Aktivator tkivnog plazminogena alteplaza. Aktivator tkivnog plazminogena. Liječenje bolesnika u akutnom periodu

Aktivatori plazminogena (PA) su visoko specifične serinske proteaze regulatornog tipa. Postoji mnogo poznatih AP izolovanih iz krvi i drugih bioloških tečnosti i ljudskih tkiva. Dijele se na fiziološke aktivatore, koji, ovisno o izvoru proizvodnje, mogu biti tkivni (organski), vaskularni (tkivni aktivator plazminogena), plazma, krv, urinarni (urokinaza) itd. i izolovani iz mikroorganizama (streptokinaza). Gotovo svi AP se formiraju u obliku proenzima (proaktivatora plazminogena).

Aktivacija plazminogena može biti:

vanjski - pod utjecajem tkivnih aktivatora, krvi, vaskularnog zida, koji se oslobađaju u krv pod utjecajem različitih faktora;

interni - uz sudjelovanje proteina plazme - Hageman faktor, prekalikrein, kininogen visoke molekularne težine;

egzogeni - nakon unošenja aktivatora plazminogena u organizam (streptokinaze i lijekova stvorenih na njegovoj osnovi, urokinaze, streptokinaze-lys-plasminogen kompleksa; tkivnog aktivatora plazminogena dobivenog genetskim inženjeringom i drugih lijekova) u terapijske svrhe.

Intrinzični put aktivacije fibrinolize(Hagemanovu zavisnu fibrinolizu) pokreće Hagemanov faktor (CP faktor) krvne plazme. Nakon fiksacije faktora XII i kompleksa kininogen-prekalikrein visoke molekularne težine na stranoj ili izmijenjenoj površini (kolagen ili drugi), aktivni kalikrein nastaje kroz ograničenu proteolizu, koja katalizira konverziju faktora XII u njegov aktivni oblik, faktor XIIa. . Potonji potiče pretvaranje plazminogena u plazmin. Slobodni kalikrein je također direktni aktivator plazminogena.

Hageman-ovisna fibrinoliza se aktivira istovremeno sa aktivacijom kaskade reakcija za stvaranje protrombinaze unutrašnjim mehanizmom i njena glavna svrha je čišćenje vaskularnog korita od fibrinskih ugrušaka koji nastaju tokom procesa intravaskularne koagulacije. APG sadržan u krvnim ćelijama može učestvovati u aktivaciji Hageman-ovisne fibrinolize.

Ekstrinzični put aktivacije plazminogena– vodeći put u oštećenju tkiva, stimulisan različitim aktivatorima tkivnog plazminogena. Najvažniji od njih je tkivni aktivator plazminogena (tPA) , koji se sintetiše endotelnim ćelijama krvnih sudova i po potrebi se troši na aktiviranje fibrinolize (slika 13.15).

Slika 13.15. Strukturni dijagram tPA

Njegov mol. mase 70 kDa, ima jedan domen, strukturno sličan EGF-u, 2 kringla i domen nalik prstima, koji podsjeća na strukturu plazmina. Sekrecija tPA od strane endotelnih ćelija se dešava ne samo tokom vaskularne tromboze, već i pri kompresiji manžetne, pri fizičkom naporu, pod uticajem vazoaktivnih supstanci (adrenalina, norepinefrina) i određenih lekova. Ovaj aktivator i njegovi inhibitori obezbeđuju stalnu regulaciju fibrinolitičke aktivnosti. tPA čini 85% vanjske fibrinolitičke aktivnosti krvi.

Po strukturi i mehanizmu djelovanja, tPA je sličan drugim aktivatorima fibrinolize sadržanim u različitim tkivima, koji ulaze u krv prilikom oštećenja tkiva (traume, destrukcije tkiva, akušerske patologije itd.). Posebno mjesto među tkivnim (organskim) faktorima fibrinolize zauzimaju oni koje proizvodi bubrežno tkivo i epitel urinarnog trakta. urokinaza, od kojih se većina izlučuje urinom. Urokinaza osigurava oko 10-15% vanjske fibrinolitičke aktivnosti krvi. U stanju je da prodre unutar krvnog ugruška i tamo katalizuje pretvaranje plazminogena u plazmin, uništavajući tako krvni ugrušak ne samo izvana, već i iznutra.

Aktivatori krvnog plazminogena sadržane u krvnim ćelijama (eritrociti, trombociti i leukociti) i oslobađaju se prilikom njihove aktivacije i uništavanja, kao i prilikom formiranja tromba, posebno izazvanog endotoksinom.

Od egzogenih aktivatora, najviše proučavan streptokinaza - neenzimski protein (mol. masa 47 kDa), proizveden od β-hemolitičkog streptokoka i u normalnim uslovima odsutan u krvi. Streptokinaze, kao decase, celease, avelysin i druge, nemaju nezavisnu enzimsku aktivnost prema plazminu, ali kada se kombinuju sa plazminogenom, formiraju kompleks koji inicira konverziju plazminogena u plazmin. Dakle, streptokinaza aktivira plazminogen povezan sa fibrinskim ugruškom, kao i plazminogen u rastvorljivoj fazi, što je praćeno stvaranjem slobodnog plazmina. Kod streptokokne infekcije moguće je stvaranje streptokinaze u velikim količinama, što može dovesti do pojačane fibrinolize (fibrinogenolize) i razvoja hemoragijske dijateze. Pretvaranje plazminogena u plazmin, kao i sam proces lize fibrinskih ugrušaka, odvija se na površini ovih ugrušaka. Ugrušci fibrina selektivno adsorbuju i zadržavaju plazminogen. Regije bogate lizinom (LN), koje se nalaze u centralnom delu molekula fibrina(ogena), vezuju se za kringle domene plazminogena, dok se jedan molekul plazminogena vezuje za nekoliko molekula fibrina(ogena), što omogućava molekulu plazmina da deluje na novi intaktni molekuli fibrina, koji ostaju povezani sa supstratom i izbjegavaju odlazak u otopinu i inaktivaciju nakon kontakta sa a2-antiplazminom. Zajedno s plazminogenom, fibrinski ugrušak specifično veže aktivatore plazminogena. Aktivatori tkivnog plazminogena imaju nisku katalitičku aktivnost u odsustvu fibrina i aktiviraju se nakon vezivanja za njega. Aktivatori tkivnog tipa, sa izuzetkom urokinaze, imaju veći afinitet za fibrin u odnosu na fibrinogen, što objašnjava dominantnu fibrinolizu i vrlo slab stepen fibrinogenolize. Istovremeno prisustvo plazminogena i njegovih aktivatora na površini fibrina osigurava prirodno stvaranje plazmina, a fibrin se cijepa na topljive fragmente tzv. produkti razgradnje fibrina(PDF).

Različiti PDF-ovi pokazuju antikoagulantna, antipolimerizacija, antiagregacija i druga svojstva. Određivanje ranih i kasnih PDFs provodi se radi rane dijagnoze promjena fibrinolitičke aktivnosti, stadijuma DIC sindroma, diferencijacije primarne i sekundarne fibrinolize. Ni plazmin ni aktivator plazminogena se ne vezuju za PDP i, kako se ugrušak rastvara, ulaze u plazmu, gdje se inaktiviraju prirodnim inhibitorima.

Sadržaj teme "Eozinofili. Monociti. Trombociti. Hemostaza. Sistem koagulacije krvi. Antikoagulacijski sistem.":
1. Eozinofili. Funkcije eozinofila. Funkcije eozinofilnih leukocita. Eozinofilija.
2. Monociti. Makrofagi. Funkcije monocita - makrofaga. Normalan broj monocita - makrofaga.
3. Regulacija granulocitopoeze i monocitopoeze. Faktori stimulacije kolonija granulocita. Keylons.
4. Trombociti. Struktura trombocita. Funkcije trombocita. Funkcije glikoproteina. Zona sol - gela hijaloplazme.
5. Trombocitopoeza. Regulacija trombocitopoeze. Trombopoetin (trombocitopoetin). Megakariociti. Trombocitopenija.
6. Hemostaza. Mehanizmi zgrušavanja krvi. Hemostaza trombocita. Reakcija trombocita. Primarna hemostaza.
7. Sistem koagulacije krvi. Ekstrinzični put za aktivaciju zgrušavanja krvi. Faktori zgrušavanja krvi.
8. Unutrašnji put za aktivaciju koagulacije krvi. Trombin.
9. Antikoagulantni krvni sistem. Antikoagulantni mehanizmi krvi. Antitrombin. Heparin. Proteini. Prostacyclin. Trombomodulin.
10. Tkivni aktivator plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulansnom sistemu. Faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. von Willebrand faktor. Antikoagulansi.

Aktivator tkivnog plazminogena. Ektoenzimi. Uloga endotela u antikoagulansnom sistemu. Faktor tkiva. Inhibitor aktivatora plazminogena. von Willebrand faktor. Antikoagulansi.

Aktivator tkivnog plazminogena je protein koji se reprodukuje i stalno luči u vaskularnom endotelu. Pruža direktnu lokalnu trombolitičku aktivnost protiv formiranog tromba. U krvi se održava konstantan nivo ovog faktora, što osigurava sistemsku trombolitičku aktivnost krvi.

Ektoenzimi- To su ADPaza, ATPaza i enzim koji konvertuje adenozin. Endotelna ADPaza brzo razgrađuje proagregantni ADP, koji luče aktivirani trombociti.

Vaskularne endotelne ćelije sintetizirati i protrombotički faktori: tkivni faktor, inhibitori aktivatora plazminogena, von Willebrand faktor.

Rice. 7.11. Uloga endotela krvnih sudova u koagulaciji krvi. Ispod natpisa „Antikoagulansi“ nalaze se endotelni faktori koji imaju antikoagulantni učinak zbog inhibicije agregacije trombocita, formiranja fibrinskog ugruška i aktivacije fibrinolize. Pod nazivom "prokoagulansi" su naznačeni endotelni faktori koji učestvuju u stvaranju trombocitnog tromba, fibrinskog ugruška i suzbijanju fibrinolize (

Faktor tkiva je složen protein ćelijske membrane težine 46 kDa. Kada je ćelija oštećena, dio njene molekule se čvrsto veže za faktor koagulacije Vila, podržavajući njenu funkciju akceleratora u vanjskom putu koagulacije.

Inhibitor aktivatora plazminogena-I je protein od 52 kDa koji se nalazi u cirkulirajućoj krvi. Blisko se vezujući za aktivator plazminogena, on ga inaktivira i tako učestvuje u regulaciji fibrinolize u tijelu.

von Willebrand faktor je multidimenzionalni molekul težine 1-20 miliona Da, sintetiziran u endotelu i pohranjen u endotelnim sekretornim granulama. Oslobođen iz njih, djeluje kao adhezivna molekula za trombocite i podržava njihovu agregaciju. Povećano oslobađanje von Willebrandovog faktora iz endotela inducira se trombin.

Zgrušavanje krvi u sudu Glatka površina endotela takođe sprečava, sprečavajući uključivanje unutrašnjeg puta za stvaranje aktivne protrombinaze. Monomolekularni proteinski sloj adsorbovan na površini endotela odbija faktore zgrušavanja i trombocite i takođe sprečava zgrušavanje krvi.

Antikoagulansi koristi u kliničkoj praksi. Na primjer, za smanjenje povećanog zgrušavanja krvi kod pacijenata s koronarnom bolešću srca, za održavanje krvi u tekućem stanju pri korištenju kardiopulmonalne premosnice, uzrokujući traumu krvnih stanica, zbog čega se aktivira unutarnji put koagulacije krvi.

(Alteplase, Activase, Actilyse)

Mehanizam djelovanja: Tkivni aktivator plazminogena (TPA) je fiziološki direktni aktivator plazminogena. Ima fibrinsku specifičnost, jer uzrokuje konverziju plazminogena u plazmin uglavnom u prisustvu fibrina - u području tromba. Aktivacija plazminogena u sistemskoj cirkulaciji odvija se znatno sporije, a antiplazmini ga brzo neutrališu. Međutim, primjena velikih doza tPA, neophodnih za potpuno otapanje tromba, često je praćena plazminemijom, koja može uzrokovati komplikacije, uključujući intrakranijalne hemoragije. Rekombinantni tPA se koristi u kliničkoj praksi.

Djelovanje se razvija odmah nakon intravenske primjene, vršni učinak se javlja nakon 90-120 minuta.

Priprema lijeka: sadržaj bočice otopiti u isporučenoj vodi za injekcije (rezultirajuća koncentracija je 1 mg/ml), ako je potrebno, dobijena otopina se može razrijediti sa 0,9% NaCL do minimalne koncentracije od 0,2 mg/ml .

Heparin se propisuje istovremeno sa tPA, bez njihovog kombinovanja u istom rastvoru. Aspirin se propisuje oralno prije početka trombolize ili neposredno nakon završetka primjene tPA.

Prednosti: visoka efikasnost (više od SC), visoka specifičnost, dobra podnošljivost, niska antigenost, mogućnost ponovne upotrebe.

Nedostaci: visoka cijena, povećan rizik od intrakranijalnog krvarenja u odnosu na SC, neugodnost primjene u prehospitalnoj fazi (potreba za dugotrajnom IV infuzijom).

Anizoilirani kompleks aktivatora streptkinaze sa plazminogenom

(APSAC) (APSAC, Anistreplase, Eminase)

Mehanizam djelovanja: APSAK - streptokinaza-acilirani humani plazminogen kompleks. U ovom kompleksu se plazminogen aktivira nakon deacilacije, koja se javlja prilično brzo samo u prisustvu fibrina, tj. u predjelu tromba. Time je osigurana djelomična specifičnost djelovanja APSAC-a. Frakcija lijeka koji cirkulira u krvi podliježe deacilaciji sporije nego u području tromba, uzrokujući vrlo umjerenu sistemsku fibrinolizu.

Nakon IV primjene, djelovanje APSAC-a nastupa odmah, liza tromba se opaža 45 minuta od početka infuzije, trajanje djelovanja je oko 6 sati (poluživot - 90-105 minuta), tako da se lijek može primijeniti kao jedan IV bolus.

Upotreba za infarkt miokarda: 30 jedinica intravenozno tokom 3-5 minuta. Priprema lijeka: polako dodajte 5 ml vode za injekcije u bočicu sa 30 jedinica lijeka, izbjegavajući stvaranje pjene. Gotov rastvor treba da bude bezbojan ili ima svetlo žutu nijansu, a primenjuje se najkasnije 30 minuta nakon pripreme.

Prednosti: delimična selektivnost, hipotenzija se retko javlja, nema potrebe za istovremenim heparinom, laka upotreba u prehospitalnoj fazi (bolusna primena).

Nedostaci: alergenost, nemogućnost ponovne upotrebe više od 5 dana nakon prve upotrebe.

Prijave

Bibliografija

1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Laboratorijsko praćenje antikoagulantne terapije kod hirurških pacijenata. Metodičke preporuke / Ed. prof. V.L. Emmanuel i prof. V.V. Gritsenko. - Sankt Peterburg: Izdavačka kuća St. Petersburg State Medical University, 2002. - 56 str.

2. Metelitsa V.I. Priručnik za kliničku farmakologiju kardiovaskularnih lijekova / 2. izd., revidirano. i dodatne - M.: Izdavačka kuća BINOM - Sankt Peterburg: Nevski dijalekt, 2002. - 926 str.

Aktivator plazminogena, urokinaza Oznake Simboli PLAU Entrez Gene ... Wikipedia

I Fibrinolitički lijekovi (fibrin + grčki lytikos sposoban za otapanje; sinonim trombolitički lijekovi) lijekovi koji pospješuju rastvaranje intravaskularnih krvnih ugrušaka i koriste se za arterijsku i vensku trombozu, kao i ... Medicinska enciklopedija

- (od fibrin i grč. lýsis - raspadanje, otapanje) proces rastvaranja krvnih ugrušaka i krvnih ugrušaka, sastavni dio sistema hemostaze, uvijek prati proces zgrušavanja krvi i kultiviran faktorima koji su uključeni u ovo ... ... Wikipedia

Aktivni sastojak ›› Alteplase* (Alteplase*) Latinski naziv Actilyse ATX: ›› B01AD02 Alteplase Farmakološka grupa: Fibrinolitici Nozološka klasifikacija (ICD 10) ›› I21 Akutni infarkt miokarda ›› I74 Embolija i arterijska tromboza… … Rječnik lijekova

Idiogram 8. ljudskog hromozoma Osmi ljudski hromozom je jedan od 23 ljudska hromozoma, koji sadrži oko 145 miliona parova baza, što je od 4,5% do 5% ukupnog genetskog materijala ćelije. Za kratko vreme... Wikipedia

INFARKT PLUĆA- dušo Infarkt pluća (IL) je hemoragijska konsolidacija parenhima pluća kao rezultat PE. Etiologija i faktori rizika Hiperkoagulabilna stanja Policitemija Anemija srpastih ćelija Flebitis Duboka venska tromboza donjih ekstremiteta... Imenik bolesti

INFARKT MIOKARDA- dušo Infarkt miokarda (MI) je akutna fokalna nekroza srčanog mišića zbog apsolutne ili relativne insuficijencije koronarnog krvotoka. U više od 95% slučajeva osnova IM je ateroskleroza koronarnih arterija, komplikovana... Imenik bolesti

AKUTNE ARTERIJE- dušo Akutna arterijska okluzija je akutni poremećaj cirkulacije distalno od mjesta arterijske okluzije embolom ili trombom. Stanje se smatra hitnim. Proksimalno i distalno od mjesta okluzije, normalan protok krvi je poremećen, što dovodi do ... ... Imenik bolesti

Glavna komponenta fibrinolitičkog sistema plazme. Aktivatori plazminogena, po svom fiziološkom i patofiziološkom značaju, mogu biti prirodnog (fiziološkog) i bakterijskog porijekla.

Fiziološki aktivatori plazminogena

Slično sistemu koagulacije, postoje dva puta za aktivaciju plazminogena - unutrašnji i spoljašnji.

Interni mehanizam pokreću isti faktori koji iniciraju zgrušavanje krvi, odnosno faktor XIIa (aktivirani Hagemanov faktor), koji u interakciji sa prekkalikrein i visoke molekularne težine kininogen plazma, aktivira plazminogen.

Kontakt plazme sa stranom površinom preko faktora XII, koji aktivira koagulaciju krvi, istovremeno izaziva aktivaciju fibrinolize. U ovom slučaju, tokom aktivacije faktora XII, poseban plazminogen proaktivator plazminogena, identičan prekalikreinu (Flečerov faktor), pretvara se u aktivator plazminogena, koji aktivira plazminogen u plazmin.

Dalje se pokazalo da pod uticajem proteolitičkih enzima na faktor XII nastaju fragmenti prealbumina. Oni su, kao prokoagulansi, manje aktivni od aktiviranog faktora XII, ali imaju još dva tipa aktivnosti: stimulišu fibrinolizu i stvaranje kinina. Fragmenti faktora XII pretvaraju proaktivatore u aktivator plazminogena. Direktnu aktivaciju plazminogena uzrokuje kalikrein. Međutim, normalno u ljudskoj krvi nema slobodnog kalikreina: on je u neaktivnom stanju ili u kombinaciji sa inhibitorima, pa je aktivacija plazminogena kalikreinom moguća samo u slučaju značajnog povećanja aktivnosti kininskog sistema.

Dakle, unutrašnji put fibrinolize osigurava aktivaciju plazminskog sistema ne nakon koagulacije krvi, već istovremeno s njom. Djeluje u “zatvorenom ciklusu”, budući da se prvi dijelovi kalikreina i plazmina koji se formiraju podvrgavaju proteolizi faktorom XII, cijepajući fragmente, pod čijim se utjecajem povećava transformacija prekalikreina u kalikrein.

Aktivacija vanjske putanje provodi se prvenstveno kroz aktivator tkivnog plazminogena(TAP), koji se sintetizira u endotelnim stanicama koje oblažu krvne žile. Identični ili vrlo slični aktivatori nalaze se u mnogim tkivima i tekućinama u tijelu. Lučenje tkivnog aktivatora plazminogena iz endotelnih ćelija je konstantno i povećava se pod uticajem različitih nadražaja: trombina, niza hormona i lekova (adrenalin, vazopresin i njegovi analozi, nikotinska kiselina), stresa, šoka, hipoksije tkiva, hirurške traume. Plazminogen i tkivni aktivator plazminogena imaju jak afinitet za fibrin. Kada se fibrin pojavi, plazminogen i njegov aktivator se vezuju za njega i formiraju ternarni kompleks (fibrin-plazminogen-tkivni aktivator plazminogena), čije su sve komponente raspoređene tako da dolazi do efektivne aktivacije plazminogena. Kao rezultat, plazmin se formira direktno na površini fibrina; potonji je dalje podvrgnut proteolitičkoj degradaciji.

Drugi prirodni aktivator plazminogena je urokinaza, koju sintetiše bubrežni epitel, koji, za razliku od tkivnog aktivatora, nema afinitet za fibrin. Aktivacija plazminogena se događa na specifičnim receptorima na površini endotelnih stanica i nizu krvnih stanica koje su direktno uključene u stvaranje krvnog ugruška. Normalno, nivo urokinaze u plazmi je nekoliko puta veći od nivoa tkivnog aktivatora plazminogena; Postoje izvještaji o važnoj ulozi urokinaze u liječenju oštećenog endotela.

I tkivni aktivator plazminogena i urokinaza se trenutno sintetiziraju metodama rekombinantne DNK i koriste se kao lijekovi.

Bakterijski aktivatori fibrinolize

Bakterijski aktivatori fibrinolize uključuju streptokinazu i stafilokinazu. Budući da osoba tokom života često pati od očiglednih ili skrivenih streptokoknih i stafilokoknih bolesti, postoji mogućnost da streptokinaza i stafilokinaza uđu u krv.

Streptokinaza– snažan specifični aktivator fibrinolize. Proizvodi ga hemolitički streptokok grupa A, C.

Streptokinaza je indirektni aktivator plazminogena. Djeluje na proaktivator plazminogena, pretvara ga u aktivator, koji aktivira plazminogen u plazmin.

Reakcija između streptokinaze i proaktivatora plazminogena odvija se u dvije faze: u prvom se iz proaktivatora I formira proaktivator II, u drugom se proaktivator II pretvara u aktivator koji aktivira plazminogen.