Pedijatrija. Medicina i pravo. Onkologija. Infekcija » Homeopatija » Renin angiotenzinskog sistema. Mineralokortikoidi. Morfologija arterijske hipertenzije

Renin angiotenzinskog sistema. Mineralokortikoidi. Morfologija arterijske hipertenzije

U organizmu.

Enciklopedijski YouTube

    1 / 3

    ✪ Opšti pregled sistema renin-angiotenzin-aldosteron. Ćelije i hormoni

    ✪ Renin - angiotenzin - aldosteron sistem

    ✪ YUGA i RAAS (bubrezi 5)

    Titlovi

    Krvni pritisak kontroliše veoma, veoma složen mehanizam. Hajde da pričamo o sistemu renin-angiotenzin-aldosteron. Sistem renin-angiotenzin-aldosteron. U ovom videu ćemo pobliže pogledati ćelije i hormone koji čine ovaj sistem. Odmah da odredimo sledeće. Ovaj sistem se sastoji od raznih ćelija koje ja crtam u obliku ovakvih kuća. I crtam razne hormone koje luče u obliku malih narandžastih čovječuljki. Čovek je hormon, kuća je kavez. Jukstaglomerularne ćelije igraju ključnu ulogu u ovom sistemu. Jukstaglomerularne ćelije. Evo ih. Nalaze se u bubrezima, ali ne difuzno, već u krvnim žilama. Nakon detaljnijeg pregleda, ovo su vrlo modificirane ćelije glatkih mišića. To su zapravo ćelije glatkih mišića. Zapisaću ovo da ne zaboraviš. Naravno, to je u bubrezima. Možda ne izgleda baš slično, ali ja sam tako označio bubreg. Ove ćelije luče hormon koji se zove renin. Za što? Renin povećava krvni pritisak. Ako jukstaglomerularne stanice otkriju smanjenje tlaka, počinju lučiti renin. Ovo je prvi razlog za pražnjenje, nizak pritisak... nizak pritisak. Ukupno su tri razloga. Napisaću ih. Dakle, drugi razlog je simpatička stimulacija jukstaglomerularnih ćelija. Dakle, drugi razlog je simpatička stimulacija jukstaglomerularnih ćelija. Simpatički nervni sistem je aktivan u stresnim trenucima, na primjer, kada pokušavate pobjeći od jurnjave ili, na primjer, u tuči. Ili kada krvari nakon saobraćajne nesreće. Općenito, to se događa pod bilo kojim teškim stresom. Kao odgovor na takav stres, oslobađa se renin. Drugi razlog je simpatička stimulacija. Aksoni simpatičkih neurona približavaju se jukstaglomerularnim ćelijama. Osim toga, odvojeno od jukstaglomerularnog kompleksa, postoji macula densa u bubrezima. Gusta mrlja. Takođe je jedan od delova bubrega. Macula densa nalazi se u distalnom uvijenom tubulu nefrona. Distalni uvijeni tubul nefrona. Macula densa ćelije su osjetljive na nivoe natrijuma. Kada je krvni pritisak nizak, malo krvi prolazi kroz glomerul. Malo krvi prolazi kroz nefron. Mnogo soli se reapsorbuje. Kada urin uđe u distalni uvijeni tubul, ćelije macula densa otkrivaju nedostatak soli u njemu. A budući da je uzrok nizak krvni pritisak, oni stimulišu jukstaglomerularne ćelije da povećaju pritisak. Signal prenose prostaglandini, koji su posrednici. Prostaglandini. Za razliku od renina, prostaglandini imaju lokalni učinak. Prostaglandine koriste mnoge ćelije u tijelu. Dakle, treći razlog oslobađanja renina je niska koncentracija soli u urinu, određena u nefronu, odnosno u distalnom zavijenom tubulu. Ovo su tri glavna razloga. Sve se to dešava u bubrezima. Sve je tu. Drugi organi su također uključeni u regulaciju krvnog tlaka. Sljedeća na listi je jetra. Ćelije jetre prirodno također luče svoj hormon. Dakle, ćelije jetre takođe luče svoj hormon. A ovaj hormon se zove angiotenzinogen. Angiotenzinogen je sam po sebi neaktivan i beskorisan. Nacrtajmo veće lice osobe, neka spava. Dakle, hormon cirkuliše u krvotoku, ali je neaktivan - ovo je važno. Da biste ga aktivirali, potreban vam je drugi hormon koji je u interakciji s njim. Renin je potreban. Kao rezultat toga, angiotenzin se pretvara u angiotenzin I. Renin je enzim koji cijepa većinu molekula angiotenzinogena. Rezultat je aktivni angiotenzin I. Angiotenzin I. I tada se osoba probudi. Krvni sudovi, naravno, takođe imaju ćelije koje ih oblažu iznutra. Evo ih. Ovo je endotel, unutrašnja obloga krvnog suda. Ranije se smatralo da se to dešava u plućima. Ali sve je više dokaza da su i druga plovila uključena. Endotel u krvnim sudovima u cijelom tijelu pretvara ovaj hormon, angiotenzin I, u proizvodnju angiotenzina II. Angiotenzin II. Ovo je takođe hormon. Nacrtaću ga potpuno budnog, našeg malog čoveka, jer je angiotenzin II potpuno aktivan. Ovo je veoma, veoma aktivan hormon. To je ono što on radi. Ovaj hormon ima nekoliko ciljeva. Nacrtaću ih strelicama: 1, 2, 3, 4. Ovaj hormon, angiotenzin II, deluje na 4 vrste ćelija. Ali prije svega, to podiže krvni tlak. Ovdje su prikazane 4 vrste ciljnih ćelija. Prvi od njih su glatki mišići krvnih sudova. Glatki mišići krvnih sudova. U cijelom tijelu, ne samo u bubrezima. Hormon uzrokuje kontrakciju ovih mišića, povećavajući otpor. Sužavanje lumena krvnih žila povećava otpor protoku krvi. Ovo je prvi efekat. Angiotenzin također djeluje na bubrežne stanice ovdje, uzrokujući da reapsorbuju više vode kako se njihov volumen povećava. Povećava se volumen cirkulirajuće krvi. Istovremeno se povećava sistolni volumen. Otpor se povećava, emisije se povećavaju. Evo dva efekta angiotenzina II. Deluje i na žlezde. Nacrtaću hipofizu, ona se nalazi u dnu mozga. To je žlijezda, pa luči i razne hormone. Evo još jednog hormona, nalazi se ovdje. Sve su to hormoni. Ovo je ADH, antidiuretski hormon. Općenito, ADH replicira efekte angiotenzina II. Povećava vaskularni otpor i poboljšava reapsorpciju vode uz povećanje volumena krvi. Konačna meta su nadbubrežne žlijezde. Ovdje je nadbubrežna žlijezda. Zove se tako jer se nalazi na vrhu bubrega. Ovo je žlijezda i shodno tome luči hormone. Evo jednog od hormona. Aldosteron. Aldosteron. Aldosteron je donekle sličan antidiuretskom hormonu. I on me na neki način podsjeća na njega. On posuđuje ciljne organe od angiotenzina II. Aldosteron djeluje na bubrege i povećava volumen krvi. ADH, kao što je ranije spomenuto, djeluje na bubrege i glatke mišiće. Da se vratimo na vrh, tu ima nečeg važnog i zanimljivog. Kao što se sjećate, sve je počelo s bubrezima. Sadrže macula densa, jukstaglomerularni aparat i nervne završetke. Bubrezi su takođe jedan od glavnih ciljnih organa. Počelo je sa bubrezima, a završilo se sa bubrezima. Šta je sa glatkim mišićima? Glatki mišići u cijelom tijelu također su meta. Hteo sam samo da istaknem ulogu bubrega. Ima još nešto. Kada govorimo o RAAS sistemu, mislimo na specifične mehanizme. Pričaju, na primjer, o ovom hormonu. O angiotenzinogenu i angiotenzinu I. I o angiotenzinu II i njegovim metama: glatkim mišićima, žlijezdama (hipofiza i nadbubrežna žlijezda) i bubrezima. Sve je to jedan sistem. Zapamtite da su uključene najmanje 4 vrste ciljnih ćelija. A aldosteron ima značajan uticaj na bubrege. Evo šta sam hteo da pokažem: postoji mnogo različitih hormona koji su uključeni u proces sa sopstvenim ciljevima. A bubrezi igraju glavnu ulogu u regulaciji krvnog pritiska. Titlovi Amara.org zajednice

Komponente sistema

  • Prorenin

Komponente renin-angiotenzin sistema

Renin-angiotenzin-aldesteron kaskada počinje biosintezom preprorenina iz reninske mRNA u jukstaglomerularnim stanicama i pretvara se u prorenin cijepanjem 23 aminokiseline. U endoplazmatskom retikulumu prorenin prolazi kroz glikozilaciju i dobija trodimenzionalnu strukturu, karakterističnu za aspartat proteaze. Gotov oblik prorenina sastoji se od niza uključujući 43 ostatak vezan za N-kraj koji sadrži renin 339-341 ostatak. Pretpostavlja se da je dodatni prorenin sekvenca (prosegment) povezana s reninom kako bi se spriječila interakcija s angiotenzinogenom. Većina prorenina se slobodno oslobađa u sistemsku cirkulaciju egzocitozom, ali dio se pretvara u renin djelovanjem endopeptidaza u sekretornim granulama jukstaglomerularnih ćelija. Renin, formiran u sekretornim granulama, zatim se oslobađa u krvotok, ali ovaj proces je strogo kontroliran pritiskom, Ang 2, NaCl, kroz unutarćelijske koncentracije jona kalcija. Stoga je kod zdravih ljudi volumen cirkulirajućeg prorenina deset puta veći od koncentracije aktivnog renina u plazmi. Međutim, još uvijek ostaje nejasno zašto je koncentracija neaktivnog prekursora tako visoka.

Kontrola lučenja renina

Aktivno lučenje renina regulišu četiri nezavisna faktora:

  1. Mehanizam bubrežnih baroreceptora u aferentnoj arterioli, koji osjeća promjene bubrežnog perfuzijskog tlaka.
  2. Promjene nivoa NaCl u distalnom nefronu. Ovaj fluks se mjeri kao promjena u koncentraciji Cl u ćelijama macula densa distalnog uvijenog tubula nefrona u području pored bubrežnog tjelešca.
  3. Stimulacija simpatičkih nerava putem beta-1 adrenergičkih receptora.
  4. Mehanizam negativne povratne sprege ostvaren direktnim djelovanjem angiotenzina 2 na jukstaglomerularne stanice. Sekrecija renina se aktivira smanjenjem perfuzijskog pritiska ili nivoa NaCl i povećanjem simpatičke aktivnosti. Renin se sintetizira i u drugim tkivima, uključujući mozak, nadbubrežnu žlijezdu, jajnike, masno tkivo, srce i krvne sudove.

Kontrola sekrecije renina je odlučujući faktor u aktivnosti RAAS.

Mehanizam djelovanja renin-angiotenzin sistema

Renin reguliše početni korak ograničavanja brzine RAAS-a uklanjanjem N-terminalnog segmenta angiotenzinogen za formiranje biološki inertnog dekapeptida angiotenzin 1 ili Ang-(1-10). Primarni izvor angiotenzinogena je jetra. Dugotrajno povećanje nivoa angiotenzinogena u krvi, koje se javlja tokom trudnoće, sa Cushingovim sindromom ili tokom lečenja glukokortikoidima, može izazvati hipertenziju, iako postoje dokazi da se hronična povećanja koncentracije angiotenzina u plazmi delimično kompenzuju smanjenjem sekrecije renina. Neaktivni dekapeptid Ang 1 je hidrolizovan enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE), koji odcjepljuje C-terminalni dipeptid i tako se formira Ang 2 oktapeptid, biološki aktivan, snažan vazokonstriktor. ACE je egzopeptidaza i luče je uglavnom plućni i bubrežni endotel i neuroepitelne ćelije. Enzimska aktivnost ACE je povećanje vazokonstrikcije i smanjenje vazodilatacije.

Novi podaci o komponentama renin-angiotenzin sistema

Iako je Ang2 biološki najaktivniji proizvod RAAS-a, postoje dokazi da drugi metaboliti agiotenzina 1 i 2 također mogu imati značajnu aktivnost. Angiotenzin 3 i 4 (Ang 3 i Ang 4) nastaju cijepanjem aminokiselina s N-terminusa angiotenzina 2 uslijed djelovanja aminopeptidaza A i N. Ang 3 i 4 najčešće nastaju u tkivima s visokim sadržajem ovih enzima, na primjer, u mozgu i bubrezi. Ang 3, heptapeptid nastao cijepanjem aminokiseline s N-kraja, najčešće se nalazi u centralnom nervnom sistemu, gdje Ang III igra važnu ulogu u održavanju krvnog pritiska. Ang IV heksapeptid je rezultat daljeg enzimskog cijepanja AngIII. Pretpostavlja se da Ang 2 i 4 rade kooperativno. Primjer je povećanje krvnog tlaka u mozgu uzrokovano djelovanjem ovih angiotenzina na AT1 receptor. Štaviše, ovaj hemodinamski efekat Ang 4 zahteva prisustvo i Ang2 i samog AT1 receptora. Peptidi proizvedeni cijepanjem aminokiselina sa C-terminusa također mogu imati biološku aktivnost. Na primjer, Ang-(1-7), heptapeptidni fragment angiotenzina 2, može se formirati i iz Ang2 i iz Ang1 djelovanjem brojnih endopeptidaza ili djelovanjem karboksipeptidaza (npr. ACE homolog nazvan ACE2) posebno na Ang2. Za razliku od ACE, ACE2 ne može učestvovati u konverziji Ang1 u Ang2 i njegovu aktivnost ne inhibiraju ACE inhibitori (ACEI). Ang-(1-7), koji funkcioniše preko specifičnih receptora, prvi je put opisan kao vazodilatator i kao prirodni ACEI inhibitor. Pripisuju mu se i kardioprotektivna svojstva. ACE2 također može odcijepiti jednu aminokiselinu sa C-terminusa, što rezultira Ang-(1-9), peptidom s nepoznatim funkcijama, vaskularnim i srčanim

  • Drugi tip AT2-R je široko zastupljen tokom embrionalnog razvoja mozga i bubrega, a zatim tokom postnatalnog razvoja količina ovog receptora opada. Postoje dokazi da, uprkos niskom nivou ekspresije u telu odrasle osobe, AT2 receptor može delovati kao posrednik u procesu vazodilatacije i takođe imati antiproliferativne i antiapoptotičke efekte u glatkim mišićima krvnih sudova i inhibirati rast kardiomiocita. Smatra se da u bubrezima aktivacija AT2 utiče na reapsorpciju u proksimalnom zavijenom tubulu i stimuliše reakcije koje pretvaraju prostaglandin E2 u prostaglandin F2α.2,7. Međutim, važnost nekih od ovih akcija vezanih za At2 ostaje neistražena.
  • Funkcije receptora trećeg tipa (AT3) nisu u potpunosti shvaćene.
  • Četvrti tip receptora (AT4) je uključen u oslobađanje inhibitora aktivatora plazminogena (pod uticajem angiotenzina 2, kao i 3 i 4). Smatra se da su efekti karakteristični za Ang 1-7, uključujući vazodilataciju, natriurezu, smanjenu proliferaciju i zaštitu srca, posredovani preko jedinstvenih receptora koji se ne vezuju za Ang 2, kao što je MAS receptor.

    • Također treba napomenuti da noviji podaci ukazuju na postojanje površinskih receptora visokog afiniteta koji vežu i renin i prorenin. Nalaze se u tkivima mozga, srca, placente i bubrega (u glatkim mišićima poendotela i mezangumu). Efekti takvih receptora imaju za cilj lokalno povećanje proizvodnje Ang2 i pokretanje ekstracelularnih kinaza, kao što su MAP kinaze, koje uključuju ERK1 i ERK2. Ovi podaci bacaju svjetlo na Ang2 nezavisne mehanizme rasta ćelija koje aktiviraju renin i prorenin.

    Utjecaj na druge sekrete

    Kao što je ranije navedeno, Ang2, preko AT1 receptora, stimuliše proizvodnju aldosterona u zoni glomeruloze nadbubrežne žlijezde. Aldosteron je najvažniji regulator ravnoteže K+-Na+ i stoga igra važnu ulogu u kontroli volumena tečnosti. Povećava reapsorpciju natrijuma i vode u distalnim izvijenim tubulima i sabirnim kanalima (kao i u debelom crijevu i pljuvačnim i znojnim žlijezdama) i na taj način uzrokuje izlučivanje jona kalija i vodika. Angiotenzin 2, zajedno sa ekstracelularnim nivoom jona kalijuma, su najznačajniji regulatori aldosterona, ali sintezu Ang2 takođe mogu izazvati ACTH, norepinefrin, endotelin, serotonin, a inhibirati ANP i NO. Takođe je važno napomenuti da je Ang 2 važan faktor u trofizmu glomerulozne zone nadbubrežne žlijezde, koja bez njegovog prisustva može atrofirati.

    Renin

    – enzim koji sintetiziraju jukstaglomerularne ćelije aferentnih arteriola bubrega, čija je MW oko 40 kDa. Stvaranje renina se posebno intenzivno javlja tokom ishemije bubrega. Položaj jukstaglomerularnih ćelija čini ih posebno osjetljivim na promjene krvnog tlaka, kao i na koncentraciju Na+ i K+ jona u tekućini koja teče kroz bubrežne tubule. Zbog ovih svojstava, svaka kombinacija faktora koja uzrokuje smanjenje volumena tekućine (dehidracija, pad krvnog tlaka, gubitak krvi, itd.) ili smanjenje koncentracije NaCl stimulira oslobađanje renina.

    Istovremeno, većina regulatora sinteze renina djeluje preko bubrežnih baroreceptora. Na oslobađanje renina utiče stanje centralnog nervnog sistema, kao i promene položaja tela u prostoru. Konkretno, pri prelasku iz ležećeg u sjedeći ili stojeći položaj (klinostatski test), povećava se lučenje renina. Ova refleksna reakcija je uzrokovana povećanjem tonusa simpatičkog dijela autonomnog nervnog sistema, koji prenosi impulse na b-adrenergičke receptore jukstaglomerularnih ćelija.

    Glavni supstrat na koji renin utiče je angiotenzinogen– protein uključen u frakciju 2-globulina i proizveden u jetri. Pod uticajem glukokortikoida i estrogena, sinteza angiotenzinogena se značajno povećava. Kao rezultat djelovanja renina, angiotenzinogen se pretvara u dekapeptid angiotenzinI. Ovo jedinjenje ima izuzetno slabo dejstvo i nema značajan uticaj na nivo krvnog pritiska.

    U međuvremenu angiotenzinI pod uticajem tzv enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE) pretvara se u snažan vazokonstriktorski faktor - angiotenzinII. APF(dipeptid karboksipeptidaza) je integralni protein koji se nalazi prvenstveno na membrani endotelnih ćelija, epitela, mononuklearnih ćelija, nervnih završetaka, ćelija reproduktivnih organa itd. Rastvorljivi oblik ACE prisutan je u skoro svim telesnim tečnostima.

    Uobičajeno je razlikovati dvije izoforme ACE. Prvi od njih dobio je konvencionalni naziv "somatski". Ova izoforma ima MW od 170 kDa i uključuje homologne C i N domene. Drugi oblik ACE (“reproduktivni”) nalazi se u sjemenoj tekućini, ima MW od oko 100 kDa i odgovara C-domenu prve izoforme ACE. Svaki od 2 navedena domena sadrži aminokiselinske ostatke koji mogu učestvovati u formiranju veze sa atomom cinka. Takve Zn 2+ strukture su tipične za mnoge metaloproteinaze i glavna su mjesta interakcije enzima i sa supstratom i sa ACE inhibitorima.

    Treba napomenuti da ACE ne vodi samo do formiranja angiotenzin II, ali i uništava bradikinin - spoj koji širi krvne sudove. Stoga je povećanje krvnog pritiska pri izlaganju ACE povezano i sa stvaranjem angiotenzina II i sa razgradnjom bradikinina (slika 32).

    Važnu ulogu u djelovanju ACE igra jonski sastav, a posebno sadržaj jona hlora. Stoga, pri visokim koncentracijama Cl, C domen ACE hidrolizira i bradikinin i angiotenzin I brže od N domena. U ekstracelularnim regijama, gdje je koncentracija hloridnih anjona visoka, N-domen je prvenstveno odgovoran za konverziju angiotenzina-I. Međutim, intracelularno, gdje je koncentracija Cl niska, N-domena može sudjelovati u hidrolizi drugih peptidnih supstanci.

    Poslednjih godina ustanovljeno je da ACE igra važnu ulogu u hematopoezi, jer pod njegovim uticajem dolazi do stvaranja hematopoetski peptid, inhibirajući stvaranje hematopoetskih ćelija u koštanoj srži.

    Uloga ACE u tijelu otkrivena je kod miševa kojima nedostaje ACE gen. Takve životinje su pokazivale nizak krvni tlak, razne vaskularne disfunkcije, oštećenu strukturu i funkciju bubrega, te neplodnost kod mužjaka.

    AngiotenzinII

    povećava krvni pritisak izazivajući stezanje arteriola i najsnažnije je poznato vazoaktivno sredstvo. Osim toga, putem povratnog mehanizma, on inhibira stvaranje i oslobađanje renina od strane jukstaglomerularnih stanica bubrega, što bi u konačnici trebalo vratiti normalne razine krvnog tlaka. Pod uticajem angiotenzinII proizvodnja glavnog mineralokortikoida naglo raste - aldosteron. Iako je ovo djelovanje direktno, angiotenzin II ne utiče na proizvodnju kortizola. Glavna svrha aldosterona je zadržavanje Na+ (pojačavanjem njegove reapsorpcije u bubrežnim tubulima) i oslobađanje K+ i H+ (uglavnom kroz bubrege). Ove reakcije se izvode na sljedeći način.

    Aldosteron

    prodire iz ekstracelularne tečnosti u citoplazmu ćelije i tamo se povezuje sa specifičnim receptorom, nakon čega nastali kompleks (aldosteron + receptor) prodire u jezgro. Aldosteron takođe stimuliše otvaranje Na + kanala, omogućavajući Na + ionima da uđu u ćeliju kroz apikalnu membranu iz lumena tubula.

    Povećanje sekrecije K+ pod uticajem aldosterona nastaje usled povećanja permeabilnosti apikalne membrane u odnosu na ove jone, zbog čega K+ iz ćelije ulazi u lumen tubula.

    Zadržavanje Na+ u tijelu, poput angiotenzina II, doprinosi povećanju krvnog pritiska.

    AngiotenzinII je u stanju da se veže za specifične receptore glomerularnih ćelija nadbubrežne žlezde. Sadržaj ovih receptora u velikoj meri zavisi od koncentracije K+ jona. Dakle, ako se nivo K+ poveća, tada se povećava broj receptora za angiotenzin II u glomerularnim ćelijama. Kada se koncentracija K+ iona smanji, uočava se suprotan efekat. Stoga K+ joni igraju glavnu ulogu u djelovanju angiotenzina II na nadbubrežne žlijezde.

    Nedavno je ustanovljeno da angiotenzinII može aktivirati makrofage, čime se povećava agregacija trombocita i ubrzava zgrušavanje krvi. Istovremeno se oslobađa inhibitor aktivatora plazminogen-I (IAP-1),što može biti praćeno depresijom fibrinolize. A ngiotenzinII jedan je od faktora koji doprinose razvoju aterogeneze, inhibiciji apoptoze i povećanom oksidativnom stresu u tkivima, izazivajući agregaciju trombocita i stvaranje tromba.

    AngiotenzinII može poboljšati funkciju miokarda, sudjeluje u biosintezi norepinefrina i drugih fiziološki aktivnih supstanci. Istovremeno, može djelovati kao faktor rasta, što dovodi do vaskularne i srčane hipertrofije.

    Kod nekih životinja i kod ljudi angiotenzinII pod uticajem enzima aminopeptidaze pretvara u heptapeptid angiotenzinIII. Kod ljudi, nivo angiotenzina II je približno 4 puta veći od angiotenzina III. Oba ova spoja utječu na krvni tlak i proizvodnju aldosterona i prilično brzo se razgrađuju enzimima angiotenzinaza.

    Kod teških bolesti bubrega praćenih ishemijom, zbog pojačanog stvaranja i lučenja renina, uočava se uporni porast krvnog tlaka (renalna hipertenzija). Upotreba ACE inhibitora u ovim stanjima dovodi do brze normalizacije krvnog pritiska.

    U zaključku, još jednom treba naglasiti da je angiotenzin-renin-aldosteron sistem usko povezan sa funkcijom kalikrein-kinin sistema, budući da se formiranje angiotenzina II i uništavanje bradikinina odvijaju pod uticajem istih. enzim - ACE.

    Sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) odgovoran je za normalnu zapreminu ekstracelularne tečnosti, učestvuje u formiranju vaskularnih zidova i obezbeđuje nivo perfuzije tkiva. RAAS direktno utiče na kardiovaskularni sistem, normalizuje krvni pritisak i održava normalne nivoe natrijuma i kalijuma.

    Proces uključuje renin (enzim), aldosteron (steroidni hormon) i angiotenzin II (peptidni hormon). Dijagram sistema renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS), predstavljen u nastavku, pomoći će razumjeti princip rada.

    Glavni ciljevi RAAS-a

    Glavni zadatak za aktivaciju renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS) je:

    • Osiguravanje dovoljnog protoka krvi u žilama održavanjem krvnog pritiska, za funkcionisanje jetre, kardiovaskularnog sistema i srca, bubrega i mozga.
    • Djeluje kao „hitna pomoć“ u slučaju gubitka krvi, srčanog udara i naglog pada krvnog tlaka.
    • Regulira bubrežnu i vaskularnu homeostazu, razvija kompenzacijske procese.

    Dugotrajna aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema može izazvati patološke pojave u vidu opšteg perifernog vaskularnog otpora, nedovoljnog uklanjanja tečnosti iz organizma, prekomerne proizvodnje krvi i formiranja perivaskularne i miokardne fibroze.

    Komponenta reninskog sistema

    Prva karika u lancu renin-angiotenzin-aldosteron sistema je renin, njegov derivat element prorenin, dobijen biosintezom preprorenina i reninske RNK u jukstaglomerularnim ćelijama. Nakon toga se podvrgava glukozelaciji sa naknadnom eliminacijom aminokiselina.

    Nakon diobe, dio prorenina se oslobađa u krvotok prema principu egzocitoze, preostali se pretvara u renin, koji endopeptidaza luči od strane jukstaglomerularnih stanica bubrežnog aparata. Renin formiran u granulama sekrecije jukstaglomerularne ćelije zatim također ulazi u krvotok. Kontroliše se nivo proizvodnje renina i daljeg oslobađanja u krv:

    • krvni pritisak;
    • hemijski elementi NaCl i Anq2;
    • koncentracija kalijevih jona unutar ćelije.

    Sistem renin-angiotenzin-aldosteron je dizajniran da odgovori na smanjenje količine vode i dostupnosti natrijuma u tijelu tokom krvarenja. Gubitak krvi smanjuje pritisak u arteriolama glomerularnih glomerula bubrega. Stanice u zidovima arteriola osjećaju smanjenje napetosti i oslobađaju renin u kapilarnu krv.

    Većina regulatora proizvodnje renina radi preko bubrežnih baroreceptora, pod uticajem indikatora stanja centralnog nervnog sistema. Na količinu renina utječe položaj tijela, prijelaz iz horizontalnog u vertikalni ili sjedeći položaj, povećava se proizvodnja enzima. To se objašnjava činjenicom da se u simpatičkom dijelu centralnog nervnog sistema povećava tonus i signal se refleksno prenosi do jukstaglomerularnih ćelija.

    U krvi renin djeluje na angiotenzinogen, oslobađajući iz njega dekapeptid angiotenzin I; ovaj hormon ne obavlja značajnu funkciju u tijelu, ali služi kao temelj za stvaranje angiotenzina II. U procesu biohemijske reakcije, angiotenzin I se cijepanjem angiotenzin-konvertirajućim enzimom (ACE) pretvara u angiotenzin II.

    Angiotezin II je centralna karika renin-angiotenzin-aldosteron sistema, njegov glavni zadatak je vazokonstriktorski efekat na zidove arterija i ograničen efekat na centralni nervni sistem. Receptori uključeni u formiranje angiotezina II uključuju sljedeće podtipove.

    Agiotezin I-R (AT 1-R), osnova procesa derivata, daje podsticaj glavnom broju funkcija za implementaciju fiziološki utvrđenih normi angiotezina II. Ovo stimuliše proizvodnju aldosterona u nadbubrežnim žlijezdama i djeluje na simpatički nervni sistem. AT 1-R mobilizira angiotezin II za rast stanica i odgovor na upalni proces. Uticaj na kardiovaskularni sistem manifestuje se:

    • povišen krvni pritisak;
    • povećanje učestalosti kontrakcije srčanog mišića;
    • prisutnost srčane i vaskularne hipertenzije.

    Sljedeći tip receptora, AT2-R, za angiotenzin II, pokazuje aktivnost u prvim fazama embrionalnog razvoja, tokom formiranja mozga. U daljnjim fazama fetalnog rasta, količina receptora je značajno smanjena.

    Derivat angiotenzina II, angiotenzinogen, sintetiše se u jetri i pod dejstvom renina se deli na angiotezin I, neaktivni dekapeptid, i aktivni angiotenzin II, putem enzimskog delovanja ACE. Funkcija aktivnog oktapeptida angiotezina II:

    • sužavanjem arteriola povećava krvni pritisak;
    • kontrolira proizvodnju renina od strane jukstaglomerularnih stanica;
    • povećava kontrakciju miokarda;
    • kontroliše sadržaj natrijuma slabljenjem filtracije u bubrezima;
    • održavanje ravnoteže vode razvijanjem ponašanja pri pitku.

    Jedan od važnih zadataka angiotezina II je da utiče na receptore centralnog nervnog sistema da aktiviraju biosintezu u nadbubrežnim žlezdama za proizvodnju aldosterona. A putem povratnih informacija, apsorpcija jona natrijuma u bubrezima.

    Aldosteron

    Sinteza glavnog mineralokortikoida odvija se u glomerularnoj zoni nadbubrežnih žlijezda, pod utjecajem kalija i angiotezina II i djeluje na membranske receptore ćelija tkiva različitih organa. Iako je glavni derivat aldosterona angiotezin II, sam hormon nije uključen u proizvodnju kortizola.

    Funkcije aldosterona su usmjerene na suzbijanje natrija u bubrezima i uklanjanje viška natrijuma i kalija iz njih. Aldesteron takođe igra važnu ulogu u sistemu renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) odgovarajući na sledeće:

    • za zaštitu tijela u vanrednim situacijama;
    • stabilizuje nivo šećera u krvi;
    • sužavanje zidova krvnih žila, što onemogućuje snižavanje krvnog tlaka stabilizacijom krvotoka.

    Osim što reguliše krvni pritisak, aldosteron kontroliše normalnu ravnotežu vode i soli. Ali direktno djelujući na zidove krvnih žila, može uzrokovati poremećaj endotelne funkcije. Aldosteron može izazvati upalu vaskularnih zidova, aktivirati krvne monocite i uzrokovati poremećaje u radu bubrega i miokarda.

    Ako postoji povećana proizvodnja aldosterona ili nedovoljne količine hormona, potrebno je liječenje lijekovima.

    Catad_tema Arterijska hipertenzija - članci

    Catad_tema Gojaznost - članci

    Gojaznost i arterijska hipertenzija

    Objavljeno u časopisu:
    PROBLEMI ZDRAVLJA ŽENA br. 4, sveska 3, 2008.

    E.I.Astashkin, M.G.Glezer
    Moskovska medicinska akademija nazvana po. I.M.Sechenova

    SAŽETAK
    Pregledom se analizira uloga gojaznosti u nastanku arterijske hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti, patofiziološki mehanizmi ovog odnosa i dominantna uloga renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS). Razmatraju se pitanja farmakološke korekcije visokog krvnog tlaka kod pretilih pacijenata primjenom fiksne kombinacije lijekova koji blokiraju RAAS i verapamila. Prikazana je analiza efikasnosti i sigurnosti upotrebe sibutramina za mršavljenje kod pacijenata sa visokim krvnim pritiskom.
    Ključne riječi: gojaznost, arterijska hipertenzija, liječenje.

    SAŽETAK
    Autori su analizirali ulogu gojaznosti u nastanku arterijske hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti, patofiziološke mehanizme ovog odnosa i dominantnu ulogu renin-angiotenzin-aldosteronskog sistema (RAAS). Pokazalo se da je farmakološka korekcija visokog krvnog pritiska kod pacijenata sa gojaznošću fiksnom kombinacijom RAAS blokatora i verapamila efikasna. Prikazana je analiza efikasnosti i bezbednosti sibutramina za mršavljenje kod pacijenata sa visokim krvnim pritiskom.
    Ključne riječi: gojaznost, arterijska hipertenzija, liječenje.

    Relevantnost teme koja se razmatra proizlazi iz činjenice da je u cijelom svijetu posljednjih godina došlo do značajnog povećanja broja ljudi koji su gojazni. Gojaznost se trenutno smatra jednim od glavnih faktora koji doprinose nastanku bolesti koje su glavni uzroci smrtnosti odraslih. Prije svega, riječ je o nastanku dijabetes melitusa tipa 2, kao i kardiovaskularnih i kancerogenih bolesti. Povećanje težine od 1 kg povećava rizik od kardiovaskularnih bolesti za 3,1% i dijabetesa za 4,5-9%.

    Poznato je da je kod gojaznosti rizik od razvoja arterijske hipertenzije, faktora koji značajno utiče i na pojavu kardiovaskularnih bolesti poput srčanog i moždanog udara, utrostručen u odnosu na osobe sa normalnom telesnom težinom. Kao što je pokazano u istraživanju INTERSALT, za svakih 4,5 kg debljanja, sistolni krvni pritisak (BP) raste za 4,5 mmHg. Art. .

    Gojaznost, kao faktor rizika, češća je kod žena sa arterijskom hipertenzijom, posebno kod starijih žena, nego kod muškaraca. Jedan od razloga za to je hipoestrogenizam, koji se javlja u periodu postmenopauze. Uočene su neke karakteristike prevalencije pretilosti kod različitih tipova arterijske hipertenzije. Tako kod starijih žena sa izolovanom sistolnom hipertenzijom gojaznost nije tako česta, a nema podataka o uticaju gubitka težine na ovu kategoriju pacijenata. Kod žena sa abdominalnom gojaznošću koje imaju sistolno-dijastoličke oblike arterijske hipertenzije, gubitak težine je važna tačka u kontroli bolesti.

    Kod gojaznosti dolazi do niza hemodinamskih promjena, a posebno do povećanja volumena cirkulirajuće krvi, udarnog volumena i minutnog volumena srca uz relativno normalan vaskularni otpor. Vjeruje se da je visoki krvni tlak kod gojaznih pacijenata uglavnom posljedica povećanog minutnog volumena srca sa "neadekvatno normalnim" perifernim otporom.

    Ovo hemodinamsko stanje ima stimulativni efekat na dva antagonistička regulatorna sistema koji kontrolišu volumen krvi i periferni otpor - sistem renin-angiotenzin-aldosteron (RAAS) i srčani natriuretski peptidni sistem. Njihova disregulacija može u velikoj mjeri objasniti visok minutni volumen srca kod gojaznih hipertenzivnih pacijenata. Štaviše, ovi kardiovaskularni regulatorni sistemi su uključeni u metaboličke promjene povezane s viškom tjelesne težine kod kardiovaskularnih bolesti.

    Dakle, u gojaznosti tri glavna mehanizma igraju značajnu ulogu u patogenezi arterijske hipertenzije:

  • aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema;
  • aktivacija simpatičkog nervnog sistema;
  • prekomjerno zadržavanje natrijuma i tekućine u tijelu.

    Patogeneza razvoja arterijske hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti u gojaznosti shematski je prikazana na slici 1.

    Slika 1. Šema patogeneze arterijske hipertenzije i kardiovaskularnih bolesti u gojaznosti

    Sistemski i tkivni renin-angiotenzin-aldosteron sistem i njegove promjene u gojaznosti

    RAAS uključuje angiotenzinogen, renin, angiotenzin I, enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE) i angiotenzin II (AT II). AT II ima različite efekte na različite ćelije koje imaju specifične receptore.

    Prema klasičnim konceptima, angiotenzinogen nastaje u jetri i pod utjecajem renina, sintetiziranog u periglomerularnim stanicama bubrega (jukstaglomerularne ćelije), angiotenzinogen se u krvi pretvara u angiotenzin I. ACE je odgovoran za cijepanje AT I, što rezultira formiranjem AT II.

    Važno je napomenuti da kod gojaznosti dolazi do poremećaja mehanizama koji regulišu funkcionisanje RAAS. U fiziološkim uvjetima, povećanje aktivnosti RAAS-a dovodi do povećanja perifernog vaskularnog otpora i, shodno tome, do povećanja krvnog tlaka. Prema principu povratne sprege, povećanje krvnog pritiska trebalo bi da izazove smanjenje lučenja renina, pad nivoa AT II i smanjenje nivoa aldosterona. Ovo, zauzvrat, smanjuje zadržavanje tečnosti i natrijuma i održava krvni pritisak na normalnom nivou.

    Međutim, kod pacijenata sa visceralnom gojaznošću, regulacija nivoa sistemskih cirkulacionih komponenti RAAS je poremećena. Unatoč povećanom krvnom tlaku, zadržavanju natrijuma i tekućine, kao i povećanju volumena cirkulirajuće krvi, aktivnost renina i aldosterona u plazmi ostaje normalna ili čak blago povećana. Takva disregulacija RAAS-a kod gojaznosti može biti posljedica povećanja formiranja komponenti RAAS-a i/ili sekundarnog povećanja njihove koncentracije zbog defekta natriuretskog peptidnog sistema.

    Utvrđeno je da pored krvnog RAAS-a postoji i tkivni, ili tzv. lokalni RAAS, koji je identifikovan u brojnim tkivima i organima, uključujući mozak, srce, krvne sudove, bubrege, testise, masno tkivo. , itd.

    Kao što je poznato, dva faktora igraju ključnu ulogu u formiranju AT II: aktivnost renina i koncentracija angiotenzinogena. Sinteza i izlučivanje angiotenzinogena u stanicama različitih tipova ne samo da određuje povećanje lokalne koncentracije AT II, ​​već i povećava sistemsku aktivnost RAAS. Hronična infuzija AT II miševima bila je praćena značajnim povećanjem sadržaja mRNA angiotenzinogena u adipocitima. Ovi rezultati ukazuju na prisustvo pozitivne povratne sprege između AT II i angiotenzinogena, pri čemu povećanje nivoa jednog agensa stimuliše stvaranje drugog. Kod gojaznosti, posebno visceralnog tipa, aktivnost renina u plazmi ostaje, kao što je već naznačeno, na normalnom ili blago povećanom nivou, a nivoi angiotenzinogena i AT II su povećani.

    Struktura i fiziološka svojstva masnog tkiva

    Masno tkivo sadrži različite vrste ćelija, uključujući adipocite, makrofage, fibroblaste, vaskularne endotelne ćelije i preadipocite (adipoblaste). Potonji tip ćelija dolazi od pluripotentnih matičnih ćelija mezoderma. Novi diferencirani („mali”) adipociti se formiraju od preadipocita u tijelu odraslog čovjeka. Ovi adipociti se povećavaju u veličini ("veliki" adipociti) zbog povećanog unosa masnih kiselina hranom. Dugolančane masne kiseline ulaze u adipocite iz krvi i talože se u obliku neutralnih triacilglicerola. Masno tkivo je odgovorno za skladištenje i izlučivanje dugolančanih masnih kiselina, koje djeluju kao jedan od glavnih energetskih supstrata za mnoge organe i tkiva, na primjer, srčane i skeletne mišiće. “Veći” adipociti luče znatno više zasićenih masnih kiselina. Hidroliza triglicerida i oslobađanje masnih kiselina nastaju pod utjecajem intracelularne hormon osjetljive lipaze, čiju aktivnost kontroliraju kateholamini (pozitivna regulacija) i inzulin (negativna regulacija).

    Endokrina aktivnost masnog tkiva

    Za razliku od potkožne masti, koja obično čini 75% ukupnog masnog tkiva u tijelu i glavno je mjesto skladištenja lipida, visceralna mast se trenutno smatra aktivnim tkivom koje proizvodi hormone.

    Adipociti proizvode širok spektar hormona i citokina koji su uključeni u metabolizam glukoze (adiponektin, rezistin, itd.), lipida (protein za prijenos estera holesterola), upalu (TNF-α, interleukin-6), koagulaciju (inhibitor aktivatora plazminogena-1). ), regulaciju krvnog pritiska (angiotenzinogen, AT II), ponašanja u ishrani (leptin), kao i uticaj na metabolizam i funkcionalnu aktivnost različitih organa i tkiva, uključujući mišiće, jetru, mozak i krvne sudove (vidi tabelu).

    Table. Endokrina funkcija adipocita: adipocitokini

    Adipocitokini Efekti adipocitokina
    Leptin Apsorpcija hrane, masna masa
    Adiponektin
    Resistin Inzulinska rezistencija, upala
    Visfatin Inzulinska rezistencija
    Omentin Inzulinska rezistencija
    Serpin oslobođen iz visceralnog masnog tkiva (Vaspin) Inzulinska rezistencija
    Apelin Vazodilatacija
    Protein za prijenos holesterola (CETP) Metabolizam lipida
    Lipoprotein lipaza (LPL) Metabolizam lipida
    Hormonsko osjetljiva lipaza (HSL) Metabolizam lipida
    Protein koji vezuje masne kiseline za adipocite-4 (A-FABP-4 (aP2)) Metabolizam lipida
    Perlipin Metabolizam lipida
    Renitol vezujući protein (RBP) Metabolizam lipida
    Protein koji stimulira acilaciju (ASP) Metabolizam lipida
    Angiotenzin II (AT II) Arterijski pritisak
    Enzim koji konvertuje angiotenzin (ACE) Arterijski pritisak
    angiotenzinogen (AGT) Arterijski pritisak
    Faktor nekroze tumora alfa (TNF-a) Upala
    interleukin, 6 (IL-6) Upala
    C-reaktivni protein (CRP) Upala
    Adipocit-tripsin/komplement faktor D (Adipsin) Upala
    Protein hemoatraktanta makrofaga-1 (MCP-1) Atraktant za makrofage
    Molekul intercelularne adhezije-1 (ICAM-1) Aktivacija makrofaga
    Inhibitor aktivatora plazminogena-1 (PAI-1) fibrinoliza

    Važno je naglasiti da čak i malo povećanje volumena visceralne masti ima značajnu ulogu u metaboličkim poremećajima, regulaciji ravnoteže vode i elektrolita i kardiovaskularnim oboljenjima.

    S povećanjem mase masnog tkiva povećava se sadržaj gotovo svih adipokina u krvi. Izuzetak je adiponektin, čiji nivo pada pod ovim uslovima. Leptin i adiponektin su trenutno najviše proučavani adipokini.

    Leptin. Proizvodnja leptina se javlja uglavnom u "velikim" adipocitima. Leptin se često smatra signalnim molekulom koji posreduje u odnosu između sadržaja nutrijenata koji ulaze u organizam, stanja masnog tkiva i centralnog nervnog sistema (hipotalamusa). Leptin povećava oksidaciju lipida u jetri, kao i lipolizu u adipocitima i skeletnim mišićima. Inzulin stimuliše stvaranje leptina. Na nivo leptina utiču i slobodne masne kiseline, TNF-α, estrogeni i hormon rasta.

    Adiponektin. Proizvodnja adiponektina odvija se isključivo u adipocitima. Adiponektin ima niz bioloških učinaka - djeluje antiaterogeno, povećava osjetljivost stanica na inzulin, potiskuje sintezu glukoze u jetri, pospješuje njen transport do mišića i povećava oksidaciju masnih kiselina. Nivo adiponektina je smanjen kod gojaznosti, insulinske rezistencije i dijabetesa tipa 2.

    Masno tkivo i aktivnost RAAS-a

    Ispostavilo se da masno tkivo zauzima drugo mjesto nakon jetre u stvaranju angiotenzinogena. Na primjer, količina mRNA angiotenzinogena u adipocitima je oko 70% nivoa u jetri. Veza između nivoa angiotenzinogena, gojaznosti i arterijske hipertenzije jasno je demonstrirana u eksperimentima sa transgenim miševima koji eksprimiraju višak angiotenzinogena u masnom tkivu. Ovi miševi imaju visceralnu gojaznost i hipertenziju. Preadipociti i diferencirane masne ćelije imaju kompletan set komponenti potrebnih za lokalnu sintezu AT II, ​​kao i AT 1 receptor za AT II, ​​koji osigurava unutarćelijski prijenos aktivacijskih signala koje pokreće AT II. Kod gojaznosti se volumen visceralno diferenciranih adipocita povećava 20-30 puta. Gojaznost karakteriše disfunkcija adipocita, što se podrazumeva kao pojačano stvaranje i lučenje različitih adipokina, citokina, kao i povećanje sadržaja RAAS komponenti, prvenstveno u visceralnoj masti.

    Sumirajući podatke iz različitih studija, možemo konstatovati da kod gojaznosti dolazi do povećanja aktivnosti RAAS-a, što se ogleda u sljedećim činjenicama:

  • adipociti proizvode značajne količine angiotenzinogena;
  • direktno u adipocitima, sadržaj renina je povećan, što se dokazuje povećanjem nivoa reninske mRNA;
  • povećava se sadržaj proteina koji vezuje renin;
  • povećana aktivnost enzima koji konvertuje angiotenzin (ACE);
  • značajno povećan sadržaj AT II u ljudskom masnom tkivu i kultivisanim ljudskim adipocitima in vitro ;
  • ljudsko masno tkivo sadrži receptore za renin, koji indirektno učestvuju u lokalnoj sintezi AT I iz angiotenzinogena;
  • u adipocitima je povećana ekspresija receptora za AT II tip 1 (AT 1 receptori).

    Visoka aktivnost RAAS-a, zauzvrat, dovodi do povećanja mase masnog tkiva. Konkretno, transgeni miševi koji prekomjerno eksprimiraju angiotenzinogen samo u masnim stanicama pokazali su povećane razine angiotenzinogena u krvi, razvoj hipertenzije i povećanu masu masnog tkiva. Tkivo AT II u suštini funkcioniše kao faktor rasta za adipocite. AT II, ​​kao rezultat svog djelovanja na AT1 receptore, uzrokuje povećanje proteina ciklin D1, koji je uključen u regulaciju rasta i diobe masnih stanica. Pokazano je da AT II indukuje prolaz G 1 faze ćelijskog ciklusa u ljudskim preadipocitima. Ovaj efekat je bio povezan sa efektom na AT1 receptore i naknadnom aktivacijom ciklin D1-zavisne kinaze.

    Utvrđeno je da AT II izaziva diferencijaciju preadipocita, aktivira ključne enzime stvaranja lipida (lipogenezu) i povećava nakupljanje triglicerida u adipocitima.

    Visceralna pretilost je praćena povećanjem aktivnosti 11-beta-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1, što dovodi do stvaranja kortizola, ključnog hormona u diferencijaciji preadipocita u adipocite.

    Aktivnost tkivnog RAS-a usko je povezana sa proizvodnjom adipokina od strane masnog tkiva. Na primjer, pokazalo se da AT II inducira ekspresiju leptina u adipocitima. Sugerirano je da je takva aktivnost karakteristična samo za lokalno sintetizirani AT II, ​​za razliku od sistemskog AT II.

    Gojaznost i aktivnost simpatičkog nervnog sistema

    Kod gojaznosti, posebno kod njene abdominalne varijante, vrlo se često uočava aktivacija simpatičkog nervnog sistema. NAS (Normotesive Aging Study) otkrio je povećanje norepinefrina u urinu proporcionalno indeksu tjelesne mase. Kako gubite težinu, aktivnost simpatičkog nervnog sistema se smanjuje.

    Povećana aktivnost simpatičkog nervnog sistema kod gojaznosti je olakšana prisustvom hiperinzulinemije i insulinske rezistencije. Insulin može sam po sebi povećati aktivnost simpatoadrenalnog sistema, ali to može biti dijelom zbog djelovanja leptina. Poznato je da kako se stepen gojaznosti povećava, nivo leptina natašte, koji luče adipociti, raste. Leptin povećava aktivnost simpatičkog nervnog sistema, posebno u bubrezima. To dovodi, s jedne strane, do visokog izlaza i ubrzanog otkucaja srca, as druge, do povećane reapsorpcije natrijuma i povećanja intravaskularnog volumena krvi.

    Uspostavljena je veza između RAAS-a i simpatičkog nervnog sistema. Aktivacija simpatičkog nervnog sistema povezana je sa povećanim lučenjem renina u bubrezima, a to se dešava nezavisno od intrarenalnog senzornog sistema koji reguliše lučenje renina u bubrezima. Štaviše, povećanje cikličkog adenozin monofosfata pod uticajem kateholamina stimuliše ekspresiju angiotenzinogena u ljudskim adipocitima. Povećanje nivoa AT II povećava aktivnost simpatičkog nervnog sistema kod ljudi. Utvrđeno je da AT II aktivira lokalni simpatički nervni sistem koji je uključen u povećanje tjelesne temperature (termogeneza). Liječenje hladnom dovodi do povećanja sadržaja AT II u adipocitima bez istovremene promjene nivoa AT II u plazmi.

    Dakle, disregulacija RAAS-a kod gojaznosti takođe može stimulisati aktivnost simpatičkog nervnog sistema.

    Metode farmakološke korekcije visokog krvnog pritiska u gojaznosti

    Doprinos različitih patogenetskih mehanizama održavanju visokog krvnog pritiska kod gojaznosti može biti različit. Stoga antihipertenzivi sa vrlo različitim mehanizmima djelovanja mogu imati povoljan učinak u ovoj situaciji.

    U skladu sa savremenim preporukama za lečenje arterijske hipertenzije, ključ uspeha značajnog smanjenja krvnog pritiska je primena kombinovane terapije. Za gojazne pacijente, pre svega, glavne komponente takve terapije treba da sadrže kombinaciju lekova koji smanjuju aktivnost RAAS (ACE inhibitori i sartani), sa lekovima koji smanjuju aktivnost simpatičkog nervnog sistema (β-blokatori i nedihidropiridinski antagonisti kalcija) i diuretici. Visoka efikasnost upotrebe lijekova koji blokiraju RAAS kod gojaznosti pokazala se u mnogim studijama. Što se tiče upotrebe β-blokatora, podaci su vrlo kontradiktorni, prije svega, općenito zbog sumnje u njihovu korisnost za liječenje pacijenata sa nekompliciranom arterijskom hipertenzijom, a drugo, zbog činjenice da β-blokatori, barem klasične, mogu povećati težinu pacijenata i povećati otpornost na inzulin. Stoga, ako odaberemo β-blokatore za liječenje pacijenata s pretilošću ili metaboličkim sindromom, onda bi to trebali biti lijekovi s posebnim svojstvima, posebno karvedilol i nebivolol.

    Istovremeno, utvrđeno je da nedihidropiridin antagonist kalcijuma verapamil može ne samo značajno smanjiti krvni pritisak, već i smanjiti aktivnost simpatičkog nervnog sistema.

    Tako se u slučaju pretilosti kombinacija lijekova koji blokiraju RAAS i verapamila mogu koristiti za liječenje arterijske hipertenzije.

    Treba naglasiti da ova vrsta kombinacije lijekova postoji u obliku gotovog kombiniranog doznog oblika - lijeka Tarka, koji sadrži ACEI rastvorljiv u mastima - trandolapril i verapamil sa sporim oslobađanjem (verapamil SR). Ovaj pristup je veoma važan za efikasnu terapiju, jer upotreba gotovih doznih oblika poboljšava privrženost pacijenata liječenju.

    Postoje dokazi da Tarka, u većoj mjeri od svake od svojih komponenti, snižava krvni tlak, ima izraženu sposobnost smanjenja hipertrofije lijeve klijetke, pomaže u normalizaciji funkcije endotela i metabolički je neutralna, čak i kod pacijenata sa dijabetesom.

    Dvostruki efekat – smanjenje aktivnosti RAAS-a pod uticajem trandolaprila i simpatičkog nervnog sistema usled produženog delovanja verapamila – daje važan uticaj na patogenetske mehanizme razvoja arterijske hipertenzije kod gojaznosti i mehanizme koji provociraju cilj. oštećenje organa kod ove vrste hipertenzije.

    Posebnu pažnju, kada se raspravlja o liječenju hipertenzije u gojaznosti, treba obratiti na činjenicu da terapija zasnovana na kombinaciji trandalaprila sa dugodjelujućim verapamilom može smanjiti rizik od razvoja dijabetes melitusa u odnosu na korištenje druge taktike liječenja - kombinacije sartana sa malom dozom tiazidnog diuretika. Studija STAR jasno pokazuje da kada se Tarka koristi godinu dana, manje ljudi s metaboličkim sindromom, gdje je abdominalna gojaznost preovlađujući faktor, razvija dijabetes (Slika 2).

    Slika 2. Razvoj novih slučajeva dijabetes melitusa (glukoza natašte > 126 mg/dL ili 2-satni test tolerancije glukoze > 200 mg/dL) prema vrsti antihipertenzivne terapije kod osoba sa metaboličkim sindromom u STAR studiji

    Osim toga, prema studiji STAR-LET, čak i kada se dijabetes melitus pojavio tokom terapije lijekovima, prebacivanje ovih pacijenata na uzimanje lijeka Tarka omogućilo je normalizaciju metabolizma ugljikohidrata kod polovine pacijenata.

    Rezultati ovih istraživanja tjeraju nas da preispitamo preporuke za medikamentoznu terapiju arterijske hipertenzije kod osoba s metaboličkim sindromom i započnemo terapiju kombinacijom koja sadrži ACE inhibitor (ili sartan) i antagonist kalcija, odnosno prebacimo bolesnika na sličnu terapiju.

    Kao što je više puta spomenuto, za liječenje arterijske hipertenzije važnu ulogu igra smanjenje tjelesne težine pacijenata i stepena abdominalne gojaznosti. Naravno, smanjenje tjelesne težine na ovaj ili onaj način može imati značajan utjecaj na smanjenje incidencije kardiovaskularnih bolesti. Trenutno postoje različiti pristupi medikamentoznoj terapiji gojaznosti. Prvi je simptomatsko liječenje, odnosno smanjenje količine unesenih kalorija smanjenjem apsorpcije masti iz hrane. Ovaj pristup se može nazvati kompenzacijskim. Doista, takvom terapijom bolest se ne eliminira (pošto se pacijent i dalje prejeda), već se lijekom samo privremeno nadoknađuje. Drugi pristup liječenju prekomjerne težine i gojaznosti je rješavanje korijena problema, odnosno hroničnog prejedanja. Ovako djeluje sibutramin (Meridia). Dovodi do brzog zasićenja i smanjuje količinu konzumirane hrane potiskivanjem ponovnog preuzimanja norepinefrina i serotonina u sinapsama neuronskih kola. Danas je Meridia jedini originalni lijek koji eliminira uzrok pretilosti.

    Osnovna razlika između sibutramina je u tome što, bez izazivanja smanjenja apetita, potiče rani početak osjećaja sitosti. Osoba se oslobađa patološke navike prejedanja, što rezultira postupnim i održivim smanjenjem tjelesne težine. Pod uticajem sibutramina, potrošnja hrane se smanjuje za oko 20%. Uz to, sibutramin indirektno utiče na nivo biogenih amina u krvi, koji aktiviraju adrenergičke receptore u masnom tkivu i iniciraju lipolizu u adipocitima, što je praćeno promjenom sadržaja energetskih supstrata u krvi. Sibutramin, zbog aktivacije β 2 - i β 3 -adrenergičkih receptora, pospješuje procese termogeneze i povećava potrošnju energije u tijelu.

    Klinička efikasnost i sigurnost sibutramina (Meridia) dokazane su u velikom broju multicentričnih studija. Konkretno, u studiji STORM (Sibutramine Trial on Obesity Reduction and Maintenance), koja je uključivala 605 pretilih pacijenata, pokazalo se da je dvogodišnja upotreba sibutramina smanjila težinu pacijenata za 3 puta, a obim struka - 2 puta izraženije nego placebo.. Važno je da je 80% pacijenata zadržalo gubitak težine tokom dve godine, u poređenju sa 16% pacijenata koji su primali placebo (p< 0,001). Показательно, что при этом улучшался липидный спектр: уровень липопротеидов высокой плотности повысился на 21% при снижении уровней липопротеидов низкой плотности и триглицеридов.

    Povoljan učinak mršavljenja u liječenju pacijenata sa arterijskom hipertenzijom i drugim kardiovaskularnim bolestima može biti i u činjenici da smanjenje intraabdominalne masti može smanjiti mehaničku kompresiju bubrega, što može dovesti do poboljšanja opskrbe bubrega krvlju. i smanjenje aktivnosti RAAS-a. Smanjenje masnog tkiva u i oko bubrega može dovesti do smanjenja intersticijskog tlaka, kompresije tankog dijela Henleyeve petlje, povećanog protoka krvi u vasa recta i smanjene tubularne reapsorpcije Na+ i vode. Dakle, gubitak težine zbog metoda korekcije bez lijekova ili lijekova može smanjiti krvni tlak.

    Međutim, donedavno se u stvarnoj kliničkoj praksi sibutramin koristio s oprezom, plašeći se njegovog mogućeg negativnog utjecaja na krvni tlak i rad srca, što bi, zauzvrat, moglo dovesti, iako kod malog broja pacijenata, do neugodnih subjektivnih osjeta. Kako bi se proučio učinak sibutramina na kardiovaskularni sistem i dokazala sigurnost lijeka u grupi pacijenata sa povećanim rizikom od kardiovaskularnih bolesti, sprovedeno je veliko multicentrično, dvostruko slijepo, placebom kontrolirano međunarodno ispitivanje, SCOUT (Sibutramine Cardiovascular OUTcomes), gdje je opservirano 10.742 pacijenata, od kojih je 97% imalo kardiovaskularne bolesti, 88 arterijsku hipertenziju i 84% dijabetes melitus tipa 2. Na osnovu rezultata prve završene faze studije, ustanovljeno je da je primena sibutramina dovela do značajnog (p< 0,001) уменьшению веса (медиана изменения составила 2,2 кг), окружности талии (на 2 см в равной степени выраженному у мужчин и женщин) и снижению АД систолического на 3,0 мм рт. ст. и диастолического - на 1,0 мм рт. ст. Частота сердечных сокращений увеличивалась в среднем на 1,5 удара в минуту. Увеличение АД и увеличение частоты пульса наблюдалось соответственно у 4,7 и 3,5% пациентов. Таким образом, в данном исследовании было показано, что даже у пациентов, относящихся к группам высокого риска, применение сибутрамина (препарата Меридиа) было высокоэффективным и безопасным . Дальнейший анализ данных исследования SCOUT позволил установить, что у пациентов с артериальной гипертонией снижение АД при приеме сибутрамина было более выраженным и составило в среднем для систолического АД -6,5 (-27,0; 8,0) мм рт. ст., а для диастолического -2,0 (-15,0; 8,0) мм рт. ст. (p < 0,001). Среди пациентов, у которых снижение веса не было выраженным, снижение АД было достоверным, но менее выраженным, чем у лиц с успешным снижением веса, и составило в среднем для систолического -3,5 (-26,0; 10,0) мм рт. ст. и -1,5 (-16,0; 9,0) мм рт. ст. для диастолического АД (p < 0,001). У лиц с нормальным АД было достоверное, но не выраженное увеличение АД - 1,5 (-15,0; 19,5) мм рт. ст. систолического и на 1,0 (-10,5; 13,0) мм рт. ст. диастолического АД (p < 0,001). Степень повышения АД при приеме сибутрамина уменьшалась в соответствии со степенью потери веса .

    Postavlja se prirodno pitanje kako će se ova ili ona vrsta antihipertenzivne terapije odnositi na liječenje sibutraminom. Provedeno je nekoliko studija kako bi se odgovorilo na ovo pitanje. Na primjer, pokazalo se da je upotreba kombiniranog doznog oblika koji sadrži verapamil 180 mg/trandolapril 2 mg u kombinaciji sa sibutraminom od 10 mg dovela tijekom 6 mjeseci do izraženijeg sniženja krvnog tlaka nego sama antihipertenzivna terapija – smanjio se sistolički krvni tlak, shodno tome, za 21,9 ± 8,1 naspram 15,9 ± 12,3 mm Hg. Art. i dijastolni - za 15,7 ± 8,1 naspram 9,1 ± 9,9 mm Hg. Art. (p = 0,03). Kombinirana terapija je također dovela do izraženijeg poboljšanja antropometrijskih parametara; pouzdan (str<5) по сравнению с исходным уровнем снижение малых липопротеидов низкой плотности, С-реактивного белка и висфатина наблюдалось только в группе пациентов, получавших комбинированную терапию сибутрамином с антигипертензиным препаратом Тарка .

    HOS (Hypertension-Gojaznost-Sibutramine) studija je bila 16-nedjeljna, prospektivna, multicentrična, placebom kontrolirana, dvostruko slijepa studija koja je upoređivala različite antihipertenzivne režime (felodipin 5 mg/ramipril 5 mg (n = 57), verapamil 180 mg/ trandolapril 2 mg (n = 55), metoprolol sukcinat 95 mg/hidroklorotiazid 12,5 mg n = 59) kada je propisan sibutramin i placebo. Ova studija je potvrdila da sibutramin može povećati krvni pritisak. Stoga je, naravno, neophodna adekvatna antihipertenzivna terapija u periodu primene sibutramina kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom. Također se pokazalo da su pri liječenju kombinacijom β-blokatora i hidroklorotiazida, pozitivni efekti sibutramina u smislu gubitka težine, obima struka i utjecaja na metabolički profil bili značajno manje izraženi nego u kombinaciji s kombiniranom terapijom ACE. inhibitori i antagonisti kalcijuma sa sibutraminom. Ovo još jednom potvrđuje potrebu za pažljivim odabirom antihipertenzivne terapije kod pretilih pacijenata, posebno kada se provode programi usmjereni na smanjenje tjelesne težine. I kao zaključak, treba napomenuti da je sa naše tačke gledišta, jedan od značajnih problema koji umanjuje efikasnost borbe protiv gojaznosti to što ni lekari ni populacija gojaznost ne smatraju značajnim faktorom rizika. Štaviše, pacijenti sebe često ne procjenjuju kao gojazni. Na primjer, u studiji POLONESE, prema procjeni ljekara na osnovu izračuna BMI, gojaznost i kod muškaraca i kod žena zabilježena je tri puta češće nego prema samoprocjeni pacijenata. Stoga treba pojačati i provoditi terenski rad među stanovništvom o potrebi prevencije debljanja, korigovanju postojeće gojaznosti i važnosti stalnog liječenja arterijske hipertenzije.

    LITERATURA
    1. Flegal K.M., Carroll M.D., Ogden C.K., Johnson C.L. Prevalencija i trendovi gojaznosti među odraslim osobama SAD, 1999-2000. JAMA 2002; 288:1723-7.
    2. Pi-Suyer F.X. Epidemiologija centralne distribucije masti u odnosu na bolest. Nutr Rev 2004; 62(7): 120-6.
    3. Arbeeny C.M. Rješavanje nezadovoljene medicinske potrebe za sigurnim i efikasnim terapijama mršavljenja. Obes Res 2004; 12(8): 1191-6.
    4. Stamler J., Rose G., Stamler R., et al. Nalazi studije INTERSALT. Implikacije za javno zdravlje i zdravstvenu njegu. Hypertension 1989; 14(5): 570-7.
    5. Jedrychowski W., Mroz E., Bojanczyk M., Jedrychowska I. Prekomjerna težina i hipertenzija kod starijih osoba - rezultati istraživanja u zajednici. Arch Gerontol Geriatr 1991; 13(1): 61-9.
    6. Kanai H., Tokunaga K., Fujioka S., et al. Smanjenje intraabdominalne visceralne masti može smanjiti krvni tlak kod gojaznih hipertenzivnih žena. Hypertension 1996; 27(1): 125-9.
    7. Poirier P., Giles T.D., Bray G.A., et al. American Heart Association; Komitet za gojaznost Vijeća za ishranu, fizičku aktivnost i metabolizam. Gojaznost i kardiovaskularne bolesti: patofiziologija, evaluacija i učinak gubitka težine: ažuriranje naučne izjave Američkog udruženja za srce o gojaznosti i srčanim bolestima iz 1997. od Komiteta za gojaznost Vijeća za ishranu, fizičku aktivnost i metabolizam. Circulation 2006; 113:898-918.
    8. Alpert M.A. kardiomiopatija gojaznosti; patofiziologija i evolucija kliničkog sindroma. Am J Med Sci 2001; 321: 225-36.
    9. Aneja A., El-Atat F., McFarlane S.I., Sowers J.R. Hipertenzija i gojaznost. Recent Progr Horm Res 2004; 59: 169-205.
    10. Engeli S., Sharma A.M. Sistem renin-angiotenzin i natriuretski peptidi u hipertenziji povezanoj s gojaznošću. J Mol Med 2001; 79: 21-9.
    11. Lafontan M., Moro C., Sengenes C., et al. Nesumnjiva metabolička uloga atrijalnih natriuretskih peptida: kontrola lipolize, mobilizacije lipida i sistemskih nivoa neesterifikovanih masnih kiselina kod ljudi. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005; 25: 2032-42.
    12. Hall J.E. Bubrezi, hipertenzija i gojaznost. Hypertension 2003; 41(3): 625-33.
    13. Cooper R., McFarlane Anderson N., Bennet F.I., et al. ACE, angiotenzinogen i gojaznost: potencijalni put koji vodi do hipertenzije. J Hum Hypertens 1997; 11: 107-11.
    14. Lu N., Boustany-Kari C.M., Daugherty A., Cassis L.A. Angiotenzin II povećava ekspresiju adipoznog angiotenzinogena. Am J Physiol Endocrinol Metab 2007; 292: 1280-7.
    15. Engeli S., Negrel R., Sharma A.M. Fiziologija i patofiziologija renin-angiotenzin sistema masnog tkiva. Hypertension 2000; 35(6): 1270-7.
    16. Otto T.C., Lane M.D. Razvoj masnog tkiva: od matične ćelije do adipocita. Crit Rev Biochem Mol Biol 2005; 40: 229-42.
    17. Hajer G.R., van Haeften T.W., Visseren F.L.J. Disfunkcija masnog tkiva kod gojaznosti, dijabetesa i vaskularnih bolesti. Eur Heart J 2008; 29: 2959-71.
    18. Wannathee S. G., Lowe G. D., Rumley A., et al. Adipokini i rizik od dijabetesa tipa 2 kod starijih muškaraca. Diabetes Core 2007; 30: 1200-5.
    19. Chu N.F., Spiegelman D., Hotamisligil G.S., et al. Nivoi inzulina, leptina i rastvorljivog TNF receptora u plazmi u odnosu na faktore rizika aterogenih i trombogenih kardiovaskularnih bolesti povezanih sa gojaznošću kod muškaraca. Atheroslerosis 2001; 157: 495-503.
    20. Skurk T., Alberti-Huber C., Herder C., Hauner H. Odnos između veličine adipocita i ekspresije i sekrecije adipokina. J Clin Endocrinol Metab 2007; 6(92): 1023-33.
    21. Ran J, Hirano T, Fukui T, et al. Infuzija angiotenzina II smanjuje nivo adiponektina u plazmi preko receptora tipa 1 kod pacova: implikacija na insulinsku rezistenciju povezanu sa hipertenzijom. Metabolism 2006; 55: 478-88.
    22. Considine R.V., Sinha M.K., Heiman M.L., et al. Koncentracija imunoreaktivnog leptina u serumu kod normalne tjelesne težine i gojaznih ljudi. N Engl J Med 1996; 334:292-5.
    23. Schwartz M.W., Woods S.C., Porte D. Jr., et al. Centralni nervni sistem kontroliše unos hrane. Nature 2000; 404(6778): 661-71.
    24. Cheung C.C., Clifton D.K., Steiner R.A. Neuroni proopiomelanokortina su direktne mete za leptrin u hipotalamusu. Endocrinology 1997; 138; 4489-92.
    25. Long Y.C., Zierat J.R. Signalizacija protein kinaze aktivirana AMP u metaboličkoj regulaciji. J Clin Invest 2006; 116: 1776-83.
    26. Saladin R., De Vos P., Guerre-Millo M., et al. Prolazno povećanje ekspresije gojaznih gena nakon uzimanja hrane ili davanja insulina. Nature 1995; 377:527-9.
    27. Zhang H.H., Kumar S., Barnet A.H., Eggo M.C. Faktor nekroze tumora-alfa ima dvostruke efekte na sintezu i oslobađanje humanog adipoznog leptina. Mol Cell Endocrinol 2000; 159: 79-88.
    28. Lindsay R. S., Funahashi T., Hanson R. L., et al. Adiponektin i razvoj dijabetesa tipa 2 u populaciji Indijanaca Pima. Lancet 2002; 360: 57-8.
    29. Hajer G.R., van der Graaf Y., Olijhoek J.K., et al. Niski nivoi adiponektina u plazmi povezani su sa malim rizikom za buduće kardiovaskularne događaje kod pacijenata sa klinički evidentnom vaskularnom bolešću. Am Heart J 2007; 154(750): 1-7.
    30. Massiera F., Bloch-Faure M., Ceiler D., et al. Masni angiotenzinogen je uključen u rast masnog tkiva i regulaciju krvnog pritiska. FASEB J 2001; 15: 2727-9.
    31. Paul M., Mehr A.P., Kreutz R. Physiology of local renin-angiotenzin system. Physiol Rev 2006; 86: 747-803.
    32. Karlsson C., Lindell K., Ottosson M., et al. Ljudsko masno tkivo eksprimira angiotenzinogen i enzime potrebne za njegovu konverziju u angiotenzin II. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83: 3925-9.
    33. Gorzelniak K., Engeli S., Janke J., et al. Hormonska regulacija renin-angiotenzin sistema ljudskog masnog tkiva: odnos prema gojaznosti i hipertenziji. J Hypertens 2002; 20: 965-73.
    34. Engeli S., Gorzelniak K., Kreutz R., et al. Ko-ekspresija gena renin-angiotenzin sistema u ljudskom masnom tkivu. J Hypertens 1999; 17: 555-60.
    35. Achard V., Boullu-Ciocca S., Desbrière R., et al. Ekspresija receptora renina u ljudskom masnom tkivu. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol 2007; 292: 274-82.
    36. Sarzani R., Savi F., Dessi-Fulgheri P., Rappelli A. Renin-angiotenzin sistem, natriuretski peptidi, gojaznost, metabolički sindrom i hipertenzija: integrisani pogled na ljude. J Hypertens 2008; 26: 831-43.
    37. Crandall D. L., Armellino D. C., Busler D. E., et al. Angiotenzin II receptori u ljudskim preadipocitima: uloga u regulaciji ćelijskog ciklusa. Endocrinology 1999; 140: 154-8.
    38. Saint-Marc P., Kozak L.P., Ailhaud G., et al. Angiotenzin II kao trofički faktor bijelog masnog tkiva: stimulacija stvaranja masnih stanica. Endocrinology 2001; 142: 487-92.
    39. Watanabe G., Lee R. J., Albanese C., et al. Angiotenzin II aktivacija aktivnosti kinaze zavisne od ciklin D1. J Biol Chem 1996; 271:22570-7.
    40. Darimont C., Vassaux G., Ailhaud G., Negrel R. Diferencijacija preadipoznih ćelija: parakrina uloga prostaciklina nakon stimulacije adipoznih ćelija angiotenzinom-II. Endocrinology 1994; 135:2030-6.
    41. Jones B.H., Standridge M.K., Moustaid N. Angiotenzin II povećava lipogenezu u 3T3-L1 i ljudskim masnim ćelijama. Endocrinology 1997; 138: 1512-9.
    42. Wake D.J., Walker B.R. Inhibicija 11beta-hidroksisteroid dehidrogenaze tipa 1 u gojaznosti. Endocrine 2006; 29: 101-8.
    43. Engeli S., Bohnke J., Feldpausch M., et al. Regulacija 11beta-HSD gena u ljudskom masnom tkivu: utjecaj centralne gojaznosti i gubitka težine. Obes Res 2004; 12:9-17.
    44. Kim S., Whelan J., Claycombe K., et al. Angiotenzin II povećava lučenje leptina pomoću 3T3-L1 i ljudskih adipocita putem mehanizma nezavisnog od prostaglandina. J Nutr 2002; 132: 1135-40.
    45. Cassis L.A., English V.L., Bharadwaj K., Boustany C.M. Diferencijalni efekti lokalnog i sistemskog angiotenzina II u regulaciji oslobađanja leptina iz adipocita. Endocrinology 2004; 145: 169-74.
    46. ​​Mancia G., Bousquet P., Elghozi J.L., et al. Simpatički nervni sistem i metabolički sindrom. J Hypertens 2007; 25: 909-20.
    47. Tentolouris N., Liatis S., Katsilambros N. Aktivnost simpatičkog sistema u gojaznosti i metaboličkom sindromu. Ann N Y Acad Sci 2006; 1083: 129-52.
    48. Landsberg L., Troisi R., Parker D., et al. Gojaznost, krvni pritisak i simpatički nervni sistem. Ann Epidemiol 1991; 1: 295-303.
    49. Serazin V., Dos Santos E., Morot M., Giudicelli Y. Ekspresija i lučenje gena humanog adipoznog angiotenzinogena stimulisani su cikličkim AMP preko povećane aktivnosti vezivanja elemenata koji reaguju na DNK ciklički AMP. Endocrine 2004; 25: 97-104.
    50. Cassis L.A. Uloga angiotenzina II u termogenezi smeđe adipoze tokom aklimatizacije na hladnoću. Am J Physiol Endocrinol Metab 1993; 265:860-5.
    51. Cassis L.A., Dwoskin L.P. Presinaptička modulacija oslobađanja neurotransmitera endogenim angiotenzinom II u smeđem masnom tkivu. J Neural Transm 1991; 34: 129-37.
    52. Reisin E., Weir M., Falkner B., et al. Lizinopril u odnosu na hidroklorotiazid u gojaznih hipertenzivnih pacijenata: multicentrično placebo kontrolisano ispitivanje. Tretman u gojaznih pacijenata sa hipertenzijom (TROPHY) Studijska grupa. Hypertension 1997; 30(1): 2140-5.
    53. Neutel J.M., Saunders E., Bakris G.L., et al. Učinkovitost i sigurnost fiksnih kombinacija niskih i visokih doza irbesartan/hidroklorotiazida kod pacijenata s nekontroliranim sistoličkim krvnim tlakom na monoterapiji: INCLUSIVE ispitivanje. J Clin Hypertens (Greenwich) 2005; 7(10): 578-86.
    54. Belenkov Yu.N., Chazova I.E., Mychka V.B. u ime istraživačke grupe za IVF. Multicentrična, randomizirana, otvorena studija koja ispituje učinkovitost promjene načina života i terapije ACE inhibitorima (kvinapril) kod gojaznih pacijenata sa arterijskom hipertenzijom (IVF). Arterial Hypertension 2003; 9(6): 3-6.
    55. Jacob S., Rett K., Henriksen E.J. Antihipertenzivna terapija i osjetljivost na inzulin: moramo li redefinirati ulogu beta-blokatora? Am J Hypertens 1998; 11(10): 1258-65.
    56. Kaaja R, Kujala S, Manhem K, et al. Efekti simpatolitičke terapije na indekse inzulinske osjetljivosti kod žena s hipertenzijom u postmenopauzi. Int J Clin Pharmacol Ther 2007; 45(7): 394-401.
    57. Kuperstein R., Sasson Z. Efekti antihipertenzivne terapije na metabolizam glukoze i inzulina i na masu lijeve komore: randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana studija 21 gojaznog hipertoničara. Circulation 2000; 102(15): 1802-6.
    58. Halperin A.K., Cubeddu L.X. Uloga blokatora kalcijumskih kanala u liječenju hipertenzije. Am Heart J 1986; 111(2): 363-82.
    59. McAllister R.G. Jr. Klinička farmakologija sredstava za blokiranje sporih kanala. Prog Cardiovasc Dis 1982; 25(2): 83-102.
    60. Binggeli C., Corti R., Sudano I., et al. Efekti kronične blokade kalcijevih kanala na aktivnost simpatičkog živca u hipertenziji. Hypertension 2002; 39(4): 892-6.
    61. Lefrandt J.D., Heitmann J., Sevre K., et al. Efekti klasa dihidropiridin i fenilalkilamin kalcijum antagonista na autonomnu funkciju kod hipertenzije: VAMPHYRE studija. Am J Hypertens 2001; 14(11): 1083-9.
    62. Wanovich R., Kerrish P., Gerbino P.P., Shoheiber O. Obrasci usklađenosti pacijenata liječenih s 2 odvojena antihipertenzivna lijeka u odnosu na kombiniranu terapiju s fiksnom dozom Am J Hypertens 2004; 175:223.
    63. Dezii C.M. Retrospektivna studija perzistentnosti sa kombinovanom terapijom jednom tabletom vs. istodobna terapija s dvije tablete kod pacijenata s hipertenzijom. Manag Care. 2000; 9(9): 2-6.
    64. Gerbino P.P., Shoheiber O. Obrasci adherencije među pacijentima liječenim kombinacijom fiksnih doza u odnosu na odvojene antihipertenzivne lijekove. Am J Health Syst Pharm 2007; 64(12): 1279-83.
    65. Jackson K. Perzistentnost fiksne naspram slobodne kombinacije s valsartanom i HCTZ za pacijente s hipertenzijom. Value Health Suppl 2006; 9:363.
    66. Aepfelbacher F.C., Messerli F.H., Nunez E., Michalewicz L. Kardiovaskularni efekti kombinacije trandolapril/verapamil kod pacijenata sa blagom do umjerenom esencijalnom hipertenzijom. Am J Cardiol 1997; 79(6): 826-8.
    67. Reynolds N.A., Wagstaff A.J., Keam S.J. Trandolapril/verapamil sa produženim oslobađanjem: pregled njegove upotrebe u liječenju esencijalne hipertenzije. Drugs 2005; 65(13): 1893-914.
    68. Sharma S.K., Ruggenenti P., Remuzzi G. Liječenje hipertenzije kod pacijenata sa dijabetesom - fokus na kombinaciji trandolapril/verapamil. Vasc Health Risk Manag 2007; 3(4): 453-65.
    69. Bakris G., Molitch M., Hewkin A., et al. Razlike u toleranciji glukoze između kombinacija fiksnih doza antihipertenzivnih lijekova u osoba s metaboličkim sindromom. Diabetes Care 2006; 29(12): 2592-7.
    70. Bakris G., Molitch M., Zhou Q., et al. Poništavanje poremećene tolerancije glukoze povezanog sa diureticima i novonastalog dijabetesa: rezultati STAR-LET studije. J Cardiometab Syndrome 2008; 3(1): 18-25.
    71. Bailey C.J., Day C. Novi farmakološki pristupi gojaznosti. Obesity Practice 2005; 1:2-5.
    72. Yanovski S.Z., Yanovski J.A.Y. Gojaznost. N Engl J Med 2002; 346(8): 591-602.
    73. Dan C., Bailey C.J. Ažuriranje sibutramina. Br J Diabet Vasc Dis 2002; 2: 392-7.
    74. James W.P., Astrup A., Finer N., et al. Učinak sibutramina na održavanje težine nakon gubitka težine: randomizirano ispitivanje. Studijska grupa STORM. Ispitivanje sibutramina za smanjenje i održavanje gojaznosti. Lancet 2000; 356:2119-25.
    75. Torp-Pedersen C., Caterson I., Coutinho W., et al. Kardiovaskularni odgovori na kontrolu težine i sibutramin kod visokorizičnih subjekata: analiza iz SCOUT ispitivanja. Eur Heart J 2007; 28(23): 2915-23.
    76. Sharma A.M., Caterson I.D., Coutinho W., et al. Promjene krvnog tlaka povezane sa sibutraminom i upravljanjem težinom – analiza iz 6-tjednog uvodnog perioda sibutraminskog ispitivanja kardiovaskularnih ishoda (SCOUT). Diabetes Obes Metab 2008. doi 10.1111/J.1463-1326.2008.00930.
    77. Nakou E., Filippatos T.D., Liberopoulos E.N., et al. Efekti kombinacije sibutramina i verapamila sa produženim oslobađanjem/trandolaprila na krvni tlak i metaboličke varijable kod gojaznih hipertenzivnih pacijenata. Expert Opin Pharmacother 2008; 9(10): 1629-39.
    78. Scholze J., Grimm E., Herrmann D., et al. Optimalno liječenje hipertenzije povezane s gojaznošću: studija Hypertension-Obesity-Sibutramine (HOS). Circulation 2007; 115(15): 1991-8.
    79. Glezer M.G. Rezultati ruske studije POLONESE (Efikasnost i sigurnost enarenala kod pacijenata sa arterijskom hipertenzijom). Therapeutic Archive 2006; 4: 44-50.

    • Aldosteron kod ljudi je glavni predstavnik mineralokortikoidnih hormona, derivata holesterola.

    Sinteza

    Izvodi se u zoni glomeruloze korteksa nadbubrežne žlijezde. Progesteron, nastao iz holesterola, prolazi kroz sekvencijalnu oksidaciju na svom putu do aldosterona. 21-hidroksilaza, 11-hidroksilaza i 18-hidroksilaza. Na kraju se formira aldosteron.

    Šema sinteze steroidnih hormona (kompletna shema)

    Regulacija sinteze i sekrecije

    Aktiviraj:

    • angiotenzin II, koji se oslobađa nakon aktivacije renin-angiotenzin sistema,
    • povećana koncentracija joni kalijuma u krvi (povezano sa depolarizacijom membrane, otvaranjem kalcijumskih kanala i aktivacijom adenilat ciklaze).

    Aktivacija renin-angiotenzin sistema

    1. Za aktiviranje ovog sistema postoje dvije početne tačke:
    • smanjenje pritiska u aferentnim arteriolama bubrega, što se utvrđuje baroreceptorićelije jukstaglomerularnog aparata. Razlog tome može biti bilo kakvo kršenje bubrežnog krvotoka - ateroskleroza bubrežnih arterija, povećana viskoznost krvi, dehidracija, gubitak krvi itd.
    • smanjenje koncentracije Na + jona u primarnom urinu u distalnim tubulima bubrega, što je određeno osmoreceptorima ćelija jukstaglomerularnog aparata. Nastaje kao rezultat dijete bez soli, uz dugotrajnu upotrebu diuretika.

    Konstantno i nezavisno od bubrežnog krvotoka, lučenje renina (bazalno) održava simpatički nervni sistem.

    1. Prilikom izvođenja jedne ili obje točke ćelije jukstaglomerularni aparat se aktiviraju i iz njih se enzim izlučuje u krvnu plazmu renin.
    2. Za renin u plazmi postoji supstrat - protein frakcije α2-globulina angiotenzinogen. Kao rezultat proteolize, dekapeptid tzv angiotenzin I. Zatim, angiotenzin I sa učešćem enzim koji konvertuje angiotenzin(APF) se pretvara u angiotenzin II.
    3. Glavne mete angiotenzina II su glatki miociti krvni sudovi I zona glomerulosa korteksa nadbubrežne žlijezde:
    • stimulacija krvnih žila uzrokuje njihov spazam i obnavljanje krvni pritisak.
    • luče se iz nadbubrežnih žlijezda nakon stimulacije aldosteron, djelujući na distalne tubule bubrega.

    Kada aldosteron djeluje na bubrežne tubule, povećava se reapsorpcija Na+ joni, slijedi natrijum vode. Kao rezultat, vraća se pritisak u cirkulacijskom sistemu i povećava se koncentracija jona natrijuma u krvnoj plazmi, a time i u primarnom urinu, što smanjuje aktivnost RAAS.

    Aktivacija renin-angiotenzin-aldosteron sistema

    Mehanizam djelovanja

    Cytosolic.

    Ciljevi i efekti

    Utječe na pljuvačne žlijezde, distalne tubule i sabirne kanale bubrega. Jača bubrege reapsorpcija jona natrijuma i gubitak jona kalijuma usled sledećih efekata:

    • povećava količinu Na+,K+-ATPaze na bazalnoj membrani epitelnih ćelija,
    • stimuliše sintezu mitohondrijalnih proteina i povećanje količine energije koja se stvara u ćeliji za rad Na+,K+-ATPaze,
    • stimuliše stvaranje Na kanala na apikalnim membranama bubrežnih epitelnih ćelija.

    Patologija

    Hiperfunkcija

    Connov sindrom(primarni aldosteronizam) - javlja se kod adenoma glomerulozne zone. Karakterizira ga trijada simptoma: hipertenzija, hipernatremija, alkaloza.

    Sekundarni hiperaldosteronizam - hiperplazija i hiperfunkcija jukstaglomerularnih stanica i prekomjerno lučenje renina i angiotenzina II. Dolazi do porasta krvnog pritiska i pojave edema.



    Slični članci