Vävnadsplasminogenaktivator alteplas. Vävnadsplasminogenaktivator. Behandling av patienter i den akuta perioden

Plasminogenaktivatorer (AP) är mycket specifika serinproteaser av regulatorisk typ. Det finns många kända AP isolerade från blod och andra biologiska vätskor och mänskliga vävnader. De är uppdelade i fysiologiska aktivatorer, som, beroende på produktionskällan, kan vara vävnad (organ), vaskulär (vävnadsplasminogenaktivator), plasma, blod, urin (urokinas), etc. och isolerad från mikroorganismer (streptokinas). Nästan all AP bildas i form av proenzymer (plasminogenproaktivatorer).

Plasminogenaktivering kan vara:

extern - under verkan av aktivatorer av vävnader, blod, vaskulär vägg, som släpps ut i blodet under påverkan av olika faktorer;

intern - med deltagande av plasmaproteiner - Hageman-faktorn, prekallikrein, kininogen med hög molekylvikt;

exogen - efter införandet i kroppen av plasminogenaktivatorer (streptokinas och läkemedel skapade på grundval av det, urokinas, streptokinas-lys-plasminogenkomplex; vävnadsplasminogenaktivator erhållen genom genteknik och andra läkemedel) för ett terapeutiskt syfte.

Inre aktiveringsväg för fibrinolys(Hageman-beroende fibrinolys) initieras av Hageman-faktorn (XP-faktor) i blodplasman. Efter fixering av faktor XII och det högmolekylära kininogen-prekallikreinkomplexet på en främmande eller förändrad yta (kollagen eller andra), bildas aktivt kallikrein genom begränsad proteolys, vilket katalyserar omvandlingen av faktor XII till dess aktiva form, faktor XIIa . Det senare främjar omvandlingen av plasminogen till plasmin. Fritt kallikrein är också en direkt plasminogenaktivator.

Hageman-beroende fibrinolys aktiveras samtidigt med införandet av en kaskad av reaktioner för bildandet av protrombinas genom den inre mekanismen och dess huvudsakliga syfte är att rena kärlbädden från fibrinproppar som bildas under intravaskulär blodkoagulation. I aktiveringen av Hageman-beroende fibrinolys kan APH som finns i blodkroppar delta.

Extern plasminogenaktiveringsväg- den ledande vägen för vävnadsskada, stimulerad av olika vävnadsplasminogenaktivatorer. Den viktigaste av dem är vävnadsplasminogenaktivator (tPA) , som syntetiseras av endotelcellerna i blodkärlen och, vid behov, ägnas åt aktivering av fibrinolys (Fig. 13.15).

Fig. 13.15 Schema över kranens struktur

Hans bön. massa 70 kDa, har en domän, strukturellt lik EGF, 2 kringlar och en fingerformad domän, som liknar strukturen hos plasmin. Utsöndring av tPA av endoteliocyter sker inte bara under vaskulär trombos, utan också under manschettkompression, under fysisk ansträngning, under påverkan av vasoaktiva ämnen (adrenalin, noradrenalin) och vissa läkemedel. Denna aktivator och dess inhibitorer tillhandahåller kontinuerlig reglering av fibrinolytisk aktivitet. tPA står för 85 % av den externa fibrinolytiska aktiviteten i blodet.

När det gäller struktur och verkningsmekanism liknar tPA andra fibrinolysaktivatorer som finns i olika vävnader, som kommer in i blodet när vävnader skadas (trauma, vävnadsförstöring, obstetrisk patologi, etc.). En speciell plats bland fibrinolysens vävnads(organ)faktorer upptas av fibrinolysen som produceras av njurvävnaden och epitelet i urinvägarna. urokinas, det mesta utsöndras i urinen. Urokinas tillhandahåller cirka 10-15% av den externa fibrinolytiska aktiviteten i blodet. Det kan penetrera in i tromben och där katalysera omvandlingen av plasminogen till plasmin, och därmed förstöra tromben inte bara från utsidan utan även från insidan.

Blodplasminogenaktivatorer som finns i blodkroppar (erytrocyter, blodplättar och leukocyter) och frigörs när de aktiveras och förstörs, såväl som under trombos, särskilt inducerad av endotoxin.

Av de exogena aktivatorerna, de mest studerade streptokinas - icke-enzymatiskt protein (molmassa 47 kDa), producerat av β-hemolytiska streptokocker och frånvarande i blodet under normala förhållanden. Streptokinas, liksom decase, celiase, avelizin och andra, har inte oberoende enzymatisk aktivitet med avseende på plasmin, men när de kombineras med plasminogen bildar de ett komplex som initierar omvandlingen av plasminogen till plasmin. Streptokinas aktiverar således plasminogen bundet till fibrinklumpen, såväl som plasminogen i den lösliga fasen, vilket åtföljs av bildandet av fritt plasmin. Med streptokockinfektion är bildningen av streptokinas i stora mängder möjlig, vilket kan leda till ökad fibrinolys (fibrinogenolys) och utveckling av hemorragisk diates. Omvandlingen av plasminogen till plasmin, såväl som processen för lysering av fibrinklumpar, sker på ytan av dessa koagel. Fibrinproppar adsorberar och behåller selektivt plasminogen. Lysinrika ställen (LN) belägna i den centrala delen av fibrin(ogen)a-molekylen binder till plasminogen-kringledomäner, med en plasminogenmolekyl som binder till flera fibrin(ogen)a-molekyler, vilket gör att plasminmolekylen kan verka på ny intakt molekyler fibrin, förblir associerade med substratet och undviker övergången till lösning och inaktivering vid kontakt med a2-antiplasmin. Tillsammans med plasminogen binder fibrinklumpen specifikt till plasminogenaktivatorer. Vävnadsplasminogenaktivatorer har låg katalytisk aktivitet i frånvaro av fibrin och aktiveras vid bindning till det. Aktivatorer av vävnadstyp, med undantag för urokinas, har högre affinitet för fibrin än fibrinogen, vilket förklarar den dominerande fibrinolysen och i mycket låg grad fibrinogenolysen. Den samtidiga närvaron av plasminogen och dess aktivatorer på ytan av fibrin säkerställer den naturliga bildningen av plasmin, och fibrin klyvs till lösliga fragment, som kallas fibrinnedbrytningsprodukter(PDF).

Olika PDP:er uppvisar antikoagulerande, antipolymerisations-, antiaggregations- och andra egenskaper. Bestämning av tidiga och sena PDF-filer utförs för tidig diagnos av förändringar i fibrinolytisk aktivitet, stadier av DIC, differentiering av primär och sekundär fibrinolys. Varken plasmin eller plasminogenaktivator binder till PDP och när koageln löses upp kommer de in i plasman, där de inaktiveras av naturliga inhibitorer.

Innehållsförteckning för ämnet "Eosinofiler. Monocyter. Blodplättar. Hemostas. Blodkoagulationssystem. Antikoagulerande blodsystem.":
1. Eosinofiler. Eosinofilers funktioner. Funktioner av eosinofila leukocyter. Eosinofili.
2. Monocyter. makrofager. Funktioner av monocyter - makrofager. Normalt antal monocyter - makrofager.
3. Reglering av granulocytopoiesis och monocytopoiesis. Granulocytkolonistimulerande faktorer. Keylons.
4. Blodplättar. Trombocyternas struktur. Trombocyternas funktioner. Funktioner av glykoproteiner. Hyaloplasmans sol-gelzon.
5. Trombocytopoes. reglering av trombocytopoes. Trombopoietin (trombocytopoetin). Megakaryocyter. trombocytopeni.
6. Hemostas. Mekanismer för blodkoagulation. Blodplättshemostas. blodplättsreaktion. primär hemostas.
7. Blodkoagulationssystem. Externt sätt att aktivera blodkoagulation. koagulationsfaktorer.
8. Internt sätt att aktivera blodkoagulationen. Trombin.
9. Antikoagulerande blodsystem. Antikoagulerande mekanismer av blod. Antitrombin. Heparin. Proteiner. Prostacyklin. Trombomodulin.
10. Vävnadsplasminogenaktivator. Ektoenzymer. Endotelets roll i det antikoagulerande systemet. vävnadsfaktor. Plasminogenaktivatorhämmare. Willebrand faktor. Antikoagulantia.

Vävnadsplasminogenaktivator. Ektoenzymer. Endotelets roll i det antikoagulerande systemet. vävnadsfaktor. Plasminogenaktivatorhämmare. Willebrand faktor. Antikoagulantia.

Vävnadsplasminogenaktivatorär ett protein som är reproducerbart och ständigt utsöndras av det vaskulära endotelet. Ger direkt lokal trombolytisk aktivitet mot den bildade trombosen. En konstant nivå av denna faktor upprätthålls i blodet, vilket säkerställer systemisk trombolytisk aktivitet av blodet.

Ektoenzymer- dessa är ADPas, ATPas och adenosinomvandlande enzym som bildas av endotelet. Endotelial ADPase klyver snabbt proaggregant ADP som utsöndras av aktiverade blodplättar.

Vaskulära endotelceller syntetisera och protrombotiska faktorer: vävnadsfaktor, plasminogenaktivatorhämmare, von Willebrand faktor.

Ris. 7.11. Rollen av endotelet i blodkärlet i blodkoagulationen. Under inskriptionen "Antikoagulanter" finns endotelfaktorer som har en antikoagulerande effekt på grund av hämning av trombocytaggregation, bildandet av en fibrinkagel och aktiveringen av fibrinolys. Under namnet "Prokoagulanter" är endotelfaktorer som är involverade i bildandet av en trombocytpropp, fibrinpropp och undertryckande av fibrinolys (

vävnadsfaktorär ett komplext cellmembranprotein med en massa på 46 kDa. En del av dess molekyl, när cellen skadas, binder tätt till Vila-koagulationsfaktorn och bibehåller sin funktion som accelerator i den externa blodkoagulationsvägen.

Plasminogenaktivatorhämmare-I är ett 52 kDa protein som finns i det cirkulerande blodet. Nära bindande till plasminogenaktivatorn inaktiverar den den och deltar på så sätt i regleringen av fibrinolys i kroppen.

Willebrand faktorär en flerdimensionell molekyl med en massa på 1-20 miljoner Da, syntetiserad av endotelet och lagrad i endotelsekretoriska granuler. När den släpps från dem, utför den funktionen av en vidhäftande molekyl för blodplättar, stöder deras aggregering. Ökad frisättning av von Willebrand-faktor från endotelet induceras av trombin.

Blodet koagulerar i ett kärl den släta ytan av endotelet förhindrar också inkluderingen av den inre vägen för bildning av aktivt protrombinas. Det monomolekylära proteinskiktet som är adsorberat på ytan av endotelet stöter bort koagulationsfaktorer och blodplättar, och förhindrar även blodkoagulering.

Antikoagulantia används i klinisk praxis. Till exempel för att minska ökad blodkoagulering hos patienter med kranskärlssjukdom, för att bibehålla blodet i flytande tillstånd när man använder en hjärt-lungmaskin, vilket orsakar trauma på blodkroppar, som ett resultat av vilket den interna vägen för blodkoagulation aktiveras.

(Alteplase, Activase, Actilyse)

Verkningsmekanism: Vävnadsplasminogenaktivator (TPA) är en fysiologisk direkt plasminogenaktivator. Den har fibrinspecificitet, tk. orsakar omvandlingen av plasminogen till plasmin främst i närvaro av fibrin - i regionen av tromben. Aktiveringen av plasminogen i den systemiska cirkulationen är mycket långsammare, och den neutraliseras snabbt av antiplasminer. Införandet av stora doser av tPA, nödvändiga för fullständig upplösning av tromben, åtföljs emellertid ofta av plasminemi, vilket kan orsaka komplikationer, inklusive intrakraniell blödning. I klinisk praxis används rekombinanta tPA.

Åtgärden utvecklas omedelbart efter på / i introduktionen, toppen av effekten inträffar efter 90-120 minuter.

Beredning av läkemedlet: lös innehållet i injektionsflaskan i det medföljande vattnet för injektion (den resulterande koncentrationen är 1 mg / ml), om nödvändigt kan den resulterande lösningen spädas med 0,9% NaCL till en lägsta koncentration av 0,2 mg / ml .

Samtidigt med TAP ordineras heparin, utan att kombinera dem i en lösning. Aspirin administreras oralt före början av trombolys eller omedelbart efter slutet av tPA.

Fördelar: hög effektivitet (mer än SC), hög specificitet, god tolerabilitet, låg antigenicitet, återanvändbarhet.

Nackdelar: hög kostnad, ökad risk för intrakraniell blödning jämfört med SC, besvär med användning på prehospitalt stadium (behovet av långvarig intravenös infusion).

Anisoylerat aktivatorkomplex av streptkinas med plasminogen

(APSAC) (APSAC, Anistreplaza, Eminase)

Verkningsmekanism: APSAK - komplex "streptokinas-acylerad human plasminogen". I detta komplex aktiveras plasminogen efter deacylering, vilket sker ganska snabbt endast i närvaro av fibrin, d.v.s. i området av tromben. Således säkerställs en partiell specificitet av APSAK-åtgärden. Den del av läkemedlet som cirkulerar i blodet genomgår långsammare deacylering än i området av tromben, vilket orsakar en mycket måttlig systemisk fibrinolys.

Efter intravenös administrering inträffar APSAK-verkan omedelbart, tromblys sker 45 minuter efter infusionens början, verkanstiden är cirka 6 timmar (halveringstid är 90-105 minuter), så läkemedlet kan administreras som en enda intravenös administrering bolus.

Applikation för MI: 30 IE in/in i 3-5 minuter. Beredning av läkemedlet: tillsätt långsamt 5 ml vatten för injektion i en flaska med 30 IE av läkemedlet, undvik skumbildning. Den färdiga lösningen ska vara färglös eller ha en ljusgul nyans, den administreras senast 30 minuter efter beredning.

Fördelar: partiell selektivitet, hypotoni förekommer sällan, inget behov av samtidig heparin, enkel användning i prehospitalt stadium (bolusadministrering).

Nackdelar: allergenicitet, omöjlighet till upprepad användning i mer än 5 dagar efter den första applikationen.

Ansökningar

Bibliografi

1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Laboratoriekontroll av antikoagulantbehandling hos kirurgiska patienter. Riktlinjer / Ed. prof. V.L. Emmanuel och prof. V.V. Gritsenko. - St. Petersburg: Förlag vid St. Petersburg State Medical University, 2002. - 56 sid.

2. Metelitsa V.I. Handbook of Clinical Pharmacology of Cardiovascular Drugs / 2nd ed., Revised. och ytterligare - M.: BINOM Publishing House - St. Petersburg: Nevsky Dialect, 2002. - 926 sid.

Plasminogenaktivator, urokinas Symboler Symboler PLAU Entrez Gene ... Wikipedia

I Fibrinolytiska medel (fibrin + grekiska lytikos som kan lösas upp; synonymt med trombolytiska medel) läkemedel som främjar upplösningen av intravaskulära tromber och används vid arteriell och venös trombos, samt ... Medicinsk uppslagsverk

- (från Fibrin och grekiska lýsis - nedbrytning, upplösning) processen att lösa upp blodproppar och blodproppar, en integrerad del av hemostassystemet, som alltid följer med blodkoagulationsprocessen och odlas av de faktorer som är involverade i detta ... . .. Wikipedia

Aktiv ingrediens ›› Alteplase * (Alteplase *) Latinskt namn Actilyse ATX: ›› B01AD02 Alteplase Farmakologisk grupp: Fibrinolytika Nosologisk klassificering (ICD 10) ›› I21 Akut hjärtinfarkt ›› I74 Arteriell emboli och trombos ... ... Medicin ordbok

Idiogram av den 8:e mänskliga kromosomen Den 8:e mänskliga kromosomen är en av de 23 mänskliga kromosomerna, som innehåller cirka 145 miljoner baspar, vilket är från 4,5 % till 5 % av cellens totala genetiska material. För en kort span ... Wikipedia

LONGINFARKT- honung. Lunginfarkt (IL) är en hemorragisk konsolidering av lungparenkymet som ett resultat av lungemboli. Etiologi och riskfaktorer Hyperkoagulerbara tillstånd Polycytemi Sicklecellanemi Flebit Djup ventrombos i de nedre extremiteterna … Sjukdomshandbok

HJÄRTINFARKT- honung. Myokardinfarkt (MI) är en akut fokal nekros av hjärtmuskeln på grund av absolut eller relativ otillräcklighet i kranskärlsblodflödet. I mer än 95 % av fallen baseras MI på ateroskleros i kranskärlen, komplicerad av ... ... Sjukdomshandbok

AKUTA ARTERIELLA OCKLUSIONER- honung. Akut arteriell ocklusion är en akut cirkulationsstörning distalt från platsen för arteriell ocklusion av en embolus eller tromb. Tillståndet anses akut. Proximalt och distalt till ocklusionsplatsen störs normalt blodflöde, vilket leder till ... ... Sjukdomshandbok

Huvudkomponenten i plasmafibrinolytiska systemet. Plasminogenaktivatorer, vad gäller deras fysiologiska och patofysiologiska betydelse, kan vara av naturligt (fysiologiskt) och bakteriellt ursprung.

Fysiologiska plasminogenaktivatorer

På samma sätt som koagulationssystemet särskiljs två vägar för plasminogenaktivering - intern och extern.

Intern mekanism triggas av samma faktorer som initierar blodkoagulering, nämligen faktor XIIa (aktiverad Hagemanfaktor), som interagerar med prekallikrein och makromolekylär kininogen plasma, aktiverar plasminogen.

Kontakt av plasma med en främmande yta genom faktor XII, som aktiverar blodkoagulation, orsakar samtidigt aktivering av fibrinolys. Samtidigt, under aktiveringen av faktor XII, omvandlas en specifik plasmaplasminogenproaktivator, identisk med prekallikrein (Fletchers faktor), till en plasminogenaktivator, som aktiverar plasminogen till plasmin.

Vidare visade det sig att prealbuminfragment bildas under påverkan av proteolytiska enzymer på faktor XII. De, som prokoagulanter, är mindre aktiva än aktiverad faktor XII, men de har två andra typer av aktivitet: de stimulerar fibrinolys och bildandet av kininer. Faktor XII-fragment omvandlar proaktivatorer till plasminogenaktivator. Direkt aktivering av plasminogen orsakas av kallikrein. Normalt finns det dock inget fritt kallikrein i humant blod: det är i ett inaktivt tillstånd eller i kombination med inhibitorer, därför är aktivering av plasminogen av kallikrein endast möjlig i fallet med en signifikant ökning av aktiviteten i kininsystemet.

Således säkerställer den interna vägen för fibrinolys aktiveringen av plasminsystemet inte efter blodkoagulering, utan samtidigt med det. Det fungerar i en "sluten cykel", eftersom de första delarna av kallikrein och plasmin bildade proteolysera faktor XII, och klyver bort fragment, under påverkan av vilka omvandlingen av prekallikrein till kallikrein ökar.

Extern sökvägsaktivering genomförs i första hand genom vävnadsplasminogenaktivator(TAP), som syntetiseras i endotelcellerna som kantar kärlen. Identiska eller mycket liknande aktivatorer finns i många vävnader och kroppsvätskor. Utsöndring av vävnadsplasminogenaktivator från endotelceller utförs konstant och ökar under påverkan av olika stimuli: trombin, ett antal hormoner och läkemedel (adrenalin, vasopressin och dess analoger, nikotinsyra), stress, chock, vävnadshypoxi, kirurgiskt trauma . Plasminogen och vävnadsplasminogenaktivator har en uttalad affinitet för fibrin. När fibrin uppträder binder plasminogen och dess aktivator till det för att bilda ett trippelkomplex (fibrin-plasminogen-vävnadsplasminogenaktivator), vars alla komponenter är placerade på ett sådant sätt att effektiv plasminogenaktivering sker. Som ett resultat bildas plasmin direkt på fibrinytan; den senare genomgår vidare proteolytisk nedbrytning.

Den andra naturliga plasminogenaktivatorn är urokinas, syntetiserat av njurepitelet, som, till skillnad från vävnadsaktivatorn, inte har någon affinitet för fibrin. Plasminogenaktivering i detta fall sker på specifika receptorer på ytan av endotelceller och ett antal blodceller som är direkt involverade i bildandet av en tromb. Normalt är nivån av urokinas i plasma flera gånger högre än nivån av vävnadsplasminogenaktivator; det finns rapporter om den viktiga roll urokinas spelar i läkningen av skadat endotel.

Både vävnadsplasminogenaktivator och urokinas syntetiseras för närvarande genom rekombinanta DNA-metoder och används som läkemedel.

Bakteriell fibrinolysaktivator

Streptokinas och stafylokinas är bakteriella aktivatorer av fibrinolys. Eftersom en person ofta lider av uppenbara eller latenta streptokock- och stafylokocksjukdomar under sitt liv, finns det en möjlighet att streptokinas och stafylokinas kommer in i blodet.

Streptokinas- en kraftfull specifik aktivator av fibrinolys. Det produceras av hemolytiska streptokocker grupperna A, C.

Streptokinas är en indirekt plasminogenaktivator. Den verkar på plasminogenproaktivatorn, omvandlar den till en aktivator, som aktiverar plasminogen till plasmin.

Reaktionen mellan streptokinas och plasminogen proaktivator sker i två steg: i det första bildas proaktivator II från proaktivator I, i det andra omvandlas proaktivator II till en aktivator, som aktiverar plasminogen.