Szczegółowy opis zespołu Richtera. Przyczyny i diagnostyka zespołu Richtera. Leczenie uzupełniające zespołu Reitera

Choroby limfoproliferacyjne, zwłaszcza białaczki z komórek B, przebiegają powoli. Często stosują taktykę „obserwuj i czekaj”. U niektórych pacjentów patologia ta może być powikłana zespołem Richtera. Z jakiegoś powodu, równolegle z istniejącą białaczką limfatyczną, u pacjentów rozwija się drugi rozlany guz wielkokomórkowy. Patologia objawia się pogorszeniem stanu ogólnego i pojawieniem się objawów rozwoju guza wielkokomórkowego. W większości przypadków zespół Richtera pogarsza rokowanie pacjenta, nawet przy odpowiedniej chemioterapii.

Przyczyny rozwoju zespołu Richtera

Jednym z czynników predysponujących do rozwoju zespołu Richtera jest zakażenie organizmu wirusem Epsteina-Barra.

Pierwszy przypadek wielkokomórkowego guza rozlanego u pacjenta z przewlekłą chorobą nowotworową opisał Richter już w 1928 roku. Nadal nie wiadomo na pewno, czy powstały guz jest klonem pierwotnego, czy też są to dwie niezależnie powstające formacje złośliwe. Według badań immunologicznych i genetycznych w 1/3 przypadków rozlany guz wielkokomórkowy rozwija się z komórek klonalnych chłoniaka dojrzałokomórkowego, a w 2/3 przypadków ich związku nie udowodniono. W związku z tym dokładny powód, dla którego u niektórych pacjentów rozwija się drugi guz, nie jest wiarygodnie znany. Uważa się, że czynnikami predysponującymi są:

1. Wirus. W badaniu chłoniaków wielkokomórkowych u pacjentów z zespołem Richtera zidentyfikowano DNA, które jest czynnikiem predysponującym do rozwoju innych typów chłoniaków.
2. Immunosupresja spowodowana intensywną chemioterapią. Częstość występowania zespołu Richtera u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną zwiększa się podczas stosowania fludarabiny. Podczas przyjmowania analogów puryn nie znaleziono takiego wzoru.
3. Postęp choroby limfoproliferacyjnej. Niektórzy badacze uważają, że zespół Richtera jest konsekwencją rozwoju przewlekłej białaczki limfatycznej. Występuje u pacjentów z indywidualną predyspozycją do takiego powikłania.

Nie ma wystarczającej liczby badań potwierdzających lub zaprzeczających tym przyczynom rozwoju zespołu Richtera.

Ponadto zespół Richtera występuje niezwykle rzadko. Rozwija się u 3-10% pacjentów z patologiami limfoproliferacyjnymi dojrzałych komórek. Pojawienie się chłoniaka wielkokomórkowego pogarsza stan pacjenta i towarzyszą mu pewne objawy.

Objawy patologii

Częściej zespół Richtera rozwija się w późniejszych stadiach i znacznie komplikuje przebieg przewlekłej białaczki limfatycznej. Przejawia się to:

• masywne powiększenie węzłów chłonnych;
• szybkie powiększenie węzłów chłonnych.

U niektórych pacjentów w miarę rozwoju chłoniaka rozlanego wielkokomórkowego zanika główny objaw białaczki limfatycznej – zwiększona liczba limfocytów we krwi. W innych, wręcz przeciwnie, limfocytoza znacznie wzrasta.

Ponadto u pacjentów występują objawy zatrucia nowotworem i oznaki osłabienia odporności humoralnej. Pacjenci skarżą się:

• do dużych ilości w nocy;
• intensywny bezprzyczynowy;
• podwyższona temperatura ciała;
• częsty;
• stale pojawiające się;
• długo gojące się rany skórne.

Ból pojawia się w miejscu dotkniętych węzłów chłonnych.

Przebieg choroby staje się bardziej skomplikowany, jeśli w proces patologiczny zaangażowany jest szpik kostny i inne narządy krwiotwórcze. Często z zespołem Richtera lekarz identyfikuje. A potem pacjenci skarżą się na ból, uczucie ucisku w jamie brzusznej.

Aby postawić dokładną diagnozę, konieczna jest biopsja węzła chłonnego. Do badania histologicznego pobierany jest materiał z najbardziej podejrzanych obszarów. Próbki biopsyjne pobierane są z różnych miejsc.

Rokowanie w przypadku zespołu Richtera

Dalszy postęp choroby zależy od taktyki leczenia i indywidualnych cech pacjentów. Niektórzy pacjenci umierają w ciągu sześciu miesięcy od pojawienia się mięsaka chłoniaka wielkokomórkowego, nawet jeśli stosuje się metody terapii skojarzonej odpowiednie dla agresywnych chłoniaków.

Zespół Richtera nie zawsze prowadzi do natychmiastowej śmierci. Zwłaszcza jeśli Twoje zdrowie się nie zmieni. W tym przypadku oczekiwana długość życia z zespołem Richtera znacznie się różni. Pacjent może żyć od 3,5 miesiąca do 9 lat.

W przypadku zespołu Richtera pacjenci potrzebują:

• w opiece paliatywnej;
• splenektomia (ze znacznie powiększoną śledzioną);
• leczenie łączone.

Przy wyborze schematu chemioterapii bierze się pod uwagę rodzaj chłoniaka. Często cytostatyki i cytotoksyny uzupełnia się lekami przeciwzapalnymi.

Pacjenci z chłoniakami, zwłaszcza z rozwojem zespołu Richtera, powinni unikać chorób zakaźnych. Często przyczyną śmierci nie jest sam guz, ale niezdolność układu odpornościowego do przeciwstawienia się patogenom.

Z jakim lekarzem powinienem się skontaktować?

W przypadku pacjentów z zespołem Richtera ważne jest zapobieganie rozwojowi chorób zakaźnych, ponieważ często są one przyczyną śmierci przy tej diagnozie.

Zespół Richtera rozwija się u pacjentów z chorobami limfoproliferacyjnymi. Tacy pacjenci są pod nadzorem hematologów i onkohematologów. Należy okresowo poddawać się niezbędnym badaniom, a w przypadku pogorszenia stanu zdrowia koniecznie skonsultować się z lekarzem, aby na czas wykryć zespół Richtera i zmienić taktykę leczenia.

18.02.2017

Przewlekła białaczka limfatyczna jest częstym nowotworem w krajach zachodnich.

Nowotwór ten charakteryzuje się dużą zawartością dojrzałych, nieprawidłowych leukocytów B w wątrobie i krwi. Zaburzona jest także śledziona i szpik kostny. Charakterystycznym objawem choroby jest szybkie zapalenie węzłów chłonnych.

W początkowej fazie białaczka limfatyczna objawia się powiększeniem narządów wewnętrznych (wątroby, śledziony), niedokrwistością, krwotokami i zwiększonym krwawieniem.

Następuje również gwałtowny spadek odporności i częste choroby zakaźne. Ostateczną diagnozę można postawić dopiero po przeprowadzeniu całego szeregu badań laboratoryjnych. Następnie przepisuje się terapię.

Przyczyny rozwoju przewlekłej białaczki limfatycznej

Przewlekła białaczka limfatyczna należy do grupy chorób onkologicznych, chłoniaków nieziarniczych. To przewlekła białaczka limfatyczna, która stanowi 1/3 wszystkich typów i postaci białaczek. Warto zaznaczyć, że chorobę częściej diagnozuje się u mężczyzn niż u kobiet. Uważa się, że szczytowy wiek przewlekłej białaczki limfatycznej wynosi 50–65 lat.

W młodszym wieku objawy postaci przewlekłej pojawiają się bardzo rzadko. Zatem przewlekłą białaczkę limfatyczną rozpoznaje się w wieku 40 lat i objawia się ona jedynie u 10% wszystkich pacjentów z białaczką. W ciągu ostatnich kilku lat eksperci mówili o pewnym „odmłodzeniu” choroby. Dlatego zawsze istnieje ryzyko rozwoju choroby.

Jeśli chodzi o przebieg przewlekłej białaczki limfatycznej, może być inaczej. Występuje zarówno długoterminowa remisja bez progresji, jak i szybki rozwój zakończony zgonem w ciągu pierwszych dwóch lat od wykrycia choroby. Do chwili obecnej główne przyczyny CLL nie są jeszcze znane.

Jest to jedyny rodzaj białaczki, który nie ma bezpośredniego związku pomiędzy wystąpieniem choroby a niekorzystnymi warunkami środowiskowymi (substancje rakotwórcze, promieniowanie). Lekarze zidentyfikowali jeden główny czynnik szybkiego rozwoju przewlekłej białaczki limfatycznej. Jest to czynnik dziedziczności i predyspozycji genetycznych. Potwierdzono także, że w organizmie zachodzą mutacje chromosomowe.

Przewlekła białaczka limfatyczna może mieć również charakter autoimmunologiczny. W organizmie pacjenta zaczynają szybko tworzyć się przeciwciała przeciwko komórkom krwiotwórczym. Przeciwciała te mają również patogenny wpływ na dojrzewające komórki szpiku kostnego, dojrzałe komórki krwi i szpik kostny. W ten sposób następuje całkowite zniszczenie czerwonych krwinek. Autoimmunologiczny typ CLL potwierdza się wykonując test Coombsa.

Przewlekła białaczka limfatyczna i jej klasyfikacja

Biorąc pod uwagę wszystkie objawy morfologiczne, objawy, szybkość rozwoju, reakcję na leczenie, przewlekłą białaczkę limfatyczną dzieli się na kilka typów. Zatem jednym typem jest łagodna CLL.

W takim przypadku stan zdrowia pacjenta pozostaje dobry. Poziom leukocytów we krwi wzrasta w powolnym tempie. Od ustalenia i potwierdzenia tej diagnozy do zauważalnego powiększenia węzłów chłonnych z reguły mija wiele czasu (dziesiątki lat).

W tym przypadku pacjent w pełni zachowuje aktywną aktywność zawodową, rytm i sposób życia nie są zakłócane.

Można również zauważyć następujące typy przewlekłej białaczki limfatycznej:

• Forma progresji. Leukocytoza rozwija się szybko, w ciągu 2-4 miesięcy. W tym samym czasie węzły chłonne pacjenta ulegają powiększeniu.
• postać nowotworowa. W tym przypadku można zaobserwować wyraźny wzrost wielkości węzłów chłonnych, ale leukocytoza jest słabo wyrażona.
• postać szpiku kostnego. Obserwuje się szybką cytopenię. Węzły chłonne nie powiększają się. Śledziona i wątroba pozostają w normalnym rozmiarze.
• przewlekła białaczka limfatyczna z paraproteinemią. Oprócz wszystkich objawów tej choroby dodaje się gammopatię monoklonalną M lub G.
• postać prelimfocytowa. Ta forma wyróżnia się tym, że limfocyty zawierają jąderka. Wykrywa się je poprzez analizę rozmazu szpiku kostnego, krwi oraz badanie tkanki śledziony i wątroby.
• białaczka włochatokomórkowa. Nie obserwuje się zapalenia węzłów chłonnych. Ale po badaniu ujawniono powiększenie śledziony i cytopenię. Diagnostyka krwi wykazuje obecność limfocytów o nierównej, fragmentarycznej cytoplazmie, z pędami przypominającymi kosmki.
• Forma komórek T. Występuje dość rzadko (5% wszystkich pacjentów). Charakteryzuje się naciekiem skóry właściwej (białaczkowej). Rozwija się bardzo szybko i szybko.

Dość często w praktyce występuje przewlekła białaczka limfatyczna, której towarzyszy powiększona śledziona. Węzły chłonne nie ulegają zapaleniu. Eksperci zauważają tylko trzy stopnie objawowego przebiegu tej choroby: początkowy, etap rozwiniętych objawów, termiczny.

Przewlekła białaczka limfatyczna: objawy

Ta choroba nowotworowa jest bardzo podstępna. W początkowej fazie przebiega bezobjawowo. Zanim pojawią się pierwsze objawy, może upłynąć dużo czasu. A szkody w organizmie będą następować systematycznie. W tym przypadku CLL można wykryć jedynie na podstawie badania krwi.

W obecności początkowego etapu rozwoju choroby u pacjenta rozpoznaje się limfocytozę. A poziom limfocytów we krwi jest jak najbliżej poziomu granicznego dopuszczalnej normy. Węzły chłonne nie powiększają się. Wzrost może wystąpić tylko w przypadku choroby zakaźnej lub wirusowej. Po całkowitym wyzdrowieniu wracają do normalnego rozmiaru.

Stały wzrost węzłów chłonnych bez wyraźnej przyczyny może wskazywać na szybki rozwój tego nowotworu. Objawowi temu często towarzyszy hepatomegalia. Można również zaobserwować szybkie zapalenie narządu, takiego jak śledziona.

Przewlekła białaczka limfatyczna zaczyna się od powiększonych węzłów chłonnych szyi i pod pachami. Następnie ulegają uszkodzeniu węzły otrzewnej i śródpiersia. Węzły chłonne w okolicy pachwiny ulegają zapaleniu jako ostatnie. Podczas badania palpacyjnego stwierdza się ruchome, gęste nowotwory niezwiązane z tkankami i skórą.

W przypadku przewlekłej białaczki limfatycznej wielkość węzłów może sięgać nawet 5 centymetrów, a nawet więcej. Pękają duże węzły obwodowe, co prowadzi do powstania zauważalnego defektu kosmetycznego. Jeśli przy tej chorobie u pacjenta wystąpi powiększenie i zapalenie śledziony i wątroby, funkcjonowanie innych narządów wewnętrznych zostaje zakłócone. Ponieważ występuje silna kompresja sąsiednich narządów.

Pacjenci z tą przewlekłą chorobą często skarżą się na następujące ogólne objawy:

• zwiększone zmęczenie;
• zmęczenie;
• zmniejszona zdolność do pracy;
• zawroty głowy;
• bezsenność.

Podczas przeprowadzania badania krwi u pacjentów obserwuje się znaczny wzrost limfocytozy (do 90%). Poziom płytek krwi i czerwonych krwinek jest zwykle prawidłowy. U niewielkiej liczby pacjentów występuje współistniejąca małopłytkowość.

Zaawansowana postać tej przewlekłej choroby charakteryzuje się znacznym poceniem nocnym, podwyższoną temperaturą ciała i zmniejszeniem masy ciała. W tym okresie zaczynają się różne zaburzenia immunologiczne. Następnie pacjent bardzo często zaczyna cierpieć na zapalenie pęcherza moczowego, zapalenie cewki moczowej, przeziębienia i choroby wirusowe.

W podskórnej tkance tłuszczowej pojawiają się wrzody, a nawet najbardziej nieszkodliwe rany ulegają ropieniu. Jeśli mówimy o śmiertelnym końcu białaczki limfatycznej, jest to spowodowane częstymi chorobami zakaźnymi i wirusowymi. Dlatego często określa się zapalenie płuc, co prowadzi do zmniejszenia tkanki płucnej i upośledzenia wentylacji. Można również zaobserwować chorobę, taką jak wysiękowe zapalenie opłucnej. Powikłaniem tej choroby jest pęknięcie przewodu limfatycznego w klatce piersiowej. Bardzo często u pacjentów z białaczką limfatyczną rozwija się ospa wietrzna, opryszczka i półpasiec.

Inne powikłania obejmują pogorszenie jakości słuchu, szumy uszne, naciekanie błony śluzowej mózgu i korzeni nerwowych. Czasami CLL rozwija się w zespół Richtera (chłoniak rozlany). W tym przypadku następuje szybki rozrost węzłów chłonnych, a zmiany chorobowe rozprzestrzeniają się daleko poza granice układu limfatycznego. Nie więcej niż 5-6% wszystkich pacjentów przeżywa ten etap białaczki limfatycznej. Śmierć z reguły następuje w wyniku krwawienia wewnętrznego, powikłań infekcji i niedokrwistości. Może wystąpić niewydolność nerek.

Diagnostyka przewlekłej białaczki limfatycznej

W 50% przypadków choroba ta jest wykrywana przypadkowo, podczas rutynowego badania lekarskiego lub podczas skarg na inne problemy zdrowotne. Diagnoza następuje po ogólnym badaniu, badaniu pacjenta, wyjaśnieniu objawów pierwszych objawów i wynikach badań krwi. Głównym kryterium wskazującym na przewlekłą białaczkę limfatyczną jest wzrost poziomu leukocytów we krwi. Jednocześnie występują pewne zaburzenia w immunofenotypie tych nowych limfocytów.

Mikroskopowa diagnostyka krwi w kierunku tej choroby wykazuje następujące nieprawidłowości:

• małe limfocyty B;
• duże limfocyty;
• cienie Gumprechta;
• atypowe limfocyty.

Stopień zaawansowania przewlekłej białaczki limfatycznej określa się na podstawie obrazu klinicznego choroby i wyników diagnostyki węzłów chłonnych. W celu ustalenia planu i zasad leczenia choroby oraz oceny rokowania konieczne jest przeprowadzenie diagnostyki cytogenetycznej. W przypadku podejrzenia chłoniaka wymagana jest biopsja. Bez wątpienia w celu ustalenia głównej przyczyny tej przewlekłej patologii onkologicznej wykonuje się nakłucie szpiku kostnego i badanie mikroskopowe pobranego materiału.

Przewlekła białaczka limfatyczna: leczenie

Leczenie różnych stadiów choroby odbywa się różnymi metodami. Dlatego w początkowej fazie tej przewlekłej choroby lekarze wybierają podejście wyczekujące. Pacjent musi poddawać się badaniom co trzy miesiące. Jeśli w tym okresie nie nastąpi rozwój choroby ani progresja, leczenie nie jest przepisywane. Wystarczą regularne badania.

Terapię przepisuje się w przypadkach, gdy liczba leukocytów wzrasta co najmniej dwukrotnie w ciągu zaledwie sześciu miesięcy. Główną metodą leczenia tej choroby jest oczywiście chemioterapia. Jak pokazuje praktyka lekarzy, połączenie takich leków jest bardzo skuteczne:

• rytuksymab;
• fludarabina;
• cyklofosfamid.

Jeśli postęp przewlekłej białaczki limfatycznej nie ustanie, lekarz przepisuje dużą liczbę leków hormonalnych. Następnie ważne jest terminowe wykonanie przeszczepu szpiku kostnego. W starszym wieku chemioterapia i operacja mogą być niebezpieczne i trudne do tolerowania. W takich przypadkach specjaliści decydują się na terapię przeciwciałami monoklonalnymi (monoterapię). W tym przypadku stosuje się lek taki jak chlorambucyl. Czasami łączy się go z rytuksymabem. W przypadku cytopenii autoimmunologicznej można przepisać prednizolon.

Zabieg ten trwa do momentu uzyskania zauważalnej poprawy stanu pacjenta. Przeciętnie przebieg tej terapii wynosi 7-12 miesięcy. Gdy tylko poprawa się ustabilizuje, leczenie zostaje przerwane. Przez cały okres po zakończeniu leczenia pacjent poddawany jest regularnej diagnostyce. Jeśli w badaniach lub w samopoczuciu pacjenta zostaną zaobserwowane nieprawidłowości, oznacza to nawracający aktywny rozwój przewlekłej białaczki limfatycznej. Terapia zostaje wznowiona bez przerwy.

Aby złagodzić stan pacjenta na krótki okres czasu, stosuje się radioterapię. Efekt występuje na obszarze śledziony, węzłów chłonnych i wątroby. W niektórych przypadkach naświetlanie całego ciała, już w małych dawkach, jest bardzo skuteczne.

Ogólnie rzecz biorąc, przewlekła białaczka limfatyczna jest uważana za nowotwór nieuleczalny, który ma długi przebieg. Dzięki terminowemu leczeniu i stałemu badaniu przez lekarza choroba ma stosunkowo korzystne rokowanie. Tylko w 15% wszystkich przypadków przewlekłej białaczki limfatycznej następuje szybki postęp, wzrost leukocytozy i rozwój wszystkich objawów. W takim przypadku śmierć może nastąpić rok po postawieniu diagnozy. We wszystkich innych przypadkach charakterystyczny jest powolny postęp choroby. W takim przypadku pacjent może żyć do 10 lat po zidentyfikowaniu tej patologii.

Jeśli zostanie ustalony łagodny przebieg przewlekłej białaczki limfatycznej, pacjent żyje przez dziesięciolecia. Dzięki terminowej terapii samopoczucie pacjenta poprawia się w 70% przypadków. Jest to bardzo wysoki odsetek przypadków raka. Jednak pełne i trwałe remisje są rzadkie.

Przewlekła białaczka limfatyczna/chłoniak z małych limfocytów to choroba tkanki limfatycznej charakteryzująca się proliferacją klonalną w wyniku ciągłej aktywacji receptora limfocytów B z autonomiczną i zależną od liganda stymulacją limfocytów dotkniętych nowotworem (głównie limfocytów B CD5+ „wytrenowanych antygenem” o zróżnicowanych poziom mutacji genów regionu zmiennego łańcucha ciężkiego immunoglobuliny), co prowadzi do stałego gromadzenia się długowiecznych komórek nowotworowych we krwi obwodowej, szpiku kostnym, węzłach chłonnych, śledzionie, wątrobie, a w dalszej kolejności w innych narządach i tkankach (sercu, płucach, nerki, żołądek, jelita itp.).

Historia badań nad przewlekłą białaczką limfatyczną rozpoczyna się w 1856 r., kiedy to R. Virchow po raz pierwszy powiązał powiększenie węzłów chłonnych i śledziony z limfocytozą krwi obwodowej, a następnie w 1903 r. W. Turk szczegółowo opisał obraz kliniczny przewlekłej białaczki limfatycznej. białaczka limfatyczna.

W latach 60 XX wiek D.A. Galton i W. Dameshek zaproponowali nowoczesną koncepcję patologicznego podłoża przewlekłej białaczki limfatycznej, opartą na założeniu, że przewlekła białaczka limfatyczna jest chorobą jednorodną, ​​wynikającą z długowiecznych, niekompetentnych immunologicznie limfocytów, które z biegiem czasu gromadzą się w organizmie. Następnie na tej podstawie opracowano kliniczne systemy klasyfikacji przewlekłej białaczki limfatycznej według K. Rai i J. Bineta. Jednak ciągła seria badań rozpoczęta w latach 90. XX wieku w naturalny sposób doprowadziła do pytań związanych z niejednorodnością przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej i wkrótce zaproponowano wyjaśnienia niektórych biologicznych tajemnic tej choroby.

EPIDEMIOLOGIA
Przewlekła białaczka limfatyczna jest najczęstszym typem białaczki dotykającym przedstawicieli rasy białej na półkuli zachodniej, stanowiąc 25-30% wszystkich białaczek, podczas gdy na półkuli wschodniej dotyka niecałe 5%, podczas gdy średni wiek przewlekłej białaczki limfatycznej białaczka w chwili rozpoznania wynosi około 70 lat, ale u 10-15% pacjentów choroba występuje przed 50. rokiem życia.

Według statystycznego rejestru nowotworów prowadzonego przez National Cancer Institute, w latach 2006-2010 30% wszystkich przypadków przewlekłej białaczki limfatycznej wykrytych w Stanach Zjednoczonych zdiagnozowano u pacjentów w wieku 45-64 lata.

Częściej chorują mężczyźni niż kobiety – częstość występowania wynosi odpowiednio 5,8 i 3,0 na 100 000 mężczyzn i kobiet.

Liczba nowych przypadków przewlekłej białaczki limfatycznej w Stanach Zjednoczonych w 2014 roku. R. Siegel i in. oszacowano na 15 720 pacjentów, a liczbę zgonów z powodu przewlekłej białaczki limfatycznej wyniosła 4600 osób. Oczekiwana długość życia pacjentów jest zróżnicowana: pomimo tego, że u części pacjentów nie różni się od populacji, niektórzy pacjenci umierają dość szybko. Na początku XXI wieku poczyniono postępy w zrozumieniu biologii, historii naturalnej i leczenia przewlekłej białaczki limfatycznej. Przeżycie pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną różni się znacznie w zależności od stadium choroby: średnia długość życia pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną niskiego ryzyka (stopień Rai 0) wynosiła 14,5 roku w porównaniu z 2,5 roku w przypadku pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną wysokiego ryzyka białaczka limfatyczna.

ETIOLOGIA I PATOGENEZA
Przyczyna przewlekłej białaczki limfatycznej pozostaje nieznana do chwili obecnej.

Przewlekła białaczka limfatyczna występuje u krewnych pierwszego stopnia (czynnik ryzyka).

W młodszym wieku i nasilającym się w każdym kolejnym pokoleniu zjawisko antycypacji wiąże się także z częstszym występowaniem chorób autoimmunologicznych u krewnych chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną. U krewnych pierwszego stopnia pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną „limfocytoza monoklonalna o nieokreślonym znaczeniu” lub limfocytoza monoklonalna z komórek B występuje w 13–18% przypadków. Termin „monoklonalna limfocytoza limfocytów B” został zaproponowany w 2005 roku i obejmuje wykrywanie populacji monoklonalnych limfocytów B we krwi w ilości mniejszej niż 5x109/l bez żadnych innych objawów choroby limfoproliferacyjnej. Limfocytozę limfocytów B stwierdza się także u 3% dorosłych powyżej 40. roku życia i u 6% osób powyżej 60. roku życia. Tempo progresji limfocytozy z komórek B do przewlekłej białaczki limfatycznej wymagającej leczenia wynosi 1-4% rocznie.

Czynniki środowiskowe, takie jak promieniowanie jonizujące, czynniki chemiczne (benzen i rozpuszczalniki w przemyśle gumowym) oraz leki, nie odgrywają jednoznacznej roli w etiologii przewlekłej białaczki limfatycznej.

Charakter przewlekłej białaczki limfatycznej najdokładniej odzwierciedlają koncepcje biologiczne, które wyjaśniają zaburzenie procesów biologicznych w komórkach B w oparciu o wiedzę o mechanizmach apoptozy, cyklu komórkowym limfocytów B, różnicach genetycznych w nowotworowych komórkach B i nieprawidłowościach chromosomowych, nadekspresji CD38, ZAP-70 i innych cząsteczek sygnałowych, a także dane dotyczące zaburzeń procesów aktywności funkcjonalnej limfocytów B i ich mikrośrodowiska w węzłach chłonnych oraz tomografii komputerowej.

Przewlekła białaczka limfatyczna jest modelem chorobowym upośledzonej apoptozy (programowanej śmierci komórki). Wolno rosnące komórki przewlekłej białaczki limfatycznej gromadzą się w organizmie, głównie w fazie G0 cyklu komórkowego. Zaburzenie równowagi w proporcji głównych białek pro- i antyapoptotycznych z rodziny genów bcl-2, takich jak BAX i BAK (induktory apoptozy), BCL-2 (antyapoptotyczne), BAD, BIK i HRK (antyapoptotyczne). inhibitory apoptozy), odgrywa ważną rolę w przebiegu i odpowiedzi na leczenie przewlekłej białaczki limfatycznej. Pomimo częstej nadekspresji białka BCL-2, u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną nie zidentyfikowano translokacji genetycznych spowodowanych nadekspresją genu BCL-2, takich jak t(14;18). Zwiększona nadekspresja BCL-2 jest związana z delecją regulatorowych mikroRNA miRNA15a i miRNA16-1, co wykrywa się u 70% pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną.

Cytokiny wytwarzane i uwalniane przez komórki CLL, takie jak czynnik martwicy nowotworu TNF-alfa, IL-8, a także IL-2, która jest wytwarzana przez limfocyty T i wychwytywana przez komórki CLL przez specjalne receptory, biorą udział w procesach autokrynnych i parakrynnych regulację i powodują przeżycie i proliferację komórek CLL. Podwyższone stężenie IL-8 ma ogromne znaczenie jako czynnik związany ze złym rokowaniem i wysokim ryzykiem zgonu u chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną.

Ekspresja CD38 jest ważnym czynnikiem prognostycznym w przypadku przewlekłej białaczki limfatycznej i należy ją wziąć pod uwagę w celu identyfikacji pacjentów, u których istnieje największe prawdopodobieństwo rozwoju przewlekłej białaczki limfatycznej. Przy zwiększonej ekspresji CD38, wykrytej metodą ilościowej cytometrii przepływowej, całkowite przeżycie pacjentów w ciągu pięciu lat wyniosło 34%, w przeciwieństwie do grupy bez zwiększonej ekspresji CD38 (70%). Niski poziom ekspresji CD38 jako dobrego czynnika prognostycznego potwierdzono także w badaniu koekspresji CD38 i CD31 na komórkach przewlekłej białaczki limfatycznej CD19.

W przypadku przewlekłej białaczki limfatycznej nie zidentyfikowano żadnych specyficznych nieprawidłowości chromosomowych. Jednocześnie rozwój nowych technologii, takich jak fluorescencyjna hybrydyzacja in situ (FISH), zwiększył wykrywalność wielu strukturalnych nieprawidłowości chromosomalnych u prawie 50% pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną. Najczęściej spotykaną delecją (51%) jest delecja 13q14 (znajdują się tam geny miRNA15a i miRNA16-1); nosiciele tej anomalii mają stosunkowo łagodny przebieg choroby, który zwykle objawia się stabilną lub powoli narastającą izolowaną limfocytozą. Delecja 11q22 - q23 (u 17-20%) wiąże się z ciężkim zajęciem węzłów chłonnych, agresywną chorobą i skróceniem całkowitego przeżycia. Trisomia 12 występuje w 15% przypadków i wiąże się z nietypową morfologią i postępem choroby.

Delecja 17p13 wiąże się również z szybką progresją, krótką remisją i zmniejszonym całkowitym przeżyciem z powodu utraty supresyjnej funkcji antykogenu p53. U 8,5% chorych występuje mutacja p53 bez delecji 17p, która również wiąże się ze złym rokowaniem. Pomimo tego, że wiele mutacji uważa się za wiarygodne markery prognostyczne przewlekłej białaczki limfatycznej, ważnym obszarem współczesnych badań jest rozróżnienie pomiędzy mutacjami faktycznie powodującymi rozwój przewlekłej białaczki limfatycznej (mutacje kierowcy), a tymi, które mają charakter wtórny i nie powodują nie wpływają na fenotyp i biologię przewlekłej białaczki limfatycznej (mutacje pasażerskie).

Pod koniec lat 90. XX wieku odkryto istnienie dwóch wariantów genetycznych przewlekłej białaczki limfatycznej, zależnych od pochodzenia od jednego z dwóch typów limfocytów B, różniących się statusem mutacyjnym genów regionów zmiennych łańcuchów ciężkich immunoglobulin ( Geny Vjj) w ośrodku zarodkowym (zarodkowym) - centralna reprodukcja we wtórnym pęcherzyku limfocytów B w strefie korowej węzła chłonnego. Istnieje odmiana przewlekłej białaczki limfatycznej, wywodząca się z naiwnych limfocytów B, które nie przeszły stadium mutacji genu VH w ośrodku rozrodczym (homologia genów VH wynosi ≥98% sekwencji zarodkowej) oraz odmiana przewlekłej białaczki limfatycznej białaczka, powstająca z komórek B pamięci, które uległy somatycznej hipermutacji genów VH immunoglobulin w ośrodku rozrodczym (homologia genów VH jest
Zatem mediana przeżycia u chorych na odmianę przewlekłej białaczki limfatycznej bez mutacji w genie VH i z ekspresją CD38 wyniosła 8 lat, natomiast obecność mutacji somatycznego genu VH bez ekspresji CD38 determinowała medianę przeżycia na 25 lat. Jednak większość chorych znajdowała się w stadium A. Inne publikacje wskazują również, że obecność mutacji w genach VH limfocytów B często wiąże się z brakiem ekspresji CD38 w grupie pacjentów z dobrymi wynikami klinicznymi i lepszym przeżyciem. W pracy E. Nikitina i in. Stwierdzono, że 5-letnie przeżycie całkowite w grupie chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną bez mutacji w genach VH immunoglobulin wynosiło 35%, a w grupie z mutacjami 80% (p = 0,07). Jednocześnie marker CD38 ulegał ekspresji na ponad 50% komórek u 7 z 14 pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną bez mutacji w genach VH immunoglobulin i u żadnego z 10 pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną z mutacjami (p = 0,007 Badania z wykorzystaniem technik chipów DNA wykazały, że komórki przewlekłej białaczki limfatycznej mają charakterystyczny profil ekspresji genów, produktem jednego z nich jest cząsteczka sygnalizacyjna ZAP-70, która silnie koreluje ze statusem mutacyjnym genów VH. Występuje w podgrupie pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną bez mutacji genu VH komórek B i wiąże się ze złym rokowaniem.

Jednocześnie w zastępstwie można zastosować stosunkowo prostą detekcję komórek ZAP-70+ (przy użyciu reakcji łańcuchowej polimerazy, immunofluorescencji, cytometrii przepływowej) o wysokim stopniu czułości i swoistości (odpowiednio 91 i 100%) za złożoną i kosztowną metodę wykrywania mutacji genu VH. A. Wiestnera i in. w grupie 107 chorych na CLL wykazało istotną rolę genu ZAP-70 w określaniu statusu mutacyjnego przewlekłej białaczki limfatycznej: u pacjentów bez mutacji genu VH ekspresja ZAP-70 była 5,54 razy większa niż u pacjentów z mutacjami genu VH. W tym badaniu ekspresja ZAP-70 prawidłowo przewidywała status mutacji u 93% pacjentów.

Wykazano także, że mutacja genów VH limfocytów B jest dodatnio powiązana z długością telomerów: była ona istotnie krótsza u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną bez mutacji tego genu. Ponadto skrócenie telomerów wiązało się z gorszym przeżyciem (mediana 59 miesięcy) w porównaniu z grupą pacjentów z długimi telomerami (mediana całkowitego przeżycia wyniosła 159 miesięcy).

U chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną ze zmutowanymi genami VH komórek B polimorfizm genu receptora P2X7 (biorącego udział w procesie apoptozy komórek krwiotwórczych i komórek przewlekłej białaczki limfatycznej) przyczynia się do istotnie lepszego przeżycia tych chorych (mediana – 151 miesięcy w porównaniu z 98 miesiącami u pacjentów bez polimorfizmu P2X7).

Dodatkowo niemiecka grupa badaczy zaproponowała podział chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną ze względu na poziom kinazy tymidynowej w surowicy, który jest istotnie podwyższony u chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną z wczesną progresją choroby oraz w przypadku badania możliwości przewidywania mutacji poziomu cząsteczki s-CD23 i kinazy tymidynowej w surowicy okazało się, że istotnie częściej (p = 0,03) są one oznaczane u pacjentów bez mutacji w genie VH i przesądzają o złym rokowaniu.Kolejnym predyktorem złego rokowania u pacjentów z przewlekłą chorobą limfatyczną białaczka to mutacyjna aktywacja genu NOTCH-1 (lub NOTCH1). Wykrywa się ją u 8,3% chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną w chwili rozpoznania, istotnie wzrasta u chorych chemioopornych – do 20,8%, a także wraz z progresją choroby z przemianą w zespół Richtera – u 31%. U 5-10% chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną w momencie rozpoznania wykrywa się mutacje innej grupy genów przyczyniających się do pogorszenia przeżycia – SF3B1 i BIRC3 – ze wzrostem do 20-25% w grupie chorych opornych na fludarabinę pacjenci.

Ostatnio ponownie potwierdzono hipotezę o istotnej roli mikrośrodowiska w patogenezie przewlekłej białaczki limfatycznej, przynajmniej w początkowych stadiach, kiedy komórki białaczkowe otrzymują sygnały przeżycia z lokalnego środowiska za pomocą antygenów, cytokin i chemokin . Wykazano, że komórki przewlekłej białaczki limfatycznej pozbawione sygnałów aktywujących ulegają szybkiej apoptozie in vitro, natomiast in vivo zidentyfikowano różne sposoby interakcji mikrośrodowiska nowotworu (komórki zrębowe szpiku kostnego, komórki pęcherzykowe dendrytyczne, monocytarne komórki pielęgniarskie czy komórki pielęgniarskie, makrofagi i komórki T) z komórką białaczkową poprzez transdukcję sygnału przez receptor komórek B lub aktywację szlaku kinazy.

Komórka nowotworowa krąży pomiędzy krwią obwodową a tkankami (szpik kostny i narządy limfatyczne), w których zlokalizowane są ośrodki proliferacyjne lub pęcherzyki rzekome, gdzie, jak pokazano, następuje proliferacja klonu nowotworu z szybkością 1-2% dziennie (z cały klon). Kluczową rolę w proliferacji nowotworu w tkance limfatycznej odgrywa mechanizm transmisji sygnału za pośrednictwem magnetowidu. VCR składa się ze swoistej dla antygenu immunoglobuliny znajdującej się na błonie powierzchniowej (smIg) oraz heterodimerów immunoglobulin – Ig-a/Ig-β (CD79A, CD79B). Wiązanie antygenu z smIg indukuje fosforylację reszt aminokwasowych ITAM immunoglobulin CD79A i CD79B przez kinazę tyrozynową Lyn. To z kolei aktywuje kinazy SYK, BTK i PI3Kδ oraz dalsze szlaki sygnałowe, w tym mobilizację wapnia, aktywację gamma-2 fosfolipazy C, protenkinazy Cβ, NF-kB, kinazy MAP i transkrypcję jądrową.

Dokładny mechanizm wyzwalania aktywacji magnetowidu pozostaje kontrowersyjny. Głównym mechanizmem stymulacji VCR jest interakcja zależna od ligandu. Ogólnie rzecz biorąc, SCR w komórkach przewlekłej białaczki limfatycznej o niezmutowanym genotypie ma niskie powinowactwo wiązania z szeroką gamą autoantygenów, podczas gdy SCR o dojrzałym powinowactwie w komórkach CLL o zmutowanym genotypie wiąże się z ograniczonymi, bardziej specyficznymi antygenami. Ustalono również, że VCR u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną może indukować niezależną od antygenu sygnalizację związaną z regionem łańcucha ciężkiego HCDR3 i wewnętrznym epitopem VCR. Ta forma autonomicznej aktywacji VCR, wraz z zewnętrzną stymulacją za pośrednictwem ligandu, przyczynia się do wzrostu i przeżycia komórek nowotworowych przewlekłej białaczki limfatycznej. Dane dotyczące struktury i funkcji VCR na komórkach białaczkowych przewlekłej białaczki limfatycznej służą rozwojowi celowanej terapii przeciwnowotworowej.

OBRAZ KLINICZNY
U około 40-60% chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną diagnozuje się przy braku objawów towarzyszących chorobie, nawet przy bardzo dużej liczbie krążących limfocytów (>100x109/l). Często obecność limfadenopatii lub podwyższona liczba białych krwinek podczas rutynowego badania fizykalnego jest jedynym powodem do podejrzenia rozpoznania przewlekłej białaczki limfatycznej. Pozostali pacjenci mogą wykazywać osłabienie, zmęczenie, długotrwałe (ponad miesiąc) nocne poty, niską gorączkę lub gorączkę utrzymującą się przez kilka tygodni bez objawów infekcji, chorób zakaźnych lub autoimmunologicznych. W badaniu przedmiotowym zwykle stwierdza się powiększone, twarde, bezbolesne i ruchome węzły chłonne, splenomegalię (30–54% przypadków) i hepatomegalię (10–20%). Mogą również występować nieprawidłowości metaboliczne (hiperurykemia) lub nieprawidłowości mechaniczne (niedrożność dróg oddechowych) związane z uciskiem guza.

Komórki przewlekłej białaczki limfatycznej mogą naciekać dowolną część ciała, w tym skórę i błony opon mózgowo-rdzeniowych, ale takie zmiany są rzadkie. Objawy zajęcia tomografii komputerowej, zwłaszcza ciężką niedokrwistość (hemoglobina poniżej 110 g/l) lub małopłytkowość (liczba płytek krwi poniżej 100x109/l), stwierdza się w trakcie diagnostyki u 15% chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną. Dodatni bezpośredni wynik testu antyglobulinowego (test Coombsa) stwierdza się u 20% pacjentów w momencie rozpoznania, ale zwykle nie jest on związany z niedokrwistością hemolityczną.

Przebieg przewlekłej białaczki limfatycznej jest często powikłany chorobami autoimmunologicznymi (niedokrwistość hemolityczna, trombocytopenia), infekcją i pojawieniem się wtórnych nowotworów.

Pojawienie się przewlekłej białaczki limfatycznej u pacjentów z wcześniej rozpoznaną przewlekłą białaczką szpikową z chromosomem Ph” opisali R. Salim i wsp. Połączenie pierwotnego zwłóknienia szpiku i przewlekłej białaczki limfatycznej jest rzadkie; do końca 2003 roku opisano 8 przypadków w literaturze.W jednym z nich powiązano pojawienie się przewlekłej białaczki limfatycznej przez 13 lat od rozpoznania pierwotnego zwłóknienia szpiku ze stabilnym stanem pacjenta w ciągu 16 lat obserwacji.Przewlekła białaczka limfatyczna może wystąpić u pacjentów z nadpłytkowością samoistną.

DIAGNOSTYKA
Wraz z rozwojem możliwości diagnozowania przewlekłej białaczki limfatycznej z coraz mniejszą liczbą limfocytów konieczna jest pewność prawidłowego rozpoznania i odróżniania przewlekłej białaczki limfatycznej od limfocytozy B-komórkowej. U pacjentów z limfocytozą mniejszą niż 5x109/l i powiększeniem węzłów chłonnych bez cytopenii może występować chłoniak z małych limfocytów, którego diagnozę należy przeprowadzić na podstawie biopsji węzła chłonnego.

Cechą charakterystyczną i kryterium diagnostycznym przewlekłej białaczki limfatycznej, zalecanym przez Grupę Roboczą sponsorowaną przez National Cancer Institute (NCI-WG), jest wartość progowa liczby limfocytów we krwi obwodowej wynosząca co najmniej 5x109/l, która morfologicznie muszą być reprezentowane przez formy dojrzałe. Ponadto krew charakteryzuje się wykryciem „cieni” Gumprechta (zniszczonych podczas przygotowywania rozmazu limfocytów).

Klonalność limfocytów należy potwierdzić za pomocą cytometrii przepływowej. Komórki przewlekłej białaczki limfatycznej wykazują ekspresję antygenów CD19, CD20 i CD23, a także antygenu CD5 przy braku innych markerów komórek pan-T; Limfocyty B są monoklonalne pod względem ekspresji łańcuchów lekkich kappa lub lambda immunoglobulin. Należy zauważyć, że u 7–20% chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną brakuje CD5, którego obecność wiąże się z reakcjami autoimmunologicznymi. Podczas badania dwóch grup pacjentów w badaniu kliniczno-kontrolnym z obecnością komórek CD5 w przewlekłej białaczce limfatycznej i bez komórek CD5 w przewlekłej białaczce limfatycznej (mniej niż 5% komórek wykazuje ekspresję CD5) stwierdzono, że we wczesnych stadiach choroby przewlekłą białaczkę limfatyczną, powiększenie śledziony, powiększenie węzłów chłonnych i niedokrwistość hemolityczną stwierdzano u chorych z CD5+ w istotnie większym odsetku niż u chorych z CD5. Mediana przeżycia u chorych na CD5- wyniosła 97,2 (22-130) miesięcy i była istotnie większa niż u chorych na CD5+ - 84,0 (19-120) miesięcy, p = 0,0025. Pacjenci z CD5-dodatnim mają łagodniejszy przebieg choroby i lepsze rokowanie w porównaniu z pacjentami z ekspresją CD5.

Chociaż u wszystkich pacjentów zajęty jest szpik kostny, pobranie aspiratu szpiku kostnego i biopsja na ogół nie są konieczne do postawienia diagnozy przewlekłej białaczki limfatycznej, chociaż procedury te należy wykonać w celu wykrycia nieprawidłowości cytogenetycznych oraz przed rozpoczęciem leczenia mielosupresyjnego lub w przypadku cytopenii niewiadomego pochodzenia . Jeśli obecny jest aspirat, komórki limfoidalne w rozmazie powinny stanowić co najmniej 30% wszystkich komórek jądrzastych. Badając wartość diagnostyczną aspiratu tomografii komputerowej, biopsji trepanowej i cytometrii przepływowej wykazano, że cytometria przepływowa i biopsja trepanowa pozwalają na lepsze określenie nacieku limfocytów B, a sama cytometria przepływowa pozwala na lepsze monitorowanie minimalnej choroby resztkowej.

Tomografia komputerowa nie jest metodą obowiązkową w diagnostyce i ocenie stopnia zaawansowania przewlekłej białaczki limfatycznej, podobnie jak pozytonowa tomografia emisyjna, z wyjątkiem przypadków, w których konieczne jest wybranie do biopsji najbardziej aktywnego metabolicznie węzła chłonnego w czasie transformacji w zespół Richtera.

KLASYFIKACJA PRZEWLEKŁEJ BIAŁACZKI LIMFOLOWEJ
W tych systemach wykrycie izolowanej cytopenii nie zawsze może wskazywać na III lub IV stopień choroby, ponieważ u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną mogą występować cytopenie immunologiczne (trombocytopenia lub niedokrwistość), które nie zwiększają stopnia zaawansowania choroby. Według systemu J. Bineta sama obecność limfocytozy nie jest w ogóle klasyfikowana, a żaden z systemów nie uwzględnia jedynie wykrywania powiększenia śledziony. Kolejnym ograniczeniem jest niewielka liczba pacjentów, na podstawie której opierają się oba systemy oceny stopnia zaawansowania.

W związku z tym A. I. Worobiow i M.D. Diamond zaproponował klasyfikację przewlekłej białaczki limfatycznej, w której podjęto próbę, na podstawie objawów morfologicznych i klinicznych, w tym odpowiedzi na leczenie, identyfikacji postaci przewlekłej białaczki limfatycznej: łagodnej, klasycznej (postępującej), nowotworowej, splenomegalii, szpiku kostnego, prolimfocytowa, przewlekła białaczka limfatyczna, powikłana cytolizą, przewlekła białaczka limfatyczna z towarzyszącą paraproteinemią, białaczka włochatokomórkowa, przewlekła białaczka limfatyczna T-komórkowa. W zmienionej klasyfikacji przewlekłej limfodeiozy wyklucza się cztery ostatnie postacie i dodaje brzuszną postać przewlekłej białaczki limfatycznej.

Biorąc jednak pod uwagę nową wiedzę na temat natury przewlekłej białaczki limfatycznej, podział ten może nie być do końca uzasadniony, gdyż łączy kilka różnych chorób w jedną grupę lub odzwierciedla dynamikę kliniczną u chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną. Ponieważ objawy kliniczne naturalnego przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej są niejednorodne, uważamy, że podział przewlekłej białaczki limfatycznej wzdłuż przebiegu można uwzględnić w klasyfikacji, ponieważ w praktyce klinicznej dwa warianty przewlekłej białaczki limfatycznej, które zasadniczo różnią się objawami najczęściej spotykana jest - wolno (wieloletnia, a nawet dziesiątkowa) choroba przewlekła białaczka limfatyczna, rozwijająca się stosunkowo szybko i ze stałym postępem. Stabilny przepływ nadal I.A. Kassirsky opisał ją jako „zamrożoną” postać przewlekłej białaczki limfatycznej. E. Montserrat i in. zaproponowano rozróżnienie pomiędzy „tlącą się” i „bezobjawową” przewlekłą białaczką limfatyczną. Używa się także określenia białaczka szpikowa, które odzwierciedla zarówno grupę pacjentów badanych z monoklonalną limfocytozą B o nieokreślonym znaczeniu, jak i przedkliniczny etap przewlekłej białaczki limfatycznej, często rozwijającej się po długim czasie w przewlekłą białaczkę limfatyczną.

W wyniku identyfikacji dwóch typów przewlekłej białaczki limfatycznej na podstawie statusu mutacji genów VH immunoglobulin, które są uderzająco różne pod względem przeżycia, istnieją podstawy, aby sądzić, że pacjenci z przewlekłą białaczką limfatyczną o stabilnym przebiegu (zakrzepła przewlekła białaczka limfatyczna ) należą do grupy z mutacjami genów VH (i bez białka sygnalizacyjnego ZAP -70), a u chorych na postępującą przewlekłą białaczkę limfatyczną nie ma mutacji genu VH i ulega ekspresji białko ZAP-70.

Dane dotyczące statusu mutacyjnego przewlekłej białaczki limfatycznej prowadzą nawet do dyskusji na temat tego, czy przewlekła białaczka limfatyczna jest jedną czy dwiema chorobami. Wiadomo, że podtyp przewlekłej białaczki limfatycznej z mutacjami w genie VH występuje równie często u mężczyzn, jak i u kobiet, natomiast przewlekła białaczka limfatyczna bez mutacji w genie VH występuje 3 razy częściej u mężczyzn. Chociaż u pacjentów z późnymi stadiami mutacji genu VH występują powikłania, takie jak autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna i hipogammaglobulinemia, uważa się, że dwa podtypy komórek B u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną zasadniczo się różnią i nie przekształcają się w siebie.

Jednocześnie nawet mutacje genów VH nie zawsze są wiarygodnym prognostykiem, ponieważ wśród pacjentów z mutacjami somatycznymi zidentyfikowano nowy podtyp komórek CLL z mutacjami w genach immunoglobulin VH 3-21, u których wskaźnik przeżycia tych pacjentów odpowiada wynikowi bez mutacji somatycznych. Jednocześnie u pacjentów z genotypem VH 3-21 wykryto skrócenie regionu hiperzmiennego CDR3, który wraz z CDR1, CDR2 i CDR4 odpowiada za fizyczne komplementarne wiązanie antygenu. Ponadto w tej grupie dominuje ekspresja łańcuchów lekkich immunoglobulin λ. Jednym z możliwych wyjaśnień przebiegu klinicznego przewlekłej białaczki limfatycznej u pacjentów z niewielką liczbą mutacji genu VH lub bez mutacji w genie VH może być częstsza obecność zmian cytogenetycznych, które przewidują złe rokowanie (delecje 11q22-23 i 17p, trisomia 12 lub dysfunkcja p53), natomiast pacjenci komórkowi z biologicznie istotną liczbą mutacji genu VH częściej mają delecję 13q14, co wiąże się z korzystnym przebiegiem klinicznym.

Dlatego też na podstawie danych literaturowych i własnych obserwacji w 2004 roku zaproponowaliśmy (O. Rukavitsyn, V. Pop) wyróżnienie następujących wariantów przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej:
1) wolno działająca przewlekła białaczka limfatyczna (indolentna);
2) postępująca przewlekła białaczka limfatyczna;
3) przewlekła białaczka limfatyczna z przemianą w chłoniaka wielkokomórkowego (zespół Richtera) lub białaczkę prolimfocytową.

Wolno działająca przewlekła białaczka limfatyczna charakteryzuje się stabilnym (przewlekłym) przebiegiem z długotrwałym utrzymywaniem się stopnia 0 (I) według K. Rai lub stopnia A według J. Bineta i brakiem powikłań infekcyjnych. Badając status mutacji genów VH immunoglobulin, większość tych pacjentów ujawnia mutacje genów VH i brak białka ZAP-70. Wykazano, że u 50–70% chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną występują objawy somatycznych hipermutacji genów VH białaczkowych limfocytów B. Analiza cytogenetyczna często ujawnia delecję 13q14, co wiąże się z korzystnym przebiegiem klinicznym.

Postępujący przebieg przewlekłej białaczki limfatycznej charakteryzuje się początkowo stosunkowo szybkim nasileniem się stadiów choroby według K. Rai czy J. Bineta lub rozpoznaniem choroby już w zaawansowanym stadium. Wariant ten często wiąże się z nietypową morfologią, dużą limfocytozą we krwi i rozlanym naciekiem szpiku kostnego. Charakteryzuje się rosnącą limfadenopatią, powiększeniem śledziony i wątroby, pojawieniem się ogólnych objawów zatrucia nowotworem, częstymi powikłaniami zakaźnymi na tle hipogammaglobulinemii, a także rozwojem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej, małopłytkowości. Większość z tych pacjentów nie ma mutacji w genie VH, gdy bada się status mutacji genów VH immunoglobulin i wykazuje ekspresję białka ZAP-70. Określa się również częstą obecność zmian cytogenetycznych, które przewidują zły wynik (delecje 11q22-23 i 17p, dysfunkcja trisomii 12 lub p53). U pacjentów z postępującym przebiegiem przewlekłej białaczki limfatycznej wrażliwość na terapię maleje, efekt leczenia jest krótkotrwały, a choroba stale postępuje.

Transformacja przewlekłej białaczki limfatycznej jest przejściem do znacznie bardziej złośliwego stanu zwanego zespołem Richtera. U pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową/chłoniakiem z małych limfocytów zespół Richtera oznacza rozwój rozlanego chłoniaka z dużych komórek B, białaczki prolimfocytowej, chłoniaka Hodgkina lub ostrej białaczki. Zespół Richtera rozwija się u 2–10% pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną w trakcie choroby, z szybkością transformacji wynoszącą 0,5–1% rocznie. Termin ten, opisany po raz pierwszy w 1928 r. przez M. Richtera (uogólniony mięsak siatkowatokomórkowy), został zaproponowany w 1968 r. Klasyfikacja nowotworów hematologicznych WHO definiowała zespół Richtera jako przekształcenie przewlekłej białaczki limfatycznej w bardziej agresywnego chłoniaka. Duże komórki w zespole Richtera mogą powstać w wyniku transformacji pierwotnych komórek przewlekłej białaczki limfatycznej, a także wskazywać na pojawienie się nowego złośliwego klonu.

Przekształceniu przewlekłej białaczki limfatycznej w chłoniaka wielkokomórkowego towarzyszą kliniczne objawy uogólnienia procesu nowotworowego, ale nie zawsze oznacza to stan terminalny, późniejszy etap progresji nowotworu i złe rokowanie. Do rozpoznania wymagana jest biopsja, jednak ze względu na to, że zespół Richtera nie rozwija się jednocześnie we wszystkich węzłach chłonnych, konieczne jest wykonanie pozytonowej tomografii emisyjnej w celu wybrania do biopsji węzła o najbardziej wyraźnej aktywności metabolicznej (SUV, standaryzowana wartość wychwytu , standaryzowana wartość akumulacji co najmniej 5 lub lepsza - więcej niż 7). Przekształcenie zwykłej przewlekłej białaczki limfatycznej dojrzałych komórek w białaczkę prolimfocytową (5-8% przypadków) charakteryzuje się pojawieniem się agresywnego, opornego na leczenie przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej z wysoką limfocytozą, reprezentowaną przez prolimfocyty (we krwi i kościach) szpiku), a także splenomegalię. Przewlekła białaczka prolimfocytowa z komórek B de novo jest bardziej łagodna niż ta związana z agresywną transformacją.

CZYNNIKI PROGNOSTYCZNE
Obecnie aktywnie wyjaśniane są możliwe czynniki ryzyka i wiele uwagi poświęca się badaniu czynników prognostycznych u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną. Zakłada się, że w oparciu o tę wiedzę można usprawnić dobór pacjentów do rozpoczęcia terapii oraz wybór (zmianę) strategii leczenia.

Do niekorzystnych czynników prognostycznych, niezależnie od stopnia zaawansowania klinicznego, zalicza się wiek powyżej 55 lat, płeć męską, rasę czarną, zły ogólny stan fizyczny i klinicznie istotne choroby współistniejące. Bardzo istotny jest status mutacyjny limfocytów B (czyli obecność zwiększonej ekspresji białka ZAP-70), który różnicuje dwa typy przewlekłej białaczki limfatycznej.

Jednocześnie ekspresja białka ZAP-70 jest ograniczona w komórkach przewlekłej białaczki limfatycznej z niezmutowanymi genami VH. W różnych laboratoriach immunofluorescencyjna metoda identyfikacji komórek ZAP-70+ u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną nie jest w pełni wystandaryzowana, co wymaga wyjaśnienia wartości ZAP-70 w rutynowej praktyce klinicznej. Porównując wyniki ZAP-70 i status mutacji w jednym amerykańskim badaniu porównawczym, stwierdzono rozbieżność na poziomie 23%, czyli więcej niż w dwóch wcześniej przeprowadzonych badaniach europejskich. Rozbieżność tę można wytłumaczyć faktem, że w badaniu amerykańskim wzięło udział o 50% więcej pacjentów niż w dwóch badaniach europejskich, a także młodszym wiekiem pacjentów badanych w USA.

Kwestia, czy nasilenie nacieku szpiku kostnego i stopień nacieku limfatycznego (krew, węzły chłonne oraz narządy i tkanki wewnętrzne) są czynnikami niezależnymi, pozostaje kontrowersyjna. Wartość predykcyjna ekspresji genów bcl-2, fas i oporności wielolekowej pozostaje niejasna.

Obecność nieprawidłowej ekspresji antygenu mielomonocytowego CD14 badali V. Callea i in. jako czynnik prognostyczny u pacjentów z przewlekłą białaczką limfatyczną. Co więcej, wykazali, że mediana całkowitego przeżycia pacjentów z liczbą komórek CD14+ większą niż 5x109/l wyniosła 63 miesiące i 136 miesięcy u pacjentów z liczbą komórek CD14+ mniejszą niż 5x109/l. Oprócz danych klinicznych i laboratoryjnych oraz cech genetycznych (delecja 17p/mutacja p53), według T. Zenza i wsp., oporność na fludarabinę i wczesny nawrót (w ciągu 24 miesięcy) lub progresja po R-FC (lub R-FC- jak) terapia.

Białaczka jest nowotworem białych krwinek. Przewlekła białaczka limfatyczna (C.91 wg ICD 10), w przeciwieństwie do choroby, jaką jest ostra białaczka limfatyczna (C.91.0 wg ICD 10), ma tendencję do powolnego postępu i atakuje głównie komórki dojrzałe, zdolne do wykonywania swoich funkcji.

Jej inna nazwa to przewlekła białaczka limfatyczna. Najczęstszym typem jest białaczka limfatyczna z komórek B z uszkodzeniem limfocytów B. Udział limfocytów T stanowi jedynie 10%.

Przewlekłą białaczkę klasyfikuje się w zależności od rodzaju komórek dotkniętych nowotworem.

Objawy choroby

Wczesny etap przewlekłej białaczki limfatycznej zwykle nie charakteryzuje się żadnymi zauważalnymi objawami, a jakość życia nie ulega zmianie. Z historii choroby wynika, że ​​badanie krwi pozostaje niezmienione. Kiedy rozwija się białaczka, pojawiają się następujące objawy:

• powtarzające się infekcje, które występują w krótkim czasie;
• zmęczenie spowodowane brakiem czerwonych krwinek (niedokrwistość);
• nietypowe krwawienie lub zasinienie;
• dreszcze lub gorączka;
• pocenie się, szczególnie w nocy;
• ból kości;
• szybka utrata masy ciała;
• splenomegalia;
• powiększenie węzłów chłonnych.

Co dzieje się w przewlekłej białaczce

Szpik kostny to gąbczasta substancja znajdująca się wewnątrz kości, zawierająca wyspecjalizowane komórki zwane komórkami macierzystymi. Te komórki macierzyste rozwijają się w jeden z trzech typów krwinek: czerwone krwinki, białe krwinki i płytki krwi.

Białaczka powoduje, że komórki macierzyste wytwarzają nadmierną ilość słabo rozwiniętych białych krwinek. W przewlekłej białaczce limfatycznej komórkami tymi są limfocyty.

Nadprodukcja limfocytów kosztem innych krwinek skutkuje małą liczbą czerwonych krwinek i płytek krwi, co może powodować objawy anemii, takie jak zmęczenie, a także zwiększa prawdopodobieństwo ciężkiego krwawienia.

U niektórych osób chorych na przewlekłą białaczkę limfatyczną układ odpornościowy może zacząć wytwarzać czerwone krwinki i spowodować inny rodzaj anemii, zwany niedokrwistością hemolityczną. Może to wymagać długotrwałego leczenia przez całe życie.

Białe krwinki również nie tworzą się prawidłowo. Te niedojrzałe limfocyty są znacznie mniej skuteczne w walce z bakteriami i wirusami, przez co jesteś bardziej podatny na infekcje.

Przyczyny przewlekłej białaczki limfatycznej

W większości przypadków nie wiadomo, co powoduje białaczkę. Istnieją jednak pewne czynniki ryzyka, które mogą zwiększyć ryzyko rozwoju przewlekłej białaczki.

Znane czynniki ryzyka przewlekłej białaczki obejmują:

• predyspozycje dziedziczne lub historia rodziny;
• czynnik etniczny;
• częste infekcje: zapalenie płuc, zapalenie zatok, półpasiec;
• Białaczka najczęściej atakuje mężczyzn.

Dziedziczność

W większości przypadków przewlekła białaczka limfatyczna jest dziedziczona. W przypadku dziedziczenia genu mutacji wzrasta skłonność do rozwoju choroby. Oznacza to, że w Twojej rodzinie mogą znajdować się krewni będący nosicielami określonych genów. Będzie to podstawą rozwoju przewlekłej białaczki limfatycznej.

Wpływ rodziny

Badania wykazały, że na rozwój białaczki wpływa wywiad rodzinny, co oznacza, że ​​ryzyko rozwoju białaczki limfatycznej jest większe u osób, których rodzic lub rodzeństwo choruje na przewlekłą białaczkę limfatyczną.

Pochodzenie etniczne

Przewlekła białaczka limfatyczna dotyka najczęściej osoby pochodzenia europejskiego, amerykańskiego i australijskiego, choroba występuje rzadko u osób z Chin, Japonii i Azji Południowo-Wschodniej, w mniejszym stopniu dotyka także osoby o czarnej skórze. Nadal nie jest jasne, dlaczego choroba objawia się u osób niektórych narodowości.

Inne schorzenia

Badania wykazały, że występowanie pewnych schorzeń znacznie zwiększa ryzyko rozwoju tej choroby. Są to głównie infekcje, autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, przewlekła artroza, zapalenie gruczołu krokowego.

Udowodniono, że oprócz tego, że z powodu tych chorób rozwija się przewlekła białaczka limfatyczna, same wymienione choroby mogą powstać na tle białaczki z powodu obniżonej odporności. Jest to typowe, gdy choroba występuje we wczesnym stadium.

Przewlekła białaczka limfatyczna występuje, jeśli dana osoba cierpi na taką chorobę, jak HIV lub AIDS, lub jeśli dana osoba przyjmuje leki po przeszczepieniu narządu. Wszystko to może również zwiększyć ryzyko rozwoju choroby i skrócić oczekiwaną długość życia.

Narażenie na promieniowanie

Wiadomo, że narażenie na promieniowanie zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia innych typów białaczki, ale nie dotyczy to konkretnie występowania przewlekłej białaczki limfatycznej.

Wiek i płeć

Z nieznanych przyczyn ryzyko zachorowania na tę chorobę u mężczyzn jest około dwukrotnie większe niż u kobiet. Ryzyko zachorowania na białaczkę wzrasta wraz z wiekiem.

Główne objawy

Zasadniczo limfocytozę określa się we krwi tylko do 40-50%, chociaż całkowita liczba białych krwinek mieści się w normalnych granicach. Węzły chłonne nie są powiększone, ale ich wzrost jest zauważalny podczas różnych infekcji bakteryjnych i wirusowych. Po wyeliminowaniu ogniska patologicznego zmniejszają się one do normalnych rozmiarów.

Wzrost lub powiększenie węzłów chłonnych następuje stopniowo i rozpoczyna się w okolicy szyi, a następnie obejmuje śródpiersie, pachy, niektóre obszary jamy brzusznej i fałdy pachwinowe. W tym przypadku pacjenci skarżą się na słaby stan i nocne poty. Należy zaznaczyć, że badania krwi nie wykazują ani anemii, ani trombocytopenii.

Z biegiem czasu następuje znaczny wzrost liczby limfocytów - ich odsetek sięga 80-90%. Jednak produkcja innych komórek krwi może nie zostać zakłócona.

Jeśli wykonasz badanie krwi, nie ma stabilności w rozwoju zmian. W badaniu identyfikuje się zarówno limfocyty B, jak i limfocyty T, które są dojrzałe, bez form patologicznych.

Szczegółowe badanie ujawnia niespecyficzne, zmodyfikowane komórki. Jednak głównym objawem przewlekłej białaczki limfatycznej jest obecność we krwi zdeformowanych jąder limfocytów, tzw. cieni Gumprechta. Im jest ich więcej, tym proces jest wyraźniejszy.

W miarę postępu choroby badanie krwi wykazuje obecność prolimfocytów i limfoblastów. Zaawansowany etap choroby charakteryzuje się tym, że jest ich dość duża liczba.

Diagnostyka

Rutynowe badanie krwi może pomóc w zdiagnozowaniu przewlekłej lub ostrej białaczki limfatycznej. Jeśli jednak podejrzewasz, że masz oznaki lub objawy białaczki, zdecydowanie powinieneś udać się do lekarza. W takim przypadku lekarz dokładnie zbiera wywiad, aby określić wpływ zmutowanych genów.

Terapeuta przeprowadzi również badanie fizykalne, aby sprawdzić, czy nie występują obrzęk węzłów chłonnych, znaczne powiększenie śledziony i jakiekolwiek objawy nieprawidłowego krwawienia.

Jeśli lekarz podejrzewa białaczkę, skieruje Cię do hematologa, który specjalizuje się w chorobach krwi, komórek krwi i narządów krwiotwórczych. Powinieneś także przejść inne badania, takie jak prześwietlenie, aby wykluczyć inne możliwe przyczyny objawów, badanie USG lub tomografię komputerową w celu sprawdzenia narządów.

Przewlekłą białaczkę limfatyczną rozpoznaje się po dokładnym zliczeniu limfocytów i wykonaniu immunofenotypu. Test ten pozwala na bardziej szczegółową analizę limfocytów w celu odróżnienia przewlekłej białaczki limfatycznej od innych chorób, które również mogą powodować wysoką liczbę limfocytów.

Biopsja szpiku kostnego

W większości przypadków wymagane jest badanie szpiku kostnego. W tym celu wykonuje się biopsję z miejsca znajdującego się z tyłu kości miednicy w znieczuleniu miejscowym. Próbka szpiku kostnego zostanie zbadana pod kątem komórek nowotworowych. Ich obecność wskazuje na chorobę. Badanie to pomaga w diagnostyce chorób: ostrej białaczki limfatycznej i przewlekłej białaczki limfatycznej (wg ICD 10). Stosowane są następujące badania:

• analiza cytogenetyczna;
• cytometria przepływowa (stosowana do immunofenotypowania).

Leczenie białaczki zależy od postaci i stadium zmiany chorobowej.

Leczenie przewlekłej białaczki limfatycznej

Wczesny etap choroby, przewlekła białaczka limfatyczna, nie wymaga leczenia. Niektórzy ludzie mogą żyć latami lub dziesięcioleciami z przewlekłą białaczką limfatyczną bez wystąpienia objawów. W przypadku pacjentów w stadium terminalnym najczęściej zbiera się wywiad w ośrodku onkologicznym lub hematologicznym.

Dzieje się tak dlatego, że większość programów leczenia obejmuje chemioterapię lub terapię cytotoksyczną, która ma skutki uboczne. W takich przypadkach zaleca się politykę „uważnego czekania”, która obejmuje regularne wizyty u lekarza i badania krwi w celu dokładnego monitorowania stanu ogólnego. Jeśli konieczne jest leczenie, zwykle zaleca się chemioterapię.

W celu poprawy jakości funkcjonowania węzłów chłonnych może być również konieczna radioterapia. Żadne leczenie nie jest w stanie całkowicie wyleczyć przewlekłej białaczki limfatycznej, ale może spowolnić jej postęp i doprowadzić do remisji (okresów, w których nie występują oznaki ani objawy).