Serotonin- och serotoninreceptorblockerare för behandling av arteriell hypertoni. Serotonerga system Resultat och diskussion

Serotonin- en biogen amin som bildas genom dess hydroxylering och dekarboxylering. En betydande mängd serotonin finns i enterokromaffinceller i tarmen, centrala nervsystemet, främst i hypotalamus och mellanhjärnan, blodplättar, en mindre mängd - i mastceller, mastceller, binjurar. Serotonin påverkar nervös aktivitet, orsakar sammandragning av de glatta musklerna i tarmarna, livmodern, bronkierna, såväl som vasokonstriktion. Kroppens svar på serotonin är baserat på centrala, myotropa, ganglioniska, reflexeffekter.

Utbildning. Serotonin (5-hydroxi-tryptamin, 5-HT) syntetiseras i enterokromaffinceller i tarmepitelet från L-. Serotonin bildas också i nervcellerna i mesenteric plexus och i det centrala nervsystemet, där det spelar en roll. Blodplättar syntetiserar inte serotonin, men de fångar upp det och ackumulerar det.

Ondansetron har en uttalad antiemetisk effekt vid kräkningar orsakade av användning av cytostatika. Det är en 5-HT3-receptorantagonist. Analoger till ondansetron är tropisetron och granisetron.

LSD och andra psykedelika (psykotomimetika), såsom meskalin och psilocybin, orsakar hallucinationer, mentala störningar och rädsla, möjligen på grund av aktiveringen av 5-HT-receptorer.

Effekter av serotonin

Att ändra serotoningenen som ett sätt att behandla fetma

Författarna till det vetenskapliga arbetet, under vilket nyckelgenen för fetma, en typ av serotonin, upptäcktes, var anställda vid McMaster University. Det är välkänt att serotonin är "glädjens hormon", dess produktion av hjärnan bidrar till känslomässig stabilitet och gott humör. Men, som kanadensiska forskare förklarar, hör serotonin, som är ansvarigt för trevliga känslor, till den första typen av denna förening.

"Den är uppdelad i två typer: efter handlingens plats och enligt syntesens form. Den första typen produceras i hjärnan och påverkar olika känslor”, förklarade biologerna.

Den andra typen är perifert serotonin - detta ämne reglerar aktiviteten hos brunt, på vilket utvecklingen beror.

Brunt fett innehåller komponenter som hjälper till att minska blodnivåerna, samt omvandlar dem till energi. Det finns vissa zoner på människokroppen där brunt fett finns - och ju mer aktiva dess celler är, desto smalare är en persons figur. Kanadensiska forskare drog slutsatsen att genom att undertrycka typ 2-serotonin är det möjligt att avsevärt öka den metaboliska aktiviteten hos bruna fettvävnadsceller. Hon kommer i sin tur att tvinga kroppen att "bränna" vitt fett - och detta kommer att hända oavsett hur mycket en person konsumerar.

Läs också

Serotoninreceptorer

Effekterna av serotonin är extremt varierande. Detta ämne fungerar som en mediator i det centrala nervsystemet, påverkar kontraktiliteten hos vaskulära glatta muskler och mag-tarmkanalen och deltar i blodplättsblodbildning i blodkärl. Ett oväntat stort antal har identifierats med molekylära kloningsmetoder, som utifrån struktur och funktion kan delas in i 4 typer. 5-HT1-, 5-HT2- och 5-HT4-receptorer är kopplade till G-proteiner och genom dessa proteiner och motsvarande system av andra budbärare påverkar de funktionerna hos olika enzymer och effektorcellernas elektrofysiologiska egenskaper. Däremot är 5-HT3-receptorer associerade med jonkanaler. Här ska vi titta på stimulantia och blockerare av serotoninreceptorer. De nyaste läkemedlen från dessa grupper, som selektivt verkar på individuella subtyper av serotoninreceptorer, erhölls i studier med rekombinanta receptorer. Vi kommer också att fokusera på experimentella modeller som används för att studera droger som påverkar komplexa mentala funktioner och deras störningar - tvångstankar, aggressivt beteende, ångest, depression, sömn-vakna cykeln och andra. Moderna selektiva stimulantia av individuella subtyper av serotoninreceptorer används redan framgångsrikt för migrän och ångest, och selektiva blockerare för ett antal. De fysiologiska effekterna av serotonin kan också påverkas av medel som verkar på serotonerg överföring. Så serotoninåterupptagshämmare har visat sig vara effektiva läkemedel för behandling av ångest.

Trots att serotonins roll i många fysiologiska och patologiska processer är utom tvivel, är dess tillämpningspunkter och verkningsmekanismer dåligt förstådda. Kanske beror denna situation delvis på mångfalden av serotoninreceptorer. Dessa receptorer, initialt identifierade med farmakologiska metoder, erhålls nu genom cDNA-kloning. Rekombinanta serotoninreceptorer används för att studera de molekylära verkningsmekanismerna för serotonin, samt för att söka efter medel som selektivt påverkar individuella subtyper av dessa receptorer. Utbudet av klinisk användning av sådana medel blir bredare och bredare.

Historisk referens

På 1930-talet Erspamer började studera lokaliseringen av enterokromaffinceller med hjälp av färgämnen för indolderivat. Den högsta koncentrationen av sådana derivat återfanns i mag-tarmslemhinnan; sedan kom blodplättar och vissa delar av det centrala nervsystemet (Erspamer, 1966). En tid senare var Page et al., som arbetade på Cleveland Clinic, de första som isolerade en vasokonstriktor som frigjordes från blodplättar under blödningsstopp och dechiffrerade dess struktur (Rapport et al., 1948). Detta ämne, kallat av Page serotonin (Page, 1976), visade sig vara samma indolderivat som Erspamer undersökte. Beskrivningen av vägarna för syntes och nedbrytning av serotonin (Udenfriend, 1959) och dess vasopressoregenskaper (Sjoerdsma, 1959) gjorde det möjligt att lägga fram en hypotes enligt vilken manifestationerna av det så kallade karcinoida syndromet hos patienter med tumörer från enterokromaffinceller beror på ökad produktion av denna substans. Faktum är att hos sådana patienter kan den dagliga urinutsöndringen av serotonin och dess metaboliter nå hundratals milligram. Några av symptomen på denna sjukdom indikerar i viss mån serotonins verkningsmekanismer. Patienter kan alltså utveckla en psykos liknande den som uppstår när de tar LSD. Med tanke på att ämnen som liknar tryptamin med hallucinogen effekt har hittats i djur- och växtvävnader kan man anta att sådana ämnen bildas och orsakar psykotiska symtom hos patienter med karcinoid syndrom. Antagandet om serotoninets mediatorfunktion i däggdjurshjärnan lades fram i mitten av 1950-talet. (Brodie och Shore, 1957).

De första uppgifterna om de molekylära verkningsmekanismerna för serotonin erhölls i experiment på leverfluken Fasciola hepatica (Mansour, 1979). Under påverkan av serotonin ökade hennes rörlighet och koncentration av cAMP kraftigt; båda effekterna blockerades av LSD. Ökningen i rörlighet berodde på cAMP-beroende fosforylering av fosfofruktokinas, det begränsande enzymet för glykolys. De serotoninreceptorer som förmedlar dessa effekter i levern tycks dock skilja sig från adenylatcyklaskopplade serotoninreceptorer från däggdjur. De senare har ännu inte kunnat erhålla så detaljerade uppgifter om verkningsmekanismerna för serotonin.

Serotonin dök upp i växter och djur i ett tidigt skede av evolutionen, och detta kan förklara mängden serotoninreceptorer (Peroutka och Howell, 1994). Kloning av dessa receptorer har visat att vissa läkemedel som tidigare ansetts vara selektiva för enskilda subtyper faktiskt har hög affinitet för flera subtyper (tabell 11.1). För mer om serotonins historia och effekter, se Sjoerdsma och Palfreyman (1990).

Kemiska egenskaper hos serotonin

Figur 11.1. Strukturformler för de viktigaste indolalkylaminerna.

Källor. Den kemiska strukturen av serotonin och vissa föreningar nära det visas i fig. 11.1. Serotonin är brett distribuerat i växt- och djurvärlden: det finns i ryggradsdjur, manteldjur, blötdjur, leddjur, coelenterates, frukter och nötter. Det finns också i gifter - i nässlor, getingar och skorpioner. Många syntetiska eller naturliga serotoninliknande ämnen har också centrala och perifera fysiologiska effekter i varierande grad. Många N- eller O-metylerade indolaminer (t.ex. N,N-dimetyltryptamin) är hallucinogener. Eftersom de kan produceras i kroppen har de länge ansetts vara möjliga bovar i åtminstone vissa manifestationer av psykos. (5-metoxi-N-acetyltryptamin) bildas av serotonin genom N-acetylering följt av O-metylering (Fig. 11.2). Detta ämne fungerar som den huvudsakliga indolaminen i tallkottkörteln, där dess syntes regleras av externa faktorer (särskilt belysningsnivån). Melatonin orsakar depigmentering av hudmelanocyter och undertrycker äggstockarnas funktion. Det kan spela en roll vid jetlag och kan därför vara till hjälp vid jetlag.

Syntes och katabolism. Serotonin bildas av den essentiella aminosyran tryptofan i 2 steg (Fig. 11.2). I det första steget, under verkan av tryptofanhydroxylas, bildas 5-hydroxitryptofan, detta är den begränsande reaktionen av serotoninsyntes. Tryptofanhydroxylas är ett oxidas med blandad funktion. Molekylärt syre deltar i reaktionen som katalyseras av det, och tetrahydrobiopterin används som ett koenzym. Aktiviteten hos tryptofanhydroxylas, liksom tyrosinhydroxylas, regleras av fosforylering, men tryptofanhydroxylas hämmas inte av slutprodukten av en negativ återkopplingsmekanism. I hjärnan är tryptofanhydroxylas inte mättat med ett substrat, och därför beror hastigheten för serotoninsyntes på koncentrationen av tryptofan. Den senare kommer in i hjärncellerna genom aktiv infångning med hjälp av en bärare som ansvarar för transporten av flera neutrala och grenade aminosyror. I detta avseende beror innehållet av tryptofan i hjärnan inte bara på dess plasmakoncentration, utan också på koncentrationen av andra aminosyror som konkurrerar med tryptofan om bäraren.

Dekarboxylering av 5-hydroxitryptofan leder till bildandet av serotonin. En lång tvist om huruvida 5-hydroxitryptofan och DOPA-dekarboxylaser är olika eller samma enzym löstes med cDNA-kloningsmetoder - det visade sig att samma genprodukt är ansvarig för dekarboxyleringen av båda substraten. Detta enzym kallas nu aromatiskt L-aminosyradekarboxylas. Det är extremt utbrett och verkar på många underlag. 5-hydroxitryptofan dekarboxylerar mycket snabbt och finns nästan aldrig i hjärnan. I detta avseende är försök att påverka koncentrationen av serotonin i hjärnan genom att ändra koncentrationen av 5-hydroxitryptofan dömda att misslyckas.

Den huvudsakliga vägen för serotoninkatabolism är omvandlingen till 5-hydroxiindolättiksyra, som också sker i två steg (Fig. 11.2). Först, under verkan av MAO, bildas 5-hydroxiindoacetaldehyd, som sedan övergår i 5-hydroxi-indoättiksyra under verkan av enzymet aldehyddehydrogenas, som är utbrett i kroppen (en liten mängd 5-hydroxiindoacetaldehyd omvandlas till alkohol - 5-hydroxitryptofol). 5-hydroxiindolättiksyra utsöndras aktivt från hjärnan; denna process hämmas av den ospecifika hämmaren av transepitelial transfer probenecid. Eftersom 5-hydroxiindolättiksyra står för nästan 100 % av alla serotoninmetaboliter i nervceller, uppskattas serotoninomsättningshastigheten i hjärnan från ökningen av 5-hydroxiindolättiksyranivåerna efter administrering av probenecid. Bildas i hjärnan och andra organ, 5-hydroxiindolättiksyra, samt små mängder 5-hydroxitryptofol och glukuronider, utsöndras i urinen. Normal daglig utsöndring av 5-hydroxiindolättiksyra hos en vuxen är 2-10 mg. Högre värden är ett tillförlitligt tecken på karcinoidsyndrom. Den kraftigt ökade syntesen av serotonin vid denna sjukdom kräver stora mängder pyridinnukleotider och tryptofan, och därför är tecken på nikotinsyra- och tryptofanbrist inte ovanliga hos sådana patienter. Etanol orsakar en ökning av halten av NADH, och som ett resultat växlar 5-hydroxiindolacetaldehyd från den oxidativa katabolismvägen till den reducerande (Fig. 11.2).

Detta ökar utsöndringen av 5-hydroxitryptofol något och minskar följaktligen utsöndringen av 5-hydroxiindolättiksyra.

Det finns två MAO-isoenzymer - MAO A och MAO B. Först delades de upp på basis av affinitet för substrat och känslighet för inhibitorer; båda isoenzymerna är nu klonade, och egenskaperna hos klonade och naturliga former visade sig vara desamma (Shih, 1991; se även kapitel 10). MAO A har en övervägande affinitet för serotonin och noradrenalin, och klorgylin är dess selektiva hämmare. MAO B har en större effekt på β-fenyletylamin och bensylamin; selektiv MAO B-hämmare - selegilin. Båda isoenzymernas affinitet för dopamin och tryptamin är densamma. Nervceller innehåller både MAO A och MAO B - främst på mitokondriernas yttre membran. Det huvudsakliga isoenzymet i trombocyter, som också innehåller höga koncentrationer av serotonin, är MAO B.

Det antogs att det finns andra sätt att katabolism av serotonin, såsom sulfatering och O- eller N-metylering. Särskilt den senare vägen kan leda till bildandet av en endogen psykotrop substans - 5-hydroxi-N,N-dimetyltryptamin (bufotenin, fig. 11.1). Andra metylerade indolaminer (N,N-dimetyltryptamin, 5-metoxi-N,N-dimetyltryptamin) har dock mycket mer uttalade hallucinogena egenskaper, och deras roll i patogenesen av psykos är mer sannolikt.

Inaktivering av serotonin utförs inte bara genom enzymatisk nedbrytning, utan också genom återupptag. För denna infångning är den Na+-beroende bäraren ansvarig, belägen på den yttre ytan av det presynaptiska membranet av den serotonerga änden (ger borttagning av serotonin från synaptisk klyfta) och den yttre ytan av trombocytmembranet (extrakterar serotonin från blodet). I blodplättar är detta det enda sättet att fylla på serotonin, eftersom de inte har enzymer för syntesen av detta ämne. Serotonintransportören har, liksom andra monoamintransportörer, klonats (kapitel 12).

Appliceringspunkter för serotonin

Andelen perifera vävnader står för det mesta av det totala innehållet av serotonin i kroppen, även om det också fungerar som en mediator i det centrala nervsystemet. Dess högsta koncentration finns i enterokromaffinceller och blodplättar. Serotonin spelar en viktig roll i regleringen av gastrointestinal motilitet.

Enterokromaffinceller. Dessa celler finns i slemhinnan i mag-tarmkanalen. Speciellt många av dem i tolvfingertarmen. I enterokromaffinceller syntetiseras det från tryptofan och serotoninackumuleringar, såväl som andra biologiskt aktiva substanser, såsom substans P och kininer. Det finns en viss nivå av basal utsöndring av serotonin i mag-tarmkanalen. Denna utsöndring förstärks genom mekanisk sträckning (till exempel genom mat eller hypertonisk lösning) och genom irritation av vagusnervernas motorfibrer. Det är möjligt att den stimulerande effekten av serotonin på gastrointestinal motilitet också medieras av dess effekt på nervcellerna i den intermuskulära plexus (Gershon, 1991; se även kap. 38). En kraftigt ökad utsöndring av serotonin och andra biologiskt aktiva substanser vid karcinoidsyndrom åtföljs av motsvarande gastrointestinala, kardiovaskulära och nervösa störningar. Dessutom kan ökad syntes av serotonin leda till brist på nikotinsyra och tryptofan.

Figur 11.4. Trombocytserotonins funktioner.

blodplättar. Trombocyter skiljer sig från andra blodkroppar, i synnerhet i deras förmåga att fånga, lagra och frigöra serotonin. Syntes av serotonin i blodplättar sker inte. Serotonin fångas upp av blodplättar från blodet och går in för lagring i sekretoriska elektrontäta granulat genom aktiv transport. Dessa processer liknar på många sätt upptag och lagring av noradrenalin i sympatiska ändar (kapitel 6 och 12). Serotonin transporteras över trombocytmembranet genom Na+-beroende transport och in i granulat genom sekundär aktiv transport med hjälp av den elektrokemiska H+-gradienten som skapas av H+-ATPas som energikälla. Samtidigt når koncentrationen av serotonin i granulerna 0,6 mol/l, vilket är 1000 gånger högre än i blodplättarnas cytoplasma. Graden av Na+-beroende upptag av serotonin av blodplättar är en känslig indikator på aktiviteten av serotoninupptagshämmare.

Trombocyternas huvudfunktion är hemostas: de stänger luckorna i det skadade endotelet. Å andra sidan spelar endotelintegritet en avgörande roll för trombocytfunktionen (Furchgott och Vanhoutte, 1989). Endotelet är i konstant kontakt med blodplättar eftersom skjuvkrafter i det strömmande blodet får dem att flytta till kärlens periferi (Gibbons och Dzau, 1994). Den vasokonstriktiva verkan av serotonin och tromboxan A2 motverkas av endotelial vaskulär relaxationsfaktor (N0 och eventuellt några andra substanser) (Furchgott och Vanhoutte, 1989; Fig. 11.4). Endotelets tillstånd är kritiskt för blodplättadhesion och aggregation (Hawiger, 1992; Ware och Heistad, L993). När blodplättar kommer i kontakt med skadat endotel frigör de ämnen som gör att de fäster och frigör serotonin. Dessa ämnen inkluderar ADP och tromboxan A2 (kap. 26 och 55). Bindningen av serotonin till 5-HT2A-receptorer har en svag proaggregerande effekt, som kraftigt ökar i närvaro av kollagen. Om defekten i kärlväggen når de glatta muskellagren, har serotonin en direkt vasokonstriktiv effekt, vilket fungerar som en av mekanismerna för hemostas. Denna effekt förstärks av verkan av biologiskt aktiva substanser som frigörs i skadeområdet - tromboxan A2, kininer, vasoaktiva peptider. Bildandet av tromber vid ateroskleros underlättas av förstörelsen av endotelet och, som ett resultat, frånvaron av en endotelial vaskulär relaxationsfaktor. Under dessa förhållanden fortgår de processer som leder till trombos okontrollerat, som en ond cirkel. Serotonin spelar också en roll. En liknande bild kan observeras vid andra kärlsjukdomar, såsom Raynauds syndrom och vasospastisk angina.

Beskrivning för fig. 11.4. Trombocytserotonins funktioner. Frisättningen av serotonin från blodplättar utlöses av deras vidhäftning och aggregation. I sin tur orsakar serotonin 1) aktivering av b-HT^-receptorer av blodplättar och, som ett resultat, en förändring av formen och accelerationen av aggregeringen av de senare, 2) aktivering av 5-HT-liknande endotelreceptorer med frisättning av endotelial vaskulär relaxationsfaktor, 3) aktivering av S-HT^-peuen S-HT^-peuen till glatt muskulatur i vaskulära muskulatur och senare. Alla dessa processer sker i interaktion med många andra biologiskt aktiva substanser och leder i slutändan till att blödningen stoppas.

Det kardiovaskulära systemet. En typisk reaktion av blodkärl på serotonin är sammandragning. Kärlen i matsmältningskanalen, njurarna, lungorna och hjärnan är särskilt känsliga för det. Serotonin orsakar också sammandragning av de glatta musklerna i bronkerna. Dess effekter på hjärtat är olika, vilket förklaras av aktiveringen av olika subtyper av serotoninreceptorer, förändringar i tonen hos de autonoma nerverna och reflexreaktioner (Saxena och Villalon, 1990). Således kan de direkta positiva kronotropa och inotropa effekterna av serotonin på hjärtat maskeras av effekterna av excitation av fibrer som kommer från baroreceptorer och kemoreceptorer. Påverkan av serotonin på de afferenta ändarna av vagusnerverna orsakar Bezold-Jarisch-reflexen, som manifesteras av en skarp bradykardi och ett blodtrycksfall. Ibland smalnar inte arterioler under verkan av serotonin, utan expanderar tvärtom som ett resultat av frisättningen av den endoteliala vaskulära relaxationsfaktorn och prostaglandiner, såväl som undertryckandet av frisättningen av noradrenalin från sympatiska ändar. Å andra sidan förstärker serotonin i sig den vasokonstriktiva effekten av noradrenalin, angiotensin 11 och histamin. Detta bidrar till en ännu mer effektiv hemostatisk verkan av serotonin (Gershon, 1991).

Tabell 11.2. Vissa effekter av serotonin på mag-tarmkanalen.

mag-tarmkanalen. Tydligen är den huvudsakliga källan och lagringen av serotonin i kroppen enterokromaffinceller i mag-tarmslemhinnan. Serotoninet som utsöndras av dessa celler kommer in i levern genom portvenen, där det metaboliseras genom verkan av MAO A (Gillis, 1985). En viss mängd serotonin kringgår levermetabolismen, men tas snabbt upp av endotelet i lungkapillärerna och utsätts också för verkan av MAO. Serotonin, som frigörs i väggen i mag-tarmkanalen under deras mekaniska sträckning eller excitation av vagusnerverna, är involverat i den lokala regleringen av dessa organ. Under påverkan av serotonin kan mag- och tarmmotiliteten antingen öka eller hämmas (Dhasmana et al., 1993), eftersom det finns minst 6 subtyper av serotoninreceptorer i mag-tarmkanalen (tabell 11.2). Den stimulerande effekten av serotonin beror på dess verkan på nervändarna som är lämpliga för de längsgående och cirkulära muskelskikten (5-HT4-receptorer), på intramurala neuroner (5-HTj- och 5-HT|P-receptorer) och direkt på glatta muskler (5-HT^-receptorer i tarmen och 5-HT2B-receptorer i magen). I matstrupen verkar serotonin på 5-HT4-receptorer, som hos olika djurarter kan åtföljas av både sammandragning och avslappning av glatt muskulatur. 5-HT3-receptorer (rikligt förekommande på sensoriska ändar i vagus och andra nerver, såväl som på enterokromaffinceller) spelar en nyckelroll i gag-reflexen (Grunberg och Hesketh, 1993). Serotonerga ändar hittades i den intermuskulära plexus. Frisättningen av serotonin i tarmen orsakas av acetylkolin, irritation av de sympatiska nerverna, en ökning av intra-tarmtrycket och en sänkning av pH (Gershon, 1991). Serotoninet som frigörs under detta utlöser i sin tur peristaltisk sammandragning.

CNS. Serotonin påverkar många CNS-funktioner, inklusive sömn, kognition, perception, rörelsekontroll, termoreglering, smärtkänslighet, aptit, sexuellt beteende och endokrin reglering. Alla klonade serotoninreceptorer har hittats i hjärnan och ofta finns flera sådana receptorer i samma region. Dessutom, även om uttrycket av serotoninreceptorer i individuella neuroner inte är väl förstått, kan det antas att flera subtyper av dessa receptorer kan lokaliseras på samma neuron, och deras aktivering kan åtföljas av både synergistiska och antagonistiska effekter. Detta kan vara orsaken till den extraordinära variationen av effekter serotonin har på hjärnans funktion.

Huvudområdet för koncentration av kropparna av serotonerga neuroner i CNS är kärnorna i hjärnstammen raphe. Dessa nervcellers processer går till alla delar av hjärnan och ryggmärgen (kapitel 12). Serotonin frisätts inte bara i presynaptiska ändelser, utan även i de så kallade axonala varicerna, där det inte finns några distinkta synapser (Descarries et al., 1990). I dessa fall verkar den omedelbart på många intilliggande strukturer. Denna egenskap av frisättning och verkan av serotonin överensstämmer med den utbredda synpunkten att serotonin inte bara är en mediator, utan också en neuromodulator (kapitel 12).

Ändarna av serotonerga neuroner innehåller alla nödvändiga komponenter

SUMATRIPTAN (IMIGRAN)är den mest effektiva behandlingen för akuta migränanfall. Administrering av denna selektiva serotonin 5-receptoragonist HT 1 i medicinsk praxis tillåtet att klargöra patogenesen av migrän.

Sumatriptan har den högsta affiniteten för serotoninreceptorer 5-HTLD, 5 gånger svagare bindning till receptorer 5-HT 1B, 12 gånger svagare - med receptorer 5-HT 1A, uppvisar mycket låg affinitet för receptorer 5-HT 1E, interagerar inte med andra typer av serotoninreceptorer, adrenoreceptorer, dopaminreceptorer, kolinerga receptorer, bensodiazepinreceptorer.

När det injiceras under huden skapar sumatriptan en maximal koncentration i blodet efter 12 minuter, efter oral administrering - efter 2 timmar. Dess biotillgänglighet är 97 respektive 14%. Låg oral biotillgänglighet beror på presystemisk eliminering. Kommunikation med plasmaproteiner - 14 - 21%, halveringstid - 2 timmar Sumatriptan genomgår oxidativ deaminering med deltagande av MAO-typ A. Metaboliska produkter (indolättiksyra och dess glukuronid) utsöndras i urinen.

Sumatriptan administreras oralt, intranasalt och under huden med hjälp av en autoinjektor för lindring av en akut huvudvärksattack vid måttlig och svår migränmigrän. Den terapeutiska effekten uppträder hos 70% av patienterna. En signifikant förbättring observeras i migrän utan aura, frekvent (upp till 4-6 gånger i månaden), allvarliga attacker med vegetativa symtom. Sumatriptan är mindre effektivt med en tendens att öka blodtrycket i perioden mellan attackerna, hos patienter äldre än 50 år, migränattacker på natten, tar senare än 2-4 timmar från början av en attack, migrän med aura.

Sumatriptan har en dosberoende övergående biverkning hos 83 % av patienterna. När det injiceras under huden uppstår en brännande känsla på injektionsstället, en känsla av tyngd i huvudet, en känsla av värme, parestesi och dåsighet. 3-5% av patienterna klagar över obehag i bröstet. De farligaste biverkningarna av sumatriptan är arytmi och spasmer i kranskärlen (risk för hjärtinfarkt). Hos 40 % av patienterna återupptar migränsmärtan en dag efter utsättningen av sumatriptan.

Kontraindikationer för utnämningen av sumatriptan - okontrollerad arteriell hypertoni, vasospastisk angina eller kranskärlssjukdom (angina pectoris, tyst ischemi, historia av hjärtinfarkt), allergiska reaktioner. Injicera inte sumatriptan i en ven. Det tas inte tillsammans med ergotalkaloider (intervall mellan doserna - 24 timmar) och MAO-hämmare (intervall - 14 dagar). Under behandlingsperioden är livsmedel rika på tyramin uteslutna från kosten. Försiktighet krävs vid förskrivning av sumatriptan till barn, personer över 65 år och gravida kvinnor. Sluta amma när du behandlas med sumatriptan.

Nya selektiva agonister 5-HTIB u5- HT 1D Serotoninreceptorer skiljer sig från sumatriptan i förbättrade farmakokinetiska egenskaper och färre biverkningar.

ZOLMITRIPTAN(ZOMIG), som penetrerar väl genom blod-hjärnbarriären, minskar neurogen inflammation, blockerar depolariseringen av trigeminusnervändarna och minskar excitabiliteten hos hjärnstrukturer som är involverade i uppfattningen av smärta. Den terapeutiska effekten av zolmitriptan är fyra gånger större än den för sumatriptan.

Biotillgängligheten för zolmitriptan är 40 %. Den maximala koncentrationen skapas i blodet 2-4 timmar efter intag. Kommunikation med proteiner - 25%, halveringstid - 2,5 - 3 h. Två tredjedelar metaboliseras i levern, 1/3 utsöndras av njurarna oförändrat. Under behandling med MAO-hämmare reduceras dosen av zolmitriptan.

Zolmitriptan används för att lindra migränattacker oavsett svårighetsgrad, som inträffar med eller utan aura. Det eliminerar huvudvärk, fotofobi, överkänslighet, illamående både i början av en attack och 4 timmar efter dess utveckling. Det finns inget beroende av zolmitriptan.

Biverkningarna av zolmitriptan är milda till måttliga. Läkemedlet kan orsaka svaghet, muntorrhet, yrsel, dåsighet, parestesi, en känsla av värme. Endast 1 - 2% av patienterna upplever obehag i hjärtat. Zolmitriptan tolereras väl av äldre patienter och personer som lider av arteriell hypertoni.

NARATRIPTAN(NARAMIG) och RIZATRIPTAN(MAXALT) förtränger halspulsådern i större utsträckning än kranskärlen, har hög oral biotillgänglighet (63-74%) och tränger snabbt in i hjärnan. Kopplingen av dessa läkemedel till proteiner är 30%, halveringstiden är 6 timmar.

Buspiron - partiell serotoninreceptoragonist.

Handlingsmekanism: stimulerar 5-HT 1A-receptorer i hjärnan, vilket leder till en minskning av neuronernas syntes och frisättning av serotonin. Blockerar selektivt (antagonist) pre- och postsynaptisk D 2 -dopaminreceptorer. Det påverkar inte bensodiazepin- och GABA-receptorer. Anxiolytisk aktivitet är ganska uttalad (nära diazepam).

Effekter:

anxiolytisk: utvecklas långsamt (1-2 veckor);

ingen lugnande, muskelavslappnande, antikonvulsiv verkan;

orsakar inte hyperprolaktinemi och extrapyramidala störningar;

missbruk och drogberoende utvecklas sällan

väl absorberad från mag-tarmkanalen, men låg biotillgänglighet (inaktiverad i levern)

Indikationer för utnämning: ångesttillstånd.

Bieffekter: nervositet, yrsel, parastesi, illamående, diarré, sömnlöshet, hallucinationer (sällsynt).

Ämnen av olika typer av verkan

Mebicar – "dagtid" lugnande medel:

måttlig anxiolytisk effekt;

det finns ingen muskelavslappnande effekt;

orsakar inte en hypnotisk effekt, men kan förstärka verkan av hypnotika;

Det används för neuros, sömnstörningar, rökavvänjning i kombination med andra läkemedel.

Amizil

hämmar M-kolinerga receptorer i hjärnans retikulära apotek;

har antikonvulsiv aktivitet;

dämpar hostreflexen;

orsakar atropinliknande biverkningar;

används i neurologisk praxis och vid sjukdomar som åtföljs av spasmer i glatt muskulatur.

Anxiolytika

Produktens namn, dess synonymer, förvaringsvillkor och tillvägagångssätt för utlämning från apotek	Frigöringsform (sammansättning), mängd produkt i förpackningen	Administreringssätt, genomsnittliga terapeutiska doser
Diazepam (sibazon, relanium, seduxen)	Tabletter 0,005 N.10 och N.20	0,5-1 tablett 1-2 gånger om dagen
(Lista B)	Ampuller 0,5% lösning, 2 ml	I muskeln, 2-4 ml. I en ven långsamt 2-6 ml med 10-20 ml 40% glukoslösning
Klosepid (klordiazepoxid, elenium) Chlozepidum (lista B)	Tabletter (droppar) 0,005 N,20 och N,50	1-2 tabletter (pellets) 1-5 gånger om dagen
Alprazolam (Xanax, Zoldak) Alprazolam (lista B)	Tabletter 0,00025 och 0,0005	1-2 tabletter 2-3 gånger om dagen
fenazepam (Lista B)	Tabletter 0,0005 och 0,001	½-1 tablett 2-3 gånger om dagen

Lugnande medel

Lugnande medel är läkemedel som kan minska irritabilitet och har en uttalad allmän lugnande effekt.

Klassificering

Bromider: natriumbromid.

Örtpreparat: från rhizomet med rötterna av valeriana (infusioner, tinkturer, extrakt), från moderört (infusioner, tinkturer) och andra växter (passiflora, pion).

Kombinerade preparat: corvalol (valocordin), valocordin, novo-passit.

framgångsrik behandling av depression började med tillkomsten av elektrokonvulsiv terapi på 1930-talet. Sedan lades farmakoterapi till denna metod: på 50-talet med heterocykliska antidepressiva medel och monoaminoxidashämmare, på 60-talet med litium och på 70-talet med det humörstabiliserande antikonvulsiva medlet karbamazepin.

Att försvaga bieffekter(till exempel torrhet i nasofarynx, förstoppning, elektrisk myokardinstabilitet, synkope, sedering) har ämnen utvecklats som ökar koncentrationen av serotonin (5-hydroxitryptamin) i motsvarande synapser, inklusive fluoxetin.

Efter honom dök snabbt upp fluvoxamin och sertralin, följt av en rad serotonin(5-HT)-receptoragonister och -antagonister. Det visade sig att dessa receptorer är indelade i olika typer och undertyper med specifika funktioner.

Serotonin, eller 5-HT, är en reglerande neurotransmittor, som främst leder till hämmande effekter. Det syntetiseras från L-tryptofan, som penetrerar blod-hjärnbarriären (serotonin i sig klarar inte av detta), absorberas av cellerna i det centrala nervsystemet och omvandlas till 5-hydroxitryptamin, dvs 5-HT.

Kroppen av nervceller serotonerga systemet lokaliserad främst i raphe, eller mittlinjeområdet, av stammen. De bildar det största nätverket med en enda signalsubstans i däggdjurshjärnan.

Typer av serotoninreceptorer

Känd 4 huvudtyper av serotoninreceptorer: 5-HT1, 5-HT2, 5-HT3 och 5-HT4. Den första typen är uppdelad i subtyperna A, B, C, D och E, och den andra - i subtyperna A och B. 5-HT3-receptorer är lokaliserade både i det perifera och i det centrala nervsystemet. Perifera 5-HT3-receptorantagonister, såsom ondansetron, granisetron och zacopride, används för att behandla illamående och kräkningar.

Val inhibitorer serotoninupptaget binder inte till någon av dess specifika receptorer, men ger en antidepressiv effekt genom att selektivt blockera återupptaget av denna signalsubstans genom de presynaptiska ändarna från vilka den frigjordes.

.
Serotonin (5-HT), syntetiserat från tryptofan via hydroxitryptofan (HTP), frisätts från den presynaptiska neuronen till synapspalten.
Väl där verkar dess molekyler antingen på den postsynaptiska receptorn, vilket orsakar nervöverföring eller återvänder till den presynaptiska cellen med hjälp av en absorberande mekanism av pumptyp.
Återgå till den presynaptiska neuronen, serotonin återlagras antingen i synaptiska vesiklar för framtida frisättning eller sönderdelas av monoaminoxidas (MAO).

Syntes av serotonin. Serotonin bildas från aminosyran tryptofan genom sekventiell 5-hydroxylering av enzymet 5-tryptofanhydroxylas, vilket resulterar i 5-hydroxitryptofan (5-HT) och sedan dekarboxylering av det resulterande 5-hydroxitryptofanet med enzymet tryptofandekarboxylas. 5-tryptofanhydroxylas syntetiseras endast i soma av serotonerga neuroner; hydroxylering sker i närvaro av järnjoner och pteridinkofaktorn.

Metabolism och katabolism av serotonin. Under inverkan av monoaminoxidas (MAO) omvandlas serotonin till 5-hydroxiindolaldehyd, som i sin tur kan omvandlas reversibelt till 5-hydroxitryptofol av alkoholdehydrogenas. 5-hydroxiindolaldehyd omvandlas irreversibelt av acetaldehyddehydrogenas till 5-hydroxiindolättiksyra, som sedan utsöndras i urin och avföring. Serotonin är föregångaren till melatonin, som produceras i tallkottkörteln. Omvandlas med hjälp av MAO till 5-hydroxiindol-3-acetaldehyd, kan det förvandlas till tryptopol under inverkan av aldehydreduktas och till hydroxiindolättiksyra (5-HIAA) under inverkan av acetaldehydreduktas-2. Serotonin kan vara involverat i bildningen endogena opiater reagerar med acetaldehyd för att bilda harmalol.

I hjärtat av det serotonerga systemets funktion ligger frisättningen av serotonin, eller 5-hydroxitryptamin (5-hydroxitriptamin, 5-HT) i den synaptiska klyftan. I den senare inaktiveras den delvis och delvis tillbaka av den presynaptiska terminalen. Det är dessa processer som påverkas av den senaste generationens antidepressiva, som kallas serotoninåterupptagshämmare.

Serotoninreceptorer är både metabotropa och jonotropa. Totalt finns det sju typer av sådana receptorer, 5-HT 1-7, med 5-HT 3 jonotropa, resten är metabotropa, sju-domäner, G-proteinkopplade:
5-HT 1-typ, med flera subtyper: 1A-E, som kan vara både pre- och postsynaptisk, hämmar adenylatcyklas;
5-HT4 och 7 - stimulerar adenylatcyklas;
5-HT 2 med flera undertyper: 2A-C, som endast kan vara postsynaptisk, aktiverar inositoltrifosfat;
5-HT5A-subtypen hämmar också adenylatcyklas.

Kort information om serotoninreceptorer, deras distribution, intracellulära verkningsmekanismer, funktioner:
subtyp 5-HT1A: lokalisering - kärnan i sömmen; effektorsystem - hämning av adenylatcyklas; funktion - autoreceptor;
5-HT1B: substantia nigra - hämning av adenylatcyklas - autoreceptor;
5-HT1D: cerebrala kärl - hämning av adenylatcyklas - vasokonstriktion;
5-HT1E: cortex, striatum - hämning av adenylatcyklas;
5-HT1F: hjärna, periferi - hämning av adenylatcyklas;
5-HT2A: blodplättar, glatt muskulatur, cortex - aktivering av fosfolipas C - trombocytaggregation, muskelkontraktion, neuronal excitation;
5-HT2B: fundus i magen - aktivering av fosfolipas C - sammandragning;
5-HT2C: choroid plexus - aktivering av fosfolipas C;
5-HT3: perifera receptorer - jonmekanism (kanalbildning - ökning av natrium- och kaliumpermeabilitet) - neuronal excitation, frisättning av srotonin;
5-HT4: hippocampus, mag-tarmkanalen - aktivering av adenylatcyklas - neuronal excitation, frisättning av acetylkolin.

Strukturen av serotonin liknar strukturen hos det psykoaktiva ämnet LSD. LSD fungerar som en agonist vid flera 5-HT-receptorer och hämmar återupptaget av serotonin, vilket ökar dess innehåll.

Neuronerna som är källan till vägar i det serotonerga systemet är lokaliserade frånvarande in hjärnbarken och i agglomererad form i de främre (rostrala) och bakre (kaudala) kärnorna i hjärnstammen raphe(Enligt A. Dahlstrom och K. Fuxe är celler i det serotonerga systemet grupperade i hjärnstammen i 9 kärnor, betecknade av författarna B1-B9 i enlighet med deras placering; de flesta av dem sammanfaller med den medialt belägna raphe-kärnan; nervtrådar som kommer ut från raphe-kärnorna kan delas upp och delas upp i villkor). Dessa kärnor är fylogenetiskt gamla, förmodligen mycket viktiga strukturer för överlevnad. De bildar grupper av celler belägna från den främre delen av mesencephalon till de nedre delarna av medulla oblongata. Dessa cellers processer är vitt förgrenade och projicerar ut på stora områden av framhjärnans cortex, dess ventrikulära yta, lillhjärnan, ryggmärgen och formationer av det limbiska systemet. Förutom cortex och hjärnstammen är neuroner i det serotonerga systemet koncentrerade i vissa subkortikala formationer: caudate nucleus, skal av linskärnan, främre och mediala kärnor i optisk tuberkel, diencephalon, lukthjärna och ett antal strukturer associerade med det retikulära aktiverande systemet i hjärnbarken, amygdala och hypotalamus. Det finns mycket mer serotonin i limbiska cortex än i neocortex.

I kärnorna i raphe är serotonerga neuroner lokaliserade tillsammans med neuroner av annan kemisk tillhörighet (GABAergisk, frigörande substans P, enkefalin, etc.). De cellulära effekterna av serotonin är varierande, men har främst en hämmande, hämmande karaktär. Funktionen av receptorer inkluderar både direkt reglering av jonkanaler och flerstegsreglering associerad med G-proteiner och enzymer. Faktum är att hjärnan innehåller 1%-2% av allt serotonin som finns i kroppen hos däggdjur, och det stora flertalet av det finns i extraneurala strukturer, vilket gör det svårt att använda indikatorer för serotoninmetabolism för att bedöma nervsystemets tillstånd. Hela den metaboliska omsättningen av serotonin i nervvävnaden beror väsentligt på den aktiva transporten av tryptofan till hjärnan och är förknippad med funktionerna av tryptofanhydroxylas, aromatisk aminosyradekarboxylas och monoaminoxidas (MAO), huvudmetaboliten av serotonin är 5-hydroxiindoättiksyra (5-HIAA).

Deltagande av serotonin i det centrala nervsystemets aktivitet olika. Detta beror främst på det faktum att det åtföljs av förändringar i ämnesomsättningen i riktning mot att minska konsumtionen av glukos i hjärnan, absorptionen av syre, laktater och oorganiska fosfater, samt en kränkning av förhållandet mellan natrium och kalium. Den stimulerande effekten av serotonin på den parasympatiska uppdelningen av hjärnstammen och den limbiska cortex har fastställts. Det aktiverar bulbar retikulär bildning, men hämmar överföringen av impulser genom thalamus, corpus callosum och synapser i hjärnbarken. Dessutom finns det bevis för påverkan av hjärnans serotonerga system på excitabiliteten hos de vasomotoriska och termoregulatoriska centran, såväl som kräkningscentret.

Enligt moderna koncept spelar serotonin en stor roll i humörregleringen.. Utvecklingen av psykiska störningar, manifesterade av depression och ångest, är förknippad med nedsatt funktion av det serotonerga systemet. Ett överskott av serotonin orsakar vanligtvis panik, brist orsakar depression. Brist på monoaminer, som inkluderar serotonin, kan leda till försämrad synaptisk transmission i nervcellerna i det limbiska systemet och bilda depressiva tillstånd som uppstår i form av en mängd olika kliniskt definierade syndrom.

Biokemiska studier har gjort det möjligt att förstå varför ett antal livsmedel kan fungera som ett slags botemedel mot depression. Med känslomässigt ätbeteende, när patienter äter för att förbättra humöret, minska melankoli och apati, föredrar de lättsmält kolhydratmat. Ett ökat intag av kolhydrater leder till hyperglykemi och, efter det, till hyperinsulinemi. I tillståndet av hyperinsulinemi förändras blod-hjärnbarriärens permeabilitet för aminosyran tryptofan, en prekursor för serotonin, och därför ökar syntesen av det senare i centrala nervsystemet. Matintag kan vara en slags modulator av nivån av serotonin i centrala nervsystemet - en ökning av dess syntes i samband med absorptionen av kolhydratmat leder samtidigt till en ökning av mättnad och en minskning av depressiva manifestationer. Således visades det tydligt att bulimi och depression har en gemensam biokemisk patogenetisk mekanism - serotoninbrist.

Det serotonerga systemet är relaterat till olika typer av socialt beteende(mat, sexuell, aggressiv) och känslor. Neuroendokrina rytmer, humör, sömn, aptit och kognitiva funktioner moduleras av mellanhjärnans serotoninsystem. Serotoninsystemet i en annan del av hjärnan - den prefrontala cortex - är störd i olika typer av antisocialt beteende (auto- och extero-aggression, mord). Utarmning av serotoninsystemet i den prefrontala cortex tros orsaka beteendemässig disinhibition. Studien av innehållet av serotonin i blodet visade ett bredare spektrum av fluktuationer i dess innehåll hos patienter med schizofreni jämfört med andra patienter och hos mentalt friska individer.

Serotonerga systemet och självmord. Många studier har också visat en minskning av nivån av 5-hydroxiindolättiksyra i hjärnvävnaden vid självmord. Detta tjänade som grund för hypotesen att hämningen av den metaboliska omsättningen av serotonin i vissa delar av hjärnan, i synnerhet i stamstrukturer och den prefrontala cortex, är en av de neurobiologiska mekanismerna för bildandet av suicidalt beteende. Hittills har serotoninsystemet varit det mest studerade från dessa positioner, och alla författare är överens om att bristen på serotonerg mediation är en viktig mekanism för suicidalt beteende. Självmordsoffer och individer med hög självmordsrisk har sannolikt en lokal minskning av serotoninmedieringen, åtföljd av en ökning av aktiviteten hos motsvarande postsynaptiska receptorer. En av de viktiga bekräftelserna på denna synvinkel är effektiviteten av antidepressiva medel - serotoninåterupptagsblockerare vid depression med självmordsförsök.

Serotonerga system och smärta. Betydande vikt fästs vid serotonin i aktiviteten hos det antinociceptiva systemet, den centrala regleringen av smärtkänslighet. En minskning av dess innehåll leder till en försvagning av den analgetiska effekten, en minskning av smärttrösklar och en större förekomst av smärtsyndrom. Svårighetsgraden av den analgetiska effekten av morfin och andra narkotiska smärtstillande medel beror också på innehållet av serotonin i det centrala nervsystemet. Man tror också att den analgetiska effekten av serotonin kan förmedlas av endogena opiater, eftersom det främjar frisättningen av beta-endorfin från celler i den främre hypofysen. Lokal (t.ex. intramuskulär) administrering av exogent serotonin orsakar svår smärta vid injektionsstället. Förmodligen spelar serotonin, tillsammans med histamin och prostaglandiner, genom irriterande receptorer i vävnader, en roll vid uppkomsten av smärtimpulser från platsen för skada eller inflammation.

Serotonerga systemet och sexuellt beteende. Det serotonerga systemet i hjärnan är involverat i regleringen av sexuellt beteende. Det har fastställts att en ökning av nivån av serotonin i hjärnan åtföljs av hämning av sexuell aktivitet, och en minskning av dess innehåll leder till dess ökning.

Påverkan av serotonin på funktionerna hos vissa endokrina körtlar uppenbarligen inte bara på grund av dess direkta verkan, utan också på centrala mekanismer, eftersom terminaler av serotonerga neuroner hittades i den hypotalamiska regionen av hjärnan, vars stimulering åtföljs av en ökning av frisättningen av kortikoliberin och somatotropt hormon. Viktigt är det faktum att serotonin stimulerar utsöndringen av adrenalin och noradrenalin i binjuremärgen. Troligtvis utförs detta också genom hypotalamus-hypofyssystemet.

Sömn-vakna cykelstörning vid depression också associerad med serotonin dysmetabolism. Den reglerar deltasömn, initierar REM-sömn. Sömnstörningar kan antingen vara det huvudsakliga (ibland enda) klagomålet som maskerar depression, eller ett av många. Detta ses särskilt tydligt i exemplet med den så kallade latenta (larverade) depressionen (depression utan depression), eftersom sömnstörningar i denna form av patologi kan vara den ledande, och ibland den enda, manifestationen av sjukdomen.

Serotonerga systemet och alkoholism. Vid bedömning av predispositionen för alkoholism ägnas särskild uppmärksamhet åt analysen av den genetiska polymorfismen av serotoninreceptorsubklassen 2A (5-HT2A), eftersom serotonin är involverat i regleringen av alkoholkonsumtion. Alkoholintag ökar frisättningen av katekolaminer och ändrar koncentrationen av opioider, vilket leder till en tillfällig aktivering av belöningssystemet, vilket orsakar en positiv känslomässig reaktion. Hos människor är 5-HT2A-genen lokaliserad på den långa armen av den 13:e kromosomen vid q14-q21-lokuset och kännetecknas av ett antal polymorfismer i den kodande regionen, av vilka den dialleliska polymorfismen (1438 G/A) i promotorregionen anses vara en genetisk markör kopplad till neuropsykiatriska sjukdomar, inklusive alkoholpsykiatriska sjukdomar.

Serotonerga systemet och migrän . Man fann att fluktuationer i plasmaserotoninnivåer korrelerar med dynamiken i en migränanfall, och "serotoninhypotesen" för migrän formulerades. Endast vissa specifika subtyper av 5-HT1-receptorer lokaliserade i hjärnkärlen och den sensoriska kärnan i trigeminusnerven är involverade i dess patogenes och verkningsmekanismer för antimigränläkemedel. Det visades att neuronerna i den serotonerga dorsala raphe-kärnan (en av huvudstrukturerna i det endogena antinociceptiva systemet) och den noradrenerga locus coeruleus i stammen har många projektioner till hjärnkärlen och ryggraden i trigeminusnerven. Det har fastställts att 5-HT1D-receptorer och receptorer för endotelin är lokaliserade på de presynaptiska ändarna av trigeminusnerven. De ligger utanför blod-hjärnbarriären och deras aktivering leder till hämning av frisättningen av neuropeptider kalcitonin, substans P och till att förhindra utvecklingen av neurogen inflammation. Enligt detta koncept, vid migrän (en form av aseptisk neurogen inflammation), aktiverar en utlösande faktor av antagligen neurogen eller hormonell karaktär antidromiskt de perivaskulära afferenta terminalerna av trigeminusnerven. Detta orsakar depolarisering av nervändar och frisättning av kraftfulla vasodilaterande och algogena substanser från dem - kalcitonin neuropeptider, substans P, neurokinin A och vasointestinal peptid. Dessa neuropeptider orsakar vasodilatation, en ökning av permeabiliteten av kärlväggen, svettning av plasmaproteiner och blodceller, ödem i kärlväggen och närliggande områden av dura mater, degranulering av mastceller och blodplättsaggregation. Smärta är slutresultatet av neurogen inflammation. En ökning av innehållet av fritt plasmaserotonin i fasen av en migränattack är associerad med nedbrytning av blodplättar. Fokala neurologiska symtom, karakteristiska för detta stadium av en migränattack, uppstår på grund av sammandragning av hjärnkärlen och en minskning av blodflödet i vissa delar av hjärnan. I huvudvärkfasen sker en ökning av utsöndringen av serotonin och dess metaboliter i urinen och en efterföljande minskning av dess innehåll i plasma och cerebrospinalvätska. Detta leder till en minskning av tonen i cerebrala kärl, deras överdrivna sträckning, perivaskulärt ödem, irritation av smärtreceptorer. Det finns anledning att tro att migränpatienter har en genetiskt betingad defekt i serotoninmetabolismen, vilket kan bero på många faktorer, inklusive försämrad blodplättsmetabolism, brist på ett enzym som förstör tyramin i mag-tarmkanalen (detta bekräftas av närvaron av sjukdomar i mag-tarmkanalen hos ett betydande antal personer som lider av migrän). Under den smärtfria perioden med migrän avslöjades en ökning av känsligheten för serotonin- och noradrenalinreceptorer i kärlväggen. Inuti kärlet aktiveras trombocytaggregation, vilket åtföljs av frisättning av serotonin. Innehållet av monoaminoxidas minskar, vilket också leder till aseptisk neurogen inflammation i kärlet.

Serotonerga systemet och epilepsi. En av de neurokemiska mekanismerna för bildandet av epileptisk aktivitet är en förändring i metabolismen av tryptofan - "läckaget" av dess oxidation i det centrala nervsystemet från serotonin till kynureninvägen. Som ett resultat minskar nivån av serotonin (en hämmande signalsubstans) i hjärnan och nivån av kynurenin ökar, vilket ökar nervcellernas excitabilitet. Serotonin har dock visat sig förhindra syreinducerade anfall hos möss. Dessutom, införs i halspulsådern, kan det stoppa de utvecklade kramperna. Vissa antikonvulsiva medel (fenobarbital, dilantin, etc.) ökar koncentrationen av serotonin i hjärnan. Den antikonvulsiva effekten av serotonin är också känd. Det förlänger positiviteten av sömn inducerad av barbiturater. Serotonin har en särskilt uttalad hämmande effekt på hjärnbarken. Den hämmande effekten av serotonin beror på dess direkta effekt på hjärnans synapser. Det är viktigt att, samtidigt som det utövar en hämmande effekt på hjärnbarken och det involverande systemet i thalamus, undertrycker inte serotonin aktiviteten av den retikulära bildningen av mellanhjärnan. Inte mindre uttalad är dess förmåga att selektivt excitera subkortikala strukturer associerade med uppvaknande reaktionen. Serotonin har förmågan att aktivera kolinesteras i hjärnan, på grund av vilket det inte bara är en kemisk mediator, utan också en modifierare av acetylkolins verkan.

Serotonerga systemet och cerebrovaskulär olycka. Det är känt att serotonerga neuroner i mellanhjärnan raphe innerverar cerebrala kärl och deras aktivitet påverkar intensiteten av cerebralt blodflöde. De mest distinkta skiftningarna observeras i cerebrala stroke. Experimentella data och kliniska studier indikerar möjlig inblandning av serotonin i patogenesen av akuta cerebrovaskulära olyckor, särskilt ischemiska stroke. I detta avseende bör man ta hänsyn till de angiopastiska effekterna av serotonin, som realiseras indirekt genom hypotalamus och med en direkt effekt på morfologiskt förändrade hjärnkärl. Detta föregås tydligen av en förändring av innehållet av serotonin i hjärnans substans. Den etablerade signifikanta ökningen av innehållet av serotonin i cerebrospinalvätskan hos patienter med subaraknoidal blödning, komplicerad av "fördröjd" vasospasm med utvecklingen av hjärninfarkt, indikerar det otvivelaktiga deltagandet av denna biogena amin i den vasokonstriktoreffekten på hjärnkärlen.

Serotonerga systemet och immunförsvaret. Det finns bevis på involveringen av det serotonerga systemet i regleringen av immunogenes. Förändringar i nivån av serotonin påverkar signifikant patogenesen av ett antal autoimmuna sjukdomar i nervsystemet, särskilt multipel skleros. Nyligen har en forskningsriktning som syftar till att studera tillståndet för det serotonerga systemet hos sådana patienter bildats, och det har visat sig att det har förändrats avsevärt. Serotoninbrist hittades i blodplasma hos patienter med multipel skleros, de har ett signifikant försämrat tillstånd av blodplättarnas serotonerga system, aktiv transport av serotonin av blodplättar lider på grund av en minskning av hastigheten för dess återupptag. Störningen av det serotonerga systemet vid multipel skleros bevisas också av ett ihållande minskat innehåll av lymfocyter som bär specifika serotoninreceptorer, såväl som en låg titer av antiserotoninantikroppar. Serotonin är involverat i processerna för allergi och inflammation. Det ökar vaskulär permeabilitet, förbättrar kemotaxi och migration av leukocyter till inflammationsplatsen, ökar innehållet av eosinofiler i blodet, förbättrar mastcellsdegranulering och frisättning av andra mediatorer av allergi och inflammation.

Serotonin spelar en viktig roll i blodkoaguleringsprocesser. Blodplättar innehåller betydande mängder serotonin och har förmågan att fånga upp och lagra serotonin från blodplasma. Serotonin ökar blodplättarnas funktionella aktivitet och deras tendens att aggregera och bilda blodproppar. Genom att stimulera specifika serotoninreceptorer i levern, orsakar serotonin en ökning av syntesen av koagulationsfaktorer i levern. Frisättningen av serotonin från skadade vävnader är en av mekanismerna för att säkerställa blodkoagulering på platsen för skadan.

Dessutom produceras en stor mängd serotonin i tarmarna.. Serotonin spelar en viktig roll i regleringen av motilitet och sekretion i mag-tarmkanalen, vilket förbättrar dess peristaltik och sekretoriska aktivitet. Dessutom spelar serotonin rollen som en tillväxtfaktor för vissa typer av symbiotiska mikroorganismer, förbättrar den bakteriella metabolismen i tjocktarmen. Kolonbakterier själva bidrar också en del till serotoninsekretionen i tarmen, eftersom många symbiotiska bakterier har förmågan att dekarboxylera tryptofan. Med dysbakterios och ett antal andra sjukdomar i tjocktarmen minskar produktionen av serotonin i tarmarna avsevärt. Massiv frisättning av serotonin från döende celler i mag- och tarmslemhinnan under påverkan av cytotoxiska kemoterapiläkemedel är en av orsakerna till illamående och kräkningar, diarré under kemoterapi av maligna tumörer. Ett liknande tillstånd uppstår i vissa maligna tumörer som producerar ektopiskt serotonin.

Ett högt innehåll av serotonin noteras också i livmodern. Serotonin spelar en roll i den parakrina regleringen av livmoder- och äggledarens kontraktilitet och i koordinationen av förlossningen. Produktionen av serotonin i myometriet ökar några timmar eller dagar innan förlossningen och ökar ännu mer direkt under förlossningen. Serotonin är också involverat i ägglossningsprocessen - innehållet av serotonin (och ett antal andra biologiskt aktiva ämnen) i follikelvätskan ökar omedelbart före bristningen av follikeln, vilket uppenbarligen leder till en ökning av intrafollikulärt tryck. Serotonin har en betydande effekt på processerna för excitation och hämning i könsorganen. Till exempel fördröjer en ökning av koncentrationen av serotonin hos män uppkomsten av ejakulation.

Serotonergt syndrom: se artikel Serotonergt syndrom i avsnittet Neurologi och neurokirurgi på den medicinska portalen DoctorSPB.ru.