Leczenie ostrej białaczki limfoblastycznej u dzieci i młodzieży. Ostra białaczka limfoblastyczna (ALL) - Konsolidacja (utrwalenie remisji): leczenie w najlepszych klinikach na świecie Metody leczenia ALL w okresie konsolidacji

OSTRA BIAŁACZKA

Ostra białaczka- złośliwe nowotwory klonalne tkanki krwiotwórczej, których substratem są hematopoetyczne komórki prekursorowe. Termin „ostra białaczka” łączy heterogenną grupę chorób nowotworowych układu krwionośnego, charakteryzujących się pierwotnym uszkodzeniem szpiku kostnego, morfologicznie niedojrzałych (blastycznych) komórek z wyparciem prawidłowej hematopoezy oraz naciekiem różnych narządów i tkanek.

OL stanowią 3% ludzkich nowotworów złośliwych i 5 przypadków na 100 000 mieszkańców rocznie.
OL charakteryzują się następującymi cechami: klonalnością, niekontrolowaną proliferacją, nieprawidłową ekspresją antygenów na komórkach białaczkowych.
Komórki białaczkowe często noszą na swojej powierzchni markery charakteryzujące pewne etapy różnicowania normalnych komórek krwiotwórczych, ale w normalnych komórkach krwiotwórczych nigdy nie stwierdza się nieprawidłowej ekspresji antygenów.
Istnieją OB, których komórki niosą markery różnych linii krwiotwórczych lub poziomów zróżnicowania. OL dzielą się na mieloblastyczne i limfoblastyczne. Stosunek częstości występowania AML i ALL wynosi 1:6.

Według ICD-10
C91.0 Ostra białaczka limfoblastyczna;
C92.0 Ostra białaczka szpikowa.

Termin „ostra białaczka szpikowa” łączy grupę ostrych białaczek wywodzących się z komórek prekursorowych mielopoezy i różniących się między sobą pewnymi cechami morfologicznymi, cytochemicznymi, immunofenotypowymi i cytogenetycznymi.

Klasyfikacja
Klasyfikacja FAB AML:
M0 - ostra białaczka niezróżnicowana
M1 - ostra białaczka szpikowa bez oznak dojrzewania
M2 - ostra białaczka szpikowa z objawami dojrzewania
M3 - ostra białaczka promielocytowa
M4 - ostra białaczka szpikowo-monoblastyczna
M5 - ostra białaczka monoblastyczna
MB - ostra białaczka erytroblastyczna
M7 - ostra białaczka megakarioblastyczna.

W 1999 roku eksperci WHO opracowali nową klasyfikację AML, która stanowi krok naprzód w porównaniu z klasyfikacją FAB opartą na kryteriach morfologicznych i cytochemicznych.
W miarę gromadzenia wiedzy stało się jasne, że klasyfikacja FAB nie spełnia wszystkich wymagań klinicystów, ponieważ w ramach jednego wariantu zachodzą różne mutacje cytogenetyczne z utworzeniem różnych genów chimerycznych odpowiedzialnych za rozwój AML i determinujących odmienną odpowiedź na terapię.
Przy identyfikacji głównych postaci i wariantów chorób zgodnie z klasyfikacją WHO, w celu określenia klonalności, liniowości i poziomu zróżnicowania komórek, należy wziąć pod uwagę wyniki immunofenotypowania, cytogenetycznej lub molekularnej analizy genetycznej, w tym metod fluorescencyjnych w hybrydyzacja situ (FISH) i reakcje łańcuchowe polimerazy (PCR).
Szereg nieprawidłowości genetycznych pozwala na wyraźniejsze różnicowanie poszczególnych wariantów nozologicznych, inne można wykorzystać do określenia czynników prognostycznych.

Nowa klasyfikacja uwzględnia jednocześnie rozwój procesu na tle dotychczasowej terapii cytostatycznej.

Klasyfikacja WHO 1999:
1. Ostra białaczka szpikowa (AML) z translokacjami cytogenetycznymi:
- AML z translokacją t(8;21)(q22;q22) i chimerycznym genem AML1/ETO;
- AML z zaburzeniami eozynofilopoezy i zmianami cytogenetycznymi w chromosomie 16 (inwersja inv(16)(pl3q22) lub translokacja t(16;16)(pl2;q22;) z utworzeniem genu chimerycznego (CRFP/MYH11));
- ostra białaczka promielocytowa z translokacją t(15;17)(q22;ql2) i genem chimerycznym (PML/RARa) oraz innymi wariantami translokacji chromosomu 17;
- AML z translokacją llq23 (z udziałem genu MLL). Ta grupa AML została objęta nową klasyfikacją ze względu na stosunkowo dobre rokowanie dla pierwszych trzech wariantów i bardzo złe rokowanie dla wariantu z translokacją 1 lq23 oraz konieczność wyboru specjalnej taktyki terapeutycznej dla tych wariantów AML.

2. Ostra białaczka szpikowa z dysplazją w wielu liniach:
- z przebytym MDS, bez wcześniejszej choroby mieloproliferacyjnej MDS;
- bez wcześniejszej MDS lub MDS/MPD, ale z dysplazją ponad 50% komórek w 2 lub więcej liniach mieloidalnych.
Grupę tę wprowadzono ze względu na bardzo złe rokowanie i specjalną taktykę terapeutyczną.

3. AML związana z wcześniejszą terapią:
- leki alkilujące;
- inhibitory topoizomerazy typu II (mogą być również ALL);
- Inny.

4. AML, który nie mieści się w wymienionych kategoriach:
- AML przy minimalnym zróżnicowaniu;
- AML bez dojrzewania;
- AML z dojrzewaniem;
- ostra białaczka mielomonocytowa;
- ostra białaczka monoitarna;
- ostra białaczka erytrocytowa;
- ostra białaczka megakariocytowa;
- ostra białaczka zasadochłonna;
- ostra panmieloza ze zwłóknieniem szpiku;
- ostra białaczka bifenotypowa.

Epidemiologia.
Częstość występowania AML u dorosłych jest podobna we wszystkich grupach wiekowych. Mężczyźni i kobiety chorują z tą samą częstotliwością.
Dzieci rzadko chorują na AML.

Patogeneza.
Patogeneza AML opiera się na różnorodnych mutacjach na poziomie komórki prekursorowej mielopoezy, co pociąga za sobą niemal całkowitą utratę zdolności potomków zmutowanej komórki do dojrzewania. Zmutowany klon jest niezależny od wszelkich wpływów regulacyjnych i dość szybko wypiera normalne komórki krwiotwórcze, zastępując całą hematopoezę, co prowadzi do rozwoju niedoboru dojrzałych komórek we krwi obwodowej.
Zmniejszenie liczby lub całkowity brak dojrzałych krwinek obwodowych powoduje utratę odpowiednich funkcji krwi obwodowej, co pociąga za sobą rozwój objawów klinicznych choroby.
Stopień złośliwości komórek nowotworowych w AL wzrasta wraz z upływem czasu (podobnie jak w przypadku innych grup nowotworów, w przypadku AL obowiązuje prawo progresji nowotworu). Ponieważ komórki nowotworowe w AL w większości przypadków mają początkowo wyraźny defekt dojrzewania, większa złośliwość często objawia się pojawieniem się pozaszpikowych ognisk hematopoezy, wzrostem aktywności proliferacyjnej i rozwojem oporności na leczenie.

Objawy kliniczne.
Zespoły niewydolności szpiku kostnego: powikłania infekcyjne, krwotoczny, anemiczny i rozsiany zespół wykrzepiania wewnątrznaczyniowego. Rozwój powikłań zakaźnych następuje z powodu zahamowania normalnej hematopoezy i rozwoju neutropenii lub agranulocytozy.
W przypadku OA najczęściej występują powikłania infekcyjne pochodzenia bakteryjnego; rzadziej występują infekcje grzybicze i wirusowe. Ból gardła, zapalenie dziąseł, zapalenie jamy ustnej, zapalenie kości i szpiku okolicy szczękowo-twarzowej, zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, ropnie, ropowica, posocznica - wszystkie te schorzenia mogą rozwinąć się na tle niedoborów odporności u pacjentów z AML.
Zespół krwotoczny w ostrym zapaleniu objawia się skazą krwotoczną typu wybroczynowego. Na skórze i błonach śluzowych pojawiają się drobne siniaki i wybroczyny.
Pojawienie się krwotoku można łatwo wywołać najbardziej nieistotnymi czynnikami - tarciem odzieży, lekkimi siniakami.
Może wystąpić krwawienie z przewodu pokarmowego, krwawienia z nosa, krwawienia z dziąseł, krwotok maciczny i krwawienia z dróg moczowych.

Zespół anemiczny. Pacjenci wykazują bladość, duszność, kołatanie serca i senność. Zespół DIC jest charakterystyczny dla ostrej białaczki promielocytowej.

Oznaki konkretnej zmiany. Pacjenci wykazują oznaki zatrucia: utrata masy ciała, gorączka, osłabienie, pocenie się, utrata apetytu.
Zespół proliferacyjny może objawiać się powiększeniem węzłów chłonnych (limfadenopatia), śledziony i wątroby.
W niektórych przypadkach, zwłaszcza w przypadku wariantów M4 i M5, na skórze pojawiają się białaczki - formacje o miękkiej lub gęstej konsystencji, które wznoszą się ponad powierzchnię skóry.
Ich kolor może odpowiadać kolorowi skóry lub być jasnobrązowy, żółty lub różowy. U pacjentów z AML może wystąpić naciek dziąseł przez komórki białaczkowe.
Dziąsła są hiperplastyczne, zwisają nad zębami i są przekrwione (także warianty M4 i M5).
Uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego (neurobiałaczka) w AML występuje znacznie rzadziej w porównaniu z ALL i charakteryzuje się przenikaniem komórek blastycznych przez barierę krew-mózg oraz naciekaniem opon mózgowo-rdzeniowych i rdzenia kręgowego. Ostatnio często zgłaszano neurobiałaczkę u pacjentów z APL podczas leczenia wezanoidami. Klinicznie możliwe są objawy o różnym nasileniu - od bólów głowy po ciężkie zmiany ogniskowe.

Zatem objawy kliniczne AL mogą być dość polimorficzne.
Nie ma charakterystycznego początku ani żadnych specyficznych objawów klinicznych charakterystycznych dla AL.
Jednak dokładna analiza obrazu klinicznego pozwala rozpoznać poważniejszą chorobę ukrywającą się pod postacią „banalnej” choroby i zalecić niezbędne badanie.

Diagnostyka.
Kryteria rozpoznania OL: według klasyfikacji FAB – obecność powyżej 30% blastów w szpiku kostnym, według WHO – > 20% blastów.
AML z klonalnymi nieprawidłowościami cytogenetycznymi można zweryfikować jako AML niezależnie od liczby komórek blastycznych w szpiku kostnym i krwi obwodowej.
Weryfikacja AML opiera się na badaniach cytochemicznych i badaniach immunofenotypowych.
AML charakteryzuje się dodatnią reakcją na mieloperoksydazę, lipidy i esterazę chlorapetynianową.
Reakcja CHIC zależy od postaci ostrej białaczki szpikowej. Immunofenotypowanie blastów pozwala na dokładniejsze określenie kierunku i poziomu różnicowania komórek blastycznych w porównaniu z badaniami cytochemicznymi.
Badanie cytogenetyczne komórek białaczkowych pozwala na identyfikację nieprawidłowości chromosomalnych, a w konsekwencji wariantu AML z defektami cytogenetycznymi, co często wpływa na rokowanie i wybór taktyki terapeutycznej.

Leczenie. Celem leczenia choroby zwyrodnieniowej stawów jest osiągnięcie całkowitej remisji, zwiększenie przeżycia pacjenta bez nawrotów choroby i powrót do zdrowia.

Odpowiedź na terapię ocenia się jako:
- całkowita remisja kliniczna i hematologiczna (CR), jeśli w aspiracie szpiku kostnego wykryto 5 lub mniej% blastów, przy prawidłowym stosunku wszystkich pędów krwiotwórczych, przy liczbie neutrofili we krwi obwodowej większej niż 1,5x10*9/l , z liczbą płytek krwi powyżej 100 000 i brakiem pozaszpikowych ognisk wzrostu białaczkowego. Wskaźniki te muszą być utrzymywane przez ponad 1 miesiąc;

Remisja cytogenetyczna to całkowita remisja kliniczna i hematologiczna, w której standardowymi metodami cytogenetyki nie wykrywa się początkowych nieprawidłowości kariotypu;

Remisja molekularna – całkowita remisja przy braku wcześniej określonych markerów OL (PCR);

Odporna postać AL - brak całkowitej remisji po 2 cyklach terapii indukcyjnej lub po 1 kursie konsolidacji remisji;

Nawrót - pojawienie się ponad 5% blastów w aspiracie szpiku kostnego;

Wczesny nawrót – w czasie krótszym niż 1 rok od osiągnięcia całkowitej remisji;

Neurobiałaczka - cytoza większa niż 15/3 (u dorosłych).

Za wyzdrowienie uważa się całkowitą remisję kliniczną i hematologiczną trwającą 5 lat.

Czynniki prognostyczne z AML-em.
Czynnikami niekorzystnymi dla osiągnięcia CR są: niekorzystny kariotyp (pęknięcia chromosomów 5 lub 7, trisomia 8, translokacja (9; 11), 11q23, 20q-), wiek powyżej 60 lat, wtórna AML, zły stan somatyczny pacjenta, leukocytoza w czas rozpoznania większy niż 20x10 *9/l, niekorzystny immunofenotyp (Mb, M7).

Czynniki ryzyka nawrotu: niekorzystny kariotyp, wiek powyżej 60 lat, brak CR w 28. i 56. dniu terapii indukcyjnej, leukocytoza powyżej 20x10*9/l, płeć żeńska, podwyższony poziom LDH.

Czynnikami sprzyjającymi są kariotyp t(8;21), t(15;17), inwersje i translokacje chromosomu 16.

Główne kierunki terapii AML.
Nie można rozpocząć chemioterapii, dopóki nie zostanie ustalony wariant ostrej białaczki.

Terapia cytostatyczna obejmuje:
- terapia indukcyjna, której celem jest osiągnięcie CR;
- konsolidacja, której celem jest utrwalenie powstałego umorzenia;
- terapia podtrzymująca.
Terapia skojarzona - zwalczanie infekcji, zmniejszenie zatrucia. Terapia zastępcza – w przypadku zagrażającej małopłytkowości, ciężkiej niedokrwistości, zaburzeń krzepnięcia krwi.
Przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych lub szpiku kostnego.
Terapia indukcyjna jest taka sama dla każdego typu AML, z wyjątkiem wariantu M3.

W ramach terapii indukcyjnej można stosować różne schematy, np. „7+3”, „7+3”+VP-16, „5+2”, TAD-TAD, TAD-HAM, HDAC, ADE-8, 10DAT-10 .

Schemat „7+3” (cytarabina 100 mg/m2 co 12 godzin x 7 dni + daunorubicyna lub rubomycyna 60 mg/m2 dożylnie 2 godziny po podaniu cytarabiny x 3 dni) jest akceptowany jako standardowa terapia indukcyjna w wielu krajach, m.in. Federacja Rosyjska.
CR po 2 kursach osiąga się w 58-64% przypadków (Bishop J., 1997).
Kiedy CR zostanie osiągnięty w schemacie „7+3”, stosuje się ten sam schemat co terapia konsolidacyjna i podtrzymująca.
Według V.G. Savchenko analiza przeżycia całkowitego (OS) i przeżycia wolnego od zdarzeń (EFS) wykazała, że ​​zarówno efekt terapii indukcyjnej, jak i odległy efekt leczenia według programu „7+3” z daunorubicyną 45 i 60 mg/m2 są takie same.
U wszystkich chorych OS wynosi 25%, EFS 26%, prawdopodobieństwo utrzymania całkowitej remisji wynosi 32%.
Najskuteczniejsza terapia to okres 1 roku według programu 7+3 (terapia indukcyjna, konsolidacyjna i podtrzymująca) – łącznie 9-10 kursów.
Obecnie nie ma bezwarunkowych dowodów na celowość zastąpienia daunorubicyny idarubicyną, chociaż niektórzy autorzy (Ellin Bertram, Peter H. Wiernik, grupa współpracująca AML, 1998) wykazują większą skuteczność „7+3” z idarubicyną zamiast daunorubicyny; Nie uzyskano także wiarygodnych danych dotyczących stosowania schematu „7+3”+VP-16 w porównaniu ze schematem „7+3” w indukcji remisji.

Protokół leczenia AML (Buchner T. Germany) obejmuje różne gałęzie terapii:

1. Indukcja według schematu TAD-GM (cytosar 100 mg/m2 w ciągłym wlewie IV (dni 1,2) i 100 mg/m2 co 12 godzin IV 30-minutowy wlew (dni 3-8) + daunorubicyna 30 mg/m2 lub 60 mg/m2 dożylnie na 1 godzinę (dni 3,4,5) + tiguanina 100 mg/m2 co 12 godzin doustnie (dni 3-9) + płyn mózgowo-rdzeniowy) - 2 kursy, a następnie konsolidacja 1 kursem TAD-GM i leczenie podtrzymujące terapia naprzemiennymi schematami AD (cytosar 100 mg/m2 co 12 godzin podskórnie (dni 1-5 + daunorubicyna 45 mg/m2 dożylnie przez 1 godzinę (dni 3.4)), AT (cytosar 100 mg/m2 co 12 godzin podskórnie (dzień 1) -5) + tiguanina 100 mg/m2 co 12 godzin doustnie (dni 1-5)), AC (cytosar 100 mg/m2 co 12 godzin podskórnie (dni 1-5) + cyklofosfamid 1 g/m2 dożylnie (dzień 3)) przez 3 lata.
Schemat TAD jest standardowym schematem stosowanym w terapii indukcyjnej w Niemczech i innych krajach.
CR osiąga się w 45% przypadków przy stosowaniu daunorubicyny w dawce 30 mg/m2 (zalecanej dla pacjentów powyżej 60. roku życia), 5-letni OS wynosi 24%. Przy stosowaniu daunorubicyny w dawce 60 mg/m2 CR obserwuje się u 52%, 5-letni OS wynosi 25% (Buchner T. 1997).

2. Schemat TAD/HAM jako leczenie indukcyjne (2 kursy), a następnie konsolidacja według schematu TAD lub HAM (cytosar 3 g/m2 co 12 godzin IV 3-godzinny wlew (dni 1-3) + mitoksantron 10 mg/m2 w 60 godzinach minuty (dni 3, 4, 5)).
U chorych z korzystnym rokowaniem skuteczność terapii indukcyjnej z wykorzystaniem protokołów TAD/TAD i TAD/HAM jest równa (CR 73/78%).
U chorych o złym rokowaniu skuteczność terapii indukcyjnej według schematu TAD/HAM jest większa (CR – 36/76%).

Skuteczność terapii indukcyjnej według schematu ADE (Wielka Brytania) (daunorubicyna 50 mg/m2 (dni 1-3) + cytosar 100 mg/m2 podskórnie (dni 1-10) + etopozyd 100 mg/m2 (dni 1-5) ) – CR – 86%, OS – 44% (5 lat), EFS – 43% (5 lat).

Terapia AML według programu GALGB (USA).
Indukcja remisji według schematu 7+3 (daunorubicyna 45 mg/m2) – 1-2 kursy. Konsolidacja remisji według różnych schematów:
1) 4 kursy cytosaru 3 g/m2;
2) 4 kursy cytosaru 400 mg/m2;
3) 4 kursy cytosaru 100 mg/m2 i 4 kursy leczenia podtrzymującego według schematu „5 + 2”.
Terapia według tego protokołu wykazała poprawę wyników odległych w grupie o korzystnym i średnim rokowaniu (nieprawidłowości CBF – inv16; t(16;16), de116, t(8;21) i prawidłowy kariotyp) na tle utrwalenia się remisji po podaniu dużych dawek cytarabiny.
5-letnie przeżycie wzrasta po 3-4 kursach w porównaniu do 1 kursu - 71%/37% (ByrdJ.,C. 1989).

Leczenie pacjentów powyżej 60. roku życia według standardowych protokołów wiąże się z dużą toksycznością i śmiertelnością.
Pacjentom z tej grupy zaleca się stosowanie długoterminowej terapii podtrzymującej z kursami rotacyjnymi o niskiej intensywności (Buchner), a nie krótkimi kursami intensywnymi.

Pomimo znaczących sukcesów standardowej chemioterapii u pacjentów z AML, u prawie wszystkich prędzej czy później dojdzie do nawrotu choroby.

W leczeniu nawrotów stosuje się różne schematy z dużymi dawkami cytosaru (NAM, FLAG itp.).

Schemat FLAG (Fludar 30 mg/m2/dzień (dni 2-6) - wlew 30 min + Cytosar 2 g/m2/dzień (dni 2-6) 4 godziny po Fludar + + Neupogen 400 (od 1 dnia do liczby neutrofili > 1,0 x10*9/l)) jest skuteczny u większości pacjentów z oporną i nawrotową AML.
Czas trwania uzyskanej remisji nie jest jednak długi.

Allogeniczna transplantacja HSC jest jedyną metodą pozwalającą na wyzdrowienie u pacjentów z AML.
Przeszczepienie jest wskazane u młodych pacjentów (poniżej 55. roku życia), u których nie ma przeciwwskazań do HSCT w pierwszej całkowitej remisji, z wyjątkiem pacjentów z AML z t(8;21)(q22;q22), (AML1/ETO) , AML z upośledzoną eozynofilopoezą (inv (16)(p13q22) lub t(16;16)(p12;q22;)), (CRFP/MYH11), ostrą białaczką promielocytową z t(15;17)(q22;q12), (PML/RARa) i warianty .

W przypadku drugiej remisji przeszczepienie jest wskazane u wszystkich pacjentów z AML, niezależnie od rodzaju białaczki i grupy ryzyka w momencie rozpoznania.
Skuteczność allogenicznego HSCT wiąże się nie tylko z eliminacją resztkowego klonu komórek złośliwych, ale także z odpowiedzią immunologiczną przeszczep przeciwko białaczce.
Wszystkie badania potwierdzają zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby u pacjentów z AML, którzy otrzymali HSCT w remisji do 24–36% w porównaniu z 46–61% u pacjentów, którzy otrzymali autologiczny przeszczep szpiku kostnego w ramach konsolidacji remisji.
Odsetek 5-letnich przeżyć wolnych od choroby u pacjentów, którzy otrzymali allogeniczny HSCT w pierwszej CR, wynosi 40–50%.

Specyficzna chemioterapia w ostrej białaczce promielocytowej. Ostra białaczka promielocytowa (APL) – 10% wszystkich AML. Wyróżnia się 2 rodzaje APL – typową i atypową.

Wady cytogenetyczne są typowe:
1) t(15;17)(q22;q12-21) z chimerycznym genem PML/RARa;
2) t(11;17)(q13,q21) - chimeryczny gen NUMA/RARa, gen NUMA bierze udział w końcowej fazie mitozy i tworzeniu jądra komórek potomnych, typowy morfologicznie wariant 3) t(; 11;17)(q21;q23) - chimeryczny gen PLFZ/RARa, gen PLFZ (gen palca cynkowego białaczki promielocytowej) ulega ekspresji w wielu tkankach, szczególnie w ośrodkowym układzie nerwowym, hamuje wzrost komórek, hamuje różnicowanie szpiku, zwiększa ekspresję BCL2.
Ten wariant APL jest morfologicznie nietypowy, morfologicznie przypomina M2, CD56 + 4 T(5;17) - chimeryczny gen NPM/RARa, morfologicznie nietypowy, przypomina M2.
Najczęstsza (95%) translokacja to 15; 17, w którym gen PML, zlokalizowany na chromosomie 15, zostaje przeniesiony na długie ramię chromosomu 17 do regionu, w którym znajduje się gen receptora kwasu retinowego α (RARa).
Zwykle gen ten bierze udział w różnicowaniu komórek szpikowych. Produkt chimerycznego genu PML/RARa gromadzi się w komórkach mieloidalnych, co prowadzi do blokady różnicowania na poziomie promielocytów.
Tę blokadę różnicowania można odwrócić za pomocą dużych dawek kwasu transretinowego.

Objawy kliniczne APL obejmują ciężki zespół krwotoczny, krwawienie typu krwiaka, zespół rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego i młody wiek pacjentów.
Do niekorzystnych czynników związanych z wysokim ryzykiem nawrotu zalicza się leukocytozę większą niż 10x10*9/l, wiek powyżej 70 lat i ekspresję CD56.
W przypadku APL z leukopenią obserwuje się złe rokowanie (odsetek całkowitych remisji jest taki sam, ale w trakcie terapii wezanoidami występuje więcej powikłań i większy odsetek nawrotów).

W leczeniu ostrej białaczki promieloblastycznej stosuje się lek ATRA (kwas all-transretinowy, vezanoid).
Zasady stosowania ATRA: lek należy przepisywać jednocześnie z XT lub na 3 dni przed jego zastosowaniem, przyjmowanie ATRA powinno być długotrwałe, co najmniej 30 dni, ATRA należy stosować także w okresie leczenia podtrzymującego.
ATRA jest nieskuteczna w ALI z t(11;17)(q21;q23) z chimerycznym genem PLFZ/RARa.

Istnieją różne protokoły leczenia APL:
1. „7+3” + ATRA. Vesanoid przyjmuje się doustnie w dawce 45 mg/m2 w dwóch dawkach na 4 dni przed pierwszym kursem indukcyjnym „7+3” i do czasu uzyskania całkowitej remisji (ale nie dłużej niż 90 dni), po czym następuje terapia konsolidacyjna i podtrzymująca.

2. Protokół GINEMA. Indukcja według schematu AIDA – idarubicyna 12 mg/m2 (dnia 2, 4, 6, 8) + ATRA 45 mg/m2 od dnia do uzyskania remisji. Konsolidacja remisji – tylko 3 kursy:
1 kurs - idarubicyna 5 mg/m2/dobę (dni 1-4) + cytosar 1 g/m2/dobę (dni 1-4); 2 kursy - mitoksantron 10 mg/m2/dzień (dni 1-5) + etopozyd 100 mg/m2/dzień (dni 1-5); 3-daniowy idarubicyna 12 mg/m2/dzień (dzień 1) + cytosar 150 mg/m2/dzień - 8 godzin (dni 1-5) + tiguanina 70 mg/m2/dzień co 8 godzin (dni 1-5).

Terapia podtrzymująca przez 2 lata: 6-merkaptopuryna 50 mg/d., metotreksat 15 mg/1 raz w tygodniu, ATRA 45 mg/m2 - przez 15 dni - 1 raz/3 miesiące.
Sprawność: CR – 90%, 2-letni OS – 85%, EFS – 69%.

3. Hiszpańska grupa badawcza RETNEMA.
Indukcja remisji – AIDA (idarubicyna + wezanoid).
Konsolidacja: I kurs – idarubicyna 5 mg/m2 (dni 1-4); II kurs – mitoksantron 10 mg/m2 (dni 1-5); III kurs – idarubicyna 12 mg/m2. Terapia podtrzymująca przebiega podobnie do protokołu GINEMA.
Brak cytarabiny nie pogorszył wyników terapii: 4-letni OS – 80%, przeżycie wolne od choroby – 77%, EFS – 88%.

Najczęstszym powikłaniem terapii wezanoidami jest zespół ATRA, który powstaje na skutek uwalniania cytokin (IL-1b, TNF, IL-6), mediatorów stanu zapalnego (katepsyny G i proteaz serynowych), co prowadzi do zwiększonej przepuszczalności błon naczyń włosowatych, szczególnie w tkance płucnej. Objawy kliniczne: wzrost liczby leukocytów, wzrost temperatury ciała do 37,5-38,5 C/
Następnie pojawia się suchość skóry, błon śluzowych, ból głowy, niewydolność oddechowa spowodowana zespołem dystresu, wysięk w jamach opłucnej i osierdziu, nacieki dojrzewających neutrofili w tkance płucnej, może wystąpić niewydolność nerek i niedociśnienie.
Rozpoznanie zespołu ATRA potwierdza się, jeśli występują co najmniej 3 objawy.

Terapia: deksametazon 10 mg dożylnie 2 razy dziennie.

Do nowych obiecujących leków w leczeniu APL zalicza się liposomalny ATRA, Am 8 – syntetyczny retinoid, trójtlenek arsenu TRISENOX As2O3.

Terapia skojarzona.
Jednym z głównych warunków przeżycia chorych na AL jest zapobieganie infekcjom.
W tym celu całkowicie izolowani są pacjenci z liczbą leukocytów we krwi obwodowej mniejszą niż 1000.
Zachowany jest rygorystyczny reżim sanitarny.
Prowadzona jest regularna dezynfekcja.
Aby zapobiec zakażeniom przewodu pokarmowego, pacjenci powinni otrzymywać wyłącznie żywność przetworzoną termicznie.
Ponadto konieczne jest odkażanie przewodu pokarmowego przy użyciu antybiotyków niewchłanialnych (kanamycyna, monomycyna, gentamycyna) lub biseptolu.

W przypadku podejrzenia procesu zakaźnego (gorączka itp.) - natychmiastowe badanie kliniczne i bakteriologiczne oraz przepisanie kombinacji antybiotyków o szerokim spektrum działania (cefalosporyny, aminoglikozydy, tieny).

Długie okresy agranulocytozy i terapii przeciwbakteryjnej powodują konieczność stosowania leków grzybostatycznych.

Terapia zastępcza.
Wykonuje się przetaczanie krwinek czerwonych (w przypadku spadku Hb poniżej 70 g/l i wystąpienia klinicznych objawów niedokrwistości), masy płytek krwi lub koncentratu płytek krwi (w przypadku wystąpienia krwawienia na tle zawartości płytek krwi poniżej 20x10*9/l) i składniki krwi (ze względów zdrowotnych).

Zapobieganie. Nie ma skutecznej profilaktyki AML.

Nie można rozpocząć leczenia lekami chemioterapeutycznymi do czasu ustalenia typu (limfoblastyczna, mieloblastyczna) i wariantu ostrej białaczki.

Ostra białaczka limfoblastyczna

Wyróżnia się grupy ALL standardowe i wysokiego ryzyka (z wyjątkiem wariantu ALL z komórek B, który jest leczony według innego programu).

Do standardowej grupy ryzyka zalicza się pacjentów z ogólną ALL z komórek pre-pre-B, pre-B i T w wieku od 15 do 35 lat i od 51 do 65 lat, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu tej choroby; z liczbą leukocytów mniejszą niż 30 109/l; po uzyskaniu remisji w ciągu 28 dni leczenia.

Do grupy wysokiego ryzyka zalicza się pacjentów w wieku od 15 do 50 lat z wczesną ALL z komórek B, dwuliniową (limfoblastyczną i Ph+) we wczesnym stadium; ogólnie ALL z komórek pre-pre-B, pre-B i T w wieku od 35 do 50 lat; po wykryciu t(9;22), ekspresja markerów mieloidalnych na limfoblastach; z liczbą leukocytów powyżej 30 109/l; w przypadku braku remisji w 28. dniu terapii.

Standardowe ryzyko

• Indukcja remisji.
• Konsolidację (konsolidację) remisji przeprowadza się przez 5 dni w 13., 17. i po reindukcji w 31., 35. tygodniu leczenia.
• Ponowną indukcję remisji przeprowadza się od 21. do 26. tygodnia leczenia, a następnie po 3 miesiącach od ostatniego kursu konsolidacji w odstępie 3 miesięcy przez 2 lata. Leki i ich dawki są podobne do stosowanych w indukcji remisji.
• Leczenie podtrzymujące metotreksatem i merkaptopuryną prowadzi się doustnie 3-4 tygodnie po ostatnim kursie konsolidacyjnym przez 2 lata.

Wysokie ryzyko

Leczenie grupy wysokiego ryzyka różni się tym, że po standardowej indukcji remisji przeprowadza się ścisłą konsolidację w dwóch 7-dniowych kursach RACOP w odstępie 4-5 tygodni. Po zakończeniu konsolidacji i ocenie wyników w zależności od uzyskania (A) lub braku (B) remisji przeprowadza się terapię pokonsolidacyjną obejmującą:

(A). Standardowy protokół leczenia obarczony ryzykiem rozpoczynający się od 6-tygodniowej reindukcji, po której następują dwa kursy późnej konsolidacji za pomocą Vepezidu i cytarabiny, ciągła terapia podtrzymująca merkaptopuryną i metotreksatem, przerywana 6-tygodniowymi cyklami reindukcji podawanymi w odstępach 3-miesięcznych przez 2 lata .

(W). Kursy rotacyjne RACOP, COAP i COMP. Nie zapewnia się leczenia podtrzymującego.

Polichemioterapia ALL z komórek B, komórek pre-B, ALL z komórek T i mięsaka limfatycznego różni się tym, że w leczeniu tych postaci stosuje się wysokie dawki metotreksatu (1500 mg/m2), cyklofosfamidu (1000 i 1500 mg/m2), L- asparaginaza (10 000 ME). W przypadku ALL z limfocytów T i mięsaka limfatycznego śródpiersie napromieniowuje się całkowitą dawką 20 Gy.

Ostra białaczka szpikowa

Program „7+3” to „złoty standard” polichemioterapii ostrej białaczki szpikowej.

• Indukcja remisji. Prowadzone są dwa kursy.
• Utrwalenie remisji – dwa kursy „7+3”.
• Leczenie podtrzymujące kursami „7+3” w odstępach 6 tygodni przez rok, zastępując rubomycynę tioguaniną w dawce 60 mg/m2 2 razy dziennie doustnie.

W przypadku hiperleukocytozy powyżej 100-109/l przed rozpoczęciem kursów indukcyjnych wskazana jest terapia hydroksymocznikiem w dawce 100-150 mg/kg do czasu, aż liczba leukocytów spadnie poniżej 50-109/l. Jeśli na tle hiperleukocytozy rozwinie się dezorientacja i duszność, a na zdjęciu rentgenowskim ujawni się wzrost układu naczyniowego w płucach (oznaka „zastoju leukocytów”), konieczne są 2-4 sesje leukoferezy .

Całkowitą remisję stwierdza się, gdy w aspiracie szpiku kostnego znajduje się mniej niż 5% komórek blastycznych, a liczba neutrofili we krwi obwodowej wynosi co najmniej 1,5–109/l, a płytek krwi co najmniej 100–109/l. Pierwsze nakłucie kontrolne przeprowadza się w dniach 14-21 dnia po pierwszym kursie indukcyjnym.

Zapobieganie neurobiałaczce przeprowadza się tylko w przypadku ostrej białaczki limfoblastycznej, mielomononoblastycznej i monoblastycznej, a także wszystkich postaci ostrej białaczki szpikowej z hiperleukocytozą. Obejmuje okresowe dokanałowe podanie trzech leków (protokół leczenia ALL powyżej) oraz napromienianie czaszki łączną dawką 2,4 Gy.

Ostra białaczka promieloblastyczna. Jednym z najważniejszych osiągnięć hematologii ostatniej dekady było odkrycie różnicującego działania pochodnych kwasu retinowego na komórki blastyczne ostrej białaczki promieloblastycznej. Pojawienie się komercyjnie dostępnego leku, kwasu all-trans-retinowego (ATRA), radykalnie zmieniło los pacjentów z tą postacią białaczki szpikowej: z najmniej korzystnego rokowania stała się ona najbardziej wyleczalna. ATRA w ostrej białaczce promieloblastycznej stosuje się jedynie w przypadku wykrycia cytogenetycznego translokacji t(15;17) i w mniejszym stopniu t(l 1;17). W przypadku ich braku lub innych wariantów translokacji kwas all-trans-retinowy nie jest skuteczny.

V Eurazjatyckie Forum Hematologiczne

ONKOHEMATOLOGIA KLINICZNA

KONsolidacja remisji pierwotnej ostrej białaczki szpikowej u osób dorosłych stosujących autologiczny przeszczep hemapoetycznych komórek macierzystych

G.D. Petrova, K.N. Melkova, N.V. Gorbunova, T.Z. Czerniawskaja, V.A. Doronin, O.P. Trofimowa

FSBI „Narodowe Centrum Badań Medycznych Onkologii im. N.N. Błochin” Ministerstwa Zdrowia Rosji, Moskwa, Federacja Rosyjska

Wstęp. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (autoHSCT) jest obecnie standardem konsolidującym remisję u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) średniego ryzyka w przypadku braku dawcy identycznego z H1_D. W przypadku pacjentów z AML z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi na początku choroby, auto-HSCT stanowi opcję kliniczną;

Cel. Aby zbadać skuteczność auto-HSCT w konsolidacji pierwszej remisji AML w jednoośrodkowym badaniu prospektywnym.

Materiały i metody. W latach 2007–2016 do badania włączono 43 pacjentów w wieku poniżej 60 lat z pierwotną AML. W 17 przypadkach wykonano auto-HSCT w celu utrwalenia pierwszej remisji. U wszystkich chorych (n = 17, w tym 10 kobiet) na początku choroby zidentyfikowano więcej niż 1 niekorzystny czynnik rokowniczy (molekularne markery cytogenetyczne i immunofenotypowe, leukocytoza powyżej 100 000/µl, osiągnięcie remisji po więcej niż 2 kursach indukcyjnych ), a także brak dostępnego zgodnego dawcy allogenicznego (spokrewnionego/niespokrewnionego). Mediana wieku w momencie auto-HSCT wynosiła 38 lat (zakres 20–57 lat). Przed auto-HSCT wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej 1 kurs cytarabiny w dużych dawkach. W badaniu analizowano wpływ poszczególnych czynników prognostycznych na odległe wyniki leczenia, takich jak charakterystyka AML i standardowej chemioterapii, czas wykonania auto-HSCT, skład schematu kondycjonowania (RC), źródło hematopoetycznych komórek macierzystych, szybkość wszczepiania i przebieg okresu po przeszczepieniu.

Wyniki. Przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 64 miesiące. (zakres 1,6–103,6 miesięcy) 5-letnie przeżycie całkowite (OS) i przeżycie wolne od choroby (RFS) wyniosło odpowiednio 49% i 54%. Śmiertelność związana z przeszczepieniem po 100 dniach i 2 latach po autologicznym HSCT wynosiła odpowiednio 0% i 6%. Częstość nawrotów wynosiła 41% (7 z 17). 53% (9 z 17) pacjentów pozostawało pod obserwacją w stanie remisji. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że ​​zastosowanie RC zawierającego całkowite napromienianie terapeutyczne (TRT) miało istotny korzystny wpływ prognostyczny na OS (iloraz szans 4,8; 95% przedział ufności 1,1-20,9; p = 0,04). Porównując długoterminowe wyniki stosowania RC z włączeniem TTO (11 z 17) i schematów bez TTO (6 z 17), wskaźniki OS wyniosły 68 i 17% (p = 0,03), a wskaźniki DFS 70 i 22% (p = 0,09).

Wniosek. Badanie roli autoHSCT poza randomizowanymi badaniami z przyczyn obiektywnych nie pozwala na rozwiązanie szeregu sprzeczności. Jednakże w przypadku braku identycznego dawcy allogenicznego wykonanie auto-HSCT z RC zawierającym TTO w celu zintensyfikowania leczenia przy względnym bezpieczeństwie tej procedury pozwala uzyskać długoterminowe wyniki porównywalne z allo-HSCT. Nasze dane wzmacniają bazę dowodową skutecznego stosowania auto-HSCT, co pozwala nam rozważyć ją jako alternatywną opcję konsolidacji pierwszej remisji AML u dorosłych pacjentów.

KONsolidacja remisji u dorosłych chorych na pierwotną ostrą białaczkę szpikową po autologicznym przeszczepieniu hematopoetycznych komórek macierzystych

GD Petrova, KN Melkova, NV Gorbunova, TZ Chernyavskaya, VA Doronin, OP Trofimova

Narodowe Centrum Badań nad Rakiem NN Błochina, Moskwa, Federacja Rosyjska

Tło. Autologiczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (auto-HSCT) jest obecnie standardowym sposobem leczenia konsolidacji remisji u dorosłych pacjentów z ostrą białaczką szpikową (AML) o średnim ryzyku w przypadku braku dawcy identycznego z HLA. W przypadku pacjentów z AML, których rokowanie jest złe na początku choroby, opcją kliniczną jest auto-HSCT, którego rola jest w dalszym ciągu badana.

Cel. Aby zbadać skuteczność auto-HSCT w konsolidacji pierwszej remisji AML w jednoośrodkowym badaniu prospektywnym.

Materiały i metody. W latach 2007–2016 do badania włączono 43 pacjentów w wieku poniżej 60 lat z pierwotną AML. W 17 przypadkach wykonano auto-HSCT w celu utrwalenia pierwszej remisji. U wszystkich chorych (n = 17, 10 kobiet) na początku choroby wykryto więcej niż 1 czynnik złego rokowania (molekularne markery cytogenetyczne i immunofenotypowe, leukocytoza powyżej 100 000/^L, remisja po więcej niż 2 cyklach indukcji). , jak również brak dostępnego zgodnego dawcy allogenicznego (spokrewnionego/niespokrewnionego). Mediana wieku pacjentów w momencie auto-HSCT wynosiła 38 lat (zakres 20–57 lat). Przed auto-HSCT wszyscy pacjenci otrzymali co najmniej jeden cykl cytarabiny w dużych dawkach. W trakcie badania oceniano wpływ poszczególnych czynników prognostycznych na długoterminowe wyniki leczenia, takie jak charakterystyka AML i standardowej chemioterapii, czas wykonania auto-HSCT, skład schematu kondycjonowania (CR), źródło Analizowano hematopoetyczne komórki macierzyste, szybkość wszczepiania przeszczepu i przebieg okresu po przeszczepieniu.

Wyniki. Przy medianie czasu obserwacji wynoszącej 64 miesiące (zakres 1,6103,6 miesiąca) wskaźniki całkowitego przeżycia 5-letniego (OS) i przeżycia wolnego od choroby (DFS) wyniosły odpowiednio 49% i 54%. Śmiertelność związana z przeszczepieniem po 100 dniach i 2 latach od auto-HSCT wynosiła odpowiednio 0% i 6%. Częstość nawrotów wynosiła 41% (7 z 17). W sumie 53% (9 z 17) pacjentów utrzymało remisję. Analiza wieloczynnikowa wykazała, że ​​zastosowanie CR z napromienianiem całego ciała (TBI) miało istotny pozytywny wpływ prognostyczny na OS (iloraz szans 4,8; 95% przedział ufności 1,1-20,9; p = 0,04). Porównując długoterminowe wyniki stosowania schematów kondycjonujących z TBI (11 z 17) i schematów bez TBI (6 z 17), wskaźniki OS wynoszą 68% i 17% (p = 0,03), a DFS współczynniki wynosiły odpowiednio 70% i 22% (p = 0,09).

Wniosek. Poza randomizowanymi badaniami badanie roli auto-HSCT nie pozwala na rozwiązanie wszystkich pytań. W przypadku braku identycznego dawcy allogenicznego, auto-HSCT z CR zawierającym TBI w celu intensyfikacji leczenia przy względnym bezpieczeństwie tej procedury pozwala na uzyskanie długotrwałych wyników porównywalnych z allo-HSCT. Uzyskane dane potwierdzają skuteczność stosowania auto-HSCT, co pozwala na rozważenie go jako alternatywnej opcji konsolidacji pierwszej remisji AML u dorosłych pacjentów.

Konflikt interesów. Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów. KN Melkova, członek rady redakcyjnej „Onkohematologia kliniczna. Badania podstawowe i praktyka kliniczna”, nie brała udziału w procesie recenzowania.

http://bloodjournal.ru/ V Eurazjatyckie Forum Hematologiczne 569

Konflikt interesów. Autorzy oświadczają, że nie ma konfliktu Finansowanie. Badanie nie otrzymało środków zewnętrznych. te interesy. K.N. Melkova, członkini redakcji czasopisma „Onkohematologia kliniczna. Badania podstawowe i praktyka kliniczna” nie brała udziału w recenzji manuskryptu.

Źródła finansowania. Praca nie miała sponsoringu.

WYNIKI ALLOGENICZNEGO TRANSPLANTACJI HEMAPOETYCZNYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH W LECZENIU CHORÓB UKŁADU KRWI: DOŚWIADCZENIA JEDNOSTKOWE

wiceprezes Pop1, S.V. Shamansky2, Yu.E. Popkov1, O.A. Rukawicyn1

1 Federalna Instytucja Państwowa „Główny Wojskowy Szpital Kliniczny im. akad. N.N. Burdenko” Ministerstwo Obrony Rosji, Moskwa, Federacja Rosyjska

2 Federalna Państwowa Instytucja Budżetowa „Centralny Szpital Kliniczny z Kliniką” Administracji Prezydenta, Moskwa, Federacja Rosyjska

Wstęp. Allogeniczny przeszczep krwiotwórczych komórek macierzystych (alloHSCT) jest potencjalnie wyleczalną metodą leczenia pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką i innymi chorobami układu krwionośnego. Jednocześnie brak dawców krwiotwórczych komórek macierzystych, a także poważne powikłania po przeszczepieniu, wymagają wyważonej decyzji klinicznej, uwzględniającej potencjalne korzyści alloHSCT i złe czynniki rokownicze dla pacjentów.

Cel. Oceń ogólne wyniki leczenia i zidentyfikuj złe czynniki prognostyczne.

Materiały i metody. Przebadaliśmy retrospektywną kohortę pacjentów z nowotworami tkanki krwiotwórczej i limfatycznej, a także z niedokrwistością aplastyczną, którzy przeszli powiązane alloHSCT w latach 2002–2010 w GVKG im. N.N. Burdenko.

Wyniki. Allo-HSCT wykonano u 19 pacjentów (16 mężczyzn,

3 kobiety). Mediana wieku pacjentów wyniosła 30 lat (zakres 18–59 lat). Według form nozologicznych alloHSCT częściej wykonywano u chorych na ostrą białaczkę (8/19), z czego 5 na ostrą białaczkę limfoblastyczną (1 z różnicowaniem limfocytów T), a 3 na ostrą białaczkę szpikową (AML), warianty według klasyfikacji FAB- M2 (n = 2) i M5b (n = 1). Pozostali chorowali na ciężką niedokrwistość aplastyczną (SAA, n = 2), przewlekłą białaczkę szpikową (CML) (n = 5) i inne choroby układu krwionośnego. Przed alloHSCT remisję odnotowano u

4 z 17 pacjentów, stabilizacja u 3, progresja (przyspieszenie w CML) u 6, chemiooporność u 4. Najczęściej przepisywanymi schematami leczenia kondycjonującego (n = 19) były busulfan (doustnie) i cyklofosfamid (9/19). Kondycjonowanie mieloablacyjne zastosowano w 12 przypadkach, a schematy kondycjonowania o zmniejszonej intensywności w 7 przypadkach. Źródłem obwodowych hematopoetycznych komórek macierzystych dla 17 pacjentów było rodzeństwo identyczne pod względem HLA, dla 2 dawców haploidentycznych. Mediana komórek CD34+ poddanych ponownej infuzji w alloHSCT wyniosła 3,09*106/kg (zakres 2,05-9,6*106/kg). Zapobieganie chorobie przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD) prowadzono głównie za pomocą cyklosporyny i krótkiego leczenia metotreksatem (n = 13). Ciężką ostrą GVHD (stopień III-IV) zaobserwowano u 3 pacjentów, łagodną przewlekłą GVHD u 12, a brak GVHD u 4. Remisję po alloHSCT uzyskano w 63,6% przypadków (n = 12). Mediana czasu obserwacji wynosiła 6 miesięcy. (zakres 1-121 miesięcy). W trakcie obserwacji zmarło 74% (14 z 19) pacjentów. Po alloHSCT śmiertelność 100-dniowa wyniosła 31,6% (n = 6). Większość pacjentów z ostrą białaczką nie uzyskała remisji przed alloHSCT, co skutkowało niskim całkowitym przeżyciem (OS; mediana 2 miesiące) po alloHSCT, podczas gdy

WYNIKI ALLOGENICZNEGO PRZESZCZEPANIA KREWNICTWA KOMÓREK MACIERZYSTYCH W LECZENIU CHORÓB KRWI: BADANIE JEDNOSRODNE

VP Pop1, SV Shamanskii2, YuE Popkov1, OA Rukavitsyn1

1 NN Główny Wojskowy Szpital Kliniczny Burdenko, Moskwa, Federacja Rosyjska

2 Centralny Szpital Kliniczny z Polikliniką Oddziału Spraw Prezydenckich, Moskwa, Federacja Rosyjska

Tło. Allogeniczny przeszczep hematopoetycznych komórek macierzystych (allo-HSCT) jest potencjalną metodą leczenia pacjentów z nawrotową/oporną na leczenie ostrą białaczką i innymi chorobami krwi. Brak dawców komórek macierzystych, a także poważne powikłania po przeszczepieniu wymagają zrównoważonego podejścia klinicznego, uwzględniającego potencjalne korzyści allo-HSCT i czynniki ryzyka złego rokowania.

Cel. Ocena ogólnych wyników leczenia i identyfikacja czynników ryzyka złego rokowania.

Materiały i metody. Badaniem objęto retrospektywną grupę pacjentów z nowotworami układu krwiotwórczego, tkanki limfatycznej i niedokrwistością aplastyczną po allo-HSCT leczonych w Głównym Wojskowym Szpitalu Klinicznym NN Burdenko w latach 2002–2010.

Wyniki. Allo-HSCT wykonano u 19 pacjentów (16 mężczyzn, 3 kobiety). Mediana wieku wynosiła 30 lat (zakres 18–59 lat). U 8 chorych rozpoznano ostrą białaczkę (5 z ostrą białaczką limfoblastyczną, 1 z 3).

5 z różnicowaniem limfocytów T), ostra białaczka szpikowa (AML) u 3 chorych (w 2 przypadkach wariant M2, u 1 wariant M5b według klasyfikacji FAB), ciężka niedokrwistość aplastyczna (SAA) u 2 chorych, przewlekła niedokrwistość szpikowa białaczka (CML) u 5 pacjentów. Przed allo-HSCT remisję uzyskano u 4 z 17 pacjentów, a stabilizację choroby uzyskano u

U 3 pacjentów zaobserwowano progresję choroby (przyspieszenie CML).

6 chorych, a oporność na chemioterapię stwierdzono u 4 chorych. Najczęstszymi schematami kondycjonowania (n=19) były doustny busulfan i cyklofosfamid (9/19). W 12 przypadkach zastosowano kondycjonowanie mieloablacyjne, w 7 przypadkach schematy o zmniejszonej intensywności kondycjonowania. Rodzeństwo identyczne z HLA było źródłem obwodowych hematopoetycznych komórek macierzystych dla 17 pacjentów, a 2 pacjentów miało dawców haploidentycznych. Mediana ilości komórek CD34+, którym ponownie podano allo-HSCT, wyniosła 3,09*106/kg (zakres 2,05-9,6*106/kg). W profilaktyce GVHD stosowano cyklosporynę i krótki cykl metotreksatu (n = 13). Ciężka postać ostrej choroby przeszczep przeciwko gospodarzowi (GVHD; stopień III-IV) rozwinęła się u 3 pacjentów, ciężka przewlekła GVHD rozwinęła się u 12 pacjentów, nie zaobserwowano GVHD u 4 pacjentów. Remisję po allo-HSCT uzyskano w 63,6% przypadków (n = 12). Mediana czasu obserwacji wyniosła 6 miesięcy (zakres 1–121 miesięcy). W trakcie obserwacji zmarło 74% (14/19) pacjentów. Po allo-HSCT śmiertelność 100-dniowa wyniosła 31,6% (n = 6). U większości chorych na ostrą białaczkę nie uzyskano remisji przed allo-HSCT, co wiązało się z niższym przeżyciem całkowitym (mediana OS wynosząca 2 miesiące) po allo-HSCT, natomiast u pacjentów z remisją OS wyniosło 11,5 miesiąca. Mediana wskaźnika OS u pacjentów z CML i SAA wyniosła 12,5 miesiąca (zakres 1–81 miesięcy). Najdłuższą oczekiwaną długość życia zaobserwowano u pacjenta z pierwotnym zwłóknieniem szpiku (PMF), u którego utrzymywała się całkowita remisja przez ponad 10 lat. Głównymi przyczynami zgonów były nawroty i postęp choroby oraz infekcje (bakteryjne i grzybicze).

Jedynym kryterium rozpoznania ostrej białaczki jest wykrycie komórek blastycznych w punktach. Czasami młode komórki regenerujące mylone są z blastami (ich odsetek wzrasta w szpiku kostnym przy wychodzeniu z cytopenii, podczas regeneracji szpiku kostnego, np. po agranulocytozie immunologicznej), zwłaszcza że zdarzają się przypadki pancytolizy immunologicznej lub cytostatycznego zahamowania hematopoezy, co może być spowodowane towarzyszy zespół krwotoczny, wrzodziejące zmiany martwicze, powikłania zakaźne.

To też należy różnicować ostra białaczka z przełomu blastycznego w przewlekłej białaczce szpikowej (obecność chromosomu Philadelphia nie zawsze pomaga, ponieważ marker ten znajduje się w ostrej białaczce, która pojawiła się ponownie). Nie jest to jednak fundamentalne, ponieważ w obu przypadkach wskazana jest agresywna chemioterapia.

Leczenie ostrej białaczki powinno być wykonywane wyłącznie w specjalistycznym szpitalu hematologicznym. Dlatego jeśli podejrzewasz ostra białaczka konieczne jest wykonanie nakłucia mostka i w przypadku potwierdzenia diagnozy natychmiastowa hospitalizacja pacjenta.

20-25 lat temu wszyscy pacjenci ostra białaczka zmarło, odsetek stulatków był mniejszy niż 1. Nowoczesne programy chemioterapii pozwalają na osiągnięcie remisji u większości pacjentów: 95% – z ALL u dzieci, 75-85% – ALL u dorosłych, 85-90% – AML u dzieci, 65-75% - w AML u dorosłych. Osiągnięcie remisji jest najważniejszym warunkiem dalszego możliwego powrotu do zdrowia. Ponad 50% dzieci z ALL, 30-35% dorosłych z ALL, 40-50% dzieci z AML i 10-25% dorosłych z AML ma obecnie pięcioletni przebieg ostrej białaczki bez nawrotów. Uzyskanie takich wyników stało się możliwe jedynie przy ścisłym przestrzeganiu programów i protokołów chemioterapii. Leczenie ostrej białaczki składa się z okresu indukcji remisji, utrwalania remisji i leczenia podtrzymującego remisję.

Indukcja remisji w ALL. W grupie chorych na ostrą postać limfoblastyczną białaczka przy korzystnym rokowaniu (wiek od 2 do 8 lat, liczba leukocytów poniżej 30·109/l, brak powiększonych węzłów chłonnych śródpiersia, masywne nacieki narządów, neurobiałaczka) w celu wywołania remisji stosuje się 4-6-tygodniowy program: podanie winkrystyny ​​(Oncovin) w dawce 1,5 mg/m2 (nie więcej niż 2 mg) w dniach 1, 8, 15, 22, 29, 36 oraz prednizolonu w dawce 40 mg/m2 dziennie doustnie. Dzieciom powyżej 8. roku życia oraz dorosłym z ALL i ACLD przepisuje się rubomycynę jednocześnie z winkrystyną i prednizolonem w dawce 45-60 mg/m2 przez 3 dni w 2. tygodniu indukcji lub w dawce 25-30 mg /m2 tygodniowo. Dodatkowo u dzieci powyżej 15. roku życia i dorosłych można zalecić L-akparaginazę w dawce 5000-10 000 IU/m2 w 2-3 tygodniu indukcji.

W celu wywołania remisji dowolnej ALL można zastosować następujący schemat: najpierw 4-tygodniowa kuracja obejmująca podawanie winkrystyny ​​w dawce 1,5 mg/m2 i rubomycyny w dawce 45 mg/m2 raz na tydzień tego samego dnia L-asparaginaza w dawce 5 000 IU/m2 od 1 do 14 dnia i prednizolon w dawce 60 mg/m2 dziennie, następnie kurs 4-tygodniowy; podawanie cyklofosfamidu w dawce 600 mg/m2 w dniach 1, 15, 28, cytosaru w dawce 75 mg/m2 w dniach 2, 3, 4, 5 każdego tygodnia, merkaptopuryny w dawce 60 mg/m2 codziennie.

W celu utrwalenia remisji dorosłym pacjentom z ALL przepisuje się leki w różnych kombinacjach: cyklofosfamid, winkrystyna, cytosar, prednizolon (SOAP), cyklofosfamid, adriablastyna, winkrystyna, prednizolon (CHOP), merkaptopuryna, winkrystyna, metotreksat, prednizolon (POMP). Można także zastosować metotreksat (1000 mg/m2 dziennie, 1 raz w tygodniu, 3 zastrzyki) lub tenipozyd (60 mg/m2 w połączeniu z cytosarem – 75 mg/m2), które podaje się codziennie przez 5 dni.

W celu utrzymania remisji w ALL: podawanie merkaptopuryny (60 mg/m2 dziennie), metotreksatu (20 mg/m2 w 6. dniu tygodnia), cyklofosfamidu (200 mg/m2 w 7. dniu tygodnia). U dzieci do 2. roku życia i od 10. do 15. roku życia łączono ciągłą terapię podtrzymującą co 1,5-2 miesiące z terapią wzmacniającą (winkrystyna, prednizolon, rubomycyna). U dorosłych pacjentów leczenie podtrzymujące obejmuje merkaptopurynę, metotreksat i cyklofosfamid. Co 1,5-2 miesiące leki te zastępuje się jednym z powyższych kursów (CHOP, COAP, POMP).

W przypadku ostrej choroby nielimfoblastycznej białaczka Aby wywołać remisję, stosuje się cytosar, rubomycynę i inne antybiotyki przeciwnowotworowe z serii antracyklin. W tym przypadku schemat podstawowy (7+3) obejmuje podawanie cytosaru w dawce 100 mg/m2 na dobę (podawanie ciągłe) lub 100 mg/m2 dożylnie 2 razy dziennie co 12 godzin przez 7 dni oraz rubomycyny w dawce dawka 45-60 mg/m2 m2 (dla pacjentów powyżej 60. roku życia dawka 30 mg/m2 m2) przez 3 dni. Leczenie według schematu TAD-9 charakteryzuje się dużą skutecznością: cytosar 100 mg/m2 (przez pierwsze 2 dni podawany w sposób ciągły, kolejne 3-9 dni dożylnie 2 razy dziennie), tioguanina (w dawce 100 mg /m2 co 12 godzin - 3-9 dni), rubomycyna (60 mg/m2 - 3-5 dni). W ostrej białaczce promielocytowej stosowanie samej rubomycyny w dawce 60 mg/m2 przez 5 dni było skuteczne w wywoływaniu remisji. W niektórych przypadkach (przy braku możliwości prowadzenia intensywnej chemioterapii, oporności, a także w przypadku nawrotu białaczki) stosuje się cytosar w dawce 12 mg/m2 co 12 godzin podskórnie przez 21-28 dni.

W celu wywołania remisji można zastosować nowe leki cytostatyczne - amsakrynę, Vepezid, mitoksantron, idarubicynę itp.

Aby utrwalić remisję w ostrej postaci szpiku białaczka przeprowadzić 1-3 kursy identyczne z tym, w którym uzyskano remisję. Obecnie często stosuje się intensywną konsolidację: duże dawki cytosaru (1-3 g/m2 co 12 godzin, 8-12 iniekcji). Można go łączyć z mitoksantronem, amsydylem, rubomycyną, L-asparaginazą. Pod względem skuteczności i długoterminowych wyników intensywna konsolidacja bez późniejszej terapii podtrzymującej jest równoważna konwencjonalnej konsolidacji, po której następuje ciągła terapia podtrzymująca.

Terapię w celu utrzymania remisji (w przypadku indukcji według schematu 7+3) prowadzi się według schematu 5+2 lub programu 5+2 naprzemiennie z kursami pięciodniowymi, w których cytosar podaje się analogicznie do 5+2, ale drugim lekiem jest cyklofosfamid lub tioguanina.

Oporność na terapię. Pacjenci, którym nie udaje się uzyskać remisji po 2 cyklach chemioterapii lub średnio 8 tygodniach terapii indukcyjnej, uważa się za pierwotnie opornych. Średnio takich pacjentów waha się od 30 do 15%. Wyniki ich leczenia są znacznie gorsze. Ale nawet wśród nich 40-50% może osiągnąć remisję dzięki bardziej intensywnym programom, stosując nowe leki, które nie wykazują oporności krzyżowej ze standardowymi (duże dawki cytosaru w monoterapii lub w połączeniu z mitoksantronem, amsidilem, idarubicyną itp.).

Przeszczep szpiku kostnego (BMT) jest obecnie jedną z najskuteczniejszych metod leczenia pacjentów ostra białaczka. W pierwszej kolejności przepisywane są śmiertelne dawki cytostatyków dla szpiku kostnego bez napromieniania całego ciała lub w skojarzeniu z napromienianiem w dawce 12 Gy (12 J/kg), a następnie allogeniczne (od rodzeństwa wybranego według układu HLA) lub autologiczne. szpik kostny (pobrany w czasie remisji). Allogeniczna BMT osiąga 60% pięcioletniego przeżycia u pacjentów, którzy są jej poddawani. W przypadku autologicznego BMT wyniki są gorsze (35-40%). W przypadku przeszczepu allogenicznego powodzenie wpływu na guz i, w związku z tym, wpływ na przeżycie wolne od nawrotów w dużej mierze zależy od reakcji przeszczep przeciwko białaczka. Obie metody – allogeniczna i autologiczna BMT – z pewnością wymagają selekcji pacjentów. Po pierwsze, wiek poniżej 45 lat; po drugie, dostępność odpowiedniego dawcy; po trzecie, TCM nie wyklucza wywołania remisji i jest przeprowadzana u tych, którzy ją osiągnęli.

TCM zaleca się wykonywać, gdy choroba trwa nie dłużej niż rok (najlepiej 9 miesięcy), w okresie pierwszej remisji. Tolerancja na przeszczep allogeniczny jest trudna: towarzyszą mu poważne powikłania (choroba przeszczep przeciwko gospodarzowi – choroba wtórna, ciężkie zakażenia, choroba żylno-okluzyjna). Śmiertelność po przeszczepieniu wynosi 20–25%.

Przeszczep autologiczny jest łatwiej tolerowany (śmiertelność 10%), ale wyniki działania przeciwbiałaczkowego są gorsze (50% nawrotów). Autologiczny przeszczep szpiku kostnego ostra białaczka można uznać za późną intensywną konsolidację, umożliwiającą wycofanie pacjentów z leczenia.

Stosowanie TCM u dzieci z ALL nie jest wskazane; w przypadku AML u dzieci jest to wątpliwe, ponieważ wyniki chemioterapii są optymalne. Metodę tę można zalecić u dzieci z ALL w drugiej lub trzeciej remisji. W przypadku dorosłych pacjentów z ostrą białaczką, którzy osiągnęli remisję i mają odpowiedniego dawcę, leczeniem z wyboru może być BMT. Dotyczy to również drugiej remisji ALL i AML, ponieważ wyniki chemioterapii w zakresie długoterminowego przeżycia są bardzo słabe (mniej niż 5% przeżywa 5 lat).

Powikłania infekcyjne. Każda terapia cytostatykami prowadzi do głębokiej aplazji hematopoezy (to jest cel tej terapii), a u prawie 80% pacjentów w okresie agranulocytozy rozwijają się powikłania infekcyjne. Aby zapobiec powikłaniom, pacjentów z krytyczną liczbą leukocytów (poniżej 1,0·109/l) należy przenieść na oddział aseptyczny. W przypadku pojawienia się gorączki, nawet bez oczywistego źródła infekcji, przepisywane są kombinacje antybiotyków (najczęściej cefalosporyny i aminoglikozydy).