Az antibiotikumok nefrotoxicitása újszülötteknél. Radiokontraszt anyagok nefrotoxikus hatása A nefrotoxikus hatású mérgeket ún

© Ya.F.Zverev, V.M.Bryukhanov, 1998 UDC 615.254.1.065:616.61

Ya. F. Zverev, V. M. Brjuhanov

A MODERN DIURETIKUMOK NEFROTOXIKUS HATÁSA

Igen. F. Zverev, V. M. Brjuhanov

A MODERN DIURETIKUMOK NEFROTOXIKUS HATÁSA

Farmakológiai Tanszék, Altáj Állami Orvosi Egyetem, Barnaul, Oroszország

Kulcsszavak: diuretikumok, nephrotoxicitás, tubulointerstitialis nephropathia, veserák.

Kulcsszavak: diuretikumok, nephrotoxicitás, tubolo-interstitialis nephropathia, vesekarcinóma.

A vizelethajtó terápiát széles körben alkalmazzák különféle vesebetegségekben. Elég megnevezni a nefrotikus szindrómát, az akut és krónikus veseelégtelenséget. A 80-as évek óta azonban világossá vált, hogy a legtöbb modern diuretikum bizonyos körülmények között képes nefrotoxicitást okozni.

Ilyen hatások közé tartozik egy gyógyszer által kiváltott betegség megnyilvánulása, amelyet morfológiailag az intersticiális nephritis kialakulása jellemez. A betegség általában átmeneti, a vesefunkció hamarosan a gyógyszer abbahagyása után helyreáll, de egyes esetekben akut veseelégtelenség (ARF) kialakulásához vezethet. Így a furoszemid 2-3 hétig tartó alkalmazása glomerulonephritisben szenvedő betegeknél 692 beteg közül 22-nél akut veseelégtelenséghez vezetett. A furoszemid hasonló mellékhatásait más szerzők is többször megjegyezték. Vesekárosodást figyeltek meg etakrinsav, acetazolamid, ticrinafen, triamteren, hidroklorotiazid és muzolimin alkalmazásakor is. Ugyanakkor kiderült, hogy a diuretikumok fokozhatják más gyógyszerek nefrotoxicitását. Például a tiazid diuretikumok, a furoszemid és az etakrinsav növelik a ceporin, a gentamicin, a radiokontraszt szerek, a kortikoszteron és a kálium-megtakarító diuretikumok nefrotoxicitását.

Mielőtt a diuretikumok nefrotoxicitásának mechanizmusait tárgyalnánk, célszerű legalább röviden megvizsgálni a használatuk során fellépő vesepatológia természetét. Régóta ismert, hogy a különböző csoportokba tartozó gyógyszerek (nem szteroid gyulladáscsökkentők, számos antibiotikum, szulfonamidok, citosztatikumok stb.) jellegzetes elváltozásokat okozhatnak.

a vese stroma elváltozásai tubulusok és intersticiális szövetek bevonásával, ami morfológiailag megfelel az úgynevezett tubulointerstitialis nephritis (TIN) képének. 20, gyógyszer okozta vesekárosodásban szenvedő beteg biopsziás mintáinak vizsgálata során membranosus glomerulonephritis jeleit mutatták ki, amelyet 6 betegnél aranygyógyszerek, 4 betegnél penicillamin, 3 betegnél kaptopril, 7 betegnél pedig diuretikumok szedtek. Ugyanakkor a kialakuló nephritist az elsődlegestől megkülönböztető fő patomorfológiai jel a glomerulusok teljes károsodásának hiánya, valamint a subepiteliális és mesangiális lerakódások jelenléte volt. A leírt vesekárosodás lehet akut vagy krónikus, és a tubulusok pusztulásával járó immungyulladás kialakulása jellemzi, válaszul a bazális tubuláris membrán immunkomplexek által okozott elsődleges károsodására. Egyes szerzők bevezetik a „tubulointersticiális nephropathiák” tágabb fogalmát, amely az immungyulladásos betegségek mellett magában foglalja a vese metabolikus és toxikus károsodását is, egyértelmű gyulladásos komponens nélkül. Az akut nephritis kimenetele általában reverzibilis akut veseelégtelenség. krónikus - szklerotikus folyamatok kialakulása.

A tubulointerstitialis nephritis patogenezisében a fő szerepet a proximális vesetubulusok sejtjeinek károsodása játssza, amely egy toxikus termék reabszorpciója során következik be. Az antigén szubsztrátok rögzítése az alapmembránon történik, és ezt követően a tubulus falának immungyulladása alakul ki. A glomerulusok szintén részt vesznek a kóros folyamatban a toxikus koagulopátia kialakulása miatt, és a Shumlyansky-Bowman kapszulában oldhatatlan fibrintartalmú lerakódások képződnek.

Áttérve a diuretikumok nefrotoxikus hatásának vizsgálatára, helyénvaló Prof. B. I. Shulutko szavait idézni: „... Hát nem elképesztő, hogy a krónikus gyógyszer okozta vesekárosodás a fájdalomcsillapítók, szulfonamidok körére korlátozódik... T.Murray és M.Goldberg (1975) még a krónikus interferáló -sticiális nephritis kialakulását kiváltó okok jól ismert listáján is szerepel, hogy a gyógyszer keletkezése csak a fájdalomcsillapítókat érintette, és a betegség eseteinek 20%-át tette ki...” A szakirodalmi elemzés azt mutatja, hogy az esetek fennmaradó „méltatlanul elfeledett” 80%-ában a vízhajtók okozta gyógyszer okozta vesekárosodás is szerepel.

A diuretikumok nefrotoxicitását főként a klinikán mutatják ki, bár vannak kísérleti megfigyelések is. Patkányoknál például nagy dózisú furoszemid, etakrinsav, piretanid, muzolimin, triamterén és amilorid nefrotoxikus hatásúnak bizonyult.

Visszatérve a klinikára, hangsúlyozzuk, hogy a vesekárosodás leggyakrabban a vizelethajtó gyógyszerek hosszú távú (2 héttől 6 hónapig tartó) használatának következménye. A betegeknél az akut veseelégtelenség jelei alakulnak ki a plazma kreatinin-koncentrációjának emelkedése, a vese clearance csökkenése, oliguria és myoglobinuria formájában. A morfológiai kép megfelel az interstitialis nephritis diagnózisának, és az interstitiumban gyulladásos folyamat jellemzi, granulomatosus szövet képződésével. A kísérlet azt mutatta, hogy a furoszemid gondos adagolása mellett a kötőszövet sejtközi komponenseinek képződési folyamata aktiválódik, ami a vesepapillában a szklerózis kialakulásának egyik oka lehet. A diuretikumok abbahagyása után a veseműködés előbb-utóbb (hetek, hónapok) visszaáll az eredeti állapotába, bár egyes esetekben előfordulhat, hogy a teljes gyógyulás nem következik be.

Figyelemre méltó, hogy a leírt helyzetekben az immunkomplexek jelenlétének kimutatására tett közvetlen kísérletek általában sikertelenek voltak, ami sokféle magyarázatot adott. Tehát egyes szerzők szerint ennek oka lehet a diuretikumok és az immunszuppresszív gyógyszerek egyidejű alkalmazása. Mások úgy vélik, hogy a sejtes immunitás változásai vezető szerepet játszanak a leírt mellékhatás patogenezisében. I. E. Tareeva és I. R. Lazovskis egyetért a sejtes mechanizmusok túlsúlyára vonatkozó állítással, megjegyezve, hogy az akut tubulointerstitialis nephropathiában szenvedő betegeknek csak 1/3-a azonosítható

munoglobulinok. Tehát valószínűleg a diuretikumok használatakor V. V. Serov és munkatársai osztályozása szerint alakul ki. , immunocelluláris eredetű tubulointerstitialis nephritis.

A diuretikumok nefrotoxicitásának egyik fő oka a metabolikus hatások, amelyek közül kiemelt figyelmet érdemel a hyperuricemia. Az ilyen kijelentésnek számos oka van. Egyrészt ismert, hogy a krónikus interstitialis nephritis és nephropathia egyik oka az anyagcsere és az urát vesetranszport zavara, és a hyperurikaemiás betegek 75%-ánál vesekárosodást észlelnek. Másrészt sok diuretikum hiperurikémiás hatása régóta bizonyított. Hiperurikémia esetén a vesékben kétféle változás fordul elő: az intersticiális szövet kerek sejtes beszűrődése fibrózis, tubuláris atrófia és vaszkuláris szklerózis kialakulásával, valamint a húgysavsók kristályainak felhalmozódása az interstitiumban, a vese lumenében. disztális tubulusok és gyűjtőcsatornák. Az urát károsodott vesetranszportja az urátkristályok intratubuláris lerakódásához, az ureter elzáródásához, valamint magának a hiperurikémiának a nefrotoxikus hatásához vezethet. Így azt találták, hogy az 54 hyperuricosuriában szenvedő beteg közül 48-nál jelentkezett urát nephropathia, és a legtöbb vesebiopszia a glomerulonephritis különféle típusaira jellemző tubulointerstitialis elváltozásokat tárt fel. Nyilvánvaló, hogy az uricosuriás diuretikum, a ticrinafen nefrotoxicitása a vesék húgysavtartalmának növekedésével jár.

A gyógyszer okozta vesekárosodáshoz hozzájáruló egyéb anyagcserezavarok közé tartozik a metabolikus acidózis. Ez magyarázhatja az akut veseelégtelenség kialakulását a karboanhidráz-gátlók szedése következtében. Így az acetazolamid beadása glaukómában szenvedő betegnek az akut veseelégtelenség tüneteinek gyors megjelenéséhez vezetett. Egy másik esetben, már 2 órával 250 mg acetazolamid bevétele után masszív hematuria alakult ki, mint az akut veseelégtelenség egyik előfutára. Metabolikus acidózis gyakran fordul elő karboanhidráz-gátlók alkalmazásakor. Az acidózis a tubulointersticiális vesekárosodás egyik oka. Úgy gondolják, hogy a nephritis kialakulásának mechanizmusa acidózis esetén a károsodott vese mikrocirkulációnak köszönhető, ami stasishoz és hipoxiához vezet, ami

a kapillárisok permeabilitása nő, és intersticiális ödéma alakul ki.

Nem szabad azonban feltételezni, hogy az acidózis az egyetlen oka a karboanhidráz-gátlók nefrotoxicitásának. Patkányokon végzett kísérletekben az acetazolamid hosszú távú alkalmazása a vesekárosodás számos morfológiai jelének megjelenéséhez vezetett. Ezeket a tüneteket a vesepapillában határozták meg, és sűrű másodlagos lizoszómák felhalmozódása jellemezte a hámban, az endotéliumban és az intersticiális sejtekben, ami a szerzők szerint a vizelethajtó hatása következtében kialakult káliumhiánynak köszönhető. . Valójában, ha az elektrolithiányt kálium-klorid ivóvízhez adásával megelőzték, a leírt morfológiai változások sokkal kisebb mértékben jelentkeztek. Figyelemre méltó, hogy ebben az esetben láthatóan az ion intracelluláris tartalma játszotta a főszerepet, mivel a káliumveszteség pótlása nem eredményezte jelentős plazmatartalmának növekedését.

Itt meg kell jegyezni egy másik fontos tényezőt, amely hozzájárul a gyógyszer okozta vesekárosodás kialakulásához. Ez a tényező az elektrolit-egyensúly felborulása, amely annyira jellemző a diuretikumok használatára. Ez elsősorban a vérplazma és a vesesejtek kalcium-, kálium- és nátriumion-tartalmának változására vonatkozik. A tubulointerstitialis nephropathiák egyik oka a nephrocalcinosis, amely a hypercalciuria következtében alakul ki. Figyelemre méltó, hogy a kalcium lerakódása a tubulusok lumenében, a nephropathia mellett, hozzájárul a vesekövek kialakulásához. Nephrocalcinosis és urolithiasis eseteiről számoltak be kacsdiuretikumok és karboanhidráz-gátlók szedése során. Furoszemid alkalmazásakor például a nefrokalcinózist a kalcium vese-reabszorpciójának károsodása és a hiperkalciuria kialakulása okozza, aminek következtében ennek az elektrolitnak a koncentrációja a tubuláris sejtekben megnő. 11 koraszülöttből 7-nél vesekőképződéssel járó nephrocalcinosis alakult ki a hydrocephalus furoszemiddel történő kezelése során. Hasonló képet figyeltek meg más kutatók is, amikor furoszemidet írtak fel gyermekeknek. Ezeket a klinikai adatokat állatkísérletek is megerősítették. Így az újszülött patkánykölykök hosszú távú vizelethajtó alkalmazása lehetővé tette a nephrocalcinosis jeleinek kimutatását már az első 2 hétben, amelyek a gyógyszer abbahagyása ellenére sem tűntek el teljesen a következő 12 hét során |14|. Ha hasonló körülmények között a nátriumtartalékok nem merültek ki speciális diétával, akkor

nephrocalcinosis nem alakult ki. Hasonló eredményekre jutottak korábban más szerzők is, amikor az elektrolitveszteség pótlása vagy megakadályozása lehetővé tette a diuretikumok nefrotoxikus hatásának elkerülését kísérleti állatokban. Ezek az adatok jelzik az általános elektrolit-egyensúly fenntartásának fontos szerepét a vesekárosodás megelőzésében.

Az acetazolamid és a metazolamid karboanhidráz-gátlók szedése is néha tele van nephrocalcinosis kialakulásával. Mellékesen megjegyezzük, hogy ez növeli a vesekő kialakulásának kockázatát az acidózis és a vizelet lúgosodása miatt. Valójában számos tanulmány dokumentálta az urolithiasis kialakulását karboanhidráz-gátlók hosszú távú alkalmazása során a glaukóma és a poszthemorrhagiás hydrocephalus kezelésére koraszülötteknél. Egy megfigyelés szerint az acetazolamid hosszú távú alkalmazása myotonia és időszakos bénulásban szenvedő betegeknél 20 beteg közül 3-nál vesekövek kialakulásához vezetett, ami műtéti kezelést és litotripsziát igényelt.

A hipokalémia, amely sok vízhajtó szedése során jelentkezik, bizonyos szerepet játszhat a TIN kialakulásában. Úgy vélik, hogy hypokalaemia esetén elsősorban a proximális tubulusok epitéliumának károsodása következik be, és nem az interstitiumban, vagyis ez nagyobb valószínűséggel tubulopathia, mint tubulointerstitialis nephritis.

Meg kell jegyezni, hogy a TIN kialakulásához hozzájáruló tényezők nemcsak számos elektrolit hiányát tartalmazzák a szervezetben, hanem azok feleslegét is, például hiperkalémia. Nagyon valószínű, hogy a kálium-megtakarító diuretikumok, az amilorid, a triamterén és a spironolakton nefrotoxicitása összefügg a hyperkalaemia kialakulásával.

Számos klinikus a vezető szerepet a gyógyszer okozta nephritis kialakulásában a hyponatraemiának és a hypovolaemiának tulajdonítja, amelyek a diuretikumok alkalmazása következtében alakulnak ki. A fenti szerzők szerint ebben az esetben prerenális akut veseelégtelenség léphet fel, gyakran további vesekárosodás nélkül, különösen a betegség első szakaszában. Az ARF-t a glomeruláris filtráció csökkenése okozza, amely ezt követően a szérum kreatininszintjének emelkedését követi. Ha a diuretikumokat folytatják, a vese hemodinamikai zavarai a prerenális akut veseelégtelenség átmenetéhez vezetnek a vese akut veseelégtelenségébe, és ischaemiás tubuláris nekrózis alakul ki. Ezt a feltételezést megerősíti az a vélemény, amely a csökkent vese véráramlásának fontos szerepéről szól az akut veseelégtelenség kialakulásának patogenezisében. Egyesek szerint

Az adatok szerint ehhez a következő tényezők járulnak hozzá: idős kor, nagy fizikai terhelés, magas vérnyomás, krónikus veseelégtelenség, valamint vizelethajtók és a prosztaglandinok (nem szteroid gyulladáscsökkentők) szintézisét gátló gyógyszerek alkalmazása. Ezek a tényezők vagy kombinációik egyes embereknél a hatékony keringési térfogat csökkenéséhez, a vese véráramlásának csökkenéséhez és vese ischaemia kialakulásához vezetnek. Vörösvérsejtek találhatók a vizeletben, és a vesebiopszia akut tubuláris nekrózis jeleit mutatja.

Végül említsük meg a lehetőséget, amelyet V. G. Pishulina és munkatársai ismertettek. . A szerzők megjegyzik a tiolmérgek nefrotoxicitását, amelyet a különböző enzimek szulfhidrilcsoportjaival való kölcsönhatás okoz, ami a vesetubulusok nekrózisának kialakulásához vezet. Egy ilyen mechanizmus segítségével teljesen megmagyarázható a diuretikus etakrinsav nefrotoxicitása, amely, mint köztudott, a tiol enzimek gátlója, beleértve a veséket is. Itt kell megjegyezni, hogy az etakrinsav nefrotoxikus hatásának van egy másik valószínű mechanizmusa is, amely jól illeszkedik E.A. Coesle nemrégiben megfogalmazott hipotézisének keretei közé! et al. . E hipotézis szerint számos xenobiotikum nefrotoxicitása annak köszönhető, hogy két kémiai csoport van jelen a gyógyszerek szerkezetében. Ezek egyike, a karboxil, biztosítja a termék felhalmozódását a proximális tubulusok sejtjeiben a szerves anionok szekréciós transzportjának ismert rendszerén belül. A molekula második része, az aakilezés, meghatározza a tubulussejtek komponenseinek alkilezési folyamatát, ami pusztulásukhoz vezet. Az etakrinsav kémiai szerkezete arra utal, hogy ennek a diuretikumnak a nefrotoxicitása a fenti mechanizmusnak köszönhető.

A diuretikumok nefrotoxicitásával foglalkozó áttekintést lezárva nem szabad megemlíteni egy sor friss publikációt a diuretikumok lehetséges karcinogenitásával kapcsolatban. A 90-es évek első felében különböző országokban jelentős tényanyagon alapuló statisztikai vizsgálatok azt mutatták, hogy azoknál az embereknél, akik hosszú ideig szedtek vizelethajtót, jelentősen megnő a vesesejtes karcinóma kockázata [16, 20, 23. 25. 27]. Ugyanakkor a veseparenchyma gyakoribb károsodását, valamint a rák nagyobb incidenciáját figyelték meg a nőknél, ami kockázati szinten összemérhető a dohányzással és az elhízással |28|. Más autók szerint

Az azonosított összefüggés azonban nem korlátozódik a diuretikumok egyetlen konkrét csoportjára sem, nem függ a nemtől, a dohányzástól vagy a testtömegtől, és a kockázat növekszik a diuretikum-használat időtartamának növekedésével [36].

A National Cancer Institute (USA) kutatása lehetővé tette a probléma valamelyes tisztázását. Kiderült, hogy a veserák kialakulásának kockázata csak a magas vérnyomás kezelésére szolgáló diuretikumok (valamint más vérnyomáscsökkentő gyógyszerek) hosszú távú alkalmazása esetén jelentkezik. Felmerült a kérdés: maga a magas vérnyomás hajlamosító tényező-e a karcinóma kialakulására? Nehéz feladat van a napirenden: a lehetséges kockázati tényezők megkülönböztetése, beleértve a magas vérnyomást, a vízhajtókat és más vérnyomáscsökkentőket. Még nem mondható el, hogy a probléma sikeresen megoldódott, és egy ilyen tényezőt azonosítottak (ha létezik). Megállapítást nyert, hogy maga a magas vérnyomás 40-50%-kal növeli az esetek számát, bár a magas vérnyomás diuretikumokkal vagy más vérnyomáscsökkentő szerekkel való kombinációja nagyobb mértékben növeli a daganatok kialakulásának kockázatát.