidramin, meprobamat, triciklički antidepresivi, benzonal, kordiatin-kinikontin i mnogi pesakti. Pokazalo se da je mikrosomalna glukuroniltransferaza uključena u aktivaciju jetrenih enzima ovim supstancama. Istovremeno se povećava sinteza RNK i mikrosomalnih proteina. Također je važno da induktori pospješuju ne samo metabolizam lijekova u jetri, već i njihovo izlučivanje u žuči.
Sve ove tvari ubrzavaju metaboličke procese u jetri 2-4 puta samo indukcijom sinteze mikrosomalnih enzima. Štoviše, ubrzava se metabolizam ne samo lijekova koji se primjenjuju uz njih ili protiv njih, već i samih lijekova.

Nemikrozomalna biotransformacija

Iako su nemikrozomalni enzimi uključeni u biotransformaciju malog broja lijekova, oni i dalje igraju važnu ulogu u metabolizmu. Sve vrste konjugacije, isključujući glukuronid, i sve vrste oksidacije, redukcije i hidrolize lijekova kataliziraju nemikrozomski enzimi. Takve reakcije doprinose

doprinos biotransformaciji niza najčešće korištenih lijekova, uključujući aspirin i sulfonamide. Nemikrozomska biotransformacija lijekova se javlja uglavnom u jetri, ali se također javlja u krvnoj plazmi i drugim tkivima.
Kada se daju oralno, lekovite supstance, koje apsorbuje crevna sluzokoža, prvo ulaze u portalni sistem, a zatim u cirkulatorni sistem, odnosno ne mogu zaobići jetru.
Intenzivne i brojne metaboličke reakcije već se javljaju u crijevnom zidu, gdje su opisane gotovo sve poznate sintetičke i nesintetičke reakcije. Na primjer, isadrin se podvrgava konjugaciji sa sulfatima, hidralazin se podvrgava acetilaciji. Osim toga, neki lijekovi se metaboliziraju nespecifičnim enzimima (penicilini, hlorpromazin) ili crijevnim bakterijama (metatreksat, levodopa). Štaviše, ovi procesi mogu biti od velike praktične važnosti. Tako je dokazano da je kod nekih pacijenata apsorpcija hlorpromazina svedena na minimum zbog njegovog značajnog metabolizma u crijevima. Uočavajući moguće puteve transformacije lijekova u crijevima, potrebno je naglasiti da se glavni procesi biotransformacije odvijaju u jetri.
Čak i prije ulaska u sistemsku cirkulaciju, lijekovi se mogu metabolizirati kada prođu kroz zid gastrointestinalnog trakta i kroz jetru. Ovaj proces, nazvan efekt prvog prolaza, smanjuje bioraspoloživost lijeka.
Stepen metabolizma lijeka prvog prolaza određen je metaboličkim kapacitetom enzima za dati lijek, brzinom metaboličkih reakcija i brzinom apsorpcije. Dakle, ako se lijek primjenjuje oralno u maloj dozi, a kapacitet enzima i brzina metabolizma su značajni, tada se većina lijeka biotransformira, čime se smanjuje njegova bioraspoloživost. Kako se doza lijeka povećava, enzimski sistemi uključeni u metabolizam prvog prolaza mogu postati zasićeni i bioraspoloživost lijeka se povećava.
Lijekovi koji imaju "efekat prvog prolaska" kroz jetru

Alprenolol	Izoproterenol	Oxprenolol
Aldosteron	Kortizon	Organski nitrati
Acetilsalicilna	Labetalol	Pentazocin
	Lidokain	Propranolol
Verapamil	Metoprolol	Rezerpin
Hydralazine		Fenacetin
	metoklopamid	Fluorouracil
Imipramine	Metiltestosteron

Induktori mikrosomalne oksidacije (prema L. E. Kholodovu, V. P. Yakovlevu)

Antipirin	Glutetimid
Barbiturati:	diazepam*
amibarbital	Karbamazepin
apobarbital	meprobamat*
barbital	Rifampicin
butobarbital	spironolakton*
vinbarbital	Triciklički antidepresivi
heptabarbital	(neki)
secobarbital	Fenitoin
fenobarbital	hlorimipramin

Vjerovatno ima sposobnost induciranja enzima.
Lijekovi čija se biotransformacija u tijelu ubrzava pod utjecajem lijekova - induktora enzima (fenobarbital, rifampicin, fenitoin)

Fenobarbital	Rifampicin	Fenitoin
Amidopirin	Antipirin	Antipirin
Aminazin	Varfarin	Hidrokortizon
Antipirin	Hexobarbital	Deksametazon
Varfarin	Hidrokortizon	Digitoksin
Hidrokortizon	Glycodiazine	Dicumarin
Griseofulvin		tiroksin
Diazepam	Digitoksin	Fenitoin
Digitoksin
Dicumarin	Noretisteron
Doksiciklin	Uzeti kontraceptivi
Nitroglicerin	gurnuti unutra
Uzeti kontraceptivi	Rifampicin
oprano iznutra Rifampicin Testosteron fenilbutazon Fenitoin Fenobarbital Kinin	Tolbutamid

Svakodnevno je svaka osoba izložena negativnim efektima raznih hemikalija zvanih ksenobiotici. U organizam ulaze preko kože, pluća i iz probavnog trakta zajedno s hranom i zrakom. Neke od ovih supstanci nemaju negativan učinak na organizam, ali većina je sposobna izazvati biološke reakcije. Kao rezultat toga, neutraliziraju se i uklanjaju iz tijela.

Definicija

Biotransformacija je koncept koji uključuje osnovne hemijske promene koje se dešavaju sa lekovima u telu.

Kao rezultat ovog procesa, uočava se smanjenje lipofilnosti u mastima), hidrofilnost se povećava (povećava se topljivost u vodi).

Biotransformacija lekovitih supstanci dovodi do promena u farmakološkoj aktivnosti leka.

Mala količina lijeka može se izlučiti nepromijenjena putem bubrega. U osnovi, takvi lijekovi su "male molekule", ili mogu biti u joniziranom obliku pri pH vrijednostima bliskim fiziološkim pokazateljima.

Nažalost, mnogi lijekovi nemaju takva fizičko-hemijska svojstva. U osnovi, fiziološki aktivne molekule organskih jedinjenja su lipofilne, stoga pri fiziološkim pH parametrima ostaju u nejoniziranom obliku. Vezani su za proteine ​​plazme, pa se blago filtriraju u glomerulima.

Biotransformacija je proces čiji je cilj povećanje topljivosti molekula lijeka i ubrzanje njihovog uklanjanja iz tijela zajedno s urinom. To jest, uočava se transformacija lipofilnih lijekova u hidrofilna jedinjenja.

Promjena aktivnosti lijeka

Biotransformacija tvari dovodi do značajnih promjena u fiziološkoj aktivnosti lijekova:

• lijek se pretvara iz aktivne tvari u neaktivni oblik;
• “prolijekovi” na taj način dobijaju farmakološku aktivnost.

Na sigurnost lijekova koji sadrže aktivne metabolite utječu ne samo farmakokinetika lijeka, već i indikatori aktivnih metabolita.

Prolijekovi

Svrha stvaranja takvih lijekova je povećanje farmakoloških parametara, ubrzanje i povećanje apsorpcije lijekova. Na primjer, razvijeni su esteri ampicilina (talampicin, pivampicin, bicampicin) koji se, za razliku od matičnog lijeka, apsorbiraju oralno u maksimalnoj mjeri tijekom primjene.

Reakcije biotransformacije omogućavaju hidrolizu ovih lijekova u jetri. Katalizator u procesu je enzim karboksilesteraza, koji ima visoku antibakterijsku aktivnost.

Biotransformacija je proces koji značajno povećava efikasnost lijekova. Antivirusni lijek "Valacyclovir" je biodostupan - više od polovine se pretvara u aciklovir u jetri. Ovaj proces se objašnjava prisustvom aminokiselinskih ostataka - valina - u molekulima.

Zanimljiv je i mehanizam djelovanja inhibitora enzima koji konvertuje adenozin, koji sadrže karbonilne grupe.

To uključuje sljedeće lijekove: "Perindopril", "Quinapril", "Enalapril", "Spirapril", "Trandolapril", "Ramipril".

U ovom slučaju, biotransformacija je pretvaranje lijeka hidrolizom u aktivni enalaprilat. Proces se odvija zahvaljujući enzimu karboksilesterazi. Ako uzimate sam lijek, tada njegova apsorpcija u tijelu ne prelazi 10 posto.

Poboljšanje sigurnosti lijekova

Biotransformacija ksenobiotika omogućava povećanje sigurnosti lijekova. Na primjer, naučnici su uspjeli razviti Sulindac, NSAID. Ovaj lijek u početku ne blokira sintezu prostaglandina, već samo u jetri, tokom hidrolize, nastaje aktivni sulindak sulfid koji ima protuupalno djelovanje. U početku su znanstvenici vjerovali da lijek nema efekta, ali kao rezultat istraživanja, bilo je moguće utvrditi sličnost u broju pojava erozivnih i ulceroznih lezija probavnih organa u slučaju uzimanja Sulindaca i drugih NSAIL.

Selektivnost djelovanja

Biotransformacija jetre je čitav kompleks biohemijskih reakcija koje omogućavaju pretvaranje lijekova u metabolite koji se izlučuju iz tijela.

Među ciljevima stvaranja prolijekova može se primijetiti povećanje selektivnosti djelovanja lijekova, što pomaže u povećanju učinkovitosti i sigurnosti lijekova. "Dopamin" se koristi za povećanje bubrežnog krvotoka kod zatajenja bubrega, ali lijek djeluje na krvne sudove i miokard. Pri korištenju ovog lijeka otkriveno je i povećanje krvnog tlaka, razvoj aritmija i tahikardija.

Nakon dodavanja fragmenta glutaminske kiseline dopaminu, razvijen je novi lijek pod nazivom Glutamyl-dopa. Kada se hidrolizira u bubrezima, dopamin nastaje pod uticajem L-aromatične aminokiseline dekarboksilaze i glutamil transpeptidaze, bez izazivanja neželjenih efekata na centralnu hemodinamiku.

Glavne faze

Na slici su prikazane faze biotransformacije. Nakon što lijek uđe u organizam, dolazi do glukuronizacije, sulfatiranja, acetilacije, metilacije, konjugacije s glutatinom i aminokiselinama. Zatim se lijek eliminira iz tijela.

Sve glavne biotransformacije odvijaju se u jetri, ali se mogu javiti iu bubrezima, plućima i probavnom traktu.

Kako se provodi biotransformacija? Metabolizam uključuje dvije faze: nesintetičku i sintetičku.

Nesintetičke reakcije

Reakcije prve faze povezane su s prijelazom lijekova u rastvorljivije (hidrofilnije) spojeve u odnosu na izvornu supstancu. Promjene u početnim fizičkim i kemijskim parametrima lijekova objašnjavaju se procesom dodavanja ili oslobađanja aktivnih funkcionalnih grupa: amino grupa, sulfhidrilnih fragmenata, hidroksilnih grupa.

U prvoj fazi dolazi do oksidacijskih reakcija. Najčešći proces je hidroksilacija, koja uključuje dodavanje OH radikala početnoj tvari.

Upravo u ovoj fazi biotransformacije dolazi do “hakiranja” originalne strukture molekula lijeka. Enzimi djeluju kao akceleratori oksidativnih procesa (katalizatori). Njihova supstratna specifičnost je prilično niska, što objašnjava njihovu upotrebu kao akceleratore oksidativnih interakcija.

Sintetičke reakcije

Reakcije druge faze biotransformacije odnose se na procese kombinacije (konjugacije) lijekova ili njihovih metabolita sa određenim endogenim supstancama. Produkti takvih interakcija su polarni konjugati koji imaju visoku rastvorljivost u vodi i brzo se izlučuju iz organizma putem žuči ili bubrega.

Da bi ušao u reakciju faze 2, molekul mora imati aktivnu hemijsku grupu (radikal), za koju će se vezati konjugirajući molekul. Ako su takve grupe inicijalno prisutne u lijeku, tada interakcija ne uključuje prvu fazu.

U nekim slučajevima, molekuli lijeka dobivaju aktivne radikale direktno tokom kemijske interakcije u prvoj fazi.

Prolazak kroz jetru

Većina biotransformacije lijekova odvija se u jetri. One koje se provode u jetri dijele se u dvije podgrupe: sa visokim i niskim klirensom u jetri.

Lijekove prve podgrupe karakterizira visok stupanj ekstrakcije (ekstrakcije) iz krvi, što se objašnjava visokom aktivnošću enzimskih sistema koji ih metaboliziraju. Budući da se brzo i lako metaboliziraju u jetri, klirens je povezan sa brzinom protoka krvi u jetri.

Za drugu grupu je pronađena veza sa aktivnošću enzima i stepenom vezivanja lekova za proteine ​​u krvi. Kapacitet enzimskog sistema nije konstantna vrijednost, može se povećati promjenom doze lijeka.

Zaključak

Prilikom uzimanja lijekova sa visokim klirensom u jetri, oni se apsorbiraju u tanko crijevo. Kroz portalnu venu ulaze u jetru. Ovdje se aktivno metaboliziraju prije nego uđu u krvožilni sistem. Ovaj proces se naziva presistemska eliminacija („efekat prvog prolaza“). Kao rezultat toga, takvi lijekovi su niski kada se uzimaju interno, a apsorpcija je u ovom slučaju gotovo sto posto. Ovaj efekat se postiže takvim lijekovima kao što su acetilsalicilna kiselina, aminazin, imipramin, morfij, rezerpin, salicilamid.

Genetski faktori mogu imati značajan utjecaj na farmakokinetiku lijekova. Ovisno o brzini metabolizma lijekova u tijelu, razlikuju se “opsežni” i “spori” metabolizatori.

Specijalisti moraju uzeti u obzir genetske karakteristike pacijenta pri odabiru grupe lijekova.

Zahvaljujući savremenim istraživačkim metodama koje se koriste u savremenim naučnim laboratorijama, farmaceuti stalno poboljšavaju kvalitet lekova, povećavajući njihovu stopu apsorpcije i efikasnost. Kao rezultat ovih akcija, moguće je ubrzati oporavak i smanjiti negativan utjecaj lijekova na ljude.

Biotransformacija (metabolizam) je promjena hemijske strukture ljekovitih supstanci i njihovih fizičko-hemijskih svojstava pod utjecajem tjelesnih enzima. Glavni fokus ovog procesa je pretvaranje lipofilnih supstanci, koje se lako reapsorbuju u bubrežnim tubulima, u hidrofilna polarna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (ne reapsorbuju se u bubrežnim tubulima). Tokom procesa biotransformacije, po pravilu, dolazi do smanjenja aktivnosti (toksičnosti) polaznih supstanci.
Biotransformacija lipofilnih lijekova uglavnom se događa pod utjecajem jetrenih enzima lokaliziranih u membrani endoplazmatskog retikuluma hepatocita. Ovi enzimi se nazivaju mikrosomalnim enzimima jer

ispostavilo se da su povezani sa malim subcelularnim fragmentima glatkog endoplazmatskog retikuluma (mikrozoma), koji nastaju tokom homogenizacije tkiva jetre ili tkiva drugih organa i mogu se izolovati centrifugiranjem (precipitirani u tzv. „mikrozomalnoj“ frakciji). ).
U krvnoj plazmi, kao iu jetri, crijevima, plućima, koži, sluznicama i drugim tkivima, nalaze se nemikrozomski enzimi lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi mogu biti uključeni u metabolizam hidrofilnih supstanci.
Postoje dvije glavne vrste metabolizma lijekova:

• nesintetičke reakcije (metabolička transformacija);
• sintetičke reakcije (konjugacija).

Lijekovi mogu biti podvrgnuti ili metaboličkoj biotransformaciji (ovo proizvodi tvari koje se nazivaju metaboliti) ili konjugaciji (formiranje konjugata). Ali većina lijekova se prvo metabolizira uz sudjelovanje nesintetičkih reakcija s stvaranjem reaktivnih metabolita, koji zatim ulaze u reakcije konjugacije.
Metabolička transformacija uključuje sljedeće reakcije: oksidaciju, redukciju, hidrolizu. Mnoga lipofilna jedinjenja prolaze kroz oksidaciju u jetri pod uticajem mikrosomalnog enzimskog sistema poznatog kao oksidaze mešovite funkcije ili monooksigenaze. Glavne komponente ovog sistema su citokrom P-450 reduktaza i citokrom P-450, hemoprotein koji vezuje molekule leka i kiseonik u svom aktivnom centru. Reakcija se javlja uz učešće NADPH. Kao rezultat, jedan atom kisika se veže na supstrat (lijekovnu supstancu) uz stvaranje hidroksilne grupe (reakcija hidroksilacije).
RH + 02 + NADPH + H+ -gt; ROH + H20 + NADP+,
gdje je RH supstanca lijeka, a ROH metabolit.
Oksidaze mješovite funkcije imaju nisku specifičnost supstrata. Postoje mnoge izoforme citokroma P-450 (Cytochrome P-450, CYP), od kojih svaka može metabolizirati nekoliko lijekova. Dakle, izoforma CYP2C9 je uključena u metabolizam varfarina, fenitoina, ibuprofena, CYP2D6 metabolizira imipramin, haloperidol, propranolol, a CYP3A4 metaboliše karbamazepin, ciklosporin, eritromicin, nifedipin, verapamil i neke druge supstance. Oksidacija nekih lijekova odvija se pod utjecajem nemikrozomalnih enzima, koji su lokalizirani u citosolu ili mitohondrijima. Ovi enzimi se odlikuju specifičnošću supstrata, na primjer, monoamin oksidaza A metabolizira norepinefrin, adrenalin, serotonin, alkohol dehidrogenaza metabolizira etil alkohol u acetaldehid.
Do redukcije lijekova može doći uz sudjelovanje mikrosomalnih (kloramfenikol) i nemikrozomalnih enzima (hloralhidrat, nalokson).
Hidrolizu lijekova provode uglavnom nemikrozomalni enzimi (esteraze, amidaze, fosfataze) u krvnoj plazmi i tkivima. U ovom slučaju, zbog dodavanja vode, prekidaju se esterske, amidne i fosfatne veze u molekulima ljekovitih tvari. Esteri se podvrgavaju hidrolizi - acetilholin, suksametonijum (hidrolizovan uz učešće holinesteraza), amidi (prokainamid), acetilsalicilna kiselina (vidi tabelu 1.1).
Tabela 1.1. Glavni putevi metabolizma (biotransformacije) ljekovitih supstanci

Procesi biotransformacije. Enzimi	Hemijski reakcije	Medicinski supstance
Metaboličke reakcije
Oksidacija Hidroksilaze	Hidroksilacija	Fenobarbital, kodein, ciklosporin, fenitoin, propranolol, varfarin.
Demetilaze	Deaminacija	Diazepam, amfetamin, efedrin.
N-oksidaze	N-oksidacija	Morfijum, kinidin, acetaminofen.
S-oksidaze	S-oksidacija	Fenotiazini, omeprazol, cimetidin
Oporavak
Reduktaze	Oporavak	Hloralhidrat, metronidazol, nitrofurani
Hidroliza Esteraze	Hidroliza estera	Prokain, acetilsalicilna kiselina, enalapril, kokain.
amidaze	Hidroliza amida	Novokainamid, lidokain, indomet-
		qing

Biosintetske reakcije

Konjugacija s ostatkom Sulfotransferaze	um sumporna kiselina Formiranje sulfata	Acetaminophen, steroidi, metildopa, estron
Konjugacija iz ostatka Glukuroniltransferaza	um glukuronsku kiselinu Formiranje estera, tioestera ili amida glukuronske kiseline	Acetaminofen, hloramfenikol, diazepam, morfin, digoksin
Konjugacija s ostacima aminokiselina (glicin, glutamin)	Amidacija	Nikotinska kiselina, salicilna kiselina
Metilacija Metiltransferaze	Dodavanje metal grupe	Dopamin, epinefrin, histamin
Acetilacija N-acetiltransfe- puta	Formiranje amida octene kiseline	n Sulfonamidi, izoniazid

Metaboliti koji nastaju kao rezultat nesintetičkih reakcija mogu, u nekim slučajevima, imati veću aktivnost od matičnih jedinjenja. Primjer povećanja aktivnosti lijekova tokom metabolizma je upotreba prekursora lijekova (prolijekova). Prolijekovi su farmakološki neaktivni, ali se u tijelu pretvaraju u aktivne tvari. Na primjer, salazopiridazin, lijek za liječenje ulceroznog kolitisa, pretvara se enzimom intestinalne azoreduktaze u sulfapiridazin i 5-aminosalicilnu kiselinu, koji imaju antibakterijsko i protuupalno djelovanje. Mnogi antihipertenzivni lijekovi, kao što su inhibitori enzima koji konvertuje angiotenzin (enalapril), hidroliziraju se u tijelu kako bi se formirala aktivna jedinjenja. Prolijekovi imaju niz prednosti. Vrlo često se uz njihovu pomoć rješavaju problemi s isporukom ljekovite tvari do mjesta njenog djelovanja. Na primjer, levodopa je prekursor dopamina, ali za razliku od dopamina, prodire kroz krvno-moždanu barijeru u centralni nervni sistem, gdje se pod djelovanjem DOPA dekarboksilaze pretvara u aktivnu supstancu - dopamin.
Ponekad su proizvodi metaboličke transformacije toksičniji od matičnih spojeva. Dakle, toksični efekti lijekova koji sadrže nitro grupe (metronidazol, nitrofurantoin) određeni su međuproduktima metaboličke redukcije N02-rpynn.
U procesu biosintetskih reakcija (konjugacije) funkcionalnim grupama molekula lekovitih supstanci dodaju se ostaci endogenih jedinjenja (glukuronska kiselina, glutation, glicin, sulfati itd.) ili visokopolarne hemijske grupe (acetilne, metilne grupe). njihovih metabolita. Ove reakcije se javljaju uz učešće enzima (uglavnom transferaza) jetre, kao i enzima drugih tkiva (pluća, bubrezi). Enzimi su lokalizovani u mikrosomima ili u citosolnoj frakciji (videti tabelu 1.1).
Najčešća reakcija je konjugacija s glukuronskom kiselinom. Dodavanje ostataka glukuronske kiseline (formiranje glukuronida) događa se uz učešće mikrosomalnog enzima UDP-glukuroniltransferaze, koji ima nisku supstratnu specifičnost, zbog čega mnogi lijekovi (kao i neka egzogena jedinjenja, kao što su kortikosteroidi i bilirubin) ulaze u reakciju konjugacije s glukuronskom kiselinom. Tokom procesa konjugacije nastaju visoko polarna hidrofilna jedinjenja koja se brzo izlučuju bubrezima (mnogi metaboliti takođe prolaze kroz konjugaciju). Konjugati su općenito manje aktivni i toksični od matičnih lijekova.
Brzina biotransformacije lijekova ovisi o mnogim faktorima. Posebno, aktivnost enzima koji metaboliziraju lijekove ovisi o spolu, dobi, stanju tijela i istovremenoj primjeni drugih lijekova. Kod muškaraca je aktivnost mikrosomalnih enzima veća nego kod žena, jer sintezu ovih enzima stimulišu muški polni hormoni. Stoga se neke supstance brže metaboliziraju kod muškaraca nego kod žena.
U embrionalnom periodu većina enzima metabolizma lijekova izostaje, a kod novorođenčadi, u prvom mjesecu života, aktivnost ovih enzima je smanjena i dostiže dovoljan nivo tek nakon 1-6 mjeseci. Stoga se u prvim sedmicama života ne preporučuje propisivanje lijekova kao što je hloramfenikol (zbog nedovoljne aktivnosti enzima usporavaju se procesi njegove konjugacije i pojavljuju se toksični efekti).
Aktivnost jetrenih enzima se smanjuje u starosti, zbog čega se smanjuje brzina metabolizma mnogih lijekova (za osobe starije od 60 godina, takvi lijekovi se propisuju u nižim dozama). Kod bolesti jetre smanjuje se aktivnost mikrosomalnih enzima, usporava se biotransformacija pojedinih lijekova, a njihovo djelovanje se povećava i produžava. Kod umornih i oslabljenih pacijenata neutralizacija lijekova se odvija sporije.

Pod uticajem određenih lekova (fenobarbital, rifampicin, karbamazepin, grizeofulvin) može doći do indukcije (povećanja brzine sinteze) mikrosomalnih enzima jetre. Kao rezultat toga, kada se drugi lijekovi (na primjer, glukokortikoidi, oralni kontraceptivi) propisuju istovremeno s induktorima mikrosomalnih enzima, brzina metabolizma potonjih se povećava, a njihov učinak se smanjuje. U nekim slučajevima, metabolička brzina samog induktora može se povećati, što rezultira smanjenjem njegovih farmakoloških učinaka (karbamazepin).
Neki lijekovi (cimetidin, hloramfenikol, ketokonazol, etanol) smanjuju aktivnost enzima koji metaboliziraju. Na primjer, cimetidin je inhibitor mikrosomalne oksidacije i usporavanjem metabolizma varfarina može povećati njegov antikoagulantni učinak i izazvati krvarenje. Poznato je da supstance (furanokumarini) sadržane u soku grejpfruta inhibiraju metabolizam lijekova kao što su ciklosporin, midazolam, alprazolam i stoga pojačavaju njihov učinak. Prilikom istovremene primjene lijekova sa induktorima ili inhibitorima metabolizma, potrebno je prilagoditi propisane doze ovih supstanci.
Brzina metabolizma nekih lijekova određena je genetskim faktorima. Pojavila se grana farmakologije - farmakogenetika, čiji je jedan od zadataka proučavanje patologije enzima metabolizma lijekova. Promjene u aktivnosti enzima često su rezultat mutacije gena koji kontrolira sintezu enzima. Povreda strukture i funkcije enzima naziva se enzimopatija (enzimopatija). Kod enzimopatija se može povećati aktivnost enzima, pri čemu se ubrzava proces metabolizma ljekovitih tvari i smanjuje njihovo djelovanje. Nasuprot tome, aktivnost enzima može biti smanjena, zbog čega će se uništavanje ljekovitih supstanci odvijati sporije i njihovo djelovanje će se povećavati sve dok se ne pojave toksični efekti. Osobine djelovanja ljekovitih supstanci kod osoba sa genetski promijenjenom aktivnošću enzima date su u tabeli. 1gt;2.
Tabela 1.2. Posebne reakcije organizma na lijekove zbog genetskog nedostatka određenih enzima

Neuspjeh enzim	Poseban reakcije	Medicinski supstance	Raspodjela među stanovništvom^
Glukoza-6-fosfat dehidrogenaza eritrocita	Hemoliza eritrocita zbog stvaranja kinona. Hemolitička anemija	kinin, kinidin, sulfonamidi, acetilsalicilna kiselina, hloramfenikol	Tropske i suptropske zemlje; do 100 miliona ljudi
N-acetiltransferaza jetra	Češće nuspojave zbog spore acetilacije tvari	Izoniazid, sulfonamidi, prokainamid	bijelci (do 50%)
Catalase	Nema efekta zbog sporog stvaranja atomskog kiseonika	Vodikov peroksid	U Japanu, Švicarskoj (do 1%)
Pseudoholinesteraza plazme	Dugotrajno opuštanje skeletnih mišića (6-8 sati umjesto 5-7 minuta) zbog spore hidrolize tvari	sukcinilholin (dityline)	bijelci (0,04%), Eskimi (1%)