Algoritm för att skapa ett nytt läkemedel

Utvecklingen av ett nytt läkemedel innebär vanligtvis följande steg:

1. idé;

2. laboratoriesyntes;

3. bioscreening;

4. Kliniska prövningar.

Sökandet efter nya läkemedel utvecklas inom följande områden:

jag. Kemisk syntes av droger

A. Riktningssyntes:

1) reproduktion av näringsämnen;

2) skapande av antimetaboliter;

3) modifiering av molekyler av föreningar med känd biologisk aktivitet;

4) studie av strukturen hos substratet med vilket läkemedlet interagerar;

5) kombination av strukturella fragment av två föreningar med de erforderliga egenskaperna;

6) syntes baserad på studiet av kemiska omvandlingar av ämnen i kroppen (prodrugs; medel som påverkar mekanismerna för biotransformation av ämnen).

B. Empiriskt sätt:

1) slumpfynd; 2) screening.

II. Erhålla preparat från medicinska råvaror och isolering av enskilda substanser:

1) animaliskt ursprung;

2) vegetabiliskt ursprung;

3) från mineraler.

III. Isolering av medicinska substanser som är avfallsprodukter från svampar och mikroorganismer; bioteknik (cell och genteknik)

För närvarande erhålls läkemedel huvudsakligen genom kemisk syntes. Ett av de viktiga sätten för målinriktad syntes är att reproducera biogena ämnen som bildas i levande organismer eller deras antagonister. Till exempel syntetiserades epinefrin, noradrenalin, y-aminosmörsyra, prostaglandiner, ett antal hormoner och andra fysiologiskt aktiva föreningar. Ett av de vanligaste sätten att hitta nya läkemedel är kemisk modifiering av föreningar med känd biologisk aktivitet. På senare tid har datormodellering av interaktionen mellan ett ämne och ett substrat som receptorer, enzymer och så vidare använts aktivt, eftersom strukturen av olika molekyler i kroppen är väl etablerad. Datormodellering av molekyler, användning av grafiska system och lämpliga statistiska metoder gör det möjligt att få en ganska fullständig bild av farmakologiska substansers tredimensionella struktur och fördelningen av deras elektroniska fält. Sådan sammanfattande information om fysiologiskt aktiva substanser och substrat bör underlätta en effektiv design av potentiella ligander med hög komplementaritet och affinitet. Förutom riktad syntes har den empiriska vägen för att erhålla droger fortfarande ett visst värde. En av varianterna av empirisk sökning är screening (ett ganska mödosamt test av effekten av ett läkemedel på råttor, sedan på människor).

I den farmakologiska studien av potentiella läkemedel studeras ämnens farmakodynamik i detalj: deras specifika aktivitet, varaktighet av effekt, mekanism och lokalisering av verkan. En viktig aspekt av studien är substansernas farmakokinetik: absorption, distribution och omvandling i kroppen, samt utsöndringsvägar. Särskild uppmärksamhet ägnas biverkningar, toxicitet vid engångs- och långtidsanvändning, teratogenicitet, carcinogenicitet, mutagenicitet. Det är nödvändigt att jämföra nya substanser med kända läkemedel av samma grupper. I den farmakologiska utvärderingen av föreningar används en mängd olika fysiologiska, biokemiska, biofysiska, morfologiska och andra forskningsmetoder.

Av stor betydelse är studiet av ämnens effektivitet under lämpliga patologiska tillstånd (experimentell farmakoterapi). Således testas den terapeutiska effekten av antimikrobiella ämnen på djur infekterade med patogener av vissa infektioner, antiblastomläkemedel - på djur med experimentella och spontana tumörer.

Resultaten av studien av ämnen som är lovande som läkemedel lämnas till den farmakologiska kommittén vid Ryska federationens hälsoministerium, som inkluderar experter från olika specialiteter (främst farmakologer och kliniker). Om farmakologiska kommittén anser att de utförda experimentella undersökningarna är uttömmande, överförs den föreslagna föreningen till kliniker med erforderlig erfarenhet av studier av läkemedelssubstanser.

Klinisk prövning - en vetenskaplig studie av effektivitet, säkerhet och tolerabilitet för medicinska produkter (inklusive läkemedel) hos människor. Det finns en internationell standard "Good Clinical Practice". Den ryska federationens nationella standard GOSTR 52379-2005 "Good Clinical Practice" innehåller en fullständig synonym för denna term - en klinisk prövning, som dock är mindre att föredra på grund av etiska överväganden.

Grunden för att genomföra kliniska prövningar (tester) är dokumentet från den internationella organisationen "International Conference on Harmonization" (ICG). Detta dokument kallas "Guideline for Good Clinical Practice" ("Beskrivning av GCP-standarden"; Good Clinical Practice översätts som "Good Clinical Practice").

Förutom läkare finns det vanligtvis andra kliniska forskningsspecialister som arbetar inom klinisk forskning.

Klinisk forskning måste utföras i enlighet med de grundläggande etiska principerna i Helsingforsdeklarationen, GCP-standarden och tillämpliga myndighetskrav. Inför starten av en klinisk prövning bör en bedömning göras av sambandet mellan den förutsebara risken och den förväntade nyttan för försökspersonen och samhället. I spetsen är principen om att prioritera ämnets rättigheter, säkerhet och hälsa framför vetenskapens och samhällets intressen. Ämnet kan inkluderas i studien endast på grundval av frivilligt informerat samtycke (IC), erhållet efter en detaljerad bekantskap med studiematerialet. Detta samtycke bekräftas av patientens (subjektets, frivilliga) underskrift.

Den kliniska prövningen måste vara vetenskapligt motiverad och beskrivas i detalj och tydligt i studieprotokollet. Bedömning av balansen mellan risker och fördelar, samt granskning och godkännande av studieprotokollet och annan dokumentation relaterad till genomförandet av kliniska prövningar, är ansvaret för Organisationens expertråd/Independent Ethics Committee (IEC/IEC). När den har godkänts av IRB/IEC kan den kliniska prövningen fortsätta.

I de flesta länder går kliniska prövningar av nya läkemedel vanligtvis genom fyra faser.

1:a fasen. Det genomförs på en liten grupp friska frivilliga. Optimala doser fastställs som ger önskad effekt. Farmakokinetiska studier avseende absorption av substanser, deras halveringstid och metabolism är också tillrådliga. Det rekommenderas att sådana studier utförs av kliniska farmakologer.

2:a fasen. Det utförs på ett litet antal patienter (vanligtvis upp till 100-200) med sjukdomen för vilken läkemedlet erbjuds. Farmakodynamik (inklusive placebo) och farmakokinetik för substanser studeras i detalj och biverkningar som uppstår registreras. Denna testfas rekommenderas att utföras i specialiserade kliniska centra.

3:e fasen. Klinisk (randomiserad kontrollerad) prövning på en stor kontingent patienter (upp till flera tusen). Effekten (inklusive "dubbelblind kontroll") och ämnens säkerhet studeras i detalj. Särskild uppmärksamhet ägnas biverkningar, inklusive allergiska reaktioner och läkemedelstoxicitet. Jämförelse med andra läkemedel i denna grupp utförs. Om resultaten av studien är positiva lämnas materialet till den officiella organisationen, som ger tillstånd för registrering och frisättning av läkemedlet för praktiskt bruk. I vårt land är detta den farmakologiska kommittén vid Ryska federationens hälsoministerium, vars beslut godkänns av hälsoministern.

4:e fasen. Omfattande studie av läkemedlet på största möjliga antal patienter. De viktigaste är uppgifter om biverkningar och toxicitet, som kräver särskilt långvarig, noggrann och storskalig uppföljning. Dessutom utvärderas långsiktiga resultat av behandlingen. De inhämtade uppgifterna upprättas i form av en särskild rapport, som skickas till den organisation som gett tillstånd till utsläppande av drogen. Denna information är viktig för läkemedlets fortsatta öde (dess användning i bred medicinsk praxis).

Kvaliteten på läkemedel som produceras av den kemisk-farmaceutiska industrin utvärderas vanligtvis med kemiska och fysikalisk-kemiska metoder som anges i Statens farmakopé. I vissa fall, om strukturen av aktiva substanser är okänd eller kemiska metoder inte är tillräckligt känsliga, tillgrips biologisk standardisering. Detta avser bestämningen av läkemedels aktivitet på biologiska föremål (med de mest typiska effekterna).

Enligt den världsberömda informationsresursen "Wikipedia" i Ryssland forskas för närvarande främst på nya läkemedel inom området cancerbehandling, den andra platsen är behandlingen av sjukdomar i det endokrina systemet. I vår tid kontrolleras alltså skapandet av nya droger helt av staten och de institutioner den förvaltar.

Utvecklingen av nya läkemedel utförs av gemensamma ansträngningar från många vetenskapsgrenar, med huvudrollen som spelas av specialister inom området kemi, farmakologi och farmaci. Skapandet av ett nytt läkemedel är en serie på varandra följande stadier, som var och en måste uppfylla vissa bestämmelser och standarder som godkänts av statliga institutioner - farmakopékommittén, farmakologiska kommittén, avdelningen för Ryska federationens hälsoministerium för införande av nya läkemedel.

Processen att skapa nya läkemedel utförs i enlighet med de internationella standarderna GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) och GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Ett tecken på överensstämmelse med ett nytt läkemedel som utvecklas med dessa standarder är det officiella godkännandet av IND-processen (Investigation New Drug) för deras fortsatta forskning.

Att erhålla en ny aktiv substans (aktiv substans eller komplex av substanser) går i tre huvudriktningar.

Kostnader för att skapa nya läkemedel: från 5 till 15 år q från 1 miljon dollar till 1 miljard dollar q 2

Huvudstadierna i skapandet av läkemedel: n n n Skapande av en biologiskt aktiv substans (extrakt från växter eller djurvävnader, bioteknologisk eller kemisk syntes, användning av naturliga mineraler) Farmakologiska studier (farmakodynamiska, farmakokinetiska och toxikologiska studier) Hälsa och social utveckling (FGU) "Scientific Center for Expertise of Medicinal Products") Kliniska prövningar (1-4 faser) Granskning av dokument om kliniska prövningar i Federal Service for Supervision of Health and Social Development (FGU "Scientific Center for Expertise of Medical Products") Beställning av den Hälsoministeriet och Ryska federationen och inträde i det statliga registret över läkemedel Introduktion till medicinsk praxis (organisation av produktion och användning i medicinska institutioner) 4

Identifiering av biologiskt aktiva substanser (medicinska substanser) A. Isolering av läkemedel från naturliga medicinska råvaror. B. Kemisk syntes av läkemedel C. Bioteknologiska metoder (cellulär och genteknik) 5

A. Isolering av läkemedel från naturliga medicinska råvaror n n n växter djurvävnader från mineralkällor 6

B. Kemisk syntes av läkemedel: n Empirisk väg q n Slumpfynd Screening Riktad syntes q q q Enantiomerer (kiral övergång) Antisense peptider Anti-idiopatiska antikroppar Antisense nukleotider Skapande av prodrugs Skapande av biopreparationer Klon biocellulära och genetiska metoder C (mig också) C. teknik) 7

Riktade sökmetoder för biologiskt aktiva substanser: q q Screening Högpresterande screening § Baserad på studiet av biologisk verkans beroende av den kemiska strukturen (skapandet av en farmakofor) § Baserad på biologisk verkans beroende av föreningars fysikalisk-kemiska egenskaper. § Regressionsmetoder för att studera sambandet mellan kemisk struktur och biologisk aktivitet § Mönsterigenkänningsanalys för att förutsäga den biologiska aktiviteten hos kemiska föreningar (från molekyl till deskriptor) (kombinatorisk kemi). 8

q Virtuell screening § Jämförelse av strukturer med en databas av biologiskt aktiva substanser (programmen Flex, Catalyst, Pass, Microcosm, etc.). § Kvantkemisk modellering av ett läkemedels interaktion med en receptor (bygga en 3D-modell och docka). § Fragmentorienterad design av ligander. § Kombinatorisk design av ligander. 9

Screeningmetoder för biologiskt aktiva ämnen: n n n På djur På isolerade organ och vävnader På isolerade celler På cellfragment (membran, receptorer) På proteinmolekyler (enzymer) 10

Studier i ett farmakologiskt laboratorium (GLP-standard) n n n På intakta djur På djur med experimentell patologi Studie av verkningsmekanism Studie av toxikologiska egenskaper Kvantitativa aspekter av farmakologi (ED 50, LD 50, IC 50, etc.) 11

12

Forskning i laboratoriet av färdiga beredningsformer n n Utveckling av beredningsformer av läkemedlet. Utveckling av innovativa doseringsformer (långverkande, riktad tillförsel, med speciella farmakokinetiska egenskaper etc.). Studie av biotillgängligheten av doseringsformen av läkemedlet. Utveckling av en farmakopéartikel av läkemedlet och en farmakopéartikel av läkemedelsstandarden. 13

Forskning i laboratoriet för farmakokinetik av beredningsformer n n n Utveckling av metoder för kvantitativ bestämning av läkemedlet i biologiska vävnader. Bestämning av läkemedlets viktigaste farmakokinetiska parametrar i experimentella studier och på kliniken. Bestämning av korrelationen mellan läkemedlets farmakokinetiska och farmakologiska parametrar. 14

Bioetisk granskning av läkemedelsprövningar n n n Juridisk och etisk kontroll av prekliniska prövningar bygger på internationella standarder. Villkor för underhåll och näring. Behandlingens mänsklighet. Villkor för slakt av djur (bedövning). Samordning av studieprotokollet med Bioethics Commission. 15

Forskning i laboratoriet för läkemedelstoxikologi. n n n n n Bestämning av akut toxicitet (LD 50, två djurarter och olika administreringsvägar). Studie av förmågan att ackumulera (farmakokinetisk eller toxikologisk metod). Studie av subakut eller kronisk toxicitet (i tre doser via administreringssätt beroende på klinisk användning). Bestämning av verkan på manliga och kvinnliga gonader (gonadotrop verkan). Identifiering av transplacentala effekter (embryotoxicitet, teratogenicitet, fostertoxicitet och verkan under den postnatala perioden). Studie av mutagena egenskaper. Bestämning av allergenicitet och lokal irriterande effekt av läkemedlet. Identifiering av läkemedlets immunotropism. Studie av cancerframkallande egenskaper. 16

Krav för att genomföra kliniska prövningar av nya läkemedel n n n n Kontrollgrupp av patienter. Randomisering av patienter efter studiegrupper. Användning av en "dubbelblind" studie och placebo. Tydliga kriterier för inkludering och uteslutning av patienter från studien (för urval av en homogen population av patienter med liknande svårighetsgrad av patologi). Tydliga kriterier för uppnådd effekt. Kvantifiering av effekter. Jämförelse med ett referenspreparat. Efterlevnad av etiska principer (informerat samtycke). 17

Rättigheter för patienter som deltar i kliniska prövningar. n n n Ø Ø Frivilligt deltagande i studien (skriftligt samtycke) Patientmedvetenhet om studien Obligatorisk patientförsäkring. Rätten att vägra deltagande i studien. Kliniska prövningar av nya läkemedel på minderåriga är inte tillåtna. Förbjudna kliniska prövningar av nya läkemedel på: minderåriga, förälderlösa gravida kvinnor militära fångar. 18

Faser av kliniska läkemedelsprövningar. n n n n 1:a fasen. Det utförs på friska frivilliga (optimala doser, farmakokinetik). 2:a fasen. Det utförs på en liten grupp patienter (upp till 100-200 patienter). Placebokontrollerade randomiserade studier. 3:e fasen. Randomiserade prövningar på en stor grupp patienter (upp till flera tusen) i jämförelse med kända läkemedel. 4:e fasen. Kliniska studier efter registrering. Randomisering, kontroll. Farmakoepidemiologiska och farmakoekonomiska studier. 19

Övervakning av de långsiktiga effekterna av användningen av läkemedel. n n n Insamling av information om skadliga och toxiska egenskaper. Genomföra farmakoepidemiologiska studier (studie av farmakoterapeutiska och toxiska egenskaper). Ansökan från tillverkaren eller andra organisationer om att dra tillbaka läkemedlet från registrering. 20

Skapandet av läkemedel är en lång process som omfattar flera huvudsteg - från prognostisering till implementering i ett apotek.

Skapandet av ett nytt läkemedel är en serie på varandra följande steg, som var och en måste uppfylla vissa bestämmelser och standarder som godkänts av statliga institutioner, farmakopékommittén, farmakologiska kommittén, avdelningen för Ryska federationens hälsoministerium för introduktionen av nya läkemedel.

Utvecklingen av en ny LP inkluderar följande steg:

• 1) Tanken på att skapa en ny LP. Det uppstår vanligtvis som ett resultat av det gemensamma arbetet av forskare från två specialiteter: farmakologer och syntetiska kemister. Redan i detta skede genomförs ett preliminärt urval av syntetiserade föreningar, som enligt experter kan vara potentiellt biologiskt aktiva substanser.
• 2) Syntes av förvalda strukturer. I detta skede görs även urval, vilket gör att ämnen etc inte utsätts för ytterligare forskning.
• 3) Farmakologisk screening och prekliniska prövningar. Huvudstadiet under vilket föga lovande ämnen som syntetiserats i föregående steg sållas bort.
• 4) Klinisk testning. Det utförs endast för lovande biologiskt aktiva substanser som har klarat alla stadier av farmakologisk screening.
• 5) Utveckling av en teknologi för framställning av ett nytt läkemedel och en mer rationell läkemedelsprodukt.
• 6) Utarbetande av regulatorisk dokumentation, inklusive metoder för kvalitetskontroll av både själva läkemedlet och dess läkemedelsprodukt.
• 7) Införandet av läkemedel i industriell produktion och utveckling av alla produktionsled i fabriken.

Att erhålla en ny aktiv substans (aktiv substans eller komplex av substanser) går i tre huvudriktningar.

• - Empiriskt sätt: screening, slumpfynd;
• - Riktad syntes: reproduktion av strukturen hos endogena ämnen, kemisk modifiering av kända molekyler;
• - Målmedveten syntes (rationell design av en kemisk förening), baserad på förståelse av beroendet "kemisk struktur - farmakologisk verkan".

Den empiriska vägen (från det grekiska empeiria - erfarenhet) för att skapa medicinska substanser är baserad på metoden "trial and error", där farmakologer tar ett antal kemiska föreningar och bestämmer, med hjälp av en uppsättning biologiska tester (vid molekylära, cellulära) , organnivåer och på hela djuret), närvaron eller avsaknaden av viss farmakologisk aktivitet. Således bestäms närvaron av antimikrobiell aktivitet på mikroorganismer; kramplösande aktivitet - på isolerade glatta muskelorgan (ex vivo); hypoglykemisk aktivitet genom förmågan att sänka blodsockernivån hos testdjuren (in vivo). Sedan, bland de studerade kemiska föreningarna, väljs de mest aktiva och graden av deras farmakologiska aktivitet och toxicitet jämförs med befintliga läkemedel som används som standard. Det här sättet att välja ut aktiva substanser kallas läkemedelsscreening (från engelska screening - att sålla, sortera). Ett antal läkemedel introducerades i medicinsk praxis som ett resultat av oavsiktliga upptäckter. Således avslöjades den antimikrobiella effekten av ett azofärgämne med en sulfanilamidsidokedja (röd streptocid), som ett resultat av vilket en hel grupp kemoterapeutiska medel, sulfanilamid, uppträdde.

Ett annat sätt att skapa medicinska substanser är att erhålla föreningar med en viss typ av farmakologisk aktivitet. Det kallas riktad syntes av medicinska substanser.

Det första steget i en sådan syntes är reproduktionen av ämnen som bildas i levande organismer. Så epinefrin, noradrenalin, ett antal hormoner, prostaglandiner och vitaminer syntetiserades.

Kemisk modifiering av kända molekyler gör det möjligt att skapa medicinska substanser med en mer uttalad farmakologisk effekt och mindre biverkningar. Således ledde en förändring i den kemiska strukturen av kolsyraanhydrashämmare till skapandet av tiaziddiuretika, som har en starkare diuretisk effekt.

Införandet av ytterligare radikaler och fluor i nalidixinsyramolekylen gjorde det möjligt att erhålla en ny grupp antimikrobiella medel, fluorokinoloner, med ett utökat spektrum av antimikrobiell aktivitet.

Riktad syntes av medicinska substanser innebär skapandet av substanser med förutbestämda farmakologiska egenskaper. Syntesen av nya strukturer med förmodad aktivitet utförs oftast i den klass av kemiska föreningar där ämnen med en viss verkningsriktning redan har hittats. Ett exempel är skapandet av H2-histaminreceptorblockerare. Det var känt att histamin är en kraftfull stimulator för utsöndring av saltsyra i magen och att antihistaminer (som används för allergiska reaktioner) inte vänder på denna effekt. På grundval av detta drogs slutsatsen att det finns undertyper av histaminreceptorer som utför olika funktioner, och dessa receptorsubtyper blockeras av ämnen med olika kemiska strukturer. Det har antagits att modifiering av histaminmolekylen skulle kunna leda till skapandet av selektiva gastriska histaminreceptorantagonister. Som ett resultat av den rationella designen av histaminmolekylen, i mitten av 70-talet av XX-talet, uppträdde antiulcusmedlet cimetidin, den första blockeraren av histamin H2-receptorer. Isolering av medicinska substanser från vävnader och organ hos djur, växter och mineraler

Medicinska substanser eller komplex av substanser isoleras på detta sätt: hormoner; galeniska, novogaleniska preparat, organpreparat och mineralämnen. Isolering av medicinska substanser, som är avfallsprodukter från svampar och mikroorganismer, med biotekniska metoder (cellulär och genteknik). Isoleringen av medicinska substanser, som är avfallsprodukter från svampar och mikroorganismer, utförs med bioteknik.

Bioteknik använder biologiska system och biologiska processer i industriell skala. Mikroorganismer, cellkulturer, vävnadskulturer av växter och djur används ofta.

Halvsyntetiska antibiotika erhålls med biotekniska metoder. Av stort intresse är produktionen av humant insulin i industriell skala genom genteknik. Bioteknologiska metoder för att erhålla somatostatin, follikelstimulerande hormon, tyroxin och steroidhormoner har utvecklats. Efter att ha fått en ny aktiv substans och bestämt dess huvudsakliga farmakologiska egenskaper genomgår den ett antal prekliniska studier.

Olika läkemedel har olika utgångsdatum. Hållbarhet är den period under vilken läkemedlet måste uppfylla alla krav i den relevanta statliga kvalitetsstandarden. Läkemedelssubstansens (DS) stabilitet (resistens) och dess kvalitet är nära besläktade. Kriteriet för stabilitet är bevarandet av läkemedlets kvalitet. En minskning av det kvantitativa innehållet av en farmakologiskt aktiv substans i ett läkemedel bekräftar dess instabilitet. Denna process kännetecknas av hastighetskonstanten för läkemedelsnedbrytning. En minskning av det kvantitativa innehållet bör inte åtföljas av bildandet av giftiga produkter eller en förändring av läkemedlets fysikalisk-kemiska egenskaper. Som regel bör en 10%-ig minskning av mängden läkemedel inte ske inom 3-4 år i färdiga doseringsformer och inom 3 månader i läkemedel framställda på apotek.

Hållbarheten för läkemedel förstås som den tidsperiod under vilken de helt måste behålla sin terapeutiska aktivitet, ofarlighet och, vad gäller kvalitativa och kvantitativa egenskaper, uppfylla kraven i GF eller FS, i enlighet med vilka de släpptes. och lagras under de villkor som anges i dessa artiklar.

Efter utgångsdatum kan läkemedlet inte användas utan kvalitetskontroll och motsvarande ändring av det fastställda utgångsdatumet.

De processer som sker under lagring av läkemedel kan leda till en förändring av deras kemiska sammansättning eller fysikaliska egenskaper (bildning av en fällning, en förändring i färg eller aggregationstillstånd). Dessa processer leder till en gradvis förlust av farmakologisk aktivitet eller till bildning av föroreningar som ändrar riktningen för den farmakologiska verkan.

Läkemedlens hållbarhet beror på de fysiska, kemiska och biologiska processerna som förekommer i dem. Dessa processer påverkas i hög grad av temperatur, luftfuktighet, ljus, miljöns pH, luftsammansättning och andra faktorer.

De fysiska processer som uppstår under lagring av läkemedel inkluderar: absorption och förlust av vatten; en förändring i fastillståndet, till exempel smältning, avdunstning eller sublimering, delaminering, förgrovning av partiklar i den dispergerade fasen etc. Sålunda, vid lagring av flyktiga ämnen (ammoniaklösning, bromokmfer, jod, jodoform, eteriska oljor), av läkemedlet i doseringsformen kan ändras.

Kemiska processer fortskrider i form av reaktioner av hydrolys, oxidationsreduktion, racemisering, bildning av makromolekylära föreningar. Biologiska processer orsakar förändringar i läkemedel under påverkan av den vitala aktiviteten hos mikroorganismer, vilket leder till en minskning av läkemedelsstabiliteten och mänsklig infektion.

Läkemedel är oftast förorenade med saprofyter, som är utbredda i miljön. Saprofyter kan bryta ner organiska ämnen: proteiner, lipider, kolhydrater. Jäst och filamentösa svampar förstör alkaloider, antipyrin, glykosider, glukos, olika vitaminer.

Hållbarheten för läkemedel kan minskas kraftigt på grund av den dåliga kvaliteten på förpackningarna. Till exempel, vid förvaring av injektionslösningar i injektionsflaskor eller ampuller gjorda av lågkvalitetsglas, passerar natrium- och kaliumsilikat från glaset till lösningen. Detta leder till en ökning av mediets pH-värde och bildandet av så kallade "spangles" (krossade glaspartiklar). Med en ökning av pH sönderdelas salter av alkaloider och syntetiska kvävehaltiga baser med en minskning eller förlust av terapeutisk effekt och bildandet av giftiga produkter. Alkaliska lösningar katalyserar oxidationen av askorbinsyra, klorpromazin, ergotal, vikasol, vitaminer, antibiotika, glykosider. Dessutom främjar glasets alkalitet också utvecklingen av mikroflora.

Hållbarheten för läkemedel kan ökas genom stabilisering.

Två metoder för att stabilisera läkemedel används - fysiska och kemiska.

Metoder för fysisk stabilisering är som regel baserade på skydd av medicinska ämnen från de negativa effekterna av den yttre miljön. Under senare år har ett antal fysikaliska metoder föreslagits för att öka stabiliteten hos läkemedel under deras beredning och lagring. Till exempel används frystorkning av termolabila ämnen. Således behåller en vattenlösning av bensylpenicillin sin aktivitet i 1–2 dagar, medan ett uttorkat läkemedel är aktivt i 2–3 år. Ampulllösningar kan utföras i en ström av inerta gaser. Det är möjligt att applicera skyddande beläggningar på fasta heterogena system (tabletter, dragéer, granulat), såväl som mikroinkapsling.

Fysiska stabiliseringsmetoder är dock inte alltid effektiva. Därför används oftare metoder för kemisk stabilisering baserade på införandet av speciella hjälpämnen - stabilisatorer i läkemedel. Stabilisatorer säkerställer stabiliteten hos läkemedels fysikalisk-kemiska, mikrobiologiska egenskaper, biologisk aktivitet under en viss lagringsperiod. Kemisk stabilisering är av särskild betydelse för läkemedel som genomgår olika typer av sterilisering, speciellt termisk. Således är stabilisering av läkemedel ett komplext problem, inklusive studiet av läkemedels resistens i form av verkliga lösningar eller dispergerade system mot kemiska omvandlingar och mikrobiell kontaminering.

LÄKEMEDEL SOM REGLERAR DET PERIFERA NERVSYSTEMETS FUNKTIONER

A. DROGER SOM PÅVERKAR AFFERENT INNERVATION (KAPITEL 1, 2)

KAPITEL 1

KAPITEL 2 DROGER SOM STIMULERAR AFFERENTA NERVÄNDAR

B. DROGER SOM PÅVERKAR EFERENT INNERVATION (KAPITEL 3, 4)

LÄKEMEDEL SOM REGLERAR FUNKTIONER I CENTRALA NERVSYSTEMET (KAPITEL 5-12)

LÄKEMEDEL SOM PÅVERKAR FUNKTIONERNA HOS DE UTFÖRANDE KROPPENS OCH SYSTEM (KAPITEL 13-19) KAPITEL 13 LÄKEMEDEL SOM PÅVERKAR ANDNINGSORGANENS FUNKTIONER

KAPITEL 14 DROGER SOM PÅVERKAR DET Hjärt- och kärlsystem

KAPITEL 15 DROGER SOM PÅVERKAR FUNKTIONERNA HOS MATSSLÄTSNINGSORGAN

KAPITEL 18

KAPITEL 19

LÄKEMEDEL SOM REGLERAR METABOLISKA PROCESSER (KAPITEL 20-25) KAPITEL 20 HORMONELLA LÄKEMEDEL

KAPITEL 22 LÄKEMEDEL SOM ANVÄNDS VID HYPERLIPOPROTEINEMI

KAPITEL 24 LÄKEMEDEL SOM ANVÄNDS FÖR BEHANDLING OCH FÖREBYGGANDE AV BESKRIVNING

ANTI-INFLAMMATORISKA OCH IMMUNA MEDICINER (KAPITEL 26-27) KAPITEL 26 ANTI-INFLAMMATORISKA DROGER

ANTIMIKROBILER OCH ANTIPARASITETER (KAPITEL 28–33)

KAPITEL 29 ANTIBAKTERIELLA KEMOTERAPEUTIKA 1

LÄKEMEDEL SOM ANVÄNDS I MALIGNA NEOPLASMER KAPITEL 34 ANTI-TUMOR (ANTI-BLASTOM) LÄKEMEDEL 1

3. OM SKAPANDET AV NYA DROGER

3. OM SKAPANDET AV NYA DROGER

Farmakologins framsteg kännetecknas av det kontinuerliga sökandet och skapandet av nya, mer aktiva och säkra läkemedel. Deras väg från en kemisk förening till ett läkemedel visas i Schema 1.1.

Grundforskning har på senare tid blivit allt viktigare för att få fram nya läkemedel. De berör inte bara kemisk (teoretisk kemi, fysikalisk kemi etc.), utan också rent biologiska problem. Framsteg inom molekylärbiologi, molekylär genetik och molekylär farmakologi började avsevärt påverka en sådan tillämpad aspekt av farmakologi som skapandet av nya läkemedel. Faktum är att upptäckten av många endogena ligander, sekundära sändare, presynaptiska receptorer, neuromodulatorer, isolering av individuella receptorer, utveckling av metoder för att studera jonkanalers funktion och bindning av ämnen till receptorer, framgången med genteknik, etc. - allt detta spelade en avgörande roll för att fastställa de mest lovande riktningarna för utformningen av nya läkemedel.

Den stora betydelsen av farmakodynamisk forskning för att lösa tillämpade problem inom modern farmakologi är uppenbar. Sålunda har upptäckten av verkningsmekanismen för icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel fundamentalt förändrat sätten att söka efter och utvärdera sådana läkemedel. En ny riktning inom farmakologi är förknippad med isolering, omfattande forskning och införande av prostaglandiner i medicinsk praxis. Upptäckten av prostacyklin-tromboxansystemet var en seriös vetenskaplig grund för en riktad sökning och praktisk tillämpning av trombocythämmande medel. Frisättningen av enkefaliner och endorfiner stimulerade forskning om syntes och studier av opioidpeptider med olika spektrum av receptorverkan. Att etablera protonpumpens roll i utsöndringen av saltsyra i magen ledde till skapandet av tidigare okända läkemedel - protonpumpshämmare. Upptäckten av den endotelavslappnande faktorn (NO) tillåts

Schema 1.1.Sekvensen av skapande och införande av läkemedel.

Notera. Ryska federationens hälsoministerium - Ryska federationens hälsoministerium.

förklara mekanismen för den vasodilaterande verkan av m-kolinomimetika. Dessa arbeten bidrog också till att klargöra mekanismen för den vasodilaterande effekten av nitroglycerin och natriumnitroprussid, vilket är viktigt för ytterligare sökningar efter nya fysiologiskt aktiva föreningar. Studiet av mekanismerna för fibrinolys gjorde det möjligt att skapa ett värdefullt selektivt verkande fibrinolytikum - en vävnadsaktivator av profibrinolysin. Det finns många sådana exempel.

Skapandet av läkemedel börjar vanligtvis med forskning av kemister och farmakologer, vars kreativa gemenskap är grunden för "design" av nya läkemedel.

Sökandet efter nya läkemedel utvecklas inom följande områden.

jag. Kemisk syntes av droger A. Riktningssyntes:

1) reproduktion av näringsämnen;

2) skapande av antimetaboliter;

3) modifiering av molekyler av föreningar med känd biologisk aktivitet;

4) studie av strukturen hos substratet med vilket läkemedlet interagerar;

5) kombination av strukturella fragment av två föreningar med de erforderliga egenskaperna;

6) syntes baserad på studiet av kemiska omvandlingar av ämnen i kroppen (prodrugs; medel som påverkar mekanismerna för biotransformation av ämnen).

B. Empiriskt sätt:

1) slumpfynd;

2) screening.

II. Erhålla preparat från medicinska råvaror och isolering av enskilda substanser:

1) animaliskt ursprung;

2) vegetabiliskt ursprung;

3) från mineraler.

III.Isolering av medicinska substanser, som är produkter av vital aktivitet hos svampar och mikroorganismer; bioteknik (cell- och genteknik)

Som redan noterats erhålls läkemedel för närvarande huvudsakligen genom kemisk syntes. Ett av de viktiga sätten för riktad syntes är reproduktion av biogena ämnen, bildas i levande organismer. Till exempel syntetiserades epinefrin, noradrenalin, y-aminosmörsyra, prostaglandiner, ett antal hormoner och andra fysiologiskt aktiva föreningar.

Sök efter antimetaboliter (naturliga metabolitantagonister) har också lett till nya läkemedel. Principen för att skapa antimetaboliter är att syntetisera strukturella analoger av naturliga metaboliter som har motsatt effekt till metaboliter. Till exempel liknar antibakteriella medel sulfonamider i struktur para-aminobensoesyra (se nedan), som är nödvändig för mikroorganismers vitala aktivitet, och är dess antimetaboliter. Genom att ändra strukturen av fragment av acetylkolinmolekylen är det också möjligt att erhålla dess antagonister. Nedan

strukturen för acetylkolin och dess antagonist, ganglioblockeraren hygronium, ges. I båda fallen finns det en tydlig strukturell analogi i vart och ett av paren av föreningar.

Ett av de vanligaste sätten att upptäcka nya droger är kemisk modifiering av föreningar med känd biologisk aktivitet. Huvuduppgiften för sådan forskning är att skapa nya läkemedel (mer aktiva, mindre giftiga) som kan jämföras med de som redan är kända. Utgångsföreningarna kan vara naturliga ämnen av vegetabiliskt (Fig. I.8) och animaliskt ursprung, samt syntetiska ämnen. Så, på basis av hydrokortison som produceras av binjurebarken, har många mycket mer aktiva glukokortikoider syntetiserats, som påverkar vatten-saltmetabolismen i mindre utsträckning än deras prototyp. Hundratals syntetiserade sulfonamider, barbiturater och andra föreningar är kända, av vilka endast enskilda substanser, vars struktur ger de nödvändiga farmakoterapeutiska egenskaperna, har introducerats i medicinsk praxis. Liknande studier av serier av föreningar syftar också till att lösa ett av farmakologins huvudproblem - att belysa förhållandet mellan ämnens kemiska struktur, deras fysikalisk-kemiska egenskaper och biologisk aktivitet. Att etablera sådana regelbundenheter gör det möjligt att utföra syntesen av preparat mer målmedvetet. I det här fallet är det viktigt att ta reda på vilka kemiska grupper och strukturella egenskaper som bestämmer huvudeffekterna av verkan av ämnena som studeras.

Under de senaste åren har nya metoder för att skapa droger skisserats. Basen är inte en biologiskt aktiv substans, som gjordes tidigare, utan det substrat som det interagerar med (receptor, enzym, etc.). Sådana studier kräver de mest detaljerade uppgifterna om den tredimensionella strukturen hos de makromolekyler som är det huvudsakliga "målet" för läkemedlet. För närvarande finns det en bank med sådana data, som inkluderar ett betydande antal enzymer och nukleinsyror. Ett antal faktorer har bidragit till framsteg i denna riktning. Först och främst förbättrades röntgendiffraktionsanalysen, och spektroskopi baserad på kärnmagnetisk resonans utvecklades också. Den senare metoden öppnade i grunden nya möjligheter, eftersom den gjorde det möjligt att fastställa den tredimensionella strukturen av ämnen i lösning, d.v.s. i ett icke-kristallint tillstånd. En annan viktig punkt var att man med hjälp av genteknik kunde få fram ett tillräckligt antal substrat för detaljerade kemiska och fysikalisk-kemiska studier.

Med hjälp av tillgängliga data om egenskaperna hos många makromolekyler är det möjligt att modellera deras struktur med hjälp av datorer. Detta ger en tydlig uppfattning om geometrin för inte bara hela molekylen, utan också dess aktiva centra som interagerar med ligander. Yttopografiska egenskaper studeras

Ris. I.8.(I-IV) Skaffa droger från växtmaterial och skapandet av deras syntetiska substitut (till exempel curare-liknande droger).

jag.Inledningsvis, från ett antal växter i Sydamerika, isolerade indianerna ett pilgift - curare, som orsakar förlamning av skelettmuskler.

a, b - växter från vilka curare erhålls;V - Torkade pumpakrukor med curare och indiska jaktverktyg;G - jakt med curare. I långa rör (luftgevär) placerade indianerna små lätta pilar med spetsar insmorda med curare; med en energisk utandning skickade jägaren en pil mot målet; från pilens nedslagspunkt absorberades curare, muskelförlamning inträdde och djuret blev jägares byte.

II.År 1935 etablerades den kemiska strukturen hos en av de viktigaste alkaloiderna i curare, tubokurarin.

III.Inom medicin började renad curare innehållande en blandning av alkaloider (preparat curarin, intocostrin) användas sedan 1942. Sedan började man använda en lösning av alkaloiden tubokurarinklorid (läkemedlet är även känt som "tubarin"). Tubokurarinklorid används för att slappna av skelettmuskler under operation.

IV.Därefter erhölls många syntetiska curare-liknande medel. När de skapade dem utgick de från strukturen av tubokurarinklorid, som har 2 katjoniska centra (N + - N +), belägna på ett visst avstånd från varandra.

substrat, arten av dess strukturella element och möjliga typer av interatomär interaktion med endogena ämnen eller xenobiotika. Å andra sidan gör datormodellering av molekyler, användning av grafiska system och lämpliga statistiska metoder det möjligt att få en ganska fullständig bild av farmakologiska substansers tredimensionella struktur och fördelningen av deras elektroniska fält. Sådan sammanfattande information om fysiologiskt aktiva substanser och substrat bör underlätta en effektiv design av potentiella ligander med hög komplementaritet och affinitet. Hittills har sådana möjligheter bara kunnat drömmas om, nu börjar det bli verklighet.

Genteknik öppnar för ytterligare möjligheter att studera betydelsen av enskilda receptorkomponenter för deras specifika bindning till agonister eller antagonister. Dessa metoder gör det möjligt att skapa komplex med individuella receptorsubenheter, substrat utan förmodade ligandbindningsställen, proteinstrukturer med en störd aminosyrasammansättning eller sekvens etc.

Det råder ingen tvekan om att vi står på gränsen till grundläggande förändringar i taktiken för att skapa nya droger.

Uppmärksammar möjligheten att skapa nya läkemedel baserat på studiet av deras kemiska omvandlingar i kroppen. Dessa studier utvecklas i två riktningar. Den första riktningen är kopplad till skapandet av så kallade prodrugs. De är antingen bäraraktiva substanskomplex eller är bioprekursorer.

När man skapar "substans-bärare-aktiv substans"-komplex avses oftast riktad transport. "Bärarsubstansen" är vanligtvis associerad med den aktiva substansen genom kovalenta bindningar. Den aktiva föreningen frisätts under påverkan av lämpliga enzymer vid verkansstället för substansen. Det är önskvärt att bäraren känns igen av målcellen. I detta fall kan betydande verkningsselektivitet uppnås.

Bärarnas funktion kan utföras av proteiner, peptider och andra föreningar. Så, till exempel, kan du få monoklonala antikroppar mot specifika antigener i bröstkörtlarnas epitel. Sådana bärarantikroppar i kombination med antiblastommedel skulle uppenbarligen kunna testas vid behandling av spridd bröstcancer. Av peptidhormonerna är β-melanotropin, som känns igen av maligna melanomceller, av intresse som bärare. Glykoproteiner kan ganska selektivt interagera med hepatocyter och vissa hepatomceller.

Selektiv expansion av njurkärlen observeras vid användning av γ-glutamyl-DOPA, som genomgår metaboliska transformationer i njurarna, vilket leder till frisättning av dopamin.

Ibland används "bärarsubstanser" för att transportera läkemedel över biologiska membran. Således är det känt att ampicillin absorberas dåligt från tarmen (ca 40%). Dess förestrade lipofila prodrug, bacampicillin, absorberas från matsmältningskanalen med 98-99%. Bacampicillin i sig är inaktivt; antimikrobiell aktivitet manifesteras endast när ampicillin klyvs av esteraser i blodserumet.

Lipofila föreningar används vanligtvis för att underlätta passage genom biologiska barriärer. Utöver det redan givna exemplet kan nämnas γ-aminosmörsyra (GABA) cetylester, som till skillnad från GABA lätt tränger in i hjärnvävnaden. Den farmakologiskt inerta dipivalinetern av adrenalin passerar bra genom ögats hornhinna. I ögats vävnader genomgår den enzymatisk hydrolys, vilket leder till lokal bildning av adrenalin. I detta avseende har dipivalinestern av adrenalin, kallad dipivefrin, visat sig vara effektiv vid behandling av glaukom.

En annan mängd prodrugs kallas bioprekursorer (eller metaboliska prekursorer). Till skillnad från "substans-bärare-aktiv substans"-komplexet, som bygger på den tillfälliga kopplingen av båda komponenterna, är bioprekursorn en ny kemisk substans. I kroppen bildas en annan förening av den - en metabolit, som är den aktiva substansen. Exempel på bildning av aktiva metaboliter i kroppen är välkända (prontosyl-sulfanilamid, imipramin-desmetylimipramin, L-DOPA-dopamin, etc.). Syntetiserad enligt samma princip pro-2-RAM, vilket till skillnad från 2-RAM penetrerar väl in i centrala nervsystemet, där den aktiva reaktivatorn av acetylkolinesteras 2-PAM frisätts.

Förutom att öka verkningsselektiviteten, öka lipofilicitet och följaktligen biotillgängligheten kan prodrugs användas

att skapa vattenlösliga läkemedel (för parenteral administrering), samt att eliminera oönskade organoleptiska och fysikalisk-kemiska egenskaper.

Den andra riktningen, baserad på studiet av biotransformation av ämnen, involverar studiet av mekanismerna för deras kemiska omvandlingar. Kunskap om de enzymatiska processerna som säkerställer ämnesomsättningen gör att du kan skapa läkemedel som ändrar aktiviteten hos enzymer. Till exempel har acetylkolinesterashämmare (prozerin och andra antikolinesterasmedel) syntetiserats, vilka förstärker och förlänger verkan av den naturliga acetylkolinmediatorn. Hämmare av MAO-enzymet involverat i inaktiveringen av noradrenalin, dopamin och serotonin har också erhållits (dessa inkluderar det antidepressiva medlet nialamid, etc.). Kända ämnen som inducerar (förbättrar) syntesen av enzymer involverade i avgiftning av kemiska föreningar (till exempel fenobarbital).

Förutom riktad syntes har den empiriska vägen för att erhålla droger fortfarande ett visst värde. Ett antal läkemedel introducerades i medicinsk praxis som ett resultat av oavsiktliga upptäckter. Således ledde minskningen av blodsockernivåerna vid användning av sulfonamider till syntesen av deras derivat med uttalade hypoglykemiska egenskaper. Nu används de i stor utsträckning vid behandling av diabetes mellitus (butamid och liknande läkemedel). Effekten av teturam (antabus), som används vid behandling av alkoholism, upptäcktes också av en slump i samband med dess användning i industriell produktion vid tillverkning av gummi.

En av varianterna av empirisk forskning är screening 1. I detta fall testas alla kemiska föreningar som kan vara avsedda för icke-medicinska ändamål med avseende på biologisk aktivitet med en mängd olika metoder. Screening är ett mycket tidskrävande och ineffektivt sätt att empiriskt söka efter droger. Men ibland är det oundvikligt, särskilt om en ny klass av kemiska föreningar undersöks, vars egenskaper, baserat på deras struktur, är svåra att förutsäga.

I arsenalen av läkemedel, förutom syntetiska droger, upptas en betydande plats av preparat och enskilda substanser från medicinska råvaror(av vegetabiliskt, animaliskt och mineraliskt ursprung; Tabell I.2). På detta sätt har många allmänt använda läkemedel erhållits inte bara i form av mer eller mindre renade preparat (galeniska, novogaleniska, organpreparat), utan också i form av enskilda kemiska föreningar (alkaloider 2, glykosider 3). Så, alkaloider morfin, kodein, papaverin isoleras från opium, reserpin från rauwolfia serpentine, hjärtglykosider digitoxin, digoxin från digitalis och hormoner från ett antal endokrina körtlar.

1 Från engelska. att undersöka- sålla.

2 Alkaloider är kvävehaltiga organiska föreningar som huvudsakligen finns i växter. Fria alkaloider är baser [därav namnet alkaloider: al-qili(arabiska) - alkali, eidos(grekiska) - vy]. I växter finns de vanligtvis i form av salter. Många alkaloider har hög biologisk aktivitet (morfin, atropin, pilokarpin, nikotin, etc.).

3 Glykosider är en grupp organiska föreningar av vegetabiliskt ursprung som bryts ner när de utsätts för enzymer eller syror för socker eller glykon (från grekiska. glykys- sött), och den icke-sockerhaltiga delen, eller aglykon. Ett antal glykosider används som läkemedel (strofantin, digoxin etc.).

Tabell I.2.Preparat av naturligt ursprung

Vissa medicinska substanser är avfallsprodukter från svampar och mikroorganismer.

Den framgångsrika utvecklingen av denna väg ledde till skapandet av modern bioteknik, lade grunden för skapandet av en ny generation läkemedel. Läkemedelsindustrin genomgår redan stora förändringar och radikala förändringar väntas inom en snar framtid. Detta beror på den snabba utvecklingen av bioteknik. Bioteknik har i princip varit känd sedan länge. Redan på 40-talet av nittonhundratalet. penicillin började erhållas genom jäsning från en kultur av vissa typer av mögelsvamp penicillium. Denna teknik har även använts i biosyntesen av andra antibiotika. Men i mitten av 70-talet skedde ett kraftigt steg i utvecklingen av bioteknik. Detta beror på två stora upptäckter: utvecklingen av hybridomteknologi (cellteknik) och metoden för rekombinant DNA (genteknik), som avgjorde framstegen inom modern bioteknik.

Bioteknik är en multidisciplin där molekylärbiologi spelar en viktig roll, inklusive molekylär genetik, immunologi, olika kemiområden och ett antal tekniska discipliner. Bioteknikens huvudsakliga innehåll är användningen av biologiska system och processer inom industrin. Vanligtvis används mikroorganismer, cellkulturer, växt- och djurvävnader för att erhålla de nödvändiga föreningarna.

Baserat på bioteknik har dussintals nya läkemedel skapats. Således erhölls humant insulin; ett tillväxthormon; interferoner; interleukin-2; tillväxtfaktorer som reglerar hematopoiesis - erytropoietin, filgrastim, molgramostim; antikoagulant lepirudin (rekombinant variant av hirudin); fibrinolytiskt urokinas; vävnadsaktivator av profibrinolysin alteplas; antileukemiskt läkemedel L-asparaginas och många andra.

Av stort intresse är också monoklonala antikroppar som kan användas vid behandling av tumörer (till exempel är läkemedlet från denna grupp trastuzumab effektivt vid bröstcancer och rituximab vid lymfogranulomatos). Trombocythämmaren abciximab tillhör också gruppen av monoklonala antikroppar. Dessutom används monoklonala antikroppar som motgift, i synnerhet förgiftning med digoxin och andra hjärtglykosider. Ett sådant motgift marknadsförs under namnet Digoxin immun fab (Digibind).

Det är helt uppenbart att bioteknikens roll och framtidsutsikter i förhållande till skapandet av nya generationens läkemedel är mycket stora.

I den farmakologiska studien av potentiella läkemedel studeras ämnens farmakodynamik i detalj: deras specifika aktivitet, varaktighet av effekt, mekanism och lokalisering av verkan. En viktig aspekt av studien är substansernas farmakokinetik: absorption, distribution och omvandling i kroppen, samt utsöndringsvägar. Särskild uppmärksamhet ägnas biverkningar, toxicitet vid engångs- och långtidsanvändning, teratogenicitet, carcinogenicitet, mutagenicitet. Det är nödvändigt att jämföra nya substanser med kända läkemedel av samma grupper. I den farmakologiska utvärderingen av föreningar används en mängd olika fysiologiska, biokemiska, biofysiska, morfologiska och andra forskningsmetoder.

Av stor betydelse är studiet av ämnens effektivitet under lämpliga patologiska tillstånd (experimentell farmakoterapi). Således testas den terapeutiska effekten av antimikrobiella ämnen på djur infekterade med patogener av vissa infektioner, antiblastomläkemedel - på djur med experimentella och spontana tumörer. Dessutom är det önskvärt att ha information om egenskaperna hos ämnens verkan mot bakgrund av de patologiska tillstånd där de kan användas (till exempel vid ateroskleros, hjärtinfarkt, inflammation). Denna riktning, som redan nämnts, kallades "patologisk farmakologi". Tyvärr motsvarar existerande experimentella modeller sällan helt det som observeras på kliniken. Ändå imiterar de i viss mån de förhållanden under vilka läkemedel ordineras och för därigenom experimentell farmakologi närmare den praktiska medicinen.

Resultaten av studien av ämnen som är lovande som läkemedel lämnas till den farmakologiska kommittén vid Ryska federationens hälsoministerium, som inkluderar experter från olika specialiteter (främst farmakologer och kliniker). Om farmakologiska kommittén anser att de utförda experimentella undersökningarna är uttömmande, överförs den föreslagna föreningen till kliniker med erforderlig erfarenhet av studier av läkemedelssubstanser. Detta är ett mycket viktigt steg, eftersom läkare har sista ordet när det gäller att utvärdera nya läkemedel. En stor roll i dessa studier tilldelas kliniska farmakologer, vars huvuduppgift är den kliniska studien av läkemedels farmakokinetik och farmakodynamik, inklusive nya läkemedel, och utvecklingen på denna grund av de mest effektiva och ofarliga metoderna för deras tillämpning.

På klinisk prövning nya läkemedel bör bygga på ett antal principer (tabell I.3). Först och främst måste de utredas på en betydande kontingent av patienter. I många länder föregås detta ofta av ett test på friska personer (frivilliga). Det är mycket viktigt att varje ny substans jämförs med välkända läkemedel från samma grupp (t.ex.

Tabell I.3.Principer för kliniska prövningar av nya läkemedel (deras farmakoterapeutiska effekt, biverkningar och toxiska effekter)

opioidanalgetika - med morfin, hjärtglykosider - med strofantin och digitalisglykosider). Ett nytt läkemedel måste nödvändigtvis skilja sig från de befintliga till det bättre.

Vid klinisk testning av substanser är det nödvändigt att använda objektiva metoder för att kvantifiera de observerade effekterna. En omfattande studie med en stor uppsättning adekvata metoder är ett annat av kraven för kliniska prövningar av farmakologiska substanser.

I de fall där inslaget av suggestion (förslag) kan spela en betydande roll för substansernas effektivitet, används placebo 1 - doseringsformer som till utseende, lukt, smak och andra egenskaper imiterar läkemedlet som tas, men som inte innehåller en medicinsk substans (består endast av likgiltiga formbildande substanser). Med "blind kontroll" i en för patienten okänd sekvens växlar läkemedelssubstansen och placebo. Endast den behandlande läkaren vet när en patient tar placebo. Vid "dubbelblindkontroll" informeras en tredje person (avdelningschef eller annan läkare) om detta. Denna princip för att studera substanser gör det möjligt att utvärdera deras verkan särskilt objektivt, eftersom i ett antal patologiska tillstånd (till exempel med vissa smärtor) en placebo kan ha en positiv effekt på en betydande del av patienterna.

Tillförlitligheten hos data som erhållits med olika metoder måste bekräftas statistiskt.

En viktig del av den kliniska prövningen av nya läkemedel är efterlevnaden av etiska principer. Till exempel krävs samtycke från patienter för att ingå i ett specifikt studieprogram för ett nytt läkemedel. Du kan inte testa på barn, gravida kvinnor, patienter med psykisk ohälsa. Användning av placebo är utesluten om sjukdomen är livshotande. Det är dock inte alltid lätt att lösa dessa problem, eftersom det ibland är nödvändigt att ta vissa risker i patienternas intresse. För att lösa dessa problem finns särskilda etiska kommittéer, som

1 Från lat. placeo- Gilla det.

beakta relevanta aspekter när man genomför prövningar av nya läkemedel.

I de flesta länder går kliniska prövningar av nya läkemedel vanligtvis genom fyra faser.

1:a fasen.Det genomförs på en liten grupp friska frivilliga. Optimala doser fastställs som ger önskad effekt. Farmakokinetiska studier avseende absorption av substanser, deras halveringstid och metabolism är också tillrådliga. Det rekommenderas att sådana studier utförs av kliniska farmakologer.

2:a fasen.Det utförs på ett litet antal patienter (vanligtvis upp till 100-200) med sjukdomen för vilken läkemedlet erbjuds. Farmakodynamik (inklusive placebo) och farmakokinetik för substanser studeras i detalj och biverkningar som uppstår registreras. Denna testfas rekommenderas att utföras i specialiserade kliniska centra.

3:e fasen.Klinisk (randomiserad 1 kontrollerad) prövning på en stor kontingent patienter (upp till flera tusen). Effekten (inklusive "dubbelblind kontroll") och ämnens säkerhet studeras i detalj. Särskild uppmärksamhet ägnas biverkningar, inklusive allergiska reaktioner och läkemedelstoxicitet. Jämförelse med andra läkemedel i denna grupp utförs. Om resultaten av studien är positiva lämnas materialet till den officiella organisationen, som ger tillstånd för registrering och frisättning av läkemedlet för praktiskt bruk. I vårt land är detta den farmakologiska kommittén vid Ryska federationens hälsoministerium, vars beslut godkänns av hälsoministern.

Introduktion

Trots prestationerna med modern anestesi fortsätter sökandet efter mindre farliga droger för anestesi, utvecklingen av olika alternativ för multikomponent selektiv anestesi, vilket avsevärt kan minska deras toxicitet och negativa biverkningar.

Skapandet av nya medicinska substanser inkluderar 6 steg:

Skapande av en medicinsk substans med hjälp av datorsimulering.

Laboratoriesyntes.

Bioscreening och prekliniska prövningar.

Kliniska tester.

Industriell produktion.

På senare tid har datormodellering blivit allt mer självsäker in i tekniken för att skapa nya syntetiska droger. Preliminär datoriserad screening sparar tid, material och ansträngning i det analoga sökandet efter droger. Det lokalanestetiska läkemedlet dicain valdes som studieobjekt, som har en högre grad av toxicitet i ett antal av dess analoger, men som inte är utbytbart i oftalmisk och otorhinolaryngologisk praxis. För att minska och bibehålla eller förstärka den lokalanestetiska effekten utvecklas kompositformuleringar som dessutom innehåller antihistaminer innehållande aminoblockerare, adrenalin.

Dikain tillhör klassen av estrar P-aminobensoesyra (p-dimetylaminoetyleter P-butylaminobensoesyrahydroklorid). C-N-avståndet i 2-aminoetanolgruppen bestämmer dicainmolekylens tvåpunktskontakt med receptorn genom dipol-dipol- och joninteraktioner.

Vi baserade modifieringen av dicainmolekylen för att skapa nya anestetika på principen att införa kemiska grupper och fragment i den befintliga anestesiforen, vilket förbättrar substansens interaktion med bioreceptorn, minskar toxiciteten och ger metaboliter med en positiv farmakologisk verkan.

Baserat på detta har vi föreslagit följande varianter av nya molekylära strukturer:

En "förädlande" karboxylgrupp infördes i bensenringen, dimetylaminogruppen ersattes med en mer farmakoaktiv dietylaminogrupp.

Alifatisk n-butylradikal ersätts av ett adrenalinfragment.

aromatisk bas P-aminobensoesyra ersätts med nikotinsyra.

Bensenringen ersätts av en piperidinring, som är karakteristisk för det effektiva anestetikumet promedol.

I detta arbete utfördes datorsimulering av alla dessa strukturer med hjälp av HyperChem-programmet. I efterföljande stadier av datordesign studerades den biologiska aktiviteten av nya anestetika med hjälp av PASS-programmet.

1. Litteraturgenomgång

1.1 Läkemedel

Trots den enorma arsenalen av tillgängliga läkemedel är problemet med att hitta nya mycket effektiva läkemedel fortfarande relevant. Detta beror på bristen på eller otillräcklig effektivitet hos läkemedel för behandling av vissa sjukdomar; förekomsten av biverkningar av vissa läkemedel; begränsningar av hållbarheten för droger; enorma hållbarhetstid för läkemedel eller deras doseringsformer.

Skapandet av varje ny originalläkemedelssubstans är resultatet av utvecklingen av grundläggande kunskaper och prestationer inom medicinska, biologiska, kemiska och andra vetenskaper, intensiv experimentell forskning och stora materiella investeringar. Framgångarna för modern farmakoterapi var resultatet av djupa teoretiska studier av de primära mekanismerna för homeostas, den molekylära grunden för patologiska processer, upptäckten och studien av fysiologiskt aktiva föreningar (hormoner, mediatorer, prostaglandiner, etc.). Framgångar i studiet av de primära mekanismerna för infektionsprocesser och mikroorganismernas biokemi bidrog till mottagandet av nya kemoterapeutiska medel.

Ett läkemedel är en enkomponent eller komplex sammansättning med förebyggande och terapeutisk effekt. Medicinsk substans - en individuell kemisk förening som används som läkemedel.

Doseringsform - läkemedlets fysiska tillstånd, bekvämt att använda.

Läkemedel - ett doserat läkemedel i en doseringsform som är lämplig för individuell användning och optimal design med en anteckning om dess egenskaper och användning.

För närvarande går varje potentiell läkemedelssubstans genom tre stadier av studier: farmaceutisk, farmakokinetisk och farmakodynamisk.

På det farmaceutiska skedet fastställs närvaron av en gynnsam effekt av en medicinsk substans, varefter den utsätts för en preklinisk studie av andra indikatorer. Först och främst bestäms akut toxicitet, d.v.s. dödlig dos för 50 % av försöksdjuren. Sedan avslöjas subkronisk toxicitet under förhållanden med långvarig (flera månader) administrering av läkemedlet i terapeutiska doser. Samtidigt observeras möjliga biverkningar och patologiska förändringar i alla kroppssystem: teratogenicitet, effekter på reproduktion och immunförsvar, embryotoxicitet, mutagenicitet, carcinogenicitet, allergenicitet och andra skadliga biverkningar. Efter detta stadium kan läkemedlet godkännas för kliniska prövningar.

I det andra stadiet - farmakokinetisk - studerar de läkemedlets öde i kroppen: sätten för dess administrering och absorption, distribution i biovätskor, penetration genom skyddande barriärer, tillgång till målorganet, sätten och hastigheten för biotransformation av vägen av utsöndring från kroppen (med urin, avföring, svett och andetag).

I det tredje - farmakodynamiska - stadiet studeras problemen med att känna igen en läkemedelssubstans (eller dess metaboliter) av mål och deras efterföljande interaktion. Mål kan vara organ, vävnader, celler, cellmembran, enzymer, nukleinsyror, regulatoriska molekyler (hormoner, vitaminer, neurotransmittorer etc.) samt bioreceptorer. Frågorna om strukturell och stereospecifik komplementaritet av interagerande strukturer, funktionell och kemisk motsvarighet av en medicinsk substans eller metabolit till dess receptor beaktas. Interaktionen mellan läkemedlet och receptorn eller acceptorn, som leder till aktivering (stimulering) eller deaktivering (hämning) av biomålet och åtföljs av responsen från organismen som helhet, tillhandahålls huvudsakligen av svaga bindningar - väte, elektrostatisk, van der Waals, hydrofob.

1.2 Skapande och forskning av nya läkemedel. Huvudsökriktning

Skapandet av nya medicinska substanser visade sig vara möjligt på grundval av prestationer inom området organisk och farmaceutisk kemi, användningen av fysikalisk-kemiska metoder, tekniska, biotekniska och andra studier av syntetiska och naturliga föreningar.

Den allmänt accepterade grunden för att skapa en teori om riktade sökningar efter vissa grupper av läkemedel är upprättandet av kopplingar mellan farmakologisk verkan och fysiska egenskaper.

För närvarande bedrivs sökandet efter nya läkemedel inom följande huvudområden.

1. Empirisk studie av en eller annan typ av farmakologisk aktivitet av olika substanser erhållna på kemisk väg. Denna studie är baserad på metoden "trial and error", där farmakologer tar befintliga substanser och bestämmer, med hjälp av en uppsättning farmakologiska metoder, deras tillhörighet till en eller annan farmakologisk grupp. Sedan, bland dem, väljs de mest aktiva substanserna och graden av deras farmakologiska aktivitet och toxicitet fastställs i jämförelse med befintliga läkemedel, som används som standard.

2. Den andra riktningen är valet av föreningar med en specifik typ av farmakologisk aktivitet. Denna riktning kallas riktad läkemedelsupptäckt.

Fördelen med detta system är det snabbare urvalet av farmakologiskt aktiva substanser, och nackdelen är bristen på detektion av andra, vilket kan vara mycket värdefulla typer av farmakologisk aktivitet.

3. Nästa forskningslinje är modifiering av strukturerna för befintliga läkemedel. Det här sättet att söka efter nya läkemedel är numera mycket vanligt. Syntetiska kemister ersätter en radikal med en annan i en befintlig förening, introducerar andra kemiska element i den ursprungliga molekylens sammansättning eller gör andra modifieringar. Denna väg låter dig öka läkemedlets aktivitet, göra dess verkan mer selektiv, samt minska oönskade aspekter av verkan och dess toxicitet.

Riktad syntes av medicinska substanser innebär sökandet efter substanser med förutbestämda farmakologiska egenskaper. Syntesen av nya strukturer med förmodad aktivitet utförs oftast i den klass av kemiska föreningar där man redan har hittat ämnen som har en viss verkningsriktning på ett givet organ eller vävnad.

För grundskelettet för den önskade substansen kan de klasser av kemiska föreningar också väljas, som inkluderar naturliga substanser som är involverade i implementeringen av kroppsfunktioner. Målmedveten syntes av farmakologiska substanser är svårare att utföra i nya kemiska klasser av föreningar på grund av bristen på nödvändig initial information om förhållandet mellan farmakologisk aktivitet och substansens struktur. I detta fall behövs uppgifter om fördelarna med ämnet eller beståndsdelen.

Vidare tillsätts olika radikaler till det valda grundskelettet av ämnet, vilket kommer att bidra till upplösningen av ämnet i lipider och vatten. Det är tillrådligt att göra den syntetiserade strukturen löslig både i vatten och i fetter för att absorberas i blodet, passera från den genom hematovävnadsbarriärerna in i vävnader och celler och sedan komma i kontakt med cellmembran eller penetrera genom dem in i cell och ansluter till molekyler i kärnan och cytosol.

Den målmedvetna syntesen av medicinska substanser blir framgångsrik när det är möjligt att hitta en struktur som, vad gäller storlek, form, rumslig position, elektron-protonegenskaper och en rad andra fysikalisk-kemiska parametrar, kommer att motsvara den levande struktur som ska regleras.

Målmedveten syntes av substanser strävar inte bara efter ett praktiskt mål - att erhålla nya medicinska substanser med de nödvändiga farmakologiska och biologiska egenskaperna, utan är också en av metoderna för att förstå de allmänna och speciella mönstren för livsprocesser. För att konstruera teoretiska generaliseringar är det nödvändigt att ytterligare studera alla fysikalisk-kemiska egenskaper hos molekylen och belysa de avgörande förändringarna i dess struktur som orsakar övergången från en typ av aktivitet till en annan.

Sammanställning av kombinationsläkemedel är ett av de mest effektiva sätten att hitta nya läkemedel. Principerna på grundval av vilka flerkomponentläkemedel rekonstitueras kan vara olika och förändras tillsammans med farmakologins metodik. De grundläggande principerna och reglerna för sammanställning av samlade fonder har utvecklats.

Oftast inkluderar kombinerade läkemedel medicinska substanser som har en effekt på sjukdomens etiologi och de viktigaste länkarna i sjukdomens patogenes. Det kombinerade läkemedlet inkluderar vanligtvis medicinska substanser i små eller medelstora doser, om det finns fenomen med ömsesidig förstärkning av verkan mellan dem (potentiering eller summering).

Kombinerade botemedel, sammanställda med hänsyn till dessa rationella principer, kännetecknas av det faktum att de orsakar en betydande terapeutisk effekt i frånvaro eller minimum av negativa fenomen. Deras sista egenskap beror på införandet av små doser av enskilda ingredienser. En betydande fördel med små doser är att de inte bryter mot kroppens naturliga skyddande eller kompenserande mekanismer.

Kombinerade preparat sammanställs också enligt principen att inkludera sådana ytterligare ingredienser i dem som eliminerar den negativa effekten av huvudämnet.

Kombinerade preparat är framställda med inkluderandet av olika korrigerande medel som eliminerar de oönskade egenskaperna hos de huvudsakliga medicinska substanserna (lukt, smak, irritation) eller reglerar hastigheten för frisättning av läkemedlet från doseringsformen eller hastigheten för dess absorption i blod.

Rationell beredning av kombinerade läkemedel gör att du målmedvetet kan öka den farmakoterapeutiska effekten och eliminera eller minska de möjliga negativa aspekterna av läkemedels verkan på kroppen.

Vid kombination av läkemedel måste de enskilda komponenterna vara kompatibla med varandra i fysikalisk-kemiska, farmakodynamiska och farmakokinetiska avseenden.