Läkemedel baserade på proteiner och oligonukleotider. Antisensoligonukleotider. Metoder för att skydda läkemedel baserade på antisens-oliglenukleotider från förstörelse av intracellulära nukleaser. Parenteral administreringsväg för ASO

Problemets brådska. De främsta orsakerna till den otillräckliga effektiviteten av kemoterapeutisk behandling av onkologiska sjukdomar är den låga biotillgängligheten av antitumörmedel för tumören, behovet av att använda höga doser av läkemedel och den icke-selektiva naturen hos dessa läkemedel. Den begränsade penetrationen av läkemedel i biologiskt heterogena tumörer leder till att en del av tumörcellerna överlever, även efter långtidsbehandling med cellgifter. Behandling med höga doser, nödvändig för fullständig remission, orsakar allvarliga systemiska biverkningar, som ofta tvingar patienter att avbryta behandlingen. Dessutom är långvarig användning av kemoterapeutiska medel fylld av utvecklingen av multidrogresistens, vilket gör de använda läkemedlen ineffektiva. Fenomenet läkemedelsresistens är baserat på intracellulära mekanismer av olika karaktär, såsom en minskning av transporten av läkemedel över plasmamembranet, en kränkning av uttrycksnivån för onkogener, skador på signaltransduktionssystem etc. För att öka effektiviteten av tumörterapi är det nödvändigt att öka selektiviteten för verkan av läkemedel. Två riktningar kan urskiljas här: utvecklingen av nya mycket selektiva läkemedel och skapandet av nya system för reglerad transport av välkända antitumörföreningar in i målceller.

Selektiviteten för verkan av ett läkemedel kan ökas genom att använda målinriktade medel i leveranssystem - molekyler som kan binda till specifika determinanter på cellytan. Sålunda bestämmer användningen av den riktade komponenten interaktionen mellan det selektiva tillförselsystemet med strikt definierade celler och vävnader, i synnerhet tumörceller. Fysiologiska ligander av tillväxtfaktorreceptorer eller onkofetalproteiner kan fungera som målinriktade medel eller vektorer; tillväxtfaktorer själva och oncofetala proteiner. Anticancerläkemedlet kan kopplas till vektorn kovalent för att bilda ett konjugat, eller icke-kovalent för att bilda ett starkt komplex. Bindning av en målmolekyl till en specifik receptor på cellytan inducerar processen med receptormedierad endocytos, vilket säkerställer ackumulering av ett läkemedel av tumörceller, vars molekylära mål är beläget inuti cellen.

Det bör noteras att i vissa fall är användningen av selektiva leveranssystem det enda sättet att använda den terapeutiska potentialen hos vissa mycket toxiska antitumörantibiotika, till exempel antibiotika av enediyne-serien. Ett exempel är läkemedlet Mylotarg, som är ett konjugat av kalichemiacin Xi med humaniserade antikroppar mot CD33. Dessutom kan användningen av högeffektiva tillförselsystem avsevärt öka den terapeutiska effekten av antisensoligonukleotider, som tyvärr ännu inte har funnit tillämpning i klinisk praxis.

Framgångsrik lösning av problemet med riktad transport av läkemedel baserade på receptormedierad endocytos bestäms först av allt av valet av en vektormolekyl. Proteinvektorer måste uppfylla ett antal grundläggande krav, inklusive hög affinitet hos vektorerna för motsvarande receptorer på ytan av tumörmålceller, hög stabilitet, möjligheten till deras kemiska modifiering genom konjugering med kemoterapiläkemedel utan förlust av biologiska egenskaper, och tillgång på proteiner i preparativa mängder. Det onkofetala proteinet alfa-fetoprotein motsvarar närmast dessa krav. Viktiga faktorer vid utformningen av selektiva tillförselsystem är också valet av ett läkemedel (cytostatiskt medel, fotosensibilisator, antisensoligonukleotid) och en länk som förbinder de målinriktade och cytostatiska komponenterna. Screening av de konstruerade konstruktionerna i in vitro-systemet och studier av deras intracellulära beteende gör det möjligt att identifiera de mest optimala varianterna av leveranssystem.

Syftet med detta arbete var att utveckla principer för att skapa system för selektiv leverans av anticancerläkemedel och terapeutiska oligonukleotider till tumörceller baserat på naturliga och rekombinanta proteiner och peptider och att identifiera mönster som bestämmer deras effektivitet. Forskningsmål:

Val av protein- och peptidvektormolekyler för selektiv leverans av anticancerläkemedel och antisensoligonukleotider;

Skapande av konstruktioner för selektiv leverans av anticancerläkemedel till målceller baserat på alfa-fetoprotein och dess peptidfragment,

Studie av internalisering och intracellulär distribution av läkemedel beroende på typ av konstruktion för att optimera leveranssystem;

Utveckling av tillvägagångssätt för att övervinna multidrogresistens med hjälp av riktade leveranssystem; Utveckling av konstruktioner baserade på alfa-fetoprotein och epidermal tillväxtfaktor för selektiv leverans av antisensoligonukleotider och utvärdering av deras effektivitet.

Vetenskaplig nyhet och praktisk betydelse.

Närvaron av AFP-receptorer har bevisats både på ytan av celler av humana tumörlinjer och på histologiska sektioner av mänskliga maligna tumörer (äggstockar, bröst, lever, mage, tarmar). På sektioner av godartade tumörer och normala vävnader, såväl som på ytan av vilande lymfocyter isolerade från blodet från friska frivilliga, hittades inte AFP-receptorn. Sålunda kan AFP-receptorn användas som en tumörmarkör för ett brett spektrum av maligna tumörer, och antikroppar mot receptorn kan användas för att diagnostisera tumörer.

Konceptet med ett system för riktad leverans av biologiskt aktiva föreningar till målceller med användning av AFP och dess peptidfragment som målmotiv har formulerats och utvecklats.

Metoder har utvecklats som tillåter in vitro-experiment i cellkulturer för att förutsäga effektiviteten av läkemedel med selektiv verkan.

Det visade sig för första gången att det rekombinanta C-terminala fragmentet av AFP (från 357 till 590 a.a.) specifikt binder till AFP-receptorn, endocyteras av tumörceller som AFP och på samma sätt som AFP hämmar den östradiol-inducerade tillväxten av hormon -beroende tumörceller. Således kan detta rekombinanta protein användas som en vektormolekyl i målinriktade leveranssystem.

Skapade genkonstruktioner för inducerad biosyntes av C-terminala fragment av AFP i E. coli. Mycket effektiva metoder för att isolera rekombinanta AFP-fragment har utvecklats.

Förmågan hos det biologiskt aktiva fragmentet av AFP-oktapeptiden GIP8 (472-479 a.a.) att selektivt binda till ytan av tumörceller och internaliseras av dem med hög effektivitet har visats för första gången, vilket öppnar för möjligheten att använda GIP8 som en vektor i målinriktade leveranssystem.

Effektiviteten och selektiviteten av antitumöraktiviteten av AFP-, AFP-ZVS- och GIP8-konjugat in vitro mot ett brett spektrum av humana tumörcellinjer har bevisats. Regelbundenheterna för deras intracellulära translokation har studerats, beroendet av effektiviteten av konjugatverkan på labiliteten av den kemiska bindningen mellan proteinet och det cytostatiska medlet har visats.

Vid användning av riktade tillförselsystem baserade på AFP fann man möjligheten att övervinna multiläkemedelsresistensen hos tumörceller på grund av aktiviteten av Pgpl70.

Den höga antitumöreffektiviteten av AFP-konjugat med esperamycin Aib visades för första gången in vivo.

System för selektiv leverans av terapeutiska oligonukleotider har utvecklats och den grundläggande möjligheten och löftet att använda proteinvektorer (AFP och epidermal tillväxtfaktor) för deras riktade leverans till tumörceller har visats.

De viktigaste bestämmelserna för försvar:

1. AFP-receptorn är ett unikt tumörspecifikt antigen som finns på ytan av tumörceller och frånvarande från de flesta normala celler.

2. Alfa-fetoproteinreceptorn kan tjäna som mål för selektiv antitumörterapi. Genom att binda specifikt till dess receptor, internaliseras alfa-fetoprotein av tumörceller tillsammans med molekyler av medicinska föreningar som är kovalent fästa till det, vilket säkerställer selektiv leverans av läkemedel till tumörceller.

3. Användningen av riktade tillförselsystem baserade på alfa-fetoprotein gör det möjligt att övervinna multiläkemedelsresistensen hos tumörceller orsakad av plasmamembranets ABC-transportörer.

4. Rekombinanta alfa-fetoproteinfragment som innehåller ett receptorbindande motiv kan användas i selektiva leveranssystem istället för det naturliga fullängdsproteinet.

5. Användningen av proteinvektorer (AFP och epidermal tillväxtfaktor) kan avsevärt öka effektiviteten av intracellulär leverans av antisensoligonukleotider.

Författarens personliga bidrag består i utvecklingen av idén, organisationen och genomförandet av experimentella studier, analys, generalisering och tolkning av de erhållna resultaten. Alla experiment med cellkulturer utfördes direkt av författaren. Godkännande av arbete.

Huvudresultaten av arbetet rapporterades vid V International Symposium on Biology and Clinical Usefulness of Tumor Markers (1995, Barcelona, ​​​​Spanien), XVI Intern.

Congress of Clinical Chemistry, (1996, London), The interdependence of Tumor Biology and Clinical Oncology (1996, Coronado, USA), sid. 121. Meeting of the International Society for Oncodevelopmental Biology and Medicine (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Den europeiska cancerkonferensen ECCO (1997, Frankrike), Rysslands nationella kongress "Man and medicine" (2000, 2005, Moskva), 37:e årliga vetenskapliga mötet för European Society for Clinical Investigation (2003, Verona, Italien), 1:a EUFEPS-konferensen om optimering av läkemedelsleverans och -formulering: Nya utmaningar vid läkemedelsleverans (2003, Versailles, Frankrike), Den 5:e ISTC/Korea workshop om bioteknik (2004, Chungbuk, Korea), World Conference on Magic Bullets (2004, Nürnberg, Tyskland), International Conference on Molecular Medicine and Biosafety (2005, Moskva), III Moscow International Congress "Biotechnology: Status och utvecklingsmöjligheter" (2005, Moskva), Moskvas internationella konferens "Biotechnology and Medicine" (2006, Moskva), 19:e mötet för European Association for Cancer Research (EACR), Budapest, Ungern, 1-4 juli 2006, konferens " Ny teknisk plattform för biomedicinsk forskning (biologi, sjukvård, apotek)" (2006, Rostov-on-Don), I International Scientific and Practical Conference "Post-genomic Methods of Analysis in Biology, Laboratory and Clinical Medicine" (2010, Moskva) .

Avhandlingens struktur och omfattning. Arbetet presenteras på 256 sidor maskinskriven text och består av en introduktion, litteraturgenomgång, beskrivning av forskningsmetoder, presentation och diskussion av resultaten, slutsats, slutsatser och en referenslista som omfattar 406 källor. Avhandlingen innehåller 94 figurer och 14 tabeller.

1. Konceptet med ett system för målinriktad leverans av biologiskt aktiva föreningar till tumörceller har utvecklats, där alfa-fetoprotein (AFP) och dess fragment används som ett målmotiv.

2. Närvaron av AFP-receptorer har fastställts både på ytan av celler av humana tumörlinjer och på celler av humana maligna tumörer (äggstockar, bröst, lever, mage, tarmar). På sektioner av godartade tumörer och normala vävnader, såväl som på ytan av lymfocyter från friska frivilliga, hittades inte AFP-receptorn.

3. Det har visats att inte bara AFP utan även dess rekombinanta C-terminala fragment binder specifikt till AFP-receptorn och endocyteras av tumörceller.

4. Det visade sig att det biologiskt aktiva fragmentet av AFP, GIP8-oktapeptiden, binder selektivt till en okänd receptor på ytan av tumörceller, internaliseras med hög effektivitet och kan användas som en vektor i målinriktade leveranssystem.

5. Det har fastställts att konjugat av antitumörläkemedel med AFP selektivt ackumuleras av målceller, har en uttalad cytostatisk effekt på tumörceller och har låg toxicitet för normala mänskliga celler; effektiviteten av konjugaten bestäms av labiliteten av den kemiska bindningen mellan proteinet och det cytotoxiska medlet.

6. Användningen av AFP-baserade riktade tillförselsystem gör det möjligt att övervinna multiläkemedelsresistensen hos tumörceller på grund av Pgpl70-aktivitet.

7. Effektiviteten av doxorubicintransport in i tumörceller i sammansättningen av konjugat med AFP överstiger signifikant effektiviteten av dess transport i sammansättningen av konjugat med transferrin och serumalbumin.

8. Den höga antitumöraktiviteten hos AFP-konjugatet med esperamycin Aib in vivo visades med användning av en transplanterad mustumörmodell (bot -30 %, ökad förväntad livslängd - 163 %).

9. Konjugatet av GIP8 AFP-fragmentet med doxorubicin ackumuleras selektivt i känsliga och resistenta tumörcellinjer, har en uttalad cytostatisk effekt på tumörceller och har låg toxicitet för humana mononukleära leukocyter.

Användningen av proteinvektorer baserade på AFP och epidermal tillväxtfaktor för målinriktad leverans av antisensoligonukleotider till målceller har visats.

Slutsats.

Detta arbete ägnas åt studiet av regelbundenhet i utformningen av riktade läkemedelstillförselsystem baserade på proteinvektorer. Studiet av funktionerna i intracellulär translokation av de studerade läkemedlen, deras jämförelse med den biologiska aktiviteten mot tumörceller och normala celler in vitro hjälper till att förutsäga framgången för en viss strategi och därmed optimera processen för att skapa effektiva selektiva anticancerläkemedel.

Användningen av den riktade komponenten bestämmer interaktionen av SAD med strikt definierade celler och vävnader, vilket säkerställer selektiviteten hos läkemedelsverkan. Mekanismen för receptormedierad endocytos främjar ackumuleringen av ett läkemedel vars molekylära mål är beläget inuti cellen.

Jämförelse av SAD, som är (vektorprotein)-linker-(läkemedels)konjugat, där serumalbumin, transferrin och alfa-fetoprotein användes som vektorprotein, visade fördelen med det senare både vad gäller förmågan att ackumuleras av tumör celler och i termer av cytotoxisk aktivitet för dessa celler. Dessa konjugat använde 3-maleimidobensoesyrahydrazid som länk och doxorubicin som läkemedel. Nämnda linker är syralabil och kan genomgå hydrolys i cellulära avdelningar såsom endosomer och lysosomer, och därigenom frisätter läkemedlet från SAD. Doxorubicin, ett antibiotikum från antracyklingruppen, är ett effektivt och allmänt använt terapeutiskt medel. Det finns två huvudmekanismer genom vilka läkemedlet orsakar celldöd: interkalering i DNA, som ett resultat av vilket DOX infogas mellan två intilliggande nukleotider, vilket ger en stark interaktion med DNA och stör replikation och transkription; bindning och hämning av topoisomeras II. På grund av närvaron av en kinongrupp i strukturen är DOX involverad i redoxprocesser, vilket leder till bildandet av fria radikaler som inducerar DNA-skada och lipidperoxidation. Effektiviteten av DOX-terapi beror på dess intracellulära ackumulering.

Free DOX, på grund av sin hydrofobicitet, tränger snabbt in i celler och cellkärnor. Upptagningshastigheten av celler av DOX i konjugatets sammansättning bestäms av antalet specifika receptorer på ytan av målceller och intensiteten av receptorförmedlad endocytos.

Som vektorproteiner (målkomponenter) använde vi, förutom AFP, de välkända transportproteinerna HSA och Trf, som aktivt endocyteras av tumörceller och används med varierande framgång för intratumoral läkemedelstillförsel (se Litteraturöversikt, avsnitt 1,5). AFP-konjugatet med DOX var emellertid signifikant överlägset liknande DOX-konjugat med HSA och Trf både vad gäller ackumuleringseffektivitet i tumörceller och cytotoxisk aktivitet mot dessa celler.

Studien av uttrycket av AFP-receptorn på ytan av celler av humana tumörlinjer och normala perifera blodlymfocyter, såväl som på histologiska sektioner av cancerösa, godartade och normala vävnader med användning av monoklonala antikroppar mot AFPR avslöjade den dominerande närvaron av denna receptor i maligna tumörceller. Senare bekräftades våra resultat av forskning av R. Moro. Sålunda kan AFPR tjäna som ett unikt mål på ytan av tumörceller, och leveranssystem baserade på dess naturliga ligand, AFP, kan tillhandahålla selektiv läkemedelsleverans till dessa celler. Analys av bindningen och endocytosen av fluorescensmärkt AFP antyder en hög effektivitet och specificitet av AFP-ackumulering i aktivt prolifererande tumörceller och frånvaron av denna proteinackumulering i icke-prolifererande lymfocyter.

En in vitro-studie av antitumöreffekten av ett antal AFP-baserade konjugat, i vilka olika cytostatika, antitumörantibiotika, antimetaboliter, fotosensibilisatorer (doxorubicin, daunomycin, calicheamicin, bleomycin, esperamycin, cisplatin, karboxifosfamid) användes som cytotoxiska komponenter, visade hög selektiv antitumöraktivitet. AFP-konjugatet med esperamycin Aib visade signifikant effekt i in vivo-modellexperiment vid behandling av möss med experimentella tumörer, vilket förhindrade utvecklingen av tumörer och ökade livslängden för djur flera gånger. Det bör noteras att detta antibiotikum, som tillhör endiinerna, är en extremt giftig förening. Den kemiska strukturen av enediyne-antibiotika delar ett gemensamt element, ofta kallad "stridsspetsen", som är en 10-ledad endiynring som innehåller två acetyleniska bindningar i a-positioner till dubbelbindningen eller oxiranringen. Under fysiologiska förhållanden och under viss aktivering genomgår en sådan "stridsspets" en omarrangemang till en reaktiv diradikal. Den cytotoxiska effekten av esperamycin beror på induktionen av enkel- och dubbelsträngade DNA-avbrott. Kliniska prövningar av detta läkemedel slutade i misslyckande på grund av dess höga systemiska toxicitet. Det kanske enda sättet att använda potentialen hos detta antibiotikum är att öka dess selektivitet genom kemisk bindning till vektormolekyler, vilket ger riktad leverans till tumören, vilket vi gjorde.

Det bör noteras att valet av en linker som binder vektorproteinet till det cytotoxiska medlet är av särskild betydelse vid utformningen av CAD. Ett cytostatika kan framgångsrikt levereras till målcellen, men om det inte spjälkas från vektorn i tid, kommer den biologiska effekten antingen inte att realiseras eller kommer att uttryckas svagt. En analys av effektiviteten av AFP-konjugat med DOKS, i vilka länkar som skiljer sig i deras labilitet användes, visade att de mest aktiva var konjugat, i vars syntes glutaraldehyd och 3-maleimidobensoesyrahydrazid användes. Den cytotoxiska aktiviteten hos AFP-konjugat med DOX korrelerade med ackumuleringen av DOX i cellkärnor: ju snabbare detta hände, desto mer aktivt var konjugatet. När N-hydroxisuccinimidester av 3-(2-ditiopyridyl)propionsyra användes som en länk, var lokalisering i DOX-celler övervägande cytoplasmatisk, även en dag efter konjugatappliceringen. Samtidigt uppvisade detta konjugat mycket låg aktivitet (25 gånger lägre än fri DOX). Tydligen förhindrar en stark disulfidbindning den snabba klyvningen av DOX i endosomer. I celler är enzymer som kan återställa disulfidbindningen (tiol-proteindisulfidreduktas, tiol-proteindisulfidreduktas, tioredoxin, glutaredoxin, gamma-interferon-inducerbart lysosomal tiolreduktas - GILT) lokaliserade i mikrosomhålan, i strukturerna i Golgi. komplex; tioredoxin och glutaredoxin katalyserar reduktionen av disulfidbindningar i kärnan och cytoplasman; GILT - i sena endosomer/lysosomer (optimalt pH 4-5). Återställande av disulfidbindningar i proteiner sker i sena endosomer/lysosomer efter begränsad proteolys av katepsiner. Återställande av disulfidbindningen genom verkan av tiol-proteindisulfidreduktas saktar ner avsevärt med sjunkande pH. Frisättningen av DOX från konjugat där antibiotikan är fäst vid proteinet via en disulfidbindning verkar vara ganska långsam, vilket förklarar den låga cytotoxiska aktiviteten hos sådana konjugat. Den andra faktorn som kan påverka effektiviteten av det diskuterade konjugatet är modifieringen av aminogruppen i sockerresten i DOX vid införandet av en tiolgrupp med användning av SPDP. Även om ett antal studier har visat produktionen av aktiva DOX-antikroppskonjugat med denna syntesstrategi, har andra studier visat att aminosockermodifiering av DOX minskar den cytotoxiska aktiviteten hos detta antibiotikum och leder till en förlust av den cytotoxiska aktiviteten av antracyklin i konjugera.

Icke desto mindre visade sig användningen av SPDP vid syntesen av AFP-EsA-konjugat vara mycket effektiv. I själva verket var cytotoxiciteten för konjugatet när det testades in vitro för det mesta lägre än den för fritt EsA. Emellertid, som ett resultat av att öka selektiviteten för verkan av EsA i konjugatets sammansättning, var det möjligt att uppnå betydande framgång vid testning av konjugatet in vivo.

De erhållna resultaten gör det möjligt att förutsäga effektivitetsnivån för riktade läkemedel baserat på proteinvektormolekyler. Effektiviteten av sådana läkemedel beror inte bara på vektorproteinet, utan i stor utsträckning på typen av kemisk bindning mellan proteinet och antitumörantibiotikumet. Detta förhållande bör inte vara för starkt, eftersom detta förlorar fördelarna med riktad tillförsel: trots den höga intracellulära koncentrationen av antibiotikumet kanske det senare inte har en farmakologisk effekt om det inte når sitt mål. Men sambandet bör inte vara för labilt, eftersom läkemedlet måste bibehålla sin integritet innan det interagerar med målceller. Samtidigt, när man skapar en riktad konstruktion, måste man ta hänsyn till att klyvningen av läkemedlet (antibiotikum, cytostatika, etc.) från proteinmolekylen sannolikt kommer att ske i endosomer vid pH-värden på 5,5-6 , det vill säga länken som binder AFP-molekylen till läkemedlet helst måste hydrolyseras vid de angivna pH-värdena eller vara ett substrat för endosomala enzymer.

Den viktigaste egenskapen hos de syntetiserade AFP-baserade konjugaten var deras förmåga att vända multiläkemedelsresistens på grund av aktiviteten hos ABC-transportörer.

De erhållna resultaten tillåter oss att dra slutsatsen att AFP effektivt kan användas som ett målinriktat medel för leverans av antitumörläkemedel till tumörceller av olika ursprung.

Den kanske enda betydande nackdelen med naturlig mänsklig AFP är källan till dess isolering: i preparativa mängder kan AFP endast isoleras från abortmaterial. I navelsträngsblod, det biomaterial vi använde, är innehållet av AFP mycket lägre, och i själva verket är detta inte heller den bästa biologiska källan. Därför satte vi uppgiften att erhålla en rekombinant proteinvektor - ett AFP-fragment som innehåller ett receptorbindningsställe som är identiskt med det i den naturliga molekylen. Det resulterande rekombinanta C-terminala fragmentet av AFP (gAFP27) band specifikt till AFP-receptorn på tumörceller och endocytoserades av dem på samma sätt som fullängds human AFP. hAFP27 bibehöll också några andra biologiska egenskaper hos fullängdsproteinet. Användningen av rAFP27 som en vektor i SAD öppnar möjligheten för praktisk användning av proteinets potential som en ligand för AFPR.

Transformerade celler kännetecknas av genförändringar associerade med regleringen av cellproliferation och apoptos. Bland många studier som ägnas åt utvecklingen av nya selektiva medel för tumörceller hör en speciell plats till antisensoligonukleotider. ASONs är en av en klass av nya medel som kan hämma syntesen av specifika tumörassocierade proteiner genom att binda till det mRNA som kodar för dessa proteiner och därigenom blockera proteinsyntesen. Många modifierade (särskilt tiofosfat) ASONs in vitro visade en övertygande minskning av uttrycket av målgenen och förväntades vara framgångsrika mot ett brett spektrum av tumörer. Ett hinder som minskar selektiviteten för verkan av ASON är den nuvarande bristen på adekvat och effektiv SAD av dessa föreningar i målceller, vilket är nödvändigt för att realisera den terapeutiska potentialen hos ASON.

Transformerade celler kännetecknas av genförändringar associerade med regleringen av cellproliferation och apoptos. Bland många studier som ägnas åt utvecklingen av nya selektiva medel för tumörceller hör en speciell plats till antisensoligonukleotider. Antisensoligonukleotider är en sådan klass av nya medel som kan hämma syntesen av specifika tumörassocierade proteiner genom att binda till det mRNA som kodar för dessa proteiner, och därigenom blockera proteinsyntesen. Under de senaste decennierna har flera antisenses utvecklats och testats i prekliniska och kliniska studier. Många av dem visade en övertygande minskning av uttrycket av målgenen i in vitro-system och förväntades vara framgångsrika i ett brett spektrum av tumörer. På grund av tumörernas genetiska heterogenitet verkar användningen av antisense som enda läkemedel inte vara effektiv vid behandling av sjukdomar. Antisenseterapier som riktar sig mot signalvägar involverade i cellproliferation och apoptos är särskilt lovande när de kombineras med konventionella anticancerbehandlingar.

Tillförsel av tiofosfat A8(G) till tumörceller i form av konjugat med AFP visade sig vara extremt effektiv, eftersom det gjorde det möjligt att övervinna barriären av det cytoplasmatiska membranet, vilket begränsar penetrationen av ABOI in i cellerna. antingen i form av en direkt cytostatisk effekt eller i form av sensibilisering av målceller för verkan av andra anticancerläkemedel. Det visade sig att den ospecifika toxiciteten hos vissa sekvenser (G) inte var ett hinder för användningen av dessa (G) , eftersom användningen av en vektormolekyl i SAD begränsade deras toxicitet till tumörceller. Syntesen av konjugat visade sig dock vara en mycket arbetsintensiv process, åtföljd av samma betydande förlust av protein och ABOB.Alternativa konstruktioner, som är icke-kovalenta komplex av proteiner med ABOM, kan vara mer tekniskt avancerade.OB, särskilt deras tiofosfatanaloger, har en hög negativ laddning och kan bilda starka komplex med polykatjoniska molekyler. För att öka effektiviteten av bildandet av sådana komplex infördes en positivt laddad sekvens i molekylerna av rekombinanta proteiner (hAFP27 och EuR), vilket säkerställer deras starka interaktion med LBM. De resulterande konstruktionerna visade sig vara framgångsrika SBP, som inte bara kraftigt ökar effektiviteten av ABOB-ackumulering i celler som kännetecknas av ett ökat innehåll av receptorer för ovanstående proteiner, utan också skyddar naturliga fosfodiester GO från nedbrytning. Användningen av en mitogen, som är EOP, som en målinriktad komponent i SAD, begränsar dock intervallet av applicerade ABO, vilket i vissa fall förhindrar realiseringen av en biologisk effekt. Det är möjligt att modifiering av den receptorbindande regionen i EuR-molekylen kan bidra till att lösa detta problem, vilket leder till att förmågan hos receptorn att aktiveras (förmågan att autofosforylera) kommer att förloras, men det påverkar inte förmågan hos receptorn att internaliseras efter bindning till dess ligand.

Resultaten av experimentella studier som presenteras i detta dokument indikerar den höga effektiviteten och selektiviteten hos riktade leveranssystem baserade på alfa-fetoprotein, dess fragment och modifierad epidermal tillväxtfaktor.

Framsteg i studiet av de molekylära mekanismerna för sjukdomspatogenes och framväxten av nya metoder inom området molekylärbiologi och bioteknik öppnar möjligheter för utveckling av nya läkemedel som selektivt påverkar olika signalvägar som är karakteristiska för tumörceller och därmed möjligheten. av riktad individuell behandling baserad på ett unikt komplex av molekylära mål som produceras av patientens tumör. Läkemedel kan nå målet på egen hand (t.ex. terapeutiska antikroppar), eller som en del av leveranssystem riktade mot specifika organ som påverkas av tumören, eller direkt till ytan eller in i cancerceller. Förstå tumörens cellbiologi, studier av tumörcellers mikromiljö kommer att möjliggöra utvecklingen av effektiva alternativ för riktade läkemedel.

1 Jain R.K. Leverans av molekylär och cellulär medicin till solida tumörer. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. Nr 1-3. S. 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Läkemedelstillförsel och transport till solida tumörer. // Pharm Res. 2003. V. 20. Nr 9. P. 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. Översikt över den kliniska utvecklingen av rituximab: första monoklonala antikroppen godkänd för behandling av lymfom. // Semin Oncol. 1999. V. 26. Nr 5 Suppl 14. S. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C „ Wilhelm M „ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W „ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab behandling av patienter med B-cells kronisk lymfatisk leukemi. // Blod. 2001. V. 98. Nr 5. s. 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Återupptäcka alemtuzumab: nuvarande och framväxande terapeutiska roller. //Br J Haematol. 2009. V. 144. Nr 6. s. 818-831.

6. Ravandi F., O "Brien S. Alemtuzumab i KLL och andra lymfoida neoplasmer. // Cancer Invest. 2006. V. 24. Nr. 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) vid behandling av kronisk lymfatisk leukemi. // Onkogen. 2007. V. 26. Nr 25. s. 3644-3653.

8. Baselga J. En översyn av EGFR riktad terapi. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. Nr 4. s. 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Riktade terapier vid bröstcancer: etablerade läkemedel och den senaste utvecklingen. // Curr Clinic Pharmacol. 2008. V. 3. Nr 2. s. 85-98.

10. Goldenberg M.M. Trastuzumab, en rekombinant DNA-härledd humaniserad monoklonal antikropp, ett nytt medel för behandling av metastaserad bröstcancer. // Clin Ther. 1999. V. 21. Nr 2. s. 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Human bröstcancer: korrelation av återfall och överlevnad med amplifiering av HER-2/neu-onkogenen. // Vetenskap. 1987. V. 235. Nr 4785. S. 177-182.

12. Azim H., Azim H.A., Jr. Inriktning på Her-2/neu i bröstcancer: så enkelt som detta! // Onkologi. 2008. V. 74. Nr 3-4. S. 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado B., Gascon P. Verkningsmekanism för anti-HER2 monoklonala antikroppar: vetenskaplig uppdatering om trastuzumab och 2C4. // Adv Exp Med Biol. 2003. V. 532. S. 253-268.

14. Stern M., Herrmann R. Översikt över monoklonala antikroppar i cancerterapi: närvarande och löfte. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. Nr 1. S. 11-29.

15. Gutheil J. Löftet om monoklonala antikroppar för behandling av cancer. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. Nr 1. S. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Monoklonala antikroppar vid behandling av maligna tumörer. // Praktisk onkologi. 2003. V. 4. Nr 3. R. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi H. Prodrug kemoterapeutika kringgår p-glykoproteinresistens och dödar tumörer in vivo med hög effekt och målberoende selektivitet. // Onkogen. 2004. V. 23. Nr 20. s. 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Teknikinsikt: cytotoxiska läkemedelsimmunkonjugat för cancerterapi. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. V. 4. Nr. 4. s. 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) för återfall av CD30-positiva lymfom. // New England Journal of Medicine. V. 363. N:o 19. P. 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Fas I-studie av Trastuzumab

21. DM1, ett HER2-antikropps-läkemedelskonjugat, ges var tredje vecka till patienter med HER2-positiv metastaserad bröstcancer. // Journal of Clinical Oncology. V. 28. Nr 16. s. 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: ett anti-CD33-immunkonjugat för behandling av akut myeloid leukemi. // Expert åsikt Biol Ther. 2008. V. 8. Nr 4. s. 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O "Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. Rollen av gemtuzumab ozogamicin i akut leukemiterapi. // Br J Haematol. 2006. V. 132. P No. 4. 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. Återpopulation av leverendotel med benmärgshärledda celler. // Lancet. 2001. V. 357. Nr 9260. s. 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Calicheamicin gamma II: ett antitumörantibiotikum som specifikt klyver dubbelsträngat DNA-ställe. // Vetenskap. 1988. V. 240. Nr 4856. s. 1198-1201.

26. Reiter Y. Rekombinanta immunotoxiner i målinriktad cancercellsterapi. // Adv Cancer Res. 2001. V. 81. S. 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Inkluderandet av en furinkänslig spacer förstärker cytotoxiciteten hos ribotoxinrestriktocin innehållande rekombinanta enkelkedjiga immunotoxiner. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. Kreitman R.J. Rekombinanta immunotoxiner innehållande trunkerade bakteriella toxiner för behandling av hematologiska maligniteter. // BioDrugs. 2009. V. 23. Nr 1. S. 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. Mekanismer för heterogen fördelning av monoklonala antikroppar och andra makromolekyler i tumörer: betydelsen av förhöjt interstitiellt tryck. // Cancer Res. 1988. V. 48. Nr 24 Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. Monoklonal antikroppsterapi för solida tumörer. // Cancer Treat Rev. 2000. V. 26. Nr 4. s. 269-286.

31. Brada M. BCL2-genen: aktuell relevans för klinisk onkologi. // Eur J Cancer. 1992. V. 28. Nr 1. s. 270-272.

32. Yip K.W., Reed J.C. Bcl-2 familjens proteiner och cancer. // Onkogen. 2008. V. 27. Nr 50. s. 6398-6406.

33 Reed J.C. Bcl-2 familjeproteiner: strategier för att övervinna kemoresistens vid cancer. //Adv Pharmacol. 1997. V. 41. P. 501-532.

34 Reed J.C. Bel-2 familjeproteiner: regulatorer av kemoresistens vid cancer. // Toxicol Lett. 1995. V. 82-83. S. 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen vid behandling av metastaserande melanom. // Future Oncol. 2007. V. 3. Nr. 3. s. 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, BCL-2 antisense oligonukleotid Genta, G 3139, GC 3139, oblimersen natrium. // Drugs R D. 2007. V. 8. Nr 5. s. 321-334.

37. Manoharan M. Oligonukleotidkonjugat som potentiella antisensläkemedel med förbättrat upptag, biodistribution, riktad leverans och verkningsmekanism. /"/ Antisense Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. Nr. 2. P. 103-128.

38. Abels C. Målinriktning av det vaskulära systemet hos solida tumörer genom fotodynamisk terapi (PDT). // Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. Nr 8. s. 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Direkta tumörskadamekanismer för fotodynamisk terapi. // Acta Biochim Pol. 2005. V. 52. Nr 2. s. 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Fotodynamisk terapi (PDT): en kort recension om cellulära mekanismer och cancerforskningstillämpningar för PDT. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. Nr 1. S. 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. Exklusiva fria radikaler för cellulär fotosensibilisering. // Fotokemi och fotobiologi. 1998. V. 68. Nr 3. s. 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Hur fungerar fotodynamisk terapi? // Photochem Photobiol. 1992. V. 55. Nr 1. S. 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Biverkning kännetecknad av bröstsmärtor, andnöd och synkope i samband med verteporfin (visudyne). // Am J Ophthalmol. 2002. V. 134. Nr 2. s. 281-282.

44. Cheng Y., A C.S., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Mycket effektiv läkemedelsleverans med guld nanopartikelvektorer för in vivo fotodynamisk terapi av cancer. // J Am Chem Soc. 2008. V. 130. Nr 32. s. 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Riktad fotodynamisk terapi via receptormedierade leveranssystem. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. Nr 1. S. 53-76.

46. ​​Olenick N.L., Evans H.H. Fotobiologin för fotodynamisk terapi: cellulära mål och mekanismer. // Radiat Res. 1998. V. 150. Nr 5 Suppl. P. S146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Riktad intracellulär leverans av fotosensibilisatorer för att förbättra fotodynamisk effektivitet. // Immunol Cell Biol. 2000. V. 78. Nr 4. s. 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. Katalytisk terapi av cancer med porfyriner och askorbat. // Cancer Lett. 2007. V. 252. Nr 2. s. 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kaliya O.J1. Studie av mekanismen för teraftaltransport in i tumörceller

50. Russian Biotherapeutic Journal 2007. V. 6. Nr 1. R. 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mikhailova JI.M. Klinisk och experimentell studie av toxiciteten hos det antitumörkatalytiska systemet "teraftal + askorbinsyra" ("TF + AA"). // Rysk bioterapeutisk tidskrift. 2004. V. 3. Nr 2. R. 70.

52. Ravi Kumar M.N. Nano och mikropartiklar som kontrollerade läkemedelstillförselanordningar. // J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. Nr 2. s. 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Nanopartiklar och riktade system för cancerterapi. // Adv Drug Deliv Rev. 2012.V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Nanopartikelalbuminbundet (nab) Teknik är en lovande metod för läkemedelsleverans mot cancer. // Senaste Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Inriktning av albumininbäddade paklitaxelnanopartiklar till tumörer. //Nanomedicin. 2009. V, 5. Nr 1. s. 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paklitaxel för bröstcancer: en ny formulering med en förbättrad säkerhetsprofil och större effektivitet. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. Nr 7. s. 919-943.

57. Moreno-Aspitia A., Perez E.A. Nanopartikelalbuminbundet paklitaxel (ABI-007): ett nyare taxanalternativ vid bröstcancer. // Future Oncol. 2005. V. 1. Nr 6. s. 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocytiska mekanismer för riktad läkemedelsleverans. // Avancerade läkemedelsleveransrecensioner. 2007. V. 59. Nr 8. s. 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-beroende endocytos. // Biochem J. 2004. V. 377. Nr Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C, Haucke V. Clathrin/AP-2-beroende endocytos: en ny lekplats för den farmakologiska verktygslådan? // Handb Exp Pharmacol. 2008. V. nr 186. S. 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-beroende endocytos. // The Biochemical journal. 2004. V. 377. Nr Pt 1. P. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Tillbehörsfaktorer i clathrin-beroende synaptisk vesikelendocytos. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. Nr 3. S. 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. Endocytosens strukturella era. // Vetenskap. 1999. V. 285. Nr 5425. s. 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Endocytiska mekanismer för riktad läkemedelsleverans. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. V. 59. Nr 8. s. 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. Dynamin självmonteras till ringar vilket tyder på en mekanism för belagd vesikelknoppning. // Natur. 1995. V. 374. Nr 6518. S. 190-192.

66. Ferguson S.M., De Camilli P. Dynamin, ett membranombyggande GTPase. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. V. 13. Nr 2. s. 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Cytoplasmatisk dyneinberoende vesikulär transport från tidiga till sena endosomer. // Journal of cell biology. 1993. V. 123. Nr 6 Pt 1. P. 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. Multivesikulära kroppar och multivesikulära endosomer: "ins och outs" av endosomal trafik. // Science "s STKE: signaltransduction kunskapsmiljö. 2002. V. 2002. Nr 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Sena endosomer: sortering och uppdelning i multivesikulära kroppar. // Trafik. 2001. V. 2. Nr 9. s. 612-621.

70. Pillay C.S., Elliott E., Dennison C. Endolysosomal proteolysis och dess reglering. // The Biochemical journal. 2002. V. 363. Nr. Pt 3. P. 417-429.

71. Eskelinen E.-L. Roller för LAMP-1 och LAMP-2 i lysosombiogenes och autofagi. // Molecular Aspects of Medicine. 2006. V. 27. Nr 5-6. s. 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Caveoliner, vätskeordnade domäner och signaltransduktion. // Mol Cell Biol. 1999. V. 19. Nr 11. s. 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​Upptagsvägar och efterföljande intracellulär handel med icke-viral genleverans. // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. Nr 1. S. 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. Kapitel 3 Lipidflottar, kaveoler och deras endocytos. I: Kwang WJ, redaktör. International Review of Cell and Molecular Biology: Academic Press; 2010.s. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Clathrin- och caveolin-1-oberoende endocytos: inträde av simianvirus 40 i celler som saknar kaveoler. // J Cell Biol. 2005. V. 168. Nr 3. s. 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. Riktad intracellulär leverans av terapeutika: en översikt. // Die Pharmazie. 2007. V. 62. Nr 9. s. 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Gemtuzumab ozogamicin: en översyn av dess användning vid akut myeloid leukemi. //Läkemedel. 2005. V. 65. Nr 16. s. 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Nya CD20 monoklonala antikroppar för lymfomterapi. // Journal of Hematology & Oncology. 2012. V. 5. Nr 1. S. 64.

79. Chari R.V.J. Riktad cancerterapi: ger specificitet till cytotoxiska läkemedel. // Redovisningar för kemisk forskning. 2007. V. 41. Nr 1. s. 98-107.

80. Casi G., Neri D. Antikropps-läkemedelskonjugat: grundläggande koncept, exempel och framtidsperspektiv. // Journal of controlled release: officiell tidning för Controlled Release Society. 2012. V. 161. Nr 2. s. 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rostostev A., Myers D.E. Cytotoxisk aktivitet av epidermal tillväxtfaktor-genistein mot bröstcancerceller. // Clin Cancer Res. 1998. V. 4. Nr 4. s. 901-912.

82. Rihova B. Inriktning av läkemedel mot cellytreceptorer. // Kritiska recensioner inom bioteknik. 1997. V. 17. Nr 2. S. 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Nya framsteg i tumörinriktade anticancerläkemedelskonjugat. // Bioorganisk & medicinsk kemi. 2005. V. 13. .№17. P. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Prodrug-baserad intracellulär leverans av anticancermedel. // Avancerade läkemedelsleveransrecensioner. 2011. V. 63. Nr 1-2. S. 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. Nya trender inom riktad anticancerprodrug och konjugatdesign. // Aktuell medicinsk kemi. 2008. V. 15. Nr 18. S. 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. Läkemedelslänkstabilitet in vivo för ett anti-CD30-dipeptidkopplat auristatin-immunkonjugat. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. Nr 2 Pt 1. P. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Icke-linjär farmakokinetik för terapeutiska proteiner resulterande från receptormedierad endocytos. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. V. 36. Nr 3. s. 239-260.

88. Malyankar U.M. Tumörassocierade antigener och biomarkörer i cancer och immunterapi. // Int Rev Immunol. 2007. V. 26. Nr 3-4. s. 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. tumörantigener. // Cytologi. 2008. V. 50. Nr 3. R. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. En MAGE-A4-peptid som presenteras av HLA-A2 känns igen av cytolytiska T-lymfocyter. // Eur J Immunol. 1999. V. 29. Nr 10. s. 3329-3337.

91. Houghton A.N. Cancerantigener: immunigenkänning av jaget och förändrat jag. // J Exp Med. 1994. V. 180. Nr 1. S. 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Gangliosider av normala och neoplastiska humana melanocyter. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. Nr 2. s. 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. Strategier som används för MUC1-immunterapi: kliniska studier på människa. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. Nr 7. s. 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. Roll av HER-receptorfamiljen i utveckling och differentiering. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. Nr 3. s. 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. ErbB-signalnätverket: receptorheterodimerisering i utveckling och cancer. // EMBO J. 2000. V. 19. Nr 13. s. 3159-3167.

96. Baryshnikov A.Yu. Förhållandet mellan tumören och kroppens immunförsvar. // Praktisk onkologi. 2003. V. 4. Nr 3. R. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Carcinoembryonalt antigen som ett vaccinmål. // Expert Rev Vaccines. 2008. V. 7. Nr 7. s. 987-993.

98. Singer J.W., De Vries P., Bhatt R, Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R.A., Wallace S. Conjugation of camptothecins to poly-(L-glutaminsyra). // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 922. S. 136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Cytofluorescensdetektering av adriamycin-mitokondrierinteraktioner i isolerat, perfunderat råtthjärta. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. Nr 1. S. 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. Alfa-fetoprotein och andra tumörassocierade antigener för immunterapi av hepatocellulär cancer. // Expert åsikt Biol Ther. 2008. V. 8. Nr 3. P. 325336.

101. Abelev G.I., Eraiser T.L. Cellulära aspekter av återuttryck av alfa-fetoprotein i tumörer. // Semin Cancer Biol. 1999. V. 9. Nr 2. s. 95-107.

102. Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteinstruktur och funktion: relevans för isoformer, epitoper och konformationsvarianter. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. Nr 5. s. 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. T-celligenkänning av melanomassocierade antigener. // J Cell Physiol. 2000. V. 182. Nr 3. s. 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. En ny familj av gener som kodar för ett antigen som känns igen av autologa cytolytiska T-lymfocyter på ett humant melanom. // J Exp Med. 1995. V. 182. Nr 3. s. 689-698.

105. Lewis J.J., Houghton A.N. Definition av tumörantigener lämpliga för vaccinkonstruktion. // Semin Cancer Biol. 1995. V. 6. Nr 6. s. 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Läkemedelsinriktning vid cancerbehandling: aktiva daunorubicin-proteinkonjugat. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pt A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Tumörvaskulär permeabilitet och EPR-effekten i makromolekylär terapi: en översikt. // J Control Release. 2000. V. 65. Nr 1-2. s. 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Tidig fas av tumörackumulering av makromolekyler: en stor skillnad i clearancehastighet mellan tumör och normala vävnader. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. Nr 3. s. 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. Serumproteiner som läkemedelsbärare av anticancermedel: en recension. // Drug Deliv. 1998. V. 5. Nr 4. s. 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Framställning, karakterisering och in vitro-effektivitet av albuminkonjugat av doxorubicin. // Biol Pharm Bull. 1998. V. 21. Nr 1. S. 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Albuminkonjugat av anticancerläkemedlet klorambucil: syntes, karakterisering och in vitro-effektivitet. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. V. 331. Nr 2. S. 47-53.

112. Föreningen för medicinsk onkologi hos tyska cancerföreningen. // Clin Cancer Res. 1999. V. 5. Nr 4. s. 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. Syntes, klyvningsprofil och antitumöreffektivitet av en albuminbindande prodrug av metotrexat som klyvs av plasmin och cathepsin B. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. Nr 8. s. 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Utveckling och in vitro-effektivitet av nya MMP2- och MMP9-specifika doxorubicinalbuminkonjugat. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. V. 11. Nr 15. P. 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Läkemedels-polymerkonjugat som innehåller syraspjälkbara bindningar. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. V. 16. Nr 3. s. 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Prodrugs av antracykliner i cancerkemoterapi. // Curr Med Chem. 2006. V. 13. Nr 5. s. 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Fas I och farmakokinetisk studie av (6-maleimidokaproyl)hydrazonderivatet av doxorubicin. // Clin Cancer Res. 2007. V. 13. Nr 16. s. 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Utveckling av albuminbindande doxorubicin-prodrugs som klyvs av prostataspecifikt antigen. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. V. 338. Nr 10. s. 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. Studie in vitro och in vivo av en albuminbindande prodrug av doxorubicin som spjälkas av cathepsin B. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. Nr 2. s. 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Utveckling av proteinbindande bifunktionella linkers för en ny generation av dubbelverkande prodrugs. // Bioconjug Chem. 2009. V. 20. Nr 2. s. 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Utveckling av dubbelverkande prodrugs för att kringgå multidrug resistens. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. Nr 3. s. 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Receptormedierad endocytos: den intracellulära resan av transferrin och dess receptor. // Biokemi. 1986. V. 68. Nr 3. s. 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. Transferrinreceptorn del I: Biologi och målsökning med cytotoxiska antikroppar för behandling av cancer. // Clin Immunol. 2006. V. 121. Nr 2. S. 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: struktur, funktion och potentiella terapeutiska handlingar. // Drug Discovery Today. 2005. V. 10. Nr 4. s. 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Transferrin riktad leverans av adriamycin till humana celler. // Anticancer Res. 1998. V. 18. Nr 3A. P. 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. Adriamycinkonjugat av humant transferrin binder transferrinreceptorer och dödar K562- och HL60-celler. // Arch Biochem Biophys. 1993. V. 300. Nr 1. s. 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. Hämning av traav transferrin-adriamycinkonjugat. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. Nr 1. s. 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Inverkan av konjugation av doxorubicin till transferrin på järnupptaget av K562-celler via receptormedierad endocytos. // Eur J Biochem. 1993. V. 213. Nr 1. s. 427-436.

129 Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Verkningsmekanism och spektrum av cellinjer som är känsliga för ett doxorubicin-transferrinkonjugat. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. V. 41. Nr 2. P. 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. Transferrinreceptorn del II: riktad leverans av terapeutiska medel till cancerceller. // Clin Immunol. 2006. V. 121. Nr 2. S. 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. In vitro cytotoxicitet och in vivo distribution av transferrin-platina(II)-komplex. // J Pharm Sci. 1995. V. 84. Nr 2. s. 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. Preliminär utvärdering av platinatransferrin (MPTC-63) som en potentiell icke-toxisk behandling för bröstcancer. // Cancer Upptäck Föreg. 1988. V. 12. Nr 1-6. s. 469-480.

133. Chef J.F., Wang F., Elliott R.L. Antineoplastiska läkemedel som stör järnmetabolismen i cancerceller. //Adv Enzyme Regul. 1997. V. 37. S. 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Syntes och in vitro-effektivitet av transferrinkonjugat av anticancerläkemedlet klorambucil. // J Med Chem. 1998. V. 41. Nr 15. s. 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Tumörinriktning baserat på effekten av förbättrad permeabilitet och retention (EPR) och mekanismen för receptormedierad endocytos (RME). // Int J Pharm. 2004. V. 277. Nr 1-2. S. 39-61.

136. Frankel A.E. Ökad sofistikering av immunotoxiner. // Clin Cancer Res. 2002. V. 8. Nr 4. s. 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Immunotoxinbehandling av hematologiska maligniteter. // Semin Oncol. 2003. V. 30. Nr 4. s. 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. Effekten av transferrinreceptorinriktade immunotoxiner i hjärntumörcellinjer och pediatriska hjärntumörer. // Cancer Res. 1993. V. 53. Nr 6. s. 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Transferrinreceptorligandriktat toxinkonjugat (Tf-CRM107) för terapi av maligna gliom. // J Neuroncol. 2003. V. 65. Nr 1. S. 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. Nedreglering av c-FLIP sensibiliserar DU145 prostatacancerceller till Fas-medierad apoptos. // Cancer Biol Ther. 2002. V. 1. Nr 4. s. 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. Epidermal tillväxtfaktor-medierad inriktning av klor e6 förstärker selektivt dess fotodynamiska aktivitet. // Cancer Res. 2000. V. 60. Nr 8. s. 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. EGF-ricin A-konjugat: kinetiska profiler av cytotoxiska effekter och resistenta cellvarianter. // Cell Struct Funct. 1984. V. 9. Nr 3. s. 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. Fysikalisk-kemiska krav för cellulärt upptag av pAntp-peptid. Roll av lipidbindande affinitet. // Eur J Biochem. 2001. V. 268. Nr 5. P. 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. TAT-peptidinternalisering: söker mekanismen för inträde. // Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. Nr 2. S. 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Nya daunorubicin-bärarpeptidkonjugat härledda från humana kalcitoninsegment. // J Mol Recognit. 2003. V. 16. Nr 5. s. 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. Telomerhämning och telomeravbrott som processer för läkemedelsmålinriktning. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. V. 43. S. 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Enkelstegsmetod för RNA-isolering genom extraktion av sur guanidiniumtiocyanat-fenol-kloroform. // Analytisk biokemi. 1987. V. 162. Nr 1. P. 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Adenokarcinomceller är målinriktade av det nya chimära toxinet GnRH-PE66 genom specifika bindningsställen för gonadotropinfrisättande hormon. // J Biol Chem. 1997. V. 272. Nr 17. P. 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. Ett difteritoxin-epidermal tillväxtfaktorfusionsprotein är cytotoxiskt för humana glioblastoma multiforme-celler. // Cancer Res. 2003. V. 63. Nr 8. S. 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. Inriktning mot epidermal tillväxtfaktorreceptor i bröstcancercellinjer med ett rekombinant ligandfusionstoxin (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. V. 2. Nr 3. S. 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: ett bioterapeutiskt paradigmskifte vid behandling av lymfoidhärledda störningar. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. Nr 1. S. 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukin diftitox som ny riktad terapi för lymfoida maligniteter. // Cancer Invest. 2007. V. 25. Nr 6. s. 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Optimering av denileukin diftitox (Ontak) terapi. // Future Oncol. 2008. V. 4. Nr. 4. s. 457-469.

154. Foss F. Klinisk erfarenhet av denileukin diftitox (ONTAK). // Semin Oncol. 2006. V. 33. Nr 1 Suppl 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. Nya terapier för kronisk lymfatisk leukemi. // Blod Rev. 2004. V. 18. Nr 2. s. 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox som ny riktad terapi vid non-Hodgkins lymfom // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: en kortfattad klinisk recension. // Expert Rev Anticancer Ther. 2005. V. 5. Nr 1. S. 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. Difteritoxin-interleukin-3 fusionsprotein (DT(388)IL3) förlänger sjukdomsfri överlevnad hos leukemiska immunkomprometterade möss. // Leukemi. 2003. V. 17. Nr 1. S. 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Fas I klinisk studie av difteritoxin-interleukin 3-protein hos patienter med akut myeloid leukemi och myelodysplasi. // Leuk lymfom. 2008. V. 49. Nr 3. s. 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. IL-4 och IL-13 pseudomonas exotoxiner: nytt hopp för hjärntumörterapi. // Neurokirurgiskt fokus. 2006. V. 20. Nr 4. P. El 1.

161. Terapi med och utan temozolomid vid nyligen diagnostiserade maligna gliom: Fas 1-studie av slutliga säkerhetsresultat. //Neurokirurgi. 2008.V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. Uttryck av interleukin-13-receptor alfa2 i glioblastoma multiforme: implikationer för riktade terapier. // Cancer Res. 2007. V. 67. Nr 17. s. 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: en ny prototyp av humana chimära proteiner för riktad terapi. // FEBS Lett. 1999. V. 457. Nr 2. s. 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Verkningsmekanism för interleukin-2 (IL-2)-Bax, ett apoptosinducerande chimärt protein riktat mot celler som uttrycker IL-2 receptor. // Biochem J. 2003. V. 370. Nr. Pt 1. P. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Demonstration av en ny proteinfraktion i serum från det mänskliga fostret. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. V. 8. Nr 2. S. 174.

166. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., S.I.I. Embryonalt serum a-globulin och dess syntes av transplanterade mushepatom. // Biokemi. 1963. V. 28. Nr 4. R. 625-634.

167. Tatarinov Yu.S. Detektion av embryospecifikt a-globulin i blodserumet hos en patient med primär levercancer. // Fråga. honung. kemi. 1964. V. 10. R. 90-91.

168. Abelev G.I., Elgort D.A. Alfa-fetoprotein som en immunologisk markör för hepatocellulär cancer och testikel- och ovarie-teratokarcinom. // Onkologi. 1978. V. 10. R. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Prenatal diagnos av anencefali genom maternell serum-alfafetoproteinmätning. // Lancet. 1973. V. 2. Nr 7835. s. 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Neuralrörsdefekter / alfa-fetoprotein / Downs syndrom screening. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. Nr 2. P. 113-120.

171. Deutsch H.F. Kemi och biologi av alfa-fetoprotein. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t "t i ng. zjj-j1z.

172 Luft A.J., Lorscheider F.L. Strukturell analys av humant och bovint alfa-fetoprotein genom elektronmikroskopi, bildbehandling och cirkulär dikroism. // Biokemi. 1983. V. 22. Nr 25. s. 5978-5981.

173 Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake C., Ho S.K. Strukturer av sjukdomsspecifika serum alfa-fetoprotein isoformer. // Br J Cancer. 2000. V. 83. Nr 10. s. 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. Närvaron av fettsyror i humant alfa-fetoprotein. // J Biol Chem. 1978. V. 253. Nr 7. s. 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Tandem arrangemang av generna för albumin och alfa-fetoprotein i det mänskliga genomet. // Gene. 1984. V. 32. Nr 3. s. 255-261.

176. Lazarevich N.L. Molekylära mekanismer för reglering av alfa-fetoproteingenuttryck. // Biokemi. 2000. V. 65. Nr 1. R. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. En leverspecifik faktor och nukleär faktor I binder till rått-alfa-fetoproteinpromotorn. // J Biol Chem. 1988. V. 263. Nr 22. P. 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. Hepatocyt nukleär faktor 3 lindrar kromatinmedierad repression av alfa-fetoproteingenen. // J Biol Chem. 1999. V. 274. Nr 35. s. 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Alfa-1-fetoproteinlokuset aktiveras av en nukleär receptor av Drosophila FTZ- F1 familj. // Mol. cell. Biol. 1996. V. 16. Nr 7. s. 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 är en repressor av a-fetoproteinuttryck i humana hepatomcellinjer. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. V. 12. Nr 6b. s. 2772-2780.

181 Van Reeth T, Gabant P, Szpirer C, Szpirer J. Stimulering av alphafeioproiein-promotorn genom oliganderad sköldkörtelhormonreceptor i samband med proteindeacetylering. // Molekylär och cellulär endokrinologi. 2002. V. 188. Nr 1-2. s. 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Reglering av alfa-fetoproteinpromotorn: Ku-bindning och rumslig DNA-konformation. // Biokemi. 2006. V. 88. Nr 10. P. 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. Biologiska roller av alfa-fetoprotein under graviditet och perinatal utveckling. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. V. 229. Nr 6. s. 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. Fettsyrabindningsstället för humant alfa-fetoprotein. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196. Nr 3. s. 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Effekt av alfa-fetoprotein och albumin på upptaget av fleromättade fettsyror av råtthepatomceller och fosterråtthepatocyter. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. Nr 1. s. 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. Fettsyror, alfa-fetoprotein och cystisk fibros. // Pediatrik. 2001. V. 108. Nr 6. s. 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. Effekter av tungmetaller på alfa-fetoprotein i moderns sera och fostervatten från gravida möss. // Toxikologi. 1990. V. 64. Nr 1. S. 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. Renat humant alfa-fetoprotein hämmar follikelstimulerande hormonstimulerad östradiolproduktion av grisgranulosaceller i kultur. // Mol Cell Endocrinol. 1993. V. 94. Nr 1. S. 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Östradiolaktiverat alfa-fetoprotein undertrycker det uterotropa svaret på östrogener. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. V. 80. Nr 9. s. 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Hämning av östrogenberoende bröstcancertillväxt genom en reaktionsprodukt av alfa-fetoprotein och östradiol. // Cancer Res. 1990. V. 50. Nr 2. s. 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. Alfa-fetoprotein kan reglera tillväxten i livmodern hos den omogna och vuxna ovariektomiserade musen. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. Nr 1. S. 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Studier av den inneboende antiuterotropa aktiviteten hos murint alfa-fetoprotein. // Tumörbiologi. 1986. V. 7. Nr 1. S. 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., .Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. Graviditetshormoner, alfa-fetoprotein och minskning av risken för bröstcancer. // Adv Exp Med Biol. 2008. V. 617. S. 477-484.

194. Mizejewski G.J. Biologisk roll av alfa-fetoprotein i cancer: utsikter för anticancerterapi. // Expert Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. Nr 6. s. 709-735.

195 Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. Den främjande molekylära mekanismen för alfa-fetoprotein på tillväxten av human hepatom Bel7402-cellinje. // World J Gastroenterol. 2002. V. 8. Nr 3. s. 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. Den intracellulära mekanismen för alfa-fetoprotein som främjar proliferationen av NIH 3T3-celler. // Cell Res. 2002. V. 12. Nr 2. P. 151156.

197 Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. Förbättring av proliferation av HeLa-celler av alfa-fetoproteinet. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai). 2002. V. 34. Nr 6. s. 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alfa-fetoprotein: En ny medlem av intracellulär signal molekyler vid reglering av PI3K/AKT-signalering i humana hepatomcellinjer. // Int J Cancer. V.P.

199. Chakraborty M., Mandal C. Immunsuppressiv effekt av humant alfafetoprotein: en studie över arter. // Immunol Invest. 1993. V. 22. Nr 5. s. 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alfa)-Fetoprotein försämrar APC-funktionen och inducerar deras apoptos. // J Immunol. 2004. V. 173. Nr 3. P. 1772-1778.

201 Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Förbättring av autoimmun neuroinflammation genom rekombinant humant alfa-fetoprotein. // Exp Neurol. 2006. V. 198. Nr 1. s. 136-144.

202. Chereshnev B.A., Rodionov S.Yu. Cherkasov VA, Malyutina N. N., Orlov O.A. Alfa-fetoprotein. Jekaterinburg: Ural-grenen av Ryska vetenskapsakademin; 2004.

203 Dudich E. MM-093, ett rekombinant humant alfa-fetoprotein för potentiell behandling av reumatoid artrit och andra autoimmuna sjukdomar. // Curr Opin Mol Ther. 2007. V. 9. Nr 6. s. 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Hämningen av apoptos av alfa-fetoprotein (AFP) och rollen av AFP-receptorer i anti-cellulär senescens. // Anticancer Res. 1994. V. 14. Nr 6B. s. 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. Kemoterapeutisk effekt av protein-doxorubicinkonjugaten på multiläkemedelsresistent råtthepatomcellinje in vitro. // Br J Cancer. 1993. V. 67. Nr 2. s. 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. Doxorubicin-transferrinkonjugat övervinner selektivt multiläkemedelsresistens i leukemiceller. // Cell Mol Biol Lett. 2009. V. 14. Nr 1. s. 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. Korrelation mellan biparietal och fosterkroppsdiametrar: 12-26 veckors graviditet. // AJR. Amerikansk tidskrift för röntgenologi. 1981. V. 137. Nr 1. s. 87-91.

208 Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha och andra läkemedelsresistensmarkörer vid avancerad icke-småcellig lungcancer. // Lungcancer. 2001. V. 32. Nr 2. s. 117-128.

209 Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Medfödd kontrakturell arachnodactyly, keratokonus och troligt Marfans syndrom i samma stamtavla. // The Journal of Pediatrics. 1981. V. 98. Nr 4. s. 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Sen replikationsstudier i en mänsklig X/13-translokation: korrelation med autosomalt genuttryck. // Cytogenetik och cellgenetik. 1981. V. 29. Nr 4. s. 215-220.

211 Uriel J., Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Upptag av radiomärkt alfa-fetoprotein av bröstkarcinom från mus och dess användbarhet vid tumörscintigrafi. // Cancer Res. 1984. V. 44. Nr 11. s. 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. Rollen för dynamin i clathrin-belagd vesikelbildning. // Cold Spring Harbor-symposier om kvantitativ biologi. 1995. V. 60. S. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Alfafoetoproteinupptag av klonade cellinjer härledda från ett nickel-inducerat rabdomyosarkom från råtta. // Br J Cancer. 1983. V. 48. Nr 2. s. 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. Upptaget av alfa-fetoprotein av C-1300 musneuroblastomceller. // Br J Cancer. 1985. V. 51. Nr 6. s. 791-797.

215. Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Alfa-fetoproteinreceptorer i en human bröstcancercellinje. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 122. Nr 3. s. 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Celltypspecifika receptorer för alfa-fetoprotein i en T-lymfomcellinje från mus. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. V. 82. Nr 10. s. 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Isolering och partiell karakterisering av en specifik alfa-fetoproteinreceptor på humana monocyter. // J Clin Invest. 1992. V. 90. Nr 4. s. 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Aktivering av en alfa-fetoprotein (AFP)/receptor autokrin loop i HT-29 humana kolonkarcinomceller. // Int J Cancer. 1991. V. 49. Nr 3. P. 425430.

219. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Uttryck av alfa-fetoproteinreceptorer av humana T-lymfocyter under blastisk transformation. // Mol Immunol. 1989. V. 26. Nr 9. s. 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Specifikt cytoplasmatiskt alfa-fetoproteinbindande protein i MCF-7 humana bröstcancerceller och primär bröstcancervävnad. // Bröstcancer Res Treat. 1987. V. 10. Nr 3. s. 279-286.

221. Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteinbindande proteiner: implikationer för transmembranpassage och subcellulär lokalisering. // Life Sci. 1995. V. 56. Nr 1. S. 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Monoklonala antikroppar riktade mot ett utbrett onkofetalt antigen: alfa-fetoproteinreceptorn. // Tumör Biol. 1993. V. 14. Nr 2. S. 116-130.

223. Kanevsky V., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. Isolering och karakterisering av AFP-bindande proteiner från tumör- och fostervävnad. // Biochem Mol Biol Int. 1997. V. 41. Nr 6. s. 1143-1151.

224 Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Specifikt upptag av alfa-fetoprotein och albumin av råtta Morris 7777 hepatomceller. // Tumör Biol. 1999. V. 20. Nr 1. S. 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Alfa-fetoproteintillväxthämmande peptider: potentiella leads för cancerterapi. // Mol Cancer Ther. 2003. V. 2. Nr 11. s. 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. Alfa-fetoprotein-härledda syntetiska peptider: analys av ett östrogenmodifierande regulatoriskt segment. // Mol Cell Endocrinol. 1996. V. 118. Nr 1-2. S. 15-23.

227 Butterstein G.M., Mizejewski G.J. Alfa-fetoprotein hämmar grodmetamorfos: konsekvenser för bevarande av proteinmotiv. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. Nr 1. S. 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Effekt av alfa-fetoprotein och härledda peptider på insulin- och östrogeninducerad fostertoxicitet. // Fosterdiagn. Ther. 2003. V. 18. Nr 5. s. 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Studier på en tillväxthämmande peptid härledd från alfa-fetoprotein och vissa analoger. // J Pept Res. 2001. V. 57. Nr 1. S. 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Studier på analoger av en peptid härledd från alfa-fetoprotein med antiväxtegenskaper. // J Pept Res. 2001. V. 57. Nr 6. s. 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Undersökning av funktionella aktiviteter av alfa-fetoprotein-härledda tillväxthämmande peptider: översyn och framtidsutsikter. // Curr Protein Pept Sci. 2006. V. 7. Nr 1. S. 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. Genomgång av tillväxthämmande peptid som ett bioterapeutiskt medel för tumörtillväxt, vidhäftning och metastasering. // Cancer Metastas Rev. 2005. V. 24. Nr 3. s. 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. Humana alfa-fetoproteinpeptider binder östrogenreceptorer och östradiol och undertrycker bröstcancer. // Bröstcancer Res Treat. 2000. V. 63. Nr 1. S. 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Studier av 99mTc-märkning av det modifierade fragmentet av humant alfa-fetoprotein (P149-QY). // Journal of Radioanalytical and Nuclear Chemistry. 2008. V. 275. Nr 1. s. 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. Proteinerna från Escherichia coli ATP-bindande kassett (ABC). // Mol Microbiol. 1998. V. 28. Nr 1. S. 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. Den humana ATP-bindande kassetten (ABC) transportör superfamiljen. // Genome Res. 2001. V. 11. Nr 7. s. 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. Evolution av ATP-bindande kassett (ABC) transportör superfamiljen i ryggradsdjur. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. V. 6. S. 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. Rening av P-glykoprotein från plasmamembranvesiklar från äggstockscellmutanter från kinesisk hamster med reducerad kolkicinpermeabilitet. // J Biol Chem. 1979. V. 254. Nr 24. P. 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC-transportörer: kraften att förändra. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. V. 10. Nr 3. s. 218-227.

240. Choi C.H. ABC-transportörer som multidrogresistensmekanismer och utvecklingen av kemosensibilisatorer för att vända dem. // Cancer Cell Int. 2005. V. 5. S. 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Transmembrantransport av endo- och xenobiotika av däggdjurs ATP-bindande kassett-multidrogresistensproteiner. // Physiol Rev. 2006. V. 86. Nr 3. s. 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, kemoterapi och kromatinremodellering. // Cancer Biol Ther. 2004. V. 3. Nr 9. s. 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. Transkriptionella regulatorer av den humana multidrogresistens 1-genen: senaste vyer. // Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. Nr 5-6. s. 943-948.

244. Breier A., ​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glykoprotein-implikationer av metabolism av neoplastiska celler och cancerterapi. // Curr Cancer Drug Targets. 2005. V. 5. Nr 6. s. 457-468.

245. Doz F., Roosen N., Rosenblum M.L. Metallothionein och anticancermedel: metallotioneinets roll i cancerkemoterapi. // J Neuroncol. 1993. V. 17. Nr 2. s. 123-129.

246. Lazo J.S., Basu A. Metallothionein-uttryck och övergående resistens mot elektrofila antineoplastiska läkemedel. // Semin Cancer Biol. 1991. V. 2. Nr 4. s. 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. DNA-topoisomeraser: essentiella enzymer och dödliga mål. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. V. 34. S. 191-218.

248. Makin G. Inriktning på apoptos vid cancerkemoterapi. // Expert åsikter om mål. 2002. V. 6. Nr 1. s. 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2nd, Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^VJ l/l WUJ.11 W X*A/1/WHO IU WlOUllUlill WlUlUlill pentoxifylline // Cancer Res. 1995. V. 55. Nr 8. P. 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma hos indiska hanar. // Dermatol Surg. 2003. V. 29. Nr 2. S. 204.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. Den mitokondriella porten till celldöd. // IUBMB Life. 2008. V. 60. Nr 6. s. 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Mitokondriella bärare och porer: nyckelregulatorer för det mitokondriella apoptotiska programmet? // Apoptos. 2007. V. 12. Nr 5. s. 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. En litteraturöversikt av molekylära markörer som förutsäger kliniskt svar på cytotoxisk kemoterapi hos patienter med bröstcancer. // Int J Clin Oncol. 2009. V. 14. Nr 2. s. 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. Rollen av Bcl-2 familjemedlemmar i tumörbildning. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. Nr 2-3. s. 229-249.

256 Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. Kliniska studier av Bcl-2 och behandlingsnytta hos bröstcancerpatienter. // Endocr Relat Cancer. 1999. V. 6. Nr 1. s. 61-68.

257. Adams J.M., Cory S. Bcl-2-reglerad apoptos: mekanism och terapeutisk potential. // Curr Opin Immunol. 2007. V. 19. Nr 5. s. 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Direkt observation av en cytosinanalog som bildar fem vätebindningar till guanosin: guanidino G-klämma. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. Nr 1. S. 115-117.

259 Cowling V.H., Cole M.D. Mekanism för transkriptionell aktivering av Myc-onkoproteinerna. // Semin Cancer Biol. 2006. V. 16. Nr 4. s. 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Cancerterapi: riktar in sig på den mörka sidan av Myc. // Eur J Cancer. 2005. V. 41. Nr 16. s. 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. Icke-transkriptionell kontroll av DNA-replikation av c-myc. // Natur. 2007. V. 448. Nr 7152. s. 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. Kontroll av c-myc-reglering i normala och neoplastiska celler. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56. S. 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. MYC-onkogener och human neoplastisk sjukdom. //Onkogen. 1999. V. 18. Nr 19. s. 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Parakrin reglering av angiogenes och adipocytdifferentiering under in vivo adipogenes. // Circ Res. 2003. V. 93. Nr 9. P.e88-97.

265. Sears R.C. Livscykeln för C-myc: från syntes till nedbrytning. // Cellcykel. 2004. V. 3. Nr 9. s. 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. Svar på antiangiogenesbehandling av spontana autoktona tumörer och deras isotransplantat. // Cancer Res. 2003. V. 63. Nr 4. s. 747-751.

267 Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc är en metastasgen för icke-småcellig lungcancer. //PLOS One. 2009. V. 4. Nr 6. P.e6029.

268. Ahmed F.E. Molekylära markörer som förutsäger svar på tjocktarmscancerterapi. // Expert Rev Mol Diagn. 2005. V. 5. Nr 3. s. 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Nedströmsmål för tillväxtfaktor och östrogensignalering och endokrin resistens: de potentiella rollerna för c-Myc, cyclin Dl och cyclin E. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Suppl 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. Telomerer: struktur och syntes. // J Biol Chem. 1990. V. 265. Nr 11. s. 5919-5921.

271. Olovnikov A.M. En teori om marginotomi. Den ofullständiga kopieringen av mallmarginalen i enzymsyntes av polynukleotider och biologisk betydelse av fenomenet. // J Theor Biol. 1973. V. 41. Nr 1. S. 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. Tvåstegsmekanismen som kontrollerar cellulär åldrande och odödlighet. // Exp Gerontol. 1992. V. 27. Nr 4. s. 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere architecture. // EMBO Rep. 2002. V. 3. Nr 12. s. 1139-1145.

274. Liu J.P. Studier av de molekylära mekanismerna i regleringen av telomerasaktivitet. // FASEB J. 1999. V. 13. Nr 15. s. 2091-2104.

275 Wu K. J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. Direkt aktivering av TERT-transkription genom c-MYC. // Nat Genet. 1999. V. 21. Nr 2. s. 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Telomer och telomeras som mål för cancerterapi. // Appl Biochem Biotechnol. V. 160. Nr 5. s. 1460-1472.

277 Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. Liposomsammansättningen är viktig för retention av liposomal rhodamin i P-glykoprotein-överuttryckande cancerceller. // Drug Deliv. 2009. V. 16. Nr 5. s. 261-267.

278 Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Liposominkapslad daunorubicin för PGP-relaterad multidrogresistens. // Br J Haematol. 1999. V. 106. Nr 1. s. 92-99.

279 Morinaga T., Sakai M., Wegmann T. G., Tamaoki T. Primära strukturer av humant alfa-fetoprotein och dess mRNA. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1983. V. 80. Nr 15. s. 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. Jämförande utvärdering av den intracellulära ackumuleringen och DNA-bindningen av idarubicin och daunorubicin i känsliga och multiresistenta humana leukemi K562-celler. // Anticancer Res. 1996. V. 16. Nr 1. s. 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Användning av syntetiska peptider som innehåller nukleära lokaliseringssignaler för icke-virala genöverföringssystem. // Gene Ther. 2002. V. 9. Nr 3. s. 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Nukleära lokaliseringssignaler: en drivkraft för nukleär transport av plasmid-DNA i zebrafisk. // Biochem Cell Biol. 1997. V. 75. Nr 5. s. 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Read M.L. Faktorer som påverkar förmågan hos nukleära lokaliseringssekvenspeptider för att förbättra icke-viral genleverans. // Biokonjugatkemi. 2003. V. 15. Nr 1. S. 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. Syntes av 2'-0-2-[(N,N-dimetylamino)oxi.etyl]-modifierade nukleosider och oligonukleotider // J Org Chem. 2002. V. 67. Nr 2. P. 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Cytotoxiska effekter av ett doxorubicin-transferrinkonjugat i multiresistenta KB-celler. // Biochem Pharmacol. 1996. V. 51. Nr 4. s. 489-493.

286. Lemieux P., Sida M. Känslighet hos multiresistenta MCF-7-celler för ett transferrin-doxorubicinkonjugat. // Anticancer Res. 1994. V. 14. Nr 2A. s. 397-403.

287 Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Cellulär ackumulering och cytotoxicitet av makromolekylära platinakomplex i cisplatinresistenta tumörceller. // J Control Release. 2008. V. 131. Nr 2. S. 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Känslighet hos multiläkemedelsresistenta KB-C1-celler mot ett antikropp-dextran-adriamycinkonjugat. // Anticancer Res. 1989. V. 9. Nr 3. s. 637-641.

289. Chitambar C.R. Galliumföreningar som antineoplastiska medel. // Curr Opin Oncol. 2004. V. 16. Nr 6. s. 547-552.

290. Ehrlich P. Cellernas partiella funktion. (Nobelpristal hölls den 11 december 1908 i Stockholm).. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. V. 5. Nr 2. s. 67-86.

291 Butcher E.C., Weissman I.L. Direkt fluorescerande märkning av celler med fluorescein eller rhodamin isotiocyanat. I. Tekniska aspekter. // J Immunol Methods. 1980. V. 37. Nr 2. P. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. Kvantifiering genom flödescytofluorimetri av HLA klass I-molekyler vid ytan av murina celler transformerade av klonade HLA-gener. // J Immunol Methods. 1983. V. 61. Nr 3. s. 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. Spotlight på gemtuzumab ozogamicin vid akut myeloid leukemi. // BioDrugs: klinisk immunterapi, bioläkemedel och genterapi. 2006. V. 20. Nr 2. s. 137-139.

294 Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Receptormedierad endocytos och återvinning av alfa-fetoprotein i humana B-lymfom och T-leukemiceller. // Int J Cancer. 1991. V. 47. Nr 1. s. 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Aktivering av en alfa-fetoprotein/receptorväg i humana normala och maligna mononukleära blodceller från perifert blod. // Leukemi. 1993. V. 7. Nr 11. P. 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. Tioredoxinreduktas/tioredoxinsystemet: nya redoxmål för cancerterapi. // Cancer Biol Ther. 2005. V. 4. Nr 1. S. 6-13.

297. Arunachalam B., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Enzymatisk reduktion av disulfidbindningar i lysosomer: karakterisering av ett gamma-interferon-inducerbart lysosomalt tiolreduktas (GILT). // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. Nr 2. s. 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. Tiolers roll i nedbrytning av proteiner av katepsiner. // Biochem J. 1982. V. 204. Nr 2. s. 471-477.

299 Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Klyvning av disulfidbindningar i endocyterade makromolekyler. En bearbetning som inte är associerad med lysosomer eller endosomer. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/ . t ^ ■ v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Likhet mellan naturligt och rekombinant humant alfa-fetoprotein som hämmare av östrogenberoende bröstcancertillväxt. // Bröstcancer Res Treat. 1997. V. 45. Nr 2. S. 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycin (NSC-123127): sätt och verkningsmekanism. // Cancer Chemother. Rep. 1975. V. 6. S. 91-106.

302. Hamza A., Sarma M.H., Sarma R.H. Plausibel interaktion av en alfa-fetoproteincyklopeptid med den G-proteinkopplade receptormodellen GPR30: dockningsstudie genom molekylär dynamik simulerad hybridisering. // J Biomol Struct Dyn. 2003. V. 20. Nr 6. s. 751-758.

303 Tan W., Loke Y. H., Stein C. A., Miller P., Colombini M. Fosforothioate-oligonukleotider blockerar VDAC-kanalen. // Biophys J. 2007. V. 93. Nr 4. s. 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. Ett farmakologiskt mål för G3139 i melanomceller kan vara mitokondriella VDAC. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. Nr 19. s. 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. Fosforothioate-oligonukleotider minskar mitokondriell yttre membranpermeabilitet för ADP. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. V. 292. Nr 4. P. C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Epidermal tillväxtfaktor. // Annu Rev Biochem. 1979. V. 48. S. 193-216.

307. Saeki T., Takashima S., Tachibana M., Koga M., Hiyama E., Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. Hämmande effekt av telomer-härmar fosforotioat-oligodeoxinukleotider (S-ODNS) på humana tumörcellinjer . // Onkologi. 1999. V. 57 Suppl 2. S. 27-36.

308. Sida T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. De cytotoxiska effekterna av enkelsträngade telomerhärmar på OMA-BL1-celler. // Exp Cell Res. 1999. V. 252. Nr 1. S. 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen en Henegouwen P.M., Boonstra J. Tre klasser av epidermala tillväxtfaktorreceptorer på HeLa-celler. // J Biol Chem. 1991. V. 266. Nr 2. s. 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. Förbättring av läkemedelskänslighet hos mänskliga maligniteter genom epidermal tillväxtfaktor. // Br J Cancer. 1995. V. 72. Nr 3. s. 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Molecular manifestations and molecular determinants of telomer cappping. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. V. 65. S. 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. Nukleära lokaliseringssignaler förbättrar könslinjeöverföringen av en transgen i zebrafisk. // Transgenic Res. 1998. V. 7. Nr 4. s. 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. En ny peptidvektor för effektiv leverans av oligonukleotider till däggdjursceller. // Nucleic Acids Res. 1997. V. 25. Nr 14. s. 2730-2736.

314 Sinha B.K., Politi P.M. Antracykliner. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. V. 11. S. 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. Esperamiciner, en klass av potenta antitumörantibiotika: verkningsmekanism. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. V. 86. Nr 1. S. 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Selektiv cytotoxicitet av adriamycinimmunkonjugat av monoklonal antikropp MSN-1 mot endometrieadenokarcinom in vitro och in vivo. // Oncol Rep. 2000. V. 7. Nr 5. s. 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. Effektiviteten av ett adriamycinimmunkonjugat som känner igen C-erbB-2-produkten på bröstcancercellinjer. // SurgToday. 1996. V. 26. Nr 7. s. 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. Antitumöraktivitet hos vissa derivat av daunorubicin vid amino- och metylketonfunktionerna. // Journal of Medicinal Chemistry. 2002. V. 15. Nr 8. s. 872-875.

319. Arnon R., Sela M. Effektivitet in vitro och in vivo av konjugat av daunomycin med antitumörantikroppar. // Immunol Rev. 1982. V. 62. S. 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. Den kovalenta bindningen av daunomycin och adriamycin till antikroppar, med retention av både läkemedels- och antikroppsaktiviteter. // Cancer Res. 1975. V. 35. Nr 5. s. 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Framtiden för antisensterapi: kombination med cancerbehandlingar. // Onkogen. 2003. V. 22. Nr 42. s. 6579-6588.