Hemoterapija ver. Liječenje metastatskih tumora zametnih stanica. Nuspojave kemoterapije

NOVI PRISTUPI HEMOTERAPIJI NEPITELNIH TUMORA JAJNIKA

M.A. Livšits, E.I. Gulo

FSBI "Nacionalni medicinski istraživački centar za onkologiju nazvan po. N.N. Petrov" Ministarstva zdravlja Rusije, Sankt Peterburg

Neepitelni tumori jajnika čine oko 8% svih malignih tumora jajnika. Ogromnu većinu njih predstavljaju tumori zametnih ćelija jajnika (OGT) i tumori strome polne moždine (SCST). Glavna pažnja istraživača usmjerena je na ove dvije grupe tumora.

U proteklih 15 godina Institut za onkologiju je lečio 50 pacijenata sa OSPT i 33 pacijenta sa GOCT, što je iznosilo 4,3% odnosno 3,0% svih pacijenata sa tumorima jajnika (Tabela 1).

Tabela 1.
Distribucija neepitelnih tumora jajnika prema histotipu.

Histotip tumori	Količina bolestan
Tumori polnih ćelija
Disgerminom	11
Embriokarcinom	3
Nezreli teratom	8
Tumor endodermalnog sinusa (EST)	7
Horionski karcinom	1
Miješane klice	3
Ukupno	33
Tumori stromalnih ćelija
Tumor granuloze	44
Androblastom	6
Ukupno	50

Rijetkost i značajna raznolikost histoloških oblika neepitelnih tumora jajnika otežava provođenje prospektivnih randomiziranih studija. Većina publikacija o ovim tumorima zasnovana je na ograničenom broju zapažanja. Međutim, postoji konsenzus da su prije uvođenja kemoterapije rezultati liječenja neepitelnih tumora jajnika bili vrlo nezadovoljavajući. Na primjer, kod tumora endodermalnog sinusa (EST), preživljavanje je bilo manje od 15% uprkos prevlasti tumora stadijuma I (Kurman A. Norris, 1976). Uvođenje kemoterapije značajno je poboljšalo rezultate liječenja neepitelnih tumora jajnika, posebno tumora germinativnih stanica.

Prvi režim kemoterapije koji je imao veliki uticaj na efikasnost lečenja bila je kombinacija vinkristina, aktinomicina-D i ciklofosfamida, koja je izazvala do 75% dugotrajnih remisija, međutim, uz raširen metastatski proces, izlečenje je postignuto u samo trećina pacijenata (Slayton et.al., 1985). Napredak kemoterapije za GCT uvelike je olakšan uspjesima u liječenju tumora testisa slične strukture, posebno uključivanjem lijekova platine u polikemoterapijske režime (Einhorn A. Donahue, 1977). Pokazalo se da je kombinacija cisplatina sa vinblastinom i bleomicinom (PVB režim) takođe veoma efikasna kod karcinoma štitne žlezde (Wiltshaw et al., 1982). Superiornost PVB šeme nad VAC šemom bila je prilično ubedljiva. Tako je ukupna stopa preživljavanja pacijenata u stadijumima I-II nakon VAC režima bila 81%, a nakon PVB režima - 96%; odgovarajuće brojke za pacijente sa stadijumima III-IV bile su 49% i 79%, respektivno (Willense et al., 1987). Zamjena vinblastina u PVB režimu sa manje toksičnim etopozidom (VER režim) učinila je potonji manje toksičnim i, prema nekim autorima, efikasnijim od PVB režima (Liuzazhi, 1998). VER režim je postao standardna kemoterapija za GOCT.

Hemoterapija na bazi cisplatina pokazala se posebno efikasnom kod disgerminoma, koji je, uz svoju visoku osjetljivost na terapiju zračenjem, poslužio kao osnova za podjelu TGCT-a na disgerminome i nedisgerminome. Petogodišnja stopa preživljavanja za ranu fazu disgerminoma prelazila je 90%, a za uznapredovali proces iznosila je 83% (Gallion, 1988), dok je postoperativna terapija zračenjem činila samo 65% dugoročnih rezultata. Hemoterapija je, za razliku od terapije zračenjem, očuvala plodnost kod značajnog dijela pacijenata.

Visoka efikasnost kemoterapije platinom u uznapredovalim slučajevima i kod recidiva tumora omogućila je izvođenje operacija očuvanja organa čak iu prisustvu metastaza, au ranim fazama ograničavanje operacije očuvanja organa bez kemoterapije (Gershenson, 1994).

Među GCT bez disgerminoma, nezreli teratomi imaju najpovoljniji tok. U stadijumu I bolesti, petogodišnja stopa preživljavanja dostigla je 93,8%, ali u stadijumima II-III nije prelazila 50%. To je omogućilo preporuku operacije očuvanja organa bez kemoterapije za stadijum I nezrelog teratoma, podložan pažljivom stadijumu, a za sve ostale 3 ciklusa kemoterapije prema BEP režimu nakon operacije (Gobel et al., 1991).

Kod AES-a, embriokarcinoma i horionskog karcinoma, prognoza je mnogo lošija. Tako kod AES-a, iako je potvrđen pozitivan učinak kemoterapije platinom, petogodišnja stopa preživljavanja u III stadijumu nije prelazila 30% (Nawa et.al., 2001); postoje optimističnije procjene: nakon kemoterapije platinom, 8 od 9 pacijenata sa AES se oporavilo.

Naši vlastiti podaci o tumorima zametnih stanica jajnika u velikoj mjeri se poklapaju sa iznesenim informacijama. Od 33 pacijenta, 23 je imalo I stadijum, 3 pacijenta III stadijum, 7 pacijenata je liječeno zbog relapsa bolesti. Većina pacijenata je podvrgnuta kemoterapiji (tabela 2).

Tabela 2.
Primjena platine i kemoterapije bez platine kod pacijenata s tumorima zametnih stanica jajnika.

Histotip tumora	Faza I		III stadijum i recidivi
	Besplatno novo	plati- novo	Besplatno novo	plati- novo
Disgerminom	4	5	1	4
Embriokarcinom	-	1	1	1
Nezreli teratom	5	2	-	2
Tumor endodermalnog sinusa	1	3	-	3
Horionski karcinom	-	1	-	-
Miješane klice	1	1	-	1
Ukupno	11	10	2	11

Hemoterapija bez platine kod većine pacijenata je sprovedena po VAC režimu, a hemoterapija bez platine kod 2/3 pacijenata je sprovedena po PVB i BEP režimu. Među pacijentima u I stadiju, kemoterapija s platinom i bez platine korišćena je gotovo podjednako, a u slučajevima uznapredovale bolesti i relapsa, PVB i BEP režimi su korišteni kod 84% pacijenata. Među pacijentima u stadijumu I, 3 su imala relapse u karlici, a jedan pacijent je imao metastaze u jetri. Ukupan odgovor kod pacijenata sa stadijumom I GCT bio je 82%.

Svi bolesnici u III fazi podvrgnuti su hemoterapiji platinom, koja je bila efikasna kod 2 pacijenta. Od 7 pacijenata sa rekurentnim TGCT, puni efekat je postignut kod bolesnika sa embriokarcinomom nakon 4 ciklusa kemoterapije po VER režimu i kod pacijenta sa kasnim masivnim limfogenim metastazama disgerminoma u medijastinumu i para-aortalnoj regiji nakon 6 ciklusa. kemoterapije prema PVB režimu uz dodatak 500 mg/m2 1. dana ciklusa 2 ciklofosfamida. 2 pacijenta su imala djelomični odgovor nakon 3 i 4 ciklusa PVB ili BEP. Ukupni odgovor na kemoterapiju kod pacijenata sa rekurentnim tumorima bio je 57,1%.

Značajna stopa neuspjeha u uobičajenom procesu, posebno kod pacijenata sa OES-om, horiokarcinomom i embriokarcinomom, podstiče potragu za načinima za dalje poboljšanje kemoterapije za karcinom štitnjače. Ove pretrage su raznolike prirode i sastoje se od upotrebe komplikovanih višekomponentnih režima, hemioterapije u visokim dozama, uvođenja novih hemoterapeutskih lekova i zamene lekova u opšteprihvaćenim režimima sa manje toksičnim analozima.

Primjer višekomponentnog režima polikemoterapije je ROMV (ACE) režim, koji uključuje vinkristin, metotreksat, bleomicin, cisplatin, koji se nakon 3 tjedna mijenjaju u etopozod, aktinomicin D i ciklofosfamid. Ovaj režim je primijenjen u liječenju 77 pacijenata i utvrdio je trogodišnje preživljavanje kod 88% primarnih pacijenata sa uznapredovalim procesom i kod 50% pacijenata sa relapsima. Nije bilo smrtnosti povezane s kemoterapijom, a 42% pacijenata sa očuvanom plodnošću imalo je naknadni normalan porod.

Nakon uspješne primjene ifosfamida u kombinaciji sa vinblastinom i cisplatinom (VIP režim) za relapse karcinoma štitnjače i potvrde jednake djelotvornosti BEP i VIP režima u prvoj liniji kemoterapije (Lochrer, 1995.), kombinacija ovih režima je bila koristi Njemačko društvo za pedijatrijsku onkologiju (protokol MAKEI-89) kod pacijenata s disgerminomom, OES-om, embrio- i horionskim karcinomom. Pacijenti sa stadijumom I primili su 3 ciklusa BEP, a oni sa stadijumom II tumora jajnika su primili 3 ciklusa BEP i 3 ciklusa VIP. Preživljavanje bez recidiva uz period praćenja od 28 mjeseci. iznosio je 80%. Da bi se smanjila toksičnost, doza vinblastina je smanjena na 3 mg/m2 1. i 21. dana, a ukupna doza bleomicina nije prelazila 180 mg.

Drugi primjer efikasnog višekomponentnog režima kemoterapije je upotreba kombinacije bleomicina, ciklofosfamida, vinblastina, daktinomicina, etopozida i cisplatina (ili karboplatina) od strane Francuskog društva za pedijatrijsku onkologiju (TGM protokol 55-TGM-dysger) za non-stop. jajnika kod 63 djece. Petogodišnja stopa preživljavanja dostigla je 85% (Baranzelli et al., 2000).

Pokazalo se da je hemoterapija bez platine u visokim dozama (Vepezid i ciklofosfamid) bila neefikasna. Upotreba visokih doza cisplatina je kontroverzna i dovela je do remisije kod 71%-91% primarnih pacijenata i kod 52% pacijenata kao kemoterapije druge linije (Mandanas et al., 1998.), čime se ne premašuje efikasnost standardni BEP režim sa većom toksičnošću. U tom svjetlu, velike nade se polažu u primjenu manje toksičnog karboplatina u visokim dozama kemoterapije, posebno u njegovu kombinaciju s Vepezidom (Boutell, 2002), ili u primjenu paklitaksela u kombinaciji s Vepezidom i karboplatinom ili ifosfamidom i karboplatinom ( Doroshow et al.). Oba ova režima se uspješno koriste za tumore zametnih stanica testisa, međutim, ako se uzme u obzir da su se sada općeprihvaćeni standardni režimi PVB i BEP u početku koristili i za tumore testisa, onda je sasvim moguće predložiti njihovu primjenu za GCT.

OSPT obuhvataju pretežno tumore ćelija granuloze, u kojima se razlikuju juvenilni i odrasli oblici, androblastome različitog stepena diferencijacije i, iz perspektive upotrebe kemoterapije, vrlo rijetke maligne tekome. Zbog simptoma povezanih s hormonskom aktivnošću značajnog dijela ovih tumora koji proizvode estrogen ili androgen, dijagnoza se obično postavlja u ranim fazama. Prema zbirnim podacima, od 235 pacijenata sa OSPT, 73,1% pacijenata je imalo I stadijum, II stadijum - 7,9%, stadijum III i IV - po 7,5%. Distribucija OSPT pacijenata liječenih u Istraživačkom institutu je također slična prikazanim podacima (Tabela 3).

Tabela 3.
Distribucija pacijenata sa tumorima strome polne pupkovine po fazama.

Tumori stadijuma I su činili 72%, tumori stadijuma III-IV su činili 14%, 14 pacijenata je lečeno od relapsa OSPT. Uprkos velikoj pažnji koja se posvećuje OSPT, standardi liječenja ove grupe tumora nisu razvijeni. Iako se tumori dijagnostikuju uglavnom u stadijumu I, na prognozu, osim stadijuma, utiče i niz drugih faktora: veličina tumora, ruptura njegove kapsule, prisustvo ćelijske atipije, sarkomatoidni tip strukture, ploidnost tumora, značajna stopa relapsa, česta kombinacija tumora granuloza ćelija sa karcinomom endometrijuma. Posljednja dva faktora javljaju se kod starijih pacijenata.

Juvenilni tumori granuloza imaju povoljan klinički tok. Na osnovu kombinacije ovih faktora, operacije očuvanja organa sa praćenjem indicirane su za stadijum Ia bolesti kod pacijenata sa juvenilnim tumorom granuloza ćelija i mladih žena sa nepotpunom reproduktivnom funkcijom. Svim ostalim pacijentima indicirana je radikalna operacija nakon koje slijedi kemoterapija. Ovo je također strategija liječenja androblastoma.

Hemoterapija izbora za OSPT još nije razvijena. Prednost se daje kemoterapiji baziranoj na platini, obično PVB i BEP režimima. Neki autori su koristili kemoterapiju bez platine (kombinacija metotreksata, aktinomicina D, ciklofosfamida, 5-fluorouracila) u ranim fazama OSPT, a u slučaju uznapredovalog procesa - CAP ili PVB režimi. Potonji je izazvao remisiju kod više od polovine bolesnika (Pecorelli et al., 1999), a prema drugim podacima - kod 9 od 11 pacijenata sa raširenim procesom. Prema Homesleyu, kod neradikalno operisanih pacijenata, OSPT stepena II-IV. Hemoterapija prema BEP režimu dovela je do remisije u 69% slučajeva, a u slučaju recidiva - kod 51% pacijenata. Hemoterapija po SAR režimu imala je nesumnjivu prednost u odnosu na terapiju zračenjem kod pacijenata sa recidivirajućim tumorima granuloza ćelija.

Tretman pacijenata sa OSPT-om na Naučno-istraživačkom institutu generalno je bio u skladu sa gore navedenim principima. Mladi pacijenti sa OSPT I stadijuma podvrgnuti su operaciji očuvanja organa. Radikalnu operaciju podvrgnuti su starijim pacijentima sa tumorom granuloza ćelija, pacijentima sa nediferenciranim androblastomom, kao i svim pacijentima sa tumorima III-IV stadijuma. Hemoterapija je primijenjena kod 32 primarna i 13 pacijenata s relapsom. Kod pacijenata sa tumorom granuloćelijskih stanica I stadija, kemoterapija bez platine primijenjena je u 86% slučajeva (Tabela 4), uglavnom prema VAC režimu ili kombinaciji ciklofosfamida sa vinkristinom. U slučajevima uznapredovale bolesti i rekurentnih tumora granuloza ćelija, 83,3% primalo je platinu hemoterapiju prema PVB i BEP režimima. Potonji je primijenjen kod svih pacijenata sa slabo diferenciranim androblastomom I stadijuma.

Tabela 4.
Upotreba platine i hemioterapije bez platine kod pacijenata sa stromalnim tumorima polne moždine.

Rezultati kemoterapije potvrdili su njenu visoku efikasnost kod pacijenata sa tumorom granuloza ćelija I stadijuma (84,3%) i androblastomom I stadijuma (100%), dok je kod pacijenata sa uznapredovalim tumorom granuloza ćelija efekat primećen samo u 50% slučajeva, a u slučaj recidiva - kod 40% pacijenata. Bolesnik sa androblastomom III stadijuma nakon kemoterapije po BEP režimu je takođe zdrav.

Na osnovu prikazanih podataka možemo zaključiti da razmatrani neepitelni tumori jajnika imaju relativno povoljan klinički tok i da su visoko osjetljivi na kemoterapiju. Ovo omogućava pacijentima sa stadijumom I disgerminoma, nezrelim teratomom stadijuma Ia GI stepena, juvenilnim tumorom granuloza ćelija, dobro diferenciranim stadijumom I androblastoma kod mladih pacijenata, stadijumom I tumorom granuloza ćelija da izvrše operacije koje štede organe i odbiju adjuvantnu hemoterapiju.

Hemoterapija je indicirana za sve ostale pacijente sa tumorima indiciranih histotipova, kao i za tumore endodermalnog sinusa, embrio- i horionski karcinom, mješovite tumore granuloza ćelija svih stadijuma i za rekurentne tumore svih histotipova. Šema odabira je VER mod; VIP režim ili hemoterapija u visokim dozama zasnovana na cis- ili karboplatinu može se smatrati kemoterapijom druge linije. S obzirom na nedovoljnu efikasnost kemoterapije u kasnim fazama i relapse neepitelnih tumora jajnika, potrebno je tražiti nove šeme i režime kemoterapije uz uvođenje novih hemoterapeutskih lijekova.

(Moskva, 2003) PREMA ASCO KONGRESU 2002 (ORLANDO, SAD)

Bičkov M. B.

U materijalima kongresa ASCO-2002, rak pluća zauzima vodeće mjesto. Po ovom pitanju predstavljeno je 314 radova u kojima se razmatraju različita pitanja epidemiologije, dijagnoze, morfologije i liječenja karcinoma nemalih stanica pluća (NSCLC) i karcinoma malih ćelija pluća (SCLC). Jedan rad je odvojeno posvećen bronhioloalveolarnom karcinomu i karcinoidima. Proučavane su različite šeme i režimi lečenja za prvu i drugu liniju lečenja NSCLC i SCLC, efikasnost kombinovane hemoterapije primenom Taxola, Taxoterea, gemcitabina, Navelbina i drugih novih citostatika. Nekoliko radova bavi se problemima neoadjuvantne hemoterapije i hemoradijacione terapije za NSCLC i SCLC.

Posebna pažnja posvećena je problemu molekularno-bioloških karakteristika raka pluća i razvoju metoda molekularno ciljane terapije.

NSCLC karakteriše prisustvo ekspresije ili prekomerne ekspresije receptora epidermalnog faktora rasta (EGRF), što EGRF čini obećavajućim ciljem za lečenje NSCLC. Monoklonsko antitijelo koje cilja na EGRF (IMC-C225) pokazalo je obećavajuće rezultate kod tumora glave i vrata u kombinaciji sa terapijom zračenjem ili cisplatinom, te se stoga trenutno istražuje niz EGRF inhibitora tirozin kinaze. Od njih, samo Iressa, OSI-774, PD-183805 i RK1-166 prolaze kroz klinička ispitivanja. U pretkliničkim studijama ovi lijekovi u kombinaciji sa citostaticima ili radioterapijom pokazali su aditivni ili sinergistički učinak. Ovo je poslužilo kao osnova za sprovođenje kliničkih ispitivanja faze III uključujući pacijente sa NSCLC. Početni uspjesi postignuti kod NSCLC blokiranjem EGRF-a i prekidom intracelularne signalizacije trebali bi dovesti do uspostavljanja prve ciljane terapije za ovu bolest.

Kris M. et al. (abs. 1166) predstavili su podatke iz nekoliko američkih medicinskih centara o kliničkim ispitivanjima faze II Iresse (ZD1839) za uznapredovali NSCLC kod pacijenata sa progresijom nakon režima hemoterapije koji sadrže platinu i taksoter (Studija Ideal-2). Iressa je oralni, selektivni inhibitor EGRF tirozin kinaze koji blokira signalne puteve uključene u proliferaciju i preživljavanje malignih ćelija. Liječili smo 216 pacijenata sa lokalno uznapredovalim ili metastatskim NSCLC. 102 pacijenta primala su Iressu 250 mg dnevno, a 114 je primalo 500 mg. Efekat je ostvaren kod 11,8% odnosno 8,8%. Efekat je trajao od 3 do 7+ meseci. 31% i 27% pacijenata je imalo stabilizaciju procesa, a 43% i 35% (respektivno) pokazalo je simptomatsko poboljšanje. Kod 60% pacijenata, simptomatski efekat je postignut u roku od 2 nedelje lečenja. Medijan preživljavanja u obje grupe bio je 6,1 i 6,0 mjeseci. respektivno. Nuspojave su bile umjerene: dijareja i kožni osip I-II stepena. i III-IV čl. toksičnosti su uočene samo kod 6,9 odnosno 17,5% pacijenata. Autori zaključuju da je u ovoj grupi pacijenata sa velikim obimom procesa Iressa pokazala klinički značajnu antitumornu aktivnost sa prihvatljivim, sasvim zadovoljavajućim profilom nuspojava.

Bissett D. (abs. 1183) sa brojnim koautorima iz UK, Kanade, SAD-a i Njemačke izvijestio je o rezultatima faze III kliničkog ispitivanja prinomastata (AG3340), inhibitora matriksne metalopreinaze (MMP), u kombinaciji sa gemcitabinom i cisplatin kao tretman prve linije za rašireni III-B (T4) i IV stadijum. NSCLC. Pacijenti su randomizirani: I gr. primao prinomastat - 15 mg 2 puta dnevno oralno, i II - placebo. Pacijenti u obe grupe su takođe lečeni gemcitabinom - 1250 mg/m2 1. i 8. dana i cisplatinom - 75 mg/m2 1. dana, jednom u 3 nedelje. Toksičnost se manifestovala efektom "mišićno-koštanog" (MB), vjerovatno zbog inhibicije MMP. Drugi i viši stupnjevi urinarne toksičnosti uočeni su kod 40% po 1 g. i 16% - u gr. placebo, a bili su izraženi u artralgiji, mijalgiji, ograničenoj pokretljivosti zglobova i otoku. Ove pojave su trajale 3 sedmice ili više i povukle se nakon prekida uzimanja lijeka i smanjenja doze. Pauza je bila neophodna u 37% grupe I. a u 12% - u II grupi. Medijan preživljavanja bio je 11,5 i 10,8 mjeseci. (p = 0,82), jednogodišnje preživljavanje od 43 i 38%, preživljavanje bez progresije od 6,1 i 5,5 mjeseci i ukupna efikasnost od 25 i 24%, respektivno. Autori su zaključili da dodatak MMP inhibitora nije povećao antitumorsku aktivnost gemcitabina + cisplatina kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC.

Patel J.D. et al. u SAD (aps. 1218) proučavali su dugoročne rezultate liječenja trastuzumabom + bilo Taxotere ili Taxol kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC, ovisno o ekspresiji HER-2. Nasumično kliničko ispitivanje faze II provedeno je na neliječenim pacijentima sa NSCLC. Lečeno je 57 pacijenata, od kojih je 13 (22%) bilo HER-2 pozitivno, a 44 (77%) HER-2 negativno. Ukupna efikasnost i toksičnost su bile slične u grupama koje su uzimale Taxotere ili Taxol, bez značajnih razlika na osnovu HER-2 stratifikacije. Sa 12 meseci Tokom praćenja, medijana i jednogodišnja stopa preživljavanja za HER-2+ bila je 14 mjeseci, a za HER-2 - 19 mjeseci. Autori su zaključili da je 1) trastuzumab u kombinaciji sa nedeljnim taksanima pokazao odličan medijan preživljavanja i jednogodišnje preživljavanje; 2) doprinos trastuzumaba podacima o preživljavanju u svakoj populaciji ostaje nejasan; 3) pacijenti liječeni istim režimom sa HER-2+ imali su nepovoljnije karakteristike i kraće preživljavanje. Ako se ove razlike u preživljavanju potvrde multivarijantnom analizom, tada će prisustvo ili odsustvo ekspresije HER-2 morati biti izmjereno u budućim randomiziranim studijama u NSCLC.

Johnson B.E. et al. (aps. 1171) proučavali su efikasnost Gleeveca kod pacijenata sa SCLC. Proveli su kliničku studiju faze II lijeka na 19 pacijenata (9 osoba je primilo Gleevec kao prvu liniju, a 10 osoba je primilo drugu liniju liječenja, ali kod osjetljivih pacijenata s efektom koji je trajao više od 60 dana). Prvi cilj je bio procijeniti objektivno poboljšanje s dnevnom dozom od 600 mg. Nije bilo objektivnog efekta, šestomjesečna stopa preživljavanja bila je 68%. Autori zaključuju da je bilo nekoliko pacijenata sa Kit+ SCLC (CD 117) i da će se daljnje proučavanje Gleeveca kao kemoterapije s jednim agensom u SCLC fokusirati na pacijente s Kit+ molekularnom metom (CD 117).

Pročitajte W. L et al. (SAD) (abs. 1267) pružaju veliki pregled epidemiologije bronhioloalveolarnog karcinoma (BAR) u posljednjih 20 godina od 1979. svakih 5 godina. Dakle, sa povećanjem broja pacijenata sa NSCLC - od 1979. do 1998. godine. 1,8 puta, broj pacijenata sa adenokarcinomom (bez bipolarnog poremećaja) porastao je za 6,8% (sa 28,6% na 35,4%), a procenat pacijenata sa bipolarnim poremećajem tokom ovih godina bio je skoro isti (3,3% 1979-1983, 2,8% u 1984-1988 i 3,8% u 1994-1998). BD u odnosu na ukupan broj pacijenata sa NSCLC iznosio je 3,4%, dok je prosječna starost pacijenata sa BD bila ista kao i za sve pacijente sa NSCLC (67,1 i 67,2 godine), neznatno premašujući starost pacijenata sa adenokarcinomom (bez BAR-a). ) - 65,4 godine. Među ženama sa NSCLC, procenat pacijenata sa karcinomom skvamoznih ćelija bio je 36,8%, sa adenokarcinomom (bez BD) - 44%, a sa BD - 53,8%, odnosno skoro 2 puta više nego sa karcinomom skvamoznih ćelija. Jednogodišnja stopa preživljavanja bila je najniža za karcinom velikih ćelija - 32%, i za bipolarni rak - 64,9%.

Wirth L.I. et al. (aps. 1293) proučavao je problem karcinoida pluća i njihovu osjetljivost na kemoterapiju. 93 pacijenta primala su kemoterapiju prema EP ili CAV režimima. Prema morfološkoj slici svi karcinoidi su podijeljeni na: I - tipični karcinoid, II - atipični karcinoid, III - neuroendokrini karcinom velikih ćelija i IV - karcinom malih ćelija. Efikasnost hemoterapije procenjena je u prve 2 grupe i iznosila je 31%. Stopa 10-godišnjeg preživljavanja procijenjena je u sve 4 grupe i bila je u grupi I. - više od 80%, u II gr. - 35-56%, a III i IV gr. - manje od 10%.

Kombinirana kemoterapija za NSCLC.

Schiller I. H. (SAD) predstavio je analizu ECOG ispitivanja od 1980. do 2000. godine. da se uporede dugoročni rezultati i karakteristike pacijenata sa uznapredovalim NSCLC koji su primali različite režime hemoterapije. Autor je u analizu uključio 3398 pacijenata, podijeljenih u 2 grupe: u I grupu. liječenih prije 1990. (1574 osobe), au II - nakon 1990. (tj. onih koji su primili nove citostatike - taksane, gemcitabin, navelbin itd.) - 1824 osobe. Srednja stopa preživljavanja u grupi I bila 5,9 mjeseci, au 2. grupi. - 8,1 mjesec, odnosno povećan za 1,4 puta. Vrijeme do napredovanja u I razred. bio 2,7 mjeseci, au II gr. 3,5, odnosno povećan za 1,3 puta. Vremenski interval od početka progresije do smrti u grupi I. bio 2,7 mjeseci, au II gr. - 4,1 mesec (takođe povećan za 1,6 puta). Autor navodi i neke druge karakteristike koje su se godinama mijenjale. Tako je prije 1990. godine 15,4% pacijenata imalo gubitak težine više od 10 kg, a nakon 1990. godine samo 11,9%. Broj pacijenata sa više od 1 metastaze u II grupi. smanjen za 2 puta (45,3 i 22,8%, respektivno), a intervali od trenutka postavljanja dijagnoze do početka liječenja su smanjeni sa 1,4 mjeseca. do 1 mjeseca

Raftopoulos H. et al. (aps. 1284) proveo je retrospektivnu analizu randomiziranih kliničkih ispitivanja tokom 10 godina od 1991. do 2001. godine. kako bi se utvrdila uloga kemoterapije u uznapredovalom NSCLC. Ispitano je 8468 pacijenata. Medijan preživljavanja bio je najkraći u grupi od 783 pacijenata liječenih samo cisplatinom - 7,2 mjeseca, u grupi od 509 pacijenata liječenih režimom cisplatin + etopozid iznosio je 7,8 mjeseci, a najduži medijan preživljavanja bio je u grupi pacijenata. primanje cisplatina sa novim citostaticima - 9,2 mjeseca.

Baggstrom M.Q. et al. (SAD) (abs. 1222) proveli su meta-analizu objavljene literature o učinku različitih režima kemoterapije kao prve linije liječenja na preživljavanje pacijenata u stadijumu III-IV. NSCLC. Autori su primijetili da treća generacija moderne kemoterapije - kombinacija lijekova platine sa taksanima, gemcitabinom, Navelbinom povećava broj objektivnih efekata za 13% (p=0,001) i medijan preživljavanja za 4% (p=0,001) u poređenju sa druga generacija kombinirane kemoterapije (kombinacija lijekova platine s drugim citostaticima). Za sprovođenje ove meta-analize, autori su koristili 8 velikih kliničkih ispitivanja koja su uključivala 3296 pacijenata sa NSCLC.

Massarelli E. (aps. 1223) i dr. proveo retrospektivnu analizu rezultata dugotrajnog liječenja u različitim klinikama u SAD-u i Velikoj Britaniji kod pacijenata koji su prethodno primali 2 režima kemoterapije, uključujući derivate platine i Taxotere za rekurentni NSCLC. Objektivan efekat je uočen kod 21% pacijenata nakon 1 linije tretmana, 16,3% nakon 2 linije, a nakon 3 i 4 linije lečenja, kada je gemcitabin korišćen i kombinacija sa drugim lekovima, objektivno poboljšanje je zabeleženo samo kod 2,3% do 0%. Kontrola bolesti (OE+ stabilna) nakon 1 linije postignuta je kod 62,8% pacijenata, a nakon 3 i 4 linije - samo kod 21,4%. Ukupna jednogodišnja stopa preživljavanja za sve linije kemoterapije bila je 81,2%, a dvogodišnja stopa preživljavanja 18,7%. Autori zaključuju da je 2. linija liječenja NSCLC niska, a 3. i 4. linija liječenja minimalno efikasne, što zahtijeva daljnji razvoj novih režima kemoterapije za 2. i druge linije liječenja NSCLC.

Rudd R. M. et al. (aps. 1170) u UK, sprovedeno je kliničko ispitivanje faze III upoređujući GC režim (gemcitabin + karboplatin) sa MIP režimom (mitomicin + ifosfamid + cisplatin). Studija je obuhvatila 422 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC. U I gr. gemcitabin je davan u dozi od 1200 mg/m2 1. i 8. dana, a AUC-5 karboplatina 1. dana, jednom u 3 sedmice (212 osoba). U II gr. (210 osoba), mitomicin je davan u dozi od 6 mg/m2, ifosfamid 3,0 g/m2, cisplatin 50 mg/m2 1 dan, jednom u 3 nedelje. Broj tretmana u obje grupe bio je 4, au obje grupe autori nisu uočili razliku u broju efekata (37% u grupi I i 40% u grupi II), međutim, medijan stope preživljavanja je statistički značajno veći. u grupi I. - 10 meseci u poređenju sa II gr. - 6,5 meseci Osim toga, u I gr. samo 14% kurseva zahtevalo je hospitalizaciju, au grupi II - 89% kurseva. Mučnina, povraćanje i alopecija su također bili statistički manje u grupi I.

Rezultati kliničkih ispitivanja faze II SWOG za liječenje pacijenata sa stadijumom III. NSCLC sa lošom prognozom predstavili su Davis A. M. et al. (SAD) (aps. 1191). Primjenjivali su istovremenu kemoterapiju s karboplatinom i etopozidom i terapiju zračenjem nakon čega je slijedio Taxol radi konsolidacije. Karboplatin je davan u dozi od 200 mg/m2 1., 3., 29., 31. dana, etopozid 50 mg/m2 1. do 4. i 29. do 32. dana. Terapija zračenjem je sprovedena od 1. dana lečenja jednom dozom od 1,8-2 Gy, ukupno 61 Gy. Taxol je davan u dozi od 175 mg/m2 jednom u 3 sedmice, počevši od 11. dana 3. ciklusa hemoterapije. Ukupno je liječeno 56 pacijenata. Objektivni efekat nakon kemoradioterapije postignut je u 49%, a nakon liječenja Taxolom povećan je na 58%. Medijan preživljavanja bio je 10,3 mjeseca, a 2-godišnje preživljavanje 27%. Neutropenija i trombocitopenija III-IV stepena. bili su prisutni kod 45% i 23% pacijenata, respektivno. Autori su uporedili rezultate ove studije sa podacima iz svoje druge studije, u kojoj Taxol nije davan radi konsolidacije, i napomenuli da iako je ovaj režim lečenja doveo do 2 puta povećanja objektivnog efekta (58% i 29%), ali medijan preživljavanja i 2-godišnje preživljavanje se nisu povećali, što može biti posljedica visoke stope mortaliteta uzrokovanog lijekovima (9,2%) u grupi koja je primala Taxol tokom konsolidacijske terapije.

Kakolyris S. et al. (aps. 1182) sproveli su multicentrično randomizirano ispitivanje faze III u Grčkoj, gdje su upoređivali efikasnost dva režima hemoterapije: Taxotere + gemcitabin (grupa A) i Navelbine + cisplatin (grupa B). Ukupno je liječen 251 pacijent. Procijenjeno je 229 pacijenata. U gr. A (117 osoba) Taxotere je primijenjen u dozi od 100 mg/m2 8. dana + gemcitabin 1,0 g/m2 1. i 8. dana, a u gr. B (102 osobe) - Navelbine 30 mg/m2 1. i 8. dana + cisplatin 80 g/m2 8. dana, svim pacijentima je davan rhG-CSF - 150 μg/m2 9-15. Ciklusi su se ponavljali svake 3 sedmice. Urađeno je ukupno 917 ciklusa (medijan 3 ciklusa po pacijentu). O.E. u gr. A bilo je 29%, u gr. B -36%. Trajanje efekta, vrijeme do progresije i medijan preživljavanja bili su 6 mjeseci, 8 mjeseci. i 9 mjeseci u gr. A i 6,5 mjeseci, 8,5 mjeseci. i 11,5 mjeseci. u gr. B. Autori zaključuju da režimi Taxotere + gemcitabin i Navelbine + cisplatin imaju uporedivu aktivnost kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC, ali režim II je toksičniji.

Huang C. H. et al. (aps. 1347) sproveo je studiju faze III u Sjedinjenim Državama upoređujući toksičnost dva režima hemoterapije: karboplatin + taksoter (ili + taksol) u uznapredovalom NSCLC. Studija je obuhvatila 99 pacijenata; 75 je procijenjeno u vrijeme izvještavanja. U I gr. bilo je značajno manje neuropatija (14% i 44%, p = 0,002) i mijalgija (8% i 31%, p = 0,01), ali više neutropenije (61% i 51%, p = 0,390 i anemije (45% i 38). %, p=0,6) stepen III-IV OE je bio uporediv (22% i 31%, p=0,23).

Gandara D. R. et al. (aps. 1247) predstavio je studiju Kalifornijskog konzorcijuma za istraživanje raka koja je ispitivala učinak nivoa gena p53 o rezultatima liječenja pacijenata sa NSCLC. 33 bolesnika primala su kemoterapiju prema režimu: gemcitabin 1000 mg/m2 1. i 8. dana kao 2. linija liječenja. Medijan preživljavanja bez progresije i ukupni medijan preživljavanja kod pacijenata sa prekomernom ekspresijom p53 bio je skoro 2 puta manji nego kod pacijenata bez prekomerne ekspresije.

Taxol u kombiniranoj kemoterapiji za NSCLC.

Veliki broj radova posvećen je ulozi taksola u kombinovanoj hemoterapiji NSCLC. Dakle, Lilenbaum R. C. et al. (aps. 2) izvijestili su o velikoj randomiziranoj studiji sprovedenoj u Sjedinjenim Državama upoređujući efikasnost taksola i kombinacije taksola + karboplatin kod 584 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC. Objektivni efekat je bio skoro 2 puta veći u grupi kombinovane hemoterapije (30%) u odnosu na samo Taxol (15%) (razlika je statistički značajna). Postojala je i značajna razlika u medijani preživljavanja (8,5 mjeseci i 6,5 mjeseci, respektivno).

Belani S. R. i dr. (aps. 1245) izvijestili su o uporednoj evaluaciji 2 kombinovana režima kemoterapije s taksolom i gemcitabinom kod 53 pacijenta sa NSCLC. U 1 g. (25 osoba) Taksol je davan u dozi od 200 mg/m 2 jednom u 3 nedelje, i to u 2 g. (28 osoba) - 100 mg/m2 1. i 8. dana. Gemcitabin u oba režima je davan u dozi od 1000 mg/m2 1. i 8. dana. Autori nisu uočili značajne razlike u obje grupe u broju objektivnih efekata (52% i 50%), potpunih remisija (8% i 11%) i broju stabilizacija (36% i 43%). Neutropenija i trombocitopenija III-IV stepena. uočeno je značajno češće u grupi 1 nego u grupi 2 (24% i 12% u grupi 1 i 14,2% i 3,5% u grupi 2). Neurotoksičnost III-IV stepena. zabilježen je samo u 2 gr. (3,5%).

Suzuki R. et al. (aps. 1299) proučavali su efikasnost 2. linije hemoterapije sa Taxolom kada se primenjuje jednom nedeljno kod pacijenata sa rezistentnim ili relapsiranim NSCLC koji su prethodno lečeni kombinacijom Taxotera i karboplatina. Autori su liječili 32 pacijenta taksolom u dozi od 80 mg/m 2 jednom sedmično tokom 6 sedmica. Primijenjeno je 70 ciklusa kemoterapije. Autori su postigli objektivno poboljšanje kod 17% pacijenata, a kod ostalih 43% je zabilježena stabilizacija procesa. Neutropenija i anemija III-IV stepena. bio je prisutan kod 41% i 15% pacijenata, respektivno.

Cortes J. et al. (aps. 1297) sproveo je zanimljivu studiju za procjenu efikasnosti prve linije kemoterapije kod pacijenata sa NSCLC sa metastazama na mozgu. Autori su liječili 26 pacijenata prema sljedećem režimu: taksol 135 mg/m2 1. dan, cisplatin 120 mg/m2 1. dan, + Navelbine 30 mg/m2 1. i 15. dan ili gemcitabin 800 mg/m2 1. dan i 8 dana. Ukupno, pacijenti su primili 84 tretmana. Objektivan efekat je postignut kod 10 od 26 pacijenata (38,5%), dok je kod 1 bolesnika došlo do potpune regresije metastaza u mozgu. Ako je kemoterapija bila neučinkovita ili ako je došlo do progresije u područje mozga, provodila se terapija zračenjem.

I na kraju, Felip E. et al. (aps. 1217) iznio je podatke o multicentričnoj studiji faze II koja proučava novi analog taksana iz Bristol-Myers Squibba, lijek BMS-184476 kao 2. liniju kemoterapije. Primijenjen je u dozi od 60 mg/m2 jednom u 3 sedmice kod 56 pacijenata sa NSCLC, broj ciklusa je bio 262. Autori su zabilježili aktivnost lijeka kod 15,6% pacijenata i stabilizaciju procesa kod 59%. Tako je kontrola rasta tumora postignuta kod 74% pacijenata. Autori smatraju da je ovaj lijek obećavajući za uključivanje u različite kombinirane režime kemoterapije za NSCLC.

Taxotere u kombiniranoj kemoterapiji za NSCLC.

Jensen N. V. et al. (aps. 1285) sproveo je randomiziranu studiju u Danskoj upoređujući efikasnost Taxotere + karboplatina sa samim karboplatinom kao tretmanom prve linije za NSCLC. Karboplatin je davan u dozi od AUC-6 u intervalima od 3 sedmice u ukupno 6 ciklusa (1 g). Ista doza karboplatina 2 g. primjenjuje se u kombinaciji sa Taxotereom 80 mg/m 2 jednom u 3 sedmice, također 6 ciklusa. Ukupno je liječeno 66 pacijenata (33 u svakoj grupi). U 1 g. objektivan efekat je postignut kod 12% pacijenata, a kod 2 gr. - u 36%. Medijan preživljavanja i 1-godišnja stopa preživljavanja u 1 gr. bili 6,8 mjeseci. i 18%, iu 2 gr. odnosno 7,9 mjeseci. i 29%. Autori ističu značajnu prednost kombinovane kemoterapije (OE je 3 puta veća, a jednogodišnja stopa preživljavanja je više od 1,5 puta veća).

Istu kombinaciju Taxotere + karboplatin u uznapredovalom NSCLC proučavali su Ramalingam S. et al. (SAD) (aps. 1263). Cilj studije bio je ispitati učinak doze karboplatina na preživljavanje. Studijom je obuhvaćeno 78 pacijenata, od kojih je evaluirano 66. U obje grupe Taxotere je davan u dozi od 80 mg/m2, a karboplatin u dozi od 1 g. propisane su u dozi od AUC-6 (28 pacijenata) i 2 g. - AUC-5 (38 pacijenata). Broj ciklusa bio je do 9 u 1 g. i do 6 - u 2 gr. Objektivni efekat je bio 46% i 29%, medijan preživljavanja bio je 13,1 i 11,4 mjeseca. respektivno. Istovremeno, febrilna neutropenija u 1 g. bilo je češće - 24,2%, au 2 gr. - 17,8%. Autori su zaključili da doza karboplatina koja se koristi u kombinaciji sa Taxotereom utiče na efikasnost kombinacije.

Ulogu kemoterapije 2. linije u metastatskom NSCLC predstavili su van Putten J. W. G. et al. (Holandija) (aps. 2667). 57 pacijenata sa stepenom III B-IV. NSCLC kod kojih je došlo do progresije bolesti nakon 1 linije liječenja gemcitabinom u kombinaciji sa epirubicinom ili cisplatinom, liječeni su Taxotereom u dozi od 75 mg/m2 + AUC-6 karboplatina jednom u 3 sedmice, 5 ciklusa. Objektivni efekat je postignut u 37 % pacijenata, dok je kod onih koji su prethodno primali režime koji sadrže platinu, OE iznosio 31%, a kod onih koji su liječeni režimima koji ne sadrže platinu - 41%. Medijan vremena do progresije bio je 17 sedmica, a medijan preživljavanja 31 sedmica. Autori su zaključili da je režim Taxotere + karboplatin aktivna kombinacija za 2. liniju liječenja pacijenata sa uznapredovalim NSCLC-om koji su prethodno primali kemoterapiju koja sadrži gemcitabin i nije unakrsna rezistentna.

Gemcitabin u kombiniranoj kemoterapiji za NSCLC.

Veliki broj radova u ASCO materijalima o hemoterapiji za NSCLC posvećen je gemcitabinu.

Sederholm S. (abs. 1162) prijavio je kliničko ispitivanje faze III koje je sprovela Švedska grupa za proučavanje raka pluća. Ovo je velika studija koja je tretirala 332 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC. Gemcitabin u dozi od 1250 mg/m2 davan je 1. i 8. dana jednom u 3 sedmice (1 g - 170 osoba) i upoređivan sa istom dozom gemcitabina u kombinaciji s karboplatinom AUC-5 prvog dana (2 g - 162 ljudi). Objektivan efekat u 1 g. zabilježeno je u 12%, au 2 gr. - 30%. Vrijeme napredovanja do 2 stepena. imala 6 mjeseci, a sa 1 gr. - 4 mjeseca, razlika u oba pokazatelja je statistički značajna. Anemija, leukopenija i trombocitopenija III-IV stepena. zapaženi su tek u 2. razredu. i bili su jednaki 1,5%, 12,6% i 15,2%, respektivno.

Manegold S. et al. (Njemačka) (abs. 1273) objavila je konačni izvještaj o dva randomizirana ispitivanja faze II kemoterapije sa jednim lijekom s gemcitabinom i Taxotereom koji se primjenjuju uzastopno u različitim dozama i rasporedima kao tretman prve linije za uznapredovali NSCLC. U studiju je uključeno ukupno 380 pacijenata, podijeljenih u 2 grupe. U 1 g. gemcitabin je davan u dozi od 1000 mg/m2 1., 8., 15. dana, a Taxotere u dozi od 35 mg/m2 istih dana, ponavljajući ciklus svake 4 sedmice, u 2 g. - gemcitabin 1250 mg/m2 1. i 8. dana, Taxotere 80 mg/m2 1. dan, jednom u 3 sedmice. Autori nisu pronašli razliku u efektu gemcitabina na medijan preživljavanja, 6 mjeseci, 1-godišnje preživljavanje i 2-godišnje preživljavanje. Samo je učinak režima primjene Taxoterea na medijan preživljavanja bio statistički značajan (5 mjeseci u grupi 1 i 9,2 mjeseca u grupi 2, p = 0,002).

Kouroussis S. et al. (aps. 1212) izvijestili su o rezultatima multicentrične faze II studije 2-linijske kemoterapije kod pacijenata sa NSCLC koji su prethodno liječeni taksanima i cisplatinom. Studija je obuhvatila 135 pacijenata. U 1 g. pacijenti su primali gemcitabin u dozi od 1000 mg/m2 1. i 8. dana + irinotekan 300 mg/m2 8. dana (71 osoba), te 2. dana (64 osobe) - samo irinotekan u istoj dozi 1 dan. Objektivan efekat u 1 g. postignut je kod 21% pacijenata, a kod 2 gr. - 5,5%. Medijan vremena do progresije bio je 8 mjeseci. i 5 mjeseci Neutropenija, anemija i trombocitopenija III-IV stepena. bili su češći u 1. grupi nego u 2. grupi. 26%, 9%, 9% i 20%, 0%, 3% respektivno.

Novakova L. et al. (aps. 1225) izvijestili su o kliničkom ispitivanju faze III upoređujući 2 kombinacije gemcitabina sa cisplatinom i karboplatinom. Studija je obuhvatila 63 pacijenta sa stepenom IIIB i IV. NSCLC koji je primio 1 liniju kemoterapije. Gemcitabin u obje grupe je davan u dozi od 1200 mg/m2 1. i 8. dana. U 1 g. (29 osoba) - cisplatin je davan u dozi od 80 mg/m2 1. i 2. dan. - AUC-5 karboplatina 1 dan. Kursevi tretmana su ponavljani jednom u 3 sedmice. Autori nisu utvrdili razliku u obje grupe ni u broju objektivnih efekata (48% i 47%), niti u broju potpunih i parcijalnih remisija (7% i 41% u 1 grupi, te 6% i 41%). % u 2 grupe. ). Anemija, leukopenija, neutropenija, trombocitopenija otkrivene su u 23,8%, 27%, 54% i 44,4%, respektivno, u obje grupe zajedno).

Japanski autori (Hosoe S. et al) (abs. 1259) predstavili su konačni izvještaj o kliničkim ispitivanjima faze II trojki koje ne sadrže platinu kod pacijenata sa uznapredovalim NSCLC. 44 pacijenta su primala gemcitabin 1000 mg/m2 i Navelbine 25 mg/m2 1. i 8. dana (3 ciklusa), a zatim Taxotere 60 mg/m2 jednom u 3 sedmice, također 3 ciklusa. Objektivan efekat je postignut kod 47,7% pacijenata, medijana preživljavanja i jednogodišnje preživljavanje su prilično visoke (15,7 mjeseci odnosno 59%). Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija III-IV stepena. bili su prisutni kod 36%, 22% i 2% pacijenata, respektivno. Autori zaključuju da se ovaj kombinovani režim hemoterapije za NSCLC koji ne sadrži platinu dobro podnosi i efikasan.

Joppet M. et al. (SAD) (abs. 2671) prijavili su upotrebu nove kombinacije za liječenje uznapredovalog NSCLC - gemcitabin + topotekan kao 1. linija liječenja. Autori su tretirali 53 pacijenta sa stepenom IIIB i IV. NSCLC. Gemcitabin je davan u dozi od 1000 mg/m2 1. i 15. dana, topotekan 1 mg/m2 1-5. Objektivan efekat je postignut kod 17% pacijenata, a stabilizacija kod još 23%. Medijan vremena do progresije bio je 3,4 mjeseca. (od 1 do 15 mjeseci, trajanje efekta - 4,7 mjeseci (od 2,1 do 10,8 mjeseci). 1-godišnje preživljavanje = 37%, a medijan preživljavanja 7,6 mjeseci (od 1 do 16. linija kemoterapije za uznapredovali NSCLC sa prihvatljivom toksičnošću profil.

Kombinaciju gemcitabina sa cisplatinom i Herceptinom kao tretmanom prve linije za pacijente sa uznapredovalim NSCLC sa prekomernom ekspresijom HER-2 proučavali su Tran H. T. et al. (SAD) (aps. 1226). Predstavili su konačni izvještaj o liječenju 19 pacijenata sa NSCLC koji su primali gemcitabin 1250 mg/m2 1. i 8. dana, cisplatin 75 mg/m2 1. dana i Herceptin 4-2 mg/kg jednom sedmično. Kod 8 od 19 pacijenata postignut je objektivan efekat (42%), a kod ostalih 8 - stabilizacija. Dakle, kontrola bolesti je zabilježena kod 84% pacijenata. Podaci o medijani preživljavanja i vremenu do progresije nisu predstavljeni.

Ettinger D. S. et al. (aps. 1243) proučavali su novu kombinaciju: gemcitabin + Alimta kod 54 pacijenta sa uznapredovalim NSCLC. Gemcitabin je davan u dozi od 1250 mg/m2 1. i 8. dana, a Alimta u dozi od 500 mg/m2 8. dana. Urađeno je 228 ciklusa tretmana. Objektivni efekat je postignut kod 17% pacijenata. Medijan vremena do progresije bio je 5,1 mjesec, medijan preživljavanja bio je 11,3 mjeseca, a jednogodišnja stopa preživljavanja bila je 46%. Kod 63% pacijenata konstatovana je neutropenija III-IV stepena i trombocitopenija III-IV stepena. - u 7%. Autori smatraju da je obećavajuće dalje proučavanje ove kom-

Indukciona (neoaljuvantna) kemoterapija za NSCLC.

Betticher D.C. et al. (abs. 1231) izvijestili su o multicentričnoj, nerandomiziranoj studiji upotrebe indukcione (preoperativne) hemoterapije kod pacijenata sa IIIA pN2 NSCLC. 77 pacijenata sa histološki dokazanim pN2 stadijumom NSCLC medijastinoskopijom primalo je Taxotere 85 mg/m2 1. dana + cisplatin 40-50 mg/m2 1. i 2. dana, jednom u 3 nedelje. Provedena su 3 ciklusa kemoterapije, nakon čega je 22. dan nakon 3. ciklusa urađena radikalna resekcija sa medijastinalnom limfadenektomijom. Objektivan efekat nakon kemoterapije postignut je kod 67% pacijenata, a 8% je postiglo potpunu regresiju. Radikalna resekcija bila je moguća kod 56% pacijenata, dok je histološki potpuna regresija zabilježena kod 16%. Pacijenti sa neradikalnom resekcijom primali su terapiju zračenjem u dozi od 60 Gy. Dvogodišnja stopa preživljavanja u ovoj grupi pacijenata iznosila je 41%. Medijan preživljavanja bio je 28 mjeseci, medijan preživljavanja bez progresije bolesti i ukupno preživljavanje 12 i 28 mjeseci. respektivno. Najčešće metastaze (kod 13% radikalno operisanih) bile su metastaze na mozgu, a lokalni relapsi - kod 22% svih pacijenata.

Rad italijanskih autora (Cappuzzo et al) (abs. 1313) predstavlja klinička ispitivanja faze II režima gemcitabin + cisplatin + Taxol kao neoadjuvantna terapija za neresektabilne faze IIIA (N2) i IIIB. NSCLC. Gemcitabin je davan u dozi od 1000 mg/m2, cisplatin 50 mg/m2 i Taxol 125 mg/m2, svi lijekovi su davani 1. i 8. dana svake 3 sedmice. Urađena su tri ciklusa kod 36 pacijenata. Objektivni efekat je bio veoma visok - 72% (kod 21 od 36 pacijenata), a 2% je postiglo potpunu remisiju. Radikalna operacija je urađena kod svih pacijenata sa objektivnim efektom, dok je kod 3 (8%) histološki dokazana potpuna regresija. 11 pacijenata koji nisu podvrgnuti radikalnoj resekciji primilo je terapiju zračenjem. III-IV Čl. Neutropenija i trombocitopenija su se javile u 27%, odnosno 3%. Ovi preliminarni podaci su pokazali da je ova kombinacija podnošljiva kod lokalno uznapredovalog NSCLC.

Kemoterapija u kombinaciji sa terapijom zračenjem za NSCLC.

Kawahara M. et al. (aps. 1262) predstavili su konačni izvještaj Japanske kliničke onkološke grupe o kompleksnoj fazi II studije indukcijske hemoterapije sa sekvencijalnom radioterapijom u kombinaciji sa sedmičnim irinotekanom kod 68 pacijenata sa neresektabilnim stadijumom III. NSCLC. Cisplatin je davan u dozi od 80 mg/m2 1. i 29. dana, irinotekan u dozi od 60 mg/m2 1., 8., 15., 29., 36., 43. dana, a zatim tokom terapije zračenjem u dozi od 30 mg/m2 na 57, 64, 71, 78, 85 i 92 dana. Terapija zračenjem u jednoj dozi od 2 Gy dnevno počela je 57. dana, ukupna doza je bila 60 Gy. Objektivni efekat je postignut kod 64,7% pacijenata, a potpuna remisija kod 9%. Medijan preživljavanja bio je 16,5 mjeseci, sa jednogodišnjom stopom preživljavanja od 65,8% i 2-godišnjom stopom preživljavanja od 33%. Neutropenija i ezofagitis III-IV stepena. bili su u 18% odnosno 4%. Autori su zaključili da je ovaj režim kemoterapije efikasan za lokalno uznapredovali NSCLC.

Zatloukal P. V. i dr. (Češka Republika) (abs. 1159) sprovela je randomizirano ispitivanje upoređujući istovremenu i sekvencijalnu hemoradioterapiju za NSCLC. Autori su upoređivali 2 grupe pacijenata: one koji su primali terapiju zračenjem istovremeno sa hemoterapijom - 52 pacijenta (1 grupa) i sekvencijalnu terapiju zračenjem - 50 pacijenata (2 grupe). Svi pacijenti su primali kemoterapiju prema sljedećem režimu: 1., 8., 15. dan cisplatin 80 mg/m2 i Navelbine 25 mg/m2. Interval između kurseva bio je 4 nedelje, a svi pacijenti su primili 4 kursa hemioterapije. Radioterapija u 1 g. počela 4. dana ciklusa 2 hemoterapije (60 Gy u 30 frakcija tokom 6 sedmica). U 2 gr. Terapija zračenjem po istom režimu počela je 2 sedmice nakon završetka kemoterapije. Objektivan efekat u 1 g. postignut je kod 80,4% pacijenata, a kod 2 gr. - u 46,8%. Potpuna remisija postignuta je kod 21,6%, odnosno 17% pacijenata. Srednja stopa preživljavanja bila je značajno veća za 1 gram. - 619 dana u odnosu na 2 gr. - 396 dana (p=0,021). Srednje vrijeme do progresije također je bilo statistički značajno duže na 1 g. - 366 dana u odnosu na 2 gr. - 288 dana (p=0,05). Autori smatraju da njihovi podaci potvrđuju superiornost istovremene kemoradioterapije nad sekvencijalnom terapijom kako po objektivnom efektu tako i po očekivanom životnom vijeku. Veća toksičnost u grupi koja je istovremeno primala radioterapiju je prihvatljiva.

Kombinirana kemoterapija za SCLC.

Japanski autori su predstavili nekoliko izvještaja o djelotvornosti irinotekana u SCLC. Dakle, Kinoshita A. (abs. 1260) et al. prijavio rezultate faze II kombinovane kemoterapije 60 pacijenata sa SCLC (26 sa lokalizovanim procesom i 34 sa uznapredovalim) irinotekanom 50 mg/m2 1., 8. i 15. dana u kombinaciji sa karboplatinom AUC-5 1. dana kao prva linija tretmana. Kursevi tretmana su ponavljani jednom u 4 sedmice. O.E. postignut je kod 51 bolesnika (85%), sa lokalizovanim procesom (LP) - u 89%, a sa rasprostranjenim procesom (RP) - u 84%. Potpuna remisija uočena je kod 28,3%, a djelomična kod 56,7% pacijenata. Medijan preživljavanja bio je 15,7 mjeseci. (18,2 mjeseca sa LP i 9,7 mjeseci sa RP. 1-godišnja stopa preživljavanja dostigla je 55% (sa LP -88%, a sa RP - 26,5%). 2-godišnja stopa preživljavanja je bila kod 29, 6%, 49,8% i 11%). Leukopenija, neutropenija i trombocitopenija III-IV stepena. bio je prisutan kod 35%, 76% i 42% pacijenata, respektivno.

Ikuo S. i saradnici (abs. 1223) predstavili su materijale iz velike randomizirane studije faze II koja je ispitivala efikasnost kombinacije irinotekana + cisplatina + etopozida primijenjene sedmično ili jednom u 4 sedmice kod 60 pacijenata sa SCLC. U grupi I, irinotekan je davan u dozi od 90 mg/m2 u sedmicama 1, 3, 5, 7, 9 tretmana, cisplatin je davan u dozi od 25 mg/m2 nedeljno tokom 9 nedelja, etopozid je davan u doza od 60 mg/m2 u sedmicama 1-3 dana u 2, 4, 6, 8 sedmicama liječenja. U grupi II, irinotekan je davan u dozi od 60 mg/m2 1., 8., 15. dana, cisplatin - 60 mg/m2 1. dana, etopozid - 50 mg/m2 1.-3. Tokovi liječenja u II grupi. ponavljati jednom u 4 sedmice. U svakoj grupi bilo je 30 pacijenata. O.E. bio je skoro isti: u grupi I - 84%, au grupi II - 87%. Međutim, u II gr. CR je postignut kod 17% u grupi II. a samo 7% - u grupi I. Medijan preživljavanja i jednogodišnje preživljavanje također su bili viši u grupi II. (13,8 mjeseci i 56% u odnosu na 8,9 mjeseci i 40% u grupi I). Neutropenija i trombocitopenija III-IV stepena. bilo je 57% i 27% pacijenata u grupi I, a 87% i 10% u grupi II. Dijareja III-IV stadijum. bio je skoro isti u obe grupe (7% i 10%). Autori zaključuju da je kombinovani režim hemoterapije II efikasniji i planiraju da ga koriste u daljem naučnom razvoju.

Niell H. B. et al. (aps. 1169) predstavili su podatke iz velikog randomiziranog ispitivanja u kojem je upoređivan etopozid + cisplatin (EP) sa ili bez taksola kod 587 pacijenata sa uznapredovalim SCLC. U grupi I (294 bolesnika), etopozid je davan u dozi od 80 mg/m2 1-3 dana, a cisplatin u istoj dozi jednom u 3 sedmice. U grupi II, Taxol -175 mg/m2 prvog dana i G-CSF 5 mcg/kg dodani su istom režimu hemoterapije 4-18 dana svakog ciklusa. Medijan preživljavanja i 1-godišnja stopa preživljavanja u grupi I. bili 9,85 mjeseci. i 35,7%, au grupi II. - odnosno 10,3 mjeseca. i 36,2%. Toksičnost u grupama >III stepen je bila: neutropenija - 63% i 44%, trombocitopenija -11 i 21%, anemija - 15 i 18%, neurološka - 10 i 25%, i opšta toksičnost u 84% i 77%, toksičnost V stepena (smrt od droge) dogodila se u 2,7% odnosno 6,4%. Autori zaključuju da dodavanje taksola EP režimu kao početnoj terapiji za uznapredovali SCLC povećava toksičnost stepena V bez uticaja na preživljavanje.

Dunphy F. et al. (aps. 1184) pruža podatke iz faze II kliničkih ispitivanja SWOG-9914 o efikasnosti kombinacije taksol + karboplatin + topotekan (PCT režim) u uznapredovalom SCLC kao tretman prve linije. Ovo je bila randomizirana studija provedena u SAD-u, koja je uključivala 86 pacijenata sa SCLC. Režim liječenja: taksol -175 mg/m2 4. dana, AUC-5 karboplatina 4. dana i topotekan 1,0 mg/m2 1.-4. dana sa G-CSF 5 mcg/kg od 5. dana dok se apsolutni broj neutrofila ne poveća >10000. Tretman je rađen jednom u 3 sedmice, ukupno 6 ciklusa. Medijan preživljavanja bio je 12 mjeseci, medijan do progresije bio je 7 mjeseci, jednogodišnja stopa preživljavanja bila je 50%. Autori su uporedili ove rezultate (istorijska kontrola) sa dva druga režima hemoterapije, PET (taksol + cisplatin + etopozid) i GE (gemcitabin + cisplatin), sa 88 pacijenata u svakoj grupi. Medijan preživljavanja, srednje vrijeme do progresije i jednogodišnje preživljavanje iznosili su 11 mjeseci, 6 mjeseci i 43% u PET grupi i 9 mjeseci, 5 mjeseci i 28% u PET grupi. G.E. Toksičnost IV stepen. u PCT grupi iznosio je 33%, PET - 39%, GE - 27%. Autori smatraju da poređenje PCT, PET i GE režima ukazuje na povoljan medijan preživljavanja i medijan preživljavanja do progresije PCT režima bez povećane toksičnosti, kao i na značajno povećanje jednogodišnjeg preživljavanja u ovoj grupi pacijenata sa SCLC, koji pruža neku nadu.

Poređenje dva kombinovana režima kemoterapije kod pacijenata sa SCLC sa lošom prognozom izvršili su James L. E. et al. (aps. 1170) u UK. Ovo je bilo randomizirano kliničko ispitivanje faze III koje je upoređivalo efikasnost gemcitabina + karboplatina (GC) sa standardnim režimom PE (etopozid + cisplatin). Liječenje je obavljeno kod 241 bolesnika (120 u grupi I i 121 u grupi II). GC režim: gemcitabin 1, 2 g/m2 1. i 8. dana, karboplatin AUC-5 1. dan, jednom u 3 sedmice, 4-6 kurseva. RE režim: cisplatin 60 mg/m2 prvog dana, etopozid 120 mg/m2 1-3 dana, takođe jednom u 3 nedelje, 4-6 kurseva. O.E. u I gr. - 58%, u II grupi. - 63%, medijan preživljavanja 8,1 mjeseci i 8,2 mjeseca. respektivno. Ill i IV čl. toksičnosti su bile sljedeće: anemija 3% i 1%, leukopenija 5% i 1%, neutropenija 11% i 9%, trombocitopenija 5% i 1%. Rezultati studije su potvrdili da GC režim ima veću hematološku, ali manju nehematološku toksičnost od standardnog režima PE i pruža dobro preživljavanje.

De Marinis F. et al. (aps. 1219) proveli su multicentrično, randomizirano ispitivanje faze II u Italiji upoređujući gemcitabin + cisplatin + etopozid (PEG) sa gemcitabinom + cisplatinom (PG) kao tretmanom prve linije za SCLC. PEG režim: cisplatin 70 mg/m2 drugog dana, etopozid 50 mg/m2 1-3 dana, gemcitabin 1,0 mg/m2 1 i 8 dana. Intervali između kurseva su bili 3 nedelje, lečena su 62 pacijenta, broj ciklusa lečenja je bio 207 (medijan 4 ciklusa). PG režim: cisplatin 70 mg/m2 2. dana, gemcitabin 1,2 g/m2 1. i 8. dana, intervali od 3 sedmice, broj pacijenata - 60, broj ciklusa - 178 (medijan 3 ciklusa). O.E. u gr. PEG je dobijen u 69%, a gr. PG - u 70%, dok je potpuna remisija uočena u 25% i 4% (p = 0,0001). U lokaliziranom SCLC O.E. bio je u 70% i 80%, a široko rasprostranjen u 68% i 59%, respektivno. Stepen toksičnosti III-IV: leukopenija -14% i 4%, neutropenija - 44% i 24%, anemija -16% i 8%, trombocitopenija - 42% i 26%. Autori primjećuju da su i PEG i PG režimi aktivni i dobro se podnose u liječenju pacijenata sa SCLC. Istovremeno, triplet dovodi do većeg broja III-IV stepena. toksičnost (statistički nepouzdana) i veća aktivnost pacijenata. Unatoč tome, među kombinacijama s “novim” lijekovima, PEG i PG režimi su manje toksični i imaju sličnu aktivnost.

Jett J.R. et al. (aps. 1301) koristili su oralni topotekan u kombinaciji sa taksolom i podrškom za G-CSF kod pacijenata sa neliječenim uznapredovalim SCLC. 38 pacijenata je primalo topotekan oralno u dozi od 1,75 mg/m2 5 dana za redom, Taxol -175 mg/m2 5. dana, G-CSF počevši od 6. dana, intervali između kurseva - 28 dana, ukupno 4- 6 ciklusa tretmana. O.E. postignut je kod 17 pacijenata (45%), dok je CR bio kod 3, a PR kod 14 osoba. Medijan preživljavanja bio je 8,6 mjeseci, medijan vremena do progresije bio je 5 mjeseci, jednogodišnje preživljavanje je bilo 43%. Autori vjeruju da je oralni topotekan u kombinaciji s taksolom aktivan režim za uznapredovali SCLC, ali možda neće poboljšati rezultate standardnog liječenja. Toksičnost ovog režima bila je umjerena. Planira se nastavak proučavanja oralnog oblika topotekana u kombinaciji s drugim citostaticima.

Za lokalizirani SCLC, hemoradiacijska terapija se i dalje istražuje korištenjem različitih kombiniranih režima kemoterapije i različitih režima terapije zračenjem (RT).

Dakle, Grey J.R. et al. (abs. 1189) proveli su klinička ispitivanja faze II u SAD režima taksol + karboplatin + topotekan u kombinaciji sa istovremenim RT u lečenju lokalizovanog SCLC (LP SCLC) kao prve linije lečenja. Režim liječenja: taksol 135 mg/m2 1. dan, karboplatin AUC-5 1. dan, topotekan 0,75 mg/m2 1.-3. dan, intervali između kurseva su bili 3 sedmice, primijenjeno je ukupno 4 kursa XT. RT je počela istovremeno sa trećim ciklusom XT u jednoj dozi od 1,8 Gy. dnevno 5 puta sedmično, DM = 61,2 Gy. Liječenje je obavljeno kod 78 pacijenata, od kojih je 68 završilo puni ciklus liječenja. Trideset pet od 68 pacijenata postiglo je potpunu remisiju (51%). U roku od 1 godine, 65% pacijenata je bilo bez znakova bolesti. Medijan preživljavanja bio je 20 mjeseci, a jednogodišnji 64%. III-IV Čl. toksičnosti: leukopenija -60%, trombocitopenija -42%, hospitalizacija sa neutropenijskom groznicom -14%, umor -14%, ezofagitis 8%, pneumonitis -1%. 3 pacijenta su umrla od toksičnosti lijekovima (radijacijski pulmonitis - 2, pneumonija - neutropenija - 1). Autori zaključuju da je upotreba ovog tripleta u kombinaciji sa 61,2 Gy RT moguća metoda liječenja pacijenata sa dobrim PS kod pacijenata sa LA SCLC i dovodi do velikog broja potpunih remisija.

Belderbos J. et al. (abs. 1300) u Holandiji, takođe su sproveli studiju za procenu efikasnosti kombinovane CT i rane RT kod pacijenata sa LSCLC.

Režim liječenja: kemoterapija CTE -karboplatin AUC-6 1. dan, taksol 200 mg/m2 1. dan, etopozid 100 mg/m2 dnevno 1-5. dana, kursevi liječenja jednom u 3 sedmice, ukupno 4 kursa. RT - 1,8 Gy dnevno počevši od 3. dana drugog kursa XT, ukupna doza RT - 45 Gy. Kada je postignut CR, urađeno je profilaktičko zračenje mozga (POI) pri SD-30 Gy. Liječenje je obavljeno kod 26 pacijenata, broj XT kurseva je bio 98. Objektivan efekat je postignut kod 24 osobe. (92%), CR je postignut kod 38% pacijenata. Medijan preživljavanja bio je 19,7 mjeseci. Metastaze u mozgu otkrivene su nakon tretmana kod 15% pacijenata. Stepen toksičnosti III-IV: neutropenija - 70%, trombocitopenija - 35%, ezofagitis -27%. Autori su zaključili da je STE režim sa ranom radioterapijom aktivan u LSCLC, ali ima značajnu hematološku toksičnost. Rano zračenje primarnog tumora i regionalnih limfnih čvorova je sigurno, ali treba razjasniti vrijeme POM-a.

Mori K. et al. (aps. 1173) prijavili su kombinovanu hemoradiacijsku terapiju za SCLC praćenu irinotekanom i cisplatinom. Autori su tretirali 31 pacijenta sa LSCLC koristeći režim cisplatina 80 mg/m2 1. dana, + etopozid 100 mg/m2 1.-3. Radioterapija je sprovedena na 1,5 Gy. 2 puta dnevno tokom 3 nedelje u ukupnoj dozi od 45 Gy. Od 29. dana liječenja pacijentima je davan irinotekan 60 mg/m2 1., 8., 15. dana u kombinaciji sa cisplatinom 60 mg/m2 jednom u 4 sedmice, u ukupno 3 ciklusa. Objektivni efekat je postignut kod 29 od 30 pacijenata koji su završili liječenje (96,6%), dok je 11 osoba postiglo potpunu remisiju (36,6%). Jednogodišnja stopa preživljavanja je također bila vrlo visoka - 79,3% za one koji su liječeni prema glavnom protokolu (25 osoba) i 87,5% za one koji su također primali irinotekan + cisplatin. III-IV Čl. toksičnosti tokom SR kemoterapije bile su sljedeće: leukopenija 48% i 12%, trombocitopenija - 4% i 0%, anemija - 44% i 0%, dijareja - 4% i 4%. Autori zaključuju da je CP kemoterapija s istovremenom RT dva puta dnevno praćena 3 ciklusa IP siguran i aktivan tretman sa ohrabrujućim jednogodišnjim preživljavanjem. Planirana su klinička ispitivanja faze III uz korištenje ovog režima liječenja.

Krov K. S. et al. (abs. 1303) proveli su retrospektivnu analizu eskalacije doze zračenja u lokaliziranom SCLC-u na osnovu materijala iz Opće bolnice Massachusetts u SAD-u za period 1990-2000. Bolesnici su podijeljeni u 2 grupe: I - oni koji su primali 50-54 Gy, II - više od 54 Gy. Medijan ukupnog preživljavanja bio je 41 mjesec, sa 2- i 3-godišnjim stopama preživljavanja od 61%, odnosno 50%. Preživljavanje bez bolesti, lokalna kontrola i odsustvo udaljenih metastaza u 3 godine praćenja bili su 47%, 76%, odnosno 69%. Nije bilo značajnih razlika u ovim pokazateljima u obje dozne grupe. Toksičnost >3 st. takođe je bio sličan u obe grupe. Bilo je 5 smrtnih slučajeva povezanih s liječenjem: 3 zbog neutropenije, 2 zbog plućne fibroze, sa 4 slučaja u grupi II. Iako autori nisu pronašli značajne razlike u dugoročnim ishodima i toksičnosti u obje grupe, oni vjeruju da je prospektivno randomizirano ispitivanje faze III za procjenu eskalacije doze kod lokaliziranog SCLC opravdano.

Zanimljivo istraživanje objavili su Videtić G. M. M. et al. (aps. 1176), koji je predstavio materijale sa klinika u SAD, Engleskoj i Kanadi o proučavanju preživljavanja pacijenata sa lokalizovanim SCLC u zavisnosti od pušenja tokom hemoradioterapije.

Autori su posmatrali 293 pacijenta sa SCLC koji su primali hemoterapiju po CAV->EP režimu i terapiju zračenjem - 40 Gy. I gr. -186 ljudi - pacijenti koji su pušili tokom lečenja, i II gr. -107 ljudi - nepušači, 2-godišnja stopa preživljavanja u grupi I bila je 16%, au 11-28%, 5-godišnja stopa preživljavanja - 4% i 8,9%, a medijan stope preživljavanja bio je 13,6 mjeseci. i 18 mjeseci respektivno. 2- i 5-godišnje stope preživljavanja bez bolesti bile su -18% i 5% za pušače i 32% i 18% za nepušače. Smanjenje preživljavanja za 2 ili više puta među pacijentima koji su nastavili pušiti za vrijeme terapije kemozračenjem, u usporedbi s nepušačima, također je praćeno nižim stopama preživljavanja bez bolesti kod pacijenata koji su pušili (2 godine - 18%, 5 godina - 7%), prema u poređenju sa nepušačima (32% i 18%, respektivno). Istovremeno, autori primjećuju da je podnošljivost liječenja bila gotovo identična u obje grupe.

Svi radovi korišteni u ovoj recenziji objavljeni su u Programu/Proceedings ASCO, vol. 21, 2002, linkovi na njih su dati u tekstu.

Navedena je lista referenci za ovaj članak.
Molim vas, predstavite se.

Kao rezultat široke upotrebe droga za liječenje teratoma, u proteklih 25 godina napravljen je pravi iskorak u onkologiji. Početkom 1960-ih, samo su jedan ili dva lijeka bila poznata sa ograničenom djelotvornošću. U sledećoj fazi, među različitim klasama jedinjenja pronađeni su visoko efikasni lekovi. Utvrđeno je da su vinblastin, bleomicin, cisplatin i njihovi derivati ​​vrlo efikasni.

Kursevi hemoterapije, razvijeni na bazi ovih jedinjenja, bili su visoko toksični, a kasnije je u njihov sastav dodat cisplatin kao najefikasniji od citostatika. Cisplatin nije imao toksične učinke na koštanu srž i stoga je bio posebno pogodan za liječenje. Prije više od 20 godina, Einhorn i njegove kolege iz Indiane predložili su kombinaciju cisplatina, vinblastina i bleomicina (PVB) za liječenje pacijenata s prilično uznapredovalim tumorskim procesima.

Ponekad ovo recept i danas se propisuju, iako se već koristi nova i manje toksična kombinacija bleomicina, etopozida i cisplatina (BEP). U većini centara u Sjedinjenim Državama i Europi, gdje se kemoterapija široko koristi za liječenje raka testisa, VER se smatra „zlatnim standardom“.

Uprkos uspjesi, postignut u oblasti kemoterapije, ozbiljan problem ostaje visoka toksičnost primijenjenih režima liječenja. Posebno su opasne toksičnosti kao što su gastrointestinalni poremećaji, granulocitopenija i infekcije, efekti na bubrege i plućna fibroza. Prema Einhornovim ranim zapažanjima, četiri pacijenta su umrla dok su koristili PVB u remisiji; Uzrok smrti dvoje je upotreba droga.

Koristi se ovaj režim liječenja bleomicin u relativno visokim dozama, a kako se njegov hematotoksični učinak smanjivao, povećavala se plućna toksičnost lijeka. Međutim, studije Eastern Cooperative Oncology Group u Sjedinjenim Državama pokazale su da bleomicin ostaje kritična komponenta formulacije.

U grupi pacijenata koji primaju VER, stope preživljavanja bez bolesti i ukupne stope preživljavanja bile su veće (86% i 95%) nego u grupi liječenoj kombinacijom etopozida i cisplatina (69% i 86%). Međutim, nedavno je pokazano da su 4 ciklusa EP tretmana jednako efikasna kao 3 ciklusa BEP tretmana. Budući da je EP kombinacija manje toksična, izbjegavaju se problemi s plućima koji se javljaju s bleomicinom.

Karboplatin je manje toksičan za gastrointestinalni trakt od cisplatin. Međutim, utiče na mijelopoezu i stoga se ne kombinuje dobro sa vinblastinom i bleomicinom. Nedavni napredak u kemoterapiji razmatra se u nastavku.

Postoji određena kategorija pacijenata sa izrazito nepovoljnim prognoza. Ove pacijente karakteriše prisustvo metastaza u jetri, kostima i mozgu; nivo AFP je veći od 1000 ng/ml, hCG je više od 10 000 ng/ml, aktivnost LDH je 10 puta veća od normalne; dijagnosticirane su im lezije medijastinuma, veličina torakalnih limfnih čvorova je veća od 5 cm, ili je otkriveno više od 20 plućnih metastaza. Takvi bolesnici se bolje liječe intenzivnijom formulacijom, a dvije trećine njih se može izliječiti.

Teško svrsishodno propisati više od četiri kursa kemoterapije koristeći lijekove sličnog sastava. Iako se većina pacijenata može izliječiti, ne treba se obeshrabriti ako naknadni rendgenski snimci pokažu dokaze rezidualne bolesti, kao što su plućne metastaze. Ponekad nestaju na rendgenskim snimcima nakon nekoliko mjeseci. Za liječenje kasnih recidiva ili rezistentnih oblika tumora koriste se intenzivni kursevi kemoterapije, posebno oni na bazi ifosfamida.

Po prvom terminu postoji dugotrajan efekat, a mali broj pacijenata je izliječen. Primjer režima liječenja koji zadovoljava logičan izbor je VIP (vinkristin, ifosfamid i cisplatin ili karboplatin); Primjer osnovnog recepta je VER. Pacijenti kojima je propisan VIP ne bi trebali prethodno primati vinblastin. Sve više se koriste visoke doze lijekova zajedno s potporom matičnim stanicama.

Ostaje da se vidi ekspeditivnost primjena kemoterapije u liječenju pacijenata u ranim fazama razvoja tumora. Ovo se posebno odnosi na slučajeve umjerenog oštećenja para-aortnih limfnih čvorova (stadij IIa i IIb).

Desetogodišnje preživljavanje bolesnika s diseminiranim tumorima testisa neseminomatoznog tipa porijekla zametnih stanica.
Prema statističkom zavodu osiguravajućih društava.
(IGCCCG - Međunarodna klasifikacijska grupa za konsenzus polnih ćelija - klasifikacija).

Činjenica visoke osjetljivosti seminomi na lijekove za kemoterapiju je očigledno. U većini slučajeva tumor se može dijagnosticirati u ranoj fazi, a može se koristiti i radioterapija. Međutim, u kasnijim fazama ili kasnim relapsima, kemoterapija je bila neefikasna sve dok režimi zasnovani na cisplatinu nisu postali dostupni. Sada se koriste kombinacije lijekova sličnih onima koji se koriste u liječenju teratoma, ponekad u kombinaciji sa zračenjem glavnih tumorskih mjesta.

Međutim, tokom lečenja pacijenata sa metastatskim seminomom izolovani cisplatin može imati isti učinak kao složeniji režimi i trenutno se testira.

Dugoročne posljedice korištenja hemoterapije. Jedna publikacija iz Njemačke predstavlja rezultate opservacija provedenih u grupi od 90 pacijenata (period praćenja je u prosjeku bio 58 mjeseci). Samo 19% pacijenata nije pokazalo znakove tumora. Trideset i tri posto imalo je simptome Raynaudove bolesti, 21% imalo je zujanje u ušima ili gubitak sluha, a dvije trećine je imalo povišene razine folikulostimulirajućeg hormona.

Između ostalih komplikacija, uporne hipomagnezijemija, disfunkcija Leydigovih stanica, arterijska hipertenzija i razvoj perifernih neuropatija. Na sreću, razvoj rekurentnog karcinoma bio je izuzetno rijedak.

Primjena kirurških metoda za liječenje karcinoma testisa nakon kemoterapije i terapije zračenjem

Operacija igra važnu ulogu u slučajevima kada se nakon orhidektomije ponovo pojave znaci raka. U takvim slučajevima često se uklanjaju tumorska žarišta u trbušnoj šupljini, pa se čak i resekcija plućnih metastaza radi ponovljenom torektomijom. Ako se operacija odgodi do kraja kemoterapije, naknadna histološka analiza daje sliku koja odražava efikasnost liječenja, kao i uklanjanje tumora kod pacijenata sa znacima rezidualne bolesti.

Tumori zametnih ćelija (GO)- relativno rijetka patologija, koja čini oko 1% svih malignih neoplazmi kod muškaraca, ali u dobnoj skupini od 17 do 35 godina je glavni tip tumora. Preko 90% tumora je lokalizovano u testisu; primarni ekstragonadalni tumori medijastinuma i retroperitoneuma su rijetki. Tokom proteklih decenija došlo je do značajnog povećanja incidencije HO.

Rezultati liječenja GO jasno su pokazali uspjeh kemoterapije kod diseminiranih solidnih tumora. Prije pojave efikasne kemoterapije, HO sa udaljenim metastazama bila je apsolutno smrtonosna bolest. Preživljavanje pacijenata nije prelazilo godinu dana. Tek nakon kreiranja efikasnih režima hemoterapije, za koje je cisplatin bio osnovni lek, pacijenti sa HO dobili su šansu za izlečenje. Trenutno je više od 80% pacijenata s diseminiranim procesom izliječeno, a HO se može nazvati jednom od „najpovoljnijih“ opcija za liječenje solidnih tumora. Treba napomenuti da je takav napredak postignut zahvaljujući kreiranju racionalnih režima kemoterapije, odabranih na osnovu individualne prognoze pacijenta, kao i kao rezultat striktnog pridržavanja algoritama liječenja koji će biti izneseni u ovom članku.

Orchofuniculectomy
Čak i ako pacijent ima diseminirani proces u trenutku otkrivanja primarnog tumora testisa, tada se u I stadiju radi orhofunikulektomija u dijagnostičke i terapijske svrhe. Treba imati na umu da se prognoza bolesti u skladu sa međunarodnim preporukama temelji na određivanju nivoa tumorskih markera (vidi dolje) prije orhofunikulektomije i na rezultatima odgovarajućih uzoraka krvi uzetih prije operacije. Samo u teškom općem stanju bolesnika, uzrokovanom raširenim tumorskim procesom, liječenje za spasonosne indikacije počinje kemoterapijom, a kasnije se radi orhofunikulektomija.

Pregled prije početka kemoterapije
Rutinski pregled ima sljedeće glavne ciljeve: stadiranje prema IGCCCG klasifikaciji (Tabela 1), pojašnjenje lokalizacije metastaza za planiranje posthemoterapijskih citoreduktivnih intervencija i utvrđivanje prateće klinički značajne patologije. Potrebni su rendgenski snimci organa grudnog koša, ultrazvuk trbušne šupljine, retroperitonealnog prostora i karlice (ili CT ovih područja).

Nonseminoma GO	Semin
Dobra prognoza: 56% pacijenata, 5-godišnje ukupno preživljavanje 92%
I I AFP< 1000 нг/мл, ХГ < 5000 мЕ/л и ЛДГ < 1,5 х ВГН	I Odsustvo neplućnih visceralnih metastaza I Normalan nivo AFP, bilo koji nivo hCG i LDH
Srednja prognoza: 28% pacijenata, 5-godišnje ukupno preživljavanje 80%
Lokalizacija primarnog tumora u testisu ili retroperitoneumu ili Odsustvo neplućnih visceralnih metastaza ili AFP 1000-10,000 ng/ml, CG 5000-50,000 mU/l ili LDH 1,5-10 x ULN	Bilo koja lokacija primarnog tumora I Prisutnost neplućnih visceralnih metastaza
Loša prognoza: 16% pacijenata, 5-godišnje ukupno preživljavanje 48%
Lokalizacija primarnog tumora u medijastinumu ili Prisutnost neplućnih visceralnih metastaza ili AFP > 10.000 ng/ml, CG > 50.000 mU/l ili LDH > 10 x ULN	Ne postoji loša prognoza za seminom
Bilješka. ULN je gornja granica normale.

Tabela 1. Klasifikacija Međunarodne kolaborativne grupe za rak zametnih ćelija (IGCCCG).

U svrhu određivanja faze i naknadnog praćenja efikasnosti terapije, moraju se ispitati nivoi α-fetoproteina (AFP) i humanog korionskog gonadotropina (HCG). Poželjno je odrediti p-podjedinicu hCG-a, što značajno povećava specifičnost. Takođe je obavezno određivanje nivoa laktat dehidrogenaze (LDH).

HO rijetko metastazira u kosti, pa je scintigrafija kostiju skeleta indicirana samo ako pacijent ima relevantne tegobe ili povišene razine alkalne fosfataze. MRI (CT) mozga se preporučuje kod visokih nivoa hCG (više od 10.000 IU/ml) i opsežnih metastatskih lezija pluća ili u prisustvu neuroloških simptoma.

Odabir režima kemoterapije
Pacijentima sa dobrom prognozom prikazana su 3 kursa kemoterapije prema BEP režimu (bleomicin, etopozid, cisplatin) ili 4 kursa prema EP režimu (etopozid, cisplatin) (tabela 2). Provođenje 4 kursa EP režima povezano je sa većom incidencom akutne i uglavnom odložene toksičnosti, te se stoga ovaj režim propisuje uglavnom kako bi se izbjegla plućna toksičnost bleomicina kod pacijenata s kroničnim plućnim bolestima ili zbog karakteristika profesije (npr. na primjer, sportisti).

Kod pacijenata sa srednjom i lošom prognozom indicirana su 4 kursa prema BER režimu. PEI režim (cisplatin, etopozid, ifosfamid) nije inferioran u efikasnosti od BEP, ali ima veću hematološku toksičnost (vidi tabelu 2). To je alternativa BEP-u kada je bleomicin kontraindiciran.

Mode	Droga	Uvod	Dan tretmana	Indikacije
EP	Etopozid 100 mg/m2 Cisplatin* 20 mg/m2	IV 40 min IV 1 sat	1.-5 1.-5	4 kursa - dobra prognoza (sa kontraindikacijama na bleomicin)
VER	Bleomycin 30 mg Etopozid 100 mg/m2 Cisplatin* 20 mg/m2	IV 2-20 min IV 40 min IV 1 sat	1., 3., 5 1.-5 1.-5	3 kursa - dobra prognoza 4 kursa - srednji/ loša prognoza
P.E.I.	Etopozid 75 mg/m2 Ifosfamid 1200 mg/m2 Cisplatin* 20 mg/m2 Uromitexan** 800 mg	IV 40 min IV 1-2 sata IV 1 sat I/O mlaz*	1.-5 1.-5 1.-5.1-5	4 kursa - srednji/ loša prognoza (sa kontraindikacijama za bleomicin kao alternativu BER)
Bilješka. *Cisplatin se primenjuje u pozadini intravenske hidratacije fiziološkim rastvorom natrijum hlorida (ukupna dnevna zapremina 2,5 l), neophodnom za održavanje diureze više od 100 ml/h tokom primene cisplatina i u naredna 3 sata **Uromitexan se primenjuje na 800 mg neposredno prije infuzije ifosfamida, a zatim 4 i 8 sati nakon njenog početka.

Tabela 2. Glavni režimi prve linije kemoterapije za GO

Pri liječenju pacijenata sa HO izuzetno je važno pridržavanje režima primjene i održavanje planiranog intenziteta liječenja. Svako odlaganje kemoterapije i/ili smanjenje doza citostatika dovodi do značajnog pogoršanja preživljavanja pacijenata. S druge strane, održavanje planiranog intenziteta doze povezano je s povećanim rizikom od teških nuspojava (najčešće zbog hemosupresije), što zahtijeva iskustvo u popratnom liječenju takvih pacijenata. Retrospektivna analiza je pokazala da su centri koji su uključivali manje od 5 pacijenata sa lošom prognozom u jednoj od EORTC studija imali značajno lošije preživljavanje (L. Collette et al., 1999.). S tim u vezi, izuzetno je važno da se terapija za pacijente (posebno sa lošom prognozom) provodi u centrima sa dovoljno iskustva u njenom sprovođenju.

Prvi kurs kemoterapije
Prvi kurs indukcione kemoterapije je kritičan korak, posebno kod pacijenata sa lošom prognozom i velikom tumorskom masom. Kako bi se spriječio sindrom brze lize tumora (sindrom tumorske lize) i udružena nefropatija mokraćne kiseline, potrebno je početi uzimati alopurinol u dozi od 600 mg/dan 12-24 sata prije početka kemoterapije. Osim toga, kod pacijenata s velikim tumorskim opterećenjem preporučuje se prehidracija kako bi se održalo izlučivanje urina veće od 100 ml/h prije i za vrijeme kemoterapije.

Kod pacijenata sa velikom tumorskom masom i visokim nivoom hCG (metastatski horiokarcinom), prvi kurs hemoterapije može biti zakomplikovan razvojem krvarenja usled raspadanja tumora. Kod teške respiratorne insuficijencije povezane s višestrukim metastazama u plućima, njihovo raspadanje može biti praćeno perifokalnim edemom, praćenim razvojem totalne upale pluća i smrću. Da bi se to spriječilo, provodi se produženi kurs kemoterapije: na primjer, kurs BEP-a umjesto propisanih 5 dana za redom provodi se 7-10 dana (na primjer, cisplatin 20 mg/m2 i etopozid 100 mg /m2 1., 3., 5., 7., 8. dana). Naše iskustvo pokazuje da ovaj pristup može značajno smanjiti učestalost ovih teških komplikacija.

>=100 75-99* 50-74* <50 VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP VP-16 DDP >=1,0 100 100 60 100 50 100 odgoda za 4 dana 0,5-0,99* 100 100 50 100 50 60 odgoda za 4 dana <0,5 odgoda za 4 dana odgoda za 4 dana odgoda za 4 dana odgoda za 4 dana

Bilješka. * Praćenje broja neutrofila i trombocita 4. dana kemoterapije radi smanjenja doze u slučaju daljeg smanjenja

Tabela 3. Šema modifikacije doze

Intenzitet terapije i smanjenje doze
Kao što je već spomenuto, u provođenju indukcijske kemoterapije za HO, kamen temeljac je intenzitet doze, koji se sastoji od dvije komponente: striktno pridržavanje adekvatnih pojedinačnih doza lijekova i adekvatnih intervala između ciklusa (21 dan od početka prethodnog kursa kemoterapije). Za razliku od klasičnih indikacija za početak sljedeće terapije za druge solidne tumore (apsolutni broj neutrofila veći od 1500 u 1 μl i trombocita veći od 100 000 -109/l), liječenje GO se započinje na gotovo svim razinama krvi. U našoj klinici se pridržavamo sljedećeg algoritma.

Ako prije početka sljedećeg kursa BEP broj neutrofila je< 0,5 -109/л или количество тромбоцитов составляет < 50 -109/л, то начало курса откладывается на 4 дня. Если количество нейтрофилов варьирует от 0,5 -Ю"/л до 1,0 -109/л, а количество тромбоцитов - от 50,0 -109/л до 100,0 -109/л, то используют схему модификации доз, представленную в табл. 3. При развитии на предыдущем курсе фебрильной нейтропении/инфекции в дальнейшем показано профилактическое применение гранулоцитарного колониестимулирующего фактора. Все это позволяет проводить адекватную химиотерапию в нужные сроки у подавляющего большинства больных.

Metastatska lezija mozga
Metastaze na mozgu kod prethodno neliječenih pacijenata su rijetke. To objašnjava činjenicu da nisu provedene randomizirane studije o liječenju ove kategorije pacijenata, a sve preporuke su zasnovane na opažanjima malih grupa pacijenata.

Ako se sumnja na metastatske lezije mozga, preporučuje se MRI s gadolinijem kako bi se riješilo pitanje broja i lokacije metastaza, što omogućava planiranje daljnjeg liječenja. Ako se u stadijumu I otkriju metastaze, radi ublažavanja perifokalnog cerebralnog edema propisuje se deksametazon u dozi od 12-24 mg/dan. Ako je broj metastatskih žarišta manji od 5, dobro opće stanje i potencijalna resekbilnost barem najvećeg od njih, neurohirurška intervencija je moguća u stadijumu I. Ubuduće je indicirana radioterapija za preostale metastaze, kao i na ležištu uklonjenih lezija, po mogućnosti u radiohirurškoj verziji (aparat gama nož, Gama-Knife). Ako je neurohirurška intervencija nemoguće izvesti, indikovana je terapija zračenjem (u radiohirurškoj verziji zračenje dijela ili cijelog mozga do ukupne doze 30-50 Gy) uz kemoterapiju. Nema dokaza da je bilo koji režim kemoterapije bolji; 4 kursa BEP-a su standardna. Mora se naglasiti da uz adekvatan tretman čak i pacijenti s metastatskim lezijama mozga imaju prilično velike šanse za izlječenje.

Praćenje efikasnosti lečenja tokom hemoterapije
Prije svakog kursa kemoterapije, obavezno je praćenje nivoa tumorskih markera. Instrumentalna procena efikasnosti lečenja (ultrazvuk, rendgenski snimak grudnog koša, itd.) se obično obavlja svaka 2 kursa hemoterapije ili češće prema kliničkim indikacijama. Treba imati na umu da kod pacijenata sa velikom tumorskom masom nakon 1. kursa kemoterapije, često dolazi do povećanja nivoa markera povezanih sa lizom tumora. U ovoj situaciji potrebno je provesti 2. sličan kurs uz naknadnu procjenu učinka.

Sindrom zrelog teratoma
Jedinstvena karakteristika HO je takozvani sindrom zrelog teratoma. Njegova suština je u tome da pod utjecajem kemoterapije maligna komponenta tumora umire i ostaje zreli teratom, neosjetljiv na terapiju. Također je moguće da kemoterapija potiče diferencijaciju (sazrevanje) tumora. Klinički se to manifestira povećanjem veličine ili, mnogo rjeđe, broja metastatskih žarišta (često s formiranjem cističnih struktura) na pozadini smanjenja razine tumorskih markera tijekom kemoterapije. Velika je greška tumačiti ovu situaciju kao progresiju bolesti! Neophodno je završiti uvodnu fazu kemoterapije nakon čega slijedi uklanjanje rezidualnog tumora.

Citoreduktivne intervencije nakon kemoterapije

Seminom
Rezidualni tumor kod pacijenata sa seminomom nakon završene kemoterapije je u više od 90% slučajeva predstavljen nekrozom. Osim toga, zbog invazivnog rasta metastaza u retroperitonealnim limfnim čvorovima, radikalna intervencija se može izvesti u najviše polovice pacijenata. Profilaktička terapija zračenjem nije praćena boljim rezultatima, pa je standardna taktika dinamičko praćenje rezidualnog tumora. Posljednjih godina pojavili su se dokazi koji podržavaju preporuku pozitronske emisione tomografije. Treba ga provesti najkasnije 4 tjedna nakon završetka kemoterapije za uporne lezije promjera većeg od 3 cm. Istovremeno, prognostički značaj pozitivnog ili negativnog rezultata studije je nejasan, te su potrebne dodatne studije.

Neseminomski tumori
Nakon završetka indukcijske kemoterapije, mnogi pacijenti i dalje imaju rezidualni tumor na pozadini normaliziranih razina tumorskih markera. Nažalost, ne postoje pouzdani kriterijumi za predviđanje njegove morfologije. U približno 35% slučajeva predstavlja nekrozu, u 50% zreli teratom i u 15% održiv maligni tumor. Postoperativne citoreduktivne intervencije indicirane su za rezidualne veličine tumora veće od 1 cm i unutar 4-6 sedmica nakon završetka terapije lijekovima. Najčešće se radi retroperitonealna limfadenektomija, rjeđe - resekcija pluća, jetre i uklanjanje tumora medijastinuma. Ako postoje rezidualne tumorske mase u različitim anatomskim područjima, najveća masa se obično uklanja u prvoj fazi - u pravilu se radi o retroperitonealnoj limfadenektomiji. Prilikom planiranja daljnjeg liječenja, treba imati na umu da morfološka struktura retroperitonealnih limfnih čvorova u 30-50% slučajeva ne odgovara strukturi plućnih metastaza, te je stoga, čak iu prisustvu nekroze, opravdana citoredukcija u drugim anatomskim područjima. .

Nakon završetka prve linije kemoterapije, uklanjanje rezidualnog tumora je također indicirano za pacijente s uporno blago povišenim razinama tumorskih markera. Ako se nivo markera poveća nakon prve linije kemoterapije, situacija se smatra relapsom bolesti i propisuje se kemoterapija druge linije. Pitanje potrebe za postoperativnom kemoterapijom nakon radikalnog uklanjanja rezidualnih lezija koje sadrže održivi tumor i dalje ostaje nejasno. Jedna retrospektivna analiza pokazala je da je samo poboljšala preživljavanje bez bolesti. U našoj ambulanti u ovoj situaciji obično preporučujemo 2 kursa kemoterapije (EP ili VAB-6).

Zaključak

Zahvaljujući uspjehu kemoterapije, HO su postali upečatljiv primjer izlječivih diseminiranih solidnih tumora. Ova postignuća nisu zaslužna samo za razvoj kemoterapije, već i za „intenzivniju“ operaciju, povećane dijagnostičke mogućnosti i racionalne taktike liječenja pacijenata u zavisnosti od prognostičkih faktora.

Algoritam liječenja uobičajenih tumora zametnih stanica

Još jednom želim podsjetiti da se maksimalne šanse za izlječenje pacijenta mogu postići samo uz striktno pridržavanje preporuka za liječenje takvih pacijenata i sposobnost suočavanja sa nuspojavama terapije. Trenutno, kod pacijenata sa dobrom prognozom, od kojih se većina može izliječiti adekvatnom kemoterapijom, obećava razvoj metoda za smanjenje toksičnosti liječenja. U tom kontekstu, rezultati liječenja pacijenata sa lošom prognozom su nezadovoljavajući i traže se novi pristupi terapiji. Njegovo poboljšanje se vidi u pojavi novih lijekova, eventualnom intenziviranju terapije, kao i u identifikaciji savremenih molekularno bioloških faktora koji omogućavaju individualizaciju liječenja pacijenata sa HO.

"Zajedno protiv raka. Ljekari svih specijalnosti" br. 1, 2006

LITERATURA

1. Međunarodna suradnička grupa za borbu protiv raka zametnih stanica. Međunarodna konsenzusna klasifikacija germinativnih ćelija: prognostički sistem stadijuma zasnovan na faktorima za metastatske karcinome zametnih ćelija. J Clin Oncol 1997, 15:594-603.
2. de Wit R., Roberts J.T., Wilkinson P.M. et al. Ekvivalencija tri ili četiri ciklusa kemoterapije bleomicinom, etopozidom i cisplatinom i 3- ili 5-dnevnog rasporeda u dobroj prognozi raka zametnih stanica: Randomizirana studija Europske organizacije za istraživanje i liječenje raka kooperativne grupe za rak genitourinarnog trakta i Vijeće za medicinska istraživanja. J Clin Oncol 2001:1629–40. Čisti natrijum hlorid.
3. Nichols C.R., Loehrer P.J., Einhorn L.H. et al: Studija III faze cisplatina, etopozida i bleomicina ili etopozida, ifosfamida i cisplatina u uznapredovalom stadijumu tumora germinativnih ćelija: međugrupno ispitivanje. Proc Am Soc Clin Oncol 1995; 14:239.
4. Albers P., Weinknecht S., Krege S. et al. Predviđanje nekroze nakon kemoterapije uznapredovalih tumora germinativnih ćelija - rezultati prospektivnog multicentričnog ispitivanja GTCSG-a. J Urol 2002;167(Suppl.):172.
5. De Santis M., Bokemeyer C., Becherer A. et al. Prediktivni uticaj 2-18fluoro-2-deoksi-D-glukoze pozitron emisione tomografije (FDG PET) na rezidualne postkemoterapijske mase kod pacijenata sa glomaznim seminomom. J Clin Oncol 2001; 19:3740-4.
6. Aprikian A.G., Herr H.W., Bajorin D.F. et al. Resekcija rezidualnih masa nakon kemoterapije i ograničena retroperitonealna limfadenektomija kod pacijenata s metastatskim tumorima testisa neseminomatoznih zametnih stanica. Cancer 1994;74:1329-34.
7. Hartmann J.T., Candelaria M., Kuczyk M.A. et al. Usporedba histoloških rezultata resekcije rezidualnih masa na različitim mjestima nakon kemoterapije za metastatske neseminomatozne tumore zametnih stanica. Eur J Cancer 1997; 33:843-7.
8. Fizazi K., Tjulandin S., Salvioni R. et al. Vibilne maligne ćelije nakon primarne kemoterapije za diseminirane neseminatozne tumore zametnih stanica: prognostički faktori i uloga kemoterapije nakon operacije - rezultati međunarodne studije. J Clin Oncol 2001; 19:2647-57.