Behandling och förebyggande av ärftliga sjukdomar. Principer, förebyggande och behandling av ärftliga former av patologi Preklinisk diagnostik och prevention av ärftliga sjukdomar

1. Behandling av ärftliga sjukdomar:

1. Symtomatisk och patogenetisk - påverkan på symtomen på sjukdomen (den genetiska defekten bevaras och överförs till avkomman):

1) dietterapi, som säkerställer intaget av optimala mängder ämnen i kroppen, vilket lindrar manifestationen av de allvarligaste manifestationerna av sjukdomen - till exempel demens, fenylketonuri.

2) farmakoterapi (införande av den saknade faktorn i kroppen) - periodiska injektioner av saknade proteiner, enzymer, Rh-faktor globuliner, blodtransfusion, vilket tillfälligt förbättrar patienters tillstånd (anemi, hemofili)

3) kirurgiska metoder - avlägsnande av organ, korrigering av skada eller transplantation (läppspalt, medfödda hjärtfel)

2. Eugeniska åtgärder - kompensation för naturliga mänskliga brister i fenotypen (inklusive ärftlig), d.v.s. förbättra människors hälsa genom fenotyp. De består i behandling med en adaptiv miljö: prenatal och postnatal vård av avkomma, immunisering, blodtransfusion, organtransplantation, plastikkirurgi, diet, läkemedelsbehandling m.m. Det inkluderar symptomatisk och patogenetisk behandling, men eliminerar inte helt ärftliga defekter och minskar inte mängden mutant DNA i den mänskliga befolkningen.

3. Etiologisk behandling - påverkan på orsaken till sjukdomen (bör leda till en kardinal korrigering av anomalier). Inte utvecklad för närvarande. Alla program i den önskade riktningen av fragment av genetiskt material som bestämmer ärftliga anomalier är baserade på genteknikens idéer (riktade, omvänt inducerade mutationer genom upptäckten av komplexa mutagener eller genom att ersätta ett "sjukt" kromosomfragment i en cell med ett " hälsosamt" naturligt eller artificiellt ursprung)

2. Förebyggande av ärftliga sjukdomar:

Förebyggande åtgärder inkluderar medicinska genetiska konsultationer, prenatal diagnostik och klinisk undersökning. Specialister kan i många fall indikera för föräldrar sannolikheten för ett barn med vissa defekter, kromosomsjukdomar eller metabola störningar orsakade av genmutationer.

Medicinsk genetisk rådgivning. Tendensen till en ökning av vikten av ärftlig och ärftlig patologi är ganska tydligt uttryckt. Resultaten av befolkningsstudier de senaste åren har visat att i genomsnitt 7-8 % av nyfödda har någon ärftlig patologi eller missbildningar. Den bästa metoden för att bota en ärftlig sjukdom skulle vara att korrigera den patologiska mutationen genom att normalisera kromosom- eller genstrukturen. Experiment på "ryggmutation" utförs endast i mikroorganismer. Det är dock möjligt att gentekniken i framtiden kommer att rätta till naturens misstag även hos människor. Hittills är de viktigaste sätten att bekämpa ärftliga sjukdomar förändringar i miljöförhållanden, som ett resultat av vilket utvecklingen av patologisk ärftlighet blir mindre sannolikt, och förebyggande genom medicinsk genetisk rådgivning av befolkningen.

Huvudmålet med medicinsk genetisk rådgivning är att minska frekvensen av sjukdomar genom att begränsa uppkomsten av avkommor med ärftlig patologi. Och för detta är det nödvändigt att inte bara fastställa graden av risk för att ha ett sjukt barn i familjer med en belastad ärftlighet, utan också att hjälpa framtida föräldrar att korrekt bedöma graden av verklig fara.

Följande är föremål för remiss till medicinsk genetisk rådgivning:

1) patienter med ärftliga sjukdomar och medlemmar av deras familjer;

2) familjemedlemmar där det förekommer upprepade sjukdomsfall av okänd orsak;

3) barn med missbildningar med misstänkt kromosomstörning;

4) föräldrar till barn med etablerade kromosomala störningar;

5) makar med upprepade spontana aborter och infertila äktenskap;

6) patienter med nedsatt sexuell utveckling

7) personer som vill gifta sig om någon av dem eller någon av deras anhöriga lider av ärftliga sjukdomar.

Vid en medicinsk genetisk konsultation undersöks en patient och ett släktträd sammanställs. Baserat på de erhållna uppgifterna antas typen av arv av denna sjukdom. I framtiden specificeras diagnosen antingen genom att undersöka kromosomuppsättningen (i det cytogenetiska laboratoriet), eller med hjälp av speciella biokemiska studier (i det biokemiska laboratoriet).

Vid sjukdomar med ärftlig anlag är uppgiften för medicinsk genetisk rådgivning inte att förutsäga sjukdomen hos avkomma, utan att fastställa möjligheten att utveckla denna sjukdom hos patientens anhöriga och ta fram rekommendationer om behandling eller lämpliga förebyggande åtgärder är nödvändiga. Tidig förebyggande, som syftar till att eliminera de skadliga faktorer som provocerar utvecklingen av sjukdomen, är av stor betydelse, särskilt med en hög grad av predisposition. De sjukdomar där sådana förebyggande åtgärder är effektiva inkluderar först och främst hypertoni med dess komplikationer, kranskärlssjukdom och stroke, magsår och diabetes mellitus.

Mer om ämnet Behandling och förebyggande av ärftliga sjukdomar:

1. Diagnos, behandling och förebyggande av ärftliga sjukdomar
2. T.P. Dyubkova. Medfödda och ärftliga sjukdomar hos barn (orsaker, manifestationer, förebyggande), 2008
3. Värdet av diagnos och behandling av ärftliga sjukdomar
4. VERKLIGHET OCH UTSIKTER FÖR BEHANDLING AV ÄRFTLIGA SJUKDOMAR
5. ÄRFTLIGHET OCH PATOLOGI - GENSJUKDOMAR. KROMOSOMAL SJUKDOMAR. METODER FÖR ATT STUDERA MÄNNISKA ÄRFTLIGHET
6. Förebyggande och behandling av isoserologisk inkompatibilitet beroende på graden av risk för att utveckla hemolytisk sjukdom hos fostret

Kunskap om den genetiska naturen hos många medfödda biokemiska defekter gör att vi kan komma nära problemet med deras behandling och förebyggande (Fig. 10). Som tidigare nämnts kommer konsekvenserna av en genmutation för kroppen i många fall ner på ansamling av stora mängder av ett ämne till följd av enzymbrist. Så, till exempel, vid fenylketonuri leder höga koncentrationer av fenylalanin och fenylpyruvat i vävnader till undertryckande av glukosupptagningsprocesser och därför till energihunger. För att minska koncentrationen av dessa ämnen i kroppen, omedelbart efter upptäckten av fenylketonuri, ordineras barnet en diet som innehåller mycket små mängder fenylalanin. När man använder en sådan "syntetisk" diet under ett antal år är de kliniska manifestationerna av fenylketonuri hos sådana barn milda eller helt frånvarande.

En annan behandling är att stimulera restaktiviteten hos det muterade enzymet. Så, med en genetisk defekt av glukos-6-fosfatas i levern, en av formerna av glykogenos hos barn, används induktionen av 1 onormalt enzym med hjälp av kortison, binjurarnas hormon. Vid homocystinuri genomfördes studier på cystationinsyntetas, ett enzym som är defekt i denna sjukdom. Som ett resultat utvecklades en behandlingsregim med vitamin Wb baserad på induktion av mutant enzymaktivitet, och en signifikant klinisk förbättring uppnåddes.

Tyvärr är det i de flesta fall av kända genetiska biokemiska defekter inte möjligt att välja en lämplig diet eller inducera ett inaktivt enzym. I detta avseende görs ständigt försök att hitta ett sätt att leverera ett normalt enzym till platsen för dess normala aktivitet i kroppen. Med ett antal genmutationer har tillfällig framgång uppnåtts när patienter infunderas med en massa normala vita blodkroppar.

Induktion - stimulering av syntesen av detta enzym som svar på en specifik effekt.

För närvarande är det möjligt att rena och isolera många enzymer i tillräckligt ren form. För att skydda dessa proteiner på väg till patienters vävnader från förstörelse av serumenzymer, används olika biologiska "kapslar".

"Genteknik", dess principer och svårigheter. Mikrobiella genetiker har länge använt fenomenet genetisk transformation och transduktion. Den genetiska omvandlingen av enskilda egenskaper hos bakterier sker när DNA av en annan sort läggs till dem. Till exempel, hos pneumokocker som inte har slemhinna, uppträder det en tid efter behandlingen med ett DNA-preparat erhållet från bakterier i "slemhinnan". Genetisk transformation är också möjlig för mänskliga celler. DNA som transformerar genetiska egenskaper ingår tydligen i cellgenomet och fungerar aktivt som en genetisk enhet. Det är dock mycket svårt att "inympa" gener på detta sätt i hela kroppen på en sjuk mutant. Faktum är att i biologiska vätskor och celler är DNaser mycket aktiva - enzymer som förstör det introducerade DNA:t.

Tills nyligen verkade gentransduktion endast möjlig i bakterievärlden. Begreppet "transduktion" kan definieras som överföring av en eller en grupp gener från en cell till en annan med hjälp av ett virus. Gentransduktion som involverar ett av de mänskliga Escherichia coli-virusen, känd som lambdafagen, har studerats i detalj.

När en bakteriecell infekteras med lambdafagen, infogas det virala DNA:t i värdcellens cirkulära kromosom. Den infekterade cellen dör inte och multiplicerar och reproducerar fagens genom i otaliga antal. När viruset aktiveras igen och förstör värdcellen kan de nybildade fagpartiklarna, förutom sina gener, innehålla bakteriens gener. Således var det möjligt att erhålla linjerna av "lambda"-fagen, som har i sina

som en del av genen för galaktos-1-fosfat uridyltransferas, ett viktigt enzym i sockermetabolismen.

Transplantationen av denna gen till mänskliga celler var framgångsrik 1971 av de amerikanska forskarna Merill, Geyer och Petrichchiani. Syftet med dessa experiment var hudcellerna hos patienter med bristande aktivitet av galaktos-1-fosfat-uridyltransferas (galaktosemi). Den tidigare nämnda lambdafagen innehållande denna gen av mikrobiellt ursprung tjänade som donator. I de infekterade cellerna hos patienter med galaktosemi uppträdde aktiviteten av galaktos-1-fosfaturidyltransferas. Därmed blev transplantationen av en gen från en bakterie till en människa ett faktum. Enzymaktiviteten som förvärvats av cellerna ärvdes av dotterceller, d.v.s. den transplanterade genen "avvisades" inte.

Det sensationella budskapet från amerikanska forskare väckte stort intresse. Utsikterna att behandla allvarliga medfödda metabola fel har öppnats. Arbete i denna riktning lovar dock inte snabb framgång. Problemet är att få fram ett tillräckligt antal virus som bär vissa gener som kan integreras i genomet av mänskliga celler i kroppen.

Nyligen har tekniker utvecklats för syntes av individuella gener. Så polyribosomer isolerades från röda blodkroppar från kanin, och från dem - globin-mRNA (proteindelen av hemoglobin). Från dessa differentierade celler är det relativt lätt att isolera. Vidare, genom att använda det virala enzymet RNA-beroende DNA-polymeras, syntetiserade amerikanska forskare för första gången en DNA-kopia av detta mRNA. Denna metod kan emellertid endast erhålla en strukturell region av genen utan viktiga regulatoriska "bihang". Ändå är metoder för att erhålla gener "in vitro" av stort intresse.

Medicinsk genetisk konsultation. Trots betydande framsteg i behandlingen av ärftliga sjukdomar hör den ledande rollen i kampen mot dem till förebyggande. Betydande framsteg har gjorts i denna riktning.

Förebyggande åtgärder kan utföras i olika riktningar. Detta inkluderar studiet av specifika mekanismer för mutationsprocessen, kontroll över strålningsnivån och exponering för olika mutagener. Organismens patologiska utveckling, embryots, fostrets eller barnets död kan orsakas av någon av de kända typerna av mutationer. Mutationer som leder till fostrets död under prenatalperioden eller strax efter födseln kallas dödliga. Studiet av mekanismerna för de dödliga effekterna av kromosom- och genmutationer har bara börjat, men är av stor betydelse för att förebygga ärftlig patologi.

Inte mindre viktigt är att förebygga infektioner och skador, som i många fall bidrar till att manifestera eller förvärra förloppet av en ärftlig sjukdom. De skadliga effekterna av miljöfaktorer som interagerar med genetiska faktorer är särskilt uttalade under den embryonala perioden av en organisms utveckling. Moderns höga ålder påverkar också avsevärt risken att få sjuka avkommor i sig.

För närvarande är medicinsk genetisk rådgivning av största vikt för att förebygga ärftliga sjukdomar. För detta ändamål har särskilda medicinsk-genetiska konsultationer eller medicinsk-genetiska rum utplacerats vid stora medicinska och förebyggande föreningar, där det är möjligt att bedriva speciella forskningsmetoder - cytologiska, biokemiska och immunologiska.

Genetisk rådgivning i förebyggande syfte är mest effektiv inte när människor söker efter ett sjukt barns födelse, utan när risken för att barn med eventuella genetiska defekter föds hos ett föräldrapar bedöms, särskilt i de fall en familj har eller är misstänkt för en ärftlig patologi.

Frågor om den medicinska genetiska prognosen för avkomma kan också uppstå hos personer som är i ett släktskap, hos makar som har en avvikelse i blodets Rh-faktor, samt i de fall där kvinnor har återkommande missfall och dödfödslar. För närvarande har en betydande roll av kromosomavvikelser vid dödfödslar och spontana aborter bevisats.

Medicinsk genetisk rådgivning bygger på att fastställa arten av arv i varje enskilt fall. Beräkning av risken för sjukdom bestäms

graden av ärftlig villkorlighet och typen av ärftlig överföring. Med dominerande nedärvning av en patologisk gen kommer 50% av barnen att bli sjuka och överföra sin sjukdom till nästa generation. De återstående 50% kommer att förbli friska och kommer att få ganska friska avkommor.

Vid autosomal recessiv nedärvning, i de fall där båda föräldrarna är heterozygota bärare av den muterade genen, kommer 25 % av deras barn att vara sjuka (homozygoter), 50 % är fenotypiskt friska, men är heterozygota bärare av samma mutanta gen som de kan föra vidare av deras avkommor förblir 25 % sjukdomsfria. Med recessivt överförda sjukdomar är släktskapsäktenskap kontraindicerade. Ur denna synvinkel är det en viktig uppgift att identifiera heterozygositet hos medlemmar av en belastad familj och i befolkningen i allmänhet, eftersom det är heterozygota bärare av mutantgenen som upprätthåller sin konstanta koncentration i befolkningen.

Vid ärvning av sjukdomar kopplade till sex (X-kromosom) överför en fenotypiskt frisk kvinna sjukdomen till hälften av sina söner, som är sjuka. Hälften av hennes döttrar är också bärare av den muterade genen, eftersom de är friska till det yttre.

Ibland är det väldigt svårt att ge en slutsats. Detta beror på det faktum att det finns ett antal sjukdomar som i sin manifestation liknar ärftliga, men orsakade av påverkan av miljöfaktorer (de så kallade fenokopierna); många ärftliga sjukdomar har betydande variationer i sin manifestation (den så kallade polymorfismen).

Inte varje medfödd och inte varje familjär sjukdom är ärftlig, precis som inte varje sjukdom med en ärftlig etiologi är medfödd eller familjär. Detta gäller särskilt medfödda missbildningar, som i vissa fall inte kan orsakas av genetiska mekanismer, utan av patogena effekter på fostret under graviditeten. Så i vissa främmande länder födde kvinnor som tog sömntabletter under graviditeten barn med missbildningar.

Sannolikheten att ärva en patologisk gen i en belastad familj kvarstår för varje efterföljande barn, oavsett om det tidigare födda barnet var friskt eller sjukt.

I de fall där typen av ärftlig överföring av en mutant gen inte kan fastställas eller är av polygen natur, baseras medicinsk genetisk rådgivning på den empiriskt fastställda sannolikheten för risken att få ett sjukt barn. Medicinsk-genetisk rådgivning, baserad på beräkning av graden av sjukdomsrisk hos anhöriga till patienter, har på senare tid blivit alltmer specificerad på grund av utökade möjligheter att diagnostisera heterozygot transport. Metoder för att upptäcka heterozygot transport har utvecklats under lång tid, men dess tillförlitliga bestämning blev möjlig endast i samband med utvecklingen av biokemiska diagnostiska metoder. För närvarande, i mer än 200 sjukdomar, har heterozygot transport etablerats, vilket är nödvändigt för en vetenskapligt baserad medicinsk genetisk konsultation.

Prenatal diagnostik kan anses vara en mycket lovande metod för att förebygga ärftliga sjukdomar. Om du misstänker att ett barn har fötts med en ärftlig defekt, görs en fostervattenprov vid 14-16:e graviditetsveckan och en viss mängd fostervatten erhålls. Den innehåller desquamerade epitelceller från embryot. Studien av detta material låter dig bestämma den ärftliga defekten redan före barnets födelse. För närvarande kan denna metod diagnostisera mer än 50 ärftliga metabola sjukdomar och alla kromosomala sjukdomar.

Läkaren som ger medicinsk genetisk rådgivning förklarar för den som konsulteras graden av risk för sjukdomen hos hans barn eller släktingar. Det slutliga beslutet tillhör den konsulterade personen själv, läkaren kan inte förbjuda honom att skaffa barn, utan hjälper bara till att realistiskt bedöma graden av fara. Med rätt medicinsk genetisk förklaring kommer patienten oftast till rätt beslut på egen hand. I det här fallet spelas en betydande roll inte bara av storleken på risken, utan också av svårighetsgraden av ärftlig patologi:

betydande missbildningar, djup demens. I dessa fall, särskilt om det finns ett sådant barn i familjen, även med en sällsynt sjukdom, begränsar makarna ytterligare barnafödande. Ibland händer det också att graden av risk för att få ett barn med en ärftlig patologi överdrivs av familjemedlemmar och läkarens råd skingra ogrundade rädslor.

1. Behandling av ärftliga sjukdomar:

1. Symtomatisk och patogenetisk - påverkan på symtomen på sjukdomen (den genetiska defekten bevaras och överförs till avkomman):

1) dietterapi, som säkerställer intaget av optimala mängder ämnen i kroppen, vilket lindrar manifestationen av de allvarligaste manifestationerna av sjukdomen - till exempel demens, fenylketonuri.

2) farmakoterapi (införande av den saknade faktorn i kroppen) - periodiska injektioner av saknade proteiner, enzymer, Rh-faktor globuliner, blodtransfusion, vilket tillfälligt förbättrar patienters tillstånd (anemi, hemofili)

3) kirurgiska metoder - avlägsnande av organ, korrigering av skada eller transplantation (läppspalt, medfödda hjärtfel)

2. Eugeniska åtgärder - kompensation för naturliga mänskliga brister i fenotypen (inklusive ärftlig), d.v.s. förbättra människors hälsa genom fenotyp. De består i behandling med en adaptiv miljö: prenatal och postnatal vård av avkomma, immunisering, blodtransfusion, organtransplantation, plastikkirurgi, diet, läkemedelsbehandling m.m. Det inkluderar symptomatisk och patogenetisk behandling, men eliminerar inte helt ärftliga defekter och minskar inte mängden mutant DNA i den mänskliga befolkningen.

3. Etiologisk behandling - påverkan på orsaken till sjukdomen (bör leda till en kardinal korrigering av anomalier). Inte utvecklad för närvarande. Alla program i den önskade riktningen av fragment av genetiskt material som bestämmer ärftliga anomalier är baserade på genteknikens idéer (riktade, omvänt inducerade mutationer genom upptäckten av komplexa mutagener eller genom att ersätta ett "sjukt" kromosomfragment i en cell med ett " hälsosamt" naturligt eller artificiellt ursprung)

2. Förebyggande av ärftliga sjukdomar:

Förebyggande åtgärder inkluderar medicinska genetiska konsultationer, prenatal diagnostik och klinisk undersökning. Specialister kan i många fall indikera för föräldrar sannolikheten för ett barn med vissa defekter, kromosomsjukdomar eller metabola störningar orsakade av genmutationer.

Medicinsk genetisk rådgivning. Tendensen till en ökning av vikten av ärftlig och ärftlig patologi är ganska tydligt uttryckt. Resultaten av befolkningsstudier de senaste åren har visat att i genomsnitt 7-8 % av nyfödda har någon ärftlig patologi eller missbildningar. Den bästa metoden för att bota en ärftlig sjukdom skulle vara att korrigera den patologiska mutationen genom att normalisera kromosom- eller genstrukturen. Experiment på "ryggmutation" utförs endast i mikroorganismer. Det är dock möjligt att gentekniken i framtiden kommer att rätta till naturens misstag även hos människor. Hittills är de viktigaste sätten att bekämpa ärftliga sjukdomar förändringar i miljöförhållanden, som ett resultat av vilket utvecklingen av patologisk ärftlighet blir mindre sannolikt, och förebyggande genom medicinsk genetisk rådgivning av befolkningen.

Huvudmålet med medicinsk genetisk rådgivning är att minska frekvensen av sjukdomar genom att begränsa uppkomsten av avkommor med ärftlig patologi. Och för detta är det nödvändigt att inte bara fastställa graden av risk för att ha ett sjukt barn i familjer med en belastad ärftlighet, utan också att hjälpa framtida föräldrar att korrekt bedöma graden av verklig fara.

Följande är föremål för remiss till medicinsk genetisk rådgivning:

1) patienter med ärftliga sjukdomar och medlemmar av deras familjer;

2) familjemedlemmar där det förekommer upprepade sjukdomsfall av okänd orsak;

3) barn med missbildningar med misstänkt kromosomstörning;

4) föräldrar till barn med etablerade kromosomala störningar;

5) makar med upprepade spontana aborter och infertila äktenskap;

6) patienter med nedsatt sexuell utveckling

7) personer som vill gifta sig om någon av dem eller någon av deras anhöriga lider av ärftliga sjukdomar.

Vid en medicinsk genetisk konsultation undersöks en patient och ett släktträd sammanställs. Baserat på de erhållna uppgifterna antas typen av arv av denna sjukdom. I framtiden specificeras diagnosen antingen genom att undersöka kromosomuppsättningen (i det cytogenetiska laboratoriet), eller med hjälp av speciella biokemiska studier (i det biokemiska laboratoriet).

Vid sjukdomar med ärftlig anlag är uppgiften för medicinsk genetisk rådgivning inte att förutsäga sjukdomen hos avkomma, utan att fastställa möjligheten att utveckla denna sjukdom hos patientens anhöriga och ta fram rekommendationer om behandling eller lämpliga förebyggande åtgärder är nödvändiga. Tidig förebyggande, som syftar till att eliminera de skadliga faktorer som provocerar utvecklingen av sjukdomen, är av stor betydelse, särskilt med en hög grad av predisposition. De sjukdomar där sådana förebyggande åtgärder är effektiva inkluderar först och främst hypertoni med dess komplikationer, kranskärlssjukdom och stroke, magsår och diabetes mellitus.

Mer om ämnet Behandling och förebyggande av ärftliga sjukdomar:

1. Diagnos, behandling och förebyggande av ärftliga sjukdomar
2. T.P. Dyubkova. Medfödda och ärftliga sjukdomar hos barn (orsaker, manifestationer, förebyggande), 2008
3. Värdet av diagnos och behandling av ärftliga sjukdomar
4. VERKLIGHET OCH UTSIKTER FÖR BEHANDLING AV ÄRFTLIGA SJUKDOMAR
5. ÄRFTLIGHET OCH PATOLOGI - GENSJUKDOMAR. KROMOSOMAL SJUKDOMAR. METODER FÖR ATT STUDERA MÄNNISKA ÄRFTLIGHET
6. Förebyggande och behandling av isoserologisk inkompatibilitet beroende på graden av risk för att utveckla hemolytisk sjukdom hos fostret

Möjligheten att behandla ärftliga sjukdomar fram till nyligen orsakade skeptiska leenden - idén om dödligheten av en ärftlig patologi, den fullständiga hjälplösheten hos en läkare inför en ärftlig defekt, har blivit så stark. Men om denna åsikt i viss mån kunde motiveras fram till mitten av 1950-talet, så är nu, efter skapandet av ett antal specifika och i många fall mycket effektiva metoder för behandling av ärftliga sjukdomar, en sådan missuppfattning förknippad med antingen en brist kunskap, eller, som med rätta noterats av K. S. Ladodo och S. M. Barashneva (1978), med svårigheten att tidigt diagnostisera dessa patologier. De upptäcks i stadiet av irreversibla kliniska störningar, när läkemedelsbehandling inte är tillräckligt effektiv. Samtidigt gör moderna metoder för att diagnostisera alla typer av ärftliga anomalier (kromosomala sjukdomar, monogena syndrom och multifaktoriella sjukdomar) det möjligt att bestämma sjukdomen i de tidigaste stadierna. Framgångsfrekvensen för tidig behandling är ibland häpnadsväckande. Även om kampen mot ärftlig patologi idag är en sak för specialiserade vetenskapliga institutioner, verkar det som om tiden inte är långt borta när patienter, efter att ha fastställt en diagnos och påbörjat patogenetisk behandling, kommer att stå under överinseende av läkare på vanliga kliniker och polikliniker. Detta kräver att den praktiska läkaren har kunskap om de huvudsakliga metoderna för behandling av ärftlig patologi, både befintliga och de som utvecklas.

Bland de olika ärftliga mänskliga sjukdomarna är en speciell plats upptagen av ärftliga metabola sjukdomar på grund av det faktum att en genetisk defekt visar sig antingen i neonatalperioden (galaktosemi, cystisk fibros) eller i tidig barndom (fenylketonuri, galaktosemi). Dessa sjukdomar upptar en av de första platserna bland orsakerna till spädbarnsdödlighet [Veltishchev Yu. E., 1972]. Den exceptionella uppmärksamhet som för närvarande ägnas behandlingen av dessa sjukdomar är mycket motiverad. Under de senaste åren har cirka 300 av mer än 1500 ärftliga metabola anomalier identifierats med en specifik genetisk defekt som orsakar funktionell brist på enzymet. Även om den framväxande patologiska processen är baserad på en mutation av en eller annan gen involverad i bildandet av enzymsystem, kan de patogenetiska mekanismerna för denna process ha helt olika uttryck. För det första kan en förändring eller brist på aktivitet hos ett "mutant" enzym leda till blockering av en viss länk i den metaboliska processen, på grund av vilken metaboliter eller det initiala substratet med en toxisk effekt kommer att ackumuleras i kroppen. En förändrad biokemisk reaktion kan i allmänhet gå på "fel" väg, vilket resulterar i att "främmande" föreningar uppträder i kroppen som inte alls är karakteristiska för den. För det andra, av samma skäl, kan det förekomma otillräcklig bildning av vissa produkter i kroppen, vilket kan få katastrofala konsekvenser.

Följaktligen är den patogenetiska behandlingen av ärftliga metabola sjukdomar baserad på fundamentalt olika tillvägagångssätt, med hänsyn till individuella kopplingar till patogenes.

SUBSTITUTIONSTERAPI

Innebörden av ersättningsterapi för ärftliga metabolismfel är enkel: införandet av saknade eller otillräckliga biokemiska substrat i kroppen.

Ett klassiskt exempel på ersättningsterapi är behandlingen av diabetes mellitus. Användningen av insulin gjorde det möjligt att drastiskt minska inte bara dödligheten av denna sjukdom, utan också handikappet hos patienter. Ersättningsterapi används också framgångsrikt för andra endokrina sjukdomar - jod- och tyreoidinpreparat för ärftliga defekter i syntesen av sköldkörtelhormoner [Zhukovsky M. A., 1971], glukokortikoider för onormal steroidmetabolism, välkända för läkare som adrenogenitalt syndrom [Tabolin1 V.7] [Tabolin1 V.7] syndrom [Tabolin1 V.7]. . En av manifestationerna av ärftliga immunbristtillstånd - dysgammaglobulinemi - behandlas ganska effektivt genom införandet av gammaglobulin och polyglobulin. Behandlingen av hemofili A bygger på samma princip genom transfusion av donatorblod och införande av antihemofil globulin.

Behandlingen av Parkinsons sjukdom med L-3-4-dihydroxifenylalanin (L-DOPA) har visat sig vara mycket effektiv; denna aminosyra fungerar som en föregångare till dopaminförmedlaren i kroppen. Införandet av L-DOPA eller dess derivat till patienter leder till en kraftig ökning av koncentrationen av dopamin i synapserna i det centrala nervsystemet, vilket avsevärt lindrar symtomen på sjukdomen, särskilt minskar muskelstelheten.

Relativt enkel ersättningsterapi utförs för vissa ärftliga metabola sjukdomar, vars patogenes är förknippad med ackumulering av metabola produkter. Detta är en transfusion av en leukocytsuspension eller blodplasma från friska donatorer, förutsatt att "normala" leukocyter eller plasma innehåller enzymer som biotransformerar de ackumulerade produkterna. Sådan behandling ger en positiv effekt vid mukopolysackaridoser, Fabrys sjukdom, myopatier [Davidenkova E.F., Lieberman P.S., 1975]. Ersättningsterapi för ärftliga ämnesomsättningssjukdomar hindras dock av det faktum att många enzymavvikelser är lokaliserade i cellerna i det centrala nervsystemet, levern etc. Leverans av vissa enzymatiska substrat till dessa målorgan är svårt, sedan när de introduceras i kroppen utvecklas motsvarande immunopatologiska reaktioner. Som ett resultat inträffar inaktivering eller fullständig förstörelse av enzymet. För närvarande utvecklas metoder för att förhindra detta fenomen.

VITAMINTERAPI

Vitaminterapi, det vill säga behandlingen av vissa ärftliga metabola sjukdomar genom administrering av vitaminer, påminner mycket om ersättningsterapi. Men under substitutionsterapi införs fysiologiska, "normala" doser av biokemiska substrat i kroppen, och med vitaminterapi (eller, som det också kallas, "megavitamin"-terapi), doser som är tiotals och till och med hundratals gånger högre [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Den teoretiska grunden för denna metod för behandling av medfödda störningar av metabolism och funktion av vitaminer är följande. De flesta vitaminer på vägen till bildandet av aktiva former, det vill säga koenzymer, måste gå igenom stadierna av absorption, transport och ackumulering i målorgan. Vart och ett av dessa steg kräver deltagande av många specifika enzymer och mekanismer. Förändring eller perversion av genetisk information som bestämmer syntesen och aktiviteten av dessa enzymer eller deras mekanismer kan störa omvandlingen av vitaminet till en aktiv form och därigenom förhindra att det fullgör sin funktion i kroppen [Spirichev V. B., 1975]. Orsakerna till dysfunktion av vitaminer som inte är koenzymer är liknande. Deras defekt förmedlas som regel av interaktion med ett visst enzym, och om dess syntes eller aktivitet störs kommer vitaminets funktion att vara omöjlig. Det finns andra varianter av ärftliga störningar av vitaminernas funktioner, men de förenas av det faktum att symptomen på motsvarande sjukdomar utvecklas med barnets fulla näring (i motsats till beriberi). Terapeutiska doser av vitaminer är ineffektiva, men ibland (i strid med transporten av ett vitamin, bildandet av ett koenzym), parenteral administrering av exceptionellt höga doser av ett vitamin eller ett färdigt koenzym, vilket i viss mån ökar spåraktiviteten av störda enzymsystem, leder till terapeutisk framgång [Annenkov G.A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

Till exempel ärvs sjukdomen "urin med lukten av lönnsirap" på ett autosomalt recessivt sätt, uppträder med en frekvens av 1:60 000. Vid denna sjukdom utsöndras isovalerinsyra och andra metaboliska produkter av ketosyror från kroppen i stora mängder, vilket ger urinen en specifik lukt. Symtomen består av muskelstelhet, konvulsivt syndrom, opisthotonus. En form av sjukdomen behandlas framgångsrikt med för höga doser av vitamin B1 från de första dagarna av ett barns liv. Andra tiaminberoende metabola störningar inkluderar subakut nekrotiserande encefalomyelopati och megaloblastisk anemi.

I Sovjetunionen är vitamin B6-beroende tillstånd vanligast [Tabolin V.A., 1973], som inkluderar xanthurenuri, homocystinuri, etc. I dessa sjukdomar, associerade med genetiska defekter i pyridoxalberoende enzymer av kynureninas och cystationinsyntas, djupgående förändringar i intelligens utvecklas, neurologiska störningar, konvulsiva syndrom, dermatoser, allergiska manifestationer etc. Resultaten av tidig behandling av dessa sjukdomar med höga doser vitamin B6 är mycket uppmuntrande [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Kända vitaminberoende metabola störningar är följande [enligt Yu. I. Barashnev et al., 1979].

KIRURGI

Kirurgiska metoder har funnit bred tillämpning vid behandling av ärftliga anomalier, främst vid korrigering av sådana missbildningar som läpp- och gomspalt, polydaktyli, syndaktyli, medfödd pylorusstenos, medfödd dislokation av höftleden. Tack vare framgången med kirurgi under de senaste decennierna har det blivit möjligt att effektivt korrigera medfödda anomalier i hjärtat och stora kärl, och transplantera njurar i händelse av deras ärftliga cystiska lesioner. Vissa positiva resultat erhålls genom kirurgisk behandling av ärftlig sfärocytos (avlägsnande av mjälten), ärftlig hyperparatyreoidism (avlägsnande av bisköldkörteladenom), testikelferminisering (borttagning av gonaderna), ärftlig otoskleros, Parkinsons sjukdom och andra genetiska defekter.

Specifik, till och med patogenetisk, kan betraktas som en kirurgisk metod vid behandling av immunbristtillstånd. Transplantation av den embryonala (för att förhindra avstötning) tymuskörteln (tymus) med ärftlig immunopatologi återställer immunreaktiviteten i viss utsträckning och förbättrar patienternas tillstånd avsevärt. Vid vissa ärftliga sjukdomar som åtföljs av defekter i immunogenesen utförs en benmärgstransplantation (Wiskott-Aldrichs syndrom) eller avlägsnande av tymuskörteln (autoimmuna sjukdomar).

Den kirurgiska metoden för behandling av ärftliga anomalier och missbildningar behåller således sin betydelse som en specifik metod.

DIETTERAPI

Dietterapi (terapeutisk näring) i många ärftliga metabola sjukdomar är den enda patogenetiska och mycket framgångsrika behandlingsmetoden, och i vissa fall en metod för förebyggande. Den senare omständigheten är desto viktigare eftersom endast ett fåtal ärftliga metabola störningar (till exempel brist på tarmlaktas) utvecklas hos vuxna. Vanligtvis visar sig sjukdomen antingen under de första timmarna (cystisk fibros, galaktosemi, Crigler-Najjars syndrom) eller under de första veckorna (fenylketonuri, agammaglobulinemi, etc.) av ett barns liv, vilket mer eller mindre snabbt leder till tråkiga konsekvenser. till döds.

Enkelheten i den huvudsakliga terapeutiska åtgärden - eliminering av en viss faktor från kosten - förblir extremt frestande. Men även om dietterapi inte är en oberoende och så effektiv metod för behandling av några andra sjukdomar [Annenkov G.A., 1975], kräver den strikt efterlevnad av ett antal villkor och en klar förståelse för komplexiteten i att erhålla det önskade resultatet. Dessa tillstånd, enligt Yu. E. Veltishchev (1972), är följande: "Exakt tidig diagnos av metabola anomalier, exklusive fel associerade med förekomsten av fenotypiskt liknande syndrom; överensstämmelse med den homeostatiska behandlingsprincipen, som hänvisar till det maximala anpassning av kosten till en växande organisms krav, noggrann klinisk och biokemisk övervakning av dietbehandling.

Överväg detta med exemplet på en av de vanligaste medfödda metabola störningarna - fenylketonuri (PKU). Denna autosomala recessiva ärftliga sjukdom uppträder med en genomsnittlig frekvens på 1:7000. I PKU leder en genmutation till en brist på fenylalanin-4-hydroxylas, och därför förvandlas fenylalanin, när det kommer in i kroppen, inte till tyrosin, utan till onormala metaboliska produkter - fenylpyrodruvsyra, fenyletylamin, etc. Dessa derivat av fenylalanin, som interagerar med membranen i cellerna i det centrala nervsystemet, förhindrar inträngning av tryptofan i dem, utan vilken syntesen av många proteiner är omöjlig. Som ett resultat utvecklas irreversibla psykiska och neurologiska störningar ganska snabbt. Sjukdomen utvecklas med början av matningen, när fenylalanin börjar komma in i kroppen. Behandlingen består i fullständigt avlägsnande av fenylalanin från kosten, d.v.s. att mata barnet med speciella proteinhydrolysat. Fenylalanin klassas dock som väsentligt, d.v.s. inte syntetiseras i människokroppen, aminosyror och måste tillföras kroppen i mängder som är nödvändiga för barnets relativt normala fysiska utveckling. Så, för att förhindra, å ena sidan, mental och å andra sidan är fysisk underlägsenhet en av huvudsvårigheterna vid behandling av fenylketonuri, såväl som några andra ärftliga "misstag" av ämnesomsättningen. Överensstämmelse med principen om homeostatisk dietterapi i PKU är en ganska svår uppgift. Innehållet av fenylalanin i mat bör inte vara mer än 21% av den åldersrelaterade fysiologiska normen, vilket förhindrar både patologiska manifestationer av sjukdomen och försämrad fysisk utveckling [Barashneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Moderna dieter för patienter med PKU gör det möjligt att dosera intaget av fenylalanin i kroppen i exakt enlighet med dess koncentration i blodet enligt biokemisk analys. Tidig diagnos och omedelbar ordination av dietterapi (under de första 2-3 månaderna av livet) säkerställer barnets normala utveckling. Framgången för behandling som påbörjas senare är mycket mer blygsam: inom en period av 3 månader till ett år - 26%, från ett år till 3 år - 15% av tillfredsställande resultat [Ladodo K. S., Barashneva S. M., 1978]. Därför är aktualiteten för starten av dietterapi nyckeln till dess effektivitet för att förhindra manifestation och behandling av denna patologi. Läkaren är skyldig att misstänka en medfödd metabol störning och genomföra en biokemisk studie om barnet har dålig viktökning, kräkningar, patologiska "tecken" från nervsystemet observeras, en familjehistoria förvärras (tidig död, mental retardation) [Vulovich D. et al., 1975].

Korrigering av metabola störningar genom lämplig specifik terapi har utvecklats för många ärftliga sjukdomar (tabell 8). Upptäckten av de biokemiska grunderna för ständigt nya metabola block kräver dock både adekvata metoder för dietterapi och optimering av befintliga matransoner. En hel del arbete i denna riktning utförs av Institute of Pediatrics and Pediatric Surgery M3 i RSFSR tillsammans med Institute of Nutrition vid USSR Academy of Medical Sciences.

Tabell 8. Resultaten av dietterapi för vissa ärftliga metabola sjukdomar [enligt G. A. Annenkov, 1975)
Sjukdom	Defekt enzym	Diet	Behandlingens effektivitet
Fenylketonuri	Fenylalanin-4-hydroxylas (komplex av tre enzymer och två kofaktorer)	Fenylalaninrestriktion	Bra om behandlingen påbörjas inom de första 2 månaderna av livet
Lönnsirap Urinsjukdom	Ketosyra sidokedjedekarboxylaser	Begränsning av leucin, isoleucin, valin	Tillfredsställande om behandlingen påbörjades under neonatalperioden
Homocystinuri	cystationinsyntas	Begränsning av metionin, tillsats av cystin, pyridoxin	Utmärkta resultat om behandlingen påbörjas före de kliniska manifestationerna av sjukdomen
Histidinemi	Histidin-deaminas	Histidinbegränsning	Fortfarande oklart
Tyrosinemi	n-hydroxifenyl-pyruvat - oxidas	Tyrosin- och fenylalaninrestriktion	Samma
cystinos	Möjligen lysosomalt cystinreduktas eller membrantransportproteiner som tar bort cystin från lysosomer	Begränsning av metionin och cystin (en av behandlingstyperna)	Samma
Glycinemi (vissa former)	Enzymatiska kedjor för omvandling av propionat till succinat; serinhydroximetyltransferas	Proteinrestriktion (särskilt rik på glycin och serin)	Bra
Störningar i ureacykeln (vissa former)	Ornitinkarbamoyltransferas, karbamoylfosfatsyntas, argininosuccinatsyntetas	Proteinrestriktion	Partiell
Galaktosemi	Galaktos-1-fosfat-uridyltransferas	galaktosfri	Bra om behandlingen startade i neonatalperioden
fruktosintolerans	Fosfofruktokinas	fruktosfri	Bra om behandlingen startade i tidig barndom
Malabsorption av di- och monosackarider	Intestinalt sukras, laktas; defekt i transportproteiner i tarmväggsceller	Uteslutning av relevanta di- och monosackarider	Bra
Metylmalonsyraemi och ketonglycinemi	1-Metylmalonsyraisomeras	Begränsning av leucin, isoleucin, valin, metionin, treonin	Bra
Glykogenes Corey typ I	Glukos-6-fosfatas	Kolhydratbegränsning	Partiell
Glykogenes Corey typ V	Muskelfosforylas	Ytterligare administrering av glukos eller fruktos	Positiv effekt
Hyperlipidemi, hyperkolesterolemi	-	Lågt innehåll av mättade fettsyror, ökning av omättade	Viss positiv effekt, men erfarenhet räcker inte
Refsums sjukdom (cerebrotendinal xantomatos)	-	Växtfri kost	framgångsrik

De övervägda metoderna för behandling av ärftliga sjukdomar på grund av den etablerade etiologin eller patogenetiska kopplingarna kan anses vara specifika. Men för den absoluta majoriteten av typer av ärftlig patologi har vi ännu inte metoder för specifik terapi. Det gäller till exempel kromosomala syndrom, även om deras etiologiska faktorer är välkända, eller sjukdomar med ärftliga anlag som åderförkalkning och högt blodtryck, även om de individuella mekanismerna för utvecklingen av dessa sjukdomar är mer eller mindre studerade. Behandlingen av båda är inte specifik, utan symtomatisk. Säg att huvudmålet med terapi för kromosomala störningar är korrigeringen av sådana fenotypiska manifestationer som mental retardation, långsam tillväxt, otillräcklig feminisering eller maskulinisering, underutveckling av gonaderna och ett specifikt utseende. För detta ändamål används anabola hormoner, androgener och östrogener, hypofys- och sköldkörtelhormoner i kombination med andra metoder för läkemedelsexponering. Men effektiviteten av behandlingen lämnar tyvärr mycket att önska.

Trots bristen på tillförlitliga idéer om de etiologiska faktorerna för multifaktoriella sjukdomar ger deras behandling med hjälp av moderna mediciner goda resultat. Utan att eliminera orsakerna till sjukdomen tvingas läkaren att ständigt utföra underhållsbehandling, vilket är en allvarlig nackdel. Men det hårda arbetet från hundratals laboratorier som studerar ärftlig patologi och metoder för att bekämpa den kommer säkert att leda till viktiga resultat. Dödsfallet för ärftliga sjukdomar existerar bara så länge deras orsaker och patogenes inte studeras.

EFFEKTIVITET AV BEHANDLING AV MULTIFAKTORIAL SJUKDOMAR
BEROENDE PÅ GRADEN AV ÄRFTLIG BÖRDA HOS PATIENTER

Huvuduppgiften för klinisk genetik är för närvarande studien av påverkan av genetiska faktorer, inte bara på polymorfismen av kliniska manifestationer, utan också på effektiviteten av behandlingen av vanliga multifaktoriella sjukdomar. Det noterades ovan att etiologin för denna grupp av sjukdomar kombinerar både genetiska och miljömässiga faktorer, vars egenskaper säkerställer genomförandet av en ärftlig predisposition eller förhindrar dess manifestation. Återigen, kom ihåg att multifaktoriella sjukdomar kännetecknas av gemensamma egenskaper:

1. hög frekvens i befolkningen;
2. bred klinisk polymorfism (från latenta subkliniska till uttalade manifestationer);
3. betydande ålders- och könsskillnader i frekvensen av individuella former;
4. likheten mellan kliniska manifestationer hos patienten och hans närmaste familj;
5. beroendet av sjukdomsrisken för friska släktingar av sjukdomens totala förekomst, antalet sjuka släktingar i familjen, av sjukdomens svårighetsgrad hos en sjuk släkting etc.

Ovanstående påverkar dock inte funktionerna i behandlingen av multifaktoriell patologi, beroende på faktorerna i människokroppens ärftliga konstitution. Samtidigt bör den kliniska och genetiska polymorfismen av sjukdomen åtföljas av en stor skillnad i behandlingens effektivitet, vilket observeras i praktiken. Det är med andra ord möjligt att föra fram en ståndpunkt om förhållandet mellan effekten av att behandla en viss sjukdom och graden av förvärring hos en viss patient genom motsvarande ärftliga anlag. För att detaljera denna bestämmelse formulerade vi först [Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], som på grundval av detta kan förväntas:

1. betydande variation i behandlingsresultat;
2. uttalade skillnader i effektiviteten hos olika terapeutiska metoder beroende på patienternas ålder och kön;
3. likheten mellan den terapeutiska effekten av samma läkemedel hos patienten och hans släktingar;
4. fördröjd terapeutisk effekt (med samma svårighetsgrad av sjukdomen) hos patienter med en högre grad av ärftlig börda.

Alla dessa bestämmelser kan studeras och bevisas på exemplen på olika multifaktoriella sjukdomar. Men eftersom alla logiskt följer av det huvudsakliga troliga beroendet - processens svårighetsgrad och effektiviteten av dess behandling, å ena sidan, med graden av ärftlig börda, å andra sidan, är det denna koppling som behöver en strikt verifierat bevis på lämplig modell. Denna sjukdomsmodell måste i sin tur uppfylla följande villkor:

1. tydlig iscensättning i den kliniska bilden;
2. relativt enkel diagnos;
3. behandling utförs huvudsakligen enligt ett enda schema;
4. enkel registrering av den terapeutiska effekten.

En modell som tillräckligt tillfredsställer de uppställda villkoren är kronisk alkoholism, vars etiologis multifaktoriella karaktär för närvarande inte ifrågasätts. Samtidigt indikerar närvaron av baksmälla och binge-syndrom på ett tillförlitligt sätt övergången av processen till II (huvudstadiet) av sjukdomen, en minskning av toleransen - till övergången till III-stadiet. Utvärdering av den terapeutiska effekten efter varaktigheten av remission efter terapi är också relativt enkel. Slutligen används det enhetliga systemet för behandling av kronisk alkoholism som antagits i vårt land (aversionsterapi genom alternerande kurser) på de flesta sjukhus. Därför, för ytterligare analys, studerade vi sambandet mellan graden av ärftlig börda för kronisk alkoholism, svårighetsgraden av dess förlopp och effektiviteten av behandlingen i grupper av människor med samma ålder när sjukdomen debuterade.

Enligt graden av ärftlig försämring delades alla patienter (1111 män i åldrarna 18 till 50 år) in i 6 grupper: 1:a - personer utan släktingar, som lider av kronisk alkoholism eller andra psykiska sjukdomar (105 personer); 2: a - personer som har släktingar av I och II grad av släktskap, som lider av psykisk sjukdom (55 personer); 3:e - personer som har släktingar av den andra graden av släktskap med alkoholism (farfäder, farmödrar, mostrar, farbröder, kusiner) (57 personer); 4:e - personer som har en far som lider av kronisk alkoholism (817 personer); 5:e - personer som har en mamma som lider av kronisk alkoholism (46 personer); 6:e - personer med båda sjuka föräldrar (31 personer). Allvaret i förloppet av processen kännetecknades av patientens ålder vid tidpunkten för övergången från en fas till en annan, samt av varaktigheten av tidsintervallen mellan de enskilda faserna av processen. Effektiviteten av behandlingen bedömdes av den maximala remissionen under processens gång.

Tabell 9. Genomsnittlig ålder (år) för debut av kliniska manifestationer av kronisk alkoholism i grupper av patienter med olika grader av ärftlig börda
Symptom	Grupp
	1:a	2:a	3:a	4:a	5:a	6:a
Första alkoholiseringen	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Början av enstaka drickande	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Början på systematiskt drickande	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Baksmälla syndrom	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Registrering och behandlingsstart	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Utveckling av alkoholisk psykos	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Tabelldataanalys. 9 visar att medelåldern vid den första alkoholiseringen avsevärt skiljer sig åt i grupper med olika grad av ärftlig försämring. Ju högre grad av försämring, desto tidigare börjar alkoholiseringen. Det är naturligt att anta att medelåldern vid tidpunkten för debuten av alla andra symtom också kommer att vara annorlunda. Resultaten nedan bekräftar detta. Skillnaden mellan till exempel patienter i de två extrema grupperna när det gäller medelåldern för den första alkoholiseringen och början av episodiskt drickande är dock 2,5 år, medan skillnaden mellan dem när det gäller medelåldern för debuten av systematiskt drickande är 7 år, vad gäller medelåldern för debut av baksmällasyndromet är 10 år, och för medianåldern för debut av psykos, 13 år. Intervallet mellan uppkomsten av episodiskt drickande och övergången till systematiskt drickande, varaktigheten av systematiskt drickande före uppkomsten av baksmällasyndrom och alkoholpsykos, är ju kortare desto högre grad av ärftlig börda. Därför är bildningen och dynamiken hos dessa symtom under genetisk kontroll. Detta kan inte sägas om den genomsnittliga varaktigheten av intervallet från den första alkoholiseringen till början av episodisk alkoholkonsumtion (i alla grupper är det 3,5 år) och den genomsnittliga varaktigheten av intervallet från bildandet av ett baksmällasyndrom till patientens registrering ( i alla grupper är det 4 år), vilket naturligtvis beror enbart på miljöfaktorer.

När vi vänder oss till resultaten av studien av sambandet mellan effektiviteten av behandlingen av kronisk alkoholism och graden av ärftlig försämring av patienter, noterar vi att det hos patienter fanns en signifikant trend mot en minskning av varaktigheten av remission med en högre grad av försämring. Skillnaden i de två extrema grupperna (utan ärftlig börda och med maximal börda) är 7 månader (23 respektive 16 månader). Följaktligen är effektiviteten av pågående terapeutiska åtgärder också associerad inte bara med sociala, utan också med biologiska faktorer som bestämmer den patologiska processen.

Tabell 10. Direkt analys av ärftliga sjukdomar med hjälp av gensonder för att upptäcka en intragenetisk defekt
Sjukdom	Prova
Brist på α 1 -antitrypsin	Syntetisk oligonukleotid al-antitrypsin
Hyperplasi av binjurarna	Steroid-21-hydroxylas
Amyloidneuropati (autosomal dominant)	prealbumin
Antitrombin III-brist	Antitrombin III
Brist på korionsomatomammotropin	Chorionsomatomammotropin
Kronisk granulomatos (CG)	"Kandidat" för CG-gener
ärftlig elliptocytos	Protein 4.1
Tillväxthormonbrist	Ett tillväxthormon
Idiopatisk hemokromatos	HLA - DR - beta
Blödarsjuka A	Faktor VIII
Hemofili B	Faktor IX
tungkedjesjukdom	Tunga kedjor av immunglobulin
Ärftlig persistens av fosterhemoglobin	y-globulin
Hyperkolesterolemi
Kraftig cesiumimmunoglobulinbrist	Tunga kedjor av immunglobulin
T-cellsleukemi	T-cellsreceptorer, alfa-, beta- och gammakedjor
Lymfom	Tunga kedjor av immunglobuliner
	Pro-a 2 (I) kollagen, pro-a 1 (I) kollagen
Fenylketonuri	Fenylalaninhydroxylas
porfiria	Uroporfyrinogen dekarboxylas
Sandhoffs sjukdom, infantil form	β-hexosaminidas
Svår kombinerad immunbrist	adenosindeaminidas
Alfa talassemi	β-globulin, e-globin
beta talassemi	p-globin
Tyrosinemi II	Tyrosinaminotransferas

Tabell 11. Analys av kromosomdeletioner och aneuploidi vid sjukdomar enligt genkloning och DNA-prov
Sjukdom	Prova
Aniridia	katalas
Beckwith-Wiedemanns syndrom	Insulin, insulinliknande tillväxtfaktor
cat eye syndrom	DNA-segment av kromosom 22
Chorioderma	DXY I
	DNA-segment av kromosom X
Klinefelters syndrom	DNA-segment av kromosom X
Norries sjukdom	DXS7 (1,28)
Prader-Willis syndrom	DNA-segment av kromosom 15
Retinoblastom	DNA-segment av kromosom 13
Wilms tumör (aniridi)	β-subenhet av follikelstimulerande hormon
Yp-radering	DNA-segment av Y-kromosomen
Radering 5p-	DNA-segment av kromosom 5
Syndrom 5q-	C-fms Faktor som stimulerar granulocyter - makrofager
Syndrom 20q-	c-src
Syndrom 18p-	Alfasekvens av kromosom 18

Tabell 12. Indirekt analys av ärftliga sjukdomar med hjälp av nära kopplade polymorfa DNA-fragment
Sjukdom	Prova
α 1 -antitrypsinbrist, emfysem	ai-antitrypsin
Ehlers-Danlos syndrom typ IV	a3(I)-kollagen
Blödarsjuka A	Faktor VIII
Hemofili B	Faktor IX
Lesch-Nihens syndrom	Hypoxantin-guanin-fosforibosyltransferas
Hyperlipidemi	Apo-lipoprotein C2
Marfans syndrom	a2(I)-kollagen
Ornitinkarbamoyltransferasbrist	Ornitin-transkarbamylas
Osteogenesis imperfecta typ I	ai(I)-kollagen, a2(I)-kollagen
Fenylketonuri	Fenylalaninhydroxylas

Tabell 13. Indirekt analys av ärftliga sjukdomar med hjälp av länkade DNA-segment för att studera samärvda DNA-polymorfismer
Sjukdom	Prova
Vuxen polycystisk njursjukdom	HVR region 3 till a-globin
Agammaglobulinemi	sid 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) X-kromosom-DNA-segment
Alports ärftliga nefrit	DXS 17
Anhydrotisk ektodermal dysplasi	rTAK8
Charcot-Marie-Tooth sjukdom X-länkad dominant	DXYS1
Chorioderma	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Kronisk granulomatos	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
cystisk fibros	Pro-a2 (I) kollagen, 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Duchenne och Becker muskeldystrofier	PERT 87 (DXS1, 164), diverse
Medfödd dyseratos	DXS 52, Faktor VIII, DXS15
Emery-Dreyfus muskeldystrofi	DXS 15 faktor VIII
Fragilt X mental retardationssyndrom	Faktor IX, St14 (DXS 52)
Blödarsjuka A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Huntingtons chorea	CD8 (D4S10)
21-hydroxylasbrist	HLA klass I och II
Hyperkolesterolemi	lipoproteinreceptor med låg densitet
Hypohidrotisk ektodermal dysplasi	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Hypofosfatemi dominant	DXS41, DXS43
Hunters syndrom	DX13 (DXS 15), diverse
Iktyos X-länkad	DXS 143
Kennedys sjukdom	DXYS 1
Myotonisk dystrofi	DNA-segment av kromosom 19 D19 S19; apo-lipoprotein C2
Neurofibromatos	minisatellit
X-länkad neuropati	DXYSl, DXS14 (p58-1)
retinitis pigmentosa	DXS7 (L 1,28)
Spastisk paraplegi	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Spinocerebral ataxi	DNA-segment av kromosom 6
Wilsons sjukdom	D13S4, D13S10

De erhållna resultaten gör det möjligt för oss att dra slutsatsen att det finns ett verkligt samband mellan kursens svårighetsgrad och effektiviteten av behandlingen av kronisk alkoholism med graden av ärftlig försämring. Följaktligen bör analysen av ärftlig försämring och dess preliminära bedömning enligt det schema som ges i kapitel 2 hjälpa familjeläkaren att välja den optimala behandlingstaktiken och förutsäga förloppet av olika multifaktoriella sjukdomar när relevanta data ackumuleras.

BEHANDLINGAR I UTVECKLING

Tänk på möjligheterna med behandlingsmetoder som ännu inte har lämnat laboratoriernas väggar och som befinner sig i ett eller annat stadium av experimentell verifiering.

Genom att analysera principerna för substitutionsterapi ovan nämnde vi att spridningen av denna metod för att bekämpa ärftlig patologi är begränsad på grund av omöjligheten av riktad leverans av det nödvändiga biokemiska substratet till organ, vävnader eller målceller. Liksom alla främmande proteiner orsakar införda "läkemedels"-enzymer en immunologisk reaktion som i synnerhet leder till inaktivering av enzymet. I detta avseende försökte de introducera enzymer under skydd av vissa konstgjorda syntetiska formationer (mikrokapslar), vilket inte hade mycket framgång. Samtidigt är skyddet av proteinmolekylen från miljön med hjälp av ett konstgjort eller naturligt membran kvar på agendan. För detta ändamål har liposomer under senare år studerats - artificiellt skapade lipidpartiklar som består av ett ramverk (matris) och ett lipid (dvs. som inte orsakar immunologiska reaktioner) membran-skal. Matrisen kan fyllas med vilken biopolymerförening som helst, till exempel ett enzym, som kommer att vara väl skyddad från kontakt med immunkompetenta celler i kroppen av ett yttre membran. Efter att ha introducerats i kroppen tränger liposomer in i celler, där under verkan av endogena lipaser förstörs liposomskalet och enzymet som finns i dem, som är strukturellt och funktionellt intakt, går in i en lämplig reaktion. Samma mål - transporten och förlängningen av verkan av proteinet som är nödvändigt för cellerna - ägnas också åt experiment med de så kallade erytrocytskuggorna: patientens erytrocyter inkuberas i ett hypotont medium med tillsats av ett protein avsett för transport . Därefter återställs mediets isotonicitet, varefter en del av erytrocyterna kommer att innehålla det protein som finns i mediet. Proteinbelastade erytrocyter införs i kroppen, där de levereras till organ och vävnader med samtidigt skydd.

Bland andra utvecklade metoder för behandling av ärftliga sjukdomar lockar genteknik särskild uppmärksamhet, inte bara medicinsk, utan också allmänheten. Vi talar om en direkt påverkan på mutantgenen, om dess korrigering. Genom biopsi av vävnader eller blodprovstagning är det möjligt att få patientceller i vilka, under odling, den muterade genen kan ersättas eller korrigeras, och sedan kan dessa celler autoimplanteras (vilket skulle utesluta immunologiska reaktioner) i patientens kropp. En sådan återställning av genomets förlorade funktion är möjlig med hjälp av transduktion - infångning och överföring av virus (fager) av en del av genomet (DNA) från en frisk donatorcell till en påverkad mottagarcell, där denna del av genomet börjar fungera normalt. Möjligheten till sådan korrigering av genetisk information in vitro med dess efterföljande införande i kroppen bevisades i ett antal experiment, vilket ledde till exceptionellt intresse för genteknik.

För närvarande, som noterats av V. N. Kalinin (1987), framträder två tillvägagångssätt för korrigering av ärftligt material, baserade på genteknikkoncept. Enligt den första av dem (genterapi) kan en klon av celler erhållas från patienten, i vilket genom ett DNA-fragment som innehåller den normala allelen av mutantgenen införs. Efter autotransplantation kan man förvänta sig produktionen av ett normalt enzym i kroppen och följaktligen eliminering av de patologiska symtomen på sjukdomen. Den andra metoden (genokirurgi) är förknippad med den grundläggande möjligheten att extrahera ett befruktat ägg från moderns kropp och ersätta en onormal gen i dess kärna med en klonad "frisk". I det här fallet, efter autoimplantation av ägget, utvecklas ett foster, inte bara praktiskt taget friskt, utan också berövat möjligheten att överföra patologisk ärftlighet i framtiden.

Men utsikterna för att använda genteknik för att behandla ärftliga metabola sjukdomar verkar vara mycket avlägsna när vi väl tar hänsyn till några av de framväxande problemen. Låt oss lista de problem som inte kräver speciell genetisk och biokemisk kunskap [Annenkov G. A., 1975], vars lösning fortfarande är en fråga om framtiden.

Införandet av "hälsosamt" DNA i en mottagarcell utan samtidigt avlägsnande av en "skadad" gen eller DNA-segment kommer att innebära en ökning av DNA-innehållet i denna cell, d.v.s. dess överskott. Under tiden leder överskott av DNA till kromosomsjukdomar. Kommer ett överskott av DNA att påverka genomets funktion som helhet? Dessutom realiseras vissa genetiska defekter inte på cellulär, utan på organismnivå, d.v.s. under förutsättning av central reglering. I det här fallet kan framgångarna med genteknik som uppnåtts i experiment på en isolerad kultur inte bevaras när cellerna "återförs" till kroppen. Bristen på metoder för exakt kontroll över mängden genetisk information som introduceras kan leda till en "överdos" av en viss gen och orsaka en defekt med motsatt tecken: till exempel kommer ett överskott av insulingen vid diabetes leda till utvecklingen av hyperinsulinemi . Den införda genen ska inte byggas in i någon, utan på en viss plats på kromosomen, annars kan intergena bindningar brytas, vilket kommer att påverka läsningen av ärftlig information.

Metabolismen i en cell med patologisk ärftlighet är anpassad till atypiska tillstånd. Därför kanske den inbyggda "normala" genen, eller snarare dess produkt - ett normalt enzym - inte hittar i cellen den nödvändiga metaboliska kedjan och dess individuella komponenter - enzymer och kofaktorer, för att inte tala om det faktum att produktionen av en normala celler, men i själva verket kan " "främmande" protein orsaka massiva autoimmuna reaktioner.

Slutligen, inom genteknik, har ingen metod ännu hittats som skulle korrigera arvsmassan hos könsceller; detta innebär möjligheten till en betydande ansamling av skadliga mutationer i kommande generationer med fenotypiskt friska föräldrar.

Dessa är i korthet de huvudsakliga teoretiska invändningarna mot användningen av genteknik för behandling av ärftliga metabola störningar. De allra flesta ärftliga metabola sjukdomar är resultatet av extremt sällsynta mutationer. Utvecklingen av en lämplig genmanipuleringsmetod för var och en av dessa ofta unika situationer är inte bara en extremt "krånglig" och ekonomiskt olönsam verksamhet, utan också tveksamt när det gäller tidpunkten för starten av en specifik behandling. För de flesta vanliga medfödda "misstagen" i ämnesomsättningen har kostterapier utvecklats som, när de används på rätt sätt, ger utmärkta resultat. Vi försöker inte på något sätt bevisa det meningslösa i genteknik för behandling av ärftliga sjukdomar eller att misskreditera den som en metod för att lösa många allmänna biologiska problem. Det föregående gäller först och främst de anmärkningsvärda framgångarna för genteknik vid prenatal diagnos av ärftliga sjukdomar av olika ursprung. Den största fördelen i detta fall är bestämningen av en specifik kränkning av DNA-strukturen, det vill säga "detektion av den primära genen som är orsaken till sjukdomen" [Kalinin VN, 1987].

Principerna för DNA-diagnostik är relativt lätta att förstå. Den första av procedurerna (blotting) består i möjligheten, med hjälp av specifika enzymer - restriktionsendonukleaser, att dela upp DNA-molekylen i ett flertal fragment, som vart och ett kan innehålla den önskade patologiska genen. I det andra steget detekteras denna gen med hjälp av speciella DNA-"prober" - syntetiserade nukleotidsekvenser märkta med en radioaktiv isotop. Denna "sondering" kan utföras på olika sätt, beskrivna i synnerhet, D. Cooper och J. Schmidtke (1986). För att illustrera, låt oss fokusera på bara en av dem. Med hjälp av genteknikmetoder syntetiseras en liten (upp till 20) normal nukleotidsekvens som överlappar platsen för den föreslagna mutationen, och den märks med en radioaktiv isotop. Denna sekvens försöks sedan hybridisera med DNA isolerat från cellerna hos ett speciellt foster (eller individ). Tydligen kommer hybridisering att lyckas om DNA:t som testas innehåller den normala genen; i närvaro av en mutant gen, dvs. en onormal nukleotidsekvens i den isolerade DNA-kedjan, kommer hybridisering inte att ske. Möjligheterna för DNA-diagnostik i nuvarande skede visas i tabell. 10-13 hämtade från D. Cooper och J. Schmidtke (1987).

Således, i ett antal frågor av medicinsk praxis, kommer genteknik, när den utvecklas och förbättras, säkerligen att uppnå ännu mer imponerande framgång. Teoretiskt förblir det den enda metoden för etiologisk behandling av olika mänskliga sjukdomar, i vars uppkomst ärftlighet är "representerad" på ett eller annat sätt. I kampen mot dödlighet och funktionshinder i ärftliga sjukdomar måste alla medicinens krafter och medel användas.

FÖREBYGGANDE AV MEDFÖDLIG PATLOGI HOS KVINNOR FRÅN HÖRISKGRUPP

Problemet med att bekämpa mänsklig medfödd patologi i samband med dess medicinska och socioekonomiska betydelse lockar exceptionellt stor uppmärksamhet av specialister. Den fortsatta ökningen av frekvensen av fosterskador (upp till 6-8 % bland nyfödda, inklusive mental retardation) och framför allt de som drastiskt minskar en persons livsduglighet och möjligheten till social anpassning, ledde till skapandet av ett antal av fundamentalt nya metoder för att förebygga dessa störningar.

Det huvudsakliga sättet att bekämpa medfödda sjukdomar är deras prenatala diagnos med speciella dyra metoder och avbrytande av graviditeten i händelse av en sjukdom eller defekt. Det är helt uppenbart att detta arbete, utöver det allvarliga psykiska trauma som mamman tillfogas, kräver betydande materiella kostnader (se nedan). För närvarande är det allmänt erkänt utomlands att det ur alla synvinklar är mycket mer "lönsamt" inte så mycket att diagnostisera graviditet med ett onormalt foster i tid, utan att förhindra att en sådan graviditet inträffar överhuvudtaget. I detta syfte genomförs ett antal internationella program för att förhindra de allvarligaste typerna av medfödda anomalier - de så kallade neuralrörsdefekterna - frånvaron av hjärna (anencefali), ryggmärgsbråck med ryggmärgsbråck (ryggradsbråck). bifida) och andra, vars frekvens i olika regioner i världen varierar från 1 upp till 8 per 1000 nyfödda. Det är mycket viktigt att betona följande: från 5 till 10% av mödrar som födde sådana barn har onormala avkommor från en efterföljande graviditet.

I detta avseende är huvuduppgiften för dessa program att förhindra att onormala barn återkommer hos kvinnor som redan hade ett barn med missbildningar under en tidigare graviditet. Detta uppnås genom att mätta kvinnans kropp med några fysiologiskt aktiva substanser. Särskilt studier utförda i vissa länder (Storbritannien, Tjeckoslovakien, Ungern, etc.) har visat att intag av vitaminer (särskilt folsyra) i olika kombinationer före befruktningen och under de första 12 veckorna av graviditeten minskar frekvensen av återfödelse av barn med neuralrörsdefekter från 5 -10 % till 0-1 %

1. Andreev I. Om favism och dess etiopatogenes//Moderna problem med fysiologi och barndomens patologi. - M.: Medicin, 1965. - S. 268-272.
2. Annenkov GA Dietterapi av ärftliga metabola sjukdomar//Vopr. näring. - 1975. - Nr 6. - S. 3-9.
3. Annenkov GA Genteknik och problemet med behandling av mänskliga ärftliga sjukdomar//Vestn. USSR AMS. - 1976. - Nr 12. - S. 85-91.
4. Barashnev Yu. I., Veltishchev Yu. E. Ärftliga metabola sjukdomar hos barn. - L.: Medicin, 1978. - 319 sid.
5. Barashnev Yu. I., Rozova IN, Semyachkina AN Rollen av vitamin Be vid behandling av barn med ärftliga metabola störningar//Vopr. näring. - 1979. - Nr 4. - S. 32-40.
6. Barashnev Yu. I., Russu G. S., Kazantseva L. 3. Differentialdiagnos av medfödda och ärftliga sjukdomar hos barn. - Chisinau: Shtiintsa, 1984. - 214 s,
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Praktisk erfarenhet av organisation och tillämpning av dietbehandling för ärftliga enzymopatier hos barn//Pediatrics. - 1977. - Nr 7. - S. 59-63.
8. Bochkov N.P. Human genetik. - M.: Medicin, 1979. - 382 sid.
9. Bochkov N.P., Lilyin E.T., Martynova R.P. Tvillingmetod//BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
10. Bochkov N. P., Zakharov A. F., Ivanov V. P. Medicinsk genetik. - M .: Medicin, 1984. - 366 sid.
11. Bochkov N. P. Förebyggande av ärftliga sjukdomar//Klin. honung. - 1988. - Nr 5. - S. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI et al. Fenotypiska förändringar i acetylering hos tumörpatienter//Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, nr 10. - S. 76-79.
13. Veltishchev Yu. E. Moderna möjligheter och några utsikter för behandling av ärftliga sjukdomar hos barn//Pediatrics. - 1982. - Nej. P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya VA Medfödda och ärftliga lungsjukdomar hos barn. - M.: Medicin, 1986. - 250 sid.
15. Genetik och medicin: Resultat av XIV International Congress of Genetics / Ed. N.P. Bochkova. - M.: Medicin, 1979.- 190 sid.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Ärftligheten hos egenskaperna hos mänskliga finger- och palmardermatoglyfer // Genetik - 1976. - V. 12, nr 8. - S. 139-159.
17. Hoffman-Kadoshnikov P. B. Biologiska grunder för medicinsk genetik. - M.: Medicin, 1965. - 150 sid.
18. Grinberg K. N. Farmakogenetik//Tidskrift. All-Union. chem. om-va. - 1970. - T. 15, nr 6. - S. 675-681.
19. Davidenkov SN Evolutionära genetiska problem i neuropatologi. - L., 1947. - 382 sid.
20. Davidenkova E. F., Lieberman I. S. Klinisk genetik. - L.: Medicin, 1975. - 431 sid.
21. Davidenkova E. F., Schwartz E. I., Rozeberg O. A. Skydd av biopolymerer med artificiella och naturliga membran i problemet med behandling av ärftliga sjukdomar//Vestn. USSR AMS. - 1978.- Nr 8. - S. 77-83.
22. Javadov R. Sh. Till identifieringen av favism i Azerbajdzjan SSR / / Azerb. honung. tidskrift - 1966. - Nr 1. - S. 9-12.
23. Dobrovskaya MP, Sankina NV, Yakovleva AA Status för acetyleringsprocesser och vissa indikatorer på lipidmetabolism vid infektiös ospecifik artrit hos barn//Vopr. och. matta. - 1967. - T. 12, nr 10. - S. 37-39.
24. Zamotaev IP Biverkningar av läkemedel. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 sid.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Metoden för tvillingstudier "kontroll av partner" för att bedöma de hemodynamiska effekterna av nonahlasin//Farmakol. och toxicol. - 1981. - Nr 3.- S. 357.
26. Ignatova MS, Veltishchev Yu. E. Ärftliga och medfödda nefropatier hos barn. - L .: Medicin, 1978. - 255 sid.
27. Idelson L.I. Störningar av porfyrinmetabolism på kliniken. - M.: Medicin, 1968. - 183 sid.
28. Kabanov M. M. Rehabilitering av psykiskt sjuka. - 2:a uppl. - L.: Medicin, 1985. - 216 sid.
29. Kalinin VN Achievements in molekylär genetik// Achievements of modern genetics and prospects for their use in medicine. - Serie: Medicinsk genetik och immunologi. - VNIIMI, 1987. - Nr 2. - S. 38-48.
30. Kanaev I. I. Tvillingar. Uppsatser om frågor om flerbördsgraviditet. - M.-L.: Ed. USSR:s vetenskapsakademi, 1959.- 381 sid.
31. Kozlova S.I. Medicinsk genetisk rådgivning och förebyggande av ärftliga sjukdomar//Förebyggande av ärftliga sjukdomar (samling av verk)/Ed. N.P. Bochkova. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identifiering av genetiska riskfaktorer för kranskärlssjukdom och deras användning vid klinisk undersökning / / Förebyggande av ärftliga sjukdomar (samling av verk) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTs, 1987.- S. 103-113.
33. Krasnopolskaya KD Prestationer inom biokemisk genetik//Prestationer av modern genetik och framtidsutsikter för deras användning inom medicin. - Serie: Medicinsk genetik och immunologi. - VNIIMI, 1987. - Nr 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Framsteg inom dietterapi vid behandling av ärftliga metabola sjukdomar hos barn//Vestn. USSR Academy of Medical Sciences. - 1978. - Nr 3. - S. 55-60.
35. Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakokinetik av sulfalen. Samband mellan hastigheten för biotransformation av sulfalen och några fenotypiska egenskaper//Khim.-farm. tidskrift - 1980. - Nr 7. - S. 12-16.
36. Lilyin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Introduktion till modern farmakogenetik. - M.: Medicin, 1984. - 186 sid.
37. Lilyin E. T., Ostrovskaya A. A. Inverkan av ärftlig börda på kursen och effektiviteten av behandling av kronisk alkoholism//Sov. honung. - 1988. - Nr 4. - S. 20-22.
38. Medved R. I., Luganova I. S. Ett fall av akut hemolytisk anemi - favism i Leningrad-regionen / / Vopr. hematol. och blodtransfusioner. - 1969. -T. 14, nr 10. - S. 54-57.
39. Riktlinjer för att organisera en medicinsk genetisk undersökning av barn med kromosomsjukdomar i Vitryssland. - Minsk, 1976. - 21s.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Klinisk och genealogisk metod inom medicinsk genetik. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 sid.
41. Fundamentals of human cytogenetics / Ed. A. A. Prokofieva-Belgovskaya. - M.: Medicin, 1969. - 544 sid.
42. Pokrovsky AA Metaboliska aspekter av farmakologi och livsmedelstoxikologi. - M.: Medicin, 1979. - 183 sid.
43. Spirichev VB Ärftliga störningar av metabolism och funktion av vitaminer//Pediatrics. - 1975. - Nr 7. - S. 80-86.
44. Stolin VV Personlighetens självmedvetande. - M.: Moscow State Universitys förlag, 1983. - 284 sid.
45. Tabolin V.A., Badalyan L.O. Ärftliga sjukdomar hos barn. - M.: Medicin, 1971. - 210 sid.
46. Farmakogenetik. WHO Technical Report Series, nr 524. - Genève, 1975. - 52 sid.
47. Kholodov L. E., Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmakogenetik av sulfalen. II Populationsgenetisk aspekt//Genetik. - 1979. - T. 15, nr 12. - S. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Itogi nauki i tekhniki. Human Genetics / Ed. N.P. Bochkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetik av oligofreni, psykos, epilepsi. - M.: Medicin, 1978. - 343 sid.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Genetisk kontroll av nortriptilinplasmanivåer hos människa: en studie av proposit med hög plasmakoncentration//J. med. Genet. - 1971. - Vol. 8. - S. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Genetisk kontroll av biokemiska reaktioner i neurospora//Proc. Nat. Acad. sci. - 1941, - Vol. 27.-P. 499-506.
52. Bourne J., Collier H. Somers G. Succinylcholine muskelavslappnande medel med kort verkan//Lancet.- 1952. - Vol. 1. - P. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Frekvens och förekomst av kromosomala syndrom D-trisomi//Amer. J. hum. Genet. - 1966. - Vol. 18. - s. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnos av genetisk sjukdom med användning av rekombinant DNA//Hum. genet. - 1987. - Vol. 77. - S. 66-75.
55. Costa T., Server C.. Clulds B. Effekten av mendelsjuka på människors hälsa: en mätning//Amer. J. med. Genet. - 1985. - Vol. 21. - S. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Kliniska konsekvenser av polymorf acetylering av basläkemedel//Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, N. 3. - P. 251-253.
57. Evans D. En förbättrad och förenklad metod för att detektera acetylatorfenotypen//J. med. Genet. - 1969. - Vol. 6, nr 4. - P. 405-407.
58. Falconer D. S. Introduktion till kvantitativ genetik. - London: Oliver och Boyd, 1960. - 210 sid.
59. Ford C. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Vol. 6, N 2. - P. 264.
60. Garrod A. E. Medfödda metabolismfel (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - Vol. 1, nr 72. - s. 142-214.
61. Jacobs P.A., Baikie A.J. Court Brown W.M. et al. Bevis på existensen av mänsklig "superfemale"//Lancet. - 1959. - Vol. 2. - S. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Ärftlighet av klinisk kemi hos en äldre tvilling//J. epidemiol. - 1987. - Vol. 4, N1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Affektiv fototerapi vid medfödd icke-obstruktiv, icke-hemolytisk gulsot//New Engl. J. Med. - 1970. - Vol. 282. - s. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'une kromosom 5//C. R. Acad. Sci. - 1963. - Vol. 257.- P. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Ökad incidens av isoniazid hepatit i snabba acetylatorer: möjlig relation till hydranize//Clin. Pharmacol. Ther. - 1975. - Vol. 18, nr 1. - P. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Ny information om den kliniska implikationen av individuell variation i den metaboliska hanteringen av antituberkulosläkemedel, särskilt isoniazid//Transactions of Conference of the Chemotherapy of Tuberculosis. - Washington: Veterinär. Administ., 1958.- Vol. 17.- S. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Kärnmorfologi, enligt kön, i mänskliga vävnader//Acta anat. - 1954. - Vol. 21. - P. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 case//Sem. Hopp. (Paris).- 1970.- Vol. 46, nr 50. - P. 3295-3301.
69. Simpson N.E., Kalow W. Den "tysta" genen för serumkolinesteras//Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Vol. 16, nr 7. - P. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Genetiska och geografiska studier om isoniazidinaktivering//Science. - 1961. - Vol. 134. - P. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. Kromosomantalet hos män//Hereditas. - 1956.- Vol. 42, nr 1, - P. 6.
72. Tocachara S. Progressiv oral gangren, troligen på grund av brist på katalas i blodet (akatalasemi) / / Lancet - 1952. - Vol. 2.- P. 1101.