Möjligheter till modern terapi av akut promyelocytisk leukemi. Akut promyelocytisk leukemi Akut promyelocytisk leukemi hos rodna barn

Akut promyelocytisk leukemi en undertyp av akut myelogen leukemi (AML), en cancer i blodet och benmärgen. Han är också känd som akut progranulocytisk leukemi; APL; AML med T (15, 17) (q22; q12), PML-PAPA och alternativ; FAB undertyp M3 Och M3 tillval.

Vid APL finns en onormal ansamling av omogna granulocyter som kallas promyelocyter. Sjukdomen kännetecknas av en kromosomal translokation som involverar retinsyrareceptorn alfa (RARA eller RARA) genen och unikt från andra former av anti-penningtvätt i sin förmåga att svara på alla trans-retinoic syrabehandling (ATRA).

Akut promyelocytisk leukemi karakteriserades första gången 1957. På 1950- och 1970-talen hade APL en dödlighet på 100 % och det fanns ingen effektiv behandling. Ingen visste hur cancer bildades.

Vad provocerar/orsaker till akut promyelocytisk leukemi:

Akut promyelocytisk leukemi representerar 5-8 % av AML hos vuxna. Medianåldern är cirka 40 år, vilket är betydligt yngre än andra subtyper av AML (70 år).Utan korrekt behandling och medicinering är APL dödlig.Incidensen är ökad hos patienter med ursprung i Latinamerika.

APL har en hög återfallsfrekvens med konventionell kemoterapi.

Normal differentiering av vita blodkroppar i benmärgen börjar med ett fåtal kraftfulla hematopietiska stamceller (HSC) Flera transkriptionsfaktorer som PU.1 och C/EB protein alfa har visat sig vara extremt viktiga i differentieringsprocessen för vita blodkroppar T-celler i vårt immunsystem) cellinjer och myeloidcellinjer Myeloidcellinjer har granuler i sin cytoplasma och de kallas granulocyter och spelar en viktig roll för att bekämpa infektioner.

Ansamlingen av promyelocyter i benmärgen resulterar i minskad produktion av normala röda blodkroppar och blodplättar, vilket resulterar i anemi och trombocytopeni. Benmärgen kan inte producera friska röda blodkroppar. Antingen leukopeni (lågt antal vita blodkroppar) eller leukocytos (högt antal vita blodkroppar) kan ses i det perifera blodet.

Patogenes (vad händer?) under Akut promyelocytisk leukemi:

Akut promyelocytisk leukemi kännetecknas av en kromosomal translokation som involverar retinsyrareceptorn alfa-genen på kromosom 17 (RARA).I 95% av fallen APL, retinsyrareceptor-alfa (RARA) genen på kromosom 17 är involverad i ömsesidiga translokationer med genen för promyelocytisk leukemi (PML) på kromosom 15 betecknas translokationen som T (15; 17) (q22; q12).RAR-receptorer är beroende av retinsyra för transkriptionell reglering.

Fyra andra genpermutationer har beskrivits i fusion RARa APL vid promyelocytisk zinkfingerleukemi (PLZF), nukleofosmin (NPM), kärnmatris bunden (NUMA), eller signalomvandlare och transkriptionsaktivator 5b (STAT5B) gener.Alla dessa permutationer är ATRA-känsliga, med undantag för PLZF/RARα, som är ATRA-resistent.

Fusionen av PML och RAR skapar ett fusionsprotein med förändrade funktioner.Detta fusionsprotein binder med ökad affinitet till platser på cellens DNA, vilket blockerar transkription och differentiering av granulocyter.Detta uppnås genom att förbättra interaktionen mellan den nukleära medrepressormolekylen (NCOR) och histondeacetylas (HDACL). Även om kromosomala translokationer involverar RARa Man tror att den första händelsen, ytterligare mutationer krävs för utvecklingen av leukemi.

APL är det mest utmärkande kännetecknet för sann öppen koagulopati (DIC) vid tidpunkten för diagnos.Hemorragisk diates är associerad med ökad fibrinolytisk aktivitet på grund av annexin II-överuttryck och vävnadsfaktoruttryck av onormala promyelocyter.

Den hypergranulära formen av APL har fagotceller.Termen tillämpas på dessa blastceller på grund av närvaron av många Auer-stavar i cytoplasman. Ansamlingen av dessa auer stavar ger utseendet av bushwood, från vilken cellerna får sitt namn.

Symtom på akut promyelocytisk leukemi:

Symtom inkluderar:

• Trötthet, svaghet, andnöd (otanemi) - Minskad eller frånvarande normal produktion av röda blodkroppar.
• Lätt blåmärken och blödningar (från trombocytopeni till koagulopati) som får blodet att koagulera
• Feber och infektioner (på grund av brist på normala vita blodkroppar)
• En förstorad mjälte kan orsaka lindriga bukbesvär.

Dessutom är promyelocytisk akut leukemi ofta associerad med blödning orsakad av disseminerad intravaskulär koagulation (DIC).Det kännetecknas av den snabba tillväxten av omogna vita blodkroppar som ett resultat av den snabba utvecklingen av maligna celler och en mängd benmärg. Detta kommer att resultera i mycket låga röda blodkroppar (anemi) och låga blodplättar, vilket kan leda till allvarliga blödningar.

Diagnos av akut promyelocytisk leukemi:

Promyelocytisk akut leukemi kan särskiljas från andra typer av AML baserat på benmärgsmorfologi eller biopsi, och karakteristiska permutationer kan fastställas. Testning behövs för att ställa en definitiv diagnos. PML / genfusion RARA. Detta kan göras genom polymeraskedjereaktion (PCR), fluorescerande hybridisering (FISH) eller konventionell cytogenetik av perifert blod eller benmärg.Denna mutation involverar en translokation av långarmskromosomerna 15 till 17.

RARα är en medlem av den nukleära familjen av receptorer, dess ligand, retinsyra, är en form av vitamin A och fungerar som en regulator av DNA-transkription på flera ställen.

Övervaka återfall med hjälp av PCR-tester för PML / RARα-transkript möjliggör tidig återbehandling som är framgångsrik i många fall.

Behandling av akut promyelocytisk leukemi:

Behandling med rubomycin eller rubomycin i kombination med cytosar är effektiv, vilket kan utföras i full dos med en minskning av blödningar och en ökning av blodplättsnivåerna.

Vid akut promyelocytisk leukemi bör läkaren komma ihåg frekvensen av DIC, förekomsten av konsumtionstrimbocytopeni i samband med det, behovet av att använda countercal, heparin, färskfryst plasma för att undertrycka DIC.

Eftersom djup neutropeni ofta observeras vid denna form av akut leukemi, är patienten inlagd på en isoleringsavdelning. Under de första dagarna av observation av en sådan patient, om det inte finns någon blodplättsmassa, för att minska blödningar, används stora doser prednisolon, vilket förhindrar frisättningen av proteolytiska enzymer från celler, och counterkal vid 80 000-100 000 IE flera gånger om dagen intravenöst som ett antiproteolytiskt medel och ett medel som hjälper till att upprätthålla normal hemodynamik, vilket är nödvändigt vid allvarlig förgiftning. DIC kräver användning av heparin 1000-2000 IE var 2-4 timme intravenöst. Blödning orsakad av DIC stoppas, tillsammans med stora doser av contrical och heparin, genom transfusion av stora mängder färskfrusen plasma - 600 ml eller mer på en gång i en ström.

Trombocyttransfusioner, 2-4 doser 2-3 gånger i veckan, är en händelse nödvändig för tillräcklig cytostatikabehandling både vid promyelocytisk och andra former av leukemi med djup trombocytopeni (under 20 H 103 i 1 μl). Med en ökning av blodplättsnivåerna blir användningen av rubomycin eller rubomycin med cytosar i kombinationen "5 + 2" eller "7 + 3" mindre farlig. Rubomycin i dessa kurser administreras i en total dos på 120-200 mg per kurs i 3-5 dagar. I frånvaro av en trombocytmassa är det nödvändigt att administrera rubomycin i små doser (20-40 mg per dag), lägga till prednisolon, transfusion av contric; 6-merkaptopurin kan användas i kombination med prednisolon och vinkristin, men remission blir avsevärt mindre sannolikt.

Transfusioner av erytrocytmassa eller helblodsslam vid akut promyelocytisk leukemi utförs endast av hälsoskäl (uppkomsten av hemodynamiska störningar); de är möjliga endast efter undertryckandet av det hemorragiska syndromet, eftersom de ökar DIC. Vid akut promyelocytisk leukemi är cytotoxiska läkemedel som leder till eliminering av leukemiceller det huvudsakliga sättet för ihållande undertryckande av DIC.

Dåliga resultat erhålls med cytostatikabehandling vid akuta icke-lymfoblastiska leukemier, som under en tid flyter med en relativt låg andel blaster i benmärgen, men med partiell cytopeni eller pancytopeni, nämligen de former som enligt klassificeringen klassificeras som så kallad myelopoetisk dysplasi. I stadiet av låg blastos och under perioden för leukemisering av processen, som regel, kontrolleras den inte av cytostatika som föreskrivs i kombination eller separat. Andelen förbättringar i dessa former av akut leukemi är inte mer än 20%.

Endast i 10 % av fallen är det möjligt att uppnå förbättring av de så kallade sekundära akuta icke-lymfoblastiska leukemierna som utvecklas hos personer som behandlas med cytostatika och strålning eller endast cytostatika för lymfogranulomatos, cancer och andra sjukdomar. Dessa förbättringar är korta och varar cirka 3 månader.

En lågprocentig form av akut leukemi kräver ingen aktiv behandling med cellgifter. Behandlingen är begränsad till utnämningen av små doser av steroidhormoner (20 mg / dag), eller kopplingen under 10-14 dagar varje månad till denna behandling av små doser av 6-merkaptopurin (100 mg), om det inte orsakar en ökning av neutropeni eller små doser cytosar (10 mg/dag). Oftast behöver sådana patienter bibehålla indikatorerna för rött blod, hemoglobin på cirka 8,3 g / l med hjälp av upprepade transfusioner av erytrocytmassa (helst fryst).

Möjligheter till modern terapi av akut promyelocytisk leukemi

M.A.Volkova, A.D.Shirin, D.Sh.Osmanov, M.A.Frenkel

Research Institute of Clinical Oncology RONTS dem. N.N.Blokhina, Moskva

Akut promyelocytisk leukemi - APL (M3 enligt FAB-klassificeringen) är en ganska sällsynt variant av akut leukemi, den står för högst 10% av alla akuta icke-lymfoblastiska leukemier. Den levande kliniska bilden och morfologiska egenskaperna hos sjukdomen gjorde att Hillestad redan 1957, långt innan FAB-klassificeringen skapades, kunde särskilja den som en separat form av akut leukemi.
Det finns två huvudsakliga morfologiska varianter av APL. Med typisk M3, som står för 75-85% av alla fall, har leukemiska celler en karakteristisk morfologi - en flikig monocytoid kärna, riklig körsbärsviolett granularitet i cytoplasman, ofta överlagrad på kärnan, ett stort antal Auer-stavar som ligger i buntar. I 15–25 % av fallen förekommer den så kallade varianten M3 (M3v - variant) med atypisk morfologi av leukemiska celler, där granulariteten i cytoplasman representeras av mycket små granuler, särskiljbara endast genom elektronmikroskopi, kärnan är bönformade eller tvåfodrade, det finns få Auer-stavar och de bildar inte bjälkar. Denna morfologi är ofta orsaken till svårigheter och ibland fel i diagnosen.
En typisk APL kännetecknas av ett lågt antal leukocyter - mindre än 5 10 9 /l, och ofta mindre än 1  10 9 /l, medan i variant M3 som regel observeras en hög leukocytos - 20 10 9 / l - 200 10 9 /l.
Hos 80 % av patienterna med variant M3 uttrycker leukemiceller CD34- och CD2-antigener samtidigt, i typiska ALI uttrycker patologiska celler antingen inte dessa antigener eller uttrycker bara en av dem.
Benmärgen i APL kan vara hyper-, normo- eller hypocellulär. Andelen patologiska celler i benmärgen är vanligtvis hög, i blodet uppträder ett stort antal av dem endast med hög leukocytos.
Extramedullära foci är inte typiska för APL, men på senare tid har det skett en ökning av fall av skador på det centrala nervsystemet. I detta avseende ställs frågan om den möjliga rollen för all transretinsyra (ATRA) i utvecklingen av denna komplikation, eftersom i processen med ATRA-inducerad differentiering och mognad av leukemiceller, en ökning av deras migrerande egenskaper och en ökning av uttrycket av adhesionsmolekyler på deras yta observeras.
Det mest slående kliniska symtomet på APL är hemorragisk diates, som observeras vid tidpunkten för diagnos hos 90% av patienterna och utan lämplig terapi kompliceras mycket ofta av hjärnblödningar, som enligt olika författare är dödsorsaken i 8 –47 % av patienterna.
I patogenesen av hemorragiskt syndrom vid APL spelar intravaskulär koagulation, ökad fibrinolys och trombocytopeni en stor roll. När promyelocyter förstörs släpps en stor mängd proteolytiska enzymer ut i blodet - en process som bildligt talat kallas "proteolytisk explosion". Intag av elastas, plasminogenaktivatorer, lysosomala enzymer och blodplättsaggregationsstimulatorer i blodet orsakar koagulering och ökar blodnivåerna av cytokiner och tumörnekrosfaktor, som har en skadlig effekt på det vaskulära endotelet, vilket i sin tur bidrar till bildandet av mikrotrombi. . Processen med disseminerad intravaskulär koagulation (DIC), det mest formidabla symtomet på APL, utvecklas.
Den sekundära fibrinolysen till följd av uppkomsten av blodproppar orsakar konsumtionen av fibrinogen och andra koagulationsfaktorer, som samtidigt med trombocytopeni, orsakad både av själva leukemiprocessen och av konsumtion av blodplättar under bildandet av mikrotromber, leder till utveckling av allvarliga blödningar, ofta med gastrointestinala, rikliga livmoder, näsblödningar och intrakraniell blödning. Ofta ökar hemorragisk diates dramatiskt med initieringen av cytostatikabehandling, vilket orsakar döden av leukemiceller, därför rekommenderades det, innan upptäckten av den terapeutiska effekten av all-trans retinoinsyra, att påbörja behandling av APL med introduktion av heparin för att förhindra intravaskulär koagulation, transfusion av färsk fryst plasma och blodplättar redan innan utnämningen av cellgifter.
Innan antracyklinantibiotika uppträdde i den terapeutiska arsenalen beräknades livet för en patient med APL i dagar, i bästa fall 2-3 veckor. Uppkomsten av daunorubicin vid behandling av akut leukemi, och strax efter det, cytosin-arabinosid, överförde ALI från den mest ogynnsamma kategorin till gruppen av prognostiskt gynnsamma både vad gäller antalet erhållna remissioner och i deras varaktighet: från 60 till 80% av fullständiga remissioner med en 5-års överlevnadsfrekvens 35 -45% av patienterna.
Det nuvarande stadiet av APL-terapi är associerat med avkodningen av molekylärgenetiska förändringar i retinsyrareceptorgenen i myeloida hematopoetiska celler som förekommer i APL och ligger till grund för sjukdomens patogenes. På 70-talet, som ett resultat av J. Rowleys arbete, visades det att i ALP upptäcks alltid en förlust av en del av den långa armen på kromosom 17 och att detta i de allra flesta fall beror på närvaron av en ömsesidig translokation mellan de långa armarna på kromosom 15 och 17. Hittills har det bekräftats att förändringar i kromosom 17 finns hos nästan alla patienter med APL. Translokation (15; 17) förekommer hos cirka 90 % av patienterna, i andra fall upptäcks translokation oftast (11; 17), mer sällan - (5; 17). Ungefär en tredjedel av patienterna med APL har komplexa kromosomavvikelser som involverar kromosomerna 15, 17 och en eller flera kromosomer. Ibland är en förändrad kromosom 17 involverad i translokationen (15; 17), oftast i form av en isokromosom. I de ganska sällsynta observationer när konventionella cytogenetiska metoder misslyckas med att upptäcka karakteristiska kromosomförändringar, detekteras de med FISH-metoden eller omvänd tr(RT-PCR), vilket gör det möjligt att bestämma närvaron av motsvarande transkript, till exempel. PML-RARa, bildad vid t (15; 17).
1987 fann man att på den långa armen av kromosom 17 (17q21) finns en gen som kodar för en av retinsyrareceptorerna, RARa. Denna receptor är en medlem av en familj av receptorer som binder retinoider till cell-DNA. Retinoider - derivat av vitamin A - spelar en viktig roll i människo- och djurkroppen: de är involverade i regleringen av synen, är nödvändiga för utvecklingen av embryot, reglerar spridningen och differentieringen av myeloidceller. Otillräckligt intag av retinoider i cellen stör dess mognad, förmågan att utföra sin funktion och genomgå naturlig celldöd (apoptos), vilket leder till ackumulering av omogna myeloidceller i benmärgen. Retinoider undertrycker också angiogenes inducerad av tumörceller. När vitamin A intas metaboliseras det i levern till all-trans retinsyra, som vidare metaboliseras till 9-cis, 11-cis och 13-cis retinsyra. Dessa syror binder till retinsyrareceptorer och transporteras sedan till cellkärnan, vilket ger reglering av differentierings- och mognadssignalen. I plasman hos en frisk person är all-trans-retinsyra i ett proteinbundet tillstånd, dess koncentration är 10-9 mol / l.
I någon av de translokationer som är karakteristiska för ALI, bildas en fusionsgen med deltagande av RARa-receptorgenen som är belägen på den långa armen av kromosom 17 och genen lokaliserad på kromosomen som är involverad i translokationen. Generna till vilka RARa-genen binder vid lämpliga translokationer är regulatorer av de viktigaste stadierna av celltillväxt, differentiering och proliferation.
Under translokation (15; 17) smälter en del av RARa-genen samman med en del av PML-genen som ligger på den långa armen av kromosom 15, och en fusionerad PML-RARa-gen bildas. PML-genen (promyelocytisk leukemi-gen, så kallad eftersom den först upptäcktes hos patienter med APL) uttrycks i alla studerade cellinjer; den är en inducerare av celldifferentiering och en undertryckare av celltillväxt. OPL med translokation (15; 17) avser antingen typisk M3 eller M3v.
I fall av APL med translokation (5; 17) bildas NPM-RARa-fusionsgenen. NPM-genen, som ligger på den långa armen av kromosom 5 (nukleofosmin-genen), är ett nukleärt fosfoprotein som ingår i cellens transportsystem. Det reglerar förhållandet mellan kärnkromatin och andra nukleära ämnen. OPL med t(5;17) är morfologiskt atypiskt - det finns inget överflöd av Auer-stavar, det finns färre granuler, kärnan är ofta rundad, inte tvåfobig. Denna OPL-variant liknar M2. Hittills har enstaka observationer av OPL med den angivna translokationen beskrivits.
Translokation (11; 17) sker i två versioner - t (11; 17) (q13q21) och t (11; 17) (q23q21). På den långa armen av kromosom 11, i q13-regionen, finns NUMA-genen - nukleär matris mitotiska apparatprotein. Denna gen är involverad i slutfasen av mitos och i bildandet av kärnan av dotterceller. Vid t (11; 17)(q13q21) bildas den NUMA-RARa-fuserade genen. APL med denna translokation beskrevs 1996 hos en 6-årig pojke. Morfologiskt liknar den vanliga APL.
Zinkfingergenen för promyelocytisk leukemi (PLZF) finns på den långa armen av kromosom 11 i q23-regionen. Denna gen uttrycks i många vävnader, speciellt i det centrala nervsystemet och hematopoetiska progenitorer, hämmar celltillväxt, hämmar myeloiddifferentiering, främjar lång celllivslängd genom att öka BCL-2-uttrycket. Vid t (11; 17)(q23q21) bildas PLZF-RARa-fusionsgenen. Morfologiskt är APL med en sådan translokation atypisk - granuler är sällsynta, Auer-stavar är inte ordnade i buntar, kärnan är bönformad, inte tvålobad (morfologiskt, något mellan M2- och M3-varianterna). Diagnos baseras nästan uteslutande på cytogenetiska data. Denna variant kännetecknas av uttryck av CD56-antigenet på patologiska celler.
Nyligen har en annan gen beskrivits, STAT5b, lokaliserad i q21-regionen av kromosom 17, som också kan bilda en fusionsgen med RARa-genen i fall som involverar en förändrad kromosom 17-translokation.
I sitt naturliga tillstånd är RARa associerad med dess suppressorer, som frigörs vid kontakt med inkommande retinoider. När en fusionsgen bildas är dess koppling till suppressorer mycket starkare än kopplingen av den oförändrade RARa, och bryts inte under påverkan av fysiologiska doser av all-trans retinsyra. Som ett resultat finns det en blockering av transkriptionssignalöverföringen från retinoidkänsliga element i cellen till dess kärna. När du tar retinolderivat - cis-retinsyra eller all-trans-retinsyra - skapas en högre koncentration av dem i blodet, vilket resulterar i att detta block elimineras och normal signalöverföring återställs. 100 gener som är aktiverade och 69 som är undertryckta under påverkan av ATRA har redan studerats.
Användningen av all-trans retinsyra, som markerade en ny era i behandlingen av ALI, var inte en oavsiktlig lycklig upptäckt. Sedan slutet av 70-talet har arbete bedrivits för att studera effekten av retinoider på tumörceller, och förmågan hos 13-cis-retinsyra och all-trans-retinsyra att undertrycka tillväxt och inducera celldifferentiering i kulturer av cellinjer från patienter med ALI visades. Sedan publicerades flera rapporter om användningen av 13-cis-retinsyra för behandling av ALI med osäkra resultat, och slutligen, 1986, användes all-trans-retinsyra framgångsrikt för första gången i Kina vid behandling av 6 patienter med ALI. 1988 publicerade samma författare en rapport om behandling av ATRA redan hos 24 patienter med APL. Alla fick fullständig remission. Efter detta tillkännagivande började användningen av ATRA spridas snabbt i alla länder i världen.
Hittills har hundratals patienter med ALI behandlats med all-trans-retinsyra, den optimala dagliga dosen och den erforderliga terapitiden, effektiviteten vid olika typer av ALI, biverkningar som uppstår vid användning av ATRA, och metoder för deras eliminering har fastställts. Laboratoriestudier har visat att när leukemiceller från patienter med ALI odlas i närvaro av all-trans retinsyra i en koncentration av 10 -6 -10 -7 mol/l, sker differentiering och mognad av dessa celler. I människokroppen uppnås denna koncentration av ATRA genom att ta 45 mg/m 2 .
Sedan de första rapporterna om effektiviteten av all-trans retinsyra har kliniska studier bekräftat att administrering av 45 mg/m2 ATRA per dag i 45–90 dagar leder till remission hos 95 % av patienterna. Det visade sig snart att ATRA är mycket effektivt vid behandling av patienter med ALI med t(15; 17) och bildandet av den chimära PML-RARa-genen, i fall med t(5; 17), vid vilken NPM-RARAa genen bildas och vid t(11; 17 )(q13q21), vilket resulterade i uppkomsten av fusionsgenen NUMA - RARa. Samtidigt är det inte effektivt i ALI med t(11; 17) (q23q21), vilket resulterar i bildandet av PLZF-RARa-genen. Celler från patienter med denna variant av ALI i kultur kunde endast differentiera vid ATRA-koncentrationer som är mycket toxiska för människor.
Som ett resultat av kliniska studier fann man att behandlingens effektivitet påverkas av antalet leukocyter före behandling. Ett antal vita blodkroppar på mer än 5  10 9 /L vid tidpunkten för diagnos anses vara ett dåligt prognostiskt tecken - remissionsfrekvensen i denna form är densamma som vid ALI med lågt antal vita blodkroppar, men frekvensen av allvarliga komplikationer med användningen av all-trans retinsyra (utveckling av ATRA-syndrom) och återfallsfrekvensen är högre.
Den samlade erfarenheten av användning av ATRA vid behandling av ALI har visat att dess användning inte orsakar en ökning av hemorragisk diates, vilket under tidigare år mycket ofta komplicerat cytostatikabehandling. ATRA-behandling åtföljs inte av en period av cytostatisk benmärgsaplasi, eftersom mekanismen för remission inducerad av ATRA är induktionen av differentiering och mognad av patologiska celler. Till förmån för denna verkningsmekanism är detektionen av fenotypiskt ovanliga celler i blod och benmärg hos patienter under bildandet av remission, som uttrycker både antigener av mogna och omogna granulocyter, såväl som detektering av Auer-stavar och t (15; 17) i morfologiskt mogna granulocyter. Användningen av ATRA är dock åtföljd av ett antal biverkningar, av vilka några är allvarliga och farliga, men i de flesta fall elimineras med ganska enkla metoder. Hos ett antal patienter, särskilt i fall med initial leukocytos, utvecklas ett symtomkomplex som kallas retinsyrasyndrom eller ATRA-syndrom. De första symtomen är en snabb ökning av antalet leukocyter och en ökning av kroppstemperaturen till 37,5–38,5 ° C. Ofta uppträder torr hud, slemhinnor och huvudvärk samtidigt. Om omedelbar behandling inte ordineras, utvecklas andningssvikt (pulmonellt distress-syndrom), effusion kan uppträda i pleurahålorna och perikardhålan, infiltrat från mogna neutrofiler bildas i lungvävnaden, njursvikt, hypotoni kan ansluta sig. Orsakerna till utvecklingen av detta syndrom är med all sannolikhet frisättningen av vasoaktiva cytokiner, en ökning av de migrerande egenskaperna hos mogna granulocyter och en ökning av uttrycket av adhesionsmolekyler på deras yta. Utan behandling kan döden inträffa, medan utnämningen av dexametason 10 mg intravenöst 2 gånger om dagen vid de första tecknen på detta syndrom (feber och en snabb ökning av antalet leukocyter) lindrar alla symtom. Cytostatisk terapi undertrycker också manifestationer av ATRA-syndromet, om det administreras samtidigt eller 3–4 dagar efter starten av ATRA-behandlingen observeras vanligtvis inte utvecklingen av retinsyrasyndrom.
Strax efter de första framgångarna i behandlingen av ALI med all-trans retinsyra, blev det klart att den genomsnittliga varaktigheten av remission utan användning av kemoterapi är 3–3,5 månader, även med fortsatt användning av ATRA. Detta har lett till en gradvis utveckling av moderna kombinationsterapiprogram som inkluderar ATRA och cellgifter, främst antracykliner, för remissionsinduktion, ett obligatoriskt remissionskonsolideringssteg och underhållsbehandling med cellgifter och intermittenta kurer av ATRA.
I en stor randomiserad studie genomförd av European Group for the Study and Treatment of ALI, som omfattade 413 patienter, visades det att remissionsfrekvensen är densamma när man endast använder ATRA och ATRA i kombination med kemoterapi för att inducera remission (95 % och 94 %, respektive), men återfallsfrekvensen vid över 2 års uppföljning var signifikant högre i gruppen som fick kemoterapi efter ATRA (16 % vid sekventiell användning av läkemedel, 6 % vid samtidig användning). Dessutom utvecklade hälften av patienterna som endast fick ATRA för att inducera remission retinoidsyndrom av varierande svårighetsgrad, vilket krävde utnämningen av kemoterapi och dexametason och orsakade 5 patienters död, medan de i gruppen fick kemoterapi från 3–4 dagar efter starta ATRA-behandling, det fanns inga allvarliga manifestationer av retinoidsyndrom. Ytterligare randomisering till underhållsbehandling visade också en tydlig fördel med att kombinera ATRA med kemoterapi: inom 2 år utvecklade 25 % av patienterna som fick enbart kemoterapi, 13,5 % som fick ATRA enbart och 7 % som fick kombinationsbehandling återfall inom 2 år. Dessa data bekräftas av resultaten från de italienska och spanska kooperativa grupperna, som dessutom inte visade någon grundläggande skillnad i resultaten när konsolidering endast utfördes med antracykliner (idarubicin och mitoxantron i deras studier) eller antracykliner i kombination med cytosin- arabinosid. Efter induktion av remission med ATRA plus idarubicin, konsolidering följt av 2 års underhållsbehandling med metotrexat och 6-merkaptopurin med intermittent tillsats av ATRA, var den 3-åriga återfallsfria överlevnaden 90 % i antracyklin plus cytosin arabinosid-konsolideringsgruppen, och 86 % i gruppen där konsolidering endast genomfördes med antracykliner.
Nyligen har den liposomala formen av all-trans retinsyra, som administreras intravenöst, börjat komma in i klinisk praxis. Behandling av en stor grupp patienter visade goda resultat: fullständiga remissioner erhölls hos 91 % av primärpatienterna och hos 69 % av patienterna med återkommande ALI.
Sedan 1986 har, tillsammans med ATRA, för första gången i Kina, även arseniktrioxid, As2O3, använts för behandling av APL. Nyligen publicerade resultat av behandling av en stor grupp patienter visade dess höga effektivitet: 81 % av fullständiga remissioner i gruppen av sjuka barn, av vilka 2/3 hade ett återfall av APL; 65 % av patienterna levde utan återfall i 7 år, 5 av dem födde friska barn. Kombinationen av ATRA och arseniktrioxid hos vuxna patienter med återkommande APL resulterade i 65 % fullständiga remissioner och 7-års återfallsfri överlevnad hos 53 % av patienterna. I Europa finns det hittills data om behandling av As2O3 endast ett litet antal patienter. Nyligen har det förekommit rapporter om kardiotoxicitet hos läkemedlet och till och med plötsligt hjärtstopp hos 3 patienter under behandling med As2O3.
Försök att behandla patienter med t(11; 17) (q23q21)-genen PLZF-RARa med arseniktrioxid var lika misslyckade som behandlingen av denna variant av ALI med all-trans retinsyra. Samtidigt kan kombinationen av ATRA med kemoterapi och, som vissa observationer har visat, med granulocyt-makrofager kolonistimulerande faktor leda till uppnåendet av remission i denna variant av ALI.
Framgångarna med modern APL-terapi - att få remissioner, inklusive molekylära sådana, och långtidsöverlevnad hos 80–90% av patienterna tillåter oss att tala om den grundläggande botbarheten av denna variant av leukemi. För närvarande anses allogen benmärgstransplantation eller perifer stamcellstransplantation för dessa patienter endast indicerat i den andra eller efterföljande remissionen.
Möjligheten att uppnå remission utan en allvarlig period av cytostatisk myelosuppression och risken för infektiösa och hemorragiska komplikationer i samband med det gjorde det möjligt att utföra fullvärdig behandling för patienter i alla åldrar. Publicerade observationer nämner patienter över 70 och till och med 80 år som lyckades slutföra behandlingen och få en långvarig remission. Vi presenterar vår egen observation.
Patienten T., 77 år, lades in på avdelningen för hemoblastos-kemoterapi vid Ryska cancerforskningscentret vid den ryska akademin för medicinska vetenskaper den 10 februari 2000 med klagomål om allvarlig svaghet, blödande tandkött och blåmärken på huden på extremiteterna. Dessa besvär uppträdde, gradvis ökande, 2 veckor före intagningen till kliniken. Anemi och leukopeni hittades i blodprovet som gjordes på polikliniken. Inför sjukhusvistelsen hade patienten svimmat. Vid undersökningen var det blekhet i huden, måttlig andnöd, takykardi upp till 100 slag per 1 min, exakta och separata sammanflytande blödningar på huden på ben och armar. Perifera lymfkörtlar, lever, mjälte palperades inte. Blodprov den 11 februari: hemoglobin - 71 g / l, erytrocyter - 2.5.1012 / l, leukocyter - 0.41  10 9 / l, trombocyter - 10  10 9 / l. Myelogram den 11 februari: benmärgen är måttligt cellulär, 90,2% är blastceller, främst meso- och mikroformer med oregelbundna konturer av cytoplasman, vridna flikiga kärnor. I cytoplasman bestäms grov azurofil granularitet, Auer-stavar är placerade ensamma och i buntar. Erytroida och granulocytiska groddar är kraftigt undertryckta, megakaryocyter är enstaka i beredningen. I en cytokemisk studie är reaktioner på peroxidas och Sudan black skarpt positiva i 100 % av cellerna, PAS-substans bestäms i diffus form i 100 % av cellerna, reaktionen på ospecifikt esteras är negativ. Akut promyelocytisk leukemi (M3) diagnostiserades.
Samma dag påbörjade patienten behandling med ATRA (läkemedlet "Vesanoid" från läkemedelsföretaget "F. Hoffmann-La Roche Ltd") vid 45 mg/m2 (70 mg) per dag, transfusion av erytrocytmassa och blodplättar. Redan nästa dag upphörde tandköttsblödningen och hudblödningar började snabbt försvinna. Tredje behandlingsdagen den 14 februari ökade antalet leukocyter till 2,14 10 9 /l, trombocyter - upp till 61  10 9 /l, den 15 februari - leukocyter 4,55 10 9 /l, trombocyter 11610 9 / l.
En standard cytogenetisk studie (Laboratory of Cytogenetics of the Russian Cancer Research Center) avslöjade inte kromosomavvikelser, men den karakteristiska blodbilden, de morfologiska egenskaperna hos blastceller som är typiska för M3-varianten av akut leukemi och den uttalade effekten av vesanoider med en snabb ökning av antalet leukocyter väckte inte tvivel om riktigheten av diagnosen. En cytogenetisk studie genomfördes med användning av FISH-metoden (Laboratory of Cytogenetics of the State Scientific Center of the Russian Academy of Medical Sciences), där t (15; 17) upptäcktes.
På den tredje dagen av behandlingen med vesanoid utvecklade patienten andfåddhet och fina bubblande raser i lungorna utan radiologiska förändringar. Trots avsaknaden av en temperaturreaktion, med tanke på den snabba ökningen av antalet leukocyter, betraktades dessa symtom som början av retinoidsyndrom, och terapi med dexametason 10 mg 2 gånger om dagen intravenöst ordinerades. Inom 3 dagar avtog dyspnéen gradvis och dexametason avbröts. Från 16 februari till 22 februari, samtidigt med intag av vesanoid, behandlades patienten med rubomycin 50 mg/m2 (80 mg) per dag dag 1–3 och cytosin-arabinosid med 100 mg/m2 per dag dag 1–7. Hon tolererade behandlingen tillfredsställande, men den 27 februari uppträdde ett produktivt punktformigt rödaktigt utslag på extremiteterna, vilket tvingade henne att sluta ta vesanoid och återuppta behandlingen med dexametason, vilket ledde till att utslagen försvann inom 3 dagar. Efter en period av cytostatisk pancytopeni i myelogrammet den 6 mars hittades 2,4 % av blastcellerna i måttligt cellulär benmärg.
Således, som ett resultat av behandling med ATRA och en enda kurs av kemoterapi "3 + 7", uppnådde patienten fullständig remission.
Med tanke på den korta behandlingstiden med vesanoid, ordinerades läkemedlet igen under konsolideringen av remission.
Konsolidering utfördes enligt "2 + 5"-schemat med samma läkemedel i samma dagliga doser som induktionsbehandlingen. Efter att ha genomfört konsolideringskursen enligt det europeiska protokollet, som ger endast en konsolideringskurs för patienter över 65 år, får patienten underhållsbehandling: 6st merkaptopurin 90 mg/m2 per dag, metotrexat 15 mg/m2 1 gång pr. vecka och var tredje månad vesanoid 45 mg/m2 per dag i 2 veckor. Under intag av vesanoid får patienten cytostatika i fulla doser, resten av tiden, på grund av utvecklingen av leuko- och trombocytopeni i viss utsträckning, måste doserna av läkemedel ofta minskas. Trots detta har remission bibehållits hittills i ett år (i myelogrammet med cellulär benmärg 0,8–1,2 % av blastcellerna), patienten är aktiv, rör sig villigt, gör hushållsarbete, går ut ur huset och till och med dansar (kl. 78 år!).
Detta exempel visar på ett övertygande sätt möjligheterna med modern APL-terapi om den utförs korrekt och i rätt tid. All-trans retinsyra gör det möjligt att snabbt eliminera manifestationerna och risken för att utveckla DIC, mot dess bakgrund tolereras cytostatikabehandling tillfredsställande, inklusive av äldre patienter, dess användning under underhållsbehandling hjälper till att upprätthålla remission även med en påtvingad dosminskning av cytostatika.
APL är den första av de akuta leukemierna, där avkodningen av sjukdomens patogenes ledde till skapandet av en patogenetisk differentierande terapi som radikalt förändrade patienternas öde. Kanske kommer skapandet av just en sådan terapi att vara nästa steg i behandlingen av andra typer av akut leukemi.

Litteratur:

1. Hillestad I.K. Akut promyelocytisk leukemi. Acta Med Scand 1957; 159:189–94.
2 Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Biologiska egenskaper hos CD34+ CD2+ akut promyelocytisk leukemi. Blood 2000; 96: abstrakt 495.
3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Akut promyelocytisk leukemi. N Engl J Med 1993; 329:177-89.
4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Akut promyelocytisk leukemi: erfarenhet av MD Anderson Hospital. Am J Med 1986; 80:789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Akut promyelocytisk leukemi: behandlingsresultat under ett decennium på Memorial Hospital. Blood 1989; 73:1116–22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Tidiga dödsfall och anti-hemorragisk behandling vid akut promyelocytisk leukemi: en GINEMA retrospektiv studie på 268 på varandra följande patienter. Blood 1990; 75:2112–27.
7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. Den prokoagulerande faktorn för leukemiska promyelocyter. Br J Haemat 1975; 30:151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Omvärdering av den hemostatiska störningen i samband med akut promyelocytisk leukemi. Blood 1992; 79:543–53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Intensiv postremissionsterapi hos vuxna med akut icke-lymfocytisk leukemi, en lägesrapport från CALGB. Semin Oncol 1987;14 (Suppl 1): 25–31.
10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Överlevnad med cellgiftsbehandling vid akut promyelocytisk leukemi: en SWOG-rapport. Blood 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Partiell deletion av lång arm av kromosom 17: en specifik abnormitet vid akut promyelocytisk leukemi? Arch Intern Med 1976; 136:825–8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translokation: en konsekvent kromosomförändring i akut promyelocytisk leukemi. Lancet 1977; 1:549–50.
13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Karakterisering av fall av akut promyelocytisk leukemi som saknar det klassiska t (15; 17): resultaten från den europeiska arbetsgruppen. Blood 2000; 96:1297–308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Kartläggning av den mänskliga retinsyrareceptorn till q21-bandet av kromosom 17. Hum Genet 1988; 80:186–8.
15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. Ett nytt morfologiskt klassificeringssystem för akut promyelocytisk leukemi särskiljer fall med underliggande PLZF/RARA-genomarrangemang. Blood 2000; 96:1287–96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A. et al. En ny variant av translokation vid akut promyelocytisk leukemi. Leukemi 1996; 10:735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. Signalomvandlaren och aktivatorn för transkriptions STAT5b-genen är en ny partner till retinsyrareceptor a vid akut promyelocytisk-liknande leukemi. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.
18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Genuttrycksnätverk som ligger bakom retinsyrainducerad differentiering av akuta promyelocytiska leukemiceller. Blood 2000; 96:1496–504.
19. Breitman T.R., Selonick S.E., Collins S.J. Induktion av differentiering av den humana promyelocytiska leukemicellinjen med retinsyra. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936–40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. All-trans-retinsyra med eller utan lågdos cytosin arabinosid vid akut promyelocytisk leukemi: rapport om 6 fall. Chin Med J 1987; 100:949–53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Användning av all-trans-retinsyra vid behandling av akut promyelocytisk leukemi. Blood 1988; 72:567–72.
22. Elliott S., Taylor K., White S. et al. Bevis på differentierande verkningsmekanism av all-trans retinsyra vid akut promyelocytisk leukemi med hjälp av X-kopplad klonal analys. Blood 1992; 79: 1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. "Retinsyrasyndromet" vid akut promyelocytisk leukemi. Ann Intern Med 1992; 117:292–6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. All-trans retinsyra för remissionsinduktion av akut promyelocytisk leukemi: resultat av New York-studie. Blood 1992; 80 (Suppl), abstrakt 360a.
25 Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. En randomiserad jämförelse av all trans-retinsyra följt av kemoterapi och ATRA plus kemoterapi och rollen av underhållsterapi vid nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi. Blood 1999; 94:1192–200.
26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Definition av återfallsrisk och risk för nonantracyklinläkemedel för konsolidering hos patienter med akut promyelocytisk leukemi. Blood 2000; 96:1247–53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Effekten av intravenös liposomal all-trans-retinsyra vid behandling av akut promyelocytisk leukemi. Blood 2000; 96:722a–3a.
28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Klinisk observation av As2O3-säkerhet vid behandling av pediatriska patienter med akut promyelocytisk leukemi. Blood 2000; 96(11): abstrakt 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Klinisk studie på ATRA plus As2O3 vid behandling av refraktär akut promyelocytisk leukemi. Ibid. abstrakt 3120.
30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et al. Arseniktrioxidbehandling inducerar förlängning av QT-intervallet och ventrikulär takykardi vid akut promyelocytisk leukemi. Ibid. abstrakt 3125.
31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Plötslig död bland patienter med akut promyelocytisk leukemi som behandlats med arseniktrioxid. Ibid. abstrakt 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Fullständig remission av t(11;17) positiv akut promyelocytisk leukemi inducerad av all-trans-retinsyra och granulocytkolonistimulerande faktor. Blood 1999; 94:39–45.

Akut promyelocytisk leukemi(APL) ansågs tills nyligen vara den mest ogynnsamma varianten av akut myeloid (AML): tidig dödlighet var 20-30%. Vikten av snabb diagnos av akut promyelocytisk leukemi (APL) beror på dess samband med DIC, vilket ofta leder till intrakraniell blödning under cytostatikabehandling.

Ansökan transretinsyra(all-trans-retinsyra, ATRA) är ett exempel på användningen av det första differentierande medlet som är effektivt vid behandling av maligna sjukdomar. Till skillnad från cytotoxiska läkemedel inducerar ATRA proliferationen av en patologisk klon, dess mognad och slutlig differentiering. Samtidigt uppnås fullständig remission (CR) hos 90-95% av patienterna, och differentierande terapi saknar biverkningar som är karakteristiska för kemoterapi (först och främst utvecklas inte hematopoetisk aplasi).

Stabilisering och förbättring patienternas tillstånd uppnås inom några dagar. Den biologiska effekten av ATRA är inte begränsad till de novo akut promyelocytisk leukemi (APL); vid användning av läkemedlet hos patienter med återfall av sjukdomen efter kemoterapi uppnås fullständig remission (PR) i 85-90% av fallen.

Trots uppenbara fördelar, ATRA-terapi är inte utan potentiella komplikationer. 10 % av patienterna kan utveckla ett dödligt utfall på grund av trombotiska komplikationer och utveckling av det så kallade retinsyrasyndromet, i 25 % av fallen uppstår akut andnödsyndrom eller endotoxisk chock. Retinsyrasyndrom kännetecknas av feber, andfåddhet, uppkomsten av perifert ödem med en ökning av kroppsvikten, pleural och perikardiell effusion; hypotoni, ibland utvecklas njursvikt.

På obehandlad komplikation alltid dödlig. För förebyggande och behandlingssyfte används korta kurer med glukokortikosteroider i höga doser (dexametason 10 mg två gånger dagligen i 3 eller fler dagar).

ATRA monoterapiär inte tillräckligt: ​​hos de flesta patienter, mot bakgrund av pågående behandling, kvarstår den molekylära markören för sjukdomen PML / RAR-a, och ett återfall av sjukdomen utvecklas inom några månader. I detta avseende, mot bakgrund av induktion eller i den tidiga postinduktionsperioden, används kemoterapi, vanligtvis en kombination av ett antracyklinantibiotikum och cytarabin.

På senare år för att framkalla remission idarubicin används ofta i kombination med ATRA. Patienter som får långvarig underhållsbehandling i form av kemoterapi eller alternerande behandling med ATRA i kombination med cellgifter har en högre långtidssjukdomsfri överlevnad. Detta är en grundläggande skillnad från andra former av AML, där underhållsbehandling efter intensiv konsolidering vanligtvis inte förbättrar överlevnaden.

Trots det imponerande resultat Efter införandet av ATRA i praktiken utvecklar 40 % av patienterna med akut promyelocytisk leukemi (APL) ett återfall. Att uppnå en andra fullständig remission (CR) hos dessa patienter, liksom i andra typer av AML, är en utmaning. Vid tidigt återfall (inom 6-12 månader) är patienterna vanligtvis resistenta mot retinoider. När en andra fullständig remission (CR) uppnås kan den enda chansen för ett botemedel vara intensifiering i form av allogen eller autolog myelotransplantation.

Implementering i klinisk praxis ATRA förbättrat behandlingens resultat så mycket att akut promyelocytisk leukemi (APL) på senare år anses vara den mest prognostiskt gynnsamma varianten av akut myeloid leukemi (AML) (med en kombination av ATRA och kemoterapi, en 5-års återfallsfri överlevnadsfrekvens når 50-60 %).

Akut promyelocytisk leukemi är ganska sällsynt, oftare hos barn under 1 år eller hos vuxna i åldern 40-45 år på bakgrund av hemorragisk DIC, när det finns en ansamling av leukocytgranulärt substrat i blodet i form av stora granulära celler ordnade i buntar.

Om akuta åtgärder inte vidtas är patienten i livsfara. Incidensen kom till oss från Latinamerika, och även kemoterapi kan inte förebygga risken för återfall. Det finns en viss omvandling av vita stamceller till promyelocyter, medan antalet blodkroppar - blodplättar minskar kraftigt.

Akut promyelocytisk leukemi - patienten har trombocytopeni, anemi, produktionen av blodplättar i benmärgen minskar, och de kan inte längre producera friska röda blodkroppar i rätt mängd. Under diagnosen ökar nivån av leukocyter och nivån av vita blodkroppar underskattas. leukopeni utvecklas.

Hur sjukdomen fortskrider

Sjukdomsförloppet vid promyelocytisk leukemi är snabbt. Patienten har:

• svaghet;
• anemi;
• Trötthet;
• ansträngd andning;
• feber;
• blödning från tandköttet, näsan;
• ökad menstruationsblödning hos kvinnor
• minskad blodpropp;
• temperaturökning;
• febrigt tillstånd;
• upphörande av produktionen av normala och vita blodkroppar;
• förstoring av mjälten i storlek;
• blödning;
• toxicos i närvaro av cytoplasmatiska granuler i celler;
• ett överskott av tromboplastin i blodet;
• spridd blodpropp;
• ömhet i buken, även om lymfkörtlarna och levern förblir normala.

Det är den låga nivån av blodplättar som kan leda till blödningar och svåra blödningar, även med mindre skador på huden. Mot bakgrund av försvagad immunitet är patienterna inte resistenta mot infektionens angrepp.

Hur går diagnosen till

Ett blodprov är föremål för studier. Vid promyelocytisk leukemi upptäcks uttalad anemi, trombocytopeni, atypiska blastceller i benmärgen eller från blodet i periferin. Glykemiska promyelocyter och blastom börjar ackumuleras snabbt i blodet.

För att göra en exakt diagnos utförs:

• myelogram för att bedöma innehållet av blodplättar i %;
• kemisk studie för att detektera myeloperoxidas /
• ett allmänt blodprov för att beräkna formeln för innehållet av blastceller i procent;
• koagulogram;
• biokemiskt blodprov som huvudindikator för att bedöma tillståndet i levern, njurarna, elektrolyterna;
• ett blodprov för cerebrospinalvätska för att förhindra utvecklingen av hemorragiskt syndrom i framtiden och utnämningen av effektiv behandling för att kontrollera toxiciteten hos administrerade läkemedel;
• röntgen av bröstet och buken
• MRT av hjärnan.

Dessutom är patienter föremål för undersökning av en neuropatolog, otolaryngolog, ögonläkare för att bekräfta (bestrida) diagnosen och ordinera efterföljande komplex behandling.

Hur sjukdomen behandlas

När diagnosen APL upptäcks bör åtgärder vidtas i kombination. Koagulopati utförs brådskande för att bibehålla fibrinogen- och blodplättsnivåer inom normalområdet.

Terapi syftar till att stoppa blödning, eliminera utvecklingen av hemorragiska komplikationer, särskilt trombocytopeni. Effektiva antifibrinolytika ordineras omedelbart, särskilt dexametason (20 mg per dag), även utan bekräftelse på en korrekt diagnos. Patienter övervakas ständigt för upptäckt av cytogenetiska molekylärgenetiska egenskaper. Tillståndet övervakas på monitorn för att undvika uppkomsten av ett allvarligt febrilt tillstånd.

Brådskande cytostatikabehandling rekommenderas tillsammans med en kraftig försämring av patientens tillstånd, när det finns ett hot mot livet med utvecklingen av ett rigid syndrom, vilket oundvikligen leder till döden av cytostatika.

I detta fall ordineras Heparin, Cryoprecipitate, frusen plasma för att öka blodkoaguleringen. Det är möjligt att uppnå remission, men med tillägg av livshotande retinoid- och DIC-syndrom, sker en massiv frisättning av prokragulanter och leukemiska blastceller i blodet. Patientens tillstånd blir kritiskt, blodbilden är inte så hemsk - det finns andnöd, tecken på perikardit, arteriell hypotoni, feber. Som en brådskande fråga:

• cytostatika för att undvika utvecklingen av leukocytos och dess konsekvenser;
• tretinoin för att minska dödligheten och utvecklingen av retinoidsyndrom.

Vad är prognosen

Några veckor kvar att leva för en patient med promyelocytisk leukemi, om akuta behandlingsåtgärder inte vidtas. Prognosen är dålig. Endast när man använder moderna protokoll i terapi lyckas läkare uppnå vissa förbättringar och hållbar remission i 90% av fallen.

Idag finns effektiva läkemedel för behandling, men denna form av leukemi är den allvarligaste. Om åtgärder inte vidtas för att genomföra rotad terapi kan döden inträffa inom ett dygn, och resultatet är uppenbart.

Huvudsaken är att ha retinsyra eller retinoid tillgänglig vid rätt tidpunkt, ett effektivt läkemedel som kan minska risken för plötslig död. Detta är en av de svåra formerna av leukemi, och prognosen är dålig.

Informativ video

RCHD (Republican Center for Health Development vid republiken Kazakstans hälsoministerium)
Version: Kliniska protokoll från hälsoministeriet i Republiken Kazakstan - 2015

Akut promyelocytisk leukemi (C92.4)

Onkohematologi

allmän information

Kort beskrivning

Rekommenderad
Expertrådet
RSE om REM "Republican Center
hälsoutveckling"
hälsoministeriet
och social utveckling
Republiken Kazakstan
daterad 9 juli 2015
Protokoll #6

Definition:
Akut promyelocytisk leukemi är en variant av akut myeloid leukemi som kännetecknas av en onormal ansamling av en typ av myeloid cell - promyelocyter. I sin tur är promyelocyter prekursorceller för granulocyter som uppstår i ett av stadierna av deras mognad (myeloblaster - promyelocyter - myelocyter - granulocyter).

Fenotypiska egenskaper hos promyelocyter i APL

Protokollnamn: Akut promyelocytisk leukemi hos vuxna

Protokollkod:

ICD-kod -10:
C92.4 - promyelocytisk leukemi

Utvecklingsdatum för protokoll: 2015

Förkortningar som används i protokollet:
* - droger köpta som en del av en enda import
AH - arteriell hypertoni
BP - blodtryck
ALAT - alaninaminotransferas
ASAT - aspartataminotransferas
HIV - humant immunbristvirus
GGTP - gammaglutamyltranspeptidas
ELISA - enzymimmunanalys
CT - datortomografi
LDH - laktatdehydrogenas
MDS - myelodysplastiskt syndrom
MPO - myeloperoxidas
NE - naftylesteras
KLA - fullständigt blodvärde
AML - akut myeloid leukemi
APL - akut promyelocytisk leukemi
PCR - polymeraskedjereaktion
ESR -
UZDG - ultraljudsdopplerografi
Ultraljud - ultraljud
EF - ejektionsfraktion
FGDS - fibrogastroduodenoskopi
RR - andningsfrekvens
HR - puls
EKG - elektrokardiografi
EchoCG - ekokardiografi
NMRI - kärnmagnetisk resonanstomografi
Ara-C - cytarabin
ATRA - tretinoin*
DNR - daunorubicin
FAB-klassificering - Fransk-amerikansk-brittisk klassificeringssystem
FISH - fluorescerande in situ hybridisering
HLA - humant leukocytantigensystem
Ida-idarubicin*

Protokollanvändare: terapeuter, allmänläkare, onkologer, hematologer.

Skala för bevisnivå

Bevisnivå Egenskaper hos de studier som låg till grund för rekommendationerna A Högkvalitativ metaanalys, systematisk genomgång av randomiserade kliniska prövningar (RCT) eller stora RCT med mycket låg sannolikhet (++) för bias, vars resultat kan generaliseras till lämplig population. I Högkvalitativ (++) systematisk genomgång av kohort- eller fallkontrollstudier eller högkvalitativa (++) kohort- eller fallkontrollstudier med mycket låg risk för bias eller RCT med låg (+) risk för bias, resultat som kan utvidgas till lämplig population. MED Kohort- eller fallkontroll- eller kontrollerad studie utan randomisering med låg risk för bias (+), vars resultat kan generaliseras till lämplig population eller RCT med mycket låg eller låg risk för bias (++ eller +), resultat som inte direkt kan fördelas till den relevanta populationen. D Beskrivning av en serie fall eller okontrollerad studie eller Expertutlåtande

Klassificering

Klinisk klassificering

KlassificeringVärldshälsoorganisationen, 2008.
Akut myeloid leukemi med stabilt detekterbara translokationer:
AML med translokation t(15;17)(q22;q12); PML-RARA;
AML med translokation t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA;
AML med translokation t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA;
AML med translokation t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA;
AML med der(17) translokation; STAT5B-RARA;

Morfologiska egenskaper hos OPL enligtFAB- klassificeringar för akuta icke-lymfoblastiska leukemier

Alternativ	Frekvens	Morfologi	Cytokemi			Egenheter
			JAG GÅR	Sudansvart	NE
M3 saknas vid akut promyelocytisk leukemi	8-15%	Hypergranulära promyelocyter med flera Auer-stavar. Variant M3v: granuleringen är svag	+	+	-	t(15;17) eller varianttranslokationer som involverar RARα-genen i 100 % av fallen

APL riskgrupper

Låg riskgrupp:

leukocyter ≤ 10x109/l;
blodplättar ≥ 40x10 9 / l.

Mellanliggande riskgrupp:

leukocyter ≤ 10x109/l;
blodplättar mindre än 40x10 9 / l.

Högriskgrupp:

· leukocyter mer än 10 x 10 9 /l.

Diagnostik

Listan över grundläggande och ytterligare diagnostiska åtgärder:
De viktigaste (obligatoriska) diagnostiska undersökningarna som utförs på öppenvårdsnivå:

myelogram.

Ytterligare diagnostiska undersökningar utförda på öppenvårdsnivå:




· allmän urinanalys;
· koagulogram;

biokemiskt blodprov (totalt protein, albumin, totalt bilirubin, direkt bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, glukos, LDH, C-reaktivt protein, alkaliskt fosfatas);

ELISA för HIV-markörer;
ELISA för markörer för herpesvirus;
EKG;
Ultraljud av bukorganen (lever, mjälte, bukspottkörtel, gallblåsa, lymfkörtlar, njurar), hos kvinnor - litet bäcken;
Röntgen av bröstorganen.

Minimilistan över undersökningar som måste utföras när det hänvisas till planerad sjukhusvistelse:
allmänt blodprov (beräkning av leukoformel, blodplättar i ett utstryk);
myelogram;
Blodgrupp och Rh-faktor
biokemiskt blodprov (totalt protein, albumin, totalt bilirubin, direkt bilirubin, kreatinin, urea, ALaT, ASAT, glukos, LDH, C-reaktivt protein);

· Ultraljud av bäckenorganen - för kvinnor.

De viktigaste (obligatoriska) diagnostiska undersökningarna som utförs på sjukhusnivå:
allmänt blodprov (beräkning av leukoformel, blodplättar i ett utstryk);
myelogram;
· cytokemisk studie av blastceller (MPO, glykogen, alfa-NE, svart sudan);
Immunfenotypning av "panel för akut leukemi" genom flödescytometri;
standard cytogenetisk studie;
· studie med FISH-metod och molekylärgenetisk studie - chimärt transkriptPML/RARα;
· allmän urinanalys;
blodgrupp och Rh-faktor;
· koagulogram;
Bestämning av antitrombin III i blodplasma;
Kvantitativ bestämning av nivån av D - dimerer i blodplasma;
biokemiskt blodprov (protein, albumin, ALaT, ASAT, bilirubin, alkaliskt fosfatas, GGTP, kreatinin, urea, urinsyra, elektrolyter, LDH, glukos, C-reaktivt protein, immunglobulin G, A, M);
· Rehbergs test;
ELISA för markörer för viral hepatit;
ELISA för HIV-markörer;

Ytterligare diagnostiska undersökningar utförda på sjukhusnivå:
pro-BNP (atrial natriuretisk peptid) i blodserum;

bakteriologisk undersökning av biologiskt material för svampar av släktet Candida (isolering av ren kultur)
bakteriologisk undersökning av avföring för intestinal dysbakterios
bakteriologisk undersökning av avföring för patogen och villkorligt patogen mikroflora (isolering av ren kultur)
bakteriologisk undersökning av blod för Neisseria meningit (isolering av ren kultur)
bakteriologisk undersökning av sputum (isolering av ren kultur)
Bakteriologisk undersökning av sputum, bronkialprover för Mycobacterium tuberculosis (isolering av ren kultur)
bakteriologisk undersökning av flytningar från svalget, sår, ögon, öron, urin, galla etc. (isolering av renkultur)
bakteriologisk undersökning av bronkialprover (isolering av ren kultur)
bakteriologisk undersökning av cerebrospinalvätska för Neisseria meningit (isolering av ren kultur)

mikroskopi av ett vaginalt utstryk med manuell metod
Bestämning av känslighet för antimikrobiella läkemedel av isolerade kulturer
Bakteriologisk undersökning av obduktionsmaterial
bakteriologisk undersökning av biologiskt material för anaerober (isolering av ren kultur)
bakteriologisk undersökning av transudat, exsudat för sterilitet (isolering av ren kultur)
Identifiering av isolerad renkultur med masspektrometri
cytologisk undersökning av biologiskt material; specificera
Immunogrammet
Histologisk undersökning av biopsiprovet (lymfkörtel, höftbenskammen);
undersökning av cerebrospinalvätskan (med misstanke om neurolekos, neuroinfektion);
PCR för virusinfektioner (viral hepatit, cytomegalovirus, herpes simplex-virus, Epstein-Barr-virus, Varicella / Zoster-virus);
· HLA - typning;
ekokardiografi;
Ultraljud av bukorganen (lever, mjälte, bukspottkörtel, gallblåsa), lymfkörtlar, njurar, hos kvinnor - litet bäcken;
radiografi av paranasala bihålor;
radiografi av ben och leder;
CT-skanning av bröstkorgssegmentet, buksegmentet, huvudet, litet bäcken (med misstänkta extramedullära lesioner, infektiösa komplikationer);
NMRI av bröstkorgssegmentet, buksegmentet, huvudet, det lilla bäckenet (med misstänkta extramedullära lesioner, infektiösa komplikationer);
FGDS;
· Ultraljud av blodkärl;
bronkoskopi (för lunginflammation, invasiv aspergillos);
koloskopi (pseudomembranös kolit, tarmblödning);
daglig övervakning av blodtryck;
24-timmars EKG-övervakning;
spirografi.

Diagnostiska åtgärder som vidtas vid akutsjukvård:
insamling av klagomål och anamnes av sjukdomen;
fysisk undersökning.

Diagnostiska kriterier för diagnos:

Klagomål och anamnes:
· svaghet;
· svettas;
· Trötthet;
subfebrilt tillstånd;
· kylning;
smärta i ben eller leder;
Minskad kroppsvikt;
hemorragiska utslag i form av petekier och ekkymos på huden;
näsblod;
menorragi;
ökad blödning.

Anamnes: uppmärksamhet bör ägnas åt:
Långvarig svaghet
snabb trötthet;
frekventa infektionssjukdomar;
Ökad blödning
Uppkomsten av hemorragiska utslag på huden och slemhinnorna.

Fysisk undersökning[ 7-12 ] :
blekhet i huden;
hemorragiska utslag - petekier, ekkymos av olika lokaliseringar;
andnöd
· takykardi;
Förstoring av levern
förstoring av mjälten.

Laboratorieforskning:
· Huvudkriteriet för ALI är närvaron av ≥20 % av atypiska promyelocyter/blaster i benmärgen i kombination med kromosomala translokationer som påverkar retinsyrareceptorn alfa (RARα) genen lokaliserad på kromosom 17.
· Allmän blodanalys: APL kännetecknas av pancytopeni. Anemi är normokrom, normocytisk till sin natur. Med högrisk APL är leukocytos på mer än 10x10 9 /l möjlig.
· Morfologisk studie: ALI kännetecknas av närvaron av atypiska former av promyelocyter i benmärgen och perifert blod.
· Immunfenotypning: markant uttryck av CD13, CD33; svagt uttryckt och ofta frånvarande uttryck av CD34, HLA-DR och CD11b. Till skillnad från normala promyelocyter finns inget eller svagt uttryck av CD15 och CD117. Ibland finns det ett outtryckt uttryck av CD2 CD56.
· Molekylärgenetisk studie: akut promyelocytisk leukemi - bekräftad av närvaron av translokation - t (15; 17) (q22; q12); PML-RARA-genen bildas som ett resultat av ömsesidig translokation mellan de långa armarna av kromosom 15 och 17.

Instrumentala studier:
· Ultraljud av bukorganen: förstoring av levern, mjälten.
· CT-skanning av bröstkorgssegmentet: infiltrativa förändringar i lungvävnaden.
· EKG: brott mot ledning av impulser i hjärtmuskeln.
· EchoCG: tecken på hjärtsvikt (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· FGDS: tecken på esofagit, gastrit, bulbit, duodenit (ytlig, katarral, erosiv, ulcerös).
· bronkoskopi: upptäckt av blödningskällan.

Indikationer för samråd med smala specialister:
Läkare för röntgen endovaskulär diagnostik och behandling - installation av en central venkateter från en perifer åtkomst (PICC);
hepatolog - för diagnos och behandling av viral hepatit;
· gynekolog - graviditet, metrorragi, menorragi, konsultation vid förskrivning av kombinerade p-piller;
dermatovenereolog - hudsyndrom
specialist på infektionssjukdomar - misstanke om virusinfektioner;
kardiolog - okontrollerad hypertoni, kronisk hjärtsvikt, hjärtarytmi och ledningsstörningar;
· neuropatolog akut cerebrovaskulär olycka, meningit, encefalit, neuroleukemi;
neurokirurg - akut cerebrovaskulär olycka, dislokationssyndrom;
nefrolog (efferentolog) - njursvikt;
onkolog - misstanke om solida tumörer;
otorhinolaryngologist - för diagnos och behandling av inflammatoriska sjukdomar i paranasala bihålor och mellanörat;
Ögonläkare - synnedsättning, inflammatoriska sjukdomar i ögat och bihang;
proktolog - analfissur, paraproktit;
psykiater - psykoser;
psykolog - depression, anorexi, etc.;
Resuscitator - behandling av svår sepsis, septisk chock, akut lungskadesyndrom vid differentieringssyndrom och terminala tillstånd, installation av centrala venkatetrar;
reumatolog - Sweets syndrom;
Thoraxkirurg - exsudativ pleurit, pneumothorax, pulmonell zygomykos;
· transfusiolog - för val av transfusionsmedier vid positivt indirekt mantiglobulintest, transfusionsfel, akut massiv blodförlust;
Urolog - infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar i urinsystemet;
phtisiatrician - misstanke om tuberkulos;
kirurg - kirurgiska komplikationer (infektiösa, hemorragiska);
Maxillofacial kirurg - infektionssjukdomar och inflammatoriska sjukdomar i dento-käksystemet.

Differentialdiagnos

differentialdiagnos.
Differentialdiagnosen för leukocytos och/eller pancytopeni inkluderar akut leukemi, medfödd aplastisk anemi, myelodysplastiska syndrom, stor granulär lymfocytleukemi och andra lymfom, myelofibros (primär och sekundär), benmärgsmetastaser, megaloblastisk anemi, klassisk paroxysmal hemoglobinukturri.
· Medfödd aplastisk anemi, inkl. Fanconi anemiär uteslutna på grund av frånvaron av karakteristiska kliniska tecken (kortväxthet, café-au-lait-fläckar på huden, skelettet, njuravvikelser) och negativa kromosombräcklighetstester. I vissa fall kan kliniska manifestationer saknas. Sjukdomen diagnostiseras oftast vid 3-14 års ålder, men i vissa fall upptäcks den efter 40 år.
· Myelodysplastiska syndrom/akut myeloblastisk leukemi. Infiltration av benmärgen med blaster (mer än 20%) utan upptäckt av onormala promyelocyter utesluter ALI. MDS kännetecknas av tecken på dyspoes, överskott av blaster i benmärgen, kromosomavvikelser, inkl. repetitiv (monosomi av kromosom 7, 5q-), frånvaro av translokation t(15;17) (q22; q12); PML-RARA-genen.
· Akut lymfatisk leukemi. I debuten av akut lymfoblastisk lekos kan pancytopeni och retikulinfibros i benmärgen observeras. Flödescytometri, histologisk och immunhistokemisk undersökning av benmärgen gör att du kan verifiera diagnosen.
· Stor granulär lymfocytleukemi, Hodgkins lymfom, non-Hodgkins lymfom med myelofibros utesluts på basis av flödescytometri (särskilt viktigt för stor granulär leukemi och hårcellsleukemi) och histologisk och immunhistokemisk undersökning av benmärgen (fokal eller diffus proliferation av lymfocyter och/eller tecken på myelofibros upptäcks).
· Primär myelofibros utesluts på grund av bevis på fibros vid histologisk undersökning. Förändringar i KLA i det terminala stadiet av sjukdomen kan motsvara APL, men de kännetecknas av en speciell form av dyserytropoiesis - dacryocytes detekteras och hög normocytos är karakteristisk, frånvaron av onormala promyelocyter.
· Metastaserande benmärgssjukdom utesluts på grundval av histologisk undersökning. Ett indirekt tecken på benskada kan vara oslagi och normocytos i KLA, en signifikant acceleration av ESR.
· Megaloblastisk anemi. Den huvudsakliga diagnostiska metoden är att bedöma nivån av vitamin B12 och folsyra. Indirekta tecken som är karakteristiska för megaloblastisk anemi är en ökning av det genomsnittliga hemoglobininnehållet i erytrocyter, en ökning av den genomsnittliga volymen av erytrocyter, en megaloblastisk typ av hematopoiesis enligt myelogrammet. Till skillnad från APL finns det inget hemorragiskt syndrom vid megaloblastisk anemi trots trombocytopeni.

Behandling utomlands

Få behandling i Korea, Israel, Tyskland, USA

Få råd om medicinsk turism

Behandling

Mål för behandlingen:
Att uppnå och bibehålla remission.

Behandlingstaktik:
Icke-drogbehandling:
Läge II: allmänt skydd.
Diet: Neutropena patienter rekommenderas att inte följa en specifik diet ( bevisnivå B) .

Algoritm för behandling av akut promyelocytisk leukemi

Terapeutisk taktik under induktion av remission
Beräkningen av doser av cytostatika - cytosin-arabinosid, daunorubicin - utförs i enlighet med ytan på patientens kropp med hjälp av miniräknare, till exempel http://www.calculator.net/body-surface-area- calculator.html. Doserna av cellgifter räknas om efter varje induktions- och konsolideringskurs, eftersom många patienter går ner i vikt under behandlingen. Att minska doserna av läkemedel under kursen är oacceptabelt i alla fall, med undantag för följande indikationer:
vid njurinsufficiens;
med leversvikt;
· med utvecklingen av specifika komplikationer (differentieringssyndrom och pseudotumor i hjärnan) i samband med användningen av ATRA.
ATRA administreras oralt från kursens första dag i 45 mg / m 2 / dag i 2 doser (dosen avrundas uppåt till 10 mg). Dosen reduceras hos patienter yngre än 20 år till 25 mg/m 2 /dag. Behandlingen avbryts tillfälligt med utveckling av differentieringssyndrom, hjärnpseudotumor och tecken på allvarlig levertoxicitet (ökad aktivitet av transaminaser mer än 5 gånger).

differentieringssyndrom- oförklarad feber, dyspné, pleural och/eller perikardiell utgjutning, lunginfiltrat, njursvikt, hypotoni och oförklarad viktökning över 5 kg:
Allvarlig form av differentieringssyndrom - manifestation av 4 eller fler beskrivna symtom eller syndrom;
Mellanformen av differentieringssyndrom är manifestationen av 2 och 3 beskrivna symtom eller syndrom.
Vid de först beskrivna symtomen eller syndromen ska ATRA avbrytas och dexametason 10 mg x 2 gånger dagligen behandlas.

Pseudotumor i hjärnan - ett tillstånd som åtföljs av svår huvudvärk med illamående, kräkningar, synnedsättning. Tillfälligt utsättande av ATRA och behandling med opiater behövs.

Behandlingen fortsätter tills remission uppnås, men inte mer än 90 dagar. Om remission inte uppnås inom 28-30 dagar, utförs en kontrollcytologisk undersökning av benmärgen dag 45, 60 och 90.
Idarubicin eller daunorubicin ges som en kort (2-5 minuter) infusion i doser på 12 mg/m 2 och 60 mg/m 2 på dag 2, 4, 6 respektive 8. Hos patienter äldre än 60 år görs endast tre injektioner.
Dexametason ordineras med 2,5 mg / m 2 var 12:e timme från dag 1 till 15 av kursen till alla patienter med leukocyter mer än 15x10 9 /l.

Terapeutisk taktik under konsolideringen av behandlingen.
Konsolidering av remission utförs i 3 kurser, beroende på riskgrupp (se figur). Antracykliner ges som en kort intravenös infusion under 2 till 5 minuter. Ara-C i en dos på 1000 mg/m 2 till högriskpatienter yngre än 60 år administreras som en intravenös 6-timmars infusion. Ara-C i en dos på 200 mg/m 2 administreras intravenöst under 1 timme. Mottagning och dosjustering av ATRA liknar induktionsförloppet.
Pausen mellan kurserna är upp till 30 dagar, den kan förlängas högst upp till 45 dagar. Nästa kur påbörjas om det finns tecken på hematopoiesisk återhämtning - neutrofiler mer än 1,5x10 9 /l, trombocyter mer än 100 x 10 9 /l.

Terapeutisk taktik under underhållsbehandling.

Understödjande terapi utförs upp till 2,5 år från datumet för remission.
Behandling utförs med tre läkemedel samtidigt - 6-merkaptopurin 50 mg / m 2 oralt dagligen, Metotrexat 15 mg / m 2 / m eller / in eller oralt varje vecka och ATRA 45 mg / m 2 / dag oralt (till personer yngre än 20 år - 25 mg / m 2 / dag) i 2 doser i 15 dagar var 3:e månad.
Doser av merkaptopurin och metotrexat kan ändras beroende på perifera blodparametrar:
· Absolut antal neutrofiler 1-1,5x10 9 /l - doserna reduceras med 50 % av startdosen;
· absolut antal neutrofiler mindre än 1x10 9 /l - underhållsbehandlingen avbryts tillfälligt.
Benmärgspunkteringar utförs en gång var tredje månad, eller om ett återfall av sjukdomen misstänks (cytopeni, uppkomsten av tumörliknande formationer av olika lokaliseringar, oförklarlig huvudvärk och illamående).

Behandling av neuroleukemi.

Förebyggande av neuroleukemi utförs inte rutinmässigt. Vid användning av Idarubicin minskar sannolikheten för att utveckla neuroleukemi avsevärt, eftersom det, till skillnad från Daunorubicin, penetrerar blod-hjärnbarriären.
Lumbalpunktion utförs vid misstänkt neuroleukemi. Om cytos 15/3 eller mer detekteras, samt om minst en atypisk promyelocyt/blastcell detekteras, diagnostiseras neuroleukemi.
Behandling av neuroleukemi utförs genom att introducera tre läkemedel i ryggradskanalen (Ara-C, metotrexat, dexametason - i de doser som beskrivs ovan).
Lumbalpunkteringar hos patienter med initial neuroleukemi efter slutförandet av behandlingsstadiet för neuroleukemi (efter att ha erhållit tre normala värden av CSF) utförs i framtiden före varje kurs av det planerade protokollet.

Arseniktrioxid*
Kan användas i resistenta fall: 10 mg per dag, som en intravenös infusion, behandlingsförloppet är inte mer än 60 dagar (tills fullständig remission uppnås). Efter att ha uppnått remission ges en fyra veckors paus, och sedan genomförs en konsoliderande kemoterapikurs: arseniktrioxid 10 mg/dag, IV, 10 dagar i månaden, i 6 månader. Graden av att uppnå fullständig remission i behandlingen med arseniktrioxid var 86 %. Medianuppföljningen var 60 månader; händelsefri överlevnad - 69%, sjukdomsfri överlevnad - 80%, total överlevnad 74%.

Transfusionsstöd
Indikationer för transfusionsterapi bestäms främst av kliniska manifestationer individuellt för varje patient, med hänsyn till ålder, komorbiditeter, kemoterapitolerans och utvecklingen av komplikationer vid tidigare behandlingsstadier.
Laboratorieindikatorer för att fastställa indikationer är av extra betydelse, främst för att bedöma behovet av profylaktiska transfusioner av trombocytkoncentrat.
Indikationer för transfusioner beror också på tiden efter kemoterapiförloppet - den förväntade nedgången i takten under de närmaste dagarna beaktas.
Erytrocytmassa/suspension (bevisnivåD):
· Hemoglobinnivåerna behöver inte höjas så länge som normala reserver och kompensationsmekanismer är tillräckliga för att tillgodose vävnadens syrebehov;
· Det finns bara en indikation för transfusion av media av röda blodkroppar vid kronisk anemi - symtomatisk anemi (manifesterad av takykardi, dyspné, angina pectoris, synkope, de novo depression eller ST-förhöjning);
· En hemoglobinnivå på mindre än 30 g/l är en absolut indikation för erytrocyttransfusion;
I frånvaro av dekompenserade sjukdomar i det kardiovaskulära systemet och lungorna kan hemoglobinnivåer vara indikationer för profylaktisk transfusion av erytrocyter vid kronisk anemi:

Trombocytkoncentrat i ALI (bevisnivåD) :
· Om nivån av trombocyter är mindre än 30 x 10 9 /l, utförs transfusion av aferesblodplättar för att bibehålla nivån på minst 30-50 x 10 9 /l, särskilt under de första 10 dagarna av kursen.
I närvaro av en hög risk för hemorragiska komplikationer (ålder över 60 år, hyperleukocytos (mer än 10x10 9 /l), ökad kreatininnivå mer än 140 µmol/l), är det nödvändigt att bibehålla en trombocytnivå på mer än 50x10 9 /l.

Färskfryst plasma (bevisnivåD) :
· FFP-transfusioner utförs hos patienter med blödning eller före invasiva ingrepp;
· Patienter med ett INR på ³2,0 (för neurokirurgiska ingrepp på ³1,5) betraktas som kandidater för FFP-transfusion vid planering av invasiva ingrepp.

Medicinsk behandling som ges på poliklinisk basis:
- en lista över viktiga läkemedel med en indikation på formen av frisättning (med 100 % sannolikhet för användning):


daunorubicin, lyofilisat till infusionsvätska, lösning, 20 mg ELLER idarubicin*, lyofilisat till infusionsvätska, lösning, 5 mg;

metotrexat för intravenös administrering;
6-merkaptopurintabletter 50 mg;
Dexametason, infusionsvätska, lösning, 4 mg.

· filgrastim, injektionsvätska, lösning 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injektion 8 mg/4 ml.

Antibakteriella medel
azitromycin, tablett/kapsel, 500 mg;


moxifloxacin, tablett, 400 mg;
ofloxacin, tablett, 400 mg;
ciprofloxacin tablett, 500 mg;
metronidazol, tablett, 250 mg;

erytromycin, 250mg tablett.

anidulafungin, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning, 100 mg/flaska;
vorikonazol tablett, 50 mg;


Clotrimazol, lösning för utvärtes bruk 1% 15ml;

flukonazol, kapsel/tablett 150 mg.

valganciklovir, tablett, 450 mg;
famciklovir tabletter 500mg

sulfametoxazol/trimetoprim 480 mg tablett.

Lösningar som används för att korrigera brott mot vatten-, elektrolyt- och syra-basbalansen

· dextros, lösning för infusion 5 % 250 ml;
Natriumklorid, lösning för infusion 0,9% 500ml.

· tranexamsyra, kapsel/tablett 250 mg;
Heparin, injektion 5000 IE/ml, 5 ml;
Heparin, gel i ett rör 100000ED 50g;

Enoxaparin, injektionslösning i sprutor 4000 anti-Xa IE/0,4 ml, 8000 anti-Xa IE/0,8 ml;
rivaroxaban tablett.

Ambroxol, oral och inhalationslösning, 15mg/2ml, 100ml;

atenolol, tablett 25 mg;



Drotaverin, tablett 40 mg;



Lisinopril 5mg tablett


omeprazol 20 mg kapsel;

prednisolon, tablett, 5 mg;


Torasemid, 10 mg tablett;
fentanyl, transdermalt terapeutiskt system 75 mcg/h; (för behandling av kronisk smärta hos cancerpatienter)

Klorhexidin, lösning 0,05 % 100 ml;


Medicinsk behandling som ges på sjukhusnivå:
- en lista över viktiga läkemedel med en indikation på formen av frisättning (med 100 % sannolikhet för användning):

Antineoplastiska och immunsuppressiva läkemedel
tretinoin*, kapslar, 10 mg;
daunorubicin, lyofilisat till infusionsvätska, lösning, 20 mg;
idarubicin*, lyofilisat till infusionsvätska, lösning, 5 mg;
cytarabin, pulver till infusionsvätska, lösning, 100 mg;
Arseniktrioxid*, lyofilisat till infusionsvätska, lösning, 10 mg;
metotrexat, lösning för infusion, 25 mg;
6-merkaptopurintabletter 50 mg.
Dexametason, infusionsvätska, lösning, 4 mg.
- en lista över ytterligare läkemedel med en indikation på formen av frisättning (mindre än 100 % sannolikhet för användning):
Läkemedel som minskar den toxiska effekten av läkemedel mot cancer
· Filgrastim, injektionsvätska, lösning 0,3 mg/ml, 1 ml;
· Ondansetron, injektion 8 mg/4 ml.

Antibakteriella medel
azitromycin, tablett/kapsel, 500 mg, lyofiliserat pulver till lösning för intravenös infusion, 500 mg;
Amikacin, pulver för injektion, 500 mg/2 ml eller pulver till injektionsvätska, lösning, 0,5 g;
amoxicillin/klavulansyra, filmdragerad tablett, 1000 mg;
Amoxicillin / klavulansyra, pulver till lösning för intravenös och intramuskulär injektion 1000 mg + 500 mg;
Vankomycin, pulver/lyofilisat till infusionsvätska, lösning 1000 mg;
· gentamicin, injektionsvätska, lösning 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatin pulver till infusionsvätska, lösning, 500 mg/500 mg;
Natriumkolistimetat*, lyofilisat till infusionsvätska, lösning 1 miljon U/flaska;
Levofloxacin, infusionsvätska, lösning 500 mg/100 ml;
levofloxacin, tablett, 500 mg;
linezolid infusionsvätska, lösning 2 mg/ml;
Meropenem, lyofilisat/pulver till injektionsvätska, lösning 1,0 g;
metronidazol, tablett 250 mg, infusionslösning 0,5 % 100 ml;
moxifloxacin, tablett, 400 mg, infusionsvätska, lösning 400 mg/250 ml;
ofloxacin, tablett, 400 mg, infusionslösning 200 mg/100 ml;
piperacillin, tazobaktam pulver till injektionsvätska, lösning 4,5 g;
· tigecyklin*, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning 50 mg/flaska;
Tikarcillin/klavulansyra, lyofiliserat pulver till infusionsvätska, lösning 3000mg/200mg;
cefepim, pulver till injektionsvätska, lösning 500 mg, 1000 mg;
cefoperazon, sulbaktam pulver till injektionsvätska, lösning 2 g;
ciprofloxacin, infusionsvätska, lösning 200 mg/100 ml, 100 ml; tablett 500 mg;
erytromycin, 250 mg tablett;
Ertapenem lyofilisat, för lösning för intravenösa och intramuskulära injektioner 1 g.

Antimykotika
Amfotericin B*, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning, 50 mg/flaska;
anidulofungin, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning, 100 mg/flaska;
vorikonazol, pulver till infusionsvätska, lösning 200 mg/flaska, tablett 50 mg;
· itrakonazol, oral lösning 10 mg/ml 150,0;
Caspofungin, lyofilisat till infusionsvätska, lösning 50 mg;
klotrimazol, kräm för utvärtes bruk 1% 30g, lösning för utvärtes bruk 1% 15ml;
metronidazol, dental gel 20g;
· micafungin, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning 50 mg, 100 mg;
flukonazol, kapsel/tablett 150 mg, infusionslösning 200 mg/100 ml, 100 ml.

Antivirala läkemedel
acyklovir, kräm för extern användning, 5% - 5,0;
acyklovir, tablett, 400 mg;
aciklovir, pulver till infusionsvätska, lösning, 250 mg;
Valaciclovir, tablett, 500mg;
valganciklovir, tablett, 450 mg;
· ganciklovir*, lyofilisat till infusionsvätska, lösning 500 mg;
famciklovir, tabletter, 500 mg №14.

Läkemedel som används för pneumocystos
sulfametoxazol/trimetoprim, koncentrat till infusionsvätska, lösning (80mg+16mg)/ml, 5ml, 480mg tablett.

Ytterligare immunsuppressiva läkemedel:
· dexametason, lösning för injektion 4 mg/ml 1 ml;
metylprednisolon, tablett, 16 mg;
Prednisolon, injektion 30 mg/ml 1 ml, tablett 5 mg.

Lösningar som används för att korrigera brott mot vatten-, elektrolyt- och syra-basbalansen, parenteral näring
albumin, infusionslösning 10% - 100 ml, 20% - 100 ml;
· vatten för injektionsvätskor, lösning för injektion 5 ml;
dextros, lösning för infusion 5% - 250 ml, 5% - 500 ml, 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· kaliumklorid, lösning för intravenös administrering 40 mg/ml, 10 ml;
· kalciumglukonat, lösning för injektion 10 %, 5 ml;
· kalciumklorid, lösning för injektion 10 % 5 ml;
Magnesiumsulfat, injektion 25% 5 ml;
Mannitol, injektion 15% -200,0;
Natriumklorid, lösning för infusion 0,9% 500ml, 250ml;
Natriumklorid, kaliumklorid, natriumacetatlösning för infusion i en 200 ml, 400 ml injektionsflaska;
· natriumklorid, kaliumklorid, natriumacetatlösning för infusion 200ml, 400ml;
Natriumklorid, kaliumklorid, natriumbikarbonatlösning för infusion 400ml;
L-alanin, L-arginin, glycin, L-histidin, L-isoleucin, L-leucin, L-lysinhydroklorid, L-metionin, L-fenylalanin, L-prolin, L-serin, L-treonin, L-tryptofan , L-tyrosin, L-valin, natriumacetattrihydrat, natriumglycerofosfatpentihydrat, kaliumklorid, magnesiumkloridhexahydrat, glukos, kalciumkloriddihydrat, oliv- och sojaoljablandningsemulsion för inf.: trekammarbehållare 2 l
hydroxietylstärkelse (pentastärkelse), infusionslösning 6 % 500 ml;
Aminosyrakomplex, infusionsemulsion innehållande en blandning av olivolja och sojabönolja i förhållandet 80:20, en aminosyralösning med elektrolyter, en dextroslösning, med ett totalt kaloriinnehåll på 1800 kcal 1 500 ml tredelad behållare.

Läkemedel som används för intensiv terapi (kardiotoniska läkemedel för behandling av septisk chock, muskelavslappnande medel, vasopressorer och anestetika):
Aminofyllin, injektion 2,4%, 5 ml;
· amiodaron, injektion, 150 mg/3 ml;
atenolol, tablett 25 mg;
Atracuriumbesylat, lösning för injektion, 25 mg/2,5 ml;
atropin, lösning för injektion, 1 mg/ml;
diazepam, lösning för intramuskulär och intravenös användning 5 mg/ml 2 ml;
dobutamin*, injektion 250 mg/50,0 ml;
· dopamin, lösning/koncentrat till injektionsvätska, lösning 4 %, 5 ml;
vanligt insulin;
· ketamin, lösning för injektion 500 mg/10 ml;
· morfin, lösning för injektion 1% 1ml;
noradrenalin*, injektion 20 mg/ml 4,0;
· pipekuroniumbromid, lyofiliserat pulver för injektion 4 mg;
propofol, emulsion för intravenös administrering 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
rokuroniumbromid, lösning för intravenös administrering 10 mg/ml, 5 ml;
natriumtiopental, pulver till lösning för intravenös administrering 500 mg;
· fenylefrin, lösning för injektion 1 % 1 ml;
fenobarbital, tablett 100 mg;
humant normalt immunglobulin, lösning för infusion;
Adrenalin, injektion 0,18% 1 ml.

Läkemedel som påverkar blodkoagulationssystemet
Aminokapronsyra, lösning 5% -100 ml;
· anti-inhibitor koagulantkomplex, lyofiliserat pulver för beredning av en injektionslösning, 500 IE;
Heparin, injektion 5000 IU/ml, 5 ml, gel i rör 100000 IU 50g;
hemostatisk svamp, storlek 7*5*1, 8*3;
Nadroparin, injektion i förfyllda sprutor, 2850 IE anti-Xa/0,3 ml, 5700 IE anti-Xa/0,6 ml;
Enoxaparin, injektionslösning i sprutor 4000 anti-Xa IE/0,4 ml, 8000 anti-Xa IE/0,8 ml.

Andra läkemedel
bupivakain, injektion 5 mg/ml, 4 ml;
Lidokain, lösning för injektion, 2%, 2 ml;
Prokain, injektion 0,5%, 10 ml;
humant immunglobulin normal lösning för intravenös administrering 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, kapsel 20 mg, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning 40 mg;
famotidin, lyofiliserat pulver till injektionsvätska, lösning 20 mg;
Ambroxol, injektion, 15 mg/2 ml, oral och inhalationslösning, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipin 5 mg tablett/kapsel;
acetylcystein, pulver för oral lösning, 3 g;
Dexametason, ögondroppar 0,1% 8 ml;
Difenhydramin, injektion 1% 1 ml;
Drotaverin, injektion 2%, 2 ml;
kaptopril, tablett 50 mg;
· ketoprofen, injektionsvätska, lösning 100 mg/2 ml;
· laktulos, sirap 667 g/l, 500 ml;
Levomycetin, sulfadimetoxin, metyluracil, trimekainsalva för utvärtes bruk 40g;
Lisinopril 5mg tablett
· metyluracil, salva för lokal användning i en tub 10% 25g;
nafazolin, näsdroppar 0,1% 10ml;
nicergolin, lyofilisat för beredning av en injektionslösning 4 mg;
povidon - jod, lösning för extern användning 1 l;
salbutamol, lösning för nebulisator 5mg/ml-20ml;
Dioktaedrisk smektit, pulver för oral suspension 3,0 g;
spironolakton, 100 mg kapsel;
Tobramycin, ögondroppar 0,3% 5ml
Torasemid, 10 mg tablett;
· tramadol, injektionsvätska, lösning 100 mg/2 ml, kapslar 50 mg, 100 mg;
fentanyl, transdermalt terapeutiskt system 75 mcg/h (för behandling av kronisk smärta hos cancerpatienter);
folsyra, tablett, 5 mg;
furosemid, lösning för injektion 1% 2 ml;
kloramfenikol, sulfadimetoxin, metyluracil, trimekainsalva för utvärtes bruk 40g;
Klorhexidin, lösning 0,05% 100ml
Kloropyramin, injektion 20 mg/ml 1 ml.

Läkemedelsbehandling som tillhandahålls vid akut akutvård: inte genomförts.

Andra typer av behandling:
Andra typer av behandling som ges på öppenvårdsnivå: Ansök inte.

Andra typer som tillhandahålls på stationär nivå:

Indikationer för hematopoetisk stamcellstransplantation :
Patienter med återfall efter att ha nått remission har visat sig genomgå autolog transplantation av hematopoetiska stamceller.

Andra typer av behandling som ges vid akutsjukvård: Ansök inte.

Funktioner i hanteringen av gravida patienter
ALI under graviditet är av särskild betydelse på grund av den höga förekomsten av disseminerad intravaskulär koagulation.
Det är känt att antracykliner och retinoider som används för induktion har en teratogen effekt (retinoidembryopati), så deras användning under graviditetens första trimester är kontraindicerad. Det finns få motstridiga data i litteraturen angående användning av ATRA under graviditet. Det finns en rapport om behandling av ATRA under graviditetens första trimester och frånvaron av medfödda missbildningar hos det nyfödda barnet, i andra observationer rapporteras många biverkningar av läkemedlet - från fosterarytmi till för tidig födsel. I en annan studie, när man jämförde innehållet av ATRA i navelsträngsblod och serum från nyfödda, fann man att läkemedlet saknades i serum hos barn.
Det finns ingen konsensus om användningen av ATRA under graviditet, men alla forskare rekommenderar att man påbörjar behandling och kemoterapi från andra eller tredje trimestern ( BevisnivåD).
Om sjukdomen upptäcks i de sena stadierna av graviditeten och kirurgisk leverans planeras före behandlingens början, är det nödvändigt att ägna särskild uppmärksamhet åt studiet av parametrarna för hemostassystemet. Detta beror på det faktum att ALI kännetecknas av tidig utveckling av hemorragiskt syndrom som ett resultat av spridd intravaskulär koagulation, vilket ofta leder till döden. Det är därför kirurgiskt ingrepp hos gravida kvinnor med ALI utan behandling utgör en mycket hög risk för att utveckla svår koagulopatisk blödning.
Utfallet och prognosen beror till stor del på patientens ålder. Kvinnor med ALI har en god prognos, med en 5-års överlevnad på 75 % eller mer. .

Kirurgiskt ingrepp:
Kirurgisk intervention tillhandahålls på poliklinisk basis: inte genomförts.

Kirurgisk ingrepp på sjukhus:
Med utvecklingen av infektiösa komplikationer och livshotande blödningar genomgår patienter kirurgiska ingrepp enligt akuta indikationer.

Ytterligare hantering:
Efter avslutad behandling (3 år från det ögonblick då remission uppnåddes) genomgår patienterna en uppföljningsundersökning:
· benmärgspunktion med undersökning av cytogenetiska och/eller molekylära markörer;
UAC;
Ultraljud av bukhålan och mjälten;
Röntgen av bröstorganen.
I avsaknad av data för leukemiprocessen tas patienten bort från behandlingen.
Observation utförs i 5 år från det ögonblick då remission uppnås.
Kontrollstudier av benmärgen utförs 3 gånger per år i 2
år (upp till 5 år från det ögonblick då fullständig remission uppnåtts).

Behandlingseffektivitetsindikatorer:

Kriterier för eftergift:

Eftergift:
I UAC
Det absoluta antalet neutrofiler är mer än 1,5 x 10 9 /l;
blodplättar mer än 100 x 109/l;
Frånvaro av blaster och promyelocyter i perifert blod.
I myelogram
mindre än 5 % av blaster eller atypiska promyelocyter i cellulär benmärg;
Frånvaro av extramedullära lesioner
neuroleukemi
detektion av blaster/promyelocyter i cerebrospinalvätskan vid cytologisk undersökning och/eller cytos av mer än 5 celler/µl.

Återfall:
Hematologiskt återfall- mer än 5 % av blaster/promyelocyter i benmärgen.
Extramedullärt återfall- dokumenterad av histologiska
/immunohistokemisk studie extramedullär lesion
Molekylärt återfall- dubbeldetektion av den chimära PML/RAR-genen genom PCR när som helst efter avslutad konsolidering

Läkemedel (aktiva substanser) som används i behandlingen

Hemostatisk svamp

Azitromycin (azitromycin)

Humant albumin (Albumin humant)

Ambroxol (Ambroxol)

Amikacin (Amikacin)

Aminokapronsyra (Aminokapronsyra)

Aminosyror för parenteral näring + Andra läkemedel (Fettemulsioner + Dextros + Multimineral)

Aminofyllin (aminofyllin)

Amiodarone (Amiodarone)

Amlodipin (Amlodipin)

Amoxicillin (Amoxicillin)

Amfotericin B (Amfotericin B)

Anidulafungin (Anidulafungin)

Antiinhiberande koagulantkomplex (Antiingibitorny koagulantkomplex)

Atenolol (Atenolol)

Atracuriumbesylat (Atracuriumbesylat)

Atropin (Atropin)

Acetylcystein (acetylcystein)

Acyclovir (Acyclovir)

Bupivacaine (Bupivacaine)

Valaciclovir (Valacyclovir)

Valganciklovir (Valganciklovir)

Vancomycin (Vancomycin)

Vatten för injektion (vatten för injektion)

Vorikonazol (Voriconazol)

Ganciklovir (Ganciklovir)

Gentamicin (Gentamicin)

Heparinnatrium (Heparinnatrium)

Hydroxietylstärkelse (hydroxietylstärkelse)

Daunorubicin (Daunorubicin)

Dexametason (dexametason)

Dextros (Dextrose)

Diazepam (Diazepam)

Difenhydramin (difenhydramin)

Dobutamin (dobutamin)

Dopamin (dopamin)

Drotaverin (Drotaverinum)

Idarubicin (Idarubicin)

Imipenem (Imipenem)

Immunglobulin humant normalt (IgG + IgA + IgM) (Immunoglobulin humant normalt (IgG + IgA + IgM))

Humant normalt immunglobulin (Humant normalt immunglobulin)

Itrakonazol (Itrakonazol)

Kaliumklorid (Kaliumklorid)

Kalciumglukonat (kalciumglukonat)

Kalciumklorid (kalciumklorid)

Captopril (Captopril)

Caspofungin (Caspofungin)

Ketamin

Ketoprofen (Ketoprofen)

Klavulansyra

Clotrimazol (Clotrimazol)

Kolistimetatnatrium (Colistimethatnatrium)

Komplex av aminosyror för parenteral näring

Trombocytkoncentrat (CT)

laktulos (laktulos)

Levofloxacin (Levofloxacin)

Lidokain (Lidocaine)

Lisinopril (Lisinopril)

Linezolid (Linezolid)

Magnesiumsulfat (Magnesiumsulfat)

Mannitol (Mannitol)

Merkaptopurin (Mercaptopurine)

Meropenem (Meropenem)

Metylprednisolon (metylprednisolon)

Metyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidin) (Methyluracil (Dioxomethyltetrahydropyrimidin))

Metotrexat (metotrexat)

Metronidazol (Metronidazol)

Micafungin (Micafungin)

Moxifloxacin (Moxifloxacin)

Morfin (morfin)

Arseniktrioxid (Arseniktrioxid)

Nadroparin kalcium (Nadroparin kalcium)

Natriumacetat

Natriumbikarbonat (natriumhydrokarbonat)

Natriumklorid (natriumklorid)

Naphazolin (Naphazoline)

Nicergoline (Nicergoline)

Noradrenalin (Noradrenalin)

Omeprazol (Omeprazol)

Ondansetron (Ondansetron)

Ofloxacin (Ofloxacin)

Pipecuroniumbromid (Pipekuroniyu-bromid)

Piperacillin (Piperacillin)

Plasma, färskfryst

Povidon - jod (Povidone - jod)

Prednisolon (prednisolon)

Procaine (Procaine)

Propofol (Propofol)

Rivaroxaban (Rivaroxaban)

Rocuroniumbromid (Rocuronium)

Salbutamol (Salbutamol)

Smectite dioctahedral (Dioctahedral smectite)

Enterala näringsblandningar

Spironolakton (Spironolakton)

Sulfadimetoxin (Sulfadimetoxin)

Sulfametoxazol (sulfametoxazol)

Tazobaktam (Tazobactam)

Tigecyklin (Tigecyklin)

Ticarcillin (Ticarcillin)

Tiopental-natrium (tiopental-natrium)

Tobramycin (Tobramycin)

torasemid (torasemid)

Tramadol (Tramadol)

Tranexamsyra (tranexaminsyra)

Tretinoin (Tretinoin)

Trimecain (Trimecaine)

Trimetoprim (Trimetoprim)

Famotidin (Famotidin)

Famciclovir (Famciclovir)

Fenylefrin (Fenylefrin)

Fenobarbital (Phenobarbital)

Fentanyl (Fentanyl)

Fentanyl (Fentanyl)

Filgrastim (Filgrastim)

Flukonazol (Flukonazol)

Folsyra

Furosemid (furosemid)

Kloramfenikol (kloramfenikol)

Klorhexidin (klorhexidin)

Kloropyramin (kloropyramin)

Cefepime (Cefepime)

Cefoperazon (Cefoperazon)

Ciprofloxacin (Ciprofloxacin)

Cytarabin (Cytarabin)

Enoxaparinnatrium (Enoxaparinnatrium)

Epinefrin (Epinefrin)

Erytromycin (Erytromycin)

erytrocytmassa

Erytrocytsuspension

Ertapenem (Ertapenem)

Grupper av läkemedel enligt ATC som används i behandlingen

Sjukhusinläggning

Indikationer för sjukhusvistelse:
Indikationer för akut sjukhusvistelse:
Nydiagnostiserad APL;
Febril neutropeni;
hemorragiskt syndrom;

Indikationer för planerad sjukhusvistelse:
Behovet av att fortsätta programmet kemoterapi.

Förebyggande

Förebyggande åtgärder: Nej.

Information

Källor och litteratur

1. Protokoll från mötena i expertrådet för RCHD MHSD RK, 2015
   1. 20. Lista över referenser: 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). TECKN 50: en riktlinje utvecklarhandbok. Edinburgh: SIGN; 2014. (SKYLT-publikation nr 50). . Tillgänglig från URL: http://www.sign.ac.uk 2) Akut promyelocytisk leukemi W.G. Savchenko, E.N. Parovichnikov. Moskva: Förlag: LitTera, 2010; 3-45. 3) Raul C. Ribeiro och Eduardo Rego Hantering av APL i utvecklingsländer: Epidemiologi, utmaningar och möjligheter för internationellt samarbete Hematology 2006: 162-168. 4) OhnoR, AsouN, OhnishiK. Behandling av akut promyelocytisk leukemi: strategi för ytterligare ökning av botningshastigheten. Leukemi. 2003; 17:1454-63. 5) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definition av återfallsrisk och roll för icke-antracyklinläkemedel för konsolidering hos patienter med akut promyelocytisk leukemi: en gemensam studie av PETHEMA och GIMEMA kooperativa grupper. Blood 2000; 96: 1247-1253. 6) Hematologi; Den senaste guiden. Under den allmänna redaktionen av Doctor of Medical Sciences. Professorerna K.M. Abdulkadyrov. Moskva: Eksmo Publishing House; St. Petersburg: Sova Publishing House, 2004; 414-422. 7) Warrell RP Jr, de Thé H, Wang ZY, Degos L. Akut promyelocytisk leukemi. N Engl J Med 1993; 329:177. 8) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Effekten av all-trans-retinsyra på koagulopati av akut promyelocytisk leukemi. Blood 1998; 91:3093. 9) Tallman MS, Kwaan HC. Omvärdering av den hemostatiska störningen i samband med akut promyelocytisk leukemi. Blood 1992; 79:543. 10) Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al. Effekt av all transretinsyra vid nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi. Resultat av en randomiserad multicenterstudie. Europeiska APL 91-gruppen. Blood 1993; 82:3241. 11) Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, et al. Tidiga dödsfall och anti-hemorragiska behandlingar vid akut promyelocytisk leukemi. En retrospektiv GIMEMA-studie på 268 på varandra följande patienter. Blood 1990; 75:2112. 12) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Effekten av all-trans-retinsyra på koagulopati av akut promyelocytisk leukemi. Blood 1998; 91:3093. 13) Sainty D, Liso V, Cantù-Rajnoldi A, et al. Ett nytt morfologiskt klassificeringssystem för akut promyelocytisk leukemi särskiljer fall med underliggande PLZF/RARA-genomarrangemang. Group Français de CytogénétiqueHématologique, UK Cancer Cytogenetics Group och BIOMED 1 European Comunity-Concerted Acion "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Hematological Malignancies. Blood 2000; 96:1287. 14) Sanz MA, Grimwade D, Tallman, D. Tallman. Hantering av akut promyelocytisk leukemi: rekommendationer från en expertpanel på uppdrag av European LeukemiaNet. Blood 2009; 113:1875. 15) Melnick A, Licht JD. Dekonstruera en sjukdom: RARalpha, dess fusionspartners och deras roller i patogenesen av akut promyelocytisk leukemi. Blood 1999; 93:3167. 16) Kakizuka A, Miller WH Jr, Umesono K, et al. Kromosomal translokation t(15;17) i human akut promyelocytisk leukemi förenar RAR-alfa med en ny förmodad transkriptionsfaktor, PML. Cell 1991; 66:663. 17) Abla O, Ye CC. Akut lymfoblastisk leukemi med massiv myelofibros. J PediatrHematolOncol 2006; 28:633-4. 18) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Randomiserad jämförelse av tillagad och icke tillagad kost hos patienter som genomgår remissionsinduktionsterapi för akut myeloid leukemi. J ClinOncol. 2008 10 dec; 26(35):5684-8. 19) Carr SE, Halliday V. Undersöker användningen av den neutropeniska dieten: en undersökning av dietister i Storbritannien. J Hum Nutr Diet. 2014 Aug 28. 20) Boeckh M. Neutropenic diet--bra praxis eller myt? Biol blodmärgstransplantation. 2012 sep; 18(9):1318-9. 21) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Ifrågasätter rollen av en neutropen diet efter hematopoetisk stamcellstransplantation. Biol blodmärgstransplantation. 2012; 18:1387–1392. 22) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. och Jacobs, L.A. Effekten av den neutropeniska kosten i öppenvården: en pilotstudie. Oncol Nurs Forum. 2006; 33:337–343. 23) Långtidsuppföljning av den europeiska APL 2000-studien, som utvärderar rollen av cytarabin i kombination med ATRA och Daunorubicin vid behandling av icke-äldre APL-patienter. Lionel Ade's, Sylvie Chevret, Emmanuel Raffouux, Agnes Guerci-Bresler, etc. American Journal of Hematology, 2013; 556-559. 24) Metaanalys av all-trans retinoinsyra-kopplad arseniktrioxidbehandling för akut promyelocytisk leukemi. Li Chen; Jianmin Wang; Xiaoxia Hu; XiaoqianXu, volym 19, nummer 4 (juni 2014), s. 202-207. 25) Sanz MA, Martín G, Lo Coco F. Val av kemoterapi vid induktion, konsolidering och underhåll vid akut promyelocytisk leukemi. Baillieres Best Practice Res Clin Haematol 2003; 16:433-51. 26) Sanz M, Martin G, Gonzalez M, et al. Riskanpassad behandling av akut promyelocytisk leukemi med alltrans-retinsyra och antracyklinmonokemoterapi: en multicenterstudie av PETHEMA-gruppen.Blod. 2004; 103:1237-43. 27) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definition av återfallsrisk och roll för icke-antracyklinläkemedel för konsolidering hos patienter med akut promyelocytisk leukemi: en gemensam studie av PETHEMA och GIMEMA kooperativa grupper. Blood 2000; 96: 1247-1253. 28) Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studier av behandling av akut promyelocytisk leukemi med arseniktrioxid: remissionsinduktion, uppföljning och molekylär övervakning hos 11 nydiagnostiserade och 47 patienter med recidiv av akut promyelocytisk leukemi. Blood 1999; 94:3315. 29) Mathews V, George B, Lakshmi KM, et al. Single-agent arseniktrioxid vid behandling av nyligen diagnostiserad akut promyelocytisk leukemi: varaktiga remissioner med minimal toxicitet. Blood 2006; 107:2627. 30) Hu J, Liu YF, Wu CF, et al. Långtidseffekt och säkerhet av all-trans retinsyra/arseniktrioxidbaserad terapi vid nydiagnostiserad akut promyelocytisk leukemi. ProcNatlAcadSci USA 2009; 106:3342. 31) Blood Transfusion Guideline, CB0, 2011 (www.sanquin.nl). 32) Programmerad behandling av sjukdomar i blodsystemet: Samling av diagnostiska algoritmer och protokoll för behandling av sjukdomar i blodsystemet / Ed. V. G. Savchenko. - M.: Practice, 2012. - 1056 sid. 33) Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Transfusionsriktlinjer: när ska transfusion. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:638-44. 34) Mathews V, George B, Chendamarai E, et al. Single-agent arseniktrioxid vid behandling av nyligen diagnostiserad akut promyelocytisk leukemi: långtidsuppföljningsdata. J ClinOncol 2010; 28:3866. 35) Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al. Autolog benmärgstransplantation för akut promyelocytisk leukemi i andra remission: prognostisk relevans av pretransplantation av minimal återstående sjukdomsbedömning genom omvänd tranav PML/RAR alfafusionsgenen. Blood 1997; 90:1321. 36) Kawamura S., Tsushima K., Sakata Y. Graviditetsresultat hos långtidsöverlevande med akut leukemi hos vuxna, malignt lymfom och bröstcancer // Gan. Till Kagaku. Ryoho. - 1996. - Bd. 23. - Nr7. – P.821826. 37) Shapira T., Pereg D., Lisher M. Hur jag behandlar akut och kronisk leukemi under graviditet// Bl. Rew. - 2008. - S. 1-13. 38) Surbone A. Peccatori F., Pavlidis N. et al. Cancer och graviditet // Springer Verlag Heidelberg, 2008. - S. 254.

Information

Lista över protokollutvecklare med kvalifikationsdata:
1) Kemaykin Vadim Matveyevich - kandidat för medicinska vetenskaper, JSC "National Scientific Center of Oncology and Transplantation", chef för avdelningen för onkohematologi och benmärgstransplantation.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - Kandidat för medicinska vetenskaper, JSC "National Scientific Center of Oncology and Transplantology", Hematolog, Institutionen för onkohematologi och benmärgstransplantation.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doktor i medicinsk vetenskap, professor i JSC "Kazakh Medical University of Continuing Education", chef för kursen för hematologi.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE på REM "Kazakh Research Institute of Oncology and Radioology", chef för avdelningen för hemoblastoser.
5) Karakulov Roman Karakulovich - doktor i medicinska vetenskaper, professor, akademiker vid MAI RSE på REM "Kazakh Research Institute of Oncology and Radioology", chefsforskare vid institutionen för hemoblastoser.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Chef för avdelningen för innovationsledning vid RSE på REM "Sjukhuset vid Medical Center Administration av presidenten för Republiken Kazakstan", klinisk farmakolog, barnläkare.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doktor i medicinska vetenskaper. JSC "National Scientific Center for Motherhood and Childhood" - chef för den obstetriska avdelningen nr 1.

Indikation på ingen intressekonflikt: frånvarande.

Recensenter:
1) Afanasiev Boris Vladimirovich - doktor i medicinska vetenskaper, chef för forskningsinstitutet för barns onkologi, hematologi och transplantation uppkallad efter R.M. Gorbacheva, chef för institutionen för hematologi, transfusiologi och transplantation vid statens budget för allmänna utbildningsinstitution för högre yrkesutbildning, First St. Petersburg State Medical University. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnara Aibekovna - doktor i medicinska vetenskaper, professor, JSC "National Scientific Medical Center", avdelningschef.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Medicinae Doctor, Master of Business Administration, Chief freelance hematologist of the Ministry of Health and Social Development of the Republic of Kazakhstan.

Angivande av villkoren för att revidera protokollet: revidering av protokollet efter 3 år och/eller när nya metoder för diagnos och/eller behandling med en högre evidensnivå dyker upp.

Bifogade filer

Uppmärksamhet!

• Genom att självmedicinera kan du orsaka irreparabel skada på din hälsa.
• Informationen som publiceras på MedElement-webbplatsen och i mobilapplikationerna "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Sjukdomar: Therapist's Handbook" kan och bör inte ersätta en ansikte-mot-ansikte konsultation med en läkare . Var noga med att kontakta sjukvården om du har några sjukdomar eller symtom som stör dig.
• Valet av läkemedel och deras dosering bör diskuteras med en specialist. Endast en läkare kan ordinera rätt medicin och dess dosering, med hänsyn till sjukdomen och tillståndet hos patientens kropp.
• MedElements webbplats och mobilapplikationer "MedElement (MedElement)", "Lekar Pro", "Dariger Pro", "Diseases: Therapist's Handbook" är uteslutande informations- och referensresurser. Informationen som publiceras på denna webbplats ska inte användas för att godtyckligt ändra läkarens recept.
• Redaktörerna för MedElement ansvarar inte för eventuella hälsoskador eller materiella skador till följd av användningen av denna webbplats.