Everolimus je antitumorski lijek nove generacije. Everolimus je antitumorski lijek nove generacije Everolimus: nuspojave

INN: Everolimus

Proizvođač: Novartis Pharma Stein AG

Anatomsko-terapijsko-hemijska klasifikacija: Everolimus

Registarski broj u Republici Kazahstan: br. RK-LS-5br.019539

Period registracije: 10.10.2017 - 10.10.2022

Instrukcije

Trgovačko ime

Afinitor ®

Međunarodno nezaštićeno ime

Everolimus

Oblik doziranja

Tablete od 5 mg i 10 mg

Compound

Jedna tableta sadrži

aktivna supstanca - everolimus 5 mg ili 10 mg,

Ekscipijensi: bezvodna laktoza, krospovidon, hidroksipropil metilceluloza, laktoza monohidrat, magnezijum stearat, butilirani hidroksitoluen (BHT).

Opis

Tablete su bijele do blago žućkaste boje, duguljastog oblika, sa zakošenim rubovima, bez zareze, s ugraviranim natpisom “NVR” na jednoj strani i “5” (za dozu od 5 mg) ili “UHE” (za dozu od 10 mg) s druge strane.

Farmakoterapijska grupa

Antitumorski lijekovi. Antitumorski lijekovi su različiti. Inhibitori protein kinaze. Everolimus.

ATX kod L01XE10

Farmakološka svojstva

Farmakokinetika

Usisavanje

Kada se Afinitor® uzima u bolesnika s uznapredovalim čvrstim tumorima, koncentracije everolimusa dostižu vršnu vrijednost 1-2 sata nakon oralne primjene u dozama od 5 do 70 mg na prazan želudac ili s malom količinom hrane s niskim udjelom masti.

Cmax varira proporcionalno dozi u rasponu od 5 do 10 mg kada se lijek uzima dnevno. Kada se uzimaju pojedinačne doze everolimusa od 20 mg ili više, povećanje Cmax se događa manje nego proporcionalno dozi, međutim, površina ispod krivulje koncentracija-vrijeme (AUC) raste proporcionalno dozi kada se uzima u rasponu doza od 5 mg do 70 mg lijeka.

Uticaj hrane

Kod zdravih osoba, obrok bogat mastima smanjio je sistemsku izloženost everolimusu od 10 mg (mjereno AUC) za 22%, a najvišu koncentraciju Cmax u plazmi za 54%. Obrok sa malo masti smanjio je AUC za 32% i Cmax za 42%. Međutim, unos hrane nije imao značajan utjecaj na vrijeme koncentracije u fazi nakon apsorpcije.

Distribucija

Odnos krv/plazma za everolimus, ovisno o koncentraciji u rasponu od 5 do 5000 ng/ml, kreće se od 17% do 73%. Količina everolimusa koja se nalazi u plazmi iznosi približno 20% ukupne koncentracije u krvi, što je uočeno kod pacijenata sa rakom koji uzimaju Afinitor® 10 mg/dan. Vezivanje za proteine ​​plazme je približno 74% i kod zdravih dobrovoljaca i kod pacijenata sa umjerenim oštećenjem jetre.

U eksperimentalnim studijama na životinjama pokazano je da nakon intravenske primjene, propusnost everolimusa kroz krvno-moždanu barijeru (BBB) ​​nelinearno ovisi o dozi, što ukazuje na zasićenje pumpe krvno-moždane barijere, čime se osigurava da lijek dospijeva u moždano tkivo iz krvi. Prodiranje everolimusa kroz BBB je također dokazano kod životinja kada se lijek primjenjuje oralno.

Metabolizam

Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina (PgP). Nakon oralne primjene, everolimus je glavna cirkulirajuća komponenta u ljudskoj krvi. U ljudskoj krvi otkriveno je šest glavnih metabolita everolimusa, uključujući tri monohidroksilovana metabolita, dva hidroksilovana produkta s otvorenim prstenom i everolimus fosfatidilkolinski konjugat. Ovi metaboliti su također otkriveni u studijama toksičnosti na životinjama. Aktivnost ovih metabolita bila je skoro 100 puta manja od aktivnosti everolimusa. Dakle, everolimus igra glavnu ulogu u ukupnoj farmakološkoj aktivnosti.

Eliminacija

Nije bilo specifičnih studija eliminacije lijeka kod pacijenata s rakom, ali postoje podaci iz studija na transplantiranim pacijentima. Nakon jedne doze radioaktivno označenog everolimusa sa ciklosporinom, 80% radioaktivnosti se izlučilo fecesom, a 5% urinom. Matična supstanca nije otkrivena u izmetu ili urinu.

Prosječno poluvrijeme eliminacije everolimusa je približno 30 sati.

Farmakokinetika u stanju dinamičke ravnoteže

Nakon primjene Afinitor® pacijentima s uznapredovalim solidnim tumorima, vrijednost AUC0-τ u stanju dinamičke ravnoteže bila je proporcionalna dozi u rasponu dnevne doze od 5 do 10 mg. Stanje ravnoteže postignuto je u roku od 2 sedmice. Vrijednost Cmax je proporcionalna dozi između 5 i 10 mg. Vrijednost tmax se opaža 1-2 sata nakon uzimanja doze. Vrijednost AUC0-τ i najniža koncentracija prije doze bili su značajno povezani sa dnevnim doziranjem everolimusa.

Posebne grupe pacijenata

Disfunkcija jetre

Srednja vrijednost AUC everolimusa kod 8 ispitanika sa umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B) bila je dvostruko veća od 8 ispitanika s normalnom funkcijom jetre.

Kod 34 osobe s različitim poremećajima funkcije jetre sistemska izloženost lijekovima (AUC(0-inf)) povećana je za 1,6, 3,3 i 3,6 puta u prisustvu manjih (Child-Pugh klasa A), umjerenih (Child-Pugh klasa B) i teške (klasa C na Child-Pugh skali) stepena disfunkcije jetre, respektivno.

Disfunkcija bubrega

Kod pacijenata sa uznapredovalim solidnim tumorima nije bilo značajnog efekta klirensa kreatinina (25-178 ml/min) na CL/F vrijednost everolimusa. Disfunkcija bubrega nakon transplantacije (raspon klirensa kreatinina 11-107 ml/min) nije utjecala na farmakokinetiku everolimusa kod transplantiranih pacijenata.

Stariji pacijenti

U farmakokinetičkoj evaluaciji pacijenata sa karcinomom, nije pronađen značajan uticaj starosti (27-85 godina) na oralni klirens everolimusa.

Etnička pripadnost

Oralni klirens everolimusa (CL/F) je sličan kod pacijenata sa rakom između japanskih i bijelaca sa sličnom funkcijom jetre. Na osnovu populacijskih farmakokinetičkih analiza, oralni klirens everolimusa (CL/F) kod crnih pacijenata je u prosjeku 20% veći nego kod bijelaca s transplantiranim pacijentima.

Farmakodinamika

Mehanizam djelovanja

Everolimus je selektivni inhibitor mTOR (meta rapamicina kod sisara). mTOR je glavna serin-treonin kinaza čija se aktivnost povećava tokom razvoja mnogih vrsta karcinoma kod ljudi.

Everolimus se vezuje za intracelularni protein FKBP-12, formirajući kompleks koji inhibira aktivnost 1mTOR kompleksa (mTORC1). Inhibicija signalnog puta mTORC1 ometa translaciju i sintezu proteina smanjenjem aktivnosti ribosomalne protein kinaze S6 (S6K1) i eukariotskog faktora inicijacije 4E-vezujućeg proteina (4EBP-1), koji reguliraju funkciju proteina uključenih u ćelijski ciklus, angiogeneza i glikoliza, što dalje dovodi do supresije rasta tumora i smanjenja ekspresije vaskularnog endotelnog faktora rasta (VEGF), koji pojačava procese tumorske angiogeneze. Everolimus je snažan inhibitor rasta i proliferacije tumorskih ćelija, endotelnih ćelija, fibroblasta i vaskularnih glatkih mišićnih ćelija i smanjuje glikolizu u solidnim tumorima in vitro I in vivo.

Indikacije za upotrebu

uznapredovali karcinom dojke pozitivan na hormonske receptore u kombinaciji sa inhibitorom aromataze, nakon prethodne hormonske terapije kod žena u postmenopauzi

česti neuroendokrini tumori pankreasa

uznapredovali karcinom bubrežnih ćelija

liječenje bolesnika s kompleksom tuberozne skleroze (TSC) i angiomiolipomom bubrega koji ne zahtijeva hitnu hiruršku intervenciju

liječenje pacijenata sa CTS i subependimalnim astrocitomom džinovskih stanica (SEGA), koji ne zahtijeva hitnu hiruršku intervenciju

Upute za upotrebu i doze

Liječenje Afinitor®-om treba strogo propisati liječnik s iskustvom u primjeni antitumorske terapije i liječenju pacijenata sa TSC.

Ako propustite dozu, nemojte uzimati dodatnu dozu, već uzmite redovnu sljedeću propisanu dozu.

Afinitor® treba uzimati oralno jednom dnevno u isto vrijeme svaki dan, bez obzira na obroke.

Tablete se progutaju sa čašom vode. Tablete se ne smiju žvakati ili drobiti. Ako pacijent ne može progutati tabletu, lijek se mora potpuno otopiti u čaši vode (oko 30 ml), lagano miješajući dok se tableta(e) potpuno ne otopi (približno 7 minuta), neposredno prije uzimanja lijeka. Zatim čašu treba isprati istom količinom vode i potpuno popiti sadržaj kako bi se osiguralo da je uzeta puna doza lijeka.

Doziranje na uznapredovali rak dojke, pozitivan na hormonske receptore, uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasa, rak bubrega, CTS sa angiomiolipomom bubrega : Preporučena doza Afinitor®-a je 10 mg, uzima se jednom dnevno.

Doziranje za CTS sa subependimalni džinovski astrocitom (SEGA):

Za postizanje optimalnog terapeutskog efekta može biti potrebna pažljiva titracija doze. Podnošljive efektivne doze se biraju za pacijente pojedinačno. Istodobna antiepileptička terapija može utjecati na metabolizam everolimusa i doprinijeti interpacijentskoj varijabilnosti ishoda. Način primjene je individualiziran na osnovu tjelesne površine (BSA, u m2) koristeći Dubois formulu, gdje se težina (W) mjeri u kilogramima, a visina (H) u centimetrima:

PPT = (Š0,425 x V0,725) x 0,007184

Preporučena početna dnevna doza Afinitor®-a za liječenje pacijenata sa TTS-om koji imaju SEGA je 4,5 mg/m2, zaokruženo na najbližu dozu Afinitor® tableta. Viša početna doza od 7 mg/m2 preporučuje se za pacijente u dobi od 1 do (ne uključujući) 3 godine, na osnovu farmakokinetičkog modeliranja. Možete kombinirati različite jačine tableta kako biste postigli željenu dozu.

Najnižu koncentraciju everolimusa u punoj krvi treba procijeniti najmanje 1 sedmicu nakon početka liječenja kod starijih pacijenata.< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Preporuke za doziranje za pedijatrijske pacijente sa SEGA su uporedive sa dozama za odrasle pacijente sa SEGA, isključujući pacijente od 1 do (ne uključujući) 3 godine, i sa dozama za pacijente sa oštećenjem jetre.

Volumen SEGA treba odrediti otprilike 3 mjeseca nakon početka liječenja Afinitor®-om, uz naknadno prilagođavanje doze uzimajući u obzir promjene u volumenu SEGA koje odgovaraju minimalnoj koncentraciji i podnošljivosti.

Nakon stabilizacije doze, praćenje najniže koncentracije treba provoditi svakih 3 do 6 mjeseci kod pacijenata sa promjenama tjelesne površine, a svakih 6 do 12 mjeseci kod pacijenata sa stabilnom površinom tijela tokom cijelog trajanja liječenja.

Nastavite s liječenjem dok se ne postigne klinička korist ili dok se ne pojave znaci neprihvatljive toksičnosti.

Ako propusti dozu, pacijent ne bi trebao uzeti dodatnu dozu, već sljedeću dozu po redovnom rasporedu.

Prilagodba doze zbog neželjenih reakcija

Liječenje teških ili nepodnošljivih nuspojava može zahtijevati privremeni prekid liječenja (sa ili bez smanjenja doze) ili prekid terapije Afinitor®-om. Za nuspojave 1. stupnja obično nije potrebno prilagođavanje doze. Ako je potrebno smanjenje doze, predložena doza bi trebala biti približno 50% niža (5 mg dnevno) od prethodno korištene dnevne doze. Ako se doze smanje ispod najniže koncentracije, treba razmotriti doziranje naizmjenično.

Tabela 1

Prilagodba doze Afinitora ® i preporuke za upravljanje neželjenim reakcijama na lijekove

Neželjena reakcija na lijek	Težina1
Neinfektivni pneumonitis	Stepen 2 (prisustvo simptoma koji ne utiču na svakodnevne životne aktivnosti) 3. stepen (prisustvo simptoma koji utiču na svakodnevne životne aktivnosti, potrebna je terapija kiseonikom) Stepen 4 (pojavljuju se simptomi opasni po život, indicirana je dodatna ventilacija)	Razmislite o prekidu terapije, isključite infekciju i razmislite o liječenju kortikosteroidima dok se simptomi ne poboljšaju u određenoj mjeri< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Prekinite upotrebu ako se simptomi ne poboljšaju u roku od 4 sedmice. Prestanite da uzimate Afinitor® dok se simptomi ne poboljšaju u određenoj meri<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Stomatitis	Stepen 2 (izraženi simptomi stomatitisa, ali funkcije gutanja i žvakanja su očuvane, normalna prehrana) 3. stepen (teški simptomi stomatitisa, funkcije gutanja i žvakanja su poremećene) Stepen 4 (simptomi povezani sa po život opasnim posljedicama)	Nastavite uzimati Afinitor® u istoj dozi. Ako dođe do recidiva stomatitisa 2. stupnja, prestanite uzimati lijek dok se stanje ne poboljša do određenog stepena< 1. Privremeni prekid upotrebe dok se stanje donekle ne popravi< 1. Nastavite sa uzimanjem lijeka, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%. Prestanite da uzimate Afinitor®.
Druge nehematološke toksičnosti (isključujući metabolička stanja)	Stepen 2 3. stepen Stepen 4	Ako je toksičnost podnošljiva, Ako toksičnost postane nepodnošljiva, neophodan je privremeni prekid doze dok se stanje ne poboljša do određenog stepena<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Ako se toksičnost 2. stupnja ponovi, prekinite liječenje Afinitorom dok se stanje ne popravi na stupanj<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Privremeno prekinuti dozu dok se stanje u određenoj mjeri ne poboljša<1. Nastavite sa uzimanjem lijeka, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%. Ako se toksičnost 3. stupnja ponovi, Afinitor treba prekinuti. Prestanite uzimati Afinitor® i uzmite odgovarajuću medicinsku terapiju.
Metabolički događaji (npr. hiperglikemija, dislipidemija)	Stepen 2 3. stepen Stepen 4	Nije potrebno prilagođavanje doze. Privremeni prekid doze. Nastavite sa uzimanjem lijeka, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%. Prestanite da uzimate Afinitor®
Trombocitopenija	Stepen 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Stepen 3 i 4 (<50 x 109/л)	Privremeni prekid doze dok se stanje u određenom stepenu ne poboljša1. Nastavite uzimati Afinitor® u istoj dozi. Privremeni prekid doze dok se stanje u određenom stepenu ne poboljša1. Nastavite sa uzimanjem lijeka, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%.
Neutropenija	Stepen 2 3. stepen (<1, ≥0,5 x 109/л) Stepen 4 (<0,5 x 109/л)	Nije potrebno prilagođavanje doze. Privremeno prekinuti dozu dok se stanje ne poboljša na stepen 2 (≥1 x 109/l). Nastavite sa uzimanjem lijeka, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%.
Febrilna neutropenija	3. stepen Stepen 4	Privremeno prekinuti dozu dok se stanje ne poboljša na stepen 2 (≥1,25 x 109/L) i ne dođe do povišene temperature. Nastavite sa uzimanjem lijeka, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%. Prestanite da uzimate Afinitor®.

Klasifikacija stepena zasnovana je na uobičajenoj terminologiji koja se koristi u Kriterijumima neželjenih događaja Nacionalnog instituta za rak, verzija 3.0.

Terapijsko praćenje lijekova

Potrebno je terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi kod pacijenata koji se liječe od SEGA primjenom validirane analize. Najnižu koncentraciju treba procijeniti otprilike 2 tjedna nakon početne doze, nakon bilo kakve promjene doze ili oblika doziranja lijeka, nakon početka ili promjene istodobne primjene induktora ili inhibitora CYP3A4 (pogledajte dijelove "Interakcije s lijekovima" i "Posebne upute") , ili nakon bilo kakve promjene statusa funkcije jetre (Child-Pugh skala). Za starije pacijente<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Opcija je terapijsko praćenje koncentracije everolimusa u krvi validiranim testom. Ova opcija se razmatra kod pacijenata koji primaju liječenje angiomiolipoma bubrega povezanog s TSC nakon istodobne primjene ili promjene u upotrebi induktora ili inhibitora CYP3A4 (pogledajte odjeljke "Interakcije lijekova" i " Posebne upute”) ili nakon bilo kakve promjene statusa funkcije jetre (Child-Pugh skala).

Ako je moguće, isti test treba obaviti u istoj laboratoriji radi praćenja terapijskih lijekova tokom perioda liječenja.

Doziranje za posebne populacije:

Pacijenti starosti ≤ 18 godina

Nema podataka o studijama o upotrebi Afinitor®-a kod dece mlađe od 1 godine sa TSC sa SEGA

Rezultati kliničkih studija nisu pokazali uticaj Afinitor®-a na rast i razvoj tokom puberteta.

Stariji pacijenti (≥65 godina)

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega

Nije potrebno prilagođavanje doze.

Pacijenti s disfunkcijom jetre

Uznapredovali karcinom dojke s pozitivnim hormonskim receptorima, uznapredovali neuroendokrini tumori pankreasa, uznapredovali karcinom bubrežnih stanica i TSC s angiomiolipomom bubrega:

Manje zatajenje jetre (klasa A na Child-Pugh skali) - preporučena dnevna doza je 7,5 mg.

Umjereno zatajenje jetre (klasa B na Child-Pugh skali) - preporučena dnevna doza je 5 mg.

Teško zatajenje jetre (klasa C na Child-Pugh skali) - ne preporučuje se. Ako je očekivana korist veća od rizika, dnevna doza ne smije prelaziti 2,5 mg.

Dozu je potrebno prilagoditi ako se pacijentova klasa zatajenja jetre (Child-Pugh skala) promijeni tokom liječenja.

KTS sa SEGA:

Stariji pacijenti< 18 лет:

Pacijenti starosti ≥ 18 godina:

Blago oštećenje jetre (Child-Pugh klasa A) - 75% doze izračunate na osnovu BSA (zaokruženo na najbližu dozu)

Umjereno oštećenje jetre (Child-Pugh klasa B) - 25% doze izračunate na osnovu BSA (zaokruženo na najbližu dozu)

Teško zatajenje jetre (Child-Pugh klasa C) - ne preporučuje se

Koncentracije everolimusa u punoj krvi treba procijeniti otprilike 2 sedmice nakon početka liječenja ili nakon bilo kakve promjene u Child-Pugh klasi oštećenja jetre.

Nuspojave

Pregled sigurnosnog profila

Sigurnosni profil je zasnovan na skupu podataka od 2672 pacijenata liječenih Afinitor®-om u 10 kliničkih studija, uključujući 5 randomiziranih, dvostruko slijepih, placebom kontroliranih studija faze III i 5 otvorenih studija faze I i II u vezi s registrovanim indikacije.

Na osnovu zbirnih podataka, najčešće nuspojave (incidencija ≥ 1/10) bile su (po opadajućoj učestalosti): stomatitis, osip na koži, umor, dijareja, infekcija, mučnina, smanjen apetit, anemija, disgeuzija, pneumonitis, periferni edem, hiperglikemija, astenija, svrab, gubitak težine, hiperholesterolemija, krvarenje iz nosa, kašalj i glavobolja.

Najčešći neželjeni događaji bili su stepena 3-4 (incidencija ≥ 1/100 -< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Nuspojave na osnovu rezultata onkoloških studija:

Vrlo često (≥ 1/10)

infekcije a, *

• smanjen apetit, hiperglikemija, hiperholesterolemija

  disgeuzija, glavobolja

  pneumonitis c, krvarenje iz nosa, kašalj

  stomatitis d, dijareja, mučnina

  kožni osip, svrab

  umor, astenija, periferni edem

  gubitak težine

Često (od ≥ 1/100 do< 1/10)

trombocitopenija, neutropenija, leukopenija, limfopenija

hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, dijabetes melitus, hiperlipidemija, hipokalemija, dehidracija, hipokalcemija

nesanica, oticanje očnih kapaka, krvarenje b, hipertenzija

• povraćanje, suha usta, bol u trbuhu, bol u ustima, upala sluzokože, dispepsija, disfagija

  suha koža, lomljivi nokti, blaga alopecija, akne, eritem, onihoklazija, sindrom palmoplantarne eritrodisestezije, ljuštenje kože, lezije kože

  artralgija

  proteinurija * , otkazivanja bubrega *

  menstrualne nepravilnosti e

  groznica, povišeni nivoi AST, ALT, kreatinina u krvi

Neuobičajeno (od ≥ 1/1000 do< 1/100 )

pancitopenija

preosjetljivost

gubitak ukusa

konjunktivitis

kongestivnog zatajenja srca

hiperemija, duboka venska tromboza

hemoptiza, plućna embolija

pojačano mokrenje tokom dana, akutno zatajenje bubrega *

amenoreje

nesrčani bol u grudima, otežano zacjeljivanje rana

Rijetko (≥1/10.000 do<1/1000)

prava aplazija crvenih krvnih zrnaca

sindrom respiratornog distresa kod odraslih

angioedem

* Također pogledajte pododjeljak “Opis odabranih nuspojava.”

a Uključuje sve događaje unutar klase sistema organa Infekcije i infestacije, uključujući (čestu) upalu pluća, infekcije urinarnog trakta, (neuobičajene) bronhitis, herpes zoster, sepsu, apsces i izolovane slučajeve oportunističkih infekcija [npr. aspergiloza, kandidijaza, upala pluća, uzrokovane pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumonija PJP, PCP), hepatitisom B (takođe vidjeti odjeljak "Posebne upute")] i (rijetko) virusnim miokarditisom.

b Uključuje epizode krvarenja sa raznih lokacija koje nisu poimence navedene.

c Uključuje (često) pneumonitis, intersticijsku bolest pluća, plućnu infiltraciju i (rijetko) plućno alveolarno krvarenje, plućnu toksičnost i alveolitis

d Uključuje (veoma čest) stomatitis, (često) aftozni stomatitis, ulceraciju jezika i usne duplje i (neuobičajeno) glosodiniju, glositis.

e Učestalosti su zasnovane na broju žena u dobi od 10 do 55 godina u objedinjenim podacima.

Opis odabranih neželjenih reakcija

Na osnovu rezultata kliničkih studija i spontanih izvještaja u postmarketinškom periodu, uzimanje everolimusa dovelo je do ozbiljnih slučajeva reaktivacije virusa hepatitisa B, uključujući smrt. Reaktivacija infekcije se očekuje tokom perioda imunosupresije.

Na osnovu rezultata kliničkih studija i spontanih izvještaja u postmarketinškom periodu, everolimus je povezan sa slučajevima zatajenja bubrega (uključujući smrt) i proteinurije. Preporučuje se pažljivo praćenje bubrežne funkcije (pogledajte odjeljak "Posebne upute").

Na osnovu kliničkih studija i spontanih postmarketinških izvještaja, everolimus je povezan sa slučajevima amenoreje (sekundarne amenoreje i drugih menstrualnih nepravilnosti).

Na osnovu rezultata kliničkih studija i spontanih izvještaja u postmarketinškom periodu, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije uzrokovane pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio „Posebna uputstva ").

Na osnovu rezultata kliničkih studija i spontanih izveštaja u periodu nakon registracije, prijavljeni su slučajevi angioedema sa ili bez istovremene upotrebe ACE inhibitora (videti odeljak „Posebna uputstva“).

Stariji pacijenti

U sažetim podacima o sigurnosti, 37% pacijenata koji su primali Afinitor bilo je ≥65 godina. Broj pacijenata koji su iskusili neželjene reakcije koje su dovele do prekida primjene lijeka bio je veći među pacijentima starim ≥ 65 godina (20% prema 13%). Najčešće nuspojave koje su dovele do prekida liječenja bile su pneumonitis (uključujući intersticijsku bolest pluća), stomatitis, umor i kratak dah.

Za kompleks tuberozne skleroze (TSC)

Sigurnosni profil na prvi pogled

Bezbednosni profil Afinitor®-a zasnovan je na dve randomizovane, dvostruko slepe, placebom kontrolisane ključne studije faze III i studije faze II.

EXIST-2 (CRAD001M2302) je bilo randomizirano, dvostruko slijepo, kontrolirano ispitivanje faze III u kojem je everolimus (n=79) upoređivan s placebom (n=39) kod pacijenata sa TSC plus bubrežnim angiomiolipomom (n=113) ili sporadičnom limfangioleiomiomatozom plus angiomiolipom (n=5). Prosječno trajanje slijepe faze studije bilo je 48,1 sedmica (raspon, 2 do 115) kod pacijenata koji su primali Afinitor® i 45,0 sedmica (raspon, 9 do 115) kod onih koji su primali placebo. Nije bilo razlike između ove dvije grupe u procentu pacijenata koji su prekinuli liječenje zbog nuspojava na lijekove (ADR) (2,5% sa everolimusom naspram 2,6% sa placebom). Kumulativna izloženost Afinitor®-u (112 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa) sa srednjim trajanjem izloženosti do 204,1 sedmicu (raspon, 2 do 278) bila je povezana sa stopom prekida liječenja povezanom s ADR-om od 7,1% (n= 8/112).

EXIST-1 (CRAD001M2301) je bila randomizirana, dvostruko slijepa, kontrolirana faza III studija everolimusa (n=78) u odnosu na placebo (n=39) kod pacijenata sa TSC koji su imali SEGA, bez obzira na godine. Prosječno trajanje slijepe faze studije bilo je 52,2 sedmice (raspon, 24 do 89) kod pacijenata koji su primali Afinitor® i 46,6 sedmica (raspon, 14 do 88) kod onih koji su primali placebo. Tokom slijepe faze studije, nijedan pacijent nije prekinuo upotrebu ispitivanog lijeka zbog neželjenih reakcija. Kumulativna izloženost Afinitor®-u (111 pacijenata koji su primili najmanje jednu dozu everolimusa) sa srednjim trajanjem izloženosti do 204,9 sedmica (raspon, 8,1 do 253,7) bila je povezana sa stopom prekida liječenja ADR-om od 7,2% (n=8/ 111).

CRAD001C2485 je bila prospektivna, otvorena, jednostruka, faza II studija everolimusa kod pacijenata sa SEGA (n=28). Prosječno trajanje izloženosti bilo je 67,8 mjeseci (raspon od 4,7 do 83,2). Nijedan od pacijenata nije prekinuo upotrebu ispitivanog lijeka zbog neželjenih reakcija.

Najčešće nuspojave (incidencija ≥1/10 i za koje se vjeruje da su povezane s liječenjem) u zbirnim sigurnosnim podacima su (u opadajućem redoslijedu): stomatitis, infekcija gornjih disajnih puteva, amenoreja, hiperholesterolemija, nazofaringitis, akne, menstrualni neredoviti ciklus, sinusitis , upale srednjeg uha i upale pluća.

Najčešće nuspojave 3-4 stepena (incidencija ≥1%) bile su stomatitis, amenoreja, pneumonija, neutropenija, pireksija, virusni gastroenteritis i celulitis. Ocene odgovaraju uobičajenoj terminologiji koja se koristi u Kriterijumima neželjenih događaja, verzija 3.0.

Vrlo često (≥ 1/10)

infekcije gornjih disajnih puteva, nazofaringitis, sinusitis, upala srednjeg uha, upala pluća a

hiperholesterolemija

stomatitis b

amenoreja d, menstrualne nepravilnosti d

Često (od ≥ 1/100 do< 1/10)

infekcije urinarnog trakta, faringitis, celulitis, streptokokni faringitis, virusni gastroenteritis, gingivitis, herpes zoster

neutropenija, anemija, leukopenija, limfopenija, trombocitopenija

hiperlipidemija, gubitak apetita, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija, hiperglikemija

glavobolja, disgeuzija

hipertenzija, limfostaza

kašalj, krvarenje iz nosa, pneumonitis

dijareja, mučnina, povraćanje, bol u abdomenu, bol u ustima, nadutost, zatvor, gastritis

osip c, akne dermatitis, suha koža, svrab, alopecija

proteinurija

vaginalno krvarenje, menoragija, cista jajnika, odložena menstruacija d

umor, groznica, razdražljivost, agresivnost

povećan nivo laktat dehidrogenaze u krvi, povećan nivo luteinizirajućeg hormona u krvi, smanjena tjelesna težina

Rijetko (od ≥ 1/1000 do< 1/100)

virusni bronhitis

preosjetljivost

nesanica

angioedem

rabdomioliza

povećan nivo folikulostimulirajućeg hormona u krvi

a Uključuje upalu pluća uzrokovanu pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP)

b Uključuje (veoma čest) stomatitis, oralne čireve, aftozni stomatitis i (manje česte) bolove desni, glositis, čireve na usnama, čireve na jeziku

c Uključuje (često) osip, eritematozni osip, eritem i (manje često) osip makulozu, osip makulopapulozni, generalizirani osip

d Učestalost se zasniva na zbirnom broju žena u dobi od 10 do 55 godina koje su na liječenju

Opis odabranih neželjenih reakcija

U kliničkim studijama, everolimus je bio povezan s ozbiljnim slučajevima reaktivacije hepatitisa B, uključujući smrt. Reaktivacija infekcije je očekivani odgovor tokom perioda imunosupresije.

U kliničkim studijama i spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan s događajima zatajenja bubrega (uključujući smrt), proteinurijom i povišenim serumskim kreatininom. Preporučuje se praćenje bubrežne funkcije (pogledajte odjeljak "Posebne upute").

U kliničkim studijama, everolimus je bio povezan sa događajima krvarenja. U rijetkim slučajevima zabilježeni su smrtni ishodi zbog onkologije (pogledajte odjeljak „Posebne upute“). Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežnog krvarenja sa CTS.

U kliničkim studijama i spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet, everolimus je bio povezan sa slučajevima pneumonije uzrokovane pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP pneumonia, PCP), od kojih su neki imali smrtni ishod (vidjeti dio 4.4).

Osim toga, značajne nuspojave uočene u onkološkim kliničkim ispitivanjima i spontanim izvještajima nakon stavljanja lijeka u promet uključivali su zatajenje srca, plućnu emboliju, duboku vensku trombozu, oštećeno zacjeljivanje rana i hiperglikemiju.

Angioedem je prijavljen u kliničkim studijama i spontanim izveštajima nakon stavljanja u promet sa ili bez istovremene upotrebe inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima (videti odeljak „Posebna uputstva“).

Djecai tinejdžeri

U glavnoj studiji faze II, 22 od 28 pacijenata u studiji sa SEGA bilo je mlađe od 18 godina, au glavnoj studiji faze III, 101 od 117 pacijenata sa SEGA u studiji bilo je mlađe od 18 godina. U obje studije, incidencija, vrsta i težina nuspojava uočenih kod djece i adolescenata općenito su bili u skladu s onima uočenim kod odraslih, s izuzetkom infekcija koje su češće prijavljivane, posebno kod djece mlađe od 3 godine.

Kontraindikacije

preosjetljivost na aktivnu supstancu, kao i na druge derivate rapamicina ili bilo koju od pomoćnih tvari lijeka

Interakcije lijekova

Everolimus je supstrat CYP3A4, a također je supstrat i umjereni inhibitor PgP. Stoga na apsorpciju i naknadnu eliminaciju everolimusa mogu utjecati lijekovi koji utiču na CYP3A4 i/ili PgP. In vitro everolimus je kompetitivni inhibitor CYP3A4 i mješoviti inhibitor CYP2D6.

Utvrđene, uključujući teorijske, interakcije sa selektivnim inhibitorima i induktorima CYP3A4 i PgP navedene su u Tabeli 2.

CYP3A4 i PgP inhibitori koji povećavaju koncentraciju everolimusa

Supstance koje su inhibitori CYP3A4 ili PgP mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi usporavanjem metabolizma ili oslobađanjem everolimusa iz crijevnih stanica.

Induktori CYP3A4 i PgP, smanjuju koncentraciju everolimusa

Supstance koje su induktori CYP3A4 ili PgP mogu smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi usporavanjem metabolizma ili oslobađanjem everolimusa iz crijevnih stanica.

Tabela 2. Učinak drugih aktivnih supstanci na everolimus

Aktivna tvar interakcijom	Interakcija. Promjena AUC/Cmaxeverolimus Odnos srednjih geometrijskih vrijednosti(promatrani domet)
Jaki inhibitori CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC 15,3 puta (raspon 11,2-22,5) Cmax 4,1 puta (raspon 2,6-7,0)		Ne preporučuje se istovremena terapija Afinitor® i jakim inhibitorima.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Nije proučavano. Očekuje se značajno povećanje koncentracija everolimusa.
Telitromicin, klaritromicin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, sakvinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Umjereni inhibitori CYP3A4/PgP
Eritromicin	AUC 4,4 puta (raspon 2,0-12,6). Cmax 2,0 puta (opseg 0,9-3,5).		Budite oprezni kada se istovremena primjena umjerenih inhibitora CYP3A4 ili PgP inhibitora ne može izbjeći. Ako je pacijentu potrebna istovremena primjena umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti smanjenje doze na 5 mg ili 2,5 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički podaci o takvim prilagodbama doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika, preporučena prilagodba doze možda neće biti prikladna za sve pacijente, pa se preporučuje pomno praćenje bolesnika radi pojave nuspojava. Prilikom prekida uzimanja umjerenog inhibitora, razmotrite potrebu za periodom ispiranja od najmanje 2-3 dana (prosječno vrijeme ispiranja za najčešće korištene umjerene inhibitore) prije nego što vratite dozu Afinitora na onu koja je korištena prije početka istovremene primjene. . Ako je pacijentima potrebna istodobna primjena umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP, može se razmotriti smanjenje doze na 5 mg ili 2,5 mg dnevno. Međutim, ne postoje klinički podaci o takvim prilagodbama doze. Zbog varijabilnosti između ispitanika, preporučena prilagodba doze možda neće biti prikladna za sve pacijente, pa se preporučuje da se pacijent pažljivo prati radi pojave nuspojava. Prilikom prekida uzimanja umjerenog inhibitora potrebno je uzeti u obzir potrebu za periodom ispiranja od najmanje 2-3 dana (prosječno vrijeme ispiranja za većinu najčešće korištenih umjerenih inhibitora) prije nego što se doza Afinitor®-a vrati na onu koja je korišten prije početka istovremene upotrebe. Ako pacijenti zahtijevaju istovremenu primjenu umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP, dnevnu dozu treba smanjiti za približno 50%. Možda će biti potrebno dodatno smanjenje doze da bi se eliminisale neželjene reakcije (pogledajte odeljke “Način primjene i doziranje”, “Posebne upute”). Najnižu koncentraciju everolimusa treba procijeniti otprilike 2 sedmice nakon uključivanja umjerenog inhibitora CYP3A4 ili PgP u liječenje. Ako se prekine upotreba umjerenog inhibitora, razmislite o uspostavljanju perioda ispiranja od najmanje 2 do 3 dana (prosječno vrijeme ispiranja za najčešće umjerene inhibitore) prije nego što se doza Afinitor-a vrati na prethodno korišteni nivo doze prije početka istodobne primjene. Najnižu koncentraciju everolimusa treba procijeniti otprilike 2 sedmice nakon bilo kakve promjene doze (vidjeti Doziranje i primjena, Mjere opreza).
Imatinib	AUC 3,7 puta. Cmax 2,2 puta.
Verapamil	AUC 3,5 puta (opseg 2,2-6,3). Cmax 2,3 puta (raspon 1,3-3,8).
Oralni ciklosporin	AUC 2,7 puta (raspon 1,5-4,7). Cmax 1,8 puta (opseg 1,3-2,6).
Flukonazol
Diltiazem
Dronedaron	Nije proučavano. Očekuje se povećana izloženost.
Amprenavir, fosamprenavir	Nije proučavano. Očekuje se povećana izloženost.
Sok od grejpfruta ili druga hrana koja utiče na CYP3A4/PgP	Nije proučavano. Očekuje se povećana izloženost.		Ovu kombinaciju treba izbjegavati.
Jaki i umjereni induktori CYP3A4
Rifampicin		(raspon 0-80%). (raspon 10-70%).	Izbjegavajte istovremenu primjenu s jakim induktorima CYP3A4. Za pacijente sa angiomiolipomom bubrega povezanim s TSC: Ako je pacijentima potrebna istodobna primjena snažnog inhibitora CYP3A4, razmislite o povećanju doze Afinitor®-a sa 10 mg dnevno na 20 mg dnevno uz povećanje od 5 mg ili manje 4. i 8. dana nakon početka primjene induktora. Očekuje se da će ova doza Afinitor®-a prilagoditi AUC rasponu koji je uočen bez induktora. Međutim, nedostaju klinički podaci o ovoj prilagodbi doze. Ako se liječenje induktorom prekine, razmislite o uspostavljanju perioda ispiranja od najmanje 3 do 5 dana (ustanovljeni period značajne deindukcije enzima) prije nego što se doza Afinitor-a vrati na prethodno korišteni nivo doze prije početka istodobne primjene (takođe pogledajte Terapijsko praćenje lijekova " u odjeljku "Način primjene i doziranje"). Za pacijente sa SEGA povezanim s TSC: Pacijenti koji istovremeno primaju jake induktore CYP3A4 mogu zahtijevati povećanu dozu Afinitor®-a da bi postigli isti učinak kao pacijenti koji ne uzimaju jake induktore. Dozu treba titrirati kako bi se postigle najniže koncentracije u rasponu od 5 do 15 ng/mL. Ako su koncentracije ispod 5 ng/mL, dnevna doza se može povećati za 2,5 mg svake 2 sedmice, prateći najniže razine i procjenjujući podnošljivost prije povećanja doze. Ako se prekine upotreba jakog induktora, razmislite o uspostavljanju perioda ispiranja od najmanje 3 do 5 dana (utvrđeni period značajne deindukcije enzima) prije nego što se doza Afinitor®-a vrati na prethodno korišteni nivo doze prije početka istodobne primjene. Najnižu koncentraciju everolimusa treba procijeniti otprilike 2 sedmice nakon bilo kakve promjene doze (pogledajte odeljke "Doziranje i primjena" i "Posebna uputstva").
Deksametazon
Antiepileptički lijekovi (npr. karbamazepin, fenobarbital, fenitoin)		Nije proučavano. Očekuje se smanjenje uticaja.
Efavirenz, nevirapin		Nije proučavano. Očekuje se smanjenje uticaja.
gospina trava(Hypericum perforatum )		Nije proučavano. Očekuje se značajno smanjenje izloženosti.	Tokom liječenja everolimusom ne treba koristiti preparate koji sadrže kantarion.

Lijekovi čije koncentracije u plazmi može promijeniti everolimus

Na osnovu rezultata in vitro Utvrđeno je da je malo vjerovatno da inhibitori PgP, CYP3A4 i CYP2D6 utiču na sistemske koncentracije dobijene nakon oralnih dnevnih doza od 10 mg. Međutim, ne može se isključiti inhibicija CYP3A4 i PgP u crijevima. Studija interakcije na zdravim dobrovoljcima pokazala je da je istodobna primjena oralne doze midazolama, osjetljivog markera supstrata CYP3A, s everolimusom rezultirala povećanjem Cmax midazolama za 25% i povećanjem AUC midazolama za 30% (0-∞). Ovaj efekat je vjerovatno zbog činjenice da everolimus inhibira CYP3A4 u crijevima. Stoga, everolimus može utjecati na bioraspoloživost istovremeno primijenjenih oralnih supstrata CYP3A4. Međutim, nema klinički značajnog efekta na izloženost supstratima CYP3A4 kada se daju sistemski (videti Mere opreza).

Istovremena upotreba everolimusa i Octreotide depoa povećala je Cmin potonjeg s omjerom geometrijskih srednjih vrijednosti (everolimus/placebo) od 1,47. Nije moguće utvrditi klinički značajan odgovor na everolimus kod pacijenata sa uznapredovalim neuroendokrinim tumorima.

Istovremena upotreba everolimusa i eksemestana povećala je Cmin i C2h eksemestana za 45%, odnosno 64%. Međutim, nije bilo razlika u odgovarajućim nivoima estradiola u stanju dinamičke ravnoteže (4 sedmice) u dvije tretirane grupe. Nije bilo povećanja nuspojava povezanih s eksemestanom među pacijentima s uznapredovalim karcinomom dojke pozitivnim na hormonske receptore koje su primale ovu kombinaciju lijekova. Malo je vjerovatno da će povećanje nivoa eksemestana uticati na efikasnost ili sigurnost.

Pacijenti koji primaju istovremenu terapiju inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (npr. ramipril) su pod povećanim rizikom od angioedema (pogledajte odeljak „Posebna uputstva“).

Vakcinacija

Imunološki odgovor na vakcinaciju se može promeniti i stoga vakcinacija može biti manje efikasna tokom lečenja Afinitor®-om. Žive vakcine treba izbegavati tokom lečenja Afinitor®. Primjeri živih vakcina: vakcina protiv intranazalne gripe, vakcina protiv malih boginja, zaušnjaka, rubeole, oralna poliomijelitis vakcina, BCG (Bacillus Calmette-Guerin), vakcine protiv žute groznice, varičele i tifusa TY21a.

specialne instrukcije

Neinfektivna pneumonija

Neinfektivna pneumonija je karakterističan efekat derivata rapamicina, uključujući everolimus. Neinfektivna pneumonija (uključujući intersticijalnu bolest pluća) vrlo je često prijavljivana kod pacijenata koji uzimaju everolimus zbog uznapredovalog karcinoma bubrežnih stanica (vidjeti dio Nuspojave). Neki slučajevi su bili teški, au rijetkim slučajevima je došlo do smrti. Dijagnozu neinfektivne pneumonije treba razmotriti kod pacijenata s nespecifičnim respiratornim znacima i simptomima, kao što su hipoksija, pleuralni izljev, kašalj i dispneja, te kod pacijenata kod kojih su infektivni, neoplastični ili drugi neliječnički uzroci isključeni odgovarajućim testiranjem. Prilikom postavljanja diferencijalne dijagnoze nespecifične pneumonije, treba isključiti oportunističke infekcije kao što je upala pluća uzrokovana pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija) (pogledajte „Infekcije” u nastavku). Bolesnike treba savjetovati da odmah prijave sve nove ili pogoršane respiratorne simptome.

Pacijenti koji pokazuju radiografske promjene, oni kod kojih se sumnja na nespecifičnu upalu pluća i pacijenti koji imaju malo ili nimalo simptoma mogu nastaviti terapiju lijekom Afinitor® bez prilagođavanja doze. Ako su simptomi blagi, treba razmotriti prekid terapije dok se simptomi ne povuku. Primjena kortikosteroida može biti indicirana dok se klinički simptomi ne povuku. Dozvoljeno je nastaviti s upotrebom lijeka Afinitor®, smanjujući prethodno korištenu dnevnu dozu za najmanje 50%.

Ako su simptomi nespecifične pneumonije teški, terapiju lijekom Afinitor treba prekinuti, a kortikosteroidi se mogu primijeniti dok se klinički simptomi ne povuku. Primjena Afinitor®-a može se nastaviti uz dnevnu dozu koja je približno 50% manja od prethodno korištene dnevne doze, ovisno o individualnoj kliničkoj slici.

Ako liječenje neinfektivne pneumonije zahtijeva primjenu kortikosteroida, tada se kod takvih pacijenata može razmotriti profilaksa pneumonije uzrokovane pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija).

Infekcije

Everolimus ima imunosupresivna svojstva i može predisponirati pacijente na bakterijske, gljivične, virusne ili protozoalne infekcije, uključujući infekcije oportunističkim patogenima (vidjeti Nuspojave). Lokalne sistemske infekcije, uključujući upalu pluća, druge bakterijske infekcije, invazivne gljivične infekcije kao što su aspergiloza, kandidijaza ili pneumocystis jirovecii (carinii) pneumonija (PJP, PCP pneumonija), i virusne infekcije, uključujući virusnu reaktivaciju kod pacijenata, su ikada prijavljene. hepatitis B. Neke od ovih infekcija su bile teške (npr. dovele su do sepse, respiratorne insuficijencije ili zatajenja jetre) i, u rijetkim slučajevima, smrti.

Liječnici i pacijenti trebaju biti svjesni povećanog rizika od infekcija kada koriste Afinitor®. Prethodno postojeće infekcije treba liječiti odgovarajućom terapijom i takve infekcije treba u potpunosti povući prije početka liječenja Afinitor®-om. Dok uzimate Afinitor®, morate pažljivo pratiti simptome i znakove infekcije. Prilikom dijagnosticiranja zarazne bolesti potrebno je odmah propisati adekvatan tretman, a također razmotriti mogućnost privremenog prekida upotrebe lijeka Afinitor® ili njegovog potpunog ukidanja.

Ako se dijagnostikuje invazivna sistemska gljivična infekcija, Afinitor® se odmah prekida i pacijentu se propisuje odgovarajuća antifungalna terapija.

Slučajevi pneumonije uzrokovane pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP pneumonija), uključujući i smrtne slučajeve, prijavljeni su kod pacijenata koji su primali everolimus. PJP/PCP pneumonija može biti povezana s istovremenom primjenom kortikosteroida ili drugih imunosupresivnih lijekova. Kada su potrebni kortikosteroidi ili drugi imunosupresivni lijekovi, treba razmotriti profilaksu PJP/PCP pneumonije.

Reakcije preosjetljivosti

Prilikom primjene everolimusa uočene su reakcije preosjetljivosti koje su se manifestovale anafilaktičkim reakcijama, kratkim dahom, crvenilom, bolom u grudima ili angioedemom (na primjer, oticanje disajnih puteva i jezika sa ili bez respiratornog distresa) itd. (vidjeti dio „Kontraindikacije“). .

Istodobna primjena inhibitora angiotenzin konvertujućeg enzima

Rizik od angioedema (npr. oticanje disajnih puteva ili jezika sa ili bez respiratorne insuficijencije) je povećan kod pacijenata koji primaju istovremenu terapiju inhibitorima angiotenzin konvertujućeg enzima (npr. ramiprilom) (videti odeljak Interakcije sa lekovima).

Čirevi u ustima

Oralni čirevi, stomatitis i mukozitis oralne sluzokože uočeni su kod pacijenata liječenih lijekom Afinitor® (vidjeti dio „Neželjeni efekti“). U tim slučajevima preporučuje se lokalno liječenje, a zabranjeno je koristiti vode za ispiranje usta koje sadrže alkohol, vodikov peroksid, jod i derivate timijana, jer mogu pogoršati stanje. Nemojte koristiti antifungalne lijekove osim ako se ne otkrije gljivična infekcija (pogledajte odjeljak “Interakcije s lijekovima”).

Krvarenje

Ozbiljna krvarenja, uključujući smrt, prijavljena su kod pacijenata koji su liječeni everolimusom zbog stanja raka. Nisu prijavljeni ozbiljni slučajevi bubrežnog krvarenja u stanjima CTS.

Preporučuje se oprez pri propisivanju pacijentima koji uzimaju Afinitor®, posebno tokom istovremene primjene sa aktivnim supstancama za koje je poznato da utiču na funkciju trombocita ili mogu povećati rizik od krvarenja, kao i kod pacijenata sa istorijom poremećaja krvarenja. Tokom liječenja, zdravstveni radnici i pacijenti trebaju obratiti posebnu pažnju na znakove i simptome krvarenja, posebno ako su prisutni višestruki faktori rizika za krvarenje.

Otkazivanja bubrega

Slučajevi zatajenja bubrega (uključujući akutno zatajenje bubrega), uključujući smrt, primijećeni su kod pacijenata koji su primali terapiju Afinitor®-om (pogledajte odjeljak "Neželjena dejstva"). Neophodno je praćenje bubrežne funkcije, posebno kod pacijenata koji imaju dodatne faktore rizika koji mogu dovesti do oštećenja funkcije bubrega.

Laboratorijski testovi i monitoring

Funkcija bubrega

Prijavljeno je povećanje serumskog kreatinina, obično blago, i proteinurija kod pacijenata koji su primali terapiju Afinitor®-om (pogledajte odeljak „Neželjeni efekti“). Praćenje bubrežne funkcije, uključujući mjerenje azota uree u krvi, proteina u urinu i kreatinina u serumu, preporučuje se prije početka liječenja Afinitor®-om i periodično nakon toga.

Glukoza u krvi

Prijavljen je razvoj hiperglikemije kod pacijenata koji su uzimali Afinitor® (videti odeljak „Neželjena dejstva“). Praćenje nivoa glukoze u serumu natašte se preporučuje prije početka liječenja Afinitor®-om i periodično nakon toga. Češće praćenje se preporučuje kada se Afinitor® koristi istovremeno s drugim lijekovima koji mogu uzrokovati hiperglikemiju. Ako je moguće, treba postići optimalnu kontrolu glikemije prije početka primjene Afinitor®-a.

Lipidi u krvi

Dislipidemija (uključujući hiperholesterolemiju i hipertrigliceridemiju) je prijavljena kod pacijenata koji koriste Afinitor®. Prije početka liječenja Afinitor®-om i periodično nakon toga, preporučuje se ispitivanje kolesterola i triglicerida u krvi, kao i odgovarajuća terapija lijekovima.

Hematološki parametri

Smanjeni nivoi hemoglobina, limfocita, neutrofila i trombocita prijavljeni su kod pacijenata koji koriste Afinitor® (videti odeljak „Neželjeni efekti“). Prije početka liječenja Afinitor®-om i periodično nakon toga, preporučuje se napraviti kompletnu krvnu sliku.

Interakcije

Treba izbjegavati istovremenu primjenu s inhibitorima i induktorima CYP3A4 i/ili efluks pumpom P-glikoproteina (PgP) otpornom na više lijekova. Ako se istovremena upotreba ne može izbjeći umjereno inhibitora ili induktora CYP3A4 i/ili PgP, možda će biti potrebno prilagoditi dozu Afinitor®-a na osnovu očekivane AUC vrijednosti (pogledajte “Interakcije s lijekovima”).

Istodobno liječenje jaka inhibitori CYP3A4 dovode do značajnog povećanja koncentracije everolimusa u krvi (vidjeti dio “Interakcije s lijekovima”). Trenutno dostupni podaci nisu dovoljni da bi se dale preporuke za doziranje u ovoj situaciji. Stoga se ne preporučuje upotreba Afinitor® i jaka CYP3A4 inhibitori.

Treba biti oprezan kada se Afinitor koristi istovremeno s oralnim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom zbog mogućih interakcija lijekova. Ako se Afinitor® koristi sa oralnim supstratima CYP3A4 sa uskim terapijskim indeksom (npr. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin ili derivati ​​alkaloida ergot), pacijente treba pažljivo pratiti zbog štetnih efekata navedenih u informacijama o proizvodu za oralni lijek CYP3A4. supstrat (pogledajte odjeljak „Interakcije s lijekovima“).

Disfunkcija jetre

Za onkološke indikacije:

Izloženost everolimusu bila je povećana kod pacijenata s lakšim (Child-Pugh klasa A), umjerenim (Child-Pugh klasa B) i teškim (Child-Pugh klasa C) oštećenjem jetre (vidjeti dio "Farmakokinetika").

Preporučuje se primjena lijeka Afinitor kod pacijenata s teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C) samo ako očekivana korist nadmašuje rizik (vidjeti dijelove „Farmakokinetika“ i „Doziranje i primjena“).

Trenutno ne postoje klinički podaci o sigurnosti i djelotvornosti koji bi podržali preporuke za prilagođavanje doze lijeka ako se nuspojave pojave kod pacijenata s oštećenom funkcijom jetre.

With angiomiolipom bubrega, povezana sa CTS-om i pratećom teškom disfunkcijom jetre (klasa C na Child-Pugh skali), osim u slučajevima kada potencijalna korist nadmašuje rizik (vidjeti odjeljke “Farmakokinetika” i “Doziranje i primjena”).

≥ 18 godina sa SEGA i popratna teška disfunkcija jetre (klasa C na Child-Pugh skali) (pogledajte odjeljke “Farmakokinetika” i “Doziranje i primjena”).

ostario< 18 лет с СЭГА i popratna disfunkcija jetre (klasa A, B ili C na Child-Pugh skali) (vidjeti odjeljke “Farmakokinetika” i “Doziranje i primjena”).

Vakcinacija

Tokom liječenja Afinitor®-om, treba izbjegavati korištenje živih vakcina (vidjeti dio „Interakcije s lijekovima“). Za pedijatrijske pacijente sa SEGA-om koji ne zahtijevaju hitno liječenje, preporučuje se da se serija preporučenih dječjih vakcinacija živim virusom završi u skladu s lokalnim smjernicama za liječenje prije početka terapije.

Komplikacije tokom zarastanja rana

Pogoršanje zacjeljivanja rana tipično je za klasu lijekova kao što su derivati ​​rapamicina, uključujući lijek Afinitor®. Stoga je potreban oprez kada se Afinitor® koristi u perioperativnom periodu.

Laktoza

Ovaj lijek se ne smije koristiti kod pacijenata s rijetkim nasljednim bolestima kao što su intolerancija galaktoze, nedostatak Lapp laktaze ili sindrom malapsorpcije glukoze-galaktoze.

Žene u reproduktivnoj dobi/kontracepcija za muškarce i žene

Dok koriste everolimus i do 8 sedmica nakon završetka liječenja, žene u reproduktivnom periodu trebale bi koristiti visoko efikasnu metodu kontracepcije (npr. oralnu, injekciju ili hormonsku metodu kontracepcije korištenjem neestrogenskog implantata, kontraceptiva na bazi progesterona, histerektomiju , podvezivanje jajovoda, potpuna apstinencija, barijerne metode, intrauterini uložak [IUD] i/ili sterilizacija žena/muških).

Pacijentima muškog pola nije zabranjeno rađanje djece.

Plodnost

Potencijal everolimusa da izazove neplodnost kod muških i ženskih pacijenata nije poznat, međutim, sekundarna amenoreja i neravnoteža luteinizirajućeg hormona/folikulostimulirajućeg hormona povezana s lijekovima uočeni su kod pacijentica u pretkliničkim opservacijama muškog i ženskog reproduktivnog sistema. Na osnovu podataka iz pretkliničkih studija, plodnost može biti smanjena i kod muškaraca i kod žena tokom liječenja everolimusom.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Nema podataka ili su ograničeni podaci o upotrebi everolimusa kod trudnica. Studije na životinjama pokazale su reproduktivnu toksičnost, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Potencijalni rizik za ljude nije poznat.

Everolimus se ne koristi tokom trudnoće ili kod žena u reproduktivnom periodu koje ne koriste metode kontracepcije.

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mlijeko. Međutim, kod pacova, everolimus i/ili njegovi metaboliti se lako izlučuju u mlijeko. Stoga majke koje uzimaju everolimus trebaju izbjegavati dojenje.

Značajke djelovanja lijeka na sposobnost upravljanja vozilom ili potencijalno opasnim mehanizmima

Nije proučavano.

Predoziranje

Izvještaji o slučajevima predoziranja kod ljudi su ograničeni. Pojedinačne doze do 70 mg rezultirale su prihvatljivom podnošljivošću. U slučaju predoziranja treba primijeniti opće mjere podrške.

Obrazac za oslobađanje i pakovanje

U 1 tableti everolimus 5 ili 10 mg. Krospovidon, laktoza, hipromeloza, laktoza monohidrat, butilirani hidroksitoluen, magnezijum stearat kao pomoćne tvari.

Obrazac za oslobađanje

Tablete 2.5; 5 i 10 mg.

Rastvorljive tablete 2,3 i 5 mg.

farmakološki efekat

Antitumor.

Farmakodinamika i farmakokinetika

Farmakodinamika

Antitumorski lijek, je inhibitor mTOR kinaze a posebno utiče na kompleks mTORC1 , koji je regulator sinteze proteina, kontrolira rast i proliferaciju stanica. Inhibicija njegove aktivnosti je praćena gubitkom sposobnosti prenošenja signala i zaustavljanjem ćelijskog ciklusa. Ovo potiskuje proliferaciju ne samo tumorskih ćelija, već i krvnih sudova. Kao rezultat, rast tumora se zaustavlja. Kod pacijenata sa progresivnim karcinom bubrežnih ćelija lijek je smanjio rizik od progresije za 67% i produžio očekivani životni vijek. 36% nije iskusilo progresiju bolesti u roku od šest mjeseci. Aplikacija everolimus značajno poboljšava kvalitet života pacijenata.

Farmakokinetika

Kada se uzima oralno Cmax u krvi se određuje nakon 1-2 sata.Kada se uzima sa masnom hranom, smanjuje se Cmax za 54%. Vezivanje za proteine ​​74%. Stanje ravnoteže se postiže u roku od 2 sedmice svakodnevne upotrebe. T1/2 je 30 sati. U krvi cirkulira nepromijenjen iu obliku 6 glavnih metabolita koji su 100 puta manje aktivni. Metaboliti se prvenstveno izlučuju izmetom i urinom. Kod pacijenata sa blagom disfunkcijom jetre, vrijednost AUC 2 puta više nego kod normalne funkcije jetre. Nije bilo značajnog uticaja starosti pacijenata na klirens aktivne supstance.

Indikacije za upotrebu

• neuroendokrinih tumora pluća, Gastrointestinalni trakt i pankreas;
• karcinom bubrežnih ćelija (u slučaju neefikasnosti antiangiogena terapija );
• hormonski zavisne kod žena u postmenopauzi (kombinovana terapija sa inhibitorom aromataza );
• subependimalni astrocitomi kod djece starije od 3 godine;
• I tuberozna skleroza .

Kontraindikacije

• povećana osjetljivost;
• laktacija;
• starost ispod 18 godina;
• istovremena upotreba sa induktori CYP3A4 .

Propisuje se s oprezom prije hirurških intervencija, jer će se zacjeljivanje rana usporiti. I za pacijente sa nasljednom netolerancijom galaktoza I nedostatak laktaze . Za vrijeme liječenja i 2 mjeseca nakon završetka liječenja potrebno je koristiti kontraceptive.

Nuspojave

Uobičajene nuspojave:

• limfocitopenija , trombocitopenija , anemija ;
• konjunktivitis , oticanje očnih kapaka;
• , kašalj, hemoptiza, krvarenje iz nosa;
• nedostatak apetita, povraćanje, bol u trbuhu, suha usta;
• osip, svrab, ;
• egzacerbacija;
• povećanje krvi trigliceridi , kreatinin ;
• dehidracija, gubitak težine;
• anafilaktičke reakcije , otežano disanje;
• astenija , povećan umor;
• otok , egzacerbacija sekundarnih infekcija.

Afinitor, uputstvo za upotrebu (način i doziranje)

Tablete se uzimaju oralno jednom dnevno, najbolje ujutro, na prazan želudac. Tablete se gutaju cele, bez drobljenja, sa dosta tečnosti. Liječenje traje sve dok postoji klinički učinak. Afinitor se obično propisuje u dozi od 10 mg, a u slučaju teških nuspojava doza se smanjuje na 5 mg.

Kada se koristi sa induktori CYP3A4 doza se postepeno povećava na 20 mg, a kada se terapija prekine, vraćaju se na početnu dozu. Za starije osobe nije potrebno prilagođavanje doze. Također se ne provodi ako je funkcija bubrega oštećena. Doza se smanjuje na 5 mg kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Predoziranje

Nisu poznati slučajevi predoziranja. Čak i sa jednom dozom do 70 mg, podnošljivost je zadovoljavajuća. U slučaju predoziranja propisuje se simptomatsko liječenje.

Interakcija

Na apsorpciju i izlučivanje aktivne tvari utječu lijekovi koji stupaju u interakciju CYP3A4 I P-glikoprotein . Koncentracija everolimus povećava se kada se koristi sa inhibitorima izoenzim CYP3A4 ili P-glikoprotein . Stoga treba izbjegavati istovremenu primjenu jakih inhibitora izoenzima: posakonazol , klaritromicin , ritonavir , nefazodon , sakvinavir , atazanavir , indinavir .

Bioraspoloživost everolimus povećava kada se koristi zajedno sa. Koristite oprezno sa umjerenim inhibitorima izoenzim : ,

Uputstvo za upotrebu:

CEPTIKAH®

Matični broj: LS-002281 od 02.07.2012.

Trgovačko ime: Certican®.

Međunarodni nezaštićeni naziv (INN): everolimus.

Oblik doziranja. Disperzibilne tablete.

Compound.

1 disperzibilna tableta sadrži: aktivna supstanca- everolimus 0,1 mg ili 0,25 mg; Pomoćne tvari: butilirani hidroksitoluen 0,01 mg ili 0,025 mg, laktoza monohidrat 0,89 mg ili 2,225 mg, hipromeloza 4,00 mg ili 10,00 mg, magnezijum stearat 0,50 mg ili 1,25 mg, koloidni silicijum dioksid 23sp 0 mg0,0 mg0,0 mg ili 50.00 mg, laktoza bezvodna 71,50 mg ili 178,75 mg.

Opis.

Disperzibilne tablete 0,1 mg: okrugle, ravno-cilindrične, bijele do žućkaste tablete sa zakošenim rubovima; Mramoriranje je dozvoljeno. Na jednoj strani je ugravirano “I”, a na drugoj “NVR”.

Disperzibilne tablete 0,25 mg: okrugle, ravne, bijele do žućkaste tablete sa zakošenim rubovima; Mramoriranje je dozvoljeno. Na jednoj strani je ugravirano “JO”, a na drugoj “NVR”.

Farmakoterapijska grupa. Imunosupresivni lijek.

ATX kod: L04AA18.

Farmakološka svojstva.

Farmakodinamika.

Aktivna tvar lijeka Certican - everolimus - je inhibitor proliferativnog signala. Everolimus ispoljava svoj imunosupresivni učinak tako što inhibira proliferaciju T stanica aktivirane antigenom i, posljedično, klonsku ekspanziju uzrokovanu specifičnim interleukinima T stanica, kao što su interleukin-2 i interleukin-15. Everolimus inhibira intracelularni signalni put koji normalno dovodi do ćelijske proliferacije izazvane vezivanjem ovih faktora rasta T ćelija za njihove odgovarajuće receptore. Blokada ovog signala od strane everolimusa zaustavlja diobu ćelija u G1 fazi ćelijskog ciklusa. Na molekularnom nivou, everolimus formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. U prisustvu everolimusa, fosforilacija p70 S6 kinaze stimulirana faktorom rasta je inhibirana. Budući da je fosforilacija p70 S6 kinaze pod kontrolom FRAP-a (nazvanog m-TOR), ovi podaci sugeriraju da se kompleks everolimus-PKBP-12 vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj FRAP funkcije na taj način objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa izazvano everolimusom. Everolimus stoga ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. U pretkliničkim modelima alotransplantacije, kombinacija everolimusa i ciklosporina pokazala se efikasnijom od bilo kojeg pojedinačno.

Učinak everolimusa nije ograničen na njegov učinak na T ćelije. Inhibira faktor rasta stimulisan. proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (npr. glatke mišićne ćelije). Proliferacija glatkih mišićnih ćelija krvnih sudova stimulirana faktorom rasta, koja je potaknuta oštećenjem endotelnih stanica i dovodi do stvaranja neointime, igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja. Eksperimentalne studije su pokazale inhibiciju neointimalnog formiranja kod pacova sa aortalnim alograftom.

Farmakokinetika.

Usisavanje. Nakon oralne primjene, maksimalna koncentracija (Cmax) se postiže unutar 1-2 sata. Kod transplantiranih pacijenata, koncentracija everolimusa u krvi je proporcionalna uzetoj dozi, s rasponom doza od 0,25 mg do 15 mg. Na osnovu površine ispod krive (AUC), relativna bioraspoloživost disperzibilne tablete u poređenju sa konvencionalnom tabletom je 0,90 (90% CI0,76-1,07). Efekat hrane: Everolimus Cmax i AUC smanjeni su za 60% i 16%, respektivno, kada je dozni oblik tableta primenjen uz obrok sa visokim sadržajem masti. Da bi se varijabilnost svela na minimum, Certican treba uzimati sa ili bez hrane.

Distribucija. Omjer koncentracije everolimusa u krvi i koncentraciji u plazmi kreće se od 17% do 73% i ovisi o vrijednostima koncentracije u rasponu od 5 do 5000 ng/ml. Kod zdravih dobrovoljaca i pacijenata sa umjerenom disfunkcijom jetre

Vezivanje za proteine ​​plazme je približno 74%. Volumen distribucije u završnoj fazi (Vz/F) kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su na terapiji održavanja iznosi 342 ± 107 l.

Metabolizam. Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina. Glavni metabolički putevi identificirani kod ljudi bili su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona. Nijedan od njih nema značajnu imunosupresivnu aktivnost. Everolimus se uglavnom nalazi u sistemskoj cirkulaciji.

Izlučivanje. Nakon primjene jedne doze radioaktivno označenog everolimusa pacijentima s transplantacijom koji su primali ciklosporin, većina (80%) radioaktivnosti otkrivena je u izmetu, a mala količina (5%) izlučena urinom. Nepromijenjena tvar nije otkrivena ni u urinu ni u izmetu.

Farmakokinetika u stabilnom stanju.

Farmakokinetika kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji su primali everolimus dva puta dnevno istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije bila je uporediva. Stanje ravnoteže postignuto je 4. dana sa akumulacijom u krvi u koncentracijama koje su bile 2-3 puta veće od koncentracija u krvi nakon prve doze. Nakon uzimanja lijeka, Tmax je 1-2 sata. Pri dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, prosječne vrijednosti C max su 11,1 ± 4,6 i 20,3 ± 8,0 ng/ml, prosječne vrijednosti AUC su 75 ± 31 i 131 ± 59 ngch/ml, respektivno. U dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, CO everolimus u krvi u prosjeku iznosi 4,1 ± 2,1 i 7,1 ± 4,6 ng/ml, respektivno (C o je bazalna koncentracija određena ujutro prije uzimanja sljedeće doze). Izloženost everolimusu ostaje stabilna tokom prve godine nakon transplantacije. C o je bio u visokoj korelaciji sa AUC sa koeficijentima korelacije u rasponu između 0,86 i 0,94. Na osnovu farmakokinetičke analize kod transplantiranih pacijenata, ukupni klirens (CL/F) je 8,8 L/h (raspon 27%), a centralni volumen distribucije (Vc/F) je 110 L (raspon 36%). Poluvrijeme eliminacije je 28 ± 7 sati.

Farmakokinetika kod određenih grupa pacijenata.

Disfunkcija jetre.

Kod 8 pacijenata sa umjereno teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa B), AUC everolimusa se povećao približno 2 puta u poređenju sa 8 zdravih dobrovoljaca. AUC je bio u pozitivnoj korelaciji s koncentracijom bilirubina u serumu i povećanjem protrombinskog vremena i negativno korelirao s koncentracijom albumina u serumu. Ako je koncentracija bilirubina > 34 µmol/L, protrombinsko vrijeme je bilo > 1,3 INR (produženje > 4 sekunde) i/ili koncentracija albumina je bila< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Disfunkcija bubrega.

Zatajenje bubrega nakon transplantacije (klirens kreatinina 11-107 ml/min) nije uticalo na farmakokinetičke parametre everolimusa.

Pedijatrija.

Klirens everolimusa se linearno povećavao sa dobi pacijenta (od 1 do 16 godina), površinom tijela (0,49-1,92 m2) i tjelesnom težinom (11-77 kg). U stabilnom stanju klirens je bio 10,2 ± 3,0 l/h/m2, poluvrijeme je bilo 0,30 ± 11 sati Devetnaest pacijenata sa de novo transplantiranim bubregom u dobi od 1 do 16 godina primilo je Certican u obliku disperzibilnih tableta u dozi od 0,8 mg/m2 (maksimalno - 1,5 mg) 2 puta dnevno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Kod ovih pacijenata, AUC everolimusa bio je 87 ± 27 ng*h/ml, što je bilo slično onom kod odraslih koji su primali 0,75 mg dva puta dnevno. U stabilnom stanju, bazalna koncentracija je bila 4,4 ± 1,7 ng/ml.

Odrasli pacijenti.

Kod odraslih pacijenata starosti od 16 do 70 godina uočeno je smanjenje klirensa everolimusa za 0,33% godišnje. Nije potrebno prilagođavanje doze.

Negroidni pacijenti.

Na osnovu analize populacijske farmakokinetike, ukupni klirens je bio veći kod crnih pacijenata u prosjeku za 20%.

Utjecaj ekspozicije na performanse.

Kod primatelja bubrega i srca unutar 6 mjeseci od transplantacije, pronađena je povezanost između bazalnih koncentracija everolimusa i incidence biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i trombocitopenije.

Transplantacija bubrega
C o (ng/ml)
Nema odbijanja
trombocitopenija (<100х10 9 /л)
Transplantacija srca
C o (ng/ml)
Nema odbijanja
trombocitopenija (<75х10 9 /л)

Indikacije za upotrebu.

Prevencija odbacivanja transplantata kod odraslih primatelja bubrega i srca sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom u obliku mikroemulzije i glukokortikosteroida.

Kontraindikacije.

Preosjetljivost na everolimus, sirolimus ili druge komponente lijeka.

Rijetki nasljedni poremećaji povezani s netolerancijom galaktoze, teškim nedostatkom laktaze ili malapsorpcijom glukoze-galaktoze.

Djeca i tinejdžeri mlađi od 18 godina.

Pažljivo.

Teško zatajenje jetre.

Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre. Preporučuje se pažljivo praćenje koncentracije everolimusa u plazmi kod pacijenata sa oštećenom funkcijom jetre.

Primjena Certicana s punom dozom ciklosporina povećava rizik od razvoja bubrežne disfunkcije.

Kako bi se izbjegao razvoj takve disfunkcije, potrebno je koristiti lijek sa smanjenim dozama ciklosporina. Redovno praćenje bubrežne funkcije preporučuje se svim pacijentima. Ako se koncentracije kreatinina u serumu povećaju, treba razmotriti prilagođavanje režima imunosupresivne terapije, posebno smanjenje doze ciklosporina.

Potreban je oprez kod istovremene primjene drugih lijekova koji negativno utječu na funkciju bubrega.

U kliničkim ispitivanjima, Certican je korišten u kombinaciji s mikroemulzijom ciklosporina, baziliksimabom i glukokortikosteroidima. Ne postoje adekvatne studije o kombinaciji Certicana s drugim lijekovima osim onih koji su gore navedeni.

Treba biti oprezan kada se koristi indukcijska terapija timoglobulinom (zečji antitimocitni globulin) i imunosupresivni režim koji uključuje Certican/ciklosporin/kortikosteroide. Prema kliničkim studijama kod primalaca presađenog srca, istovremena primjena indukcijske terapije timoglobulinom i režima Certican/ciklosporin/kortikosteroida (u koncentracijama preporučenim za transplantaciju srca) dovela je do povećane incidencije ozbiljnih zaraznih bolesti tokom prva tri mjeseca nakon transplantacije. Ove epizode su bile povezane sa većim mortalitetom među pacijentima kojima je bila potrebna hospitalizacija i sa rizikom od razvoja hiperimunosupresije.

Upotreba tokom trudnoće i dojenja.

Nema podataka o upotrebi Certicana kod trudnica. Eksperimentalne studije su pokazale toksične učinke na reprodukciju, uključujući embriotoksičnost i fetotoksičnost. Nije poznato postoji li potencijalni rizik za ljude.

Lijek se ne smije koristiti kod trudnica, osim ako očekivana korist terapije za majku premašuje potencijalni rizik za fetus. Ženama u reproduktivnom periodu treba savjetovati da koriste efikasne metode kontracepcije tokom liječenja Certican-om i 8 sedmica nakon završetka terapije.

Nije poznato da li se everolimus izlučuje u majčino mlijeko kod ljudi. Eksperimentalne studije su pokazale da se everolimus i/ili njegovi metaboliti brzo izlučuju u mlijeko pacova u laktaciji. Stoga žene koje primaju Certican ne bi trebale dojiti.

Upotreba kod dece.

Podaci o upotrebi Certicana kod djece i adolescenata su nedovoljni da bi se preporučila primjena lijeka ovoj kategoriji pacijenata." Međutim, postoje ograničene studije o primjeni Certicana u pedijatrijskoj transplantaciji bubrega.

Način primjene i doza.

Lijek se koristi u obliku disperzije (male čvrste čestice u vodi).

Dnevna doza Certicana je uvijek podijeljena u 2 doze; Lijek se uzima ili uvijek sa hranom ili uvijek bez nje. Certican se uzima istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije. Možda će biti potrebno prilagoditi režim doziranja Certicana uzimajući u obzir postignute koncentracije u plazmi, podnošljivost, individualni odgovor na liječenje, promjene u istodobnoj terapiji lijekovima i kliničku situaciju. Prilagođavanje doze se može vršiti u intervalima od 4-5 dana (na osnovu bazalne koncentracije everolimusa).

Predstavnici negroidne rase.

Učestalost akutnog odbacivanja dokazanog biopsijom bila je veća kod crnaca u poređenju sa ostalima. Na osnovu ograničenih dostupnih informacija, crnci mogu zahtijevati veću dozu Certicana kako bi postigli isti učinak kao i drugi pacijenti koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle. Trenutno dostupni podaci o djelotvornosti i sigurnosti nisu dovoljni da bi se dale konkretne preporuke za primjenu everolimusa kod crnaca.

Stariji pacijenti (> 65 godina).

Kliničko iskustvo s primjenom Certicana kod pacijenata starijih od 65 godina je ograničeno. Međutim, nije bilo jasnih razlika u farmakokinetici everolimusa kod pacijenata starijih od 65-70 godina u odnosu na mlađe odrasle pacijente.

Bolesnici s oštećenom funkcijom bubrega.

Kod pacijenata sa oštećenom funkcijom bubrega nije potrebno prilagođavanje doze.

Bolesnici s oštećenom funkcijom jetre.

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, bazalne koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti. Kod pacijenata s blagim do umjerenim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa A ili B), dozu Certicana treba smanjiti za približno 2 puta u odnosu na prosječnu dozu u slučajevima kada postoji kombinacija dva od sljedećeg: bilirubin > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1.3 (produženje protrombinskog vremena > 4 sekunde). Dalja titracija doze se provodi na osnovu podataka terapijskog praćenja. Everolimus nije ispitivan kod pacijenata sa teškim oštećenjem jetre (Child-Pugh klasa C). Terapijsko praćenje

Preporučuje se redovno praćenje terapijskih koncentracija everolimusa u punoj krvi. Na osnovu analiza efikasnosti izlaganja i sigurnosti izloženosti, utvrđeno je da pacijenti sa Co > 3,0 ng/ml imaju manju incidencu biopsijom dokazanog akutnog odbacivanja i bubrega i srca od pacijenata sa Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Koncentracije everolimusa u krvi mogu biti nešto niže kada se koriste disperzibilne tablete nego kada se koriste obične tablete.

Poželjno je prilagoditi režim doziranja Certican-a na osnovu vrijednosti everolimusa Co utvrđenih više od 4-5 dana nakon prethodne promjene doze. Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, smanjenje koncentracije potonjeg moguće je ako se koncentracija ciklosporina značajno smanji (Co< 50 нг/мл).

Lijek Certican se ne smije koristiti dugotrajno s ciklosporinom u punoj dozi. Smanjenje doze ciklosporina kod pacijenata nakon transplantacije bubrega koji su primali lijek Certican dovelo je do poboljšanja bubrežne funkcije. Smanjenje doze ciklosporina treba započeti odmah nakon transplantacije. U ovom slučaju, preporučene vrijednosti rezidualne koncentracije ciklosporina u krvnoj plazmi 12 sati nakon uzimanja lijeka (monitoring Co) su: za period do 1 mjeseca - 100-200 ng/ml; 2-3 mjeseca -75-150 ng/ml; 4-5 mjeseci - 50-100 ng/ml; 6-12 mjeseci - 25-50 ng/ml. Prije smanjenja doze ciklosporina, potrebno je osigurati da bazalna koncentracija everolimusa (Co) u krvi bude jednaka ili viša od 3 ng/ml.

Za pacijente nakon transplantacije srca, dozu ciklosporina treba smanjiti u fazi održavanja mjesec dana nakon transplantacije kako bi se poboljšala bubrežna funkcija. Ako oštećenje bubrega napreduje ili ako je procijenjeni klirens kreatinina< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Primjenjuje se pomoću šprica za usta od 10 ml.

Stavite disperzibilne tablete u špric. Maksimalna količina Certicana od koje se može pripremiti disperzija sa zapreminom vode od 10 ml (šprica od 10 ml) je 1,25 mg. Dodajte vodu do oznake od 5 ml. Sačekajte 90 sekundi dok lagano protresete špric. Kada se formira disperzija, ubrizgajte sadržaj šprica direktno u usta. Isperite špric sa 5 ml vode i ubrizgajte sadržaj u usta. Nakon toga treba popiti 10-100 ml vode. Prijem iz plastične čaše

Stavite količinu disperzibilne tablete Certicana u plastičnu čašu koja sadrži približno 25 ml vode. Maksimalna količina Certicana od koje se može pripremiti disperzija sa zapreminom vode od 25 ml je 1,5 mg. Ostavite šolju oko 2 minuta da se formira disperzija; Prije upotrebe protresti sadržaj čaše kako bi se tablete otopile. Odmah isperite šolju sa 25 ml vode i popijte sadržaj do kraja.

Primjena kroz nazogastričnu sondu.

Stavite količinu disperzibilne tablete Certican-a u malu plastičnu čašu koja sadrži 10 ml vode. Sačekajte 90 sekundi, lagano vrteći staklo. Uvucite disperziju u špric i polako (preko 40 sekundi) ubrizgajte je kroz nazalno-želudačnu sondu. Isperite čašu (i špric) 3 puta, uzimajući 5 ml vode, i ubrizgajte kroz sondu. Nakon toga, isperite sondu sa 10 ml vode. Nakon primjene lijeka Certican, nazogastričnu sondu treba stegnuti najmanje 30 minuta.

Ako se ciklosporin u obliku mikroemulzije primjenjuje i kroz nazogastričnu sondu, to se mora učiniti prije primjene količine Certicana. Ova dva lijeka ne treba miješati.

Nuspojava.

Podaci o učestalosti neželjenih reakcija dobijeni su tokom kliničkih studija, od kojih je 5 uključivalo pacijente sa de-novo transplantacijom bubrega (zbirni podaci od 2497 pacijenata), 2 su uključivali pacijente sa de-novo transplantacijom srca (zbirni podaci od 1531 pacijenta). U ovim randomiziranim, dvostruko slijepim, kontroliranim, multicentričnim kliničkim ispitivanjima, Certican je korišten u kombinaciji s ciklosporinom u obliku mikroemulzije i glukokortikosteroidima.

Za određivanje učestalosti neželjenih reakcija korišteni su sljedeći kriteriji: vrlo često (> 1/10); često (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

U nastavku su navedene nuspojave koje su moguće ili vjerovatno povezane s primjenom Certican-a koje su prijavljene u kliničkim studijama faze III (transplantacija bubrega ili srca).

Poremećaji endokrinog sistema: rijetko - hipogonadizam kod muškaraca (smanjeni nivoi testosterona, povećani nivoi folikulostimulirajućih i luteinizirajućih hormona).

Metabolički i nutritivni poremećaji: vrlo često - hiperholesterolemija,

hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija, novodijagnostikovani dijabetes melitus.

Srčani poremećaji: vrlo često - perikardni izliv 2.

Vaskularni poremećaji: često - povišen krvni pritisak, limfokela 3,

venska tromboza, tromboza transplantiranog organa, rijetko - leukocitoklastična

vaskulitis 5.

Poremećaji respiratornog sistema, grudnog koša i medijastinalnih organa: vrlo često - pleuralni izljev 2; manje često - intersticijska bolest pluća, plućna alveolarna proteinoza.

Poremećaji probavnog sistema: često - bol u abdomenu, dijareja, mučnina, pankreatitis, povraćanje, stomatitis/ulceracija oralne sluznice. Poremećaji jetre i bilijarnog trakta: rijetko - hepatitis, oštećena funkcija jetre, žutica, povećana aktivnost alanin aminotransferaze, aspartat aminotransferaze, gama-glutamiltransferaze.

Poremećaji kože i potkožnog tkiva: često - angioedem, akne, komplikacije od hirurške rane; retko - osip.

Poremećaji mišićno-koštanog i vezivnog tkiva: retko - mijalgija. Poremećaji bubrega i urinarnog trakta: često - proteinurija 3; manje često - renalna tubularna nekroza, pijelonefritis.

Poremećaji genitalnih organa i dojke: često - erektilna disfunkcija.

Opći poremećaji i poremećaji na mjestu ubrizgavanja: često - oticanje, bol, usporavanje reparativnih procesa.

1 - Utvrđen je dozno ovisan efekat ili je ovaj fenomen uočen značajno češće kod pacijenata koji su primali lijek u dozi od 3 mg/dan;

2 - Za transplantaciju srca;

3 - Za transplantaciju bubrega;

4 - uglavnom kod pacijenata koji istovremeno uzimaju inhibitore angiotenzin konvertujućeg enzima (ACE);

5 - podaci postmarketinškog istraživanja.

U kontrolisanim kliničkim studijama koje su uključivale 2781 pacijenta koji su primali Certican (1,5 mg ili 3,0 mg/dan) u kombinaciji sa drugim imunosupresivima i praćeni najmanje godinu dana, slučajevi maligniteta su uočeni kod 2,9%, 1,0% - malignih oboljenja kože, limfoma ili limfoproliferativne bolesti razvile su se kod 0,40% pacijenata. Pojava ovih neželjenih događaja može zavisiti od stepena i trajanja imunosupresivne terapije. U ključnim studijama, povećanje koncentracije kreatinina u serumu je češće uočeno kod pacijenata koji su primali Certican u kombinaciji s punom dozom mikroemulzije ciklosporina nego kod kontrolnih pacijenata. Ukupna incidencija neželjenih događaja bila je niža sa smanjenom dozom mikroemulzije ciklosporina. Sigurnosni profil lijeka u studijama koje su koristile lijek zajedno sa smanjenom dozom ciklosporina bio je isti kao u 3 glavne studije u kojima je propisana standardna doza ciklosporina. Međutim, kada se Certican koristio sa smanjenom dozom ciklosporina, rjeđe je uočeno povećanje koncentracija kreatinina u plazmi, a srednje i srednje koncentracije kreatinina u plazmi bile su niže nego u drugim studijama faze III. Nizak nivo virusne infekcije, prvenstveno citomegalovirusa (CMV) kod pacijenata nakon transplantacije srca i bubrega i BK virusa (poliomavirus tip 1) kod pacijenata nakon transplantacije bubrega, uočen je kada je imunosupresivna terapija Certican-om propisana kod pacijenata sa transplantacijom bubrega.

Kod primjene m-TOR inhibitora, uključujući everolimus, rijetko je uočeno oštećenje plućnog parenhima, kao što je upala plućnog parenhima (pneumonitis) i/ili plućna fibroza neinfektivne etiologije, u izolovanim slučajevima sa smrtnim ishodom. U većini slučajeva, nakon prekida terapije Certican-om i/ili primjene glukokortikosteroida, zabilježen je nestanak ovih nuspojava. Ako se bilo koja od nuspojava navedenih u uputama pogorša, ili primijetite bilo koju drugu nuspojavu koja nije navedena u uputstvu, obavijestite svog liječnika.

Predoziranje.

U eksperimentalnim studijama pokazalo se da Everolimus ima nizak potencijal za akutnu toksičnost. Nisu uočeni smrtni slučajevi ili teška toksičnost kod miševa ili pacova (kontrola raspona) nakon pojedinačnih doza od 2000 mg/kg PO. Izvještaji o predoziranju kod ljudi su vrlo ograničeni. Postoji samo jedan slučaj slučajnog progutanja 1,5 mg everolimusa od strane djeteta od 2 godine, bez uočenih nuspojava. Uz jednokratnu oralnu dozu do 25 mg, pacijenti nakon transplantacije pokazali su prihvatljivu podnošljivost lijeka. U svim slučajevima predoziranja treba započeti opće mjere podrške.

Interakcija s drugim lijekovima i druge vrste interakcija.

Everolimus se metabolizira uglavnom u jetri i donekle u crijevnom zidu uz učešće izoenzima CYP3A4. Everolimus je također supstrat za transportni protein P-glikoproteina. Stoga, na apsorpciju i naknadnu eliminaciju sistemski apsorbiranog everolimusa mogu utjecati lijekovi koji stupaju u interakciju sa CYP3A4 i/ili P-glikoproteinom.

Ne preporučuje se kombinovana upotreba Certicana sa jakim inhibitorima ili induktorima izoenzima CYP3A4.

Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati koncentraciju everolimusa u serumu. In vitro, everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentraciju lijekova u plazmi eliminiranih ovim enzimima. Stoga je potreban oprez kada se Certican koristi istovremeno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6, koji imaju uski terapijski indeks. Sve studije interakcija in vivo provedene su bez istodobne primjene ciklosporina.

Ciklosporin (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).

Bioraspoloživost everolimusa značajno je povećana istodobnom primjenom ciklosporina. U studiji sa jednom dozom na zdravim dobrovoljcima, mikroemulzija ciklosporina (Sandimmune® Neoral®) je povećala AUC everolimusa za 168% (46% do 365%) i Cmax za 82% (25% do 158%) u poređenju sa samo jednim everolimusom. Ako se doza ciklosporina promijeni, može biti potrebno prilagoditi režim doziranja everolimusa. Klinički značaj efekta Certicana na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji primaju ciklosporin u obliku mikroemulzije.

Rifampicin (induktor izoenzima CYP3A4).

Kod zdravih dobrovoljaca koji su prethodno primali više doza rifampicina, naknadna primjena lijeka u jednoj dozi rezultirala je gotovo 3 puta povećanjem klirensa everolimusa i smanjenjem Cmax za 58% i AUC za 58%.

63%. Kombinovana upotreba Certicana sa rifampicinom se ne preporučuje.

Atorvastatin (CYP3A4 supstrat) i pravastatj (P-glikoproteinski supstrat) Primjena pojedinačne doze lijeka s atorvastatinom ili pravastatinom zdravim dobrovoljcima nije imala klinički značajan učinak na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina i everolimusa, niti na ukupnu bioreaktivnost HMG -CoA reduktaza u plazmi. Međutim, ovi rezultati se ne mogu ekstrapolirati na druge inhibitore HMG-CoA reduktaze. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze treba pratiti radi razvoja rabdomiolize i drugih neželjenih efekata u skladu sa uputstvima za upotrebu gore navedenih lekova.

Druge moguće interakcije.

Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, antifungici - flukonazol, antibiotici - makrolidi, eritromicin, blokatori "sporih" kalcijevih kanala - verapamil, nikardipin, diltiazem; antivirusni lijekovi, uključujući liječenje HIV infekcija: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). Induktori izoenzima CYP3A4 mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti koncentraciju everolimusa u krvi (na primjer, gospina trava), antikonvulzivi: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin.

Grejpfrut i sok od grejpfruta utiču na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, pa njihovu upotrebu treba izbegavati dok se koristi lek Certican.

Vakcinacija.

Imunosupresivi mogu uticati na odgovor na vakcinaciju; Tokom liječenja lijekom, vakcinacija može biti manje efikasna. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.

Specialne instrukcije.

Liječenje Certican-om smiju započeti i primjenjivati ​​samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa i koji mogu pratiti koncentraciju everolimusa u punoj krvi. Upotreba Certicana kod pacijenata sa visokim imunološkim rizikom nije dovoljno proučavana.

Ne preporučuje se istovremena primjena lijeka sa jakim inhibitorima izoenzima CYP3A4 (na primjer, ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (na primjer, rifampicin, rifabutin), osim ako je očekivana korist od takve terapije veća. potencijalni rizik. Preporučuje se praćenje koncentracije everolimusa u punoj krvi tijekom istodobne primjene s induktorima ili inhibitorima izoenzima CYP3A4 i nakon njihovog prekida.

Pacijenti koji primaju terapiju imunosupresivima, uključujući Certican, imaju povećan rizik od razvoja limfoma i drugih malignih bolesti, posebno kože. Apsolutni rizik je vezan za trajanje i intenzitet imunosupresije, a ne za upotrebu određenog lijeka. Pacijente treba redovno pratiti kako bi se identifikovale neoplazme na koži. Pacijente treba savjetovati da minimiziraju izlaganje ultraljubičastom zračenju, sunčevoj svjetlosti i da koriste odgovarajuće kreme za sunčanje.

Upotreba Certicana povezana je s razvojem angioedema. U velikoj većini ovih slučajeva, pacijenti su istovremeno primali ACE inhibitore kao prateću terapiju.

Kod primjene lijeka Certican zajedno sa ciklosporinom kod pacijenata sa de-novo transplantiranim bubregom može se razviti proteinurija. Rizik od razvoja proteinurije proporcionalan je koncentraciji everolimusa u serumu. Kod primatelja bubrega koji su već imali umjerenu proteinuriju i koji su primali imunosupresiju održavanja s inhibitorima kalcineurina (CNI), uočeno je povećanje proteinurije kada su CNI potpuno zamijenjene Certican-om. Ovo pogoršanje je bilo reverzibilno nakon prekida terapije Certican-om i povratka na terapiju baziranu na CNI. Sigurnost i efikasnost prelaska sa CNI na Certican kod ove grupe pacijenata nije utvrđena. Nivo proteinurije treba pratiti kod pacijenata koji primaju Certican.

Kombinirana upotreba Certicana i CNI lijekova može povećati rizik od hemolitičko-uremičkog sindroma izazvanog CNI, trombocitopenične purpure i trombotičke mikroangiopatije.

Prilikom primjene lijeka tijekom prvih 30 dana nakon transplantacije, zabilježen je povećan rizik od razvoja tromboze bubrežnih arterija ili vena, što dovodi do odbacivanja transplantata.

Certican, kao i drugi m-TOR inhibitori, može poremetiti proces zacjeljivanja rana i dovesti do posttransplantacijskih komplikacija koje zahtijevaju hiruršku intervenciju: dehiscencija rane, nakupljanje eksudata, infekcija rane. Primaoci bubrega sa prekomjernom težinom skloni su razvoju limfocela. Pacijenti nakon transplantacije srca mogu razviti perikardni i pleuralni izljev.

Kod primjene lijeka Certican povećava se rizik od novodijagnostikovanog dijabetes melitusa, pa je potrebno pažljivo praćenje razine glukoze u krvi.

Postoje izvještaji o pojavi reverzibilne azoospermije i oligospermije kod pacijenata koji su na liječenju m-TOR inhibitorima. Pretkliničke toksikološke studije pokazale su da everolimus može smanjiti spermatogenezu. Rizik od razvoja muške neplodnosti može biti potencijalni neželjeni efekat dugotrajne terapije Certican-om.

Pacijenti koji primaju imunosupresivne lijekove, uključujući Certican, izloženi su riziku od razvoja infekcija, posebno onih uzrokovanih oportunističkim patogenima (bakterije, gljivice, virusi, protozoe). Postoje izvještaji o razvoju fatalnih infekcija i sepse prilikom upotrebe lijeka. Oportunističke infekcije koje se javljaju kod pacijenata koji primaju imunosupresivnu terapiju uključuju razvoj nefropatije povezane s BK virusom, što dovodi do odbacivanja transplantata bubrega, i potencijalno fatalne progresivne multiple leukoencefalopatije (PML) povezane s JC virusom. Ove infekcije uzrokovane su općim kompleksom imunosupresije i treba ih uzeti u obzir u diferencijalnoj dijagnozi u slučaju smanjene funkcije transplantiranog bubrega i razvoja neuroloških simptoma.

U kliničkim ispitivanjima, lijek je korišten za sprječavanje razvoja upale pluća uzrokovane Pneumocystis jiroveci (carini) 12 mjeseci nakon transplantacije.

„Kod pacijenata sa upornom kliničkom slikom upale pluća u nedostatku antibiotske terapije i isključenju infektivnih, neoplastičnih i drugih procesa koji nisu povezani s upotrebom lijekova, treba posumnjati na intersticijsku bolest pluća. Preporučuje se prevencija razvoja citomegalovirusne infekcije. 3 mjeseca nakon transplantacije, posebno kod pacijenata s povećanim rizikom od razvoja ove infekcije.

Kombinovana upotreba Certicana sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije kod transplantiranih pacijenata povezana je s povećanjem serumskog kolesterola i triglicerida, što može zahtijevati odgovarajući tretman. Pacijente koji primaju Certican treba pratiti zbog hiperlipidemije; ako je potrebno, liječiti lijekovima za snižavanje lipida i propisati odgovarajuću korektivnu dijetu. Prije početka terapije imunosupresivnim lijekovima, uključujući Certican, potrebno je procijeniti omjer rizika i koristi za pacijente koji imaju hiperlipidemiju. Također treba procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije Certican-om kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih nuspojava uzrokovanih gore navedenim lijekovima.

Utjecaj na sposobnost obavljanja potencijalno opasnih aktivnosti koje zahtijevaju povećanu koncentraciju i brzinu psihomotornih reakcija (vožnja automobila, rad sa pokretnim mehanizmima i sl.) Studije djelovanja lijeka Certican na sposobnost upravljanja vozilima i rada sa mehanizmima nisu sprovedeno.

Obrazac za oslobađanje.

Disperzibilne tablete 0,1 mg: 10 tableta u PA/Aluminijum/PVC blisteru. 5, 6, 10 i 25 blistera zajedno sa uputstvima u kartonskoj kutiji. Disperzibilne tablete 0,25 mg: 10 tableta u PA/Aluminijum/PVC blisteru. 5, 6, 10 i 25 blistera zajedno sa uputstvima u kartonskoj kutiji.

Uslovi skladištenja.

Na suvom mestu, zaštićeno od svetlosti, na temperaturi ne višoj od 25°C. Lijek treba čuvati van domašaja djece.

Najbolje do datuma.

3 godine. Nemojte koristiti lijek nakon isteka roka valjanosti navedenog na pakovanju.

Uslovi izdavanja iz apoteka.

Izdaje se na recept.

Proizvođač. " Novartis Pharma AG, Švicarska.

Everolimus je hemijski agens koji se koristi u borbi protiv razvoja malignih tumora.

Oblici puštanja, sastav i pakovanje

Everolimus je dostupan u obliku tableta s različitim kvantitativnim sastavima aktivne tvari: 2,5 mg, 5 mg i 10 mg.

Lijek je poznat pod robnom markom "Afinitor" sa aktivnim sastojkom everolimusom.

Tablete su pakirane u kartonske kutije u količini od 3, 6 ili 9 blistera, koje sadrže 10 tableta bijele ili žućkaste (krem) nijanse.

Afinitor tablete su duguljaste, ravne. Na jednoj strani tablete nalazi se gravura “NBR”.

Druga strana je identifikacijska oznaka za kvantitativni sadržaj everolimusa:

• Tablete od 2,5 mg imaju gravuru “LCL”;
• Tablete od 5 mg imaju ugravirano „5“;
• Tablete od 10 mg imaju ugravirano “UHE”.

Osim everolimusa, tablete s različitim sadržajem aktivne tvari uključuju pomoćne tvari:

• sušena laktoza – od 71,875 mg (1 dio) do 287,5 mg (4 dijela);
• krospovidon - od 25 mg do 100 mg (održavaju se proporcije 1:4);
• magnezijum stearinska – od 0,625 mg do 2,5 mg (iste proporcije);
• hipromeloza (proporcionalna) – 22,5 mg – 90 mg;
• derivat toluena sa zamjenom dva atoma vodika u benzenovom prstenu butil radikalom i hidrokso grupom – 0,055 mg – 0,22 mg;
• laktoza u obliku kristalnog monohidrata – 2,45 mg – 9,8 mg.

Proizvođač

Proizvođač svih lijekova koji sadrže everolimus (Afinitor i Certican) je švicarska farmaceutska kompanija Novartis Pharma AG.

Indikacije za upotrebu

U slučaju niske efikasnosti terapijskih sredstava u liječenju mnogih oblika malignih neoplazmi s metastazama u druge organe ili njihovog odsustva, propisuju se lijekovi s everolimusom.

Praksa pokazuje efikasnost lijeka u liječenju malignih neoplazmi neuroendokrine prirode u i organima probavnog sistema.

Nakon izlaganja hormonskim agensima, everolimus u kombinaciji sa inhibitorom aromataze može efikasno uticati na maligne ćelije. Lijek se najbolje koristi za hormonski zavisne oblike kod pacijenata u postmenopauzi.

Ako ne postoje hitne indikacije za kiruršku resekciju angiomiolipoma bubrega, tada se everolimus uključuje u režim liječenja pod uvjetom da je angiomiolipom bubrega povezan s tuberoznom sklerozom. Tuberozna skleroza je također indikacija za primjenu everolimusa u dijagnozi subependimalnih džinovskih astrocitoma.

Obavezni uvjeti za primjenu everolimusa u potonjem slučaju su starost od najmanje 3 godine i odsustvo mogućnosti kirurške resekcije tumora.

Kontraindikacije

Lijekovi sa everolimusom se ne koriste za subependimalni astrocitom gigantskih stanica sa opterećenjem jetre prema Child-Pugh klasifikaciji od 5-15 bodova (Child A, B i C) kod pacijenata starosti 3-18 godina.

Za pacijente starije od 18 godina, preparati everolimusa nisu primjenjivi sa oštećenjem jetre od 10 do 15 bodova prema Child-Pugh klasifikaciji. Dobna ograničenja za upotrebu everolimusa su mlađi predškolski period (jaslice) sa subependimalnom prirodom astrocitoma gigantskih stanica.

U nedostatku subependimalnih astrocitoma gigantskih stanica, lijekovi koji sadrže everolimus ne bi se trebali propisivati ​​pacijentima mlađim od 18 godina.

Everolimus se ne smije propisivati ​​tokom trudnoće i dojenja. Ako se otkrije individualna netolerancija ne samo na everolimus, već i na bilo koji derivat rapamicina. Univerzalna kontraindikacija je pacijentova preosjetljivost na pomoćne tvari lijeka za bolju apsorpciju everolimusa.

Mehanizam djelovanja Everolimusa

Everolimus je inhibitor protein tirozin kinaze koji ima imunosupresivni učinak na proliferaciju malignih stanica.

Indirektna inhibicija proliferacije povezana je sa početnim efektom na antigen koji vezuje T-limfocite. Nadalje, specifični T limfociti (interleukin-2 i interleukin-15) pokazuju inhibiciju proliferacije, što zaustavlja klonsku ekspanziju.

Inhibicija reakcija je također povezana s intracelularnom metodom prijenosa signala mehanizma proliferacije, blokirajući odgovarajuće receptore. Proliferacija se zaustavlja u fazi interfaze, tokom predsintetskog perioda G1.

Molekularni nivo mehanizma delovanja everolimusa povezan je sa formiranjem kompleksa everolimus-protein FKBP-12. Pomenuti protein je lokalizovan u citoplazmi ćelija. Efekat everolimusa povezan je sa inhibicijom reakcije proizvodnje ATP-a od strane enzima p70 S6 kinaze.

Zauzvrat, p70 S6 kinaza nastaje zbog enzimske reakcije uz sudjelovanje m-TOR proteina. Iz tog razloga, početna inhibicija reakcija proliferacije povezana je sa blokiranjem aktivnosti m-TOR proteina.

Iako se mehanizam djelovanja everolimusa razlikuje od farmakodinamike ciklosporina sa sličnom djelotvornošću, kombinirana primjena ova dva lijeka ima pouzdaniji učinak na proliferaciju zahvaćenih stanica, što je pokazano na modelima alotransplantacije.

Pored puta proliferacije T-limfocita, otkriveno je dejstvo everolimusa na ćelije koje nisu povezane sa hematopoezom (glatke mišićne ćelije unutrašnjih organa). Patogeneza kroničnog odbacivanja bivših endotelnih ćelija pronađenih u području lezije neointime također se objašnjava proliferativnim promjenama.

Fibroblasti, endotelne ćelije, miociti krvnih sudova i tumorske ćelije su osetljivi na efekte everolimusa na faktor rasta tokom proliferacije.

Kod pacijenata sa karcinomom bubrega koji su podvrgnuti inhibiciji m-TOR proteina everolimusom, smrt je spriječena u 67 od 100 slučajeva, što je potvrđeno stepenom značajnosti korištenjem Studentove t tabele.

Nije bilo progresije bolesti kod ovih oblika raka nakon primjene everolimusa tokom 5 mjeseci. Više od trećine pacijenata zaustavilo je napredovanje raka 6 mjeseci nakon uzimanja everolimusa.

Uputstvo za upotrebu

Everolimus se uzima 1 tableta dnevno, najbolje ujutro (na prazan želudac ili nakon obroka bez lipida).

Uzimanje tablete treba završiti ispijanjem hladne prečišćene vode. Nije dozvoljeno uzimati tabletu žvakanjem, drobljenjem ili na drugi način narušavanjem njenog integriteta.

Ako pacijent fizički nije u mogućnosti da uzme tabletu, stavite je u čašu hladne vode, dobro je rastvorite i popijte. Nakon uzimanja otopine everolimusa, sipajte vodu u čašu i popijte je, noseći sa sobom preostalu aktivnu supstancu i obezbjeđujući željenu koncentraciju otopine pogodne za apsorpciju u želucu.

Režim liječenja everolimusom je individualan: lijek se prekida nakon nestanka kliničkih simptoma ili pojave znakova loše podnošljivosti toksičnosti.

Za većinu karcinoma, uobičajena dnevna doza je 10 mg koja se uzima kao pojedinačna doza. Ako se razviju teške toksične reakcije, doza everolimusa se smanjuje za 2 puta ili se daljnja primjena lijeka prekida.

Kod pacijenata sa subependimalnim astrocitomom gigantskih ćelija, doza se izračunava počevši od 4,5 mg/m2. Površina tijela se izračunava pomoću Duboisove formule.

U nedostatku toksičnih reakcija, koncentracija everolimusa u krvi se određuje 2 tjedna nakon prve doze. Koncentracija ne smije prelaziti 15 ng/ml, ali ne smije biti manja od 3 ng/ml. Kada je koncentracija everolimusa ispod 3 ng/ml, doza lijeka se povećava.

Nuspojave

Lijek ima nuspojave na gotovo sve funkcionalne sisteme tijela. Stepen manifestacije nuspojave treba procijeniti od strane ljekara i na vrijeme prilagoditi režim liječenja.

Predoziranje

Iako nisu prijavljeni slučajevi predoziranja, liječenje nakon predoziranja everolimusom treba biti usmjereno na uklanjanje simptoma predoziranja. Dozu everolimusa koja ne prelazi 70 mg dnevno tijelo dobro podnosi.

specialne instrukcije

Funkcija bubrega se kontinuirano prati tokom perioda lečenja. Ako se u pacijentovom urinu otkrije visoka koncentracija dnevnog kreatinina, režim liječenja se prilagođava smanjenjem doze ciklosporina.

Prilikom svakodnevnog praćenja analize urina prati se stabilnost uzimanja derivata rapamicina.

Kompatibilnost

Treba napomenuti da je vakcinacija za vrijeme uzimanja everolimusa nepoželjna zbog smanjenja učinkovitosti postupka.

Lijekovi za liječenje AIDS-a (nevirapin, efavirenz) su nekompatibilni s istovremenom primjenom everolimusa. Neki fitoterapeutski agensi (kantarion) mogu smanjiti koncentraciju aktivne supstance.

Suprotan efekat se primećuje kod upotrebe blokatora kalcijumskih kanala (nikardipin), antifungalnih sredstava (flukonazol), makrolidnih antibiotika (azitromicin) i inhibitora proteaze (amprenavir).

Strukturna formula

Rusko ime

Latinski naziv supstance je Everolimus

Everolimusum ( rod. Everolimusi)

Hemijski naziv

Dihidroksi-12-[(2R)-1-[(1S,3R,4R)-4-(2-hidroksietoksi)-3-metoksicikloheksil]propan-2-il]-19,30-dimetoksi-15,17,21 ,23,29,35-heksametil-11,36-dioksa-4-azatricikloheksatriakonta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton

Bruto formula

C 53 H 83 NE 14

Farmakološka grupa supstance Everolimus

CAS kod

159351-69-6

Upotreba tokom trudnoće i dojenja

Tipični klinički i farmakološki članak 1

Farmaceutsko djelovanje. Imunosupresivno sredstvo, inhibitor proliferativnog signala. Ima imunosupresivni učinak inhibiranjem proliferacije T-ćelija aktivirane antigenom, klonske ekspanzije uzrokovane interleukinima T-ćelija (interleukin-2, interleukin-15). Inhibira intracelularni signalni put, koji normalno dovodi do ćelijske proliferacije izazvane vezivanjem faktora rasta T-ćelija za odgovarajuće receptore. Blokada signala dovodi do zaustavljanja diobe ćelije u fazi G 1 ćelijskog ciklusa. Na molekularnom nivou formira kompleks sa citoplazmatskim proteinom FKBP-12. Fosforilacija p70 S6 kinaze stimulisana faktorom rasta je inhibirana. Fosforilacija p70 S6 kinaze je pod kontrolom FRAP-a, tj. kompleks everolimus-FCBP-12 se vezuje za FRAP. FRAP je ključni regulatorni protein koji kontrolira ćelijski metabolizam, rast i proliferaciju; poremećaj njegovih funkcija objašnjava zaustavljanje ćelijskog ciklusa uzrokovano everolimusom. Everolimus ima drugačiji mehanizam djelovanja od ciklosporina. Kombinacija everolimusa sa ciklosporinom je efikasnija nego kada se svaki od njih koristi sam. Everolimus inhibira proliferaciju hematopoetskih i nehematopoetskih ćelija (ćelije glatkih mišića). Proliferacija vaskularnih glatkih mišićnih stanica, izazvana oštećenjem endotelnih stanica, dovodi do stvaranja neointime, koja igra ključnu ulogu u patogenezi kroničnog odbacivanja.

Farmakokinetika. Bioraspoloživost disperzibilnih tableta (u poređenju sa običnim tabletama) je 0,9. TC max - 1-2 sata TC ss - 4. dan. Kada se koristi u dozama od 0,75 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, Cmax je 6,5-15,7 odnosno 12,3-28,3 ng/ml; AUC - 44-106 i 72-160 ng x h/ml, respektivno. Kada se koristi u dozama od 0,5 mg i 1,5 mg 2 puta dnevno, bazalna koncentracija u krvi (određena ujutro prije uzimanja sljedeće doze) je 2,0-6,2 odnosno 2,5-11,7 ng/ml. Bazalna koncentracija u korelaciji sa AUC (koeficijent korelacije 0,86-0,94). Koncentracija u krvi je proporcionalna uzetoj dozi (u rasponu doza od 0,5-15 mg). Omjer koncentracije u krvi i koncentracije u plazmi je 17-73% (u zavisnosti od vrijednosti koncentracije u rasponu od 5-5000 ng/ml). Kada se tablete uzimaju uz vrlo masni obrok, Cmax i AUC se smanjuju za 60%, odnosno 16%. Vezivanje za proteine ​​- 74%. Zapremina distribucije - 235-449 l; zapremina distribucije (u stabilnom stanju) - 110 l (odstupanje 36%). Everolimus je supstrat CYP3A4 i P-glikoproteina. Glavni metabolički putevi su monohidroksilacija i O-dealkilacija. Dva glavna metabolita nastaju hidrolizom cikličkog laktona i nemaju značajnu imunosupresivnu aktivnost. Opšti klirens - 8, l/h (odstupanje - 27%). T1/2 - 21-35 sati Izlučuje se kroz crijeva (80%) i bubrezi (5%). Kod pacijenata sa zatajenjem jetre (klasa B na Child-Pug skali), AUC se povećava 2 puta. AUC pozitivno korelira s koncentracijom bilirubina i povećanim protrombinskim vremenom i negativno s koncentracijom albumina u serumu. Kod djece od 1 godine do 16 godina klirens raste linearno u zavisnosti od starosti, tjelesne površine (0,49-1,92 m2), tjelesne težine (11-77 kg); u ravnoteži, klirens je 7,2-12,2 l/h/m2; T1/2 - 19-41 sat.Kod djece od 1-16 godina koja primaju everolimus u obliku disperzibilnih tableta u dozi od 0,8 mg/m (maksimalno 1,5 mg) 2 puta dnevno sa ciklosporinom (mikroemulzija), AUC - 60 -114 ng x h/ml, što odgovara onome kod odraslih koji primaju lijek u dozi od 0,75 mg 2 puta dnevno. Bazalna koncentracija u stanju ravnoteže je 2,7-6,1 ng/ml. Kod pacijenata u dobi od 16-70 godina uočeno je smanjenje klirensa od 0,3% godišnje. Ukupni klirens kod pacijenata negroidne rase je 20% veći. Bazalna koncentracija everolimusa, incidencija akutnog odbacivanja i trombocitopenije povezani su jedni s drugima (kod pacijenata sa transplantiranim bubrezima i srcem unutar 6 mjeseci nakon transplantacije). Izloženost everolimusu ostaje stabilna tokom prve godine nakon transplantacije. Farmakokinetika kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji primaju everolimus 2 puta dnevno istovremeno sa ciklosporinom (u obliku mikroemulzije) je uporediva.

Indikacije. Prevencija odbacivanja transplantata kod odraslih primalaca transplantiranih bubrega i srca sa niskim i umjerenim imunološkim rizikom koji primaju osnovnu imunosupresivnu terapiju ciklosporinom (u obliku mikroemulzije) i kortikosteroidima.

Kontraindikacije. Preosjetljivost, djetinjstvo.

Pažljivo. Zatajenje jetre, hronično zatajenje bubrega, trudnoća. Za oblike doziranja koji sadrže laktozu (dodatno): nasljedna netolerancija galaktoze, nedostatak laktaze, malapsorpcija glukoze-galaktoze.

Doziranje. Oralno, samo sa ili bez hrane (za minimalnu varijabilnost), odmah nakon transplantacije, istovremeno sa ciklosporinom (mikroemulzija); Tablete se gutaju cijele sa čašom vode (ili u obliku disperzibilnih tableta) 0,5 mg 2 puta dnevno. Nakon 4-5 dana, režim doziranja se prilagođava (na osnovu bazalne koncentracije everolimusa).

U slučaju zatajenja jetre (klasa A ili B na Child-Pug skali), doza se smanjuje za 2 puta (u odnosu na prosječnu dozu) u slučajevima kada postoji kombinacija dva od pokazatelja: bilirubin više od 34 µmol /l, albumin manji od 35 g/l, protrombinsko vrijeme je više od 1,3 prema INR (povećanje više od 4 s). Doza se titrira na osnovu terapijskog praćenja.

Crnci (na osnovu ograničenih informacija) mogu zahtijevati veću dozu da bi postigli isti učinak kao i drugi pacijenti koji primaju lijek u preporučenim dozama za odrasle.

Nuspojava. Učestalost: vrlo često (više od 1/10), često (više od 1/100 i manje od 1/10), manje često (više od 1/1000 i manje od 1/100), rijetko (više od 1/10.000 i manje od 1/1000), vrlo rijetko (manje od 1/10000).

Iz hematopoetskih organa: vrlo često - leukopenija (zavisna od doze, češće u dozi od 3 mg/dan); često - trombocitopenija (zavisna od doze, češće u dozi od 3 mg/dan), anemija (zavisna od doze, češće u dozi od 3 mg/dan), koagulopatija, trombotička trombocitopenična purpura/hemolitičko-uremijski sindrom; rijetko - hemoliza.

Sa strane metabolizma: vrlo često - hiperholesterolemija, hiperlipidemija; često - hipertrigliceridemija.

Iz kardiovaskularnog sistema: često - povišen krvni pritisak, limfokela (tokom transplantacije bubrega), flebotromboza.

Iz respiratornog sistema: često - pneumonija; rijetko - pneumonitis.

Sa strane probavnog sistema: često - bol u stomaku, dijareja, mučnina, povraćanje.

Sa kože: često - angioedem (uz istovremenu primjenu ACE inhibitora), akne, komplikacije od hirurške rane; retko - osip.

Iz mišićno-koštanog sistema: rijetko - mijalgija.

Iz genitourinarnog sistema: često - infekcije urinarnog trakta; rijetko - nekroza bubrežnih tubula, pijelonefritis, hipogonadizam kod muškaraca (smanjene koncentracije testosterona, povećane koncentracije LH).

Ostalo: često - virusne, bakterijske, gljivične infekcije, sepsa, otok, bol; manje često - infekcija rane, hepatitis, disfunkcija jetre, žutica, povećani ALT, AST, GGT.

Moguća je (kod pacijenata posmatranih najmanje godinu dana) pojava limfoma ili limfoproliferativnih bolesti (kod 1,4% pacijenata koji primaju everolimus 1,5 mg ili 3 mg/dan, u kombinaciji sa drugim imunosupresivima); malignih tumora kože (kod 1,3% pacijenata), drugih vrsta maligniteta (kod 1,2% pacijenata).

Predoziranje. Liječenje: simptomatsko.

Interakcija. Metaboliziran uz učešće izoenzima CYP3A4, on je supstrat za protein nosač P-glikoproteina, stoga se ne preporučuje upotreba sa snažnim inhibitorima ili induktorima CYP3A4.

Inhibitori P-glikoproteina mogu smanjiti oslobađanje everolimusa iz crijevnih stanica i povećati njegove koncentracije u serumu.

Everolimus je bio kompetitivni inhibitor CYP3A4 i CYP2D6, potencijalno povećavajući koncentracije lijekova koji se metaboliziraju uz sudjelovanje ovih enzima. Treba biti oprezan kada se everolimus koristi istovremeno sa supstratima CYP3A4 i CYP2D6, sa uskim terapijskim indeksom.

Bioraspoloživost everolimusa značajno se povećava istovremenom primjenom ciklosporina (inhibitor CYP3A4/P-glikoproteina).

Ciklosporin u obliku mikroemulzije povećava AUC everolimusa za 168% (46-365%) i Cmax za 82% (25-158%) u poređenju sa upotrebom samog everolimusa. Ako se doza ciklosporina promijeni, možda će biti potrebno prilagoditi dozu everolimusa.

Klinički značaj efekta everolimusa na farmakokinetiku ciklosporina je minimalan kod pacijenata sa transplantacijom bubrega i srca koji primaju mikroemulziju ciklosporina.

Primjena everolimusa nakon višestrukih doza rifampicina (induktor CYP3A4) povećava klirens everolimusa za 3 puta, smanjuje Cmax za 58% i AUC za 63%.

Kombinovana upotreba everolimusa sa rifampicinom se ne preporučuje.

Uzimanje jedne doze everolimusa s atorvastatinom (supstrat CYP3A4) ili pravastatinom (supstrat P-glikoproteina) nema klinički učinak na farmakokinetiku atorvastatina, pravastatina, everolimusa i ukupnu bioreaktivnost HMG-CoA reduktaze u plazmi. Međutim, ovi rezultati ne uzimaju u obzir učinak drugih inhibitora HMG-CoA reduktaze. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze treba pratiti zbog razvoja rabdomiolize i drugih neželjenih događaja.

Umjereni inhibitori CYP3A4 i P-glikoproteina (flukonazol, eritromicin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) mogu povećati koncentraciju everolimusa u krvi.

Induktori CYP3A4 (kantarion, karbamazepin, fenobarbital, fenitoin, efavirenz, nevirapin) mogu povećati metabolizam everolimusa i smanjiti njegovu koncentraciju u krvi.

Sok od grejpfruta utiče na aktivnost citokroma P450 i P-glikoproteina, pa treba izbegavati njegovu istovremenu upotrebu sa everolimusom.

Vakcinacija može biti manje efikasna tokom liječenja everolimusom. Treba izbegavati upotrebu živih vakcina.

Specialne instrukcije. Liječenje trebaju provoditi samo liječnici s iskustvom u imunosupresivnoj terapiji nakon transplantacije organa i sposobnost praćenja koncentracije everolimusa u punoj krvi.

Pacijenti s bazalnom koncentracijom od 3 ng/mL ili više imaju nižu incidencu akutnog odbacivanja (bubrežne i srčane) od pacijenata s bazalnim koncentracijama manjim od 3 ng/mL.

Kod pacijenata sa zatajenjem jetre, uz primjenu jakih induktora i inhibitora CYP3A4, pri prelasku na drugi lijek i/ili ako je doza ciklosporina značajno smanjena, potrebno je pratiti koncentraciju everolimusa u krvi.

Koncentracije Everolimusa kod disperzibilnih tableta su nešto niže nego kod konvencionalnih tableta.

Budući da ciklosporin stupa u interakciju s everolimusom, smanjenje koncentracije potonjeg moguće je ako je koncentracija ciklosporina značajno smanjena (bazna koncentracija manja od 50 ng/ml).

Everolimus se ne smije koristiti dugotrajno s punom dozom ciklosporina. Smanjenje doze ciklosporina počinje 1 mjesec nakon transplantacije bubrega, što dovodi do poboljšanja bubrežne funkcije.

Preporučena koncentracija ciklosporina (2 sata nakon primjene): 0-4 sedmice - 1000-1400 ng/ml; 5-8 sedmica - 700-900 ng/ml; 9-12 sedmica - 550-650 ng/ml; 13-52 sedmice - 350-450 ng/ml. U ovom slučaju, bazalna koncentracija ciklosporina bi trebala biti (ng/ml): 1. mjesec - 125-353; 3. mjesec - 46-216; 6. mjesec - 22-142; 12. mjesec - 33-89.

Vrlo je važno (u ranom periodu nakon transplantacije) da se koncentracije everolimusa i ciklosporina ne smanje ispod terapijskog raspona kako bi se smanjio rizik od neuspjeha. Prije smanjenja doze ciklosporina, treba pojasniti da je koncentracija everolimusa u stanju dinamičke ravnoteže 3 ng/ml ili više.

Postoje ograničeni podaci o upotrebi everolimusa kada su bazalne koncentracije ciklosporina manje od 50 ng/mL ili su koncentracije ciklosporina za održavanje manje od 350 ng/mL.

Ako pacijent ne podnosi smanjenje doze ciklosporina, potrebno je razmotriti naknadnu primjenu everolimusa.

Kod pacijenata nakon transplantacije srca, dozu ciklosporina treba smanjiti u fazi održavanja radi poboljšanja funkcije bubrega.

Ako se bubrežna funkcija pogorša ili ako je CC manji od 60 ml/min, potrebno je prilagoditi terapijski režim. Doza ciklosporina se određuje na osnovu njegove bazalne koncentracije.

Kod transplantacije srca, postoje ograničeni podaci o upotrebi everolimusa kada su bazalne koncentracije ciklosporina manje od 175 ng/mL u prva 3 mjeseca; manje od 135 ng/ml - u 6. mjesecu; manje od 100 ng/ml - nakon 6 mjeseci.

Everolimus se koristi istovremeno sa ciklosporinom u obliku mikroemulzije, baziliksimabom i GCS.

Ne preporučuje se istovremena primjena sa snažnim inhibitorima CYP3A4 (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromicin, telitromicin, ritonavir) i induktorima (rifampicin, rifabutin), osim ako očekivana korist terapije premašuje potencijalni rizik.

Koncentraciju everolimusa u krvi treba pratiti kada se koristi istovremeno sa induktorima ili inhibitorima CYP3A4 i nakon njihovog prekida.

Tokom liječenja, pacijente treba nadzirati kako bi se identifikovale neoplazme kože; Neophodno je svesti na minimum izloženost UV zračenju, sunčevoj svetlosti i koristiti odgovarajuća sredstva za zaštitu od sunca. Rizik od kožnih neoplazmi je vezan za trajanje i intenzitet imunosupresije, a ne za upotrebu određenog lijeka. Prekomjerna imunosupresija predisponira nastanku infekcija, posebno oportunističkih. Postoje izvještaji o smrtonosnim infekcijama i sepsi.

Istovremena primjena everolimusa sa ciklosporinom (mikroemulzija) povećava serumske razine kolesterola i TG, što može zahtijevati odgovarajući tretman. Bolesnike treba nadzirati radi utvrđivanja hiperlipidemije, ako je potrebno, liječiti lijekovima za snižavanje lipida i propisati odgovarajuću dijetu.

Ako se hiperlipidemija otkrije kada se propisuju imunosupresivni lijekovi, potrebno je procijeniti omjer rizik/korist.

Treba procijeniti omjer rizika i koristi od nastavka terapije everolimusom kod pacijenata sa teškom refraktornom hiperlipidemijom. Pacijente koji primaju inhibitore HMG-CoA reduktaze i/ili fibrate treba pratiti zbog razvoja neželjenih događaja uzrokovanih gore navedenim lijekovima.

Potreban je oprez kod istovremene primjene drugih lijekova koji negativno utječu na funkciju bubrega. Postoje ograničeni podaci o upotrebi everolimusa u pedijatrijskih primatelja bubrežnih transplantacija.

Kod pacijenata sa oštećenjem jetre, bazalne koncentracije everolimusa u punoj krvi treba pažljivo pratiti.

Državni registar lijekova. Službeno izdanje: u 2 toma - M.: Medicinski savjet, 2009. - Tom 2, dio 1 - 568 str.; Dio 2 - 560 s.