Cromozomul 5 Spiderman, organele cromozomului 5 uman
Cromozomul uman 5- unul dintre cei 23 de cromozomi umani. Un cromozom conține aproximativ 181 de milioane de perechi de baze, ceea ce reprezintă aproape 6% din totalul materialului ADN dintr-o celulă umană. Deși unul dintre cei mai mari cromozomi umani, are totuși una dintre cele mai scăzute densități de gene. Acest lucru se explică parțial prin prezența unui număr mare de regiuni sărace în gene care prezintă niveluri semnificative de secvențe conservate necodificatoare identice cu cele găsite la vertebratele non-mamifere, ceea ce sugerează importanța lor funcțională. În prezent se crede că există între 900 și 1300 de gene pe cromozomul 5.

• 1 Genele
  • 1.1 Umăr p
  • 1.2 Pârghia q
• 2 Boli și tulburări
  • 2.1 Boli cromozomiale
• 3 Note

Genele

Mai jos sunt enumerate câteva gene situate pe cromozomul 5.

Umăr p

• EGFLAM - picachurină, proteină a sinapselor panglicii retiniene;
• LPCAT - lizofosfatidilcolin aciltransferaza;
• MTRR - 5-metiltetrahidrofolat homocisteină metiltransferază reductază;
• NIPBL - Omologul Nipped-B (Drosophila);
• SRD5A1 - 5-alfa reductază 1.

umăr q

• ADAMTS2 - metalopeptidază ADAM cu motiv de trombospondină de tip 1, 2;
• APC - adenomatoza polipoză coli;
• CD14 - subunitatea complexului de recunoaștere a lipopolizaharidelor;
• CSF2 - factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage;
• DRD1 - receptor de dopamină D1;
• DTDST - transportor de sulfat de displazie diastrofică;
• EGR1 - proteina de răspuns de creștere timpurie 1;
• ERCC8 - deficiență de reparare a rozătoarelor cu complement încrucișat, grupa de complementaritate 8;
• FGFR4 - receptorul 4 al factorului de creștere a fibroblastelor;
• FTMT - feritina mitocondrială;
• GABRB2 - subunitatea beta-2 a receptorului GABA-A;
• GM2A - activator gangliozidic GM2;
• HEXB - hexosaminidaza B (beta polipeptidă);
• IL3 - interleukina 3;
• IL5 - interleukina 5;
• ITGA1 este o glicoproteină din superfamilia integrinelor;
• ITGA2 este o glicoproteină din superfamilia integrinelor;
• MASS1 - susceptibilitate la criză monogenă, audiogenă 1 omolog (şoarece);
• MCCC2 - metilcrotonoil-coenzima A carboxilază 2 (beta);
• NAIP - Nod-like receptor;
• NR3C1 - receptor de glucocorticoizi;
• NSD1 - proteina coregulatoare a transcripției;
• SLC22A5 - familia de purtători dizolvat 22 (transportor de cationi organici), membru 5;
• SLC26A2 - familia de purtător de solut 26 (transportor de sulfat), membru 2;
• SMN1 - neuron motor de supraviețuire 1, telomeric;
• SMN2 - neuron motor de supraviețuire 2, centromeric;
• SNCAIP - sinucleină, proteină de interacțiune alfa (sinfilina);
• TGFBI - proteină inductibilă TGF-β, keratoepitelină; asociat cu distrofii corneene;
• TCOF1 - Sindromul Treacher Collins-Franceschetti 1;
• TICAM-2 este un mediator al lanțului de semnalizare a receptorului de tip toll;
• FGF1 - factor de creștere fibroblast 1 (factor de creștere a fibroblastelor acid).

Boli și tulburări

Mai jos sunt enumerate câteva boli asociate cu genele de pe cromozomul 5, precum și genele ale căror defecte provoacă aceste boli:

• GM2-gangliozidoza in varianta AB (ing. GM2-gangliozidoza, varianta AB) - GM2A;
• atelosteogeneză tip II - SLC26A2;
• acondrogeneza tip IB - SLC26A2;
• Boala Parkinson;
• boala Sandhoff - HEXB;
• homocistinurie;
• deficit de 3-metilcrotonil-CoA carboxilază - MCCC2;
• distrofia corneeană granulară tip I și tip II - TGFBI;
• displazie diastrofică - SLC26A2;
• distrofia membranei corneene Bowman tip I și tip II - TGFBI;
• dependența de nicotină;
• deficit primar de carnitină - SLC22A5;
• ] (ing. displazie epifizară multiplă recesivă) - SLC22A5;
• polipoză adenomatoasă familială (APC);
• sindromul Cockayne tip A - ERCC8;
• sindromul Cornelia de Lange - NIPBL;
• sindromul plânsului pisicii - CTNND2, SEMA5A, TERT;
• sindromul Sotos - NSD1;
• sindromul Treacher Collins - TCOF1;
• sindrom Usher tip 2C - GPR98;
• Sindromul Ehlers-Danlos cu dermatosparaxis (tip 7C) - ADAMTS2;
• atrofie musculară spinală - SMN1 și SMN2.

Boli cromozomiale

Unele tulburări sunt cauzate de modificări ale structurii sau ale numărului de copii ale cromozomului 5:

• Sindromul Cry of the Cat - în majoritatea cazurilor, o ștergere terminală (cu o pierdere de o treime până la jumătate, mai rar o pierdere completă) a brațului scurt al cromozomului, în mai puțin de 10% din cazuri cauza este alte aberații citogenetice rare (de exemplu, deleții interstițiale, mozaicism, inele și translocații); pentru dezvoltarea tabloului clinic al sindromului contează nu dimensiunea regiunii pierdute, ci un fragment specific nesemnificativ al cromozomului: pierderea unei mici regiuni în banda 5p15.2 se corelează cu toate semnele clinice. a sindromului, cu excepția plânsului caracteristic unui copil, care amintește de plânsul unei pisici, care este mapat la banda 5p15.3;
• polipoză adenomatoasă familială - deleția genei supresoare tumorale APC pe brațul lung al cromozomului (locus 5q21-q22); fără o colectomie completă, boala duce aproape inevitabil la dezvoltarea cancerului de colon;
• întârzierea creșterii și dezvoltării, dezvoltarea trăsăturilor faciale caracteristice, malformații congenitale și alte probleme medicale - o parte suplimentară a brațului scurt sau lung al cromozomului (trisomia parțială 5p sau 5q), pierderea unei părți a brațului lung al cromozomului (parțial monosomia 5q) sau formarea unui cromozom inel de cromozom).

Note

1. Hartă cromozomului uman 5 (engleză). Baza de date VEGA (Vertebrate Genome Annotation). Institutul Wellcome Trust Sanger. - Harta cromozomului și principalii săi parametri: mărime, număr de gene etc. Consultat la 26 august 2009. Arhivat din original la 6 aprilie 2012.
2. J. Schmutz, J. Martin, A. Terry, O. Couronne, J. Grimwood, S. Lowry, L. A. Gordon, D. Scott, G. Xie, W. Huang, U. Hellsten, M. Tran-Gyamfi, X Ea, S. Prabhakar, A. Aerts, M. Altherr, E. Bajorek, S. Black, E. Branscomb, C. Caoile, J. F. Challacombe, Y. M. Chan, M. Denys, J. C. Detter, J. Escobar, D. Flowers , D. Fotopoulos, T. Glavina, M. Gomez, E. Gonzales, D. Goodstein, I. Grigoriev, M. Groza, N. Hammon, T. Hawkins, L. Haydu, S. Israni, J. Jett, K Kadner, H. Kimball, A. Kobayashi, F. Lopez, Y. Lou, D. Martinez, C. Medina, J. Morgan, R. Nandkeshwar, J. P. Noonan, S. Pitluck, M. Pollard, P. Predki, J. Priest, L. Ramirez, J. Retterer, A. Rodriguez, S. Rogers, A. Salamov, A. Salazar, N. Thayer, H. Tice, M. Tsai, A. Ustaszewska, N. Vo, J Wheeler , K. Wu, J. Yang, M. Dickson, J. F. Cheng, E. E. Eichler, A. Olsen, L. A. Pennacchio, D. S. Rokhsar, P. Richardson, S. M. Lucas, R. M. Myers, E. M. Rubin. Secvența ADN și analiza comparativă a cromozomului uman 5 (engleză) // Nature. - nr. 431 (7006). - P. 268-274. - DOI:10.1038/nature02919. PMID 15372022.

Este timpul pentru un duș rece. Dragă cititor, eu, autorul acestei cărți, v-am indus în eroare. De prea multe ori am folosit cuvântul „simplu” și am mormăit despre simplitatea uimitoare a geneticii ceva de genul „o genă este doar o copie în „cartea de rețete” a proteinelor, scrisă într-un limbaj uimitor de simplu”, mândru de metafora potrivită. O astfel de genă simplă de pe cromozomul 3, dacă este ruptă, provoacă alcaptonurie, iar o altă genă simplă de pe cromozomul 4, dacă este prea lungă, provoacă coreea lui Huntington. Dacă o persoană are o mutație, se îmbolnăvește, dacă nu, persoana este sănătoasă. Fără discuții, statistici sau alte prostii. Și viața persoanei părea plictisitoare și destinată. Ea este ca un bob de mazăre - fie netedă, fie șifonată.

De fapt, lumea nu funcționează așa. Este plin de nuanțe, nuanțe, specificatori și dependențe. Genetica mendeliană este la fel de nepotrivită pentru a înțelege complexitatea și diversitatea eredității, precum este geometria euclidiană pentru a descrie diversitatea formelor unui arbore viu. Cu rare excepții ale bolilor genetice severe, de care, slavă Domnului, cei mai mulți dintre noi nu suferim, influența genelor asupra vieții noastre este țesut într-o varietate de alți factori. Nu suntem împărțiți în uriași și pitici, ca plantele de mazăre mendeliane, cei mai mulți dintre noi suntem undeva la mijloc. Nu suntem împărțiți, ca mazărea, în șifonate și netede. Toată lumea are riduri, dar apar în diferite grade. Și în asta nu există

nimic surprinzător. Așa cum apa, formată din molecule, nu este doar o mână de bile mici de biliard, la fel o persoană nu este doar suma de gene. Bunul simț ne spune că influența genelor nu este la fel de previzibilă ca soluțiile ecuațiilor matematice. Este interesant să vezi cum trăsăturile tatălui tău și ale mamei tale se amestecă pe fața ta. Dar imaginea se dovedește a fi complet diferită de ceea ce s-a întâmplat cu fratele sau sora ta. Fiecare copil din familie va fi în continuare unic.

Bun venit în lumea pleiotropiei și a pluralismului! Aspectul tău a fost determinat nu numai de genele responsabile pentru o anumită trăsătură, ci și de activitatea tuturor celorlalte gene, pe lângă mulți factori non-genetici, inclusiv moda, gustul tău și deciziile pe care le iei. Cromozomul 5 este un obiect convenabil pentru ghicirea pe zaț de cafea pentru a vedea cum se formează o imagine neclară, dar bogată în forme și semitonuri a eredității, din diversitatea genelor. Dar să nu ne grăbim cu capul cap în această lume a penumbrei. Să ne mișcăm pas cu pas. Voi continua povestea despre boli, dar de data aceasta nu vom vorbi despre o boală genetică, și nu despre o boală deloc, ci despre o predispoziție la aceasta. Cromozomul 5 găzduiește o întreagă familie de gene care sunt considerate candidați principali pentru denumirea de „gene de astm”. Dar tot ce este legat de ei este învăluit într-o manta pleiotropie - un termen special pentru a descrie diferitele manifestări ale eredității asociate cu munca a numeroase gene. Astmul este un exemplu tipic de boală pleiotropă. Oamenii de știință nu au reușit încă să apuce mâna principalei gene a astmului, indiferent cât de mult s-au străduit.

Această boală afectează toți oamenii sub diferite forme. Aproape fiecare dintre noi suferă de o alergie la un iritant, dacă nu de la naștere, atunci la o anumită perioadă a vieții. Există multe teorii contradictorii despre natura alergiilor. Vă puteți alătura oricăreia dintre părțile în conflict. Cei care luptă pentru curățenie o pun pe seama poluării mediului. Alții cred că amenințarea astmului se ascunde în covoare, mobilier și materiale de construcție. Unii oameni văd cauza astmului în stres și supraîncărcare la locul de muncă sau la școală. Cei cărora nu le place să se spele pe mâini dau vina pe igiena obsesivă. Cu alte cuvinte, astmul este o reflectare a complexității lumii noastre.

Astmul este vârful aisbergului numit atopie, - predispoziție ereditară la diferite tipuri de alergii. Nu este surprinzător că majoritatea astmaticilor au și alergii la alimente sau substanțe. Astmul, eczema, alergiile și anafilaxia sunt toate manifestările unui sindrom asociat cu activitatea anumitor celule din organism, activate de aceleași molecule de imunoglobulină-E. Una din zece persoane suferă de alergii clinice, de la accese ușoare de febră a fânului până la șoc anafilactic, care poate apărea în câteva secunde după ce a fost înțepat de o albină sau o arahide și poate duce la moarte. Indiferent de factorul care este cauza numărului tot mai mare de astmatici, același factor influențează frecvența și severitatea manifestărilor tuturor celorlalte boli atopice. Se știe că, dacă un copil a avut o alergie pe care a depășit-o, atunci șansa lui de a dezvolta astm la vârsta adultă este semnificativ redusă.

Un alt punct ar trebui făcut în ceea ce privește cauzele astmului bronșic și afirmațiile conform cărora numărul astmaticilor este în creștere rapidă. În unele publicații puteți citi că numărul astmaticilor în ultimii 10 ani a crescut cu 6%, iar numărul persoanelor care suferă de alergii la arahide a crescut cu 7% în același timp, iar mortalitatea prin astm este alarmantă. La doar câteva luni mai târziu, alți cercetători scriu cu aceeași încredere că, conform datelor lor, creșterea numărului de pacienți cu astm bronșic este o iluzie. Oamenii au început pur și simplu să acorde mai multă atenție astmului bronșic, să consulte mai des un medic în cazurile în care n-ar fi mers niciodată înainte și pur și simplu credeau că sunt răciți. În 1870, Armand Trousseau a dedicat astmului un capitol al cărții sale Clinique Medicate(Medicină clinică). El a descris un caz de astm la doi frați gemeni, pe care boala i-a închis la pat în Marsilia și în alte orașe, dar a dispărut complet în Toulon. Trousseau a găsit asta foarte ciudat. Cu toate acestea, faptul că a evidențiat acest caz nu indică raritatea bolii în acele zile. Deși nu se poate exclude faptul că numărul pacienților cu astm și alergii este într-adevăr în creștere, iar poluarea mediului este de vină pentru asta.

Dar despre ce fel de poluare vorbim? Cei mai mulți dintre noi inhalăm mult mai puțin fum decât strămoșii noștri care foloseau sobe și sobe cu burtă. Prin urmare, pare îndoielnic că smogul este cauza creșterii alergiilor. Sunt cunoscute cazuri de crize acute de astm cauzate de substanțele chimice moderne de uz casnic. Vărsate în gropile de gunoi și utilizate pe scară largă în industrie, tot felul de substanțe chimice precum izocianați, anhidrida trimelitică și anhidrida ftalică ajung în aerul pe care îl respirăm și pot fi o cauză a astmului. S-a înregistrat că, atunci când o cisternă cu izocianați începe să descarce într-un port din SUA, polițiștii care direcționează traficul în apropiere sunt în curând internați în spitale cu crize de astm, care pot reapari din nou și din nou pentru tot restul vieții. Și totuși există o diferență între astmul, care a apărut sub influența unei concentrații mari a unei substanțe care irită membrana mucoasă, și astmul de uz casnic, care apare fără un motiv aparent. Nu există încă dovezi clare că cantitățile extreme de substanțe chimice din aer ar putea crește riscul de astm.

Sunt frecvente cazuri de astm industrial la persoanele care lucrează în întreprinderi învechite, prost echipate: ferme de blană, coafor, cafenele, ateliere de reparații. Au fost descrise peste 250 de tipuri de astm profesional. Dar mult mai des, în aproximativ jumătate din cazuri, apare o alergie la excrementele de acarieni mici, invizibili, care roiesc în număr mare în covoarele și mobilierul nostru, împărtășind cu noi beneficiile încălzirii centrale.

Lista de alergeni a Asociației Americane de Plămân garantează că vom întâlni unul indiferent unde mergem: polen, pene, spori fungici, alimente, frig, stres emoțional, exerciții fizice excesive, aer înghețat, materiale plastice, așchii de metal, copaci, gaze de eșapament, țigară. fum, vopsea, aerosoli, aspirină, picături pentru inimă și, într-un caz, chiar și somn. În ciuda faptului că întreaga lume este plină de alergeni, astmul este încă o problemă predominant urbană. O creștere deosebit de rapidă a numărului de cazuri se înregistrează în orașele noi care au înlocuit orașele și satele. De exemplu, în sud-vestul Etiopiei există un mic oraș numit Jimma, care are puțin peste 10 ani. Epidemia de astm din zonă are și ea 10 ani. Motivul creșterii alergiilor în orașe nu este complet clar. Într-adevăr, în orașe există mai multe gaze de eșapament și ozon, dar condițiile de viață insalubre sunt mai tipice în mediul rural.

Potrivit unei alte teorii, astmul este rezultatul activității celulelor sistemului imunitar responsabile de lupta împotriva viermilor. În epoca de piatră (și chiar în Evul Mediu), sistemul dependent de imunoglobulină E a funcționat zi și noapte, ducând o luptă nesfârșită împotriva viermilor de toate genurile și soiurile. Nu a avut timp să aibă grijă de excrementele de căpușă și părul de pisică. Astăzi acest sistem nu este ocupat cu nimic și este hipersensibil la orice stimul. Deși această teorie se bazează pe idei oarecum dubioase despre funcționarea sistemului imunitar, există

observații în favoarea ei. Nu există o formă acută de febră a fânului pe care tenia singură să nu o poată vindeca, dar este greu de spus cu care pacientul ar fi mai degrabă lăsat.

O altă teorie leagă creșterea incidenței alergiilor în orașe de faptul că oamenii petrec mai mult timp în interior, printre covoare și perne din pene, locuite de o armată de milioane de acarieni. Există, de asemenea, o teorie conform căreia o persoană devine susceptibilă la astm bronșic din cauza virusurilor ușoare (cum ar fi adenovirusurile, care provoacă răceli ușoare) care afectează populațiile urbane din cauza supraaglomerării lor și a expunerii la stresul zilnic. Există chiar mai multe teorii care explică dominanța virușilor decât teorii despre originea astmului. Iată încărcările excesive de copii la școală, combinate cu hipotermia în pauze, când sar în stradă fără îmbrăcăminte exterioară. Persistența infecției se explică prin faptul că oamenii se deplasează acum ușor și rapid din oraș în oraș și chiar din țară în țară, îmbogățindu-și concetățenii cu noi tulpini de virusuri. Se știe că peste 200 de viruși diferiți cauzează ceea ce numim boli respiratorii. S-a dovedit o legătură între apariția infecțiilor cronice la copii, precum și astmul și infecția frecventă cu virusul sincițial. Potrivit unei alte versiuni, apariția astmului bronșic este asociată cu efectul său special asupra sistemului imunitar al bacteriilor urogenitale, care provoacă uretrita nespecifică la femei cu aceeași frecvență cu care apare astmul. Puteți alege orice teorie care vă place. Personal, cred că cea mai convingătoare versiune este că în zilele noastre se pune un accent excesiv pe igienă, totuși, de dragul să-mi îmbunătățesc sănătatea, tot nu voi locui într-o tarabă. Dar singurul lucru asupra căruia oamenii de știință sunt de acord este că dezvoltarea astmului se datorează predispoziției genetice. Dar atunci ce să faci cu faptele care indică o creștere a numărului de persoane cu astm bronșic? Este puțin probabil ca genele să se fi schimbat recent.

Deci, de ce oamenii de știință încă mai cred că astmul este cel puțin parțial o boală genetică? Ce vor sa zica? Criza de astm are loc ca urmare a umflării căilor respiratorii sub influența histaminei, care este secretată abundent de celulele stem sub influența imunoglobulinei-E, care devine activă în prezența moleculelor substanței la care este sensibilizat. . Lanțul de interacțiuni cauză-efect este simplu și bine studiat. Faptul că imunoglobulina E poate fi activată de diferite substanțe la diferiți oameni se explică prin structura specială a acestei proteine. Configurația sa spațială se poate schimba cu ușurință în timpul sintezei. Ca transformator, imunoglobulina-E poate fi răsucită în așa fel încât în ​​mod ideal să intre în contact cu orice proteină alergenă străină. Prin urmare, la o persoană astmul poate fi cauzat de excremente de căpușă, la alta de boabele de cafea, dar mecanismul de dezvoltare al reacției va fi același - prin activarea unei anumite forme de imunoglobuline-E.

Dacă există un lanț de reacții biochimice controlate de proteine, atunci există gene care codifică aceste proteine. Ne amintim că fiecare proteină este sintetizată sub controlul propriei gene, dar în cazul imunoglobulinei-E, aceasta are loc sub controlul a două gene. Faptul că unii oameni dezvoltă o alergie specifică blănii animalelor se datorează probabil anumitor modificări ale genelor imunoglobulinei-E ca urmare a mutațiilor.

Acest lucru a devenit clar atunci când au apărut dovezi statistice că astmul se manifestă în familii. În unele locuri, mutațiile care duc la astm sunt extrem de frecvente. Un astfel de loc este insula retrasă Tristan da Cunha, locuită, după toate probabilitățile, de descendenții unui bărbat care suferea de astm. În ciuda climatului temperat plăcut, manifestările acute ale astmului sunt observate la 20% din populația insulei. În 1997, un grup de geneticieni, finanțat de o companie de biotehnologie, a plecat într-o lungă călătorie în străinătate pe această insulă. Testele de sânge au fost luate de la 270 din cei 300 de locuitori ai insulei, în speranța de a găsi o mutație care duce la astm.

Găsirea mutației ar putea face lumină asupra cauzelor care stau la baza astmului, care ar putea ajuta la căutarea de noi medicamente eficiente. Cercetarea în sănătate poate explica motivele creșterii generale a incidenței, dar pentru a înțelege de ce un frate a dezvoltat boala și celălalt nu, trebuie să știți în ce genă a apărut mutația.

Dar în acest caz, spre deosebire de exemplele anterioare de boli genetice, este destul de dificil să spunem ce este „normal” și ce este „mutație”. În cazul alcaptonuriei, a fost destul de clar care genă era normală și care era „anormală”. Dar cu astmul bronșic totul este mult mai complicat. În epoca de piatră, un sistem imunitar care a reacționat exagerat la acarienii de praf nu a reprezentat o problemă, deoarece acarienii de praf nu erau la fel de obișnuiți în taberele temporare ale vânătorilor primitivi care cutreieră savana. Și dacă același sistem imunitar ar lupta eficient împotriva viermilor, atunci astmaticul de astăzi ar fi o persoană mai sănătoasă în epoca de piatră decât oricine altcineva. Una dintre descoperirile geneticii din ultimul deceniu este că nu există întotdeauna o diferență clară între normal și mutație.

La sfârșitul anilor 1980, mai multe grupuri de oameni de știință au început să caute gena astmului. Până la mijlocul anului 1998, nu doar o genă, ci cincisprezece au fost găsite. Opt gene candidate au fost localizate pe cromozomul 5, câte două pe cromozomii 6 și 12 și câte una pe cromozomii 11, 13 și 14. Acest lucru nu ține cont de faptul că două gene care codifică imunoglobulina E, un jucător central în răspunsul alergic. , sunt localizate pe cromozomul 1. O carte despre genetica astmului ar putea fi semnată de fiecare dintre aceste gene, fără o ordine anume. Fiecare dintre ei a avut propriii susținători înfocați, făcând lobby pentru rolul important al genei lor specifice în dezvoltarea astmului. Geneticianul de la Oxford, William Cookson, a descris modul în care concurenții săi au reacționat la descoperirea unei legături între susceptibilitatea la astm bronșic și un marker genetic pe cromozomul 11: unii au felicitat, alții s-au grăbit să imprime respingeri, publicând rezultatele unor studii incomplete cu defecte evidente și repliciri insuficiente sau cu aroganță. ridiculizate „disjuncții logice” și „gene speciale Oxfordshire”. Au fost rostite în public bătăi caustice, precum și acuzații anonime de falsificare a faptelor. (Este interesant că înșelăciunea în știință este considerată cea mai teribilă crimă, în timp ce în politică este o farsă nevinovată.) Disputa aproape științifică s-a dezvoltat în spirală - dintr-o publicație senzațională în Duminică, exagerând descoperirea lui Cookson, la un program de televiziune care împiedica publicarea, urmat de un val de acuzații reciproce între oamenii de televiziune și jurnalişti. „După patru ani de scepticism și neîncredere reciprocă”, a scris Cookson pe un ton conciliant, „ne simțeam cu toții foarte obosiți” (Cookson W. 1994. Vânătorii de gene: aventuri în jungla genomului. Aurum Press, Londra).

Aceasta este reversul descoperirilor științifice. Totuși, ar fi și greșit să comparăm oamenii de știință cu căutătorii de aur, care caută doar bani și faimă. Datorită numeroaselor publicații din presa tabloidă, titlurile care raportează noi gene pentru alcoolism sau schizofrenie par deja de prost gust. Îndoielile se strecoară cu privire la eficacitatea metodelor geneticii moderne în sine. Critica nu este nefondată. Într-adevăr, titlurile simple și captivante din publicațiile populare nu reflectă întreaga complexitate a unei probleme științifice. Cu toate acestea, un om de știință care descoperă o legătură între o genă și o boală este obligat să publice aceste date fără teama de un baraj de critici și ridicol. Chiar dacă atunci se dovedește că legătura este greșită, nu va fi puțin rău făcut - cu mult mai puțin decât dacă o genă importantă este îndepărtată, deoarece omul de știință nu este sigur de rezultate.

Cookson și colegii săi au descoperit în cele din urmă gena însăși și o mutație în ea pe cromozom care duce la o predispoziție la astm. Acum nimeni nu se îndoia că aceasta a fost una dintre genele astmului. Dar această mutație explică doar 15% din cazurile de boală. Mai mult, atunci când alți oameni de știință au încercat să găsească confirmarea acestei relații la pacienții lor, fiabilitatea statistică a rezultatelor a fost la limită eronată. Aceasta este natura capricioasă a tuturor genelor de astm. În 1994, unul dintre rivalii lui Cookson, David Marsh, a publicat dovezi ale unei relații între astm și gena interleukinei-4 de pe cromozomul 5, descoperită într-un studiu al cazurilor de boală în unsprezece familii Amnese.

Menoniții Amskie sunt o ramură a sectei menonite din Statele Unite.

Cu toate acestea, această descoperire s-a dovedit și greu de confirmat în studii independente. În 1997, oamenii de știință finlandezi au arătat în mod convingător că nu există nicio legătură între această genă și astm. Dar în același an, un studiu asupra astmului bronșic în familiile mixte interrasale americane a identificat unsprezece regiuni cromozomiale despre care se crede că influențează susceptibilitatea la alergii. Mai mult, zece dintre ele erau specifice unor grupuri etnice specifice. Cu alte cuvinte, genele care influențează susceptibilitatea la astm la negri pot fi diferite de genele asociate cu astmul la europeni, dar genele lor, la rândul lor, s-ar putea să nu fie aceleași cu genele pentru astm la hispanici (Marsh D. G. 1994. Linkage). analiza IL 4 și a altor markeri ai cromozomului 5q31.1 și a concentrațiilor serice totale de imunoglobulină-E. Ştiinţă 264: 1152-1156).

Diferențele dintre sexe nu erau mai puțin izbitoare decât diferențele dintre rase. Potrivit Asociației Americane de Plămân, gazele de eșapament de la mașinile cu benzină cu carburator sunt mai susceptibile de a provoca atacuri de astm la bărbați, în timp ce gazele de eșapament de la motoarele diesel sunt mai toxice pentru femei. De regulă, alergiile la bărbați apar în copilărie și adolescență, dar apoi dispar, iar la femei - la vârsta de 25-30 de ani și nu dispar. („De regulă” înseamnă că există multe excepții de la această regulă, la fel ca oricare alta.) Această observație explică faptul că oamenii își atribuie adesea predispoziția ereditară alergiilor la boala mamei, mai degrabă decât a tatălui. Doar că la tatăl meu această predispoziție a fost deja realizată în copilărie și apoi a dispărut, dar putea fi moștenită de copiii lui.

Problema este că mecanismul complex de dezvoltare a răspunsului imun la alergeni este influențat de mulți factori, în urma cărora pot fi găsite mult mai multe gene de astm, dar toate vor influența doar parțial dezvoltarea bolii. Luați, de exemplu, gena ADRB 2 care se află pe brațul lung al cromozomului 5. Conține proteina receptorului beta-2-adrenergic, care controlează bronhodilatația (relaxarea celulelor musculare netede ale căilor respiratorii) și bronhoconstricția (îngustarea bronhiilor) - două simptome principale ale astmului bronșic. respiratie dificila. Medicamentele utilizate pentru ameliorarea unui atac de astm vizează în mod specific acest receptor. Nu este de mirare că gena ADRB 2 a fost considerat un candidat principal pentru numele „genă a astmului”. Pentru prima dată, secvența de nucleotide a acestei gene, lungă de 1.239 de litere, a fost izolată din celulele de hamster chinezesc. Gena a fost apoi găsită în genomul uman și supusă unei examinări atente. Diferența a fost găsită atunci când genele de la pacienții cu astm bronșic sever cu atacuri nocturne frecvente au fost comparate cu genele de la pacienții cu alte forme de astm. Diferența a fost într-o singură nucleotidă la numărul 46. La pacienții cu astm bronșic nocturn, litera A era în acest loc în loc de G. Litera G la poziția 46 a fost găsită la 8% dintre astmaticii nocturni și la 52% dintre pacienții cu alt formă de astm. Diferența s-a dovedit a fi semnificativă statistic, dar nu neechivocă (Martinez F. D. 1997. Asociația dintre polimorfismul genetic al receptorului beta-2-adrenergic și răspunsul la albuterol la copiii cu sau fără antecedente de wheezing). Journal of Clinical Investigation 100: 3184-3188).

De asemenea, trebuie remarcat faptul că sunt relativ puțini pacienți cu crize de astm nocturn, adică. influența genelor ADRB 2 s-a dovedit a fi nesemnificativ. Datele de la alți oameni de știință au confundat complet problema. S-a dovedit că aceeași mutație în aceeași genă afectează dependența pacienților de medicamentele pentru astm. Au existat cazuri în care un medicament, cum ar fi formoterolul, a încetat să mai acționeze după câteva săptămâni sau luni de utilizare. S-a constatat că dependența se dezvoltă mai rapid la acei pacienți care, la poziția 46 în genă ADRB 2 stă G în loc de A. Încă o dată s-a dovedit imposibil să se răspundă la întrebarea unde este mutația și unde este norma.

„Cel mai probabil”, „probabil”, „în unele cazuri” - cât de diferit este acesta de determinismul dur, ca în cazul bolii Huntington (vezi capitolul 4). Desigur, înlocuirea lui A cu G și invers, are un anumit efect asupra susceptibilității la astm, dar nu explică deloc de ce unii oameni dezvoltă astm și alții nu. Influența uneia sau alteia „gene a astmului” s-a manifestat întotdeauna doar într-un grup restrâns de oameni, în timp ce într-un alt grup influența acestei gene a fost acoperită din cauza multor alți factori. Ar trebui să te obișnuiești cu o astfel de incertitudine. Cu cât pătrundem mai adânc în genom, cu atât va fi mai puțin loc pentru fatalism. Genetica este un joc de probabilități, posibilități și predispoziții. Acest lucru nu contrazice ideile lui Mendel despre ereditate cu formulele sale simple de distribuție a trăsăturilor recesive și dominante. Doar că majoritatea trăsăturilor sunt sub influența directă sau indirectă a sute de gene, ceea ce neutralizează impactul unei mutații la una dintre ele. Genomul este la fel de complex și multifațet ca viața însăși, pentru că este viața însăși. Sper ca dupa acest capitol sa nu mai fii la fel de trist ca dupa cel precedent. Determinismul direct, fie în genetică, fie în relațiile sociale, are un efect deprimant asupra celor care prețuiesc libertatea vieții.

Materialele sunt prezentate din manualul RUDN

Anemie. Clinică, diagnostic și tratament / Stuklov N.I., Alpidovsky V.K., Ogurtsov P.P. – M.: Medical Information Agency LLC, 2013. – 264 p.

Copierea și reproducerea materialelor fără indicarea autorilor este interzisă și se pedepsește conform legii.

Sindromul mielodisplazic (MDS) combină un grup de boli dobândite ale sistemului hematopoietic, în care procesul patologic începe la nivelul unei celule stem pluripotente și se dezvăluie ca o încălcare a proliferării și diferențierii celulelor de una, două sau trei celule hematopoietice. filiații cu moartea lor ulterioară în măduva osoasă (eritropoieza ineficientă).

Spre deosebire de AA, celulele stem sunt prezente în măduva osoasă a pacienților cu SMD, deși sunt defecte funcțional. Măduva osoasă în SMD este adesea hipercelulară, normocelulară și mai rar hipocelulară, în timp ce anemia refractară și adesea leuco- și/sau trombocitopenia se găsesc în sângele periferic.

Patologia funcțională a celulelor stem pluripotente se bazează pe modificări cromozomiale care se găsesc la majoritatea pacienților cu SMD. Ele sunt de natură clonală, asemănătoare cu modificările citogenetice ale leucemiei. Modificările cromozomiale în MDS sunt variate și includ translocarea, inversarea și ștergerea cromozomilor. Cele mai tipice includ: trisomia 8, monosomia 5, monosomia 7, ștergerea cromozomului Y, ștergerea brațului lung 7 (7q-), 11 (11q-), 13 (13q-), 20 (20q-), ca precum și translocațiile t (1;3), t(5;7), t(2;11), t(6;9), t(11;27), inversarea cromozomului 3. 20% dintre pacienți au tulburări multiple. Deleția brațului lung al cromozomului 5 este frecventă (la 30% dintre pacienți). Mai mult, s-a stabilit că cu acest braț al cromozomului 5 se pierd gene responsabile de sinteza multor factori germeni, inclusiv granulocite-macrofage, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6 și multe altele din punct de vedere biologic. substanțe active care reglează hematopoieza .

O formă cu o patologie cromozomială similară a fost chiar izolată la pacienții cu SMD în 5 ani. q -sindromul, care este mai frecvent la femei, se caracterizează prin anemie megaloblastică refractară și se transformă rar în leucemie acută (mai puțin de 5% dintre pacienți).

Cauzele patologiei cromozomiale sunt neclare. În unele cazuri, se presupune acțiunea unor factori mutageni precum radiațiile ionizante, factorii chimici și medicinali.

O patologie citogenetică care apare în măduva osoasă într-o celulă stem pluripotentă, care determină dezvoltarea ulterioară a SMD, este capabilă să se reproducă în descendenții celulei stem mutante, formând astfel o clonă patologică, ale cărei celule nu sunt capabile să fie normal. proliferare și diferențiere, care se manifestă extern prin displazia lor morfologică și moartea ulterioară a măduvei osoase (eritropoieza ineficientă). S-a stabilit că 75% din măduva osoasă în SMD are CD 95, un marker al morții celulare programate - apoptoza. Acest lucru provoacă diferite tipuri de citopenii în sângele periferic al pacienților cu SMD.

Incidența SMD este de 3-15 cazuri la 100.000 de locuitori și frecvența acesteia crește la 30 de cazuri la persoanele peste 70 de ani și 70 de cazuri la persoanele de peste 80 de ani. Vârsta medie a pacienților este de 60-65 de ani; SMD este extrem de rar la copii.

Clinica

Tabloul clinic al SMD nu are caracteristici specifice. Principalele simptome depind de profunzimea și combinația de deteriorare a germenilor hematopoietici. Principalul simptom al bolii este sindromul anemic refractar, manifestat prin slăbiciune crescută, oboseală crescută și alte simptome caracteristice anemiei. Pacienții cu SMD cu leucopenie prezintă adesea complicații infecțioase (bronșită, pneumonie etc.). Sindromul hemoragic datorat trombocitopeniei se observă la 10-30% dintre pacienți și se manifestă prin hemoragii la nivelul pielii și mucoaselor vizibile, sângerări ale gingiilor și sângerări nazale.

Nu există o patologie de organ caracteristică în SMD: ganglionii limfatici periferici, ficatul și splina nu sunt măriți.

Date de laborator.

Anemiegrade diferite de severitate se observă la aproape toți pacienții cu SMD și este mai des macrocitară caracter. Hipocromia eritrocitelor este foarte rar observată. Eliptocite, stomatocite și acantocite sunt adesea prezente, precum și puncta bazofilă și corpi Jolly în eritrocite. Celulele roșii nucleate pot fi prezente în sânge. Numărul de reticulocite este adesea redus.

Adesea, pacienții au persistente neutropenie, iar granulocitele sunt caracterizate prin prezență anomalie pseudo-Pelger(leucocite cu nuclei bilobați și degranularea citoplasmei).

Trombocitopenia apare la jumătate dintre pacienții cu SMD. Printre trombocite există forme gigantice și degranulate.

La unii pacienți cu SMD, pot apărea teste de sânge celule blastice.

Măduvă osoasăîn SMD este de obicei hipercelular, dar poate fi normocelular, iar în cazuri rare chiar hipocelular. Cu toate acestea, există întotdeauna caracteristici diseritropoieza: megaloblastoid, eritroblaste multinucleate, prezența mitozelor, diviziuni patologice și anomalii nucleare, punți între ele, punctație bazofilă și vacuolizare a citoplasmei. La unii pacienți, măduva osoasă are un conținut crescut de sideroblaste cu un aranjament inelar de granule de fier în jurul nucleului celular.

Diferențierea afectată a precursorilor de eritrocite în SMD se manifestă printr-un conținut crescut de HbF (al cărui nivel este normal în eritrocitele mature) și prezența peroxidazei și a fosfatazei alcaline în eritroblaste, care este caracteristică neutrofilelor.

Disgranulocitopoieza în măduva osoasă se manifestă printr-o întârziere a maturării granulocitelor la nivelul mielocitelor, o întrerupere a procesului de granulație citoplasmatică și o scădere a activității fosfatazei alcaline, ceea ce indică inferioritatea lor funcțională; hipo- sau hipersegmentarea neutrofilelor. nuclee se găsesc adesea.

Dismegacariocitopoieza caracterizată printr-o predominanță a microformelor și eliberarea afectată de trombocite.

În unele forme de MDS, este detectat un conținut crescut de celule blastice în măduva osoasă (de la 5 la 20%).

Examenul histologic al măduvei osoase obținute prin trepanobiopsie relevă formarea crescută a fibrelor de reticulină la un număr de pacienți, iar mielofibroză pronunțată este observată la 10-15% dintre pacienții cu SMD. Această variantă de SMD, caracterizată prin hiperplazie și displazie mai pronunțată a celulelor filiației megacariocitelor, cu prezența aproape 100% a anomaliilor cromozomiale, se caracterizează prin anemie mai severă, trombocitopenie și o speranță de viață relativ scurtă a pacienților (supraviețuirea mediană 9 - 10 luni) .

Diagnosticul SMDpe baza prezenței anemiei refractare rezistente la terapia cu vitamine B 12 , acid folic, fier și alte hematice, care este adesea combinată cu neutro- și trombocitopenie și prezența în puncția măduvei osoase a semnelor morfologice ale dishematopoiezei (maturarea afectată a celulelor hematopoietice).

Clasificare MDS:

În prezent, în practica clinică sunt utilizate două clasificări: grupul franco-american-britanic ( F.A.B. ) 1982 și Organizația Mondială a Sănătății (OMS) 2008.

Diagnostic diferentiat

RA trebuie de cele mai multe ori diferențiată de vitamină B 12 - și anemie cu deficit de folat, în care există și hematopoieza megaloblastică și semne morfologice de displazie eritrocitară, indicând eritropoieza ineficientă. Răspunsuri clinice și hematologice rapide la terapia cu vitamine B 12 sau acidul folic indică o relație cauzală între anemie și deficiența acestor vitamine.

RACS trebuie diferențiat de anemia sideroblastică dobândită cauzată de intoxicația cronică cu plumb. RCMD, în care există pancitopenie în sângele periferic, seamănă cu anemia aplastică. Prezența celularității normale a măduvei osoase cu semne morfologice de dismielopoieză permite verificarea corectă a diagnosticului.

Clasificarea MDS (OMS, 2008)

Forma nosologică a MDS	Modificări în sânge	Modificări ale măduvei osoase
anemie refractară (AR)	Anemie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л	- displazie hematopoietică < 10% в одном ростке кроветворения explozii< 5% - sideroblaste inelare < 15%
Neutropenie refractară (RN)	Neutropenie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л
Trombocitopenie refractară (RT)	- trombocitopenie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л
Anemia refractară cu sideroblaste inelare (RACS)	Anemie explozii< 1% Monocite< 1 х 10 9 / л	- displazie hematopoietică. explozii< 5% - sideroblaste inelare > 15%
Citopenie refractară cu displazie multilinie (RCMD)	- citopenie în 2 – 3 linii explozii< 1% - monocite< 1 х 10 9 /л	- displazie hematopoietică < 10% в двух и более ростках кроветворения explozii< 5% - sideroblaste inelare (orice număr)
Anemia refractară cu explozii în exces I (RAIB-1)	Orice citopenie explozii< 5% - monocite< 1 х 10 9 /л	Explozie 5 – 9%
Anemia refractară cu explozii în exces II (RAIB-2)	Orice citopenie Explozii 5 – 19% - monocite< 1 х 10 9 /л	- displazie multiplă în toate liniile hematopoietice Explozie 10 – 19% Tije Auer ±
MDS neclasificat (MDS-N)	Orice citopenie explozii<1%	- displazie hematopoietică < 10% в одном или несколь- unii germeni ai hematopoiezei explozii< 5%
Sindromul 5q-	Anemie explozii< 1% - trombocite normale sau a crescut	- numar normal sau crescut de megacariocite cu nuclei hiposegmentati - ștergere izolată 5q explozii< 5%

Varianta hipoplazică a MDS este mult mai greu de distins de AA. Hipoplazia în SMD este susținută de prezența patologiei cromozomiale, care este absentă în AA, și de conținutul ridicat de proteine ​​proapoptotice pe celulele hematopoietice ( CD 95) și un nivel scăzut de fosfatază alcalină în granulocite în MDS, spre deosebire de nivelul normal al acestei enzime în AA. MDS cu un exces de blaști diferă de leucemia acută prin conținutul cantitativ al celulelor blastice din măduva osoasă: toate cazurile cu peste 20% blastoză sunt considerate leucemie acută.

Tratament

Terapie simptomatică

Locul de frunte în tratamentul SMD este ocupat de terapia de întreținere, în primul rând transfuzia de globule roșii, însoțită de administrarea de desferal sau deferasirox pentru îndepărtarea excesului de fier. Transfuzia de globule roșii este indicată atunci când nivelurile scad Hb până la 80 g/l și mai jos, iar frecvența acestuia depinde de dinamica parametrilor sângelui roșu. Pentru combaterea diatezei hemoragice se utilizează administrarea de tromboconcentrat, indicațiile sunt aceleași ca și pentru tratamentul AA. Pentru complicatiile infectioase cauzate de granulocitopenie este indicata administrarea de antibiotice.

Terapia patogeneticădepinde de numărul de blasturi la măduva osoasă. Cu blastoză severă (> 10%), este necesar să se efectueze în mod regulat puncții sternale pentru a exclude transformarea MDS în leucemie acută ( leucemie acută, AL ). Dacă exploziile cresc cu mai mult de 20%, terapia se efectuează conform programelor de tratament A.L.

Algoritm de tratament pentru MDS (Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N.)

Celularitatea măduvei osoase
Măduva osoasă hipocelulară		Normo/ măduvă osoasă hipercelulară
< 5% бластов	5 – 20% explozii	< 5% бластов	5 – 20% explozii
SuA	SuA	rhEPO	Decitabină, azacitidină
ATG	ATG	Splenectomie	STRAP, 7 + 3
Splenectomie	Decitabină, azacitidină	Interferon-α	MDC – 14 zile
rhEPO	MDC – 14 zile, 6 – MP, melfalan	Decitabină, azacitidină	6 – MP

În cazurile în care numărul de blasturi din măduva osoasă este în mod persistent sub 20%, pentru a lua o decizie cu privire la tactica de tratament este necesară o biopsie trepană, care face posibilă stabilirea celularității măduvei osoase. După care terapia MDS poate avea ca scop stimularea hematopoiezei în hipoplazia măduvei osoase (eritropoietină umană recombinantă - rh-EPO), imunodepresia pentru activarea celulelor stem (ATG, CyA ), reducerea hemolizei și sechestrarea celulelor sanguine (splenectomie). Pentru variantele hipercelulare sau formele de SMD cu blastoză mai mare de 5%, tratamentul trebuie să includă suprimarea creșterii tumorii (chimioterapia). În Rusia, cel mai potrivit algoritm pentru alegerea terapiei pentru MDS, a cărui schemă este indicată în tabel, a fost formulat de specialiștii Centrului de Cercetare Hematologie: Savchenko V.G., Kokhno A.V., Parovichnikova E.N. în 2012.

În ultimii ani, pentru stimularea eritropoiezei la pacienții cu SMD, uneori cu succes, s-a folosit rhEPO: Recormon, Erytrostim, Eprex, Aranesp etc., care este eficient în special la concentrații scăzute de EPO nativ în sânge (< 500 ед/мл). РчЭПО рекомендуется применять в дозе 100000 МЕ 3 раза в неделю подкожно или по 30000 – 40000 МЕ раз в неделю (при использовании пролонгированных форм эритропоэтина). Терапия считается эффективной при приросте гемоглобина более чем на 10 г/л за 4 – 8 недель или снижение зависимости от гемотрансфузий. Целевая концентрация гемоглобина 120 г/л. Через 2 месяца лечения рчЭПО сообщается о положительном эффекте у 41,6% больных с РА и у 76% больных с РАКС, причем к 6 месяцу этот эффект сохраняется соответственно у 33% и 58%. Таким образом, наиболее эффективным применение ЭПО оказалось у больных при варианте МДС-РАКС.

La mai mult de o treime dintre pacienții cu SMD, severitatea trombocitopeniei poate fi redusă temporar prin administrarea de interferon-α, ceea ce evită aloimunizarea cauzată de administrarea de tromboconcentrat.Terapia cu glucocorticoizi pentru SMD nu este eficientă, deși uneori poate reduce intensitatea sindromului hemoragic.

La pacienții cu SMD cu o fază hipoplazică a bolii, ca în AA, terapia imunosupresoare (IuT), care nu numai că blochează acțiunea celulelor T supresoare, ci și inhibă apoptoza celulară, s-a dovedit eficientă. Ciclosporina A este prescrisă în doză de 5 mg/kg și determină îmbunătățirea hematologică la 60 de pacienți din acest grup (remisiile complete se dezvoltă mai rar, ameliorarea parțială mai des).

Pentru tratamentul formelor de MDS RA, RACS, RCMD, splenectomia cu biopsie hepatică este utilizată în prezent pe scară largă ca metodă de tratament primară la pacienții vârstnici (cu vârsta peste 60 de ani) cu hipoplazie hematopoietică sau rezistență la ciclosporină. Alături de efectul terapeutic, această abordare ne permite să excludem alte cauze ale displaziei hematopoietice. De regulă, splenectomia permite pauze lungi în transfuziile de sânge și îmbunătățește calitatea vieții pacienților.

Utilizarea medicamentelor citotoxice pentru varianta RAEB a MDS este considerată în prezent cel mai eficient tratament. Până de curând, ca terapie patogenetică se foloseau în principal doze mici de citosar și melfalan. Regimul de tratament cu doze mici de Cytosar este următorul. Se administreaza subcutanat la 10 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14, 21 sau 28 de zile, in functie de numarul de blasti si de celularitatea maduvei osoase. Melphalanul se utilizează în doze de 5 – 10 mg/m2 timp de 5 zile peros . Astfel de cursuri sunt efectuate o dată pe lună, de obicei de la șase luni la 3 ani, cu o evaluare a efectului terapeutic la fiecare 2 până la 4 luni. Terapia este considerată eficientă atunci când există normalizarea sau normalizarea relativă a parametrilor sângelui periferic și măduvei osoase, în absența sau scăderea bruscă a dependenței de transfuzii de sânge. Utilizarea acestor scheme de tratament duce la dezvoltarea remisiunii parțiale la 56% dintre pacienți. Cu toate acestea, o astfel de terapie nu afectează în mod semnificativ supraviețuirea pacienților.

În starea severă a pacienților și în imposibilitatea terapiei adecvate pentru MDS-RAIB-1 și -2, este posibil să se prescrie 6-mercaptopurină 60 mg/m2 pe zi dar de 3 ani.

În prezent, se încearcă utilizarea talidomidei și a analogului său lenalidomidă, care nu are activitate neutrotoxică, dar este un inhibitor puternic de protează, în tratamentul MDS. Utilizarea lenalidomidei a determinat o scădere a dependenței de transfuzii la 67% dintre pacienți, 58% obținând independență completă față de terapia transfuzională. Este de remarcat faptul că acest medicament este deosebit de eficient la 5 q -varianta MDS, unde eficacitatea sa este de 91%, in timp ce in alte afectiuni cariotipului este de doar 19%.

La pacienții tineri sub 60 de ani, standardele de tratament pentru MDS-RAIB-2 includ polichimioterapia. Ei folosesc cursuri utilizate în tratamentul leucemiei mieloblastice acute: „7 + 3” și „ STEAG " „7 + 3”: citarabină 100 mg/m2 IV la fiecare 12 ore în zilele 1-7 ale cursului și idarubicină 12 mg/m2 IV picurare în zilele 1-3 ale cursului. " STEAG „: fludarabină 25 mg/m2 IV picurare zile 1 - 5 din curs, citarabină 2 g/m2 IV picurare 1 - 5 zile din curs + G-CSF (factor de stimulare a coloniilor de granulocite) 5 mcg/kg SC zilnic până la citopenie apare.

Printre alte medicamente dezvoltate activ în practica hematologică, merită atenție trioxidul de arsen, bevacizumab (Avastin) etc.

Recent, în practica clinică au fost introduși inhibitori de medicamente citostatice moderne ai metiltransferazelor ADN. Mecanismul acțiunii lor este asociat cu inhibarea procesului de metilare a ADN-ului în celulele clonei tumorale, ceea ce duce la o creștere a activității genelor care reglează ciclul celular și la normalizarea proceselor de diferențiere a celulelor măduvei osoase. Două substanțe principale sunt înregistrate în Rusia sub denumirile decitabină (Dacogen) și azacitidină (Vedaza). Conform datelor publicate din studii internaționale majore, eficacitatea utilizării acestor medicamente în tratamentul SMD a fost de 50-70%. Decitabina se administrează în doză de 20 mg/m2 intravenos în zilele 1-5 o dată pe lună. Se desfășoară astfel de cursuri4, apoi se evaluează efectul. Dacă evaluarea este pozitivă, terapia este continuată pentru o lungă perioadă de timp până la dezvoltarea complicațiilor; dacă nu există niciun efect, se utilizează alte medicamente. Azacitidina se administrează subcutanat 75 mg/m2 în zilele 1-7 o dată pe lună. Efectul este evaluat după șase luni, apoi fie continuați terapia pentru o perioadă lungă de timp, fie schimbați medicamentele.

Trebuie să știți că cea mai gravă complicație a chimioterapiei, care uneori necesită întreruperea tratamentului, este citopenia. Citopenia, de regulă, se manifestă printr-o scădere a tuturor parametrilor sanguini ( Hb , leucocite și trombocite). Condițiile severe care pun viața în pericol sunt considerate a fi anemia mai mică de 70 g/l, trombocitopenia mai mică de 20 x 10 9 / l, leucopenia mai mică de 1 x 10 9 / l sau neutropenia mai mică de 0,5 x 10 9 / l. Astfel de afecțiuni necesită tratament spitalicesc obligatoriu, transfuzii și terapie antibacteriană.

Singurul tratament radical pentru SMD ar putea fi transplantul alogen de măduvă osoasă, cu toate acestea, utilizarea acestei metode este limitată la pacienții vârstnici, marea majoritate dintre care au peste 60 de ani.

Prognozacu MDS rămâne nefavorabil și depinde de varianta MDS. În PR, transformarea în leucemie acută se observă la 15% dintre pacienți, iar supraviețuirea mediană este de 50 de luni. La RACS, aceste cifre sunt de 8%, respectiv 51 de luni; cu RAEB – 44% și 11 luni.

Genomul uman: o enciclopedie scrisă în patru litere Tarantula Vyacheslav Zalmanovich

Cromozomul 5

Cromozomul 5

Majoritatea genelor de pe acest cromozom sunt concentrate în două regiuni ale brațului lung și o regiune a brațului scurt mai aproape de capătul său. Există două regiuni situate în jurul centromerului care sunt îmbogățite cu tăieturi. O serie de boli grave sunt asociate cu genele cromozomului 5: anemie megaloplastică, cancer colorectal, hemangiom capilar, distrofie corneeană, surditate autosomal dominantă, sindrom Gardner, boala Hirschsprung, cetoacitoză, leucemie promielocitară acută, sindrom mielodistrofiemic, distrofiemie musculară, distrofiemie musculară. etc.

Din cartea The Human Genome: An Encyclopedia Written in Four Letters autor Tarantul Viaceslav Zalmanovich

Cromozomul 2 Acesta este al doilea cel mai mare cromozom. Cea mai mare densitate de tăieturi se găsește în regiunea centromerului, dar practic nu există repetări aici. Conține mult mai puține gene pe unitate de lungime decât cromozomul 1 și un număr de alți cromozomi. Cu toate acestea, numărul

Din cartea autorului

Cromozomul 3 Acesta este un alt cromozom destul de mare. Spre deosebire de cromozomul 2, regiunea sa centromeră conține puține tăieturi și repetări. Cel mai mare număr de tăieturi este situat mai aproape de capetele acestui cromozom, iar cel mai mare număr de gene se află pe brațul scurt.

Din cartea autorului

Cromozomul 4 Genele, repetele și snips-urile sunt distribuite destul de uniform pe cromozomul 4 (cu excepția regiunii centromerului, unde toate sunt reprezentate în cantități mici). Se estimează că numărul total de gene de aici este mai mic decât media pe unitatea de lungime a genomului. Printre boli

Din cartea autorului

Cromozomul 5 Majoritatea genelor de pe acest cromozom sunt concentrate în două regiuni ale brațului lung și o regiune a brațului scurt mai aproape de capătul său. Există două regiuni situate în jurul centromerului care sunt îmbogățite cu tăieturi. O serie de boli grave sunt asociate cu genele cromozomului 5:

Din cartea autorului

Cromozomul 6 Densitatea atât a genelor, cât și a snips-urilor este cea mai mare în mai multe regiuni de pe brațul scurt al acestui cromozom, dar repetările sunt distribuite destul de uniform de-a lungul cromozomului (există doar câteva dintre ele în regiunea centromerului). O serie de patologii umane sunt asociate cu genele cromozomului 6: diabet,

Din cartea autorului

Cromozomul 7 Densitatea snips-urilor este cea mai mare în regiunea pericentromerică a brațului lung al acestui cromozom. Dar genele sunt situate destul de uniform de-a lungul cromozomului, cu excepția unei secțiuni din mijlocul brațului lung, care conține cel mai mare număr dintre ele. Printre

Din cartea autorului

Cromozomul 8 Cele mai multe dintre tăieturile din acest cromozom sunt concentrate la capătul brațului scurt, iar la capătul brațului lung există o regiune foarte îmbogățită în gene. Numărul de gene asociate bolii de pe cromozomul 8 este relativ mic. Printre acestea sunt gene

Din cartea autorului

Cromozomul 9 Aici, snips-urile, repetele și genele sunt distribuite foarte neuniform de-a lungul cromozomului. În plus, cromozomul 9 este îmbogățit în snips în comparație cu alți cromozomi (când se calculează numărul lor pe unitate de lungime). În plus, numărul lor cel mai mare este concentrat în

Din cartea autorului

Cromozomul 10 Acest cromozom este mediu în numărul de gene, regiuni repetate și snips pe care le conține pe unitate de lungime, dar distribuția lor de-a lungul cromozomului este departe de a fi uniformă: mai multe regiuni de pe brațul lung sunt foarte îmbogățite în gene și snips. Printre

Din cartea autorului

Cromozomul 11 ​​La capătul brațului scurt și în regiunea pericentromeră a brațului lung al acestui cromozom există o concentrație de gene. Conținutul de tăieturi este crescut numai în zona capătului brațului scurt, iar de-a lungul cromozomului este relativ același. Din numărul total de gene ale acesteia

Din cartea autorului

Cromozomul 12 Acest cromozom este mediu în majoritatea privințelor. Genele sunt distribuite foarte neuniform în ea. O serie de boli sunt asociate cu acestea: adrenoleucodistrofie, amiloidoză, limfom malign non-Hodgkin, cancer rectal, emfizem, enurezis,

Din cartea autorului

Cromozomul 13 Brațul scurt al acestui cromozom nu a fost încă bine secvențial. Există o concentrație de tăieturi în regiunea centromerului de pe brațul lung. Cromozomul 13, în comparație cu alți cromozomi, este epuizat în gene (în medie, există doar aproximativ 5 gene la 1 milion de litere). Cei mai mulți dintre ei

Din cartea autorului

Cromozomul 20 Cromozomul 20 a devenit al treilea cromozom uman cel mai complet secvențial. În mărime, acest cromozom reprezintă doar aproximativ două procente din codul genetic al genomului uman. Genele, repetele și snips-urile sunt distribuite foarte neuniform de-a lungul cromozomului.

Din cartea autorului

Cromozomul 21 Acest cromozom este cel mai mic ca dimensiune și capacitate de informare (reprezintă nu mai mult de 1,5% din întregul genom uman). Dar a fost secvențiat numai după cromozomul 22. Numărul de gene de pe cromozomul 21 este relativ mic. Cu o dimensiune de aprox.

Din cartea autorului

Cromozomul 22 ADN-ul acestui cromozom a fost secvențiat mai întâi (decembrie 1999) și, prin urmare, este descris mai pe deplin. În cromozomul 22, doar câteva regiuni au rămas nedescifrate (mai puțin de 3% din lungimea ADN-ului). Conține aproximativ 500 de gene și 134 de pseudogene. Toate aceste secvențe de gene

Din cartea autorului

Cromozomul X Acesta este cromozomul sexual feminin. Prezența a doi cromozomi X determină sexul feminin. Perechea pentru cromozomul X la bărbați este cromozomul Y mort și scurt. La femei, pe unul dintre cei 2 cromozomi X, toate acele gene care nu au o pereche pe cromozomul Y sunt inactivate.

Mutațiile cromozomiale (altfel numite aberații, rearanjamente) sunt modificări imprevizibile ale structurii cromozomilor. Ele sunt cel mai adesea cauzate de probleme care apar în timpul diviziunii celulare. Expunerea la factorii de mediu inițiatori este o altă cauză posibilă a mutațiilor cromozomiale. Să ne dăm seama ce manifestări pot fi ale acestui tip de modificări ale structurii cromozomilor și ce consecințe au acestea asupra celulei și a întregului organism.

Mutații. Dispoziții generale

În biologie, o mutație este definită ca o schimbare permanentă a structurii materialului genetic. Ce înseamnă „persistent”? Este moștenit de descendenții unui organism care are ADN mutant. Acest lucru se întâmplă după cum urmează. O celulă primește ADN greșit. Se împarte, iar două fiice îi copiază complet structura, adică conțin și material genetic alterat. Apoi există din ce în ce mai multe astfel de celule și, dacă organismul trece la reproducere, descendenții săi primesc un genotip mutant similar.

De obicei, mutațiile nu trec fără să lase urme. Unele dintre ele schimbă atât de mult corpul încât rezultatul acestor schimbări este moartea. Unele dintre ele forțează organismul să funcționeze într-un mod nou, reducându-i capacitatea de adaptare și conducând la patologii grave. Și un număr foarte mic de mutații beneficiază organismul, crescând astfel capacitatea acestuia de a se adapta la condițiile de mediu.

Mutațiile sunt împărțite în gene, cromozomiale și genomice. Această clasificare se bazează pe diferențele care apar în diferite structuri ale materialului genetic. Mutațiile cromozomiale, astfel, afectează structura cromozomilor, mutațiile genelor afectează secvența nucleotidelor din gene, iar mutațiile genomice fac modificări genomului întregului organism, adăugând sau scăzând un întreg set de cromozomi.

Să vorbim mai detaliat despre mutațiile cromozomiale.

Ce tipuri de rearanjamente cromozomiale pot apărea?

În funcție de modul în care sunt localizate modificările, se disting următoarele tipuri de mutații cromozomiale.

1. Intracromozomal - transformarea materialului genetic într-un singur cromozom.
2. Intercromozomiale - rearanjamente, în urma cărora doi cromozomi neomologi își schimbă secțiunile. Cromozomii neomologi conțin gene diferite și nu apar în timpul meiozei.

Fiecare dintre aceste tipuri de aberații corespunde anumitor tipuri de mutații cromozomiale.

Ștergeri

O ștergere este separarea sau pierderea oricărei părți a unui cromozom. Este ușor de ghicit că acest tip de mutație este intracromozomială.

Dacă partea exterioară a unui cromozom este separată, deleția se numește terminală. Dacă materialul genetic este pierdut mai aproape de centrul cromozomului, o astfel de ștergere se numește interstițială.

Acest tip de mutație poate afecta viabilitatea organismului. De exemplu, pierderea unei secțiuni a unui cromozom care codifică o anumită genă oferă unei persoane imunitate la virusul imunodeficienței. Această mutație adaptivă a apărut acum aproximativ 2.000 de ani, iar unii oameni cu SIDA au reușit să supraviețuiască doar pentru că au avut norocul să aibă cromozomi cu o structură alterată.

Duplicări

Un alt tip de mutație intracromozomială este duplicarea. Aceasta este copierea unei secțiuni a unui cromozom, care apare ca urmare a unei erori în timpul așa-numitei încrucișări, sau încrucișarea, în timpul diviziunii celulare.

O secțiune copiată în acest fel își poate menține poziția, se poate roti la 180° sau chiar poate fi repetată de mai multe ori, iar atunci o astfel de mutație se numește amplificare.

La plante, cantitatea de material genetic poate crește tocmai prin duplicări repetate. În acest caz, capacitatea unei specii întregi de a se adapta de obicei se schimbă, ceea ce înseamnă că astfel de mutații au o mare importanță evolutivă.

Inversiunile

Se referă și la mutațiile intracromozomiale. Inversarea este o rotație a unei anumite secțiuni a unui cromozom cu 180°.

Partea cromozomului răsturnată ca urmare a inversării poate fi pe o parte a centromerului (inversie paracentrică) sau pe părțile opuse ale acestuia (pericentric). Centromerul este așa-numita regiune a constricției primare a cromozomului.

De obicei, inversiunile nu afectează semnele externe ale corpului și nu duc la patologii. Există totuși o presupunere că la femeile cu o inversare a unei anumite părți a cromozomului nouă, probabilitatea de avort spontan în timpul sarcinii crește cu 30%.

Translocări

Translocarea este mișcarea unei secțiuni a unui cromozom la altul. Aceste mutații sunt de tip intercromozomial. Există două tipuri de translocații.

1. Reciproc este schimbul a doi cromozomi în anumite zone.
2. Robertsonian - fuziunea a doi cromozomi cu un braț scurt (acrocentric). În timpul translocației Robertsonian, se pierd secțiuni scurte ale ambilor cromozomi.

Translocațiile reciproce duc la probleme legate de naștere la om. Uneori, astfel de mutații provoacă avort spontan sau duc la nașterea copiilor cu patologii congenitale de dezvoltare.

Translocațiile robertsoniene sunt destul de frecvente la om. În special, dacă are loc o translocare care implică cromozomul 21, fătul dezvoltă sindromul Down, una dintre cele mai frecvent raportate patologii congenitale.

Izocromozomi

Izocromozomii sunt cromozomi care și-au pierdut un braț, dar l-au înlocuit cu o copie exactă a celuilalt braț. Adică, în esență, un astfel de proces poate fi considerat ștergere și inversare într-o sticlă. În cazuri foarte rare, astfel de cromozomi au doi centromeri.

Izocromozomii sunt prezenți în genotipul femeilor care suferă de sindromul Shereshevsky-Turner.

Toate tipurile de mutații cromozomiale descrise mai sus sunt inerente diferitelor organisme vii, inclusiv oamenilor. Cum se manifestă ele?

Mutații cromozomiale. Exemple

Mutațiile pot apărea în cromozomii sexuali și în autozomi (toți ceilalți cromozomi perechi ai celulei). Dacă mutageneza afectează cromozomii sexuali, consecințele pentru organism sunt de obicei severe. Apar patologii congenitale care afectează dezvoltarea mentală a individului și sunt de obicei exprimate în modificări ale fenotipului. Adică, organismele mutante în exterior diferă de cele normale.

Mutațiile genomice și cromozomiale apar mai frecvent la plante. Cu toate acestea, ele se găsesc atât la animale, cât și la oameni. Mutațiile cromozomiale, exemple ale cărora le vom analiza mai jos, se manifestă prin apariția unor patologii ereditare severe. Acestea sunt sindromul Wolf-Hirschhorn, sindromul „plânge pisica”, boala trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9, precum și altele.

Sindromul strigătului pisicii

Această boală a fost descoperită în 1963. Apare din cauza monosomiei parțiale pe brațul scurt al cromozomului 5, cauzată de o deleție. Unul din 45.000 de copii se naște cu acest sindrom.

De ce a primit această boală un astfel de nume? Copiii care suferă de această boală au un strigăt caracteristic care seamănă cu miaunatul unei pisici.

Când brațul scurt al celui de-al cincilea cromozom este șters, diferite părți ale acestuia pot fi pierdute. Manifestările clinice ale bolii depind direct de genele care au fost pierdute în timpul acestei mutații.

Structura laringelui se modifică la toți pacienții, ceea ce înseamnă că „plânsul pisicii” este caracteristic tuturor, fără excepție. Majoritatea persoanelor care suferă de acest sindrom experimentează o schimbare în structura craniului: o scădere a regiunii creierului, o față în formă de lună. În cazul sindromului „plânge pisica”, urechile sunt de obicei situate jos. Uneori, pacienții au patologii congenitale ale inimii sau ale altor organe. Retardarea mintală devine, de asemenea, o trăsătură caracteristică.

De obicei, pacienții cu acest sindrom mor în copilărie, doar 10% dintre ei supraviețuiesc până la vârsta de zece ani. Cu toate acestea, au existat și cazuri de longevitate cu sindromul „strigătul pisicii” - până la 50 de ani.

Sindromul Wolf-Hirschhorn

Acest sindrom este mult mai puțin frecvent - 1 caz la 100.000 de nașteri. Este cauzată de ștergerea unuia dintre segmentele brațului scurt al celui de-al patrulea cromozom.

Manifestările acestei boli sunt variate: întârzierea dezvoltării sferei fizice și psihice, microcefalie, nas caracteristic în formă de cioc, strabism, despicătură de palat sau buză superioară, gura mică, defecte ale organelor interne.

Ca multe alte mutații cromozomiale umane, boala Wolf-Hirschhorn este clasificată ca semi-letală. Aceasta înseamnă că viabilitatea organismului cu o astfel de boală este redusă semnificativ. Copiii diagnosticați cu sindrom Wolf-Hirschhorn de obicei nu trăiesc peste vârsta de 1 an, dar a fost înregistrat un caz în care pacientul a trăit 26 de ani.

Sindromul de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 9

Această boală apare din cauza dublărilor dezechilibrate în cromozomul al nouălea, în urma cărora există mai mult material genetic pe acest cromozom. În total, sunt cunoscute peste 200 de cazuri de astfel de mutații la om.

Tabloul clinic este descris de o dezvoltare fizică întârziată, o întârziere mintală ușoară și o expresie facială caracteristică. Defectele cardiace se găsesc la un sfert din toți pacienții.

Cu sindromul de trisomie parțială al brațului scurt al cromozomului 9, prognosticul este încă relativ favorabil: majoritatea pacienților supraviețuiesc până la bătrânețe.

Alte sindroame

Uneori, mutațiile cromozomiale apar chiar și în secțiuni foarte mici de ADN. Bolile în astfel de cazuri sunt de obicei cauzate de duplicări sau deleții și se numesc microduplicari sau, respectiv, microdeleții.

Cel mai frecvent astfel de sindrom este boala Prader-Willi. Apare din cauza microdeleției unei secțiuni a cromozomului 15. Interesant, acest cromozom trebuie să fie primit de organism de la tată. Ca urmare a microdelețiilor, sunt afectate 12 gene. Pacienții cu acest sindrom au retard mental, obezitate și, de obicei, au picioare și mâini mici.

Un alt exemplu de astfel de boli cromozomiale este sindromul Sotos. O microdeleție are loc pe brațul lung al cromozomului 5. Tabloul clinic al acestei boli ereditare se caracterizează prin creștere rapidă, o creștere a dimensiunii mâinilor și picioarelor, prezența unei frunți convexe și o anumită întârziere mentală. Incidența acestui sindrom nu a fost stabilită.

Mutațiile cromozomiale, mai exact, microdelețiile din zonele cromozomilor 13 și 15, cauzează tumora Wilms și respectiv retinblastom. Tumora Wilms este un cancer de rinichi care apare în principal la copii. Retinoblastomul este o tumoare malignă a retinei care apare și la copii. Aceste boli sunt tratabile dacă sunt diagnosticate în stadiile incipiente. În unele cazuri, medicii recurg la intervenție chirurgicală.

Medicina modernă elimină multe boli, dar nu este încă posibilă vindecarea sau cel puțin prevenirea mutațiilor cromozomiale. Ele pot fi detectate doar la începutul dezvoltării fetale. Cu toate acestea, ingineria genetică nu stă pe loc. Poate că în curând va fi găsită o modalitate de a preveni bolile cauzate de mutațiile cromozomiale.