Kliniska prövningar och humanstudier. Med världen på en tråd: hur komponenterna i en klinisk prövning hängde ihop. Variationer av studier om intervention i behandlingen av patienten

Väldigt negativt? När allt kommer omkring hjälper vissa verktyg verkligen. Nackdelen med folkläkemedel är att effektiviteten hos de flesta av dem inte testas av strikta vetenskapliga metoder, så det finns alltid en hög risk för fel. Men det finns en annan effekt placebo”- självhypnos, när patienten övertygar sig själv om att medicinen verkligen hjälper, även om det kan vara vanligt kranvatten.

Förra gången pratade jag om vad kliniska prövningar av läkemedel är, och idag kommer jag att fokusera på tekniken för att genomföra dem och utvärdera resultaten.

Vad är GCP-protokollet

När det gäller tillverkning av läkemedel finns en internationell GMP-standard(god tillverkningssed - god tillverkningssed), och för kliniska prövningar av läkemedel skapades GCP-standard(god klinisk praxis - god klinisk praxis).

Varje patient som deltar i försöken måste ge skriftligt samtycke till behandling med eventuell användning av placebo. Betalar de honom? Vanligtvis inte. Patienten får helt enkelt gratis behandling. Studieprotokollet för ett nytt läkemedel måste godkännas etik kommitten varje sjukhus där prövningarna genomförs. Varför är det nödvändigt? Det finns en fin linje här. Läkaren har ingen rätt att använda placebo till svårt sjuka patienter om detta skulle kunna sluta tragiskt (till exempel vid appendicit läkaren är skyldig att ordinera en operation till patienten, även om det inte har gjorts några jämförande kliniska studier om fördelarna med sådana operationer, och det fanns bara observationer från kirurger att patienter dog utan operation). I händelse av utveckling av hotande komplikationer ska placebobehandlingen omedelbart avbrytas. Om patienten slutar ta det föreskrivna läkemedlet när som helst, lämnar han studien.

För varje patient fylls en rapport i form av ett separat kort. CRF(ärenderapport), inklusive originalet och 2 kopior, varav ett finns kvar på vårdinrättningen och bevaras i 15 år.

Varje utredare måste tillhandahålla detaljerad information om sig själv och ska omedelbart informera den upphandlande myndigheten om alla identifierade allvarliga biverkningar. Vissa studier har gjorts slutade tidigt när utredarna har fått övertygande bevis på ogynnsamma behandlingsresultat (till exempel en signifikant ökning av dödligheten i experimentgruppen). Men det händer också att kliniska prövningar avbryts tidigt om en stor fördel med ett nytt läkemedel eller behandling avslöjas.

Slutpunkter

För att utvärdera resultaten av studien måste du välja vissa parametrar som kommer att utvärderas. Parametrarna sorteras i fallande ordning efter betydelse (primära, sekundära och tertiära slutpunkter).

Primär ("solid") endpoints är parametrar associerade med patienternas liv och utvecklingen av livshotande komplikationer. Kroppen som helhet utvärderas. Exempel:

• total dödlighet,
• förekomsten av dödlig hjärtinfarkt, stroke, ventrikelflimmer, etc.

Sekundära och tertiära punkter kallas också " mjuk"och" surrogat».

Sekundär endpoints återspeglar tillståndet hos ett eller två kroppssystem:

• förbättring av livskvalitet på grund av lindring av symtom på sjukdomen (till exempel en minskning av frekvensen av angina attacker),
• frekvens av icke-dödlig (icke-dödlig) hjärtinfarkt,
• minskning av förekomsten av icke-dödliga sjukdomar (till exempel paroxysm av förmaksflimmer).

Tertiär endpoints speglar förändringar i individuella parametrar, såsom kolesterol eller blodtryck.

När man utvärderar ett nytt läkemedel bör man alltid i första hand lita på "solid" (primär) slutpunkter. Att endast uppskatta "mjuka" punkter kan leda till allvarliga fel. Kanske är det därför som punkterna kallas surrogat? Exempel:

• hjärtglykosider vid kronisk hjärtsvikt ökar de styrkan av hjärtmuskelkontraktioner (tertiär punkt), minskar frekvensen av sjukhusinläggningar och förbättrar livskvaliteten (sekundära poäng), men leder inte till en minskning av den totala dödligheten (primär punkt) på grund av en ökad förekomst av dödliga arytmier (även primär punkt);
• med AIDS administrering av vissa läkemedel som ökar halten av T-hjälpare (tertiär effektmått) ledde inte till en minskning av dödligheten (primär effektmått). För information: T-hjälpare är en typ av lymfocyter som påverkas av HIV.

Mega Research

Ju mer högkvalitativa studier som genomförs, desto mer tillförlitliga resultat.

Mega Research(från mega- enorm) - detta är en studie av nya läkemedel för mer än 10 tusen patienter. I små grupper av patienter är resultaten inte så tillförlitliga, eftersom i små grupper:

• det är svårt att skilja ett positivt resultat från behandling från spontana remissioner av sjukdomen,
• det är svårt att uppnå homogenitet mellan grupper,
• det är svårt att upptäcka små positiva förändringar i behandlingen och ytterligare prognos,
• svårt att upptäcka sällsynta biverkningar.

Ibland beror de statistiskt signifikanta uppgifterna från en megastudie om fördelarna med ett nytt läkemedel på närvaron bland ett stort antal patienter av en liten grupp patienter som är mycket känsliga för behandling. Resten av det nya läkemedlet ger inte mycket fördel. Sådana patienter som är mycket känsliga för behandling bör identifieras. det nya läkemedlet kommer bara att ge maximal nytta för dem.

Schematisk beskrivning av den heterogena studiemodellen

Meta-analys

Meta-analys(gr. meta- genom) - kombinera resultaten från flera kontrollerade studier på samma ämne. I takt med att antalet analyserade studier ökar kan nya positiva och negativa effekter av behandlingen upptäckas som inte syns i enskilda studier. Metaanalyser (meta-recensioner) är den absolut viktigaste och mest värdefulla, eftersom forskare analyserar kvaliteten på många kliniska studier på ett visst ämne, förkastar några av olika anledningar och drar slutsatser om resten.

Som du borde veta vid det här laget, när du läser resultaten av en studie, är det viktigt att först utvärdera de primära effektmåtten. Till exempel fann två metaanalyser en positiv antiarytmisk effekt lidokain vid hjärtinfarkt, och en metaanalys var negativ. Vad ska man tro? Rekommendera lidokain till alla med hjärtinfarkt? Nej, eftersom de två första metaanalyserna handlade om effekten av lidokain på arytmier (dvs sekundära effektmått), och den tredje på effekten av lidokain på överlevnad av hjärtinfarkt (primär effektmått). Således undertryckte lidokain framgångsrikt arytmier, men ökade samtidigt dödligheten hos patienter.

Nackdelar med metaanalyser

Metaanalyser ersätter inte megastudier och kan i vissa fall till och med motsäga dem. Metaanalyser kan vara föga övertygande i följande fall:

1. om en metaanalys ger en generaliserad slutsats, även om heterogena grupper av patienter deltog i studierna. Eller behandlingen började vid olika tidpunkter och med olika doser av läkemedel;
2. om effektiviteten av behandlingen jämförs i vissa grupper med placebo, och i andra - med en känd effektiv komparator, men slutsatsen är generell. Eller så tas inte hänsyn till karaktären av samtidig terapi;
3. vid randomisering av dålig kvalitet (indelningen i grupper gjordes inte tillräckligt slumpmässigt).

Resultaten av metaanalyser hjälper läkaren att välja behandling, men de kan inte vara universella (för alla tillfällen) och kan inte ersätta läkarens kliniska erfarenhet.

Bevisnivåer

För att urskilja hur starkt man kan lita på rekommendationer, nyanser(A, B, C) och bevisnivåer(1, 2, 3, 4, 5). Jag tänkte ge denna klassificering här, men vid närmare granskning fick jag reda på att alla klassificeringar jag hade skiljt sig åt i detaljer, eftersom de accepterades av olika organisationer. Av denna anledning ska jag bara ge ett av exemplen:

Detta är ett exempel på klassificeringen av bevisnivåer och betyg på rekommendationer

I ordning minskande förtroende De olika typerna av studier listas i följande ordning (källa: Styrelsen för hälsoutvärderingsmetodik):

• randomiserad kontrollerad studie (dvs att ha en experimentell och kontrollgrupp med randomisering),
• icke-randomiserad kontrollerad studie med samtidig kontroll,
• icke-randomiserad kontrollerad studie med historisk kontroll,
• fallkontrollstudie,
• crossover kontrollerad studie, tvärsnittsstudie,
• observationsresultat (öppen icke-randomiserad studie utan grupp),
• beskrivning av enskilda fall.

Hur man analyserar forskningsresultat

Alla resultat som erhålls i en klinisk studie bearbetas med hjälp av metoder för matematisk statistik. Formlerna och principerna för beräkningar är ganska komplexa, en praktisk läkare behöver inte känna till dem med säkerhet, och på ett medicinskt universitet vid den medicinska fakulteten introduceras de för dem i två klasser i fysik i det första året och används i social hygien (sjukvårdsorganisationer) i 6:e året. Organisatörer av kliniska prövningar utför alla beräkningar självständigt med hjälp av statistiska mjukvarupaket.

1) Statistisk validitet. Inom medicin beaktas vilket värde som helst statistiskt säkerställt om det bestäms med en sannolikhet på 95 % eller mer. Detta gör att du kan utesluta oavsiktlig påverkan på det slutliga resultatet.

Om sannolikheten visade sig vara mindre än 95%, bör antalet analyserade fall ökas. Om en ökning av provet inte hjälper, måste det erkännas att det är svårt att uppnå ett tillförlitligt resultat i detta fall.

2) Sannolikhet för fel. Parameter betecknad med en latinsk bokstav sid(p-värde).

sid- sannolikheten för fel vid erhållande av ett tillförlitligt resultat. Det räknas i bråkdelar av en enhet. Multiplicera med 100 för att konvertera till en procentandel. I rapporter om kliniska prövningar finns det tre vanligast använda värden: sid:

• p > 0,05 - INTE statiskt signifikant (det vill säga felsannolikheten är större än 5%),
• sid< 0.05 - является статистически значимым (вероятность ошибки 5% и меньше),
• sid< 0.01 - высокая статистическая значимость (вероятность ошибки не выше 1%).

Nu kan du förstå de flesta av resultaten i publikationer av vetenskapliga medicinska tidskrifter. Öva:

En multicenter, randomiserad, prospektiv, öppen studie med blindad endpoint-utvärdering utfördes. ... En signifikant minskning av insulinkänslighetsindexet efter 16 veckors behandling jämfört med utgångsvärden erhölls både i moxonidingruppen (p = 0,02) och i metformingruppen (p = 0,03). Det fanns inga signifikanta skillnader i denna indikator mellan de studerade grupperna (p = 0,92).

»» № 3"99

Klinisk farmakologi L.S. Strachunsky, M.M. fjättrar
Smolensk State Medical Academy

En av huvudtyperna av kliniska prövningar är kliniska prövningar av läkemedel, vars principer denna artikel ägnas åt.

Läkare och patienter vill vara säkra på att förskrivna läkemedel kommer att lindra symtomen eller läka patienten. De vill också att behandlingen ska vara säker. Det är därför det är nödvändigt att genomföra kliniska prövningar på människor. Kliniska prövningar är en nödvändig del av processen att utveckla ett nytt läkemedel eller utöka indikationerna för användning av ett läkemedel som redan är känt för läkare. Resultaten av kliniska prövningar lämnas till officiella myndigheter. (I vårt land är detta Ryska federationens hälsoministerium och den statliga farmakologiska kommittén och institutet för preklinisk och klinisk expertis av droger som är underordnade det.) Om studier har visat att läkemedlet är effektivt och säkert, Ryska federationens hälsa ger tillstånd för dess användning.

Oumbärligheten av kliniska prövningar.

Kliniska prövningar kan inte ersättas av studier på vävnader (in vitro) eller på laboratoriedjur, inklusive primater. Kroppen av laboratoriedjur skiljer sig från människokroppen när det gäller farmakokinetiska egenskaper (absorption, distribution, metabolism och utsöndring av läkemedlet), såväl som i responsen från organ och system på läkemedlet. Om ett läkemedel orsakar blodtrycksfall hos en kanin betyder det inte att det kommer att fungera i samma utsträckning på människor. Dessutom är vissa sjukdomar unika för människor och kan inte modelleras i ett försöksdjur. Dessutom, även i studier på friska frivilliga, är det svårt att på ett tillförlitligt sätt återskapa de effekter som ett läkemedel kommer att orsaka hos patienter.

Klinisk forskning är en oundviklig typ av vetenskaplig aktivitet, utan vilken det är omöjligt att erhålla och välja nya, mer effektiva och säkra läkemedel, samt att "rena" medicin från föråldrade ineffektiva läkemedel. På senare tid har den kliniska forskningens roll ökat på grund av införandet av principerna för evidensbaserad medicin i den praktiska sjukvården. Den främsta bland dessa är att fatta specifika kliniska beslut för behandling av en patient, inte så mycket på grundval av personlig erfarenhet eller expertutlåtande, utan på grundval av de rigoröst bevisade vetenskapliga bevis som kan erhållas från väldesignade, kontrollerade kliniska prövningar.

Forskningssekvensen.

När man studerar ett nytt läkemedel observeras alltid forskningssekvensen: från celler och vävnader till djur, från djur till friska frivilliga, från ett litet antal friska frivilliga till patienter.

Trots de otvivelaktigt begränsade data som erhållits från studier på försöksdjur, studeras läkemedlet på dem innan det först används på människor (prekliniska prövningar). Deras huvudsakliga mål är att få information om ett nytt läkemedels toxicitet. Akut toxicitet med en enstaka dos och subakut toxicitet med flera doser av läkemedlet studeras; undersöka mutagenicitet, påverkan på reproduktions- och immunsystem.

Tabell 1 Faser av kliniska prövningar

Fas	Typiskt antal patienter	Främsta mål
jag	20-80	Första användningen av läkemedlet på människor, bedömning av toxicitet och säkerhet, bestämning av farmakokinetiska parametrar
II	100-800	Fastställande av effektivitet, bestämning av optimala doseringsregimer, säkerhetsbedömning
III	1000-4000	Bekräftelse av data om effekt och säkerhet, jämförande studier med standardläkemedel
IV	Tiotusentals	Ytterligare studie av effekt för att optimera användningen av läkemedlet, långsiktiga säkerhetsstudier, utvärdering av sällsynta biverkningar

Utvecklingsfaser, läkemedel

Vidare genomförs kliniska studier, uppdelade i fyra faser. I tabell. 1 och figuren visar deras huvudsakliga egenskaper. Som framgår av tabellen tillåter uppdelningen i faser att studier av ett nytt läkemedel hos människor kan genomföras gradvis och sekventiellt. Initialt studeras det i ett litet antal friska frivilliga (fas I) - (endast vuxna kan vara frivilliga), och sedan på ett ökande antal patienter (fas II-III). Det är oacceptabelt att "hoppa" genom faserna av kliniska prövningar, studien går sekventiellt från fas I till IV. Målen och målen för de pågående testerna bör ändras beroende på den information som erhållits under tidigare studier. Kliniska prövningar kan avbrytas i vilken fas som helst om det finns tecken på läkemedelstoxicitet.

Garanterar patienters rättigheter och efterlevnad av etiska standarder,

som är ett specialfall av respekt för mänskliga rättigheter, är hörnstenen i hela systemet för klinisk forskning. De regleras av internationella överenskommelser (Helsingforsdeklarationen från World Medical Association) och den ryska federala lagen "On Medicines".

På lokal nivå är garanten för patienträttigheter den etiska kommittén, vars godkännande måste erhållas innan alla studier påbörjas. Den består av medicinska och vetenskapliga arbetare, jurister, präster etc. Medlemmarna i den etiska kommittén överväger vid sina möten information om läkemedlet, det kliniska prövningsprotokollet, texten för informerat samtycke och vetenskapliga biografier om forskare när det gäller riskbedömning för patienterna, iakttagande och garanti för deras rättigheter.

Frivilligt deltagande i kliniska prövningar innebär att en patient endast får delta i en studie med fullständigt och informerat frivilligt samtycke. Att inhämta informerat samtycke från en potentiell patient är kanske en av de svåraste uppgifterna en forskare står inför. Men i vilket fall som helst måste varje patient vara fullständigt informerad om konsekvenserna av sitt deltagande i en klinisk prövning. Informerat skriftligt samtycke, på lekmannavänligt språk, anger målen för studien, fördelarna som patienten kommer att få av att delta i den, beskriver kända biverkningar i samband med studieläkemedlet, villkoren för patientens försäkring, etc.

Utredaren ska svara på alla patientens frågor. Patienten bör ges möjlighet att diskutera studien med familj och vänner. Den federala lagen "On Medicines" säger att i fallet med en klinisk prövning på barn måste ett sådant samtycke ges av deras föräldrar. Det är förbjudet att utföra kliniska prövningar av läkemedel, inklusive vacciner och sera, på minderåriga utan föräldrar.

En av huvudaspekterna för att skydda patienters rättigheter är sekretessen för information som rör patienten. Således kan patientens personuppgifter (efternamn, förnamn, patronym, bostadsort) endast nås av personer som är direkt involverade i studien. I all dokumentation anges endast patientens individuella nummer och hans initialer.

Enhet av metodiskt tillvägagångssätt.

Alla kliniska prövningar måste utföras enligt vissa regler. En studie som genomförs i Ryssland bör inte skilja sig från studier utförda i andra länder när det gäller metodologiska tillvägagångssätt, oavsett om ett inhemskt eller utländskt läkemedel testas, om studien sponsras av ett läkemedelsföretag eller en statlig organisation.

Sådana regler har redan skapats och kallas god klinisk praxis (QCP), vilket är en av de möjliga översättningarna av den engelska termen Good Clinical Practice (GCP) .

KKP:s huvudregler

(GCP) är till för att skydda rättigheterna för patienter och friska frivilliga som deltar i en klinisk prövning, och för att få tillförlitliga och reproducerbara data. Det senare uppnås genom att följa följande principer: 1) ansvarsfördelningen mellan deltagarna i studien; 2) deltagande av kvalificerade forskare; 3) närvaron av extern kontroll; 4) vetenskapligt förhållningssätt till forskningsplanering, dataregistrering, analys och presentation av dess resultat.

CCP:s regler säger att vid genomförande av en klinisk prövning ska alla uppgifter och ansvar för genomförandet av vissa delar av arbetet vara tydligt fördelade mellan alla deltagare i studien redan innan den påbörjas. Det finns tre huvudparter inblandade i studien: arrangören, forskaren och monitorn (en person eller grupp personer som kontrollerar det direkta genomförandet av studien på kliniken).

Ansvar för arrangörerna av studien.

Arrangörerna av studien (sponsorer) kan vara läkemedelsföretag eller forskarna själva. Sponsorn ansvarar för organisationen och genomförandet av studien som helhet. För att göra detta måste han utveckla ett studieprotokoll, förse forskaren med studieläkemedlet, tillverkat och förpackat i enlighet med KKP:s standarder, och fullständig information om det. Informationen bör inkludera data från alla prekliniska och tidigare kliniska prövningar, inklusive uppgifter om eventuella biverkningar av läkemedel. Försäkring av patienter och utredare är också sponsorns ansvar.

Forskarnas ansvar.

Utredarna är i första hand ansvariga för etisk och klinisk praxis, och för patienters hälsa och välbefinnande under forskning. Kliniska prövningar kan endast utföras av läkare som har lämpliga kvalifikationer och officiellt tillstånd att utöva medicin. Komponenterna i utbildningen av utredare är deras yrkesutbildning och specialutbildning i kliniska prövningar och KKP:s regler.

Forskare bör alltid vara beredda att göra kvalitetsgranskningar av sitt arbete. Kontroller är indelade i flera typer: övervakning, revision och inspektion. Monitorn kontrollerar regelbundet hur de etiska normerna för studien och studieprotokollet följs, samt kvaliteten på att fylla i dokumentationen. Revisionen görs vanligtvis endast en gång, i de viktigaste studierna. Syftet med revisionen är att verifiera efterlevnaden av CCP:s regler, protokollet och lokala lagar. Granskningens längd beror på studiens komplexitet och kan ta flera dagar. Inspektionen har samma mål, den utförs av myndighetskontroll och tillståndsinstanser.

Forskningsplanering.

Det är viktigt att forskning utformas och bedrivs i enlighet med de senaste vetenskapliga standarderna. Formell efterlevnad av CCP-reglerna garanterar inte att meningsfull information kommer att erhållas. För närvarande beaktas endast resultat från prospektiva, jämförande, randomiserade och helst dubbelblinda studier (tabell 2). För att göra detta, innan studiestart, bör ett protokoll (program) tas fram, vilket är en skriftlig studieplan. I tabell. Avsnitt 3 anger de avsnitt som ska återspeglas i protokollet.

Det finns inga studier utförda utan fel, men du bör aldrig bryta mot reglerna för att genomföra kliniska prövningar (tabell 4).

Tabell 2. Studiers egenskaper

Studie	Definition	Mål
blivande	Utföra forskning enligt en förutbestämd plan	Ökad datatillförlitlighet, eftersom det minskar sannolikheten att den observerade effekten beror på en slumpmässig kombination av händelser och inte på studieläkemedlet. Kontroll för eventuella systematiska fel i analysen av resultat
Jämförande	Jämförelse av effekter hos två grupper av patienter, en som fick studieläkemedlet och den andra som fick jämförelseläkemedlet eller placebo	Eliminera sannolikheten för att en effekt beror på spontan sjukdom och/eller placeboeffekter
Randomiserad	Slumpmässig indelning av patienter till behandlings- och kontrollgrupper	Eliminera eller minimera skillnader i baslinjeegenskaper mellan studiegrupper. Grund för korrekt tillämpning av de flesta statistiska tester
dubbelgardin	Varken patienten eller utredaren vet om patienten får ett prövningsläkemedel eller ett kontrollerat läkemedel.	Ta bort partiskhet vid utvärdering av effekten av prövningsläkemedel

Tabell 3. Huvudsektioner av protokollet

Tabell 4. När du genomför kliniska prövningar får du inte:

• Utför forskning utan ett noggrant utformat protokoll
• Starta forskning utan godkännande av dess material av en oberoende etisk kommitté
• Inkludera en patient i en studie utan att inhämta skriftligt informerat samtycke
• Bryter mot protokollkraven under studien:
  • inkludera patienter som bryter mot kriterierna för inkludering och uteslutning;
  • störa schemat för patientbesök;
  • ändra regimen för prövningsläkemedel;
  • ordinera förbjudna samtidiga läkemedel;
  • utföra mätningar (undersökningar) med olika enheter, bryter mot undersökningsschemat
• Rapportera inte biverkningar

Funktioner av kliniska prövningar på barn.

På tal om genomförandet av kliniska prövningar inom pediatrik bör det noteras att kliniska prövningar av läkemedel på minderåriga utförs i de fall där prövningsläkemedlet är avsett uteslutande för behandling av barnsjukdomar eller när syftet med kliniska prövningar är att få data om den bästa dosen av läkemedlet för behandling av barn. Kliniska studier av läkemedlet på barn bör föregås av kliniska studier på vuxna och en noggrann analys av erhållna data. Resultaten som erhålls hos vuxna ligger till grund för planering av forskning på barn.

I detta fall bör komplexiteten av farmakokinetiken, farmakodynamiken och doseringen av läkemedel hos barn alltid beaktas. Studier av läkemedels farmakokinetik bör utföras hos barn i olika åldersgrupper, med hänsyn till de snabbt föränderliga processerna för absorption, distribution, metabolism och utsöndring av läkemedel, särskilt under neonatalperioden. Vid val av undersökningsmetoder och målmätningar bör icke-invasiva metoder ges företräde, det är nödvändigt att begränsa frekvensen av blodprov hos barn och det totala antalet invasiva undersökningsmetoder.

Laglig grund för att genomföra kliniska prövningar.

Att genomföra kliniska prövningar i vårt land regleras av den federala lagen "On Medicines" daterad 06/22/1998, som har ett separat kapitel IX "Utveckling, prekliniska och kliniska studier av läkemedel" . Enligt denna lag får kliniska prövningar endast utföras på licensierade kliniker. Licenser utfärdas endast till de kliniker som kan säkerställa genomförandet av kliniska prövningar av läkemedel i enlighet med CCP:s regler.

Federal Authority for Quality Control of Medicine utfärdar tillstånd för dessa kliniska prövningar, varefter ett avtal träffas mellan kliniken där undersökningen planeras och prövningsorganisatören. I händelse av att betalning för testet tillhandahålls kan det endast göras av arrangören av studien via banköverföring, i enlighet med det ingångna avtalet med kliniken.

I slutet av vårt sekel började alla inse kraften i moderna läkemedel, tack vare vilka inte bara rent medicinska problem (minska patientens lidande, rädda eller förlänga livet), utan också sociala problem (förbättra livskvaliteten) är lösta. Hundratals nya läkemedel godkänns för utbredd användning varje år. Utan kliniska prövningar är framsteg i utvecklingen av nya läkemedel omöjliga. Men ingenting: varken en vetenskapsmans, ett läkemedelsföretags eller den kliniska farmakologins intressen som helhet - bör vara högre än rättigheterna och intressena för ett barn som i juridiska termer kan bli föremål för forskning.

Litteratur

1. Helsingforsdeklarationen. Rekommendationer som vägleder läkare i biomedicinsk forskning som involverar människor, The World Medical Association, 1964 (reviderad 1996).
2. Federal lag av 22.06.98. N86 federal lag "om läkemedel" (antagen av statsduman för Ryska federationens federala församling den 06/05/98), Ryska federationens lagstiftningssamling, N26, 06/29/98, artikel 3006.
3. ICH Ämne 6 - Riktlinje för god klinisk praxis, god klinisk praxis J., 1996, v.3, N.4 (Suppl.).

För närvarande är nya tillvägagångssätt och krav för biomedicinsk forskning tydligt definierade. De vetenskapliga målen för kliniska prövningar vid behandling av en patient och icke-kliniska biomedicinska prövningar vid utförande av rent vetenskaplig medicinsk forskning på människor ska motiveras, tydligt anges i ett särskilt protokoll och godkännas av en oberoende etisk kommitté.

Experiment som involverar människor bör baseras på data från laboratoriestudier på djur. Denna bestämmelse finns redan i Nürnbergkoden. Experiment på djur gör det inte bara möjligt att bättre förstå livets lagar och mekanismerna för individuella livsprocesser, utan också att förbättra metoder för att förebygga, diagnostisera och behandla sjukdomar, både hos människor och djur. Dessutom måste många människotillverkade ämnen, såsom läkemedel, livsmedelstillsatser, kemikalier, testas för biologisk aktivitet, och det är tydligt att sådana tester endast kan göras på djur, även om de i slutändan är avsedda att fastställa effekt på människor.

Detta väcker ett antal moraliska frågor, men den allmänna konsensus är att avsiktlig djurplågeri är oacceptabelt. Human behandling av djur hjälper till att stärka bildandet av höga moraliska principer hos läkaren.

Huvudprinciperna för "International Recommendations for Biomedical Research Using Animals", som antogs 1985 av Council of International Medical Scientific Organisations, går ner till följande preferenser och rekommendationer:

Använd det minsta antalet djur;

Minimera besvär, lidande och smärta som orsakas;

Använd lugnande, narkotiska och andra smärtstillande medel.

Om det enligt villkoren för experimentet krävs att klara sig utan dem, är den etiska kommitténs slutsats nödvändig.

Om djuret efter experimentet är dömt att lida, bör det avlivas smärtfritt.

Av alla argument för det kliniska experimentet och mot det, först och främst, följer behovet av att klargöra den grundläggande frågan, nämligen: är experimentet som utförs på en person berättigat, rättvist? Svaret är tydligt. Behovet av att utföra ett experiment på en person är utom tvivel och erkänns av alla.

Medicin kan inte utvecklas utan den. Människoexperiment hjälper till att utveckla effektivare förebyggande och botande metoder för framtidens människa. Naturligtvis ger experiment på djur mycket värde, och du bör alltid börja med detta. Men den slutliga kontrollen av de föreslagna metoderna kan endast göras genom mänsklig observation. Frågan är alltså inte om man ska genomföra ett experiment, utan hur man ska genomföra det, det vill säga hur man skaffar mest information under experimentet och iakttar etiska normer.

Alla problem med medicinsk etik betraktas på grundval av grundläggande principer:

autonomi;

Medvetenhet hos patienten (föräldrarna) om hans hälsotillstånd och behovet av att få samtycke till medicinska insatser;

Integritet;

Säkerhet för patienten;

Respekt för varje patients värdighet och värde;

social rättvisa.

Under autonomi förstås som en form av personlig frihet där en individ utför handlingar i enlighet med ett beslut som han fritt valt.

Enligt denna princip bygger antagandet av ett etiskt sunt medicinskt beslut på ömsesidig respekt mellan läkaren och patienten och deras aktiva gemensamma deltagande i denna process, vilket kräver kompetens, medvetenhet tålmodig och frivillighet beslutsfattande. Den etiska grunden för principen om individuell autonomi är erkännandet av dess oberoende och rätten till självbestämmande.

Respekt för autonomi avser alltså i första hand en person som har möjlighet och rätt att förfoga över sitt liv och hälsa, fram till medvetet avslag på behandling, även om detta beslut kommer att kosta henne livet. Principen om personlig autonomi är nära besläktad med en annan grundläggande princip inom bioetiken - informerat samtycke.

Medicinsk sekretess betyder:

Information om patienten som en medicinsk arbetare fått från patienten eller under behandlingen är inte föremål för avslöjande;

Information om patienten som läkaren inte bör berätta för honom (ogynnsamt resultat av sjukdomen, diagnos som orsakar patientens psykiska trauma, etc.).

Syftet med att upprätthålla tystnadsplikt är att förhindra eventuell moralisk eller materiell skada för patienten. Vid ansökan om sjukvård och mottagande av den har patienten rätt att upprätthålla medicinsk sekretess. Medicinsk sekretess ska i alla fall bevaras. Det är förbjudet att avslöja information som utgör en medicinsk hemlighet av personer som de blivit kända för under utbildningen, utförandet av yrkesmässiga, officiella och andra uppgifter.

Medborgaren måste bekräftas garantin för sekretessen för den information som överförs av honom. Med samtycke av patienten eller dennes juridiska ombud är det tillåtet att överföra information som utgör en medicinsk hemlighet till andra medborgare, inklusive tjänstemän, i syfte att undersöka och behandla patienten, för att bedriva vetenskaplig forskning etc.

Om i forna tider och även i tider närmare oss, iakttagandet av medicinsk sekretess var absolut i förhållande till allt som gjordes känt för läkaren, har för närvarande moraliska och juridiska avvikelser från iakttagandet av reglerna för medicinsk sekretess mångdubblats. Deontologi och medicinsk lag anger begränsningarna för denna hemlighet, orsakad av social nödvändighet.

Representation av information som utgör en medicinsk hemlighet utan medborgares samtycke är tillåten:

För undersökning och behandling av en medborgare som på grund av sitt tillstånd inte kan uttrycka sin vilja:

På begäran av utrednings- och utredningsorganen, åklagarmyndigheten och domstolen i samband med utredningen eller rättegången;

Vid bistånd till en minderårig under 15 år - att informera sina föräldrar;

Om det finns skäl att anta att skada på en medborgares hälsa har orsakats till följd av olagliga åtgärder.

Personer som enligt det fastställda förfarandet får information som utgör en medicinsk hemlighet bär disciplinärt, administrativt eller straffrättsligt ansvar för röjande av medicinska hemligheter.

Varje vårdpersonals första plikt ingen skada, skada på hälsan patient. Försummelse av denna plikt, beroende på skadan på patientens hälsa, kan bli grunden för att ställa den medicinska arbetaren till rättsligt ansvar.

iatrogeni (grekisk yatros- läkare och geni - uppstår)- en sjukdom som orsakas av oönskade eller negativa effekter av medicinska ingrepp och som leder till olika kränkningar av kroppsfunktioner, begränsningar av vanliga aktiviteter, funktionshinder eller dödsfall. Läkare har länge vetat att oduglig hantering av ordet eller förskrivning av vissa läkemedel kan skada patienten. Termen "iatrogen" blev allmänt känt inom medicinen tack vare artikeln "The Doctor as the Cause of Mental Illness" (1925, O. Bumke).

Respekt för patientens människovärde varje läkares plikt.

När du kommunicerar med en patient bör läkaren inte glömma följande regler:

Lyssna alltid noga på patienten genom att ställa en fråga till honom;

Se alltid till att vänta på ett svar;

Uttryck dina tankar tydligt, enkelt, begripligt.

Att visa arrogans, föraktfull eller förödmjukande behandling av patienten är inte acceptabelt.

Alla människor, inklusive patienter, oavsett social status, psykiska och fysiska tillstånd och beteende, har lika rättigheter att erkänna och respektera sin egen värdighet. I biomedicinsk praktik täcker denna princip ett bredare spektrum av situationer än principen autonomi, vilket förutsätter individens medvetna kapacitet och självständighet. Respekten för människovärdet hänger samman, men inte bara med närvaron av en känsla och medvetenhet om ens värdighet, som manifesteras i individens inre förtroende för sitt eget värde, motstånd mot försök att inkräkta på sin individualitet och självständighet, självrespekt ( de kanske inte finns).

Principen om respekt för värdighet gäller även för sådana situationer när en person inte kan uttrycka sin vilja, när han på grund av sin fysiska eller psykiska störning är helt oförmögen till autonoma handlingar, när man inte ens måste tala om en människa personlighet, utan om en människa. Vi talar om sådana situationer som en vegetativ tillvaro, allvarliga former av geriatriska tillstånd, experiment med ett mänskligt embryo, etc.

En särskild roll i systemet med bioetiska principer spelar i detta avseende principerna integritet Och sårbarheter framfört av europeiska bioetiker. Dessa principer är direkt relaterade till respekten för individens värdighet och påverkar både de fysiska och mentala aspekterna av individens liv.

Integritet- det är detta som säkerställer individens identitet för sig själv, hans självidentifiering, och bör därför inte manipuleras eller förstöras. Det är förknippat med individens "livshistoria", som skapas av minnet av de viktigaste händelserna i ens eget liv och tolkningen av livserfarenhet. Med andra ord är en persons integritet dess unika, individualitet och unika karaktär.

Tyvärr är vissa medicinska ingrepp som har ett bra mål att återställa en persons hälsa, förbättra hans tillstånd, ofta förknippade med en kränkning av integriteten. Behovet av att skydda en persons psykofysiska integritet, för att minimera dess kränkningar, kräver idag utveckling av etiska och juridiska normer relaterade, särskilt till genetiska manipulationer och ingrepp i den genetiska strukturen hos en individ, till problemet med att använda delar av människokroppen - organ och vävnader etc.

Sårbarhet som en princip för bioetik bör förstås i två betydelser. För det första, som en egenskap hos varje levande varelse (inte nödvändigtvis mänsklig), varje enskilt liv, ändligt och bräckligt till sin natur. I denna mening kan sårbarhet som ett allmänt kännetecken för livet ha en bredare än bioetisk betydelse: den kan bli en länk mellan socialt och moraliskt alienerade människor i samhället, förena dem i jakten på att övervinna sin egen sårbarhet. Till viss del kan alla framsteg inom medicin och biologi ses som en kamp mot mänsklig sårbarhet, orsakad av viljan att minimera eller "pusha" den.

Samtidigt ses sårbarhet – inklusive dödlighet och ändlighet – optimistiskt som en viss omständighet som kan och måste övervinnas. Det finns visserligen en fara här att beröva en person upplevelsen av smärta och lidande, som är mycket betydelsefulla i vår verklighetsuppfattning. Den andra förståelsen av sårbarhet, i en snävare mening, hänvisar till vissa mänskliga grupper och befolkningar (fattiga, halvläskunniga, barn, fångar, funktionshindrade, etc.). Här ligger denna princip till grund för särskild omsorg, ansvar, sympati för en annan, svagare och mer beroende, och kräver för dess genomförande iakttagande av en annan princip om bioetik - rättviseprincipen.

Rättvisa— principen som inbegriper genomförandet av ett socialt program, i enlighet med vilket lika tillgång ges för alla skikt och grupper av befolkningen till allmänna nyttigheter, inklusive mottagande av biomedicinska tjänster, tillgången på farmakologiska medel som är nödvändiga för att upprätthålla hälsan och skydd under biomedicinsk forskning av de mest utsatta delarna av befolkningen. Enligt rättviseprincipen ska nyttan för patienten alltid överstiga det vetenskapliga eller allmänna intresset.

De övervägda grundläggande principerna för bioetik uttömmer således inte den metodologiska grunden för moralisk reglering inom biomedicin. Dess grundläggande grunder inkluderar också högsta moraliska värden agera som en form av manifestation och tillägg av bioetiska principer (gott och ont, lidande och medkänsla, frihet och ansvar, plikt och samvete, heder och värdighet).

Etiska regler och juridiska frågor av läkare-patient relation

Läkarsamfundet har genom åren utvecklat ett antal etiska kriterier och regler som måste följas av en läkare när den ger medicinsk vård till en patient.

Etiska regler: rättviseregel, sanningsregel, sekretessregel och regel för informerat samtycke.

Rättvisans regel avslöjas helt och hållet och är samtidigt komprimerad i eden av doktorn i Republiken Vitryssland. Artikel 60 i "Fundamentalerna i Ryska federationens lagstiftning om skydd av medborgarnas hälsa" säger att läkaren svär "... att behandla patienten noggrant och noggrant, att uteslutande agera i hans intressen, oavsett kön, ras, nationalitet, språk, ursprung, egendom och tjänsteställning, bostadsort, inställning till religion, trosuppfattning, medlemskap i offentliga föreningar samt andra omständigheter.

Sann information om det verkliga tillståndet för patientens hälsa är ett oumbärligt villkor för att få patientens samtycke till medicinsk intervention. Medborgarnas rätt till information om deras hälsotillstånd proklameras i artikel 31 i den ryska federationens grundläggande lagstiftning om skydd av medborgarnas hälsa (daterad 22 juli 1993): om resultatet av undersökningen, förekomsten av sjukdomen, dess diagnos och prognos, behandlingsmetoderna, riskerna förknippade med dem, möjliga alternativ för medicinsk intervention, deras konsekvenser och resultaten av behandlingen."

Tidigare dominerades det oftare tillvägagångssättet att dölja sanningen om en obotlig sjukdom, särskilt en cancerpatient. Nu erkänner fler och fler läkare patienten som en jämställd partner och berättar sanningen. Tvister och diskussioner förs i frågan om ”patientens rätt till sanningen om den senaste diagnosen”. Enligt vår mening förnedrar den moraliska atmosfär som utvecklas kring patienten i en lögnsituation både patienten och läkaren och påverkar patientens tillstånd negativt. "Sanningen förblir det grundläggande villkoret under vilket en moralisk handling kan betraktas som objektivt positiv, så lögner bör undvikas, ofta upphöjda till en systematisk princip av anhöriga och medicinsk personal.

Litteraturen bekräftar att när sanningen avslöjas för patienten vid rätt tidpunkt och han accepterar den, har den en positiv psykologisk och andlig effekt, både på patienten själv och på hans nära och kära. (Sgrechcha Elio, Tambone Victor. Bioethics. Textbook. M., 2002, s. 362-363). Naturligtvis måste man lära sig hur man berättar sanningen, hur man förbereder patienten för detta, för att inte skada honom. "Även om lögn inte kan accepteras som ett beteende, och kommunikationen av sanningen förblir ett mål att eftersträva, bör man dock komma ihåg att denna sanning måste stå i proportion till en persons förmåga att ta emot korrekt. Det. ... Du bör aldrig helt förneka patientens hopp, eftersom det inom medicinen egentligen inte finns några absolut exakta förutsägelser ”(ibid.).

Det finns andra situationer där skälighetsregeln måste uppfyllas. Till exempel inom det medicinska teamet bör även information om patientens tillstånd finnas tillgänglig. Etiska normer föreskriver, i patientens intresse, att inte bara den behandlande läkaren, utan även alla specialister, ska veta sanningen om patientens hälsotillstånd.

Sanningsregeln gäller patienten själv. Att dölja sanningen om själva sjukdomen är oacceptabelt, särskilt om det är en sexuellt överförbar sjukdom. Att dölja sanningen om AIDS, syfilis och liknande sjukdomar är ett hot mot smittspridningen i samhället.

I kliniska prövningar av läkemedel har frågan om att dölja sanningen för patienten vid användning av en napptablett - en placebo som kontroll - uppstått, men även i sådana fall observerades ibland ett positivt resultat. Många experter ser frågan om placebo mer som en forskningsmetod, utan betraktar den i sammanhanget med den etiska regeln om sanningsenlighet.

Och slutligen bör sanningsenlig information om patienten för studenter vid medicinska institutioner finnas tillgänglig med samtycke från patienten eller hans auktoriserade representant.

Sanningsregeln är nära besläktad med frågan om sekretess. Sekretessregeln säger: "Hälsoinformation får inte delas med tredje part utan patientens samtycke." Sekretessgarantin proklameras i grunderna i Ryska federationens lagstiftning om skydd av medborgarnas hälsa. Artikel 61 om medicinsk sekretess säger: ”Uppgifter om att ansöka om sjukvård, en medborgares hälsotillstånd, diagnosen av hans sjukdom och annan information som erhållits under hans undersökning och behandling utgör en medicinsk hemlighet. Medborgaren måste bekräftas garantin för sekretessen för den information som överförs av honom.

Medicinsk sekretess skyddar patientens privatliv, hans sociala ställning och ekonomiska intressen. Det är av största vikt vid psykiska, maligna, könssjukdomar och andra sjukdomar. Sekretess av medicinsk information skyddar patientens rätt till autonomi, d.v.s. rätten att bestämma över sitt eget liv.

Att upprätthålla medicinsk sekretess främjar sanningsenlighet och uppriktighet i relationen mellan läkaren och patienten, skyddar bilden av läkaren själv och stärker patientens förtroende för medicinsk personal. Å ena sidan är sekretess en uppföranderegel för en läkare. Däremot ska läkaren vara väl medveten om situationer där bevarandet av medicinsk sekretess inte är bra för patienten eller utgör ett hot mot andra. I artikel 61 om medicinsk sekretess av grunderna i Ryska federationens lagstiftning om skydd av medborgarnas hälsa anges följande:

”Med samtycke från en medborgare eller dennes juridiska ombud är det tillåtet att överföra information som utgör en medicinsk hemlighet till andra medborgare, inklusive tjänstemän, i syfte att undersöka och behandla en patient, för att bedriva vetenskaplig forskning, publicering i vetenskaplig litteratur, med hjälp av denna information i utbildningsprocessen och i andra syften.

Inlämning av information som utgör en medicinsk hemlighet utan samtycke från en medborgare eller hans juridiska ombud är tillåtet:

För undersökning och behandling av en medborgare som på grund av sitt tillstånd inte kan uttrycka sin vilja;

Med hot om spridning av infektionssjukdomar, massförgiftning och lesioner;

På begäran av utrednings- och utredningsorganen, åklagaren och rätten i samband med utredningen eller rättegången;

I fråga om hjälp till en minderårig under 15 år att informera sina föräldrar eller juridiska ombud;

Om det finns skäl att anta att skada på en medborgares hälsa har orsakats till följd av olagliga handlingar.

Patienters rättigheter i medicinska insatser skyddas inte bara av regeln om sanningsenlighet och regeln om konfidentialitet, utan också av regeln om frivilligt informerat samtycke. Enligt denna regel måste varje ingripande, inklusive vid genomförande av experiment på människor, innefatta patientens frivilliga samtycke. Läkaren måste i sin tur informera patienten om studiens mål, metoder, biverkningar, möjliga risker, varaktighet och förväntade resultat. För första gången formuleras regeln om "frivilligt samtycke" i Nürnbergkoden (1947) - den första "Code of rules on conducting experiments on humans".

Sedan började principen om "fritt samtycke" beaktas i USA i tvister om skadestånd för vårdslös behandling. Termen "informerat samtycke" har slagit rot i Europa 10 år senare. I praktiken uppstår faktiskt en situation av naturlig ojämlikhet mellan läkaren och patienten. Patienten, som inte har speciell medicinsk kunskap, litar på läkaren med sitt liv. Men läkaren själv är inte immun mot medicinska misstag. Det rättsliga skyddet för patienten eliminerar denna ojämlikhet, och principen om frivilligt informerat samtycke etablerar nya normer för relationen mellan läkaren och patienten.

I rysk lagstiftning återspeglas detta i Ryska federationens konstitution, artikel 21 "... Ingen kan utsättas för medicinska, vetenskapliga eller andra tester utan frivilligt medgivande", samt i "grunderna för lagstiftningen i Ryska federationen om skydd av medborgarnas hälsa i art. 32. Samtycke till medicinsk intervention. "En nödvändig förutsättning för medicinsk intervention är medborgarens informerade frivilliga samtycke", i art. 31.

Medborgarnas rätt till information om hälsotillståndet finns också i artikel 43, som specificerar förfarandet för att erhålla skriftligt samtycke från en medborgare. Begreppet frivilligt informerat samtycke fastställer å ena sidan läkarens skyldighet att informera patienten, samt respektera patientens integritet, vara sanningsenlig och hålla medicinska hemligheter, men å andra sidan ålägger denna princip läkaren att acceptera patientens subjektiva beslut om verkställighet. Patientens inkompetens kan göra denna modell av relation mellan läkare och patient steril och till och med skadlig för patienten själv, samt orsaka alienation mellan patient och läkare.

En positiv egenskap med frivilligt informerat samtycke är att det syftar till att skydda patienten från läkarens och forskarens experimentella och testande avsikter, för att minska risken för att orsaka moralisk eller materiell skada. Samtidigt, i en situation där skada har inträffat, trots att ett frivilligt informerat samtycke utfärdats mellan läkaren och patienten, är det en form av skydd för läkaren, vilket försvagar patientens rättsliga ställning.

”I detta avseende måste det understrykas att modern medicin till stor del är medicinen för forskning, experiment och kliniska prövningar som utförs på djur och människor. För nästan ett sekel sedan, i Versaevs "Doctor's Notes", uppfostrades problemen med etisk och human behandling av ämnen - deltagare i medicinska experiment i extremt skarpa former.

Sedan dess har både medicinen i sig och förståelsen av dess etiska problem kommit långt. Idag är etiken kring biomedicinska experiment inte alls bara en önskelista. Det finns normer för att genomföra sådana experiment som har utvecklats och testats av praktiken, såväl som strukturer och mekanismer som gör det möjligt att strikt kontrollera efterlevnaden av dessa normer.

Uppsats.

Kliniska prövningar (CT) av läkemedel är ett av de mest lovande, relevanta och innovativa områdena för vetenskaplig forskning i världen. För närvarande genomförs kliniska prövningar i världen i enlighet med GCP-standarden - Good Clinical Practice, som är en standard för planering och genomförande av kliniska prövningar, samt för att analysera och presentera deras resultat, vilket fungerar som en garanti för tillförlitligheten och noggrannheten av de uppgifter som erhålls, samt skydda patienters rättigheter och hälsa . I Ryssland är mer än 1 000 kliniker och vårdcentraler ackrediterade för rätten att genomföra kliniska prövningar.

Alla kliniska och vetenskapliga studier som utförs på grundval av den federala statsbudgetinstitutionen "MNTK" "MG" genomgår en obligatorisk etisk granskning av den lokala etiska kommittén (LEC). Etikkommittén är inte intresserad av den vetenskapliga sidan av frågan. Han tittar på hur motiverad studien är, om det går att få fram samma data på annat sätt, om farorna och riskerna överväger de möjliga fördelarna för patienten. Huvudmålet för arbetet med LEK FSBI "IRTC" "MG" är att skydda rättigheter, värdighet, intressen, hälsa och säkerhet för deltagare i biomedicinsk forskning.

Alcon Refractive Equipment User Forum är ett av de mest lovande, relevanta och innovativa områdena för vetenskaplig forskning i världen.

Kliniska prövningar (CT) är alla vetenskapliga studier som utförs med deltagande av en människa som försöksperson för att identifiera eller bekräfta de kliniska och farmakologiska effekterna av prövningsläkemedel för att fastställa deras säkerhet och effektivitet.

Historien om klinisk forskning.

Den första jämförande kliniska studien beskrivs i Gamla testamentet, i kapitel 1 i Daniels bok.

De första experimenten med immunisering och användning av placebo för att bestämma effektiviteten av ett läkemedel utfördes 1863.

Den första blinda randomiserade studien - 1931.

Införande av multicenter kliniska prövningar - 1944

Nürnbergkoden, som antogs 1947, beskrev de obligatoriska kraven för att skydda intressena för patienter som deltar i kliniska prövningar.

År 1964 World Medical Association (WMA) utvecklar Helsingforsdeklarationen, som är en etisk kod för läkare och organisatörer av kliniska prövningar.

Helsingforsförklaring antagen vid WMA:s 18:e generalförsamling, Helsingfors, Finland, juni 1964,

Ändringar av texten i Helsingforsdeklarationen har gjorts:

Vid WMA:s 29:e generalförsamling, Tokyo, oktober 1975.

Vid WMA:s 35:e generalförsamling, Venedig, oktober 1983.

Vid WMA:s 41:a generalförsamling, Hong Kong, september 1989

Vid WMA:s 48:e generalförsamling, Somerset West, oktober 1996.

Vid WMA:s 52:a generalförsamling, Edinburgh, oktober 2000.

Vid WMA:s 53:e generalförsamling, Washington DC, 2002

Vid WMA:s 55:e generalförsamling, Tokyo, 2004

Vid WMA:s 59:e generalförsamling, Seoul, oktober 2008

1986 antogs den internationella standarden för att genomföra kliniska kvalitetsprövningar (Good Clinical Practice (GCP)).

För närvarande genomförs kliniska prövningar i världen i enlighet med GCP-standarden - Good Clinical Practice, som är en standard för planering och genomförande av kliniska prövningar, samt för att analysera och presentera deras resultat, vilket fungerar som en garanti för tillförlitligheten och noggrannheten av de uppgifter som erhålls, samt skydda patienters rättigheter och hälsa .

I länder som deltar i internationella multicenterstudier genomförs kliniska prövningar samtidigt enligt ett enda protokoll.

Enligt AstraZeneca genomförs det största antalet kliniska prövningar i USA - 45 351 studier per år. I Europa - 20540, i Kanada - 6726, i Kina - 5506, i Australien - 2588 CT per år.

Om vi ​​jämför Ryssland med andra länder när det gäller det absoluta antalet genomförda kliniska prövningar kommer det att vara flera gånger färre än till exempel i Storbritannien, Tyskland, Frankrike, Italien, etc.

När det gäller antalet kliniska prövningar per 100 000 invånare ligger Ryssland på 23:e plats bland europeiska länder, även efter Ukraina.

Samtidigt har det varit en positiv trend de senaste åren. I Ryssland är mer än 1 000 kliniker och vårdcentraler ackrediterade för rätten att genomföra kliniska prövningar.

Från 2011 till 2012 har antalet kliniska prövningar vuxit från 571 till 916, varav 377 är internationella multicenterprövningar.

Under 2012 skedde en ökning med 20 % av antalet fas III-studier (stora randomiserade studier). När man genomför kliniska prövningar växer den relativa andelen ryska sponsorer (ryska läkemedelsföretag). Sålunda, från och med april 2013, uppgick andelen ryska företag till 44% av hela marknaden.

Effektiviteten av behandlingen bör aldrig ske på bekostnad av säkerheten; Fördelarna med behandlingen måste alltid uppväga skadorna, och detta är grunden för varje klinisk prövning (Bayer Health Care). Att genomföra en klinisk prövning är tillrådlig för alla parter i processen: en läkemedelstillverkare, en läkare som erbjuder ett unikt läkemedel till en patient, såväl som för patienter för vilka deltagande i en klinisk prövning är en möjlighet till gratis terapi med ett innovativt läkemedel, och för några av dem, tyvärr, det sista hoppet om läkning. För en medicinsk forskare är detta en upplevelse, en möjlighet att kommunicera med kollegor från andra länder samtidigt som de arbetar med samma forskningsprojekt. Ju fler centra som deltar i studien, desto fler läkare som vet hur man arbetar med ett innovativt läkemedel.

Läkemedelsutvecklingen börjar långt före kliniska prövningar. Den framtida medicinen härstammar från sökandet och studiet av handlingspunkten, målet. Samtidigt är studieobjektet inte den medicinska substansen i sig, utan receptorn i kroppen, molekylen. Genom att identifiera mål är det möjligt att målmedvetet screena molekyler i laboratorier - in vitro (i provrör) och in vivo (på försöksdjur). Parallellt med studier av de biologiska effekterna av den nya molekylen utvecklas en doseringsform, en optimal produktionsmetod utvecklas och farmakokinetiken studeras. Och endast om under loppet av prekliniska studier av "läkemedelskandidaten" positiva resultat erhålls när det gäller säkerhet och effekt, tillåts läkemedlet till stadium av kliniska prövningar. Kliniska prövningar sker i flera steg. Läkemedlet går över till varje efterföljande fas endast om det visade goda resultat i den föregående.

I en fas I-studie testas ett experimentellt läkemedel i en liten grupp på 20-80 friska frivilliga. Detta är första gången läkemedlet har använts på människor. Läkare utvärderar dess tolerans, bestämmer en säker dos och identifierar biverkningar. Det finns mycket giftiga eller specifika läkemedel, såsom läkemedel för behandling av cancer, HIV. I denna situation kan en fas I-studie genomföras på patienter.

Kliniska fas II-prövningar börjar när dosintervallen är kända. De involverar ett mycket större antal patienter (vanligtvis minst 100-300). Läkemedlets effektivitet vid en specifik sjukdom kontrolleras och riskerna med användning bedöms i detalj. Fas II-studier kan bara visa att läkemedlet "verkar".

För statistiska bevis på en terapeutisk effekt behövs stora fas III-studier. De studerar ett läkemedel hos flera tusen patienter (från en till tre eller fler) för att bekräfta dess effektivitet vid en specifik sjukdom i ett stort urval, identifiera sällsynta biverkningar och jämföra med standardbehandlingar. Det är data från denna stora och dyra del av forskningsprogrammet som blir grunden för registrering av läkemedlet.

Efter registrering kommer läkemedlet in på marknaden. Fas IV är den så kallade post-marketing research, som ibland kallas efterregistrering. Deras syfte är att få ytterligare information om läkemedlets säkerhet, effekt och optimal användning.

Enligt AstraZeneca kostar utvecklingen och skapandet av ett läkemedel för närvarande cirka 1-3 miljarder dollar och varar i 8-12 år. Experimentella prekliniska studier genomförs i cirka 10 år innan studier av läkemedels effekt och säkerhet kan påbörjas på människor. Ungefär 10 000 patienter är inskrivna i studier på människa.

Ungefär 1 av 50 läkemedel i prekliniska studier är tillräckligt effektiva och säkra för att gå in i humanstudier

Standarder för Good Clinical Practice (GCP) skyddar patienträttigheter och säkerställer datakvalitet. Dessa är reglerna enligt vilka kliniska prövningar planeras och genomförs, data bearbetas och tillhandahålls. För närvarande har USA, Japan och EU-länderna harmoniserade metoder för att genomföra kliniska prövningar, säkerhetsrapportering så att en studie som genomförs i ett land kan accepteras av ett annat. Dessa regler styr alla parters ansvar. Enligt GCP:s regler kan ingen forskning påbörjas innan den har granskats av den oberoende etiska kommittén.

Etikkommittén är inte intresserad av den vetenskapliga sidan av frågan. Han tittar på hur motiverad studien är, om det går att få fram samma data på annat sätt, om farorna och riskerna överväger de möjliga fördelarna för patienten. Deltagande i studien är frivilligt. Patienten får detaljerad information om studiens mål, möjliga fördelar och risker, procedurer, tidpunkt, alternativa behandlingsmetoder. Patienten samtycker skriftligen och kan när som helst avsluta sitt deltagande i studien utan att ange skäl.

Vanligtvis i kliniska prövningar används metoden för randomisering, slumpmässigt urval. Den tilldelar studiedeltagare till behandlingsgrupper (undersökningsläkemedel, aktiv komparator eller placebo). Randomisering är nödvändig för att minimera subjektiviteten i att tilldela deltagare till grupper. Vanligtvis utförs randomisering av en dator med hjälp av ett specialdesignat program. Man kan säga att randomisering är en lottning, under vilken den mänskliga faktorn är utesluten. De flesta av de studier som görs idag i världen är dubbelblinda, randomiserade, det vill säga så objektiva som möjligt.

Kliniska prövningar är blinda och öppna. Som regel jämförs prövningsläkemedlet antingen med ett annat läkemedel, som är "guldstandarden", eller med en placebo, "dummy", huvudsakligen endast om det inte finns någon standardbehandling i den valda nosologin. Man tror att de mest tillförlitliga resultaten kan erhållas i en studie där varken läkaren eller patienten vet om patienten tar ett nytt eller standardläkemedel. Denna studie kallas dubbelblind. Om bara patienten inte vet om läkemedlet som tas, kallas studien enkel blind. Om både läkaren och patienten vet vilket läkemedel som tas kallas studien "öppen". Användningen av en blindmetod minimerar subjektiviteten när man jämför två behandlingar.

Länder försöker uppmuntra internationella multicenter kliniska prövningar. Till exempel, Indien beskattar inte CI-tjänster. Villkor för tillväxten av CI-marknaden:

Tillgång till kvalificerade och erfarna forskare

Överensstämmelse med GCP-principer och internationella behandlingsstandarder.

Början av utvecklingen av CI-riktningen i den federala statsbudgetinstitutionen "IRTC" "Ögonmikrokirurgi uppkallad efter akademiker S.N. Fedorov" från Rysslands hälsoministerium var förknippad med mottagandet av en licens från det ryska hälsoministeriet Federation No. 000222 daterad 06/01/2001, som tillät kliniska prövningar av läkemedel.

2005, Federal State Institution "MNTK "Eye Microsurgery" uppkallad efter A.I. acad. S.N. Fedorov var ackrediterad för rätten att genomföra kliniska prövningar av läkemedel och enligt order av Roszdravnadzr daterad 02.12.2005 nr 2711-Pr / 05 ingick i listan över vårdinstitutioner som har rätt att genomföra kliniska prövningar av läkemedel.

Den 30 januari 2006 inkluderade Roszdravnadzor FGU "MNTK" "MG" i listan över vårdinstitutioner som får utföra medicinska tester av medicinsk utrustning och medicinsk utrustning av inhemsk och utländsk produktion.

År 2011 ackrediterade Ryska federationens ministerium för hälsa och social utveckling FGU "MNTK" "MG" för rätten att genomföra kliniska prövningar av läkemedel för medicinskt bruk (Ackrediteringsintyg nr 491 daterat den 29 augusti 2011.

Kliniska prövningar vid FGBU "MNTK" "MG" utförs av specialister på hög nivå i enlighet med internationella standarder ICH-GCP och ryska regulatoriska dokument.

Alla kliniska och vetenskapliga studier som utförs på grundval av den federala statsbudgetinstitutionen "MNTK" "MG" genomgår en obligatorisk etisk granskning av den lokala etiska kommittén (LEC).

LEC, som agerar på grundval av Ryska federationens lagstiftning, internationella standarder, reglerande och andra interna dokument (föreskrifter om LEC, Standard Operating Procedures), överväger vid sina möten frågor relaterade till kliniska prövningar av läkemedel och medicinska tester av medicinska apparater och medicinsk utrustning. Vid möten i LEC diskuteras också frågor relaterade till de etiska aspekterna av användningen av läkemedel och medicintekniska produkter i vetenskaplig forskning, i synnerhet i avhandlingar.

Huvudmålet för arbetet med LEK FSBI "IRTC" "MG" är att skydda rättigheter, värdighet, intressen, hälsa och säkerhet för deltagare i biomedicinsk forskning.

En av LEC:s uppgifter är granskning av dokument innan kliniska prövningar av läkemedel påbörjas. En ungefärlig lista över handlingar som lämnats in till LEK för granskning:

1. Regulatoriska godkännanden (Tillstånd från hälsoministeriet att utföra CT).

2. Studieprotokoll.

3. Broschyr av forskaren.

4. Individuellt registreringskort

5. Patientinformationsblad.

6. Handlingar utfärdade till patienten.

7. Uppsättning försäkringsdokument

8. Sammanfattning av forskare

Etiska kommittéer bör tillhandahålla en oberoende, kompetent och snabb granskning av de etiska aspekterna av föreslagen forskning. Etikkommittén måste i sin sammansättning, förfaranden och beslutsmekanism vara oberoende av politiska, administrativa, förvaltningsmässiga, avdelningsmässiga, professionella, finansiella och ekonomiska inflytanden. Han ska visa kompetens och professionalism i sitt arbete.

Etikkommittén ansvarar för att granska en föreslagen studie innan den påbörjas. Dessutom bör den säkerställa regelbunden uppföljning av etikprövning av pågående studier som tidigare fått ett positivt yttrande/godkännande. LEC ansvarar för att agera helt i potentiella forskningsdeltagares och intresserade samhällens (patienters) intressen, med hänsyn till forskarnas intressen och behov och ta vederbörlig hänsyn till kraven från statliga organ och lagstiftning.

Trots komplexiteten och multifaktoriell karaktär av en relativt ny för Ryssland riktning av klinisk forskning, är ändamålsenligheten i dess utveckling och förbättring på grund av det faktum att kliniska prövningar lockar till sig investeringar i landet och ökar dess vetenskapliga potential. Dessutom ökar kliniska prövningar sannolikheten för att läkemedel som undersöks enligt internationella standarder kommer att vara mest effektiva vid behandling av patienter.

Modern medicin är otänkbar utan aktiva vetenskapliga experiment och forskning. Nya läkemedel och kosttillskott, undersökningsmetoder, behandlingsmetoder bör testas noggrant. I detta avseende uppstår ett antal viktiga etiska problem, av vilka det främsta kanske är hur man kombinerar vetenskapliga intressen och fördelar för ett visst ämne. Utan tvekan måste detta problem lösas utifrån den kantianska principen: människan är inte ett medel, utan ett mål. Den experimentella läkaren som genomför studien måste vägledas av att patientens bästa prioriteras framför allmännyttan och vetenskapliga intressen.

Låt oss ge några exempel. År 1932, i staden Tuskegee (Alabama), genomförde US Department of Health en studie av det naturliga förloppet av syfilis hos 399 afroamerikaner. Studien fortsatte till 1972. Den stoppades på grund av en medialäcka (ursprungligen var studien tänkt att vara klar när alla dess deltagare hade dött och obduktioner hade utförts). Vissa patienter hade vid det här laget dött av syfilis, andra av komplikationer orsakade av den.

Sulfadroger introducerades i klinisk praxis 1935 och blev det första effektiva medlet i kampen mot infektioner. 1937 beslutade M.E. Massengill att släppa en flytande form av läkemedlet för barn. Sulfanilamid är dåligt lösligt i vanliga lösningsmedel, så olika ämnen testades för att lösa det, varav dietylenglykol, ett giftigt lösningsmedel och en kemisk analog av frostskyddsmedel, visade sig vara den mest lämpliga. Prekliniska och kliniska studier har inte utförts. I oktober 1937 fick FDA en rapport om döden av 8 barn och 1 vuxen patient efter att ha tagit läkemedlet. Tillverkningsföretaget har vidtagit olika åtgärder för att dra tillbaka läkemedlet ur cirkulationen. Det som redan sålts krävde dock 107 människors liv, varav de flesta var barn.

Drivkraften till utvecklingen av heltäckande regler för genomförandet av kliniska prövningar var talidomidkatastrofen som bröt ut 1959-1961. Läkemedlet, som inte har genomgått tillräckliga prekliniska och kliniska studier, började säljas i Europa som ett lugnande medel för att underlätta insomning och som ett läkemedel mot illamående på morgonen, rekommenderat för användning av gravida kvinnor. Från 1956 till 1962 föddes mer än 10 000 barn världen över med talidomidrelaterade missbildningar.

På fångarna i koncentrationslägret Dachau studerade tyska läkare kroppens reaktioner på höga höjder och sällsynt luft - de simulerade effekten av syrebrist under atmosfäriska förhållanden på en höjd av 12 km. Vanligtvis var försökspersonen död inom en halvtimme; samtidigt registrerade protokollet för experimentet med tyskt pedanteri stadierna av hans dödsbäddsplåga (som "spasmodiska konvulsioner", "agonistisk konvulsiv andning", "stönande", "gälla rop", "grimaser, bita sin egen tunga ”, ”oförmåga att svara på tal” och så vidare.). Kroppens reaktioner på hypotermi studerades också, för vilka nakna försökspersoner hölls i frost upp till 29 grader i 9-14 timmar eller nedsänktes i isvatten i flera timmar. Experiment genomfördes i samma koncentrationsläger, under vilka mer än 1200 personer smittades av malaria. 30 försökspersoner dog direkt av infektionen, från 300 till 400 - från komplikationer orsakade av den, många andra - från en överdos av neosalvarin och pyridon.

I Sachsenhausen och i några andra koncentrationsläger gjordes experiment med senapsgas: försökspersonerna skadades medvetet. Och så blev såren infekterade med senapsgas. Andra tvingades andas in gasen eller få i sig den i flytande form. "Experimentörerna" registrerade kyligt att när gas injicerades i såren på händerna svällde händerna kraftigt och personen upplevde extrem smärta.

Experimenten, som huvudsakligen utfördes på kvinnor i koncentrationslägret Ravensbrück, studerade sårinfektioner, samt möjligheterna till ben-, muskel- och nervregenerering och bentransplantation. Snitt gjordes på försökspersonernas ben och sedan injicerades bakteriekulturer, bitar av träspån eller glas i såren. Bara några dagar senare började såren läka och kontrollerade ett eller annat sätt. I andra fall uppstod kallbrand, varefter några försökspersoner behandlades, medan andra - från kontrollgrupperna - lämnades utan behandling.

I andra experiment studerades infektiös gulsot på koncentrationslägerfångar; metoder utvecklades för billig, okänslig och snabb sterilisering av människor; massinfektion av personer med tyfus genomfördes; studerade hastigheten och arten av gifters verkan; effekterna på kroppen av fosforföreningar i brandbomber testades.

Dessa och många andra uppgifter, bekräftade under tribunalen av dokument och vittnesmål, chockade inte bara världssamfundet, utan fick oss också att tänka på problemet med att skydda försökspersonernas rättigheter, värdighet och hälsa, behovet av att begränsa mänsklig forskning till vissa gränser.

Den moderna världshistorien om skyddet av undersåtars rättigheter börjar med Nürnbergkoden. Det utvecklades under Nürnbergrättegångarna och var det första internationella dokumentet som innehöll en lista över etiska och juridiska principer för att bedriva forskning på människor. Den utarbetades av två deltagande amerikanska medicinska experter, Leo Alexander och Andrew Evie, och blev en integrerad del av den dom som domstolen meddelade.

Ingressen till koden noterade: "Vikten av de bevis vi har framför oss leder oss till slutsatsen att vissa typer av medicinska experiment på människor endast är etiska inom läkarkåren som helhet om de utförs inom lämpliga, väldefinierade gränser. " Trots att "koden" antogs i form av ett domstolsbeslut har den moralisk kraft. Den innehåller 10 tjänster.

Den första bestämmelsen anger "behovet av försökspersonens frivilliga samtycke" för att delta i studien. Det betyder att

- "personen som är inblandad i experimentet" måste ha "laglig rätt att ge sådant samtycke" (dvs. måste erkännas som kapabel)

ett sådant samtycke måste ges fritt, "utan inslag av våld, bedrägeri, bedrägeri, smutskastning eller andra dolda former av tvång";

den person som ger sådant samtycke måste ha "tillräcklig kunskap för att förstå kärnan i ämnet för experimentet och fatta ett välgrundat beslut." För att göra detta måste personen i fråga informeras ”om försökets art, varaktighet och syfte; den metod och med vilka medel det kommer att genomföras; om alla möjliga olägenheter och risker; om konsekvenserna för ens hälsa eller personlighet som kan uppstå i experimentet.

Kärnan i de återstående bestämmelserna i "Koden" är kravet att minimera den möjliga risken, såväl som "allt fysiskt och psykiskt lidande och skada"; garanterar att studien kommer att genomföras av kvalificerade specialister, samt respekt för försökspersonens rätt att vägra delta i studien i vilket skede som helst av dess genomförande.

Under ganska lång tid väckte Nürnbergkoden inte allvarlig uppmärksamhet, och tyska läkares grymheter betraktades som en enda historisk episod. Men en artikel av professorn i anestesiologi vid Harvard Medical School Henry Beecher fick läkare och allmänheten att vända sig till ämnet. I artikeln "Ethics and Clinical Research" (1966) beskriver författaren 22 fall i USA av att bedriva forskning "med risk för försökspersonernas liv och hälsa", utan att informera dem om faran och utan att inhämta deras samtycke.

Två exempel som citeras av Beecher är särskilt kända. Ett fall gällde en studie på en internatskola för efterblivna barn i Willowbrook, New York. För att studera sjukdomens etiologi och utveckla ett skyddande vaccin infekterades barn med hepatit B. I ett annat fall injicerade läkare levande cancerceller i äldre och avfallna patienter på ett sjukhus i New York.

För inte så länge sedan dök det upp dokument som vittnar om omänskliga experiment i Sovjetunionen. Till exempel, 1926, arbetade KGB med produktion av gifter som inte skulle lämna spår i kroppen, och sedan mediciner, under påverkan av vilka en person skulle ge "uppriktigt" och "sanningsfullt" vittnesmål.

Effekten av dessa medel testades på försökspersonerna - främst de som utreddes och fångar. Det rapporterades också att under testerna av kärnvapen på militär personal studerades effekten av strålning.

Nästa steg är ”Helsingforsdeklarationen”, som har undertiteln ”Vägledande rekommendationer för läkare som bedriver biomedicinsk forskning på människor”, trots dokumentets rådgivande karaktär återspeglas och utvecklas dess bestämmelser i ett antal andra internationella regleringsdokument, såväl som i den nationella lagstiftningen i många länder, inklusive Ryssland.

”Deklarationen” skiljer mellan biomedicinsk forskning som strävar efter diagnostiska och terapeutiska syften och som utförs i patientens intresse – ”klinisk forskning” (”terapeutisk forskning”) och forskning som i huvudsak strävar efter rent vetenskapliga mål och inte har en direkt diagnostisk eller terapeutiskt värde för ämnet "icke-kliniska studier" ("icke-terapeutiska studier"). Texten till "Deklarationen" är uppdelad i 3 delar, varav den första innehåller en lista över de mest allmänna bestämmelserna som bör följas när man bedriver forskning på människor, de andra två - specifika rekommendationer för att utföra kliniska och icke-kliniska studier.

De viktigaste bestämmelserna i Helsingforsdeklarationen från World Medical Association:

När man utför biomedicinsk forskning eller när man löser pedagogiska och metodologiska problem med hjälp av biologiska föremål (kroppar eller organ av människor) och laboratoriedjur, måste juridiska och etiska standarder följas strikt;

Experimentet bör planeras utifrån en fördjupad studie av problemet enligt litteraturen;

Experimentet måste noggrant motiveras och syfta till att erhålla resultat som inte kan uppnås med andra metoder;

Vid försök på djur måste man vara försiktig så att man undviker onödigt fysiskt lidande eller skada;

Experimentet bör utföras av kvalificerade specialister, och utbildningen bör genomföras under ledning av kvalificerade lärare;

I alla stadier av forskning eller utbildningsarbete bör maximal uppmärksamhet och skicklighet säkerställas av både arrangörerna och alla deltagare i processen;

Försiktighetsåtgärder måste vidtas för att säkerställa personalens säkerhet och utesluta eventuell negativ påverkan på miljön.

I november 1996 antog Europarådets parlamentariska församling konventionen om mänskliga rättigheter och biomedicin, som, till skillnad från de 2 ovanstående dokumenten, även täcker användningen av resultaten av dessa studier i medicinsk praxis, och den är i sig redan ett inslag. i internationell rätt och innehåller skyldigheten för undertecknarna dess parter "att vidta alla nödvändiga åtgärder för att förbättra sin nationella lagstiftning så att den återspeglar bestämmelserna i denna konvention" (artikel 1).

Grundprincipen "den enskildes intressen och välfärd ska gå före samhällets och vetenskapens intressen" (artikel 2).

Alla medicinska ingrepp kan endast utföras med samtycke från de personer i förhållande till vilka de utförs; ett sådant samtycke måste vara frivilligt och informerat (art. 5). Samtidigt ska rättigheter och intressen för personer som inte kan eller inte kan ge samtycke på egen hand skyddas (artiklarna 6-9).

Det är nödvändigt att iaktta principen om integritet, samt att respektera rätten för en person att veta (eller inte veta) information om hans hälsotillstånd;

All diskriminering baserad på information om en persons genetiska egenskaper är förbjuden (art. 11). Det är förbjudet att störa det mänskliga arvsmassan för att ändra arvsmassan hos hans ättlingar (artikel 12). Det är förbjudet att välja det ofödda barnets kön, förutom när det gäller att undvika en allvarlig sjukdom kopplad till sex (artikel 14).

Vetenskaplig forskning måste utföras i enlighet med bestämmelserna i "konventionen" och andra juridiska dokument som syftar till att skydda en individs rättigheter, värdighet och intressen (artikel 15.). Skapandet av mänskliga embryon för forskningsändamål är förbjudet (art. 18).

Insamling av organ eller vävnader från en levande donator för deras fortsatta transplantation kan endast utföras med dennes samtycke och uteslutande för terapeutiska ändamål (artikel 19). Människokroppen själv, liksom dess enskilda delar, bör inte betraktas och tjäna som en källa till ekonomisk vinning (artikel 21).

År 1997, i samband med rapporter om framgångsrika experiment med kloning av däggdjur och diskussion om möjligheterna att tillämpa denna teknik på människor, antog Europarådet ett "tilläggsprotokoll" till "konventionen". Den förbjuder "varje ingrepp som syftar till att skapa en människa som är genetiskt identisk med en annan människa, levande eller död."

biologiska moraliska experiment kliniskt