Grundläggande parametrar för farmakokinetik. Utvärdering av den kliniska betydelsen av farmakokinetiska parametrar och annan information om farmakokinetiken för läkemedlet Enap. Klinisk farmakologi av plasmaersättande lösningar

Många farmakogenetiska mönster finner sin förklaring ur farmakokinetikens synvinkel - ett viktigt område inom farmakologisk forskning som beskriver processerna för absorption, distribution, metabolism och eliminering (utsöndring) som introduceras i kroppen. De viktigaste farmakokinetiska parametrarna som används för att utveckla läkemedel och rationalisera deras användning beskrivs nedan.

Patienter med kroniska sjukdomar som diabetes och epilepsi måste ta medicin varje dag resten av livet. Vissa människor behöver dock bara en dos av läkemedlet för att lindra huvudvärk.

Det sätt som en person använder för att ta ett läkemedel kallas en regim. Både varaktigheten av läkemedelsbehandlingen och doseringsregimen beror på terapins mål (behandling, lindring av sjukdomsförloppet, förebyggande av sjukdomen och vid utövandet av sportträning - allmän och speciell sport, acceleration av processer efter tung fysisk och psyko-emotionell stress). Eftersom nästan alla läkemedel har biverkningar, uppnås rationaliseringen av farmakoterapin genom att välja det optimala förhållandet mellan terapeutiska och biverkningar av läkemedlet.

Men först och främst är det nödvändigt att välja rätt läkemedel. Beslutet fattas på grundval av en noggrann diagnos av sjukdomen, kunskap om patientens kliniska tillstånd och en djup förståelse för både patogenetiska mekanismer och läkemedlets verkningsmekanismer. Därefter bör du bestämma dosen och administreringens varaktighet. Detta måste ta hänsyn till den terapeutiska bredden, eller skillnader mellan effektiva och toxiska doser. Frekvensen av administrering bestäms av den tid under vilken det finns en signifikant minskning av effekten efter en enda dos av läkemedlet. Behandlingstiden bestäms av den tid det tar att uppnå en terapeutisk effekt utan betydande biverkningar, i vissa fall uppstår även farmakoekonomiska problem. För varje patient bör dessa frågor övervägas i kombination.

Samband mellan farmakokinetiska och farmakodynamiska faser av läkemedelsverkan

På senare tid var grunden för deras beslut trial and error-metoden, där dos, doseringsregim och administreringssätt valdes empiriskt utifrån förändringen i patientens tillstånd. Men i vissa fall ledde de valda regimerna till toxiska manifestationer eller var ineffektiva. Det var till exempel inte klart varför tetracyklin skulle administreras var 6-8:e timme och digoxin - en gång om dagen; varför morfin är effektivare när det administreras intramuskulärt än oralt, etc.

För att övervinna begränsningarna i det empiriska tillvägagångssättet och svara på de frågor som har uppstått är det nödvändigt att förstå händelserna som följer efter att ha tagit läkemedlet. In vitro och in vivo studier visar att effekt och toxicitet är en funktion av läkemedelskoncentrationen i biovätskan vid verkningsstället. Av detta följer att målet med farmakoterapi kan uppnås genom att upprätthålla en adekvat koncentration av läkemedlet vid verkningsstället under hela behandlingsperioden. Det är dock ytterst sällsynt att läkemedlet är omedelbart i målområdet. Till exempel, för oral administrering, ordineras läkemedel som verkar på hjärnan, hjärtat, neuromuskulära korsningen etc., vilket kräver att de transporteras till verkningsstället. I det här fallet distribueras den medicinska substansen i alla andra vävnader, inklusive de organ, särskilt levern och njurarna, som tar bort den från kroppen.

Figuren visar de fenomen som uppstår efter att ha tagit läkemedlet inuti. Inledningsvis överstiger hastigheten för dess inträde i kroppen elimineringshastigheten, medan koncentrationerna i blodet och andra vävnader ökar, ofta överstiger den nivå som krävs för att manifestera en terapeutisk effekt och ibland orsakar toxiska effekter. Då blir hastigheten för eliminering av läkemedlet högre än absorptionshastigheten, så koncentrationen av läkemedlet i både blod och vävnader minskar, och manifestationerna av dess verkan minskar. Således, för att rationalisera användningen av läkemedlet, är det nödvändigt att ha en uppfattning om kinetiken för processerna för absorption, distribution och eliminering, dvs farmakokinetik. Tillämpningen av farmakokinetiska parametrar för hanteringen av den farmakoterapeutiska processen är föremål för klinisk farmakokinetik.

Patientens tillstånd efter att ha tagit läkemedlet kan delas in i två faser: farmakokinetik, där dosen, doseringsformen, administreringsfrekvensen och administreringssättet är förknippade med beroendet av läkemedelskoncentrationen - tid, och farmakodynamisk fas, där koncentrationen av läkemedlet vid verkningsstället är relaterat till amplituden av den inducerade effekten.

Isoleringen av dessa två faser bidrar till utvecklingen av doseringsregimen. För det första kan man skilja mellan farmakokinetiska och farmakodynamiska orsaker till en ovanlig läkemedelsreaktion. För det andra används de viktigaste farmakokinetiska parametrarna för alla läkemedelssubstanser; information erhållen om farmakokinetiken för ett läkemedel kan vara förutsägande för farmakokinetiken för ett annat läkemedel med en liknande biotransformationsväg. För det tredje, genom att förstå ett läkemedels farmakokinetik kan du välja metoden för dess användning, utarbeta en individuell doseringsregim med förutsägbara konsekvenser.

Sålunda är den grundläggande principen för klinisk farmakokinetik att storleken på både de önskade och toxiska effekterna är funktioner av läkemedelskoncentrationen vid verkningsstället/verkningsställena. Följaktligen uppstår terapeutiskt misslyckande när koncentrationen av läkemedlet antingen är för låg, vilket inte tillåter effekten att manifestera sig, eller för hög, vilket orsakar toxiska komplikationer. Mellan dessa koncentrationsgränser ligger området som avgör behandlingens framgång. Detta område kan betraktas som ett "terapeutiskt fönster". Mycket sällan är det möjligt att direkt mäta koncentrationen av läkemedlet på platsen för dess verkan, vanligtvis mäts innehållet av den administrerade substansen och / eller dess metaboliter i tillgängliga biosubstrat - i plasma, blodserum. Den optimala doseringsregimen kan betraktas som en regim som säkerställer koncentrationen av läkemedelssubstansen i blodplasman inom det "terapeutiska fönstret". Därför ges läkemedel oftast med diskreta tidsintervall för att upprätthålla en balans med elimineringsprocessen.

Kurvan för förändringar i koncentrationen av läkemedlet i blodplasman efter en enda oral dos

Utvecklingen av farmakokinetisk forskning under andra hälften av XX-talet. viktigt för läkemedelsindustrin. Till exempel, om det visar sig att det aktiva läkemedlet inte absorberas tillräckligt, även om det är avsett för oral administrering, kan du välja en förening med mindre aktivitet, men bättre permeabel för kroppen. Ett sådant beslut kan fattas vid prekliniska studier, eftersom de huvudsakliga farmakokinetiska processerna för däggdjur är likartade och kan extrapoleras från djur till människor. Samma slutsats kan dras i förhållande till farmakokinetiska experiment på djur som syftar till att välja ut de doser av läkemedlet som rekommenderas för människor.

Farmakokinetik för två läkemedel som innehåller samma läkemedelssubstans i en dos: MTK - minimal toxisk koncentration; MEC - minsta effektiva koncentration

Farmakokinetiska studier under den första fasen av kliniska prövningar, vanligtvis utförda på friska frivilliga, ger en möjlighet att utvärdera olika doseringsformer och doseringsregimer. Farmakokinetisk kontroll i den andra fasen av kliniska prövningar ger en objektiv bedömning av effekt och säkerhet i ett litet urval av patienter, och gör det möjligt att ge rekommendationer om rationell användning av läkemedlet i den tredje fasen av kliniska prövningar. Vid behov fortsätter farmakokinetiska studier efter godkännande av medicinsk användning för att förbättra den farmakoterapeutiska profilen. Sekvensen av aktiviteter för utveckling av ett läkemedel och dess utvärdering visas i diagrammet.

Farmakokinetiska studier behövs också för att lösa det grundläggande problemet med farmakoterapi - individuell känslighet. Orsakerna till skillnader i läkemedels effekter inkluderar ålder, kön, patientens kroppsvikt, typ och svårighetsgrad av sjukdomen, ytterligare läkemedel som patienten tar, dåliga vanor och andra miljöfaktorer som påverkar de farmakokinetiska mekanismerna, vilket i sin tur styrs av en individuell uppsättning gener.

Som ett resultat kommer standarddoseringsregimen hos vissa patienter att vara optimal, i andra - ineffektiv, i andra - giftig.

Att förskriva flera läkemedel till en patient samtidigt kan också leda till problem, eftersom deras interaktion i kroppen kan orsaka förändringar i farmakokinetiken för enskilda läkemedel.

Behovet av att använda farmakokinetiska parametrar vid utveckling och användning av läkemedel är således utom tvivel.

För att beskriva den farmakokinetiska profilen för en läkemedelssubstans används ett antal parametrar som är nödvändiga för att välja en doseringsregim.

Denna parameter karakteriserar hastigheten för mottagande av läkemedlet från injektionsstället till den systemiska cirkulationen med en extravaskulär administreringsväg /beteckning - K 01 , måttenhet - 4 -1 eller min -1 /.

Denna indikator kännetecknar graden av läkemedelsabsorption i mag-tarmkanalen och dess inträde i portvensystemet. Uttryckt i procent. Eftersom sättet att övervinna den enterohematiska barriären för läkemedel är annorlunda (passiv diffusion, filtrering, aktiv transport, etc.), och absorptionen kan påverkas av andra faktorer (läkemedlets fysikaliska och kemiska egenskaper, typ av doseringsform och teknik för dess tillverkning, tillståndet för blodflödet i mag-tarmkanalen , dess ton, enzymaktivitet, parallellt födointag, etc.), kommer läkemedel in i portvensystemet i olika hastigheter och grader. Vissa läkemedel absorberas ganska fullständigt i mag-tarmkanalen (till exempel propranolol - 95-100%), vilket gör att vi kan räkna med maximalt av deras resorptiva verkan även efter oral administrering. Andra läkemedel, tvärtom, absorberas praktiskt taget inte i mag-tarmkanalen (ftalazol, antacida (almagel, gastal), kolloidalt vismutsubcitrat, etc.), vilket ger skäl för deras användning för behandling av gastrointestinala patologier med en minimal risk för oönskade resorptiva effekter.

Dessa indikatorer (särskilt K 01) har dock inte särskilt kliniskt värde för en läkare, eftersom den farmakodynamiska effekten av läkemedel i slutändan inte bara beror på fullständigheten och absorptionshastigheten i mag-tarmkanalen, utan bestäms genom deras biotillgänglighet (se nedan), vilket är nära relaterat till andra farmakokinetiska parametrar.

En annan indikator är mer informativ - den högsta eller maximala koncentrationen av läkemedel - som karakteriserar den tid efter vilken läkemedlet inte bara visas i blodet efter absorption från injektionsstället, utan ackumuleras där i en terapeutiskt signifikant koncentration. Baserat på denna indikator får läkaren möjlighet att välja den optimala metoden för läkemedelsadministrering för att skapa förutsättningar för manifestationen av den maximala terapeutiska effekten av läkemedlet efter en viss tid (i timmar eller minuter), dikterad av arten av läkemedlet. den kliniska situationen.

Det är till exempel känt att klass Ia antiarytmika (kinidin, novokainamid, disopyramid) kan ackumuleras i toppkoncentrationer efter oral administrering inom 1-2 timmar, vilket motsvarar utvecklingen av deras maximala terapeutiska effekt efter samma tid. Samma mönster är typiskt för andra grupper av läkemedel, till exempel metylxantiner, kalciumantagonister, bensodiazepiner, lugnande medel etc.

Vanligtvis uttrycks denna indikator i referenslitteraturen i procent och återspeglar det viktigaste problemet i samband med distributionen av läkemedel efter deras absorption och inträde i den systemiska cirkulationen. Denna indikator är av stor klinisk betydelse för att karakterisera fördelningen av läkemedel i kroppen (mellan blodet och andra vävnader och organ), dess utsöndring genom njurarna och verkningstiden.

Huvudkomponenterna för att binda läkemedel i blodplasma är albuminer, globuliner, alfa-glykoprotein, lipoproteiner och andra proteinfraktioner. Det är känt att beroende på vilken dos som används ändras graden av läkemedelsbindning till proteiner, eftersom plasmaproteiners förmåga att binda läkemedel är begränsad och till stor del beror på de fysikalisk-kemiska egenskaperna hos de senare. I detta avseende bör man komma ihåg att denna indikator vanligtvis beräknas för terapeutiska doser av läkemedel.

Graden av bindning av läkemedel till plasmaproteiner beror till stor del på arten av den patologiska processen. Det har fastställts att en minskning av läkemedlets förmåga att binda observeras vid njursvikt, kronisk nefrit med nefrotiskt syndrom, leversjukdomar, multipelt myelom. Tvärtom, vid Crohns sjukdom och reumatoid artrit binder läkemedel till proteiner i större utsträckning. Det noteras att hos patienter med diabetes mellitus förändras som regel inte bindningen av läkemedel till plasmaproteiner.

Beroende på graden av bindning till blodproteiner kan läkemedel villkorligt delas in i två grupper. Man tror att läkemedels förmåga att binda till proteiner med 80 procent eller mer är kliniskt signifikant, så denna indikator är kriteriet för denna uppdelning.

Bland de läkemedel som kan binda till plasmaproteiner med mer än 80 % bör man peka ut läkemedel från NSAID-gruppen, digitalispreparat och glukokortikosteroider, långverkande sulfonamider, antikoagulantia av kumarintyp, kalciumantagonister, vissa betablockerare ( propranolol, acebutolol, alprenolol), etc.

Vilka är konsekvenserna av läkemedelsbindning till plasmaproteiner?

1). Först och främst leder detta fenomen till koncentrationen av läkemedel inuti kärlbädden och svårigheten att penetrera dem i andra organ och vävnader, vilket åtföljs av en minskning av läkemedelsdistributionsvolymen (se nedan). I sin tur kan detta minska uppkomsten och svårighetsgraden av den farmakologiska effekten, särskilt eftersom läkemedelsbindande proteiner ur allmän farmakologis synvinkel är platser för tillfällig förlust av läkemedels farmakologiska aktivitet. Man måste komma ihåg att förhållandet med proteiner som regel är reversibelt och efter en viss tid kan den "förlorade" farmakologiska aktiviteten dyka upp igen, vilket skapar förutsättningar för materiell kumulation, förlängning av verkan eller överdosering av läkemedel. Detta är desto mer verkligt om, med hänsyn till de angivna fenomenen, dosen av de använda läkemedlen inte justeras.

2). En viktig konsekvens av det aktuella problemet är det faktum att läkemedel som är intensivt bundna till plasmaproteiner utsöndras dåligt genom njurarna om mekanismen för deras utsöndring är glomerulär filtration. Det bör noteras att för läkemedel som avlägsnas från kroppen genom tubulär sekretion spelar procentandelen proteinbindning ingen roll i förhållande till deras utsöndring.

3). Lika viktigt i kliniska termer är problemet med eventuell läkemedelskonkurrens om bindningsställen med blodproteiner. Så till exempel kan cordarone ersätta digoxin från proteinkomplex, och sulfonamider, särskilt långvariga sådana, bidrar till frisättningen av butamider, bensylpenicillin och dikumarin från bindning till proteiner. Detta kan bidra till uppkomsten i blodet av för höga koncentrationer av aktiva farmakologiska substanser och förbättra deras farmakodynamik.

Denna indikator är ett värde som kännetecknar graden av upptag av läkemedlet av vävnader från plasma (serum) av blodet (beteckning Vd, måttenhet - l, ml). Under kliniska tillstånd hjälper det att bestämma läkemedels förmåga att deponeras och ackumuleras i kroppen, vilket kan ligga bakom överdosering och uppkomsten av toxiska effekter.

Denna indikator är villkorad och indikerar volymen kroppsvätskor i vilken mängden av ett ämne som införs i blodet bör fördelas jämnt för att erhålla den koncentration som finns i blodplasman. Vd bestäms av formeln:

där D är mängden av det administrerade ämnet /mg/, och C är koncentrationen av ämnet i plasma /mg/l.

Från denna formel kan du få en annan:

enligt vilken, under kliniska förhållanden, storleken på den laddningsdos som krävs för att uppnå den erforderliga koncentrationen av läkemedlet i blodet bestäms.
I praktiken används också indikatorn för den specifika distributionsvolymen (beteckning - Vd, måttenhet - l. kg -1). Det bestäms av formeln:

där G är patientens kroppsvikt /kg/.

Ju mer d närmar sig i digitala termer /0,04/l/kg/ plasmavolymen /4%/, desto mer blir det administrerade läkemedlet kvar i blodet och penetrerar inte kärlsystemet. Om d närmar sig värdet på 0,2 l / kg, indikerar detta att läkemedlet distribueras huvudsakligen i den extracellulära vätskan, som, som du vet, utgör 20% av kroppsvikten. Och slutligen, ju mer Vd överstiger den verkliga mängden vätska i kroppen, desto mer deponeras läkemedlet i vävnaderna. Till exempel är Vd av cordarone 300 liter, vilket manifesteras av läkemedlets uttalade förmåga att deponeras i vävnader och ackumuleras. Perioden för halveliminering av cordarone i detta avseende förlängs till 30-45 dagar. Alla dessa egenskaper hos läkemedlets farmakokinetik används i praktiken när man konstruerar ett schema för dess användning och dosering.

Det bör också beaktas att Vd är ett ungefärligt värde, eftersom innan man bestämmer koncentrationen av läkemedel i plasma är det nödvändigt att vänta en viss tid för vilken detta läkemedel distribueras i kroppen. Men under denna period kan en del av läkemedlet frigöras från kroppen och genomgå biotransformation, vilket kommer att orsaka en minskning av dess koncentration och därför öka Vd. Sådana förluster är ibland mycket svåra att redovisa.

Processen för metabolism eller biologisk omvandling av läkemedel sker huvudsakligen i levern med hjälp av enzymer i det släta endoplasmatiska retikulumet av hepatocyter. Denna grupp av enzymer, på grund av dess substratickespecificitet, kallas oxidaser med blandad multifunktionell verkan. Förutom levern sker läkemedelsmetaboliska reaktioner i njurar, tarmar, blod, lungor och moderkaka, men huvudrollen tillhör leverenzym-ensemblerna.

Huvudmålet med metaboliska processer är att omvandla läkemedel till polära föreningar som lättare utsöndras från kroppen genom vattenhaltiga medier (urin, saliv, svett, avföring, etc.) och därför är lipofila läkemedelsmolekyler mer föremål för enzymatisk modifiering än hydrofila. , som utsöndras från kroppen, mestadels oförändrade.

Vissa läkemedel genomgår kemiska förändringar i oxidations-, reduktions- eller hydrolysreaktioner med bildandet av metaboliter, andra är konjugerade med svavelsyra, ättiksyra eller glukuronsyrarester, blir större i storlek och förvandlas till konjugat. Det är möjligt att successivt ersätta en process med en annan, men resultatet av dessa modifieringar är detsamma - utseendet på hydrofila föreningar som lättare tas bort från kroppen.

Den huvudsakliga konsekvensen av den biologiska omvandlingen av läkemedel är en minskning eller ökning av deras biologiska aktivitet. I detta avseende bör flera kliniskt viktiga problem med läkemedelsmetabolism beaktas.

A) Farmakologiskt aktiva metaboliter /FAM/

Läkemedel som genomgår metabolism bryts huvudsakligen ned till farmakologiskt (biologiskt) inaktiva substanser. Men vissa läkemedel, tvärtom, kan förvandlas till ännu mer aktiva föreningar. I det här fallet är de FAM som är lika i aktivitet med eller överstiger modersubstansen av klinisk betydelse.

Ett stort antal läkemedel är kända som metaboliseras i kroppen med bildandet av FAM. Dessa inkluderar klorpromazin, warfarin, karbamazepin, klonidin, prokainamid, teofyllin och många andra. I kliniska termer är problemet med FAM av intresse i flera riktningar.

För det första står detta för bildandet av ett eller annat läkemedel FAM för att korrigera doserna av läkemedel under långvarig farmakoterapi. På grund av det faktum att FAM vanligtvis har en farmakologisk effekt av samma karaktär som moderläkemedlet, och även med tanke på deras längre eliminering från kroppen, kan graden av farmakologiska effekter av sådana läkemedel på grund av fenomenet materialkumulering öka avsevärt. Detta ger skäl för en gradvis minskning av doserna av läkemedel som används 1-2 månader efter påbörjad långtidsbehandling. Ett exempel är PT med den icke-selektiva betablockeraren propranolol, då bristande efterlevnad av ovanstående mönster kan åtföljas av svår bradykardi eller hjärtstillestånd.

För det andra är detta användningen av enskilda FAMs som droger, och sådana läkemedel kan ha vissa fördelar jämfört med sina föregångare. Således kan N-acetylprokainamid, den aktiva metaboliten av prokainamid (novokainamid), administreras endast 2 gånger om dagen utan risk för att utveckla en negativ inotrop effekt och lupus erythematosus syndrom som är karakteristiskt för prokainamid. Som ett oberoende antianginalt medel med förlängd effekt används den farmakologiskt aktiva metaboliten av isosorbiddinitrat (nitrosorbitol) - isosorbid - 5 - mononitrat (monomak, monicor, opicard, etc.) vid behandling av kranskärlssjukdom. FAM av diazepam - oxazepam (tazepam) och imipramin - desipramin har ett antal fördelar jämfört med sina föregångare.

För det tredje är detta användningen av prodrugs, vilket är en av riktningarna för modern PT. Med hjälp av denna riktning är det möjligt att öka säkerheten för farmakologisk korrigering och skapa en stabil och långvarig terapeutisk effekt. En prodrug är en kemisk förening som, för att visa sin farmakologiska aktivitet, nödvändigtvis måste gå igenom vägen för metabolisk transformation, som ett resultat av vilket FAMs bildas som direkt orsakar de önskade farmakodynamiska effekterna.

Prodrugs inkluderar ftalazol (aktiv substans norsulfazolftorafur (fluorouracil), metldopa (3-metylnorepinefrin), enapril (enaloprilat) och många andra angiotensinomvandlande enzymhämmare (t.ex. ramipril, perindopril, benazepril).

b) första passagen metabolism.

Läkemedel som i stor utsträckning metaboliseras i kroppen kan under den "primära passagen" genom levern efter absorption i mag-tarmkanalen genomgå metabolisk omvandling i stor utsträckning. Denna typ av biotransformation kallas ofta first pass metabolism, vars grad beror till stor del på blodflödet i levern.

Vissa läkemedel kan genomgå betydande förstapassagemetabolism. Dessa läkemedel inkluderar acetylsalicylsyra, verapamil, alprenolol, lidokain, metoklopramid, metaprolol, nitroglycerin, pentazocin, buprenorfin, propranolol, etmozin och många andra.

Vid höga koncentrationer av läkemedlet i levern är mättnad av leverenzymer möjlig, vilket gör att en kraftig och oproportionerlig ökning av deras biotillgänglighet kan uppstå vid intag av läkemedel i stora doser. Detta fenomen är karakteristiskt och studerat för alprenolol och propranolol.

I kliniska termer är problemet i samband med korrigering av låg biotillgänglighet av läkemedel som genomgår intensiv första passage-metabolism i kroppen av största vikt (mer om detta i avsnittet om biotillgänglighet).

V) Induktion och hämning av läkemedelsmetabolismenzymer

Det är känt att omkring 300 läkemedel kan orsaka en ökning (induktion) av aktiviteten hos läkemedelsmetabolismenzymer. Skilj mellan snabb eller samtidig induktion associerad med en ökning av aktiviteten hos befintliga enzymmolekyler och långsam - observerad med en ökning av syntesen av nya enzymmolekyler.

Tidigare trodde man att en ökning av aktiviteten hos läkemedelsmetabolismenzymer endast kan uppstå som ett resultat av flera dagars administrering av läkemedel, men nu är det känt att enzyminduktion också kan observeras efter en enda användning av läkemedel efter några få timmar.

Det finns en term och autoinduktion, som förstås som processen för stimulering av den egna ämnesomsättningen av vissa droger. Detta fenomen är typiskt för nitrater.

Som ett resultat av induktion minskar halveringstiden för själva läkemedlet - en induktor eller ett annat läkemedel som administrerades till patienten samtidigt, om bidraget från metabolismen av det inducerbara enzymet är stort för eliminering av detta läkemedel . Kliniskt åtföljs detta av en minskning av svårighetsgraden av de farmakodynamiska effekterna av de läkemedel som deltar i kombinationen eller utvecklingen av läkemedelstolerans.

Bland läkemedel är de mest aktiva och mest studerade inducerarna av metabola enzymer fenobarbital (och andra derivat av barbitursyra), rifampicin och fenytoin. Diazepam, spironolakton, karbamazepin, tricykliska antidepressiva medel (vissa), meprobamat och andra läkemedel har samma egenskaper.

Inducerare kan också påskynda metabolismen av endogena substrat som bilirubin, kolesterol, vitaminer D och K, östrogener och kortikosteroider.

Under påverkan av vissa läkemedel kan det motsatta fenomenet också uppstå - en minskning av metabolismen hos andra läkemedel - på grund av deras hämmande effekt på läkemedelsmetabolismens enzymer. Detta kan leda till en ökning av halveringstiden, till en ökning av den stationära koncentrationen av substanser i blodet och till en ökning av den farmakologiska effekten.

Aktiva hämmare av läkemedelsmetabolism är tolbutamid, cimetidin, allopurinol, isoniazid, cykloserin, PAS, teturam, propranolol.

Denna effekt kan förstärkas mot bakgrund av leverpatologi, vilket måste beaktas vid utförande av PT (särskilt kombinerat hos patienter med leversjukdomar.

Problemet med biotillgänglighet (BD) började studeras för cirka 30 år sedan, baserat på ståndpunkten att för att ett läkemedel ska ge en terapeutisk effekt måste det absorberas i en sådan hastighet och i en sådan utsträckning att det skapas en lämplig koncentration under en viss tidsperiod.

BD uttrycks i procent och karakteriserar graden i vilken läkemedlet absorberas från injektionsstället in i den systemiska cirkulationen och ackumuleras där i en terapeutiskt signifikant koncentration, såväl som den hastighet med vilken denna process sker.

Den kliniska bedömningen av BD-parametern är viktigast för läkemedel med en låg terapeutisk verkan (hjärtglykosider, antiarytmika och antikonvulsiva medel, NSAID, antimikrobiella medel, hypoglykemiska läkemedel, etc.), för läkemedel med ett uttalat beroende "drza-effekt", samt Läkemedel med farliga toxiska biverkningar på ett dosberoende sätt.

En databas kan påverkas av många faktorer. Av dessa är det nödvändigt att belysa läkemedelssubstansens fysikalisk-kemiska tillstånd (lipofilicitet), sammansättningen och mängden hjälpämnen, typen av doseringsform, egenskaperna hos läkemedelsproduktionstekniken, kroppens fysiologiska egenskaper (åldern). , kön, vikt, funktioner hos elimineringsorganen), andelen absorption i mag-tarmkanalen, parallellt födointag, dosen av läkemedel, administreringsvägen, typen av metabolism och eliminering från kroppen, och många andra.

Det är allmänt accepterat att studier av läkemedelsdatabaser bör utföras i processen för att utveckla nya läkemedel och under deras produktion (i ordningen av kontinuerlig kvalitetskontroll), såväl som i den jämförande utvärderingen av samma läkemedel som produceras i olika industrier .

Eftersom BD-parametern är en integrerad indikator som karakteriserar graden och hastigheten av ackumulering av terapeutiska koncentrationer av läkemedel i blodet, vilket i slutändan bestämmer deras terapeutiska effekt, i kliniska termer, problemet med att skapa sådana koncentrationer och bibehålla dem under den period som är nödvändig för behandling är mycket betydelsefull.

Med hänsyn till det polyfaktoriella beroendet av terapeutiskt signifikanta koncentrationer av många läkemedel (till exempel verapamil, teofyllin, lidokain, etc.), vars DB kan fluktuera, särskilt nedåt, måste läkare ofta lösa problem relaterade till att hitta sätt att öka DB av vissa läkemedel, vilket är nära förknippat med problemet med att öka effektiviteten av FT.

Det finns flera sätt på vilka detta problem till viss del kan lösas i praktiken. Till exempel kan DB för läkemedel för enteral användning ökas genom att ändra deras doseringsform, eftersom det är känt att denna parameter för samma läkemedel kommer att vara högre om läkemedel används i form av en lösning än en suspension, kapslar eller tabletter . Du kan ändra administreringsvägen för läkemedel, till exempel enteral till parenteral och vice versa. Det är välkänt att sublingual användning av nifedipin (10–20 mg) eller kaptopril (25 mg) kan lindra krisförloppet av arteriell hypertoni hos många patienter, och BD för nitroglycerintabletter eller opioidanalgetikum buprenorfin blir maximalt och endast kliniskt signifikant. när det absorberas från det sublinguala området.

DB kan ökas genom att öka en enkeldos av läkemedel baserat på substrathämning av mikrosomala enzymer och en minskning av den metaboliska nedbrytningen av den aktiva läkemedelssubstansen. Ibland kan DB för ett läkemedel ökas genom att öka hastigheten för dess inträde i den systemiska cirkulationen. Detta görs när man utför åtgärder för att stoppa en attack av supraventrikulär paroxysmal takykardi med hjälp av verapamil. Med tanke på läkemedlets betydande förmåga att binda till plasmaproteiner och genomgå biotransformation, utförs dess administrering vanligtvis utan utspädning och med hjälp av en bolus, vilket gör det möjligt att skapa förutsättningar för utvecklingen av den önskade farmakodynamiken i första hand.

Slutligen kan DB för läkemedel ökas genom att reglera deras intag med mat (DB för anaprinalin, till exempel, när det används under eller efter en måltid är 1,6-2 gånger högre än när det administreras före en måltid eller med den kronofarmakologiska metoden (det är känt att teofyllin absorberas mer fullständigt i mag-tarmkanalen på morgonen).

I processen för klinisk tolkning av farmakokinetiska parametrar, tillsammans med BD, används också begreppet bioekvivalens /BE/. Det har klinisk, farmaceutisk och ekonomisk betydelse. BE förstås som motsvarigheten av besläktade (farmakologiskt) läkemedel som används i samma doseringsformer vad gäller deras kliniska effekt. Graden av klinisk betydelse av detta problem beror till stor del på antalet patenterade (kommersiella) namn på samma läkemedel som förekommer på läkemedelsmarknaden, d.v.s. bestäms av antalet läkemedelsföretag, grupper och företag som är involverade i produktionen av ett visst läkemedel. Till exempel har för närvarande dnifedipin mer än 26 varumärken (adalat, corinfar, fenigidin, cordafen, etc.). Kliniska observationer visar att vid användning av sådana läkemedel uppstår ofta svårigheter när man byter från behandling med ett läkemedel till samma, men med ett annat varumärke, där skillnaderna i deras databas spelar en viktig roll. De mest signifikanta skillnaderna i läkemedel DB genom prismat av BE-problemet hittades i mikroinkapslade nitrater, digoxin, kloramfenikol, tetracyklin, rimfampicin, hydroklortiazid, teofyllin och några andra.

Tyvärr har inte klinisk praxis en stor mängd information om problemet med jämförande BD och BE av besläktade läkemedel, relaterade läkemedel, men vad som är känt inom detta område gör det möjligt att rationalisera PT avsevärt. Till exempel är det känt att för att skapa en terapeutisk koncentration av nitroglycerin är det nödvändigt att förskriva patienter med ansträngande angina inte 3 /som Sustak-Forte/, utan 4 tabletter Sustonite-Forte /Polen/.

Denna parameter kallas även halveringstid eller halveringstid för läkemedel /beteckning - T 50- , enhet - h, min/. Det kännetecknar den tid under vilken koncentrationen av läkemedel i blodplasman minskar med 2 gånger, både på grund av metabolism och utsöndring. För olika läkemedel varierar T 50 från flera minuter till flera dagar och kan variera kraftigt för samma läkemedel, beroende på de individuella egenskaperna hos patientens kropp, kön, ålder, enzymsystems aktivitet, samtidiga sjukdomar m.m. Därför bestäms vanligtvis T 50 för en frisk medelålders person vid användning av terapeutiska doser av läkemedel.

Nästan i en T 50 utsöndras 50% av läkemedlen från kroppen, i två perioder - 75% och i tre - 90%. T 50 är en funktion av Vd och läkemedelsclearance och fungerar därför inte som en korrekt indikator på läkemedelsutsöndring.

T 50 tjänar huvudsakligen till att bestämma den tidsperiod som krävs för att nå jämviktskoncentrationen av läkemedel i blodet, vilket vanligtvis är lika med 5-7 perioder av dess halveringstid. Ju kortare T 50 HP är, desto snabbare uppnås jämviktskoncentrationen, d.v.s. ett tillstånd när mängden absorberade läkemedel är lika med mängden utsöndrat, vilket manifesteras av läkemedlets kliniska effekter.

Som noterats ovan är jämviktskoncentrationen av läkemedel / beteckning Css, enhet - μg / l, kg / ml / den koncentration som kommer att etableras i blodplasman när läkemedlet kommer in i kroppen med en konstant hastighet vid administrering eller administrering av läkemedlet vid samma tidsintervall och i samma doser. Begreppen maximum och minimum Сss används också. Det finns ett visst intervall av terapeutiska koncentrationer av läkemedel i plasma, vars överskott kan orsaka en toxisk effekt. För många läkemedel har detta intervall fastställts: digoxin - 0,8 - 2 ng / ml, teofyllin - 10-20 ng / ml, prokainamid - 4-10 ng / ml, etc. Det finns läkemedel med ett smalt och brett intervall av Css . De senare är säkrare och deras användning är möjlig utan den obligatoriska kontrollen av koncentrationsnivån i blodet. För läkemedel med ett snävt intervall, tvärtom, är sådan kontroll i många fall obligatorisk.

Det bör också beaktas att för att få samma koncentration av ett läkemedel i plasma kan olika doser av läkemedel ordineras till olika personer. Det kan också finnas variabilitet i etableringen av Css LS hos samma patient. Allt detta gör det svårt att bestämma den terapeutiska koncentrationen av läkemedel och skapar svårigheter i dess kliniska tolkning.

Denna parameter karakteriserar hastigheten för försvinnande /eliminering/ av läkemedlet från kroppen genom utsöndring och biotransformation /beteckning - Cal, enhet h _1 , min -1 /.

Denna indikator kan användas för att beräkna elimineringshastighet, som kännetecknar den del av läkemedlet som för närvarande finns i kroppen och elimineras under dagen från kroppen. Elimineringskoefficienten låter dig beräkna dosen av ett läkemedel för underhållsbehandling om en terapeutisk effekt uppnås och det är känt hur mycket av läkemedlet som finns i kroppen. Till exempel är elimineringsgraden för digitoxin 7 %. Detta betyder att om det finns 2 mg av detta läkemedel när den maximala effekten utvecklas i patientens kropp, så räcker det att administrera 7% av 2 mg, d.v.s. 0,15 mg av läkemedlet. Med hjälp av Cal kan du också bestämma T 50 HP med formeln:

Denna parameter kännetecknar hastigheten för läkemedelsutsöndring med någon utsöndring - urin, avföring, saliv, mjölk, etc. / beteckning Ke, Keh, enhet - h -1 , min -1 /.

Denna parameter kännetecknar hastigheten för "rening" av kroppen från droger, den motsvarar villkorligt den del av Vd, som rensas från läkemedlet per tidsenhet /beteckning - Сl t , enhet - ml/min, l/timme/.

En parameter som karakteriserar kroppens reningshastighet från läkemedel genom dess utsöndring genom njurarna /beteckning - Cl r , Cl r , enhet - ml/min, l/h/. Värdet på CL r motsvarar /villkorligt/ den del av Vd, som rensas från läkemedlet per tidsenhet på grund av dess utsöndring i urinen.

Cl r \u003d Vd x Keh,

där Keh, är hastighetskonstanten för utsöndringen av läkemedlet i urinen.

Denna parameter återspeglar kroppens clearance från läkemedlet på andra sätt, förutom utsöndring med urin, främst på grund av biotransformation av läkemedel och utsöndring med en ytlig. Motsvarar villkorligt den del av Vd, som rensas från läkemedel per tidsenhet totalt genom alla elimineringsvägar, förutom utsöndring via njurarna. Beteckning - Cl er , Cl nr ; enhet - ml/min, l/h/.

En synonym för denna parameter är arean under den farmakokinetiska kurvan /beteckningen - AIS eller S, enhet - mmol / min / l -1; mmol/h/1 -1; mcg / min / l -1, etc. /.

På grafen i koordinaterna "läkemedelskoncentration i plasma och tid efter administrering av läkemedlet" motsvarar AIS området för en begränsad farmakokinetisk kurva, vilket återspeglar processen för läkemedelskoncentration i tid och koordinataxlar.

Värdet på AIS är relaterat till Vd-läkemedel och är omvänt proportionell mot det totala clearance av läkemedlet /Cl t/.

Ofta använder de i praktiken arean inte under hela kurvan /från noll till oändlighet i tid/, utan arean under en del av kurvan /från noll till någon tid/. Denna parameter betecknas AIS t, till exempel AIS 8, vilket betyder tiden från 0 till 8 timmar.

3. Möjliga anvisningar för praktisk användning av parametrar för klinisk farmakokinetik.

Genom att ta hänsyn till och använda farmakokinetiska parametrar kan du således korrekt bedöma processerna för absorption, distribution, metabolism och utsöndring av läkemedel från kroppen, såväl som till det rationella valet av en individuell dosregim vid klinisk användning av redan kända eller testa nya läkemedel, för att lösa problemet med läkemedelsinkompatibilitet, för att säkerställa effektiv och säker farmakoterapi av patienter, förklara varför administrering av läkemedel ibland är ineffektiv eller farlig.

Allt detta är ganska verkligt och inte bara på grund av ökningen av kunskapsnivån hos läkare inom området klinisk farmakokinetik och ökningen av deras förmåga att tillämpa denna kunskap i praktiken. Ännu viktigare för optimeringen av modern PT kan vara organisationen och genomförandet av kliniska och farmakokinetiska studier på specifika patienter vid implementering av farmakologisk behandling. Sådana studier äger vanligtvis rum i skärningspunkten mellan flera discipliner och därför kräver de deltagande av specialister av olika slag: kliniker, laboratorieassistenter, kliniska farmakologer och farmaceuter, biokemister, analytiska kemister, mikrobiologer, biofysiker, programmerare och matematiker.

En gemensam diskussion av sådana specialister om resultaten av kliniska och farmakokinetiska studier kommer att göra det möjligt för dem att korrekt bedömas både ur klinisk och farmakokinetisk synvinkel och att utveckla metoder för optimal och individuell läkemedelsförskrivning utifrån dem.

Sjukhustjänsten för klinisk farmakokinetik bör vara utrustad med modern utrustning för farmakokinetisk analys och statistisk bearbetning av erhållna data, vilket gör det möjligt att utföra sin kliniska tolkning med en hög grad av objektivitet.

Kliniska farmakokinetiska studier kan utföras i flera riktningar. En av de viktigaste är studiet av nya läkemedels farmakokinetik, olika faktorers inverkan på läkemedels beteende i kroppen och studiet av biotillgängligheten av nya doseringsformer.

Det andra aktivitetsområdet för den kliniska farmakokinetiktjänsten kan vara studiet av de individuella egenskaperna hos läkemedels farmakokinetik hos en patient för att bestämma den optimala doseringsregimen, studera dynamiken i läkemedelsnivån i jämförelse med dynamiken hos läkemedel. effekten, samt terapeutisk övervakning av läkemedelsnivån under behandlingsförloppet för att kontrollera och upprätthålla en effektiv och säker läkemedelsnivå.

Dessutom kan Clinical Pharmacokinetics Service framgångsrikt lösa problem av rättsmedicinsk och klinisk toxikologisk karaktär, inklusive diagnos av läkemedelsförgiftning, fastställande av läkemedlets struktur - toxin, bestämning av nivån av toxiner för prognos och val av behandlingstaktik och kontroll över förloppet av avgiftningsåtgärder.

När vi överväger de fysiologiska processerna (avsnitt 6.6; 7.2.5; kapitel 9) som bestämmer de farmakokinetiska parametrarna, gav vi deras egenskaper. För att bättre förstå materialet upprepar vi några av ovanstående parametrar, och några övervägs för första gången.

Elimineringshastighetskonstant (beteckning - Ke1, dimension - h-1, min-1) - en parameter som kännetecknar hastigheten för eliminering av läkemedlet från kroppen genom utsöndring och biotransformation. I flerdelade modeller kännetecknar Ke1-värdet vanligtvis elimineringen av läkemedlet från den centrala kammaren, vilket inkluderar blod och vävnader som snabbt byter ut läkemedlet med blod. Eliminering av läkemedlet från kroppen i detta fall kännetecknas av den skenbara elimineringskonstanten - en komplex parameter (beteckning P, dimension - h-1, min-1) associerad med andra konstanter i modellen (Kіr se nedan).

Hastighetskonstanten för absorption (absorption) (beteckning K01, dimension - h-1) är en parameter som kännetecknar hastigheten för läkemedelsinträde från injektionsstället in i den systemiska cirkulationen med en extravaskulär administreringsväg.

Hastighetskonstanten för läkemedelsövergången mellan delar (kamrar) i flerdelade (flerkammar) modeller (beteckning Kf, dimensionen är h-1, min-1) är en parameter som kännetecknar hastigheten för läkemedelsutträdet från i:et "th kammaren till / - u. Till exempel, i en tvådelad modell finns det två övergångshastighetskonstanter - en karakteriserar övergångshastigheten från den centrala (första kammaren) till den perifera (andra) och betecknas /C, 2 ; den andra kännetecknar den omvända processen och betecknas K2X. Förhållandet mellan dessa konstanter bestämmer läkemedlets jämviktsfördelning. Totalt kännetecknas kinetiken för distributionsprocessen mellan de två kamrarna av en komplex parameter som beror på hastighetskonstanten av alla processer som beaktas av modellen.Inom ramen för den tvådelade modellen betecknas denna parameter a, dess dimension är h-1, min-1.

Utsöndringshastighetskonstant (beteckning Ke eller Keh, enhet - h-1, min-1) är en parameter som kännetecknar läkemedlets utsöndringshastighet med valfri utsöndring: med urin, avföring, saliv, mjölk etc. Inom ramen för en linjär modell, bör denna konstant sammanfalla i storlek med i händelse av att läkemedlet utsöndras från kroppen endast oförändrat på ett sätt, till exempel med urin. I andra fall är värdet på Kex lika med bråkdelen av Ke1-

Halveringstid för eliminering av läkemedlet (beteckning Tx / 2, dimension - h, min) - tiden för eliminering från kroppen av hälften av den administrerade och mottagna dosen av läkemedlet. Motsvarar tidpunkten för en halvering av koncentrationen av läkemedlet i plasma (serum) i blodet vid platsen för en mono-exponeringsminskning av läkemedlets plasmanivå (serum), dvs i P-fasen.

Värdet på T|/2 bestäms totalt av utsöndringen och biotransformationen av läkemedlet, d.v.s. dess eliminering. Elimineringshalveringstiden beror unikt på: för en endelad modell - T1 / 2 = 0,693 / Keh för en flerdelad modell - T1 / 2 - 0,693 / p.

Halva absorptionsperioden (semi-absorption) av läkemedlet (beteckning Tx / 2a, dimension - h, min) - den tid som krävs för absorption (absorption) från injektionsstället till den systemiska cirkulationen av halva den administrerade dosen. Parametern används för att beskriva läkemedlets kinetik i fallet med dess extravaskulära administrering och beror unikt på hastighetskonstanten för läkemedlets absorption.

Halveringstiden för läkemedlet (beteckning Tx / 2a, dimension - h, min) är en villkorad parameter som kännetecknar fördelningen mellan den centrala kammaren, inklusive blodplasma, och den perifera kammaren (organ, vävnader) inom ramen för en tvådelad modell. Värdet på Tx/2a motsvarar tiden för att nå läkemedelsnivåer lika med 50 % av de jämviktskoncentrationer som observeras när jämvikt uppnås mellan blodet och andra vävnader.

Läkemedlets skenbara initiala koncentration (beteckning C0 eller C °, dimensionen är mmol/l, μg/l, ng/ml, etc.) är en villkorlig parameter lika med den koncentration som skulle erhållas i blodplasman om drogen injicerades i blodet och omedelbart dess distribution över organ och vävnader (vid analys av en endelad modell) eller i volymen av den centrala kammaren (vid analys av två- och flerdelade modeller). Värdet av C med linjär kinetik för läkemedlet i kroppen är direkt proportionell mot dosen av läkemedlet.

Stationär koncentration av läkemedlet i blodplasman (beteckning Css, dimension - mmol / l, μg / l, ng / ml) är den koncentration som etableras i blodplasman (serum) när läkemedlet kommer in i kroppen med en konstant hastighet .

Vid intermittent administrering (mottagning) av läkemedlet vid samma tidsintervall i samma doser, används begreppen maximal stationär koncentration (C™x) och minimal stationär koncentration (C™p).

Läkemedlets distributionsvolym (beteckning Vd eller V, dimension - l, ml) är en villkorlig parameter som kännetecknar graden av infångning av läkemedlet av vävnader från blodplasma (serum). Värdet på Vd inom den endelade modellen är lika med en sådan betingad volym vätska i vilken hela dosen av läkemedlet som kommit in i kroppen fördelas så att en koncentration som är lika med den skenbara initiala koncentrationen (CO) erhålls. Ofta hänvisas distributionsvolymen till en enhet av patientens kroppsvikt (G, kg) och den specifika distributionsvolymen erhålls (beteckning Ad, dimension - l / kg, ml / g). I flerdelade modeller introduceras konceptet med distributionsvolymen i den i:te kammaren (beteckning Vh, dimension - l, ml). Till exempel, när man analyserar en tvådelad modell, beräknas volymen av den första, centrala kammaren (1/), som även inkluderar blodplasma. Den totala eller kinetiska distributionsvolymen i sådana modeller (beteckning V $, dimension - l, ml) kännetecknar fördelningen av läkemedlet efter att ha nått ett tillstånd av kvasistationär jämvikt mellan koncentrationen av läkemedlet i blodet (centralkammaren) och andra vävnader (perifera kammare). För en tvådelad modell är uttrycket Кр = (kei/$)/Vu giltigt. För denna modell föreslås även att man använder den stationära fördelningsvolymparametern (beteckning Vss, dimension - l, ml), som är proportionell mot distributionsvolymen i den första kammaren.

Ofta kallas distributionsvolymen "uppenbar", vilket bara gör terminologin svårare, men inte introducerar ytterligare förtydliganden, eftersom villkoren för denna parameter följer av dess definition.

Läkemedlets totala clearance (synonymer: kroppsclearance, plasma (serum) clearance, plasma (serum) clearance; beteckning C1, eller C1T, enhet - ml / min, l / h) - en parameter som motsvarar testvolymen vävnad frisatt från läkemedlet under tidsenhet. I det enklaste fallet är läkemedelsclearance förhållandet mellan elimineringshastigheten på alla möjliga vägar och koncentrationen av läkemedlet i biologiska vävnader.

Renal (njur) clearance av läkemedlet (beteckning C / njure, Clr, ClR, dimension - l / h, ml / min) är en parameter som bestämmer hastigheten för eliminering av läkemedlet från kroppen genom dess utsöndring genom njurarna. C1G-värdet motsvarar (villkorligt) den del av distributionsvolymen från vilken läkemedlet elimineras i urinen per tidsenhet.

Extrarenal (extrarenal) clearance av läkemedlet (beteckning C1en C/v/poch, C1m, dimension - l/h, ml/min) är en parameter som kännetecknar elimineringshastigheten från läkemedlets kropp på andra sätt förutom urinutsöndring , främst på grund av biotransformation (metabolism) av läkemedlet och dess utsöndring med galla. Värdet på C1er motsvarar (villkorligt) den del av distributionsvolymen från vilken läkemedlet elimineras per tidsenhet genom alla elimineringsvägar totalt, förutom utsöndring via njurarna.

Arean under koncentration-tidskurvan (synonym med arean under den farmakokinetiska kurvan; beteckning AUC eller S, enhet - mmol-h-l-1, mmol-min-l-1, μg-h-ml-1, μg-min -ml_1, ng-h-ml-1, ng min-ml-1, etc.) - på grafen i koordinater koncentrationen av läkemedlet i plasma (serum) blod, Cp - tid efter läkemedelsadministrering, G, area av siffran som begränsas av den farmakokinetiska kurvan och koordinataxlarna. AUC är relaterat till en annan farmakokinetisk parameter - distributionsvolym; AUC är omvänt proportionell mot läkemedlets totala clearance. Med linjäriteten hos läkemedlets kinetik i kroppen är AUC-värdet proportionellt mot den totala mängden (dosen) av läkemedlet som har kommit in i kroppen. Ofta används området inte under hela den farmakokinetiska kurvan (från noll till oändlighet i tid), utan arean under en del av denna kurva (från noll till någon tid t)\ denna parameter betecknas med AUC,.

Tid för att nå maximal koncentration (beteckning £max eller /max, enheter - h, min) - tiden för att nå koncentrationen av läkemedlet i blodet.

]

Många farmakogenetiska mönster finner sin förklaring ur farmakokinetikens synvinkel - ett viktigt område inom farmakologisk forskning som beskriver processerna för absorption, distribution, metabolism och eliminering (utsöndring) av ett läkemedel som introduceras i kroppen. De viktigaste farmakokinetiska parametrarna som används för att utveckla läkemedel och rationalisera deras användning beskrivs nedan.

Patienter med kroniska sjukdomar som diabetes och epilepsi måste ta medicin varje dag resten av livet. Vissa människor behöver dock bara en dos av läkemedlet för att lindra huvudvärk.

Det sätt som en person använder för att ta ett läkemedel kallas doseringsregim. Både varaktigheten av läkemedelsterapin och doseringsregimen beror på målen för terapin (behandling, lindring av sjukdomsförloppet, förebyggande av sjukdomen och vid utövandet av sportträning - en ökning av allmän och speciell sportprestanda, acceleration av kroppens återhämtningsprocesser efter kraftig fysisk och psyko-emotionell stress). Eftersom nästan alla läkemedel har biverkningar, uppnås rationaliseringen av farmakoterapin genom att välja det optimala förhållandet mellan terapeutiska och biverkningar av läkemedlet.

Men först och främst är det nödvändigt att välja rätt läkemedel. Beslutet fattas på grundval av en noggrann diagnos av sjukdomen, kunskap om patientens kliniska tillstånd och en djup förståelse för både patogenetiska mekanismer och läkemedlets verkningsmekanismer. Därefter bör du bestämma dos, doseringsregim och administreringslängd. Detta måste ta hänsyn till den terapeutiska bredden, eller skillnader mellan effektiva och toxiska doser. Frekvensen av administrering bestäms av den tid under vilken det finns en signifikant minskning av effekten efter en enda dos av läkemedlet. Behandlingstiden bestäms av den tid det tar att uppnå en terapeutisk effekt utan betydande biverkningar, i vissa fall uppstår även farmakoekonomiska problem. För varje patient bör dessa frågor övervägas i kombination.

Samband mellan farmakokinetiska och farmakodynamiska faser av läkemedelsverkan

På senare tid var grunden för deras beslut trial and error-metoden, där dos, doseringsregim och administreringssätt valdes empiriskt utifrån förändringen i patientens tillstånd. Men i vissa fall ledde de valda regimerna till toxiska manifestationer eller var ineffektiva. Det var till exempel inte klart varför tetracyklin skulle administreras var 6-8:e timme och digoxin - en gång om dagen; varför morfin är effektivare när det administreras intramuskulärt än oralt, etc.

För att övervinna begränsningarna i det empiriska tillvägagångssättet och svara på de frågor som har uppstått är det nödvändigt att förstå händelserna som följer efter att ha tagit läkemedlet. In vitro och in vivo studier visar att effekt och toxicitet är en funktion av läkemedelskoncentrationen i biovätskan vid verkningsstället. Av detta följer att målet med farmakoterapi kan uppnås genom att upprätthålla en adekvat koncentration av läkemedlet vid verkningsstället under hela behandlingsperioden. Det är dock ytterst sällsynt att läkemedlet är omedelbart i målområdet. Till exempel, för oral administrering, ordineras läkemedel som verkar på hjärnan, hjärtat, neuromuskulära korsningen etc., vilket kräver att de transporteras till verkningsstället. I det här fallet distribueras den medicinska substansen i alla andra vävnader, inklusive de organ, särskilt levern och njurarna, som tar bort den från kroppen.

Figuren visar de fenomen som uppstår efter att ha tagit läkemedlet inuti. Inledningsvis överstiger hastigheten för dess inträde i kroppen elimineringshastigheten, medan koncentrationerna i blodet och andra vävnader ökar, ofta överstiger den nivå som krävs för att manifestera en terapeutisk effekt och ibland orsakar toxiska effekter. Då blir hastigheten för eliminering av läkemedlet högre än absorptionshastigheten, så koncentrationen av läkemedlet i både blod och vävnader minskar, och manifestationerna av dess verkan minskar. Således, för att rationalisera användningen av läkemedlet, är det nödvändigt att ha en uppfattning om kinetiken för processerna för absorption, distribution och eliminering, dvs farmakokinetik. Tillämpningen av farmakokinetiska parametrar för hanteringen av den farmakoterapeutiska processen är föremål för klinisk farmakokinetik.

Patientens tillstånd efter att ha tagit läkemedlet kan delas in i två faser: farmakokinetik, där dosen, doseringsformen, administreringsfrekvensen och administreringssättet är förknippade med beroendet av läkemedelskoncentrationen - tid, och farmakodynamisk fas, där koncentrationen av läkemedlet vid verkningsstället är relaterat till amplituden av den inducerade effekten.

Isoleringen av dessa två faser bidrar till utvecklingen av doseringsregimen. För det första kan man skilja mellan farmakokinetiska och farmakodynamiska orsaker till en ovanlig läkemedelsreaktion. För det andra används de viktigaste farmakokinetiska parametrarna för alla läkemedelssubstanser; information erhållen om farmakokinetiken för ett läkemedel kan vara förutsägande för farmakokinetiken för ett annat läkemedel med en liknande biotransformationsväg. För det tredje, genom att förstå ett läkemedels farmakokinetik kan du välja metoden för dess användning, utarbeta en individuell doseringsregim med förutsägbara konsekvenser.

Sålunda är den grundläggande principen för klinisk farmakokinetik att storleken på både de önskade och toxiska effekterna är funktioner av läkemedelskoncentrationen vid verkningsstället/verkningsställena. Följaktligen uppstår terapeutiskt misslyckande när koncentrationen av läkemedlet antingen är för låg, vilket inte tillåter effekten att manifestera sig, eller för hög, vilket orsakar toxiska komplikationer. Mellan dessa koncentrationsgränser ligger området som avgör behandlingens framgång. Detta område kan betraktas som ett "terapeutiskt fönster". Mycket sällan är det möjligt att direkt mäta koncentrationen av läkemedlet på platsen för dess verkan, vanligtvis mäts innehållet av den administrerade substansen och / eller dess metaboliter i tillgängliga biosubstrat - i plasma, blodserum. Den optimala doseringsregimen kan betraktas som en regim som säkerställer koncentrationen av läkemedelssubstansen i blodplasman inom det "terapeutiska fönstret". Därför ges läkemedel oftast med diskreta tidsintervall för att upprätthålla en balans med elimineringsprocessen.

Kurvan för förändringar i koncentrationen av läkemedlet i blodplasman efter en enda oral dos

Utvecklingen av farmakokinetisk forskning under andra hälften av XX-talet. viktigt för läkemedelsindustrin. Till exempel, om det visar sig att det aktiva läkemedlet inte absorberas tillräckligt, även om det är avsett för oral administrering, kan du välja en förening med mindre aktivitet, men bättre permeabel för kroppen. Ett sådant beslut kan fattas vid prekliniska studier, eftersom de huvudsakliga farmakokinetiska processerna för däggdjur är likartade och kan extrapoleras från djur till människor. Samma slutsats kan dras i förhållande till farmakokinetiska experiment på djur som syftar till att välja ut de doser av läkemedlet som rekommenderas för människor.

Farmakokinetik för två läkemedel som innehåller samma läkemedelssubstans i en dos: MTK - minimal toxisk koncentration; MEC - minsta effektiva koncentration

Farmakokinetiska studier under den första fasen av kliniska prövningar, vanligtvis utförda på friska frivilliga, ger en möjlighet att utvärdera olika doseringsformer och doseringsregimer. Farmakokinetisk kontroll i den andra fasen av kliniska prövningar ger en objektiv bedömning av effekt och säkerhet i ett litet urval av patienter, och gör det möjligt att ge rekommendationer om rationell användning av läkemedlet i den tredje fasen av kliniska prövningar. Vid behov fortsätter farmakokinetiska studier efter godkännande av medicinsk användning för att förbättra den farmakoterapeutiska profilen. Sekvensen av aktiviteter för utveckling av ett läkemedel och dess utvärdering visas i diagrammet.

Farmakokinetiska studier behövs också för att lösa det grundläggande problemet med farmakoterapi - individuell känslighet. Orsakerna till skillnader i läkemedels effekter inkluderar ålder, kön, patientens kroppsvikt, typ och svårighetsgrad av sjukdomen, ytterligare läkemedel som patienten tar, dåliga vanor och andra miljöfaktorer som påverkar de farmakokinetiska mekanismerna, vilket i sin tur styrs av en individuell uppsättning gener.

Som ett resultat kommer standarddoseringsregimen hos vissa patienter att vara optimal, i andra - ineffektiv, i andra - giftig.

Att förskriva flera läkemedel till en patient samtidigt kan också leda till problem, eftersom deras interaktion i kroppen kan orsaka förändringar i farmakokinetiken för enskilda läkemedel.

Behovet av att använda farmakokinetiska parametrar vid utveckling och användning av läkemedel är således utom tvivel.

För att beskriva den farmakokinetiska profilen för en läkemedelssubstans används ett antal parametrar som är nödvändiga för att välja en doseringsregim.

Som ni vet är kinetik (av grekiskan kinētikus - att sätta i rörelse) vetenskapen om rörelse, respektive farmakokinetik är vetenskapen om läkemedels "rörelse" i kroppen efter dess administrering på olika sätt.

Klinisk farmakokinetik är en del av klinisk farmakologi som studerar vägarna för läkemedelsinträde i människokroppen, absorption, distribution, biotransformation och utsöndring av läkemedel från kroppen.

För att kunna spåra läkemedlets rörelse i kroppen, bestäms dess koncentration i blodplasman efter administrering under lång tid, med hjälp av moderna fysikalisk-kemiska analysmetoder (kromatografiska, immuna, etc.). På basis av de erhållna uppgifterna byggs en graf över beroendet av koncentrationen av läkemedlet (eller dess metabolit) i tiden efter administreringen av läkemedlet. En sådan graf kallas en farmakokinetisk kurva (Fig. 2-1).

Enligt fig. 2-1 kan man se att den aktiva substansen, som frigörs från doseringsformen, gradvis absorberas i den systemiska cirkulationen (graf 1), fördelad över organ och vävnader, når ett visst maximalt värde, går igenom olika stadier av biotransformation och utsöndras från kroppen. Följande huvudsakliga farmakokinetiska processer särskiljs: absorption (absorption), distribution, association med plasmaproteiner, biotransformation (metabolism), utsöndring (eliminering).

Ris. 2-1. Farmakokinetisk kurva (1 - för en beredningsform med absorption, t.ex. när den tas oralt; 2 - för en beredningsform avsedd för intravaskulär administrering, t.ex. intravenös).

Det bör noteras att dessa processer i kroppen inte sker sekventiellt, utan samtidigt, d.v.s. en del av läkemedlet har absorberats och metaboliseras redan, en del är fortfarande associerad med proteinet och den andra absorberas bara. I detta avseende är det extremt svårt att beskriva alla detaljer om distributionen av läkemedlet i kroppen, i alla organ och vävnader. Den matematiska beskrivningen av farmakokinetiken gör att vi kan representera kroppen som en eller flera isolerade permeabla membrandelar (kammare), i vilka läkemedlet är fördelat och passerar från en kammare till en annan. Konceptet med kameror är godtyckligt, eftersom det inte finns något anatomiskt begränsat utrymme bakom det. Sådan modellering kallas kammare. Den centrala kammaren tas vanligtvis som blodplasma, dess beståndsdelar och välperfunderade organ (hjärta, lungor, lever, njurar, endokrina körtlar); för de perifera - organ och vävnader med relativt sämre blodflöde (muskler, hud, fettvävnad). I dessa kammare distribueras droger i olika hastigheter: snabbare - i det centrala och långsammare - i det perifera. Den enklaste modellen är enkammar. I det här fallet, efter introduktionen av läkemedlet, minskar dess koncentration enligt en monoexponentiell lag. I enlighet med lagarna för linjär kinetik är förändringshastigheten i mängden av läkemedlet i kammaren proportionell mot dess mängd i denna kammare.