Tumorszuppresszor gének. Alapvető információk a tumorszuppresszor génekről és a mutátor génekről. A daganatok bizonyos formáihoz kapcsolódó genetikai rendellenességek

Ha az onkogének által kódolt fehérjék hozzájárulnak a fejlődéshez, akkor mutációk tumorszuppresszor gének más mechanizmuson keresztül és a gén mindkét alléljének működésének elvesztésével segítik elő a rosszindulatú daganatokat.

Tumorszuppresszor gének nagyon heterogén. Némelyikük ténylegesen elnyomja a daganatokat azáltal, hogy szabályozza a sejtciklust, vagy sejt-sejt érintkezés révén növekedésgátlást okoz; Az ilyen típusú tumorszuppresszor gének a CCC-k, mivel közvetlenül szabályozzák a sejtnövekedést.

Egyéb tumorszuppresszor gének, a „janitor” gének, részt vesznek a DNS-törések helyreállításában és fenntartják a genom integritását. A DNS-javításban vagy a kromoszómatörésben részt vevő gének mindkét alléljének elvesztése közvetetten rákhoz vezet, lehetővé téve a későbbi másodlagos mutációk felhalmozódását, mind a proto-onkogénekben, mind más tumorszuppresszor génekben.

A legtöbb termék tumorszuppresszor gének kiemelt és leírt. Mivel a tumorszuppresszor gének és termékeik védelmet nyújtanak a rák ellen, remélhetőleg ezek megértése végső soron jobb rákellenes terápiákat eredményez.

Tumorszuppresszor gének:
1. Tumorszuppresszor gén RB1: génfunkciók: p110 szintézis, sejtciklus szabályozás. Génpatológiájú daganatok: retinoblasztóma, kissejtes tüdőkarcinóma, emlőrák.

2.: génfunkciók: p53 szintézis, sejtciklus szabályozás. Génpatológiából eredő betegségek: Li-Fraumeni szindróma, tüdőrák, mellrák, sok más.

3. Tumor szuppresszor gén DCC: génfunkciók: Dcc receptor, csökkent sejttúlélés a neutrínó ligandumától származó túlélési jel hiányában. Génpatológia okozta betegségek: vastagbélrák.

4. VHL tumorszuppresszor gén: génfunkciók: Vhl szintézise, ​​az APC-vel képződő citoplazmatikus destrukciós komplex formáinak egy része, amely normális esetben oxigén jelenlétében gátolja a vérerek növekedésének indukálását. Génpatológiából eredő betegségek: Hippel-Lindau szindróma, tiszta sejtes vesekarcinóma.

5. Tumorszuppresszor gének BRCA1, BRCA2: génfunkciók: Brcal, Brca2 szintézise, ​​kromoszómajavítás válaszként kettős DNS-törésekre. Génpatológiából eredő betegségek: mellrák, petefészekrák.

6. Tumorszuppresszor gének MLH1, MSH2: génfunkciók: Mlhl, Msh2 szintézise, ​​DNS-szálak közötti nukleotid eltérések javítása. Génpatológia okozta betegségek: vastagbélrák.

Bevezetés.

A karcinogenezis a mutációk és egyéb genetikai változások felhalmozódásának többlépcsős folyamata, amely a kulcsfontosságú sejtfunkciók megzavarásához vezet, mint például a proliferáció és differenciálódás szabályozása, a természetes sejthalál (apoptózis), a sejt morfogenetikai reakciói, és valószínűleg specifikus és nem specifikus daganatellenes immunitási faktorok hatástalan működése. Csak az ilyen változások kombinációja, amelyek általában a neoplasztikus klónok meglehetősen hosszú evolúciójának eredményeként jöttek létre, és amely során a szükséges tulajdonságokkal rendelkező sejtek kiválasztódnak, biztosíthatja a rosszindulatú daganat kialakulását. Egy sejtben több genetikai változás bekövetkezésének valószínűsége meredeken megnő, ha a genom integritását szabályozó rendszerek megszakadnak. Ezért a genetikai instabilitáshoz vezető mutációk a tumor progressziójának szerves szakaszát is jelentik. Ezenkívül a genetikai kontrollrendszerek bizonyos veleszületett anomáliái olyan tényezők, amelyek előre meghatározzák a neoplazma elkerülhetetlen előfordulását: annyira növelik a különböző onkogén mutációk megjelenésének valószínűségét a test minden sejtjében, hogy az egyén előbb-utóbb egyes a proliferáló klón sejtjei szelekciós nyomás alatt szükségszerűen felhalmozzák a változások szükséges kombinációját, és daganat képződik.

A karcinogenezis mechanizmusainak megértésében elért jelentős előrelépés az onkogének és protonogének felfedezéséhez kapcsolódik, majd tumorszuppresszorokÉs mutátor gének. Az onkogének sejtes vagy vírusos (vírus által a sejtbe juttatott) gének, amelyek expressziója daganat kialakulásához vezethet. A protoonkogének normális sejtgének, amelyek funkciójának fokozása vagy módosítása onkogénné alakítja őket. A tumorszuppresszorok (antikogének, recesszív tumorgének) olyan celluláris gének, amelyek inaktiválása jelentősen megnöveli a daganatok valószínűségét, a funkció helyreállítása pedig éppen ellenkezőleg, elnyomhatja a tumorsejtek növekedését. Megjegyzendő, hogy a tumorszuppresszorok közé sorolt ​​úgynevezett „mutátor” gének, i.e. Azok a gének, amelyek működési zavara ilyen vagy olyan módon növeli a mutációk és/vagy egyéb genetikai változások előfordulási arányát, nem befolyásolhatják a daganatos sejtek növekedését. Inaktiválásuk azonban annyira megnöveli a különféle onkogén mutációk valószínűségét, hogy a daganat kialakulása már csak idő kérdése.

Az onkogénekhez vagy tumorszuppresszorokhoz való tartozást több kritérium határozza meg: a) az adott gén szerkezetében és/vagy expressziójában bekövetkezett változások természetes természete bizonyos vagy különféle daganatok sejtjeiben; b) a daganatok bizonyos formáinak fiatal vagy fiatal korban történő előfordulása egy adott gén öröklött csíra- (azaz a csírasejtben előforduló) mutációival rendelkező egyénekben; c) a daganatok előfordulási gyakoriságának meredek növekedése transzgenikus állatokban, amelyek vagy egy adott gén aktivált formáját expresszálják - onkogének esetében, vagy egy adott gén inaktiváló mutációit ("kiütés") hordozzák - tumorszuppresszorok esetén ; d) az in vitro tenyésztett sejtekben morfológiai átalakulást és/vagy korlátlan növekedést (onkogéneket) okozó képességet, vagy a sejtnövekedés visszaszorítását és/vagy az átalakulás jeleinek súlyosságát (tumorszuppresszorok).

Az elmúlt két évtizedet egyre több új onkogén és tumorszuppresszor gyors felfedezése jellemezte. A mai napig körülbelül száz lehetséges onkogén (sejtes és vírusos) és körülbelül két tucat tumorszuppresszor ismeretes. Leírtak olyan genetikai eseményeket, amelyek proto-onkogén aktiválásához vagy tumorszuppresszorok inaktiválásához vezetnek. Felfedezték, hogy a vírus onkogének hatásmechanizmusa a sejtes proto-onkogén (retrovírusok) aktiválásával vagy a tumorszuppresszorok inaktiválásával függ össze. DNS vírusok) . A humán daganatok bizonyos formáira jellemző onkogének és tumorszuppresszorok változásait azonosították, beleértve a diagnózishoz használt nagyon specifikus anomáliákat (1., 2. táblázat).

Asztal 1.
Néhány változás az emberi daganatokra jellemző proto-onkogénekben

Proto-onkogén	Fehérje funkció	Változtatások	Neoplazmák*
ERBB1 (EGF-R)	receptor tirozin kináz	génamplifikáció és túlzott expresszió	glioblasztómák és más neurogén daganatok
ERBB2 (HER2)	receptor tirozin kináz		emlőrák
PDGF-Rb	receptor tirozin kináz	TEL/PDGF-Rb, CVE6/PDGF-Rb kiméra géneket alkotó kromoszómális transzlokációk, amelyek tartósan aktivált receptorokat kódolnak	krónikus myelomonocytás leukémia, akut myeloblastos leukémia
SRC	nem receptor tirozin kináz	mutációk az 531-es kodonban, amelyek megszüntetik a kinázaktivitás negatív szabályozását	vastagbéldaganatok része késői stádiumban
K-RAS, N-RAS, H-RAS	részt vesz a mitogén jelek továbbításában és a morfogenetikai reakciók szabályozásában	a 12-es, 13-as, 61-es kodon mutációi, amelyek a Ras tartósan aktivált GTP-kötött formájának kialakulását okozzák	a hasnyálmirigyrákos esetek 60-80%-a; A különféle szolid daganatok és leukémiák 25-30%-a
PRAD1/ciklinD1	szabályozza a sejtciklust	génamplifikáció és/vagy túlzott expresszió	mell- és nyálmirigyrák
C-MYC	transzkripciós faktor, szabályozza a sejtciklust és a telomeráz aktivitást	a) kromoszómális transzlokációk, amelyek a gént az immunglobulin gének szabályozó elemeinek szabályozása alatt mozgatják; b) egy gén amplifikációja és/vagy túlzott expressziója; fehérjestabilizáló mutációk	a) Burkitt limfóma b) a daganatok számos formája
CTNNB1 (béta-katenin)	a) a c-MYC-t és a ciklin D1-et szabályozó transzkripciós faktor; b) kadherinhez kötődik, részt vesz a tapadó kontaktusok kialakításában	olyan mutációk, amelyek növelik a béta-katenin mennyiségét, ami nem kapcsolódik az E-cadherinhez, amely transzkripciós faktorként működik	a vastagbél örökletes adenomatózus polipózisa;
BCL2	gátolja az apoptózist a mitokondriális és nukleáris membránok permeabilitásának szabályozásával	kromoszómális transzlokációk, amelyek a gént az immunglobulin gének szabályozó elemeinek ellenőrzése alatt mozgatják	follikuláris limfóma
ABL	szabályozza a sejtciklust és az apoptózist	kromoszómális transzlokációk, amelyek kiméra BCR/ABL gének kialakulásához vezetnek, amelyek termékei serkentik a sejtproliferációt és elnyomják az apoptózist	minden krónikus mieloid leukémia, néhány akut limfoblaszt leukémia
MDM2	inaktiválja a p53-at és a pRb-t	génamplifikáció és/vagy túlzott expresszió	néhány osteosarcoma és lágyrész szarkóma

* A dőlt betűk a betegségek örökletes formáit jelzik, amelyek a csírasejtek mutációiból erednek. Más esetekben mutációk fordulnak elő a daganatokat alkotó szomatikus sejtekben

2. táblázat.
Bizonyos tumorszuppresszorok és mutátorgének inaktiválásából származó humán daganatok formái

Gén	Fehérje funkció	Neoplazmák*
53. o	transzkripciós faktor; szabályozza a sejtciklust és az apoptózist, szabályozza a genom integritását	Li-Fraumeni szindróma és a szórványos daganatok legtöbb formája
INK4a-ARF	a Cdk4** gátlása, a p53** aktiválása	örökletes melanómákÉs
Rb	szabályozza az S fázisba való belépést az E2F transzkripciós faktor aktivitásának szabályozásával	örökletesretinoblasztóma
TbR-II	típusú receptor a TGF-b citokin számára	örökletesés szórványos vastagbélrákok
SMAD2, SMAD 3	jelet továbbít az aktivált TGF-b receptoroktól a Smad4 felé	vastagbél-, tüdő-, hasnyálmirigyrák
SMAD4/DPC4	transzkripciós faktor; közvetíti a TGF-b citokin hatását, ami a Cdk inhibitorok aktiválásához vezet - p21WAF1, p27KIP1, p15INK4b	a gyomor és a belek fiatalkori hamartomás polipózisa; a szórványos daganatok különböző formái
E-cadherin	részt vesz az intercelluláris interakciókban; jelátvitelt kezdeményez, amely aktiválja a p53, p27KIP1	örökletes gyomorrákokés a szórványos daganatok számos formája
APC	megköti és elpusztítja a citoplazmatikus béta-katenint, megakadályozza a béta-katenin/Tcf transzkripciós komplexek képződését	örökletes adenomatosus polyposisés szórványos vastagbéldaganatok
VHL	elnyomja a VEGF gén (vaszkuláris endoteliális növekedési faktor) és más, hipoxia során aktiválódó gének expresszióját	von Hippel-Lindau szindróma (több hemangioma); tiszta sejtes vesesejtes karcinómák
WT1	transzkripciós faktor; kötődik a p53-hoz, modulálja a p53-re reagáló gének expresszióját	örökletes nefroblasztómák (Wilms-daganat)
PTEN/MMAC1	foszfatáz; serkenti az apoptózist a PI3K-PKB/Akt jelátviteli útvonal aktivitásának elnyomásával	Cowden-kór (több hamartoma); sok szórványos daganat
NF1 (neurofibromin)	a GAP család fehérjéje; átalakítja a ras onkogént aktívból inaktív formába	1-es típusú neurofibromatosis
NF2 (merlin)	részt vesz a membrán és a citoszkeleton közötti kölcsönhatásokban	2. típusú neurofibromatózis; szórványos meningiomák, mesotheliomák és egyéb daganatok
BRCA1	növeli a p53 és más transzkripciós faktorok aktivitását azáltal, hogy a RAD51-hez kötődik, részt vesz a DNS-károsodás felismerésében és/vagy helyreállításában	a szórványos daganatok különböző formái
BRCA2	transzkripciós faktor hiszton-acetil-transzferáz aktivitással; A RAD51-hez való kötődés részt vesz a DNS-javításban	az emlő és a petefészkek örökletes daganatai; a szórványos daganatok különböző formái
MSH2, MLH1, PMS1, PMS2	párosítatlan DNS-szakaszok javítása (nem illesztés javítása)	nem polipózisos vastagbél- és petefészekrák; sok szórványos daganat

* A dőlt betűk a betegségek örökletes formáit jelzik, amelyek a csírasejtek mutációiból erednek.
** Az INK4a/ARF lókusz két fehérjét kódol: a p16 INK4a - a ciklinfüggő kinázok Cdk4/6 és p19 ARF (Alternative Reading Frame) inhibitora - egy alternatív leolvasási keret terméke, amely a p53 és Mdm2 megkötésével blokkolja kölcsönhatásukat és megakadályozza a p53 lebomlását. Az INK4a/ARF lókusz deléciói és sok pontmutációja egyidejűleg inaktiválja mindkét fehérje szupresszor aktivitását.

Azonban hosszú ideig az egyes onkogénekről vagy tumorszuppresszorokról szóló ismeretek diszkrétnek, nagyrészt függetlennek tűntek. Csak az utóbbi években kezdett kialakulni egy általános kép, amely azt mutatja, hogy az ismert proto-onkogének és tumorszuppresszorok túlnyomó többsége számos közös jelátviteli útvonal alkotóeleme, amelyek szabályozzák a sejtciklust, az apoptózist, a genom integritását, a morfogenetikai reakciókat és sejtdifferenciálódás. Nyilvánvaló, hogy ezekben a jelátviteli útvonalakban bekövetkező változások végső soron rosszindulatú daganatok kialakulásához vezetnek. tájékoztatást nyújt az onkogének és a tumorszuppresszorok fő célpontjairól.

10157 0

Bár a sejtszaporodás szabályozása összetett és még nem kellően tanulmányozott, már most nyilvánvaló: normális esetben a proliferációt serkentő rendszer mellett van egy olyan rendszer is, amely leállítja azt.

Szupresszor gének

Nem sokkal az első onkogének felfedezése után megjelentek a hírek az onkológiával összefüggő gének egy másik osztályának létezéséről, amelyek aktivitásának elvesztése vagy elnyomása szintén daganatok kialakulásához vezet.

Ezeket a géneket szupresszor géneknek nevezik (más elnevezések: antionkogének, recesszív tumorgének, tumorszuppresszorok).

A változatlan sejtekben a szupresszor gének elnyomják a sejtosztódást és serkentik azok differenciálódását. Más szóval, ha a proto-onkogének olyan fehérjéket kódolnak, amelyek stimulálják a sejtproliferációt, akkor a szupresszor gének fehérjéi normális esetben éppen ellenkezőleg, gátolják a proliferációt és/vagy elősegítik az apoptózist.

Az ilyen gének mutációi aktivitásuk elnyomásához, a proliferációs folyamatok feletti kontroll elvesztéséhez, és ennek következtében rák kialakulásához vezetnek. Ugyanakkor szem előtt kell tartani, hogy az antionkogének élettani funkciója a sejtproliferáció szabályozása, és nem a daganatok kialakulásának megakadályozása.

A dominánsan ható onkogénekkel ellentétben az antionkogénekben végbemenő változások recesszív jellegűek, és mindkét gén allél (másolat) inaktiválása szükséges a tumortranszformációhoz.

Ezért ennek a fél mérföldes csoportnak a génjeit „recesszív rákgéneknek” is nevezik.

Az antionkogén azonosítása az Rb gén (retinoblasztóma gén) felfedezésével kezdődött, amelynek veleszületett mutációi okozzák a retinoblasztóma kialakulását. A XX. század 70-es éveinek elején E. A. Knudson (1981) megállapította, hogy a retinobpasztomák körülbelül 40%-a csecsemőkorban (átlagosan 14 hónapos korban) fordul elő, és ezek a daganatok általában kétoldaliak (mindkét szem retinájában).

Ha az ilyen betegeket meggyógyították a retinobpasztomából, akkor sokuknál serdülőkorban osteosarcoma, felnőttkorukban pedig bőrmelanoma alakult ki. A legtöbb esetben a betegség természete örökletes volt.

Annak megmagyarázására, hogy a fenotípusosan azonos daganatok miért szórványosak vagy örökletesek, A. Knudson megfogalmazta a „két találat” (mutáció) hipotézist. A szerző azt javasolta, hogy a daganat öröklődő formája esetén a retinoblasztok mutációja (az első ütés) az egyik szülőtől kerül át a gyermekre.

Ha egy második mutáció (második találat) következik be ezen sejtek egyikében, a retinában (azaz már van mutációja), nagyon gyakran (a betegek 95%-ában) daganat alakul ki. Sporadikus daganat esetén a gyerekek nem öröklik a gén mutáns allélját, de az egyik retinoblaszt mindkét alléljában (másolatában) két független mutáció található, ami szintén daganat kialakulásához vezet.

Ezért A. Knudson hipotézise szerint az első csoportba tartozó betegek egy veleszületett és egy szerzett mutációval rendelkeznek, míg a második csoportba tartozó betegeknél mindkét mutáció szerzett.

Annak a ténynek köszönhetően, hogy az örökletes retinoblasztómákban a 13-as kromoszóma (13ql4) régiójában változásokat észleltek. feltételezték, hogy a retinoblasztóma fogékonysági gén (Rb) a genom ezen a pontján lokalizálódik. Ezt a gént ezt követően izolálták.

Mindkét allélja inaktiváltnak bizonyult mind az örökletes, mind a szórványos retinobpasztomák sejtjeiben, de örökletes formákban a test minden sejtjében ennek a génnek a veleszületett mutációi voltak.

Így világossá vált, hogy az A. Knudson által feltételezett, a retinobpasztomák kialakulásához szükséges két mutáció ugyanazon Rb gén különböző alléljaiban fordul elő. Öröklődés esetén a gyermekek egy normál és egy hibás Rb alléllel születnek.

Egy gyermek, a mutáns Rb gén öröklött alléljának hordozója, minden szomatikus sejtben megtalálható, és teljesen normális. Ha azonban egy szerzett mutáció következik be, a retinoblasztokban lévő gén második (normál) másolata (alél) elvész, és a gén mindkét kópiája hibás lesz.

Szórványos daganat előfordulása esetén az egyik retinoblasztban mutációk lépnek fel, és az Rb-ben mindkét normál allél elveszik.A végeredmény ugyanaz: az a retinasejt, amelyik elvesztette az Rb gén mindkét normál kópiáját. és azok, amelyek elvesztették a fennmaradó normálértéket, retinoblasztómát okoznak.

Az Rb gén vizsgálata során azonosított minták. különösen a daganatok örökletes formáival való összefüggést és mindkét allél befolyásolásának szükségességét (a mutációk megnyilvánulásának recesszív jellege) kezdték kritériumként használni más tumorszuppresszorok keresésében és azonosításában.

A jól tanulmányozott klasszikus tumorszuppresszorok csoportjába, amelyek két-ütős mechanizmussal inaktiválódnak, a WT1 gén (Wilms Tumor 1), amelynek inaktiválása 10-15%-ban hajlamosít a nephroblastoma (Wilms tumor) kialakulására, a neurofibromatózis gének. (NF1 és NF2) és az anti-onkogén DCC (a vastagbélkarcinómában törölve) egy olyan gén, amely vastagbélrákban inaktiválódik.

Az antionkogének fő képviselője azonban a p53 szuppresszor gén, amely normál esetben biztosítja a DNS állandó szabályozását minden egyes sejtben, megakadályozva a káros mutációk megjelenését, beleértve a daganatot okozó mutációkat is. Emberben a 17-es kromoszómán található.

A p53 fiziológiai funkciója a DNS-replikáció során mindig előforduló hibák felismerése és kijavítása sokféle stressz és intracelluláris rendellenesség esetén: ionizáló sugárzás, onkogének túlzott expressziója, vírusfertőzés, hipoxia, hipo- és hipertermia, a sejtszerkezet különböző rendellenességei ( megnövekedett sejtmagok száma, megváltozik a citoszkeleton) stb.

A fenti tényezők aktiválják a p53-at, terméke - a p53 fehérje - szorosan szabályozza a protoonkogén aktivitását a sejtciklus szabályozásában, és vagy leállítja a kóros sejtek szaporodását (ideiglenes, a károsodás megszüntetése érdekében, vagy visszafordíthatatlan), vagy haláluk, sejthalál - apoptózis - program elindítása, amely kiküszöböli a genetikailag módosított sejtek felhalmozódásának lehetőségét a szervezetben (3.4. ábra). Így a p53 gén normál formája fontos védő szerepet tölt be, mivel „molekuláris rendőr” vagy „a genom őre” (D. Lane).

A mutációk a szupresszor gén53 inaktiválásához és a fehérje megváltozott formájának megjelenéséhez vezethetnek, amelynek célpontjai több mint 100 gén. A főbbek közé tartoznak azok a gének, amelyek termékei a sejtciklus leállását okozzák annak különböző fázisaiban; apoptózist indukáló gének; a sejtmorfológiát és/vagy a migrációt szabályozó gének, valamint az angiogenezist és a telomerhosszt szabályozó gének stb.

Ezért egy ilyen többfunkciós gén teljes inaktiválásának következményei egy neoplasztikus sejt jellemző tulajdonságainak egy sorának egyidejű megjelenését okozzák. Ide tartozik a növekedést gátló jelekre való csökkent érzékenység, az immortalizáció, a kedvezőtlen körülmények között megnövekedett túlélési képesség, a genetikai instabilitás, a neoangiogenezis stimulálása, a sejtdifferenciálódás blokkolása stb. (3.4. ábra).

Rizs. 3.4. A p53 szupresszor gén biztonsági funkciói [Zaridze D.G. 2004].

Nyilvánvalóan ez magyarázza a neoplazmákban előforduló p53 mutációk magas gyakoriságát – lehetővé teszik a tumor progressziójának több szakaszának egy lépésben történő leküzdését.

A p53 gén mutációja a rosszindulatú növekedés leggyakoribb genetikai rendellenessége, és a több mint 50 különböző típusú daganat 60%-ában kimutatható. A p53 gén egyik alléljának terminális (a csírasejtben előforduló és öröklött) mutációi beindíthatják a különböző, gyakran primer többszörös daganatok (Li-Fraumeni szindróma) karcinogenezisének kezdeti stádiumait, vagy kialakulhatnak és kiválasztódhatnak a tumor során. növekedést, biztosítva annak heterogenitását.

A mutáns p53 gén jelenléte egy daganatban rosszabb prognózist határoz meg azoknál a betegeknél, akiknél a mutáns fehérjét nem mutatták ki, mivel azok a tumorsejtek, amelyekben a p53 inaktiválva van, jobban ellenállnak a sugárzásnak és a kemoterápiának.

Mutátor gének

Az apoptózist és/vagy a sejtciklust szabályozó szuppresszor gének aktivitásának gátlása feloldja a különféle genetikai változásokkal járó sejtek szaporodásának tilalmát, ami növeli az onkogén sejtklónok megjelenésének valószínűségét. Ezt a géncsoportot általában „őrzőknek” nevezik.

Ezzel együtt számos olyan DNS-károsodás felismerésére és helyreállítására (javítására) specializálódott gént azonosítottak, amely genetikai instabilitást és rák kialakulását okozhatja. Az ilyen géneket „gondozó géneknek” vagy mutátor géneknek nevezik.

Közvetlenül nem indukálják a sejt rosszindulatú átalakulását, de hozzájárulnak a daganat kialakulásához, mivel a tiutátor gének működésének inaktiválása olyan mértékben növeli a különböző onkogén mutációk és/vagy egyéb genetikai változások előfordulásának sebességét és valószínűségét a daganat kialakulása csak idő kérdése.

A mutátorgének élettani funkciója a DNS-károsodás kimutatása és a genom integritásának fenntartása a javítórendszerek aktiválásával az eredeti normál DNS-struktúra helyreállítása érdekében.

Ezért ezeket DNS-javító géneknek is nevezik. Megállapítást nyert, hogy az ilyen gének inaktiválása a DNS-javítás megzavarásához vezet, nagyszámú mutáció halmozódik fel a sejtben, és meredeken növekszik a különböző genetikai rendellenességekkel rendelkező sejtváltozatok szaporodásának valószínűsége.

Ebben a tekintetben a hibás mutátorgénekkel rendelkező sejtekben nagyfokú genetikai instabilitás lép fel, és ennek megfelelően megnő a spontán vagy indukált genetikai változások (génmutációk, kromoszómális transzlokációk stb.) gyakorisága, amelyek ellen rák lép fel.

Leírták a veleszületett génmutációkkal összefüggő neoplazmák örökletes formáit, amelyek termékei nem biztosítják a javítórendszerek működését. Ebből a csoportból a legtöbbet vizsgált gének a BRCA1 és BRCA2, MSH2, MSH6, MLH1, PMS2 és XPA, HRB stb.

A BRCA1 és BRCA2 géneket (Breast Cancer 1 és 2) először olyan génekként azonosították, amelyek öröklött mutációi a mellrák örökletes formáihoz kapcsolódnak.

Azoknál a nőknél, akiknél a BRCA1 gén egyik alléljának terminális mutációja van, az emlőrák kialakulásának kockázata az élet során körülbelül 85%, a petefészekrák - körülbelül 50%, és a vastagbél- és prosztatadaganatok kialakulásának kockázata is magasabb.

A BRCA2 gén terminális mutációinál valamivel alacsonyabb az emlődaganatok kialakulásának kockázata, de férfiaknál gyakrabban fordul elő. A BRCA1 és BRCA2 gének klasszikus tumorszuppresszorként viselkednek: a daganat növekedésének elindításához az egyik allél veleszületett mutációja mellett a második allél inaktiválása is szükséges, ami már a szomatikus sejtben megtörténik.

Az MSH2, MLH1, MSH6 és PMS2 gének veleszületett heterozigóta mutációinál Lynch-szindróma alakul ki. Fő jellemzője a fiatal korban kialakuló vastagbélrák (ún. örökletes non-polyposis coporectalis rák) és/vagy petefészekdaganatok.

A daganatok domináns lokalizációja a bélben a bélkripták alján lévő sejtek legmagasabb proliferációs potenciáljával és a mutációk gyakoribb előfordulásának lehetőségével függ össze, amelyeket általában javítórendszerek korrigálnak.

Ezért, amikor ezeket a géneket inaktiválják, a gyorsan szaporodó bélhámsejtek nem gyógyulnak fel, hanem a lassan szaporodó sejteknél gyorsabban halmozódnak fel mutációkat a proto-onkogénekben és antionkogénekben, amelyek kritikusak a rák kialakulásához.

Az XPA család génjeinek terminális heterozigóta mutációi a xeroderma pigmentosum megjelenéséhez vezetnek, egy örökletes betegséghez, amely fokozott ultraibolya sugárzásérzékenységgel és többszörös bőrdaganat kialakulásával jár a napsugárzás által érintett területeken.

Az emberi genom legalább több tucat tumorszuppresszor és mutátor gént tartalmaz, amelyek inaktiválása daganatok kialakulásához vezet. Közülük több mint 30-at már azonosítottak, sok esetben ismertek a cellában végzett funkciók (3.2. táblázat).

3.2. táblázat. Néhány tumorszuppresszor és mutátor gének alapvető jellemzői.

Legtöbbjük a sejtciklus szabályozásával, az apoptózissal vagy a DNS-javítással megakadályozza a genetikai rendellenességekkel rendelkező sejtek felhalmozódását a szervezetben. A tumorszuppresszorokat más funkciókkal is azonosították, különösen a sejt morfogenetikai reakcióinak és az angiogenezis szabályozásával.

A felfedezett gének nem merítik ki a meglévő tumorszuppresszorok listáját. Feltételezzük, hogy az antionkogének száma megfelel az onkogének számának.

Felépítésük és funkciójuk vizsgálata primer humán daganatokban azonban nagy technikai nehézségekkel jár. Az ilyen kutatásokról kiderül, hogy még a világ vezető laboratóriumainak lehetőségeit is meghaladják. Ugyanakkor egyes gének besorolása az onkogének vagy antionkogének kategóriájába meglehetősen feltételes.

Összegzésként meg kell jegyezni, hogy az onkogén és az antionkogén fogalma az onkológia történetében először tette lehetővé a karcinogenezis kutatási fő irányainak ötvözését.

Úgy gondolják, hogy szinte minden ismert rákkeltő tényező a proto-onkogén, a szupresszor gének és azok funkcióinak károsodásához vezet, ami végső soron rosszindulatú daganat kialakulásához vezet. Ezt a folyamatot vázlatosan mutatja be a 3.5. ábra.

Rizs. 3.5. A karcinogenezis fő szakaszainak vázlata [Moiseenko V.I. et al., 2004].

Hangsúlyozni kell azt is, hogy egyetlen szövetből sem lehet normál differenciált sejtet tumortranszformáció, hiszen már nem vesz részt a sejtosztódásban, hanem speciális funkciót lát el, és végül apoptotikusan elpusztul.

A génszerkezet zavarai látható hatások nélkül léphetnek fel. A 100 billió sejtből álló emberi testben minden másodpercben körülbelül 25 millió sejt osztódik.

Ezt a folyamatot molekuláris rendszerek komplexének szigorú ellenőrzése alatt hajtják végre, amelyek működési mechanizmusai sajnos még nem teljesen ismertek. Becslések szerint az emberi sejtben található körülbelül 50 ezer gén mindegyike körülbelül 1 millió alkalommal megy keresztül spontán zavarokon a test élete során.

Az onkogének és az anti-onkogének az azonosított mutációk kevesebb mint 1%-át teszik ki, míg a fennmaradó genetikai rendellenességek a „zaj”. Ebben az esetben szinte minden jogsértést rögzítenek és kiküszöbölnek a genomjavító rendszerek.

A legritkább esetben a megváltozott gén normál szerkezete nem áll helyre, az általa kódolt fehérjetermék és tulajdonságai megváltoznak, és ha ez az anomália alapvető természetű, és a kulcsfontosságú potenciális onkogéneket és/vagy antionkogéneket érinti, lehetségessé válik a sejttranszformáció.

Ebben az esetben a mutált sejtek egy része életben maradhat, de egy rákkeltő anyagnak a DNS-szerkezetre gyakorolt ​​egyetlen hatása nem elegendő ahhoz, hogy bennük a daganat átalakulása következzen be. Feltételezhetjük, hogy ritka kivételektől eltekintve (például vírus által kiváltott karcinogenezis esetén) a rák kialakulásához egy sejtben 4-5, egymástól független mutáció egybeesésére van szükség.

A legveszélyesebb kombinációnak az onkogének aktiválását és az anti-onkogének inaktiválását tekintik, amikor a proliferatív jel autonómiáját a sejtciklus-szabályozó mechanizmusok lebomlásával kombinálják.

Éppen ezért a legtöbb rosszindulatú daganatra jellemző, hogy az életkor előrehaladtával fejlődik, a genom rendellenességei felhalmozódnak, és daganatos folyamat kiváltásához vezethetnek. Ezt egyes rosszindulatú daganatok fokozatos kifejlődése is megerősítheti: precancer, dysplasia, rák in situ és rák, valamint kísérleti vizsgálatok.

Bemutattuk azokat a főbb géneket, amelyek fehérjetermékei elősegítik a normál sejt rákossá válását, valamint azokat a géneket, amelyek fehérjetermékei ezt megakadályozzák.

Természetesen a felsoroltakon kívül sok más onkogént és szupresszor gént is felfedeztek, amelyek így vagy úgy a sejtnövekedés és -szaporodás szabályozásához kapcsolódnak, vagy más sejtjellemzőket befolyásolnak.

Nyilvánvaló, hogy az elkövetkező években további fontos felfedezésekre számíthatunk a rosszindulatú növekedés mechanizmusairól, a tumorszuppresszorok szerepéről, ill.

A daganatok előfordulásának közös láncszeme egy vírus által a sejtbe bevitt, vagy egy proto-onkogénből mutáció eredményeként létrejövő onkogén, vagy kromoszómális transzlokáció révén kikerült a korlátozó gének kontrollja alól [Alberts B., Bray D et al, 1994]. Az utóbbi években azonban egy másik, látszólag a karcinogenezis leggyakoribb láncszemét is találták: tumorszuppresszor géneket, amelyek elnyomják az onkogének aktivitását [Sci. Amer. Spec. Iss. ].

A DNS-tartalmú daganatvírusok genomja, pontosabban a genomban lévő egyedi gének és ezeknek a géneknek a termékei, mint például az onkogén papovavírus LT-antigénje (nagy T-antigén), amely sejtet elnyomó sejtfehérjével kapcsolódik proliferációját, és részt vesz a proliferáció szabályozásában, inaktiválja azt, és ezáltal autonóm, szabályozatlan proliferációt hoz létre. A megfelelő fehérjék szintézisét meghatározó célgéneket tumorszuppresszor géneknek nevezzük, és a DNS-vírusok onkogén aktivitásának vizsgálata során fedezték fel őket [Weinberg, 2006d, Altstein, 2004]. Ilyen mechanizmust hoztak létre a papovavírusok (papillómák, poliómák, SV40) és az adenovírusok esetében. Nyilvánvalóan teljesen más, mint az oncornavírusoké.

Jelenleg a rák kialakulásának genetikai természetével kapcsolatos elképzelések olyan gének létezésének feltételezésén alapulnak, amelyek normális működése a tumornövekedés elnyomásával függ össze. Az ilyen géneket tumorszuppresszor géneknek nevezték. Ezeknek a géneknek a hibái progresszióhoz vezetnek, a funkció helyreállítása pedig a proliferáció jelentős lelassulásához vagy akár a tumor fejlődésének megfordulásához vezet.

E gének fő képviselője a p53 gén, amely a p53 fehérje szintézisét szabályozza (p53 - fehérjéből, 53 000 dalton molekulatömegű fehérjéből). Ez a gén, vagy inkább p53 terméke szigorúan szabályozza a protoonkogén aktivitását, és csak a sejt életének szigorúan meghatározott időszakaiban teszi lehetővé, amikor például a sejtnek meg kell kezdenie az osztódási folyamatot. A p53 szabályozza az apoptózist, a programozott sejthalált is, öngyilkosságra irányítja a sejtet, ha genetikai apparátusa - DNS-e - megsérül. Így a p53 stabilizálja a sejt genetikai szerkezetét, megakadályozva a káros mutációk megjelenését, beleértve a daganatot okozó mutációkat is. Egyes vírusok onkogénjei megkötik a p53-at és inaktiválják azt, ami sejtproto-onkogének felszabadulásához, az apoptózis megszűnéséhez és ezáltal életképes mutációk felhalmozódásához vezet a sejtben.

Az ilyen sejtek kedvező anyagot jelentenek az autonómia szelekciójához, azaz a daganatok kialakulásához vezető útra való belépéshez. Sok, ha nem a legtöbb humán daganat lépcsőzetes evolúción keresztül jön létre, amely a p53 gén véletlenszerű vagy indukált mutációja vagy vírus onkogén általi inaktiválásával kezdődik. Az onkogének és az antionkogének típusait az ábra mutatja be. 1 és táblázatban. 1 .

A szupresszor gén olyan gén, amelynek termék hiánya serkenti a daganatképződést. Az onkogénekkel ellentétben a szupresszor gének mutáns alléljei recesszívek. Az egyik hiánya, feltéve, hogy a második normális, nem vezet a daganatképződés gátlásának megszüntetéséhez.

A 80-90-es években olyan sejtes géneket fedeztek fel, amelyek negatívan szabályozzák a sejtproliferációt, azaz. megakadályozza a sejtek osztódását és differenciált állapot elhagyását. Az onkogénekkel ellentétes funkcionális céljuk miatt anti-onkogénnek vagy rosszindulatú (tumornövekedést) szupresszor génnek nevezték (Rayter S.I. et al., 1989).

Így a proto-onkogének és a szupresszor gének a sejtproliferáció és differenciálódás pozitív-negatív szabályozásának komplex rendszerét alkotják, és a rosszindulatú transzformáció ennek a rendszernek a megzavarásával valósul meg.

A normális sejtszaporodást a proliferációt stimuláló gének (proto-onkogének) és az azt elnyomó gének (szuppresszor gének vagy antionkogének) komplex kölcsönhatása szabályozza. Ennek az egyensúlynak a megsértése rosszindulatú növekedéshez vezet, amelyet a proto-onkogén aktiválódása és onkogénné való átalakulása, valamint a szupresszor gének inaktiválása határoz meg, amelyek megszabadítják a sejteket a proliferációjukat korlátozó mechanizmusoktól.

A rosszindulatú daganatok visszaszorítását a szomatikus sejtgenetikai módszerekkel, a rák bizonyos formáinak öröklődésének elemzésével, valamint a tumorsejtek anti-onclgénekkel történő transzfekciójával kapcsolatos kísérletek eredményeként tárták fel.

A sejtek szaporodását és rosszindulatú növekedését gátló gének felfedezése az utóbbi évek egyik legfontosabb felfedezése a biológia területén. Minden bizonnyal jelentős mértékben hozzájárul az orvostudomány és az alaptudomány előtt álló számos probléma megoldásához. Az orvostudományban felmerül a szupresszor gének rákgénterápiában való alkalmazásának lehetősége.

A sejtszaporodást gátló géneket tumorszuppresszor géneknek nevezik (az antikogének kifejezést is használják, bár ez nem kívánatos). E gének működésének elvesztése kontrollálatlan sejtproliferációt okoz.

Néha a tumorképződéssel jellemezhető domináns betegségekben az expressziós különbségeket a tumorszuppresszor gének további mutációi okozzák.

Példák a szupresszor génekre: a retinoblasztóma kialakulásáért felelős gén - az Rb1 gén; két gén felelős az emlőrák kialakulásáért - a BRCA2 gén és a BRCA1 gén; A szupresszor gének közé tartozik a WT1 gén is, amelynek károsodása nephroblasztómához vezet; CDKN2A gén és CDKN2B gén, amelyek felelősek a melanoma, illetve a hematológiai daganatok kialakulásáért. Vannak más gének is, amelyek a szupresszor gének közé sorolhatók. A hMLH1 gén inaktiválása gyomorrákot és vastagbélkarcinómát eredményez.

A gének - "a sejtciklus őrei" közvetlenül részt vesznek a szabályozásában. Fehérjetermékeik a sejtosztódáshoz kapcsolódó folyamatok gátlásával képesek visszatartani a tumor progresszióját. Az „általános kontrollgének” hibái a genom megnövekedett instabilitásához, a mutációk gyakoriságának növekedéséhez, következésképpen a gének, köztük a „sejtciklus őrzői” károsodásának megnövekedett valószínűségéhez vezetnek. A „sejtciklus őrzők” (CCC) csoportjába olyan gének tartoznak, mint az RB1 (retinoblasztóma), WT1 (Wilms-daganat), NF1 (I-es típusú neurofibromatózis), valamint olyan gének, amelyek elősegítik a sejtkontaktusok kialakulását és mások. Ha a CCC gén egy sérült kópiája öröklődik, akkor a tumorképződést az ép allél szomatikus mutációja indíthatja el. Ezért a daganatok örökletes formáinál, amikor csíravonali mutáció áll fenn, csak egy szomatikus mutációs esemény szükséges a betegség kialakulásához - az egyetlen funkcionális allél károsodása. Azonos daganattípus szórványos esetei két független mutációs eseményt igényelnek mindkét allélban. Ennek eredményeként a mutáns allél hordozói esetében az ilyen típusú daganatok kialakulásának valószínűsége sokkal nagyobb, mint a populáció átlaga.

A „közös kontroll” (GC) gének inaktiválása a genom destabilizálódásához vezet - a CCC gének mutációjának valószínűsége nő. Az utóbbi hibája daganat megjelenéséhez vezet. A sérült OK gén hátterében folytatódik a mutációk felhalmozódása, inaktiválva az első vagy második csoport többi szuppresszorát, ami gyors daganatnövekedéshez vezet. Egyes ráktípusok kialakulásának családi eseteiben a megfelelő OK gén valamelyik alléljának mutációja örökölhető a szülőktől. A daganatos folyamat elindításához szükség van a második allél szomatikus mutációjára, valamint bármely CCC gén mindkét alléljának inaktiválására.

Így családi esetben három független mutációs esemény szükséges a tumor kialakulásához. Ezért az OK gén örökletes mutációjának hordozóinál a daganat kialakulásának kockázata egy nagyságrenddel alacsonyabb, mint a CCC gén sérült alléljának hordozója esetében. A sporadikus daganatokat az OK gének szomatikus mutációi okozzák. Ritkák, előfordulásukhoz és fejlődésükhöz négy független mutációra van szükség. Az OK gének példái az örökletes, nem polipózisos vastagbélrák kialakulásáért felelős gének – az MSH-2 gén és az MLH-1 gén. Ebbe a csoportba tartozik a jól ismert p53 szuppresszor gén is, amelynek mutációi vagy deléciói az összes rosszindulatú betegség körülbelül 50%-ánál megfigyelhetők.

Az antionkogének (vagy tumorszuppresszor gének) kulcsfontosságú szabályozó fehérjéket kódoló gének, amelyek elvesztése a sejtproliferáció szabályozásának megzavarásához vezet. A normál sejtekben azonosított antionkogének többsége a sejtes géntranszkripció folyamatának szabályozója (faktora), feltehetően a sejtdifferenciálódási programok fokozására hatnak, szemben a proliferációs programokkal.

A szupresszor gének egy csoportja által kódolt fehérjék (p53, KB, C-LR! (p21), p15, p16 stb.) közvetlenül részt vesznek a sejtosztódás folyamatában, szabályozzák a sejtciklus egyik vagy másik fázisába való bejutást. Veszteség Az ilyen gének aktivitása végül szabályozatlan sejtproliferációt vált ki.

Így az onkogének aktiválódása mellett a tumorszuppresszor gének működésének zavarai is meghatározóak a tumorigén folyamatok beindításában, befolyásolva a sejtciklus előrehaladását, szabályozva a differenciálódást és a programozott sejthalált, azaz. haláluk természetes folyamata, az úgynevezett apoptózis. Ha a megváltozott proto-onkogének többsége genetikai szempontból domináns faktorként működik, a tumorszuppresszor gének általában recesszíven hatnak.

A tumorszuppresszorokban, akárcsak az onkogénekben bekövetkező strukturális és funkcionális változások a gén kódoló és szabályozó régióiban bekövetkező pontmutációk, a fehérjeleolvasási folyamatban zavart okozó inszerciók vagy deléciók, konfigurációjuk változásai vagy a fehérje expresszió modulációja következményei. (termékképződés a sejtszintézis során). Az anti-^ncogének funkcióinak elvesztése a tumorsejtekben úgy történik, mint

általában mindkét allél inaktiválódása eredményeként. Feltételezzük, hogy az egyik allél elvesztése a deléció eredményeként halálos recesszív mutációk lehetőségét teremti meg a fennmaradó allélban (Knudsen-elmélet). De vannak kivételek e szabály alól: például a p53 esetében kimutatták a domináns tulajdonságokkal rendelkező mutációk létezését. A két antionkogén allél egyikének germinális (öröklött) recesszív mutációja lehet az alapja a rákra való örökletes hajlamnak.

Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy egy antionkogén inaktiválása a páros kromoszómák megfelelő lokuszaiban bekövetkező egyidejű zavarok (az egyikben mutációk, a másikban deléciók) eredményeként vad típusú allél (azaz szerkezetileg változatlan, ép) bejuttatásával kiküszöbölhető. , amely a gén _terall_n tumorok_ területén végzett tudományos fejlesztések alapja.

A génfunkció mutáció vagy deléció következtében bekövetkező elvesztése mellett az α-szuppresszor gén inaktiválódása is bekövetkezhet a gént kódoló DNS-szekvencia hipermetilációja miatt. Ez a sejtciklus-fázisok szekvenciáját és sebességét szabályozó kináz-inhibitorok csoportjába tartozó bizonyos gének inaktiválásának jellegzetes módszere, például a p/6 és a p15.

Jelenleg a tumorszuppresszor gének keresése rendkívül elterjedt.

Bizonyos kromoszómarégiók specifikus delécióit azonosították különböző típusú daganatokban. Az ilyen deléciók és a tumorfejlődés kapcsolatát gyakran „a tumorszuppresszor gén funkcionális elvesztésének” nevezik.

A potenciális anti-onkogénnek számító kromoszómális régiók azonosítására széles körben alkalmazzák a heterozigóta deléciók szűrését, az egyik heterozigóta allél delécióját az RSC termékek (po!utegave) összehasonlító elemzésével lehet kimutatni.

cNat geasTtp) vagy KET.P (gea^psIop Gga^tep! 1en§Y ro1utogPet) normál és tumor DNS elektroforetikus elválasztás során. A heterozigótaság elvesztését (1oz8 o!" be1er21205Yu - bOH) úgy tekintik, mint a tumor DNS-ben a két allél egyikének elvesztését, összehasonlítva egy normál szomatikus sejt DNS-ével.

Jelenleg valamivel több mint tíz antionkozén ismert. Az antionkogén zavarok az emberi daganatok körülbelül 90%-ában fordulnak elő. Minden egyes daganat esetében a genetikai változások spektruma egyedi jellegű, de ennek ellenére bizonyos mintázatok figyelhetők meg az egyes gének vagy klasztereik megsértése során, amelyek okot adnak arra, hogy összekapcsolják őket egy adott patológia fejlődésével vagy progressziójának természetével. A daganat növekedésének egyik előfeltétele a sejtosztódás szabályozásának megzavarása. Hangsúlyozni kell, hogy a sejtciklus szabályozásának összetett láncolatában az egyik vagy másik tumorszuppresszor részvétele által közvetített változások a ciklus különböző szakaszaiban fordulhatnak elő, és különböző szövettani típusú daganatok kialakulásához köthetők.

Ebben a fejezetben a jelenleg legismertebb tumorszuppresszor géneket, hatásmechanizmusaikat és a proliferációs folyamatokban való részvételüket tárgyaljuk.

A p53 gén az egyik legtöbbet tanulmányozott képviselője a szuppresszor gének csoportjának, amelyek jelenleg fontos szerepet játszanak a tumornövekedés kiváltásában és progressziójában. A multipotens p53 gén a sejtélet számos fontos folyamatában vesz részt. A 17. kromoszómán (17p13) lokalizálódik, és egy transzkripciós faktort kódol, amely biztosítja a sejtosztódást szabályozó fehérjék termelését és működését. A p53 fehérjében három régió különböztethető meg: a transzkripciós aktivációs domént tartalmazó I-terminális régió, a specifikus DNS-kötő domént tartalmazó központi régió és a multifunkcionális domént tartalmazó C-terminális régió [19].

A normál sejtek növekedése és osztódása során a DNS elsődleges szerkezetének állandó felhalmozódása a természetes mutagenezis vagy a megkettőződés (DNS-replikáció) folyamatának hibái következtében. A sejtciklus bizonyos fázisaiban működik egy speciális rendszer ezek eltávolítására, beleértve a javítófehérjék láncát. A p53 indukciója a sejtciklus leállását, majd a károsodás helyreállítását vagy a természetes sejthalált okozza, így megakadályozza a genom integritásának megzavarását és a tumor fenotípus megszerzését.

A p53 fehérje számos kontrollponton szabályozza a sejtciklus helyes előrehaladását (3.1. ábra). A sejtciklus késleltetéséhez vezető utat a 01-es fázisban, ahol az egyik központi szerep az IUAP1 (p21) géné, már több vizsgálat tárgyát képezi. A p53 gén aktiválja a p21 fehérje transzkripcióját, amely a ciklináz kináz (CKA) komplexek – a sejtciklus szabályozói – egyik inhibitora. Ebben az esetben a p53 nemcsak a 01-es fázis szabályozásában vesz részt, hanem részt vesz a 02-es fázis és magában a mitózis szabályozásában is. A DNS megkettőződési folyamatában a 02-es fázisba való belépés ellenőrzőpontjában fellépő zavarokra vagy a mitotikus vezérlőpontban a mitotikus orsó képződésének zavaraira válaszul p53 indukció lép fel.

Ezenkívül a p53 maga szabályozza a DNS-javítást és a replikációt azáltal, hogy közvetlenül kötődik számos, a DNS-folyamatokban részt vevő fehérjéhez. A DNS-károsodás és a p53 aktiváció közötti pontos útvonal nem ismert. Feltételezik, hogy a BKCA1 szuppresszor gén (Lgeas! kanser azoaaGec! §epe I), valamint az ATM fehérje (a(ax1a 1e1an§]ec:a5]a &epe) termékeit tartalmazza, amely „felismeri” a károsodást. a DNS-ben, és aktiválja a p53-at (3.2. ábra).

A p53 aktiváció másik következménye a természetes, programozott sejthalál vagy aptózis. A p53 gén apoptózist okozhat, akár a célgének transzkripciójának aktiválásával jár, akár nem. Az első esetben a p53 aktiválja a BAX gén és hasonló gének transzkripcióját, amelyek gátolják az antiapoptotikus hatású fehérjéket (például a BCL-2 onkogént). Emellett a p53 aktiválja az MBM2 gén transzkripcióját, amelynek terméke a p53 fehérjéhez kötődve gátolja annak képességét, hogy aktiválja más célgének transzkripcióját, így negatív önszabályozást biztosít. Kimutatták, hogy a p53 indukció 01-kor sejtciklus leállást vagy apoptózist okoz számos tényezőtől függően, amelyek közül a legfontosabbak a sejttípus, a növekedési faktorok koncentrációja, a KB, AIR szuppresszor gének expressziós szintje, ill. (vagy) az E2P transzkripciós faktor, számos vírusfehérje expressziója stb. .

A p53 inaktiválása nagyobb szelektív előnyt biztosít a sejteknek a proliferációban. A pontmutációk, deléciók, egy másik sejtregulátorral komplexképződés vagy az intracelluláris lokalizáció változása miatti károsodott p53 funkció a szuppresszív tulajdonságok elvesztéséhez vezet, és serkenti a daganatos folyamatot. Különböző hisztogenezisű daganatok vizsgálatakor azt találták, hogy az esetek nagy százalékában mindkét p53 allél inaktiválódik – az egyik pontmutációk, a másik deléciók eredményeként.

A p53 mutációk a leggyakoribb genetikai rendellenesség, amelyet különféle daganatokban regisztráltak

VKSA1

ATM

р27К!Р1

Ts1SH1IN [>-Ss1K4/6 Cyclin E-S