Holinomimetici – šta su to? Definicija, primjena, klasifikacija i princip rada. M- i N-holinomimetici direktnog i indirektnog djelovanja. Farmakodinamika. Droge. Upotreba u medicini Gdje se koristi atropin?

Klasifikacija: M-CMPilokarpin hidrohlorid, aceklidin

N-HM Respiratorni analeptici: Lobelin hidrohlorid, Cititon

Za liječenje zavisnosti od nikotina: Anabazin hlorid, Tabex

M i N-HMAcetilholin, karbaholin

Mehanizam d-i: Holinergički lijekovi su slični po strukturi ili prostornom rasporedu dijelova molekula u različitom stepenu molekuli ACh. Zbog toga mogu stupiti u interakciju ili sa holinergičkim receptorima, ili sa okolnim delovima ćelijske membrane, ili sa enzimima (uglavnom sa holinergičkim receptorima).

M-holinomimetici: Stimulirati M-holinergičke receptore Imitirati iritaciju parasimpatičkih nerava. Uticaj na srce: usporava se rad srca, holinergički receptori u žilama skeletnih mišića stimuliraju se (vazodilatacija) lučenje mišićnog relaksantnog faktora od strane vaskularnih endotelnih stanica, što dovodi do hipotenzije do prestanka rada srca. Usporavanje provođenja do A-V bloka. Intravenskom primjenom M-hm moguć je iznenadni srčani zastoj. Uticaj na gastrointestinalni trakt: Podižu tonus i stimulišu pokretljivost crijeva, a istovremeno opuštaju sfinktere probavnog kanala. Otklanja se crijevna atonija. Uticaj na bešiku: Povećan tonus i kontraktilna aktivnost mišića mjehura. Opuštanje sfinktera. Uticaj na oči: Izaziva suženje zenica (mioza). Smanjite intraokularni pritisak. Izazivaju grč akomodacije. Kontrakcija kružnog mišića oka (cilijarnog) je praćena zadebljanjem mišića i pomjeranjem mjesta gdje je cinin ligament pričvršćen, bliže sočivu. Sočivo poprima konveksniji oblik. Oko je postavljeno na vid na blizinu. Na bronhima: Spazm Na žlezdama: Pojačano lučenje. Za žučnu kesu: Pojačani ton.

Indikacije: 1. Glaukom. Pilokarpin hidrohlorid 2-4 puta dnevno, 1-5% rastvor, kapi za oči, noću za donji kapak. Efekat aceklidina je kratkoročniji.

2. Koristi se atonija i pareza crijeva i mokraćne bešike. Manje nuspojava 1-2 ml 0,2% rastvora supkutano, ako je potrebno, ponoviti

Za 30 minuta.

Kontraindikacije: Bronhospazam, nizak krvni pritisak, teška srčana oboljenja, trudnoća, epilepsija. Ovi efekti se sprečavaju ili poništavaju atropinom.

N-holinomimetici: Dvofazni efekat na H-holinergičke receptore: 1. - ekscitacija 2. - inhibicija

Stimulansi disanja: Primjenjuju se samo intravenozno. Efekti:

Sposoban da stimulira vaskularne hemoreceptore, što rezultira -1 stimulacijom refleksnog disanja. Učinak je snažan, ali kratkotrajan (2-5 minuta uz intravensku primjenu, potrebne su minimalne doze za aktiviranje respiratornog centra). kada se daje subkutano ili intramuskularno, doza se povećava 10-20 puta. Ovim načinom davanja dobro prodiru u centralni nervni sistem, izazivajući povraćanje, konvulzije, aktivaciju vagalnog centra sa mogućim zastojem srca 2. Stimulacija kardiovaskularne aktivnosti. Aplikacija: ograničen. Za šok, asfiksiju novorođenčadi. U slučaju zastoja disanja (traume) Kod kolaptoidnih stanja kod infektivnih bolesti sa respiratornom depresijom i hematopoezom. Kontraindikacije: Hipertenzija, krvarenje, plućni edem. Ovo je 0,15% rastvor alkaloida citizina. Refleksno stimuliše disanje, istovremeno povećava krvni pritisak, što ga razlikuje od lobelina.

CITIZINE je uključen u Tabex tablete, što olakšava prestanak pušenja. LOBELINE HYDROCHLORIDE. Uzbuđuje centar vagusnog živca, što dovodi do smanjenja krvnog tlaka.

Za radijaciju nikot. zavisnosti: Prema shemi, uz postupno smanjenje doze ANABAZINE - tablete oralno ili sublingvalno, bukalni filmovi, žvakaće gume. TABEX - (sadrži alkaloid citizin) LOBESIL - sadrži alkaloid lobelije)

NICORETTE - (sadrži nikotin) inhalator u obliku usnika, uzimajući u obzir aspekte ponašanja ovisnosti, žvakaće gume, flastera, spreja za nos, mini tableta. Potrebno je 3 mjeseca da se potpuno prestane pušiti uz postepeno smanjenje doze.

M,N-holinomimetici: Preovlađuje činjenica aktivacije M-holinergičkih receptora. Retko se koristi za oralnu upotrebu.

Ubrizgava se subkutano i intramuskularno - brz, oštar, kratkotrajan učinak. Intravenska injekcija nije moguća zbog oštrog pada krvnog pritiska i srčanog zastoja.

primjena: Za grčeve perifernih sudova (endarteritis). Za grčeve retinalnih arterija KARBHOLIN. Djeluje duže oralno, supkutano, intramuskularno, intravenozno (sa oprezom). primjena: Endarteritis.

Lokalno u obliku kapi za oči za glaukom.

Efekti M-kolinomimetika (= ekscitacija M-holinergičkih receptora):

Uticaj na oči. Ekscitacija M-holinergičkih receptora kružnog mišića šarenice dovodi do njegove kontrakcije, a zjenica se sužava (mioza). Sužavanje zjenice i spljoštenje šarenice pomaže u otvaranju uglova prednje očne komore i poboljšanju odljeva intraokularne tekućine, što smanjuje intraokularni tlak. M-holinomimetici povećavaju zakrivljenost sočiva, uzrokujući grč akomodacije. Oko je postavljeno na vid na blizinu (miopija). Nuspojava “Poremećaj smještaja”

Utjecaj na egzokrine žlijezde. Povećava se lučenje pljuvačke, kao i suzenje i znojenje

Uticaj na bronhije: podstiču kontrakciju cirkulacijskih mišića bronhija (tonus se povećava do bronhospazma), povećava se lučenje sluzi u bronhima.

Uticaj na srce: usporavaju rad srca (bradikardija), inhibiraju provođenje impulsa

provodni sistem srca.

Uticaj na gastrointestinalni trakt: pojačavaju sekreciju žlijezda gastrointestinalnog trakta, pojačavaju peristaltiku, a tonus sfinktera probavnog trakta (i mjehura), naprotiv, opada.

Utjecaj na mjehur: povećan tonus bešike, moguća urinarna inkontinencija

Indikacije za upotrebu M-holinomimetika:

1) glaukom, za smanjenje intraokularnog pritiska (simptomatska terapija).

2) Kada atonija creva i bešike: lijekovi povećavaju tonus dok istovremeno opuštaju sfinktere, pojačavaju kontrakciju (peristaltiku) ovih glatkih mišićnih organa, olakšavajući njihovo pražnjenje.

Klinička slika trovanja M-holinomimetici, kao i gljiva muhara(sadrži muskarin)

javlja se jaka bradikardija, bronhospazam, bolna pojačana peristaltika (proljev), naglo znojenje, salivacija, suženje zenica i grč akomodacije, a mogući su i konvulzije. Svi ovi simptomi se uklanjaju

M-holinergički blokatori (atropin i drugi su antidoti).

Pilokarpin(Pilocarpinum). Sinonimi: Pilocarpinum hydrochloridum

Farmaceutska grupa: M-holinomimetik

Mehanizam djelovanja: Pilokarpin pobuđuje periferne m-holinergičke receptore, izaziva sužavanje zenice, smanjuje intraokularni pritisak i poboljšava trofizam očnog tkiva Kada se ukapa u konjunktivnu vreću oka, slabo se apsorbuje u normalnim koncentracijama i nema izražen sistemski efekat. Kada se uzima oralno, pilokarpin se brzo apsorbira, ali se ne propisuje.

Indikacije za upotrebu: - glaukom!!!

Za poboljšanje trofizma oka u slučaju tromboze centralne retinalne vene, akutne opstrukcije retinalne arterije, sa atrofijom očnog živca, sa krvarenjima u staklasto tijelo.

Za zaustavljanje midrijatskog efekta nakon upotrebe atropina, homatropina, skopolamina ili drugih antiholinergičkih supstanci za proširenje zjenice tokom oftalmoloških pregleda.

Nuspojave:

Glavobolja (u temporalnom ili periorbitalnom području), bol u području oko; miopija; smanjen vid, posebno u mraku, zbog razvoja uporne mioze i grča akomodacije; suzenje, rinoreja, površinski keratitis; alergijske reakcije. Uz dugotrajnu upotrebu, moguć je razvoj konjuktivitisa i dermatitisa očnih kapaka; kada se koriste sistemi s produženim oslobađanjem lijeka - razvoj tolerancije

Kontraindikacije:

Preosjetljivost, iritis, ciklitis, iridociklitis, keratitis, stanje nakon oftalmoloških operacija i druga očna oboljenja kod kojih je suženje zenice nepoželjno. Oprez kod pacijenata sa istorijom ablacije retine i kod mladih pacijenata sa visokom kratkovidnošću.

Obrasci za izdavanje: 1% rastvori u bocama od 5 i 10 ml; 1% rastvor u epruvetama sa kapaljkom od 1,5 ml; Sada nema -1% i 2% masti za oči; očni filmovi

Lijekovi koji stimuliraju H-holinergičke receptore (H-kolinomimetici)

Efekti:

1) refleksno pobuđivanje respiratornog centra produžene moždine kroz aktivaciju holinergičkih receptora sinokarotidne zone

2) povećanje krvnog pritiska zbog stimulacije ćelija medule nadbubrežne žlezde i simpatičkih ganglija (povećava se oslobađanje adrenalina i norepinefrina).

3) olakšavaju provođenje impulsa do skeletnih mišića (u slučaju predoziranja - konvulzije)

N-kolinomimetici dobro prodiru u centralni nervni sistem, posebno lobelin, i mogu izazvati bradikardiju i sniženje krvnog pritiska (aktivacija vagalnog centra), povraćanje (uzbuđenje centra za povraćanje), konvulzije (uzbuđenje ćelija prednjeg centralnog girus i prednji rogovi kičmene moždine).

Indikacije za upotrebu AChE agenasa:

1) u slučaju respiratornog zastoja povezanog s trovanjem ugljičnim monoksidom, utapanjem, ozljedom mozga, električnom ozljedom ili udisanjem nadražujućih tvari. Djelotvorne su samo ako se održava refleksna podražljivost respiratornog centra.

2) olakšati prestanak pušenja.

Cytisine (Cytisinum) je alkaloid koji se nalazi u sjemenu biljaka ruske metlice i Thermopsis lanceolifolia, obje iz porodice mahunarki. Kao respiratorni analeptik, dostupan je u obliku 0,15% rastvora pod nazivom “Cytitonum” u ampulama od 1 ml. Kao sredstvo za odvikavanje od pušenja - u obliku tableta Tabex.

Cititon. Mehanizam djelovanja: pobuđuje H-holinergičke receptore u karotidnoj zoni, što refleksno dovodi do ekscitacije respiratornog centra. Istovremena stimulacija simpatičkih čvorova i nadbubrežnih žlijezda dovodi do povećanja krvnog tlaka.

Učinak cititona (rastvor citizina) na disanje je kratkotrajne prirode, ali u nekim slučajevima, posebno kod refleksnih zaustavljanja disanja, upotreba cititona može dovesti do trajnog obnavljanja disanja i cirkulacije krvi. .

Koristi se za refleksni prestanak disanja (za vrijeme operacija, ozljeda i sl.) Ima presorski efekat (po čemu se razlikuje od lobelina). Stoga se cititon može koristiti kod šoka i kolaptoidnih stanja, kod respiratorne i cirkulatorne depresije kod pacijenata sa infektivnim bolestima itd. Cititon se primjenjuje intravenozno ili intramuskularno.

Cititon je kontraindiciran (zbog njegove sposobnosti povećanja krvnog tlaka) u slučajevima teške ateroskleroze i hipertenzije, krvarenja iz velikih krvnih žila i plućnog edema.

"Tabex"- tablete za olakšanje odvikavanja od pušenja. Mehanizam djelovanja: pobuđuje iste H-holinergičke receptore kao nikotin. Smanjuje potrebu za brojem popušenih cigareta, olakšava privremenu apstinenciju od pušenja i ublažava simptome odvikavanja koji se javljaju pri potpunom prestanku pušenja.

Lijekovi koji stimuliraju M i H holinergičke receptore

Holinomimetici I Holinomimetici (holino [receptori] + grčki mimētikos, oponašanje, reprodukcija; sinonimi: )

lijekovi koji reproduciraju efekte stimulacije holinergičkih receptora njihovim prirodnim ligandom - acetilkolinom. Holinergički efekat se može pojačati i direktnom interakcijom Ch. sa određenom vrstom holinergičkog receptora (holinergički direktnog dejstva), i očuvanje viška acetilholina u sinapsi inhibiranjem njegovog uništavanja (holinergično indirektno delovanje). U drugom slučaju pokreću se svi tipovi holinergičkih receptora, uklj. lokalizovan u centralnom nervnom sistemu i na neuromuskularnim spojevima skeletnih mišića. H. s. indirektno djelovanje čine samostalnu grupu antikolinesteraznih lijekova (Anticholinesterase drugs).

H. s. direktnog djelovanja u skladu sa klasifikacijom holinergičkih receptora (vidi Receptori) dijele se na m-, n- i n+m-holinomimetike.

m-holinomimetici- aceklidin i pilokarpin - izazivaju lokalne (kada se primenjuju lokalno) ili opšte efekte stimulacije m-holinergičkih receptora: spazam akomodacije, smanjenje intraokularnog pritiska; , usporavanje atrioventrikularne provodljivosti; , povećan tonus i pokretljivost gastrointestinalnog trakta, bešike, materice; tečna pljuvačka, pojačano lučenje bronhijalnih, želučanih i drugih egzokrinih žlijezda. Svi ovi efekti se sprječavaju ili otklanjaju primjenom atropina i drugih m-holinergika (vidi Antiholinergici), koji se uvijek koriste u slučajevima predoziranja m-kolinomimeticima, trovanja supstancama sa sličnim ili antikolinesteraznim djelovanjem.

Indikacije za upotrebu m-holinomimetika: tromboza centralne retinalne vene; želudac, crijeva, mjehur, materica, postpartum. Opće kontraindikacije za njihovu primjenu su angina pektoris, lezije miokarda, intraatrijalne i atrioventrikularne, gastrointestinalna krvarenja (prije operacije), normalna epilepsija.

Aceclidine- (za pripremu kapi za oči u obliku 2%, 3% i 5% vodenih rastvora) i 0,2% rastvora u ampulama od 1 i 2 ml za potkožne injekcije. Kod glaukoma, instilacija se vrši 2 do 6 puta dnevno. Kod akutne atonije mokraćne bešike, 1-2 doze se daju supkutano ml 0,2% rastvor; u nedostatku očekivanog rezultata, injekcije se ponavljaju 2-3 puta sa razmakom od pola sata, osim ako se ne pojave neželjeni efekti (bronhospazam, bradikardija itd.).

Pilokarpin hidrohlorid koristi se uglavnom u oftalmološkoj praksi. Njegovi glavni oblici oslobađanja: 1% i 2% otopine u bocama od 5 i 10 ml; 1% rastvor u epruvetama sa kapaljkom; 1% rastvor sa metilcelulozom u bocama od 5 i 10 ml; folije za oči (po 2,7 mg pilokarpin hidrohlorid u svakom); 1% i 2% oftalmoloških. Najčešće se koriste 1% i 2% otopine, koje se ukapaju u oko 2 do 4 puta dnevno.

n-kolinomimetici- lobelin i citizin - pobuđuju postsinaptike u ganglijama simpatičkog i parasimpatičkog nervnog sistema, u karotidnim glomerulima i u hromafinom tkivu nadbubrežnih žlezda (pojačano lučenje adrenalina). Kao rezultat, aktiviraju se i adrenergički i kolinergički utjecaji na izvršne organe. Istovremeno, djelovanjem citizina (cititona) dominiraju adrenergički periferni efekti (pojačane, pojačane srčane kontrakcije), dok djelovanjem lobelina dominiraju holinergički efekti (mogući su bradikardija, sniženje krvnog tlaka). Oba alkaloida refleksno (iz receptora karotidne refleksne zone) pobuđuju respiratorni sistem i koriste se uglavnom kao respiratorni lijekovi u slučajevima akutnog respiratornog zastoja (na pozadini dugotrajne depresije respiratornog centra, učinak je nestabilan). Njihov efekat sličan nikotinu postao je preduslov za upotrebu lobelina (tablete Lobesil) i citizina (Tabex filmovi i tablete) za olakšavanje prestanka pušenja. Njihova upotreba u tu svrhu je kontraindicirana u slučaju organskih bolesti kardiovaskularnog sistema, perzistentne arterijske hipertenzije, angine pektoris, čira na želucu i dvanaestopalačnom crijevu, krvarenja.

Lobelin hidrohlorid- 1% rastvor u ampulama od 1 ml; tablete 2 mg(lek "Lobesil"). Za akutni respiratorni zastoj kod odraslih daje se 0,3-0,5 ml(djeca 0,1-0,3 ml ovisno o dobi) intramuskularno ili intravenozno polako (u 1-2 min), jer brza primjena prijeti kolapsom i srčanim zastojem. U slučaju predoziranja mogući su i konvulzije, teška bradikardija i duboka respiratorna depresija. U periodu odvikavanja od pušenja, Lobesil se propisuje u prvoj nedelji, po 1 tabletu do 5 puta dnevno, zatim se učestalost doza smanjuje do prekida (20-30 dana). U slučaju loše podnošljivosti (, slabosti,) lijek se prekida.

Cititon- 0,15% rastvor citizina u ampulama od 1 ml; Tabex tablete i folije za aplikacije na obrazima (ili desnima) 1.5 mg. Zbog svog presorskog dejstva koristi se češće od lobelina, jer akutna respiratorna depresija često se javlja u pozadini kolapsa ili šoka. Odrasli se daju intravenozno ili intramuskularno po 0,5-1 ml(djeca do 1 G oda - po 0,1 ml). Za one koji prestanu pušiti, opća shema za korištenje Tabex tableta je ista kao i Lobesil tablete; Filmovi se menjaju 4-8 puta u prva tri dana, zatim 3 puta dnevno, od 13. do 15. dana se koristi 1 film, pa se baca.

n+m-holinomimetici predstavljaju acetilkolin (lijek), koji se praktički ne koristi u medicinskoj praksi, i karbakolin, koji je sličan po hemijskoj strukturi.

Karbaholin ne uništava holinesteraza i ima dugotrajnije i izraženije holinergičko dejstvo. Ukupnim efektom dominiraju efekti ekscitacije m-holinergičkih receptora, a tek na pozadini njihove blokade jasno se javljaju n-holinergički efekti. Istovremeno, karboholin nema prednosti u odnosu na lijekove iz grupe m-holinomimetika, pa su od ranije poznatih oblika njegovog oslobađanja zadržani i praktično se koriste samo oftalmološki (u obliku 0,75%, 1,5%, 2,25% i 3% r-karbaholina) za liječenje glaukoma. Tokom operacija oka, ponekad se 0,5 injekcija ubrizgava u prednju očnu komoru kako bi se suzila zjenica. ml 0,01% rastvor karbaholina.

II Holinomimetici (cholinomimetica; + grčki mimētikos sposoban imitirati, oponašati; .: cholinomimetics, )

holinergičkih lijekova s ​​različitim mehanizmima djelovanja, koji izazivaju efekte karakteristične za ekscitaciju holinergičkih receptora.

M-holinomimetici(sin.: M-kolinomimetici, M-holinergički lijekovi) - X. s., stimuliraju ili promovišu ekscitaciju M-holinergičkih receptora (pilokarpin, aceklidin, itd.)

N-holinomimetici(sin.: H-holinomimetici, H-holinergički lekovi) - X. s., stimulišu ili promovišu ekscitaciju H-holinergičkih receptora (lobelin, citizin, itd.).

1. Mala medicinska enciklopedija. - M.: Medicinska enciklopedija. 1991-96 2. Prva pomoć. - M.: Velika ruska enciklopedija. 1994 3. Enciklopedijski rječnik medicinskih pojmova. - M.: Sovjetska enciklopedija. - 1982-1984.

Pogledajte šta su "kolinomimetici" u drugim rječnicima:

Ljekovite tvari čije je djelovanje slično učinku ekscitacije holinergičkih receptora biohemijskih sistema tijela na koje reagira acetilholin (na primjer, pilokarpin) ... Veliki enciklopedijski rječnik

Farmakološke supstance različite hemijske strukture, čije se delovanje u osnovi poklapa sa efektima ekscitacije holinergičkih nervnih vlakana (vidi Holinergička nervna vlakna) ili medijatora acetilkolina. Po... ... - (cholinomimetica; holin + grčki mimetikos sposoban da imitira, oponaša; sinonim: holinomimetici, holinergički lekovi) holinergički lekovi sa drugačijim mehanizmom delovanja, koji izazivaju efekte karakteristične za ekscitaciju... ... Veliki medicinski rječnik

HOLINOMIMETICS- holinomimetici, lekovi. tvari koje djeluju poput acetilkolina na holinoreaktivne sinaptičke sisteme. Prema svojoj sposobnosti da djeluje na sinapse muskarinske ili na nikotin osjetljive X. p. dijele se na m holinomimetike (arekolin hidrobromid... Veterinarski enciklopedijski rječnik

- (sin.: M holinomimetici, M holinergički lekovi) X. s., koji stimulišu ili promovišu ekscitaciju M holinergičkih receptora (pilokarpin, aceklidin, itd.) ... Veliki medicinski rječnik

- (sin.: H holinomimetici, H holinergički lekovi) X. s., koji stimulišu ili promovišu ekscitaciju H holinergičkih receptora (lobelija, citizin, itd.) ... Veliki medicinski rječnik

Antiholinergici, farmakološke supstance koje blokiraju prijenos ekscitacije iz holinergičkih nervnih vlakana (vidi Kolinergička nervna vlakna), antagonisti acetilkolinskog medijatora. Pripadaju različitim grupama...... Velika sovjetska enciklopedija

- (antiholinergici, antiholinergici, antiholinergici), lijekovi. in va, upozorenje, slabljenje i zaustavljanje interakcije. neurotransmiter acetilkolin i holinomimetik. lijekovi s holinergičkim receptorima. Zbog prisustva u centralnom i perifernom ... ... Hemijska enciklopedija

Lijekovi ove grupe imaju stimulativni učinak na različite vrste holinergičkih receptora.

Farmakomarketing

Klasifikacija i lijekovi

Ovisno o vrsti holinergičkih receptora koji se manifestuje, svi holinomimetici se dijele na:

M-holinomimetici;

N-holinomimetici;

M-N-holinomimetici;

Rice. 14

mehanizam djelovanja

Holinergički receptori - to su genetski određene pokretne molekule lipoproteina, proteina ili glikoproteina. Holinergički receptori se stalno uništavaju i ponovo sintetiziraju. Trajanje postojanja holinergičkog receptora je oko sedam dana. Pored dvije glavne vrste, muskarinske i nikotinske, postoji nekoliko podtipova. Intracelularni posrednici (glasnici) u formiranju reakcije na ekscitaciju holinergičkog receptora su cGMP, Ca 2+, Na+, K+. Oni su usko povezani sa adenilat ciklazom, kalcijumovim, natrijumovim ili kalijum kanalima.

M-hopinomimetici pobuđuju M-holinergičke receptore; N chopinomimetics - N-holinergičkih receptora, dok M-N-hapinomimetici pobuđuju i M i N holinergičke receptore. U kontraktilnom mehanizmu glatkih mišićnih vlakana, pri ekscitaciji holinergičkih receptora, igra ulogu aktivacija vezanog intracelularnog Ca 2+, membranske gvanilat ciklaze i povećanje količine intracelularnog medijatora - cikličkog 3,5 gvanozin monofosfata (cGMP).

Rice. 15

Holinergički receptor djeluje mehanizmom povećanja koncentracije cGMP (ciklički gvanidin monofosfat).

Kada je holinergički receptor pobuđen, on se vezuje za G protein, koji se sastoji od 3 podjedinice (α, β, γ).

Oslobađa se α podjedinica koja aktivira gvanilat ciklazu (GC). GC razgrađuje gvanidin trifosfat (GTP) u cGMP.

Pharmacological

Rice. 16

Kada se unesu u organizam, preovladava efekat vezan za ekscitaciju parasimpatičkih nerava. Učinak M-hodinomimetika na oko je od najvećeg praktičnog interesa. Zbog svog lokalnog djelovanja na oko, smanjuju intraokularni tlak, uzrokuju miozu i spazam akomodacije. (Slika I).

Mehanizam ovih promjena je ekscitacija hopioreceptora i kontrakcija unutrašnjih mišića oka, koji primaju parasimpatičku inervaciju. Dakle, zbog kontrakcije mišića šarenice, zjenica se sužava (mioza). Odliv tečnosti iz prednje očne komore je poboljšan zbog otvaranja prostornih fontana, koji su ispod šarenice i schlei kanala.

Rice. 17

Unutrašnji pritisak oka se jako i dugo smanjuje. Kontrakciju cilijarnog mišića oka prati njegovo zadebljanje i pomicanje mišićnog trbuha (na koji je veza Zinov) bliže sočivu. Zbog opuštanja Qin veze, kapsula sočiva se ne rasteže, a zbog svoje elastičnosti poprima konveksniji oblik. Oko je podešeno na bliski vid (grč akomodacije).

Kao rezultat resorptivnog učinka holinomimetika, bronhospazam, bradikardija (može doći i do srčanog zastoja), pojačan tonus nenapregnutih mišića gastrointestinalnog trakta, materice, žuči i mjehura, te pojačano lučenje pljuvačke, bronhija, gastrointestinalnog trakta i znoja žlezde.

Acetilholin također obavlja metaboličku funkciju kao lokalni hormon, na primjer, u neinerviranim strukturama placente i u ćelijama cilijarnog epitela.

dakle, M-holinomimetici povećavaju tonus crijeva, mišića mjehura, maternice, bronha, smanjuju intraokularni tlak, šire periferne žile.

N-holinomimetici refleksno stimulišu centar za disanje. Tahikardija i arterijska hipertenzija se javljaju kao znaci ekscitacije acetilkolinom H-holinergičkih receptora simpatičkih čvorova, hromafinskih ćelija medule nadbubrežne žlezde i hemoreceptora karotidnog glomerula.

Indikacije za upotrebu i zamjenjivost

Za glaukom se koriste karbaholin i svi M-holinomimetici (lokalnog djelovanja).

Kod atonije crijeva i mokraćnog mjehura uzimati M-N-kolinomimetike, acepidin.

Za refleksno zaustavljanje disanja koriste se N-chopinomimetici.

Ako je porođaj slab, propisuje se aceklidin.

Za endarteritis se ponekad koristi acetilholin.

Za rendgensku dijagnostiku bolesti želuca i crijeva koriste se aceklidin i acetilholin.

Nuspojava

Kod velikih doza holinomimetika može se primijetiti bradikardija, sniženje krvnog tlaka, pojačano lučenje pljuvačke i bronhospazam.

Kod upotrebe karbaholina ponekad se javlja žeđ, slinjenje i mučnina.

Kada se umetne rastvor aceklidina u konjunktivalnu vrećicu može izazvati blagu iritaciju konjunktive.

Kontraindikacije

M-holinomimetici su kontraindicirani kod bronhijalne astme, teških srčanih oboljenja, trudnoće, epilepsije, hiperkineze.

Farmakosigurnost

Holinomimetici su nekompatibilni sa antiparkinsonicima, antikonvulzivima, antidepresivima, antiaritmicima, neurolepticima, antihistaminicima, β-blokatorima, glukokortikosteroidima, aminoglikozidima i lokalnim anesteticima.

Acetilholin je nekompatibilan sa mezatonom.

Injekcija u venu acetilkolina je nemoguće jer može doći do naglog pada krvnog pritiska i srčanog zastoja.

Uporedne karakteristike lijekova

M-N-hodinomshetika

Acetilholin nije stabilan i brzo se apsorbira u tkivima zbog djelovanja holinesteraze. Njegovo brzo uništavanje je od velike fiziološke važnosti, jer pruža fleksibilnost u nervnoj regulaciji funkcija organa.

Acetilholin se ne koristi široko kao lijek. Kada se uzima oralno, lijek je neučinkovit zbog činjenice da se brzo hidrolizira acetilkolinesterazom. Kada se primjenjuje parenteralno, daje brz, oštar, ali kratkotrajan učinak. Kao i druga kvaternarna jedinjenja, acetilholin ne prodire dobro kroz krvno-moždanu barijeru i nema značajan uticaj na centralni nervni sistem. Ponekad se acetilholin koristi kao vazodilatator za grčeve perifernih žila.

Karbaholin po hemijskoj strukturi i farmakološkim svojstvima blizak je acetilkolinu, ali je aktivniji i ima duže dejstvo, jer se ne hidrolizira holinesterazom. Stabilnost lijeka omogućava da se koristi ne samo za parenteralnu primjenu, već i za oralnu primjenu.

M-holinomimetici

Pilokarpin - alkaloid dobijen iz Pilocarpus laborandi, koji raste u Brazilu. Koristi se samo lokalno djelovanje - za glaukom.

Aceclidine stimuliše uglavnom M-holinergičke receptore creva, bešike i materice. Mioza i smanjenje intraokularnog tlaka su izraženiji nego nakon primjene pilokarpina. U hirurškoj i akušersko-ginekološkoj praksi koristi se za prevenciju i otklanjanje postoperativne atonije mišića gastrointestinalnog trakta i mokraćne bešike, sa smanjenim tonusom i subinvolucijom maternice, za zaustavljanje krvarenja u postporođajnom periodu. Aceklidin je vrijedan farmakološki agens za rendgenski pregled jednjaka, želuca i duodenuma.

N-halinamimetici

Lobelin I cititon Po mehanizmu djelovanja spadaju u ovu grupu, a po farmakodinamici spadaju u refleksne respiratorne analeptike.

Jedino što se praktično ne koristi je njihova sposobnost da pobuđuju H holinergičke receptore karotidnih sinusa i tako refleksno stimulišu aktivnost respiratornog centra. Njihovo stimulativno djelovanje je vrlo snažno, ali kratkotrajno (2-5 minuta kada se primjenjuje intravenozno). Glavne indikacije za upotrebu lobelina i cititona su trovanje ugljičnim monoksidom, morfijumom i gušenje novorođenčadi.

lista droga

M-kolinomimetici stimulišu M-holinergičke receptore koji se nalaze u membrani ćelija efektorskih organa i tkiva koja primaju parasimpatičku inervaciju. M-holinergički receptori su podijeljeni u nekoliko podtipova, koji pokazuju nejednaku osjetljivost na različite farmakološke supstance. Otkriveno je pet podtipova M-holinergičkih receptora (M,-, M2-, M3-, M4-, M5-). Najdobro proučavani su M, -, M2- i M3-holinergički receptori (vidi tabelu 8.1). Svi M-holinergički receptori pripadaju membranskim receptorima koji stupaju u interakciju sa G-proteinima, a preko njih sa određenim enzimima ili jonskim kanalima (vidi poglavlje “Farmakodinamika”). Dakle, M2-holinergički receptori membrana kardio-
Tabela 8.1. Podtipovi holinergičkih receptora i efekti uzrokovani njihovom stimulacijom

M-holinergički receptori

m,	CNS Enterohromafinske ćelije želuca	Oslobađanje histamina, koji stimuliše lučenje hlorovodonične kiseline od strane parijetalnih ćelija želuca
m2	Srce Presinaptička membrana terminala postganglionskih parasimpatičkih vlakana	Smanjen broj otkucaja srca. Depresija atrioventrikularne provodljivosti. Smanjena kontraktilnost atrija Smanjeno oslobađanje acetilholina
m3 (unutrašnje	Orbicularis mišić šarenice	Kontrakcija, suženje zenica
virusna	Cilijarni (trepavica) mišić	Kontrakcija, grč akomodacije (oko fiksirano
oprana)	oči Glatki mišići bronhija, želuca, crijeva, žučne kese i žučnih puteva, mjehura, materice Egzokrine žlijezde (bronhijalne, želučane, crijevne, pljuvačne, suzne, nazofaringealne i znojne žlijezde)	izliva se na blisku tačku vida) Povećan tonus (osim sfinktera) i povećana pokretljivost želuca, crijeva i mokraćnog mjehura Pojačano lučenje
m3	Endotelne ćelije u krvi	Oslobađanje endotelnog relaksansa
(ne- nervirajuće emoji)	nazalnih sudova	faktor (N0), koji uzrokuje opuštanje glatkih mišića krvnih sudova

H-holinergički receptori

miociti stupaju u interakciju sa Gj proteinima koji inhibiraju adenilat ciklazu. Kada se stimuliraju u stanicama, smanjuje se sinteza cAMP i, kao posljedica toga, aktivnost cAMP zavisne protein kinaze, koja fosforilira proteine. U kardiomiocitima je poremećena fosforilacija kalcijumskih kanala - kao rezultat toga, manje Ca2+ ulazi u ćelije sinoatrijalnog čvora u fazi 4 akcionog potencijala. To dovodi do smanjenja automatizma sinoatrijalnog čvora i, posljedično,
do smanjenja broja otkucaja srca. Ostali pokazatelji srčane funkcije takođe se smanjuju (videti tabelu 8.1).
M3-holinergički receptori glatkih mišićnih ćelija i ćelija egzokrinih žlezda stupaju u interakciju sa Gq proteinima, koji aktiviraju fosfolipazu C. Uz učešće ovog enzima, iz fosfolipida ćelijskih membrana nastaje inozitol-1,4,5-trifosfat (1P3), koji potiče oslobađanje Ca2+ iz sarkoplazmatskog retikuluma (intracelularni depo kalcijuma). Kao rezultat toga, kada se stimuliraju M3 holinergički receptori, povećava se koncentracija Ca2+ u citoplazmi stanica, što uzrokuje povećanje tonusa glatkih mišića unutrašnjih organa i povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda. Osim toga, neinervirani (ekstrasinaptički) M3 holinergički receptori nalaze se u membrani vaskularnih endotelnih ćelija. Kada su stimulirani, povećava se oslobađanje endotelnog opuštajućeg faktora (NO) iz endotelnih stanica, što uzrokuje opuštanje vaskularnih glatkih mišićnih stanica. To dovodi do smanjenja vaskularnog tonusa i pada krvnog tlaka.
M-holinergički receptori su vezani za Gq proteine. Stimulacija M,-holinergičkih receptora enterohromafinskih ćelija želuca dovodi do povećanja koncentracije citoplazmatskog Ca2+ i povećanja lučenja histamina od strane ovih ćelija. Histamin, zauzvrat, djelujući na parijetalne stanice želuca, stimulira lučenje hlorovodonične kiseline. Podtipovi M-holinergičkih receptora i efekti uzrokovani njihovom stimulacijom prikazani su u tabeli. 8.1.
Prototip M-kolinomimetika je alkaloid muskarin, koji se nalazi u gljivama muharice. Muskarin izaziva efekte povezane sa stimulacijom svih podtipova M-holinergičkih receptora datih u tabeli. 8.1. Muskarin ne prodire kroz krvno-moždanu barijeru i stoga nema značajan uticaj na centralni nervni sistem. Muskarin se ne koristi kao lijek. U slučaju trovanja gljivama muharice koje sadrže muskarin, ispoljava se njegovo toksično djelovanje povezano sa stimulacijom M-holinoreceptora. U tom slučaju dolazi do suženja zjenica, grča akomodacije, obilne salivacije i znojenja, povećanja tonusa bronha i sekrecije bronhijalnih žlijezda (što se manifestuje osjećajem gušenja), bradikardije i sniženog krvnog tlaka, grčevitih bolova u trbuhu, primjećuju se dijareja, mučnina i povraćanje. U slučaju trovanja muharom, ispira se želudac i daju se slani laksativi. Za uklanjanje efekta muskarina koristi se M-antiholinergički blokator atropin.

N
Aceclidine

C2H5- CH- CH - CH2~ C N - CH3
* ° i i * i i °


Pilokarpin hidrohlorid
Acetilholin

Pilokarpin je alkaloid iz lišća Pilocarpus pinnatifolius Jaborandi, porijeklom iz Južne Amerike. Pilokarpin, koji se koristi u medicinskoj praksi, dobija se sintetički. Pilokarpin ima direktan stimulativni efekat na M-holinergičke receptore i izaziva sve efekte karakteristične za lekove ove grupe (videti tabelu 8.1). Pilokarpin posebno snažno pojačava lučenje žlijezda, pa se ponekad oralno propisuje kod kserostomije (suvoće oralne sluznice). Ali budući da pilokarpin ima prilično visoku toksičnost, uglavnom se koristi lokalno u obliku oftalmoloških oblika doziranja za smanjenje intraokularnog tlaka.
objekata
Radijalni mišić


Smanjen odliv intraokularne tečnosti
NORM
Objektiv
Ligament Zinn M-holinergičkog receptora Cilijarni mišić
Količina intraokularnog pritiska uglavnom zavisi od dva procesa: formiranja i odliva intraokularne tečnosti (očne vodice), koju proizvodi cilijarno telo i teče uglavnom kroz drenažni sistem ugla prednje očne komore. (između šarenice i rožnjače). Ovaj drenažni sistem uključuje trabekularnu mrežu (pektinealni ligament) i skleralni venski sinus (Schlemov kanal). Kroz proreze između trabekula (prostora fontane) trabekularne mreže, tečnost se filtrira u Schlemov kanal, a odatle teče kroz kolektorske sudove u površinske vene sklere (slika 8.2).
Grč akomodacije NORMALNA Paraliza akomodacije
Rice. 8.2. Utjecaj na oko tvari koje utječu na kolinergičku inervaciju (debljina strelice pokazuje intenzitet odljeva intraokularne tekućine).

Intraokularni pritisak se može smanjiti smanjenjem proizvodnje intraokularne tečnosti i/ili povećanjem njenog odliva. Odliv intraokularne tečnosti u velikoj meri zavisi od veličine zjenice, koju regulišu dva mišića šarenice: kružni mišić (m. sphincter pupillae) i radijalni mišić (m. dilatator pupillae). Kružni mišić zjenice inerviraju parasimpatička vlakna (n. oculomotorius), a radijalni mišić simpatička vlakna (n. sympaticus). Kada se orbikularni mišić kontrahira, zjenica se sužava, a kada se radijalni mišić skuplja, zjenica se širi.
Pilokarpin, kao i svi M-holinomimetici, uzrokuje kontrakciju orbikularnog mišića šarenice i suženje zjenica (mioza). Istovremeno, šarenica postaje tanja, što pomaže otvaranju ugla prednje očne komore i oticanju intraokularne tečnosti kroz prostore fontane u Schlemmov kanal. To dovodi do smanjenja intraokularnog tlaka.
Sposobnost pilokarpina da smanji intraokularni tlak koristi se u liječenju glaukoma, bolesti koju karakterizira stalni ili periodični porast intraokularnog tlaka, što može dovesti do atrofije optičkog živca i gubitka vida. Glaukom može biti otvorenog ili zatvorenog ugla. Oblik glaukoma otvorenog kuta povezan je s kršenjem drenažnog sistema ugla prednje očne komore, kroz koji dolazi do odliva intraokularne tekućine; sam ugao je otvoren. Zatvoreni kut nastaje kada je poremećen pristup kutu prednje očne komore, najčešće kada je ona djelomično ili potpuno prekrivena korijenom šarenice. U tom slučaju, intraokularni pritisak može porasti na 60-80 mm Hg. (normalan intraokularni pritisak se kreće od 16 do 26 mm Hg).
Zbog sposobnosti sužavanja zenica (miotički efekat), pilokarpin je veoma efikasan u liječenju glaukoma zatvorenog ugla iu ovom slučaju se prvenstveno koristi (lijek je izbora). Pilokarpin se također propisuje za glaukom otvorenog ugla. Pilokarpin se koristi u obliku 1-2% vodenih otopina (trajanje djelovanja - 4-8 sati), otopina s dodatkom polimernih spojeva koji imaju produženo djelovanje (8-12 sati), masti i specijalnih filmova za oči od polimerni materijal (očne folije sa pilokarpinom stavljaju se za donji kapak 1-2 puta dnevno).
Pilokarpin izaziva kontrakciju cilijarnog mišića, što dovodi do opuštanja zonularnog ligamenta, koji rasteže sočivo. Zakrivljenost sočiva se povećava, poprima konveksniji oblik. Kako se zakrivljenost sočiva povećava, povećava se i njegova lomna moć - oko se postavlja na bližu tačku vida (predmeti koji su u blizini su bolje vidljivi). Ovaj fenomen, nazvan spazam akomodacije, nuspojava je pilokarpina. Kada se ukapa u konjunktivalnu vrećicu, pilokarpin se praktički ne apsorbira u krv i nema primjetan resorptivni učinak.
Aceklidin je sintetičko jedinjenje sa direktnim stimulativnim dejstvom na M-holinergičke receptore i izaziva sve efekte povezane sa stimulacijom ovih receptora (videti tabelu 8.1).
Aceklidin se može koristiti lokalno (instaliran u konjunktivalnu vrećicu) za snižavanje intraokularnog tlaka kod glaukoma. Nakon jedne instilacije, smanjenje intraokularnog tlaka nastavlja se i do 6 sati. Međutim, otopine aceklidina imaju lokalno iritativno djelovanje i mogu izazvati iritaciju konjunktive.

Zbog manje toksičnosti u odnosu na pilokarpin, aceklidin se koristi za resorptivno djelovanje kod atonije crijeva i mokraćnog mjehura. Nuspojave: slinjenje, dijareja, grčevi glatkih mišića. Zbog činjenice da aceklidin povećava tonus glatkih mišića bronha, kontraindiciran je kod bronhijalne astme.
U slučaju predoziranja M-kolinomimeticima koriste se njihovi antagonisti - M-holinergički blokatori (atropin i lijekovi slični atropinu).
N-holinomimetici
U ovu grupu spadaju alkaloide nikotin, lobelija, citizin, koji djeluju prvenstveno na H-holinergičke receptore neuronskog tipa lokalizirane na neuronima simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinskim ćelijama srži nadbubrežne žlijezde, u karotidnim glomerulima i u centralnom nervnom sistemu. Ove supstance deluju na H-holinergičke receptore skeletnih mišića u znatno većim dozama.
N-holinergički receptori su membranski receptori direktno povezani sa jonskim kanalima. Strukturno su glikoproteini i sastoje se od nekoliko podjedinica. Dakle, H-holinergički receptor neuromuskularnih sinapsi uključuje 5 proteinskih podjedinica (a, a, (3, y, 6) koje okružuju jonski (natrijum) kanal. Kada se dva molekula acetilholina vežu za a-podjedinice, Na+ kanal otvara se ioni Na+ u ćeliju, što dovodi do depolarizacije postsinaptičke membrane završne ploče skeletnog mišića i kontrakcije mišića.
CH
"-"Pz
Lobelin hidrohlorid
Nikotin je alkaloid koji se nalazi u listovima duvana (Nicotiana tabacum, Nicotiana rustica). U osnovi, nikotin ulazi u ljudski organizam tokom pušenja duvana, otprilike 3 mg tokom pušenja jedne cigarete (smrtonosna doza nikotina je 60 mg). Brzo se apsorbira iz sluzokože respiratornog trakta (dobro prodire i kroz netaknutu kožu). /> Nikotin stimuliše H-holinergičke receptore simpatičkih i parasimpatičkih ganglija, hromafinske ćelije medule nadbubrežne žlezde (povećava oslobađanje adrenalina i norepinefrina) i karotidne glomerule (stimuliše respiratorne i vazomotorne centre). Stimulacija simpatičkih ganglija, moždine nadbubrežne žlijezde i karotidnih glomerula dovodi do najkarakterističnijih kardiovaskularnih efekata nikotina: ubrzanja otkucaja srca, vazokonstrikcije i povećanja krvnog pritiska. Stimulacija parasimpatičkih ganglija uzrokuje povećanje tonusa i motiliteta crijeva te povećanje sekrecije egzokrinih žlijezda (velike doze nikotina inhibiraju ove procese). Stimulacija H-holinergičkih receptora u parasimpatičkim ganglijama je također uzrok bradikardije, koja se može uočiti na početku djelovanja nikotina.
Pošto je nikotin visoko lipofilan (to je tercijarni amin), brzo prodire kroz krvno-moždanu barijeru u moždano tkivo. U centralnom nervnom sistemu nikotin izaziva oslobađanje dopamina, nekih drugih biogena
amini i stimulirajuće aminokiseline, koje su povezane sa subjektivnim ugodnim osjećajima koji se javljaju kod pušača. U malim dozama nikotin stimulira respiratorni centar, au velikim dozama izaziva depresiju, što dovodi do zastoja disanja (paraliza respiratornog centra). U velikim dozama nikotin izaziva drhtanje i konvulzije. Djelujući na zonu okidača centra za povraćanje, nikotin može uzrokovati mučninu i povraćanje.
Nikotin se uglavnom metabolizira u jetri i izlučuje se bubrezima nepromijenjen iu obliku metabolita. Tako se brzo eliminiše iz organizma (t]/2 - 1,5-2 sata). Tolerancija (ovisnost) se brzo razvija na efekte nikotina.
Do akutnog trovanja nikotinom može doći kada otopine nikotina dođu u kontakt s kožom ili sluzokožom. U tom slučaju se opaža hipersalivacija, mučnina, povraćanje, proljev, bradikardija, a zatim tahikardija, povišen krvni tlak, prvo otežano disanje, a zatim respiratorna depresija, a moguće su i konvulzije. Smrt nastupa od paralize respiratornog centra. Glavna mjera pomoći je vještačko disanje.
Prilikom pušenja duhana moguće je kronično trovanje nikotinom, kao i drugim toksičnim tvarima koje se nalaze u duhanskom dimu i mogu djelovati nadražujuće i kancerogeno. Za većinu pušača tipične su upalne bolesti respiratornog trakta, na primjer, kronični bronhitis; Rak pluća je češći. Povećava se rizik od kardiovaskularnih bolesti.
Mentalna ovisnost se razvija o nikotinu, stoga, kada prestanu pušiti, pušači doživljavaju sindrom ustezanja, koji je povezan s pojavom bolnih osjeta i smanjenjem performansi. Za smanjenje simptoma ustezanja preporučuje se upotreba žvakaće gume koja sadrži nikotin (2 ili 4 mg) ili transdermalnog terapijskog sistema (poseban kožni flaster koji ravnomjerno oslobađa male količine nikotina tokom 24 sata) u periodu odvikavanja od pušenja.
U medicinskoj praksi ponekad se koriste N-kolinomimetici lobelija i citizin.
Lobelia - Alkaloid biljke Lobelia inflata je tercijarni amin. Stimulacijom H-holinergičkih receptora karotidnih glomerula, lobelija refleksno pobuđuje respiratorne i vazomotorne centre.
Citizin je alkaloid koji se nalazi u biljkama brnistre (Cytisus laburnum) i termopse (Thermopsis lanceolata), njegova struktura je sekundarni amin. Djelovanje je slično lobelinu, ali nešto jače stimulira respiratorni centar.
Citizin i lobelija su uključeni u tablete “Tabex” i “Lobesil” koje se koriste za olakšavanje prestanka pušenja. Lijek cititon (0,15% otopina citizina) i otopina lobelina ponekad se daju intravenozno za refleksnu stimulaciju disanja. Međutim, ovi lijekovi su učinkoviti samo ako je očuvana refleksna ekscitabilnost respiratornog centra. Stoga se ne koriste u slučaju trovanja tvarima koje smanjuju ekscitabilnost respiratornog centra (hipnotici, narkotički analgetici).