Everolimus är en ny generation anticancerläkemedel. Everolimus - en ny generation anticancerläkemedel Everolimus: biverkningar

VÄRDSHUS: everolimus

Tillverkare: Novartis Pharma Stein AG

Anatomisk-terapeutisk-kemisk klassificering: Everolimus

Registreringsnummer i Republiken Kazakstan: nr RK-LS-5 nr 019539

Registreringsperiod: 10.10.2017 - 10.10.2022

Instruktion

Handelsnamn

Afinitor ®

Internationellt icke-proprietärt namn

everolimus

Doseringsform

Tabletter 5 mg och 10 mg

Förening

En tablett innehåller

aktiv substans - everolimus 5 mg eller 10 mg

Hjälpämnen: vattenfri laktos, krospovidon, hydroxipropylmetylcellulosa, laktosmonohydrat, magnesiumstearat, butylhydroxitoluen (BHT).

Beskrivning

Tabletter från vit till svagt gulaktig färg, avlånga, fasade kanter, utan skåra, graverad "NVR" på ena sidan och "5" (för en dos på 5 mg) eller "UHE" (för en dos på 10 mg) på den andra sidan.

Farmakoterapeutisk grupp

Anticancerläkemedel. Andra läkemedel mot cancer. Proteinkinashämmare. Everolimus.

ATX-kod L01XE10

Farmakologiska egenskaper

Farmakokinetik

Sugning

När Afinitor® tas till patienter med avancerade solida tumörer når koncentrationen av everolimus ett toppvärde 1-2 timmar efter intag vid doser på 5 till 70 mg på fastande mage eller med en liten mängd mager föda.

Cmax varierar i proportion till dosen i intervallet från 5 till 10 mg när du tar läkemedlet dagligen. Vid intag av engångsdoser av everolimus 20 mg och över sker ökningen av Cmax mindre än proportionellt mot dosen, men ytan under koncentration-tidskurvan (AUC) ökar proportionellt mot dosen när den tas i dosintervallet från 5 mg till 70 mg av läkemedlet.

Matens inverkan

Hos friska försökspersoner minskade en måltid med hög fetthalt den systemiska exponeringen för everolimus 10 mg (uppmätt som AUC) med 22 % och den högsta plasmakoncentrationen, Cmax, med 54 %. Dieten med låg fetthalt minskade AUC med 32 % och Cmax med 42 %. Matintag hade dock ingen signifikant effekt på koncentrationstiden för postabsorptionsfasen.

Distribution

Blod/plasmakvoten för everolimus, beroende på koncentrationen i intervallet från 5 till 5000 ng/ml, är från 17 % till 73 %. Mängden everolimus i plasma är cirka 20 % av den totala koncentrationen i blodet, vilket observeras hos cancerpatienter som tar Afinitor® 10 mg/dag. Plasmaproteinbindningen är cirka 74 % hos både friska frivilliga och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion.

I experimentella djurstudier har det visat sig att efter IV-administrering beror permeabiliteten för everolimus genom blod-hjärnbarriären (BBB) ​​på dosen icke-linjärt, vilket tyder på mättnad av blod-hjärnbarriärpumpen, vilket säkerställer att läkemedlet kommer in i hjärnvävnaden från blodet. Penetrationen av everolimus genom BBB har också påvisats hos djur när läkemedlet administreras oralt.

Ämnesomsättning

Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och P-glykoprotein (PgP). Efter oral administrering är everolimus den huvudsakliga cirkulerande komponenten i humant blod. Sex huvudmetaboliter av everolimus har påvisats i humant blod, inklusive tre monohydroxylerade metaboliter, två hydroxylerade produkter med öppen ring och everolimus fosfatidylkolinkonjugat. Dessa metaboliter har också hittats hos djur i toxicitetsstudier. Aktiviteten hos dessa metaboliter var nästan 100 gånger lägre än för everolimus. Everolimus spelar således en viktig roll i den övergripande farmakologiska aktiviteten.

Eliminering

Inga specifika eliminationsstudier har utförts på cancerpatienter, men det finns data från studier på transplanterade patienter. Efter en engångsdos av radioaktivt märkt everolimus med ciklosporin utsöndrades 80 % av radioaktiviteten i feces och 5 % i urinen. Modersubstansen påvisades inte i avföring och urin.

Den genomsnittliga eliminationshalveringstiden för everolimus är cirka 30 timmar.

Steady state farmakokinetik

Efter administrering av Afinitor® till patienter med avancerade solida tumörer var steady-state AUC0-τ-värdet proportionellt mot dosen över det dagliga dosintervallet 5 till 10 mg. Steady state nåddes inom 2 veckor. Cmax-värdet är dosproportionellt mellan 5 och 10 mg. tmax-värdet observeras 1-2 timmar efter dosen. AUC0-τ-värdet och dalkoncentrationen före dos var signifikant korrelerade med daglig everolimus.

Särskilda patientgrupper

Nedsatt leverfunktion

Den genomsnittliga AUC för everolimus hos 8 personer med måttligt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) var dubbelt så högt som för 8 personer med normal leverfunktion.

Hos 34 personer med olika leverdysfunktioner ökade den systemiska exponeringen av läkemedlet (AUC (0-inf)) med 1,6, 3,3 och 3,6 gånger i närvaro av mindre (Child-Pugh klass A), måttlig (Child-Pugh klass B) ) och allvarliga (Child-Pugh klass C) grader av leverdysfunktion, respektive.

Nedsatt njurfunktion

Hos patienter med avancerade solida tumörer hittades ingen signifikant effekt av kreatininclearance (25-178 ml/min) på CL/F-värdet för everolimus. Nedsatt njurfunktion efter transplantation (kreatininclearance intervall 11-107 ml/min) påverkade inte farmakokinetiken för everolimus hos transplanterade patienter.

Äldre patienter

I den farmakokinetiska utvärderingen av cancerpatienter hittades ingen signifikant effekt av ålder (27-85 år) på clearance av everolimus vid oralt intag.

Etnicitet

Oral clearance av everolimus (CL/F) är likartad hos japanska cancerpatienter och kaukasiska patienter med liknande leverfunktion. Baserat på en populationsfarmakokinetisk analys är oral clearance av everolimus (CL/F) hos svarta patienter i genomsnitt 20 % högre än hos transplanterade kaukasiska patienter.

Farmakodynamik

Handlingsmekanism

Everolimus är en selektiv hämmare av mTOR (däggdjursmålet för rapamycin). mTOR är det huvudsakliga serin-treoninkinaset, vars aktivitet ökar under utvecklingen av många typer av cancer hos människor.

Everolimus binder till det intracellulära proteinet FKBP-12 och bildar ett komplex som hämmar aktiviteten av 1mTOR-komplexet (mTORC1). Hämning av mTORC1-signalvägen förhindrar translation och proteinsyntes genom att minska aktiviteten av ribosomalt proteinkinas S6 (S6K1) och eukaryot initieringsfaktor 4E-bindande protein (4EBP-1), som reglerar funktionen hos proteiner involverade i cellcykeln, angiogenes och glykolys, vilket ytterligare leder till undertryckande av tumörtillväxt och en minskning av uttrycket av vaskulär endotelial tillväxtfaktor (VEGF), vilket förstärker processerna för tumörangiogenes. Everolimus är en potent hämmare av tillväxt och proliferation av tumörceller, endotelceller, fibroblaster och glatta muskelceller i blodkärl och minskar glykolysen i solida tumörer. i vitro Och i vivo.

Indikationer för användning

hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer i kombination med en aromatashämmare, efter tidigare hormonbehandling hos postmenopausala kvinnor

vanliga neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln

avancerad njurcellscancer

behandling av patienter med tuberös skleroskomplex (TSC) och renala angiomyolipom som inte kräver omedelbar kirurgisk ingrepp

behandling av patienter med CTS och icke-kirurgiskt subependymalt jättecellastrocytom (SEGA)

Dosering och administrering

Behandling med Afinitor ska endast ordineras av en läkare med erfarenhet av användning av cancerbehandling och behandling av patienter med CTS.

Om en dos glöms, ta inte en extra dos, utan ta den vanliga nästa ordinerade dosen.

Afinitor ska tas oralt en gång om dagen vid samma tidpunkt varje dag, oavsett födointag.

Tabletterna sväljs med ett glas vatten. Tabletter ska inte tuggas eller krossas. Om patienten inte kan svälja tabletten måste läkemedlet lösas upp helt i ett glas vatten (ca 30 ml), försiktigt omröras tills tabletterna (tabletterna) är helt upplösta (cirka 7 minuter), omedelbart innan läkemedlet tas. Därefter ska glaset sköljas med samma mängd vatten och innehållet drickas helt för att säkerställa att hela dosen av läkemedlet tas.

Dosering kl hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer, vanlig neuroendokrina tumörer i bukspottkörteln, njurcancer, CTS med renala angiomyolipom : Den rekommenderade dosen av Afinitor® är 10 mg en gång om dagen.

Dosering för CTS med subependymalt jättecellastrocytom (SEGA):

Noggrann dostitrering kan krävas för att uppnå optimal terapeutisk effekt. Tolererbara effektiva doser väljs individuellt för patienter. Samtidig antiepileptikabehandling kan störa metabolismen av everolimus och kan bidra till variation i patientresultat. Appliceringsmetoden är individualiserad på basis av kroppsyta (BSA, i m2) med hjälp av Dubois formel, där vikt (W) mäts i kilogram och höjd (H) i centimeter:

PPT \u003d (B0,425 x H0,725) x 0,007184

Den rekommenderade dagliga startdosen av Afinitor för behandling av patienter med CTS som uppvisar SEGA är 4,5 mg/m2, avrundat uppåt till närmaste Afinitor-tablettdos. En högre initial dos på 7 mg/m2 rekommenderas för patienter i åldern 1 till (ingår ej) 3 år, baserat på farmakokinetisk modellering. Du kan kombinera olika doseringar av tabletter för att uppnå önskad dos.

Helblods dalkoncentrationer av everolimus bör bedömas minst 1 vecka efter påbörjad behandling hos patienter i åldern< 3 лет и приблизительно через 2 недели после начала лечения пациентов в возрасте ≥ 3 лет. Дозу необходимо титровать так, чтобы получить минимальные концентрации от 5 до 15 нг/мл. Для достижения оптимальной эффективности дозу можно увеличивать с учетом переносимости так, чтобы получить более высокую минимальную концентрацию в пределах целевого диапазона.

Dosrekommendationer för pediatriska patienter med SEHA är jämförbara med doser hos vuxna patienter med SEHA, förutom för patienter i åldern 1 till (men inte inklusive) 3 år, och med doser till patienter med nedsatt leverfunktion.

Mängden SEGA ska bestämmas cirka 3 månader efter påbörjad behandling med Afinitor, med efterföljande dosjustering med hänsyn till förändringen i volymen av SEGA som motsvarar den lägsta koncentrationen och tolerabiliteten.

Efter dosstabilisering bör övervakning av minimikoncentrationen utföras var 3-6:e månad hos patienter med en förändring i kroppsyta och var 6-12:e månad hos patienter med en stabil kroppsyta under hela behandlingsperioden.

Fortsätt behandlingen tills klinisk nytta uppnås eller tills tecken på oacceptabel toxicitet uppträder.

Om en dos glöms bort ska patienten inte ta ytterligare en dos utan ta nästa dos enligt ordination.

Dosjustering på grund av biverkningar

Behandling av allvarliga eller oacceptabla biverkningar kan kräva ett tillfälligt avbrott av behandlingen (med eller utan dosreduktion) eller avbrytande av behandlingen med Afinitor. För grad 1-biverkningar krävs vanligtvis ingen dosjustering. Om en dosreduktion krävs ska den föreslagna dosen vara cirka 50 % lägre (5 mg per dag) än den tidigare använda dagliga dosen. När doserna sänks under den lägsta koncentrationen bör en dos varannan dag övervägas.

bord 1

Dosjustering av Afinitor ® och rekommendationer för hantering av biverkningar

Biverkningar	Allvarlighetsgrad1
Icke-infektiös pneumonit	Grad 2 (närvaro av symtom som inte påverkar dagliga aktiviteter) Grad 3 (närvaro av symtom som påverkar dagliga aktiviteter, syrgasbehandling krävs) Grad 4 (livshotande symtom observeras, extra ventilation är indicerad)	Överväg att avbryta behandlingen, uteslut infektion och överväg kortikosteroidbehandling tills symtomen förbättras till Grad< 1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50% (5 мг). Sluta ta om symtomen inte förbättras inom 4 veckor. Sluta ta Afinitor tills symtomen förbättras till grad<1. Рассмотреть возможность возобновления приема препарата Афинитор®, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50 % (5 мг). Если симптомы Степени 3 не проходят, следует отменить данный препарат.
Stomatit	Grad 2 (allvarliga symtom på stomatit, men svälj- och tuggfunktioner bevaras, kosten är normal) Grad 3 (allvarliga symtom på stomatit, svälj- och tuggfunktioner är nedsatta) Grad 4 (symptom associerade med livshotande konsekvenser)	Återuppta Afinitor med samma dos. Om det finns ett återfall av stomatit av 2: a graden, sluta ta läkemedlet tills tillståndet förbättras till den grad< 1. Tillfälligt avbrott i mottagningen tills tillståndet förbättras något< 1. Återuppta läkemedlet och minska den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%. Sluta ta Afinitor.
Andra icke-hematologiska toxiciteter (exklusive metabola tillstånd)	Grad 2 Grad 3 Grad 4	Om toxiciteten är acceptabel, Om toxiciteten blir outhärdlig är ett tillfälligt avbrott av dosen nödvändigt tills tillståndet förbättras till en viss grad<1. Восстановите прием препарата Афинитор® в той же дозе. Om ett återfall av grad 2-toxicitet inträffar, avbryt behandlingen med Afinitor tills tillståndet förbättras till grad<1. Возобновить прием препарата, сократив ранее применяемую суточную дозу как минимум на 50%. Tillfälligt dosavbrott tills det förbättras<1. Återuppta läkemedlet och minska den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%. Om ett återfall av grad 3-toxicitet inträffar, ska Afinitor sättas ut. Sluta ta Afinitor och ta lämplig medicinsk behandling.
Metaboliska händelser (t.ex. hyperglykemi, dyslipidemi)	Grad 2 Grad 3 Grad 4	Dosjustering krävs inte. Tillfälligt dosavbrott. Återuppta läkemedlet och minska den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%. Sluta ta Afinitor®
Trombocytopeni	Grad 2 (<75, ≥ 50 x 109/л) Klass 3 och 4 (<50 x 109/л)	Tillfälligt dosavbrott tills konditionen förbättras till grad1. Återuppta Afinitor med samma dos. Tillfälligt dosavbrott tills konditionen förbättras till grad1. Återuppta läkemedlet och minska den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%.
Neutropeni	Grad 2 Grad 3 (<1, ≥0,5 x 109/л) Grad 4 (<0,5 x 109/л)	Dosjustering krävs inte. Tillfälligt dosavbrott tills förbättring till grad 2 (≥1 x 109/L). Återuppta läkemedlet och minska den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%.
Febril neutropeni	Grad 3 Grad 4	Tillfälligt dosavbrott tills förbättring till grad 2 (≥1,25 x 109/l) och frånvaro av feber. Återuppta läkemedlet och minska den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%. Sluta ta Afinitor.

Betyget baseras på den vanliga terminologin som används i National Cancer Institute Adverse Event Criteria, version 3.0.

Terapeutisk läkemedelsövervakning

En validerad analys krävs för att utföra terapeutisk läkemedelsövervakning av everolimus-blodkoncentrationer hos patienter som behandlas för SEGA. Minsta koncentrationer bör bedömas cirka 2 veckor efter den initiala dosen, efter varje förändring av läkemedlets dos eller doseringsform, efter start eller förändring av samtidig användning av inducerare eller hämmare av CYP3A4 (se avsnitten "Läkemedelsinteraktioner" och " Särskilda instruktioner") eller efter någon förändring i funktionstillståndet för levern (Child-Pugh-skalan). För patienter i åldern<3 лет минимальные концентрации должны контролироваться как минимум через 1 неделю после начала лечения или после любого изменения дозы или лекарственной формы препарата.

Terapeutisk läkemedelsövervakning av everolimus-blodkoncentrationer med en validerad analys är ett alternativ. Detta alternativ övervägs för patienter som behandlas för CTS-associerat angiomyolipom i njuren efter påbörjad samtidig användning eller förändring i användningen av inducerare eller hämmare av CYP3A4 (se avsnitt " Läkemedelsinteraktioner" och "Särskilda instruktioner") eller efter någon förändring i tillståndet för leverfunktionen (Child-Pugh-skalan).

Om möjligt bör samma analys utföras i samma laboratorium för terapeutisk läkemedelsövervakning under behandlingsperioden.

Dosering för speciella populationer:

Patienter i åldern ≤ 18 år

Det finns inga studier på användningen av läkemedlet Afinitor® hos barn under 1 år med CTS med SEGA

Resultaten av kliniska studier har inte visat effekten av läkemedlet Afinitor® på tillväxt och utveckling under puberteten.

Äldre patienter (≥65 år)

Dosjustering krävs inte.

Patienter med nedsatt njurfunktion

Dosjustering krävs inte.

Patienter med nedsatt leverfunktion

Hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer, avancerade pankreatiska neuroendokrina tumörer, avancerad njurcellscancer och CTS med renala angiomyolipom:

Mindre leverinsufficiens (Child-Pugh klass A) - den rekommenderade dagliga dosen är 7,5 mg.

Måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass B) - den rekommenderade dagliga dosen är 5 mg.

Allvarlig leversvikt (Child-Pugh klass C) rekommenderas inte. Om den förväntade nyttan överväger risken bör den dagliga dosen på 2,5 mg inte överskridas.

Det är nödvändigt att justera dosen om patientens klass av leverinsufficiens (Child-Pugh-skalan) ändras under behandlingen.

KTS med SEGA:

Patienter i åldern< 18 лет:

Patienter ≥ 18 år:

Lätt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh A) - 75 % av BSA-baserad dos (avrundat uppåt till närmaste dos)

Måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass B) - 25 % av dosen beräknad på basis av BSA (avrundat uppåt till närmaste dos)

Allvarlig leversvikt (Child-Pugh klass C) - rekommenderas inte

Everolimus helblodskoncentration ska bedömas cirka 2 veckor efter behandlingsstart eller efter någon förändring av leversviktsklassen (Child-Pugh).

Bieffekter

Säkerhetsprofil översikt

Säkerhetsprofilen är baserad på en pool av data från 2672 patienter som behandlats med Afinitor® i 10 kliniska prövningar, inklusive 5 randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade fas III-studier och 5 öppna fas I- och II-studier relaterade till registrerade indikationer .

Baserat på sammanslagna data var de vanligaste biverkningarna (incidens ≥ 1/10) (i fallande frekvens): stomatit, hudutslag, trötthet, diarré, infektioner, illamående, minskad aptit, anemi, dysgeusi, pneumonit, perifert ödem , hyperglykemi, asteni, klåda, viktminskning, hyperkolesterolemi, näsblod, hosta och huvudvärk.

De vanligaste biverkningarna av 3-4 svårighetsgrader (förekomstfrekvens ≥ 1/100 -< 1/10) были стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, повышенная утомляемость, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечения, гипофосфатемия, кожная сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет.

Biverkningar enligt resultaten av onkologiska studier:

Mycket vanligt (≥ 1/10)

infektioner en, *

• aptitlöshet, hyperglykemi, hyperkolesterolemi

  dysgeusi, huvudvärk

  pneumonit c, näsblod, hosta

  stomatit d, diarré, illamående

  hudutslag, klåda

  trötthet, asteni, perifert ödem

  viktminskning

Ofta (från ≥ 1/100 upp till< 1/10)

trombocytopeni, neutropeni, leukopeni, lymfopeni

hypertriglyceridemi, hypofosfatemi, diabetes mellitus, hyperlipidemi, hypokalemi, uttorkning, hypokalcemi

sömnlöshet, svullna ögonlock, blödningar b, hypertoni

• kräkningar, muntorrhet, buksmärtor, munsmärtor, slemhinneinflammation, dyspepsi, dysfagi

  torr hud, sköra naglar, mild alopeci, akne, erytem, ​​onychoclasia, palmoplantar erytrodysestesisyndrom, hudfräsning, hudskador

  artralgi

  proteinuri * , njursvikt *

  oregelbunden menstruation e

  feber, ökade nivåer av ASAT, ALAT, kreatinin i blodet

Mindre vanliga (från ≥ 1/1000 upp till< 1/100 )

pancytopeni

överkänslighet

förlust av smak

konjunktivit

hjärtsvikt

hyperemi, djup ventrombos

hemoptys, lungemboli

ökad urinering dagtid, akut njursvikt *

amenorré

icke-hjärtsmärta i bröstet, försämrad sårläkning

Sällsynt (≥1/10 000 till<1/1000)

sann röda blodkropps-aplasi

andnödssyndrom hos vuxna

angioödem

* Se även underavsnittet "Beskrivning av enskilda biverkningar".

a Inkluderar alla händelser inom organsystemklassen Infektioner och invasioner, inklusive (vanlig) lunginflammation, urinvägsinfektioner, (ovanlig) bronkit, herpes zoster, sepsis, abscess och isolerade fall av opportunistiska infektioner [t.ex. aspergillos, candidiasis, lunginflammation, orsakad av pneumocystis jirovecii (carinii) (lunginflammation PJP, PCP), hepatit B (se även avsnittet "Särskilda instruktioner")] och (sällan) viral myokardit.

b Inkluderar episoder av blödning på olika platser som inte anges med namn.

c Inkluderar (vanlig) pneumonit, interstitiell lungsjukdom, lunginfiltration och (sällan) lungalveolär blödning, lungtoxicitet och alveolit

d Inkluderar (mycket vanlig) stomatit, (vanlig) aftös stomatit, sårbildning i slemhinnan i tungan och munnen och (sällan) glossodyni, glossit.

e Frekvens baserad på antalet kvinnor i åldrarna 10 till 55 i poolade data.

Beskrivning av enskilda biverkningar

Baserat på resultaten från kliniska studier och spontana rapporter efter registreringsperioden har everolimus lett till allvarliga fall av reaktivering av hepatit B-virus, inklusive dödsfall. Reaktivering av infektionen förväntas under perioden med immunsuppression.

Everolimus har associerats med fall av njursvikt (inklusive dödsfall) och proteinuri i kliniska prövningar och spontana rapporter efter registrering. Det rekommenderas att noggrant övervaka njurfunktionen (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

Everolimus har associerats med fall av amenorré (sekundär amenorré och andra menstruella oregelbundenheter) baserat på kliniska prövningar och spontana rapporter efter marknadsföring.

Enligt resultaten från kliniska studier och spontana rapporter efter registreringsperioden har everolimus associerats med fall av lunginflammation orsakad av pneumocystis jirovecii (carinii) (lunginflammation PJP, PCP), vissa med dödlig utgång (se avsnittet "Särskilda instruktioner" ").

Enligt resultaten från kliniska studier och spontana rapporter efter registreringsperioden har fall av angioödem rapporterats vid samtidig användning med eller utan ACE-hämmare (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

Äldre patienter

I säkerhetssammanfattningen var 37 % av patienterna som behandlades med Afinitor ≥ 65 år. Antalet patienter som utvecklade biverkningar som ledde till utsättning av läkemedlet var högre bland patienter ≥ 65 år (20 % jämfört med 13 %). De vanligaste biverkningarna som ledde till utsättning av läkemedlet var pneumonit (inklusive interstitiell lungsjukdom), stomatit, trötthet och dyspné.

För tuberös skleroskomplex (TSC)

Säkerhetsprofil översikt

Säkerhetsprofilen för Afinitor® är baserad på två randomiserade, dubbelblinda, placebokontrollerade pivotala fas III-studier och en fas II-studie.

EXIST-2 (CRAD001M2302) är en fas III randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie som jämför everolimus (n=79) med placebo (n=39) hos patienter med antingen TTS plus angiomyolipom i njuren (n=113) eller sporadisk lymfangioleiomyomatos plus angiomyolipom i njuren (n=5). Den genomsnittliga varaktigheten av den blinda fasen av studien var 48,1 veckor (intervall 2 till 115) hos patienter som fick Afinitor och 45,0 veckor (intervall 9 till 115) hos dem som fick placebo. Det fanns ingen skillnad mellan de två grupperna i andelen patienter som avbröt behandlingen på grund av biverkningar (2,5 % med everolimus mot 2,6 % med placebo). Kumulativ exponering för Afinitor® (112 patienter som tog minst en dos everolimus) med en genomsnittlig exponeringstid på upp till 204,1 veckor (intervall 2 till 278) var associerad med en behandlingsavbrottsfrekvens på 7,1 % (n= 8) /112).

EXIST-1 (CRAD001M2301) är en fas III randomiserad, dubbelblind, kontrollerad studie av everolimus (n=78) kontra placebo (n=39) på CTS-patienter som hade SEHA, oavsett ålder. Mediandurationen för den blindade fasen av studien var 52,2 veckor (intervall 24 till 89) hos patienter som fick Afinitor och 46,6 veckor (intervall 14 till 88) hos dem som fick placebo. Under den blindade fasen av studien avbröt inga patienter studiemedicinen på grund av biverkningar. Den kumulativa exponeringen för Afinitor® (111 patienter som tog minst en dos everolimus) med en genomsnittlig exponeringstid på upp till 204,9 veckor (intervall 8,1 till 253,7) var associerad med en biverkningsavbrottsfrekvens på 7,2 % (n=8/111) ).

CRAD001C2485 är en prospektiv, öppen, icke-jämförande fas II-studie av everolimus hos patienter med SEGA (n=28). Den genomsnittliga exponeringstiden var 67,8 månader (intervall 4,7 till 83,2). Ingen av patienterna avbröt studiemedicinen på grund av biverkningar.

De vanligaste biverkningarna (incidens ≥1/10 och utredarens gissning, behandlingsrelaterad) i de sammanslagna säkerhetsdata är (i fallande ordning): stomatit, övre luftvägsinfektioner, amenorré, hyperkolesterolemi, nasofaryngit, akne, menstruationsrubbningar. cykel, bihåleinflammation. , otitis media och lunginflammation.

De vanligaste biverkningarna av grad 3-4 (incidens ≥1%) var stomatit, amenorré, lunginflammation, neutropeni, pyrexi, viral gastroenterit och cellulit. Betygen motsvarar den allmänna terminologin som används i beskrivningen av kriterierna för biverkningar, version 3.0.

Mycket vanligt (≥ 1/10)

övre luftvägsinfektioner, nasofaryngit, bihåleinflammation, otitis media, lunginflammation a

hyperkolesterolemi

stomatit b

amenorré d, menstruationsstörningar d

Ofta (från ≥ 1/100 upp till< 1/10)

urinvägsinfektioner, faryngit, cellulit, streptokockfaryngit, viral gastroenterit, gingivit, herpes zoster

neutropeni, anemi, leukopeni, lymfopeni, trombocytopeni

hyperlipidemi, minskad aptit, hypertriglyceridemi, hypofosfatemi, hyperglykemi

huvudvärk, dysgeusi

högt blodtryck, lymfödem

hosta, näsblod, lunginflammation

diarré, illamående, kräkningar, buksmärtor, munsmärtor, flatulens, förstoppning, gastrit

utslag c, akne dermatit, torr hud, klåda, alopeci

proteinuri

vaginal blödning, menorragi, ovariecysta, försenad menstruation d

trötthet, feber, irritabilitet, aggression

ökade nivåer av blodlaktatdehydrogenas, ökade nivåer av luteiniserande hormon i blodet, viktminskning

Sällan (från ≥ 1/1000 upp till< 1/100)

viral bronkit

överkänslighet

sömnlöshet

angioödem

rabdomyolys

ökade nivåer av follikelstimulerande hormon i blodet

a Inkluderar pneumocystis jirovecii (carinii) lunginflammation (PJP, PCP)

b Inkluderar (mycket vanlig) stomatit, munsår, aftös stomatit och (mindre vanlig) tandköttssmärta, glossit, läppsår, tungsår

c Inkluderar (vanliga) utslag, erytematösa utslag, erytem och (mindre vanliga) hudutslag, makulopapulära utslag, generaliserade utslag

d Frekvens baserad på poolade data från kvinnor i åldern 10 till 55 som får behandling

Beskrivning av enskilda biverkningar

I kliniska studier har everolimus associerats med allvarliga fall av hepatit B-reaktivering, inklusive dödsfall. Reaktivering av infektionen är det förväntade svaret under perioder av immunsuppression.

I kliniska studier och spontana rapporter efter marknadsföring har everolimus associerats med händelser av njursvikt (inklusive dödsfall), proteinuri och en ökning av serumkreatinin. Övervakning av njurfunktionen rekommenderas (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

I kliniska studier har everolimus associerats med blödningshändelser. I sällsynta fall har dödliga utfall observerats mot bakgrund av onkologi (se avsnittet "Särskilda instruktioner"). Inga allvarliga fall av njurblödning har rapporterats med CTS.

I kliniska studier och spontana rapporter efter marknadsföring har everolimus associerats med fall av pneumocystis jirovecii (carinii) pneumoni (pneumoni PJP, PCP), vissa med dödlig utgång (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

Dessutom var biverkningar av betydelse som observerades i onkologiska kliniska prövningar och spontana rapporter efter marknadsföringen hjärtsvikt, lungemboli, djup ventrombos, försämrad sårläkning och hyperglykemi.

I kliniska studier och spontana rapporter efter marknadsföring med eller utan samtidig användning av angiotensinkonverterande enzymhämmare har angioödem rapporterats (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

Barnoch tonåringar

I den pivotala fas II-studien var 22 av 28 studerade SEGA-patienter under 18 år och i den pivotala fas III-studien var 101 av 117 studerade SEHA-patienter under 18 år. I båda studierna överensstämde förekomsten, typen och svårighetsgraden av observerade biverkningar hos barn och ungdomar i allmänhet med de som observerats hos vuxna, med undantag för infektioner, som rapporterades med en högre frekvens, särskilt hos barn under 3 år. .

Kontraindikationer

överkänslighet mot den aktiva substansen, såväl som mot andra derivat av rapamycin eller något av läkemedlets hjälpämnen

Läkemedelsinteraktioner

Everolimus är ett CYP3A4-substrat och ett substrat och en måttlig hämmare av PgP. Således kan absorption och efterföljande eliminering av everolimus påverkas av läkemedel som verkar på CYP3A4 och/eller PgP. In vitro everolimus är en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och en blandad hämmare av CYP2D6.

Etablerade, inklusive teoretiska, interaktioner med selektiva hämmare och inducerare av CYP3A4 och PgP listas i Tabell 2.

CYP3A4- och PgP-hämmare som ökar everolimus-koncentrationerna

Substanser som hämmar CYP3A4 eller PgP kan öka koncentrationen av everolimus i blodet genom att bromsa metabolismen eller utsöndringen av everolimus från tarmcellerna.

CYP3A4- och PgP-inducerare som minskar everolimusnivåerna

Substanser som inducerar CYP3A4 eller PgP kan minska koncentrationen av everolimus i blodet genom att sakta ner metabolismen eller utsöndringen av everolimus från tarmceller.

Tabell 2 Effekter av andra aktiva substanser på everolimus

Aktiv substans genom interaktion	Samspel. Ändring i AUC/Cmaxeverolimus Förhållandet mellan geometriska medelvärden(observerbart intervall)
Starka inhibitorer CYP3A4/PgP
Ketokonazol	AUC 15,3 gånger (intervall 11,2–22,5) Cmax 4,1 gånger (intervall 2,6–7,0)		Samtidig behandling med Afinitor och starka hämmare rekommenderas inte.
Itrakonazol, posakonazol, vorikonazol	Ej utforskad. En signifikant ökning av koncentrationen av everolimus förväntas.
telitromycin, klaritromycin
Nefazodon
Ritonavir, atazanavir, saquinavir, darunavir, indinavir, nelfinavir
Måttliga inhibitorer CYP3A4/PgP
Erytromycin	AUC 4,4 gånger (intervall 2,0-12,6). Cmax 2,0 gånger (intervall 0,9-3,5).		Iaktta försiktighet när samtidig användning av måttliga CYP3A4-hämmare eller PgP-hämmare inte kan undvikas. Om en patient kräver samtidig användning av en måttlig CYP3A4- eller PgP-hämmare kan en dosreduktion till 5 mg eller 2,5 mg per dag övervägas. Det finns dock inga kliniska data angående sådana dosjusteringar. På grund av interindividuell variation kanske den rekommenderade dosjusteringen inte är lämplig för alla patienter, så det rekommenderas att noggrant övervaka patientens tillstånd för att inte missa förekomsten av biverkningar. Vid utsättande av en måttlig hämmare bör man överväga behovet av en tvättningsperiod på minst 2-3 dagar (genomsnittlig elimineringstid för de vanligaste måttliga hämmarna) innan dosen av Afinitor återställs till den som användes innan samtidig användning påbörjas. . Om patienter kräver samtidig användning av en måttlig CYP3A4- eller PgP-hämmare, kan dosminskning till 5 mg eller 2,5 mg dagligen övervägas. Det finns dock inga kliniska data angående sådana dosjusteringar. På grund av interindividuell variation kanske den rekommenderade dosjusteringen inte är lämplig för alla patienter, så det rekommenderas att noggrant övervaka patientens tillstånd för att inte missa förekomsten av biverkningar. När du avbryter en måttlig hämmare, överväg behovet av en uttvättningsperiod på minst 2-3 dagar (den genomsnittliga elimineringstiden för de flesta av de vanligaste måttliga hämmarna) innan dosen av Afinitor® återställs till den som användes före starten av samtidig behandling. använda sig av. Om patienter kräver samtidig användning av en måttlig CYP3A4- eller PgP-hämmare, bör den dagliga dosen minskas med cirka 50 %. Ytterligare dosreduktion kan behövas för att eliminera oönskade reaktioner (se avsnitten "Appliceringsmetod och dos", "Särskilda instruktioner"). Lägsta koncentrationer av Everolimus bör bedömas cirka 2 veckor efter påbörjad behandling av en måttlig CYP3A4- eller PgP-hämmare. Om en måttlig hämmare avbryts, överväg att fastställa en uttvättningsperiod på minst 2-3 dagar (genomsnittlig tvätttid för de vanligaste måttliga hämmarna) innan du återställer Afinitor-dosen till den tidigare dosen innan samtidig användning påbörjas. Den lägsta koncentrationen av everolimus bör bedömas cirka 2 veckor efter varje dosändring (se avsnitten "Appliceringsmetod och dos", "Särskilda instruktioner".
Imatinib	AUC 3,7 gånger. Cmax med 2,2 gånger.
Verapamil	AUC 3,5 gånger (intervall 2,2-6,3). Cmax 2,3 gånger (intervall 1,3-3,8).
Oralt ciklosporin	AUC 2,7 gånger (intervall 1,5-4,7). Cmax 1,8 gånger (intervall 1,3-2,6).
Flukonazol
Diltiazem
Dronedarone	Ej utforskad. En ökad påverkan förväntas.
Amprenavir, fosamprenavir	Ej utforskad. En ökad påverkan förväntas.
Grapefruktjuice eller andra livsmedel som påverkar CYP3A4/PgP	Ej utforskad. En ökad påverkan förväntas.		Denna kombination bör undvikas.
Starka och måttliga induktorer CYP3A4
Rifampicin		(intervall 0-80%). (intervall 10-70%).	Undvik samtidig användning med starka CYP3A4-inducerare. För patienter med renala angiomyolipom associerade med CTS: Om patienter kräver samtidig användning av en stark CYP3A4-hämmare, bör man överväga att öka dosen av Afinitor från 10 mg dagligen till 20 mg dagligen, med ökningar på 5 mg eller mindre på dag 4 och 8 efter att induceraren startat. Denna dos av Afinitor förväntas korrigera AUC till det intervall som ses utan inducerare. Det finns dock inga kliniska data om denna dosjustering. Om behandling med en inducerare avbryts, överväg att fastställa en uttvättningsperiod på minst 3-5 dagar (definierad betydande enzymavinduktionsperiod) innan Afinitor återställs till den tidigare dosen innan samtidig användning påbörjas (se även Terapeutisk läkemedelsövervakning” i avsnittet ”Administreringssätt och dosering”). För patienter med SEGA associerad med CTS: Patienter som samtidigt får starka CYP3A4-inducerare kan behöva en ökad dos av Afinitor för att uppnå samma effekt som hos patienter som inte tar starka inducerare. Dosen måste titreras för att erhålla minimikoncentrationer från 5 till 15 ng/ml. Om koncentrationerna är under 5 ng/ml, kan den dagliga dosen ökas med 2,5 mg varannan vecka, dalgången övervakas och tolerabilitet bedöms innan dosen ökas. Om användningen av en stark inducerare avbryts, överväg att fastställa en uttvättningsperiod på minst 3-5 dagar (etablerad period av signifikant deinduktion av enzymer) innan dosen av Afinitor återställs till nivån för den tidigare använda dosen innan du påbörjar samtidig behandling. använda sig av. Den lägsta koncentrationen av everolimus bör utvärderas cirka 2 veckor efter varje dosändring (se avsnitten "Appliceringsmetod och dos", "Särskilda instruktioner").
Dexametason
Antiepileptika (t.ex. karbamazepin, fenobarbital, fenytoin)		Ej utforskad. Minskad påverkan förväntas.
efavirenz, nevirapin		Ej utforskad. Minskad påverkan förväntas.
Johannesört(Hypericum perforatum )		Ej utforskad. En betydande minskning av påverkan förväntas.	Preparat som innehåller johannesört ska inte användas under behandling med everolimus.

Läkemedel vars plasmakoncentrationer kan förändras av everolimus

Baserat på resultaten in vitro Det visade sig att effekten av hämmare av PgP, CYP3A4 och CYP2D6 på systemiska koncentrationer erhållna efter orala dagliga doser på 10 mg är osannolik. Hämning av CYP3A4 och PgP i tarmen kan dock inte uteslutas. En interaktionsstudie på friska frivilliga visade att samtidig användning av en oral dos av midazolam, en känslig CYP3A-substratmarkör, med everolimus resulterade i en 25% ökning av midazolam Cmax och en 30% ökning av midazolam AUC(0-∞). Denna effekt beror sannolikt på det faktum att everolimus hämmar CYP3A4 i tarmen. Därför kan everolimus påverka biotillgängligheten av samtidigt administrerade orala CYP3A4-substrat. Emellertid förväntas ingen kliniskt signifikant effekt på exponering för CYP3A4-substrat vid systemisk administrering (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

Samtidig användning av everolimus och Octreotid-depå ökade Cmin för den senare med ett geometriskt medelförhållande (everolimus/placebo) på 1,47. Det är inte möjligt att fastställa ett kliniskt relevant svar på everolimus hos patienter med avancerade neuroendokrina tumörer.

Samtidig användning av everolimus och exemestan ökade Cmin och C2h för exemestan med 45 % respektive 64 %. Det fanns dock ingen skillnad i respektive nivåer av östradiol vid steady state (4 veckor) i de två behandlingsgrupperna. Det fanns ingen ökning av antalet biverkningar associerade med att ta exemestan bland patienter med hormonreceptorpositiv avancerad bröstcancer som fick denna kombination av läkemedel. Det är osannolikt att ökande nivåer av exemestan kommer att påverka effektivitet eller säkerhet.

Patienter med samtidig behandling med angiotensinomvandlande enzymhämmare (till exempel ramipril) löper en ökad risk för angioödem (se avsnittet "Särskilda instruktioner").

Vaccination

Immunsvaret på vaccination kan förändras och därför kan vaccination vara mindre effektivt under behandling med Afinitor. Under behandling med Afinitor bör användning av levande vacciner undvikas. Exempel på levande vacciner: intranasalt influensavaccin, mässling, påssjuka, röda hund, oral polio, BCG (Bacillus Calmette-Guérin), gula febern, varicella och TY21a tyfusvaccin.

speciella instruktioner

Icke-infektiös lunginflammation

Icke-infektiös lunginflammation är en karakteristisk effekt av rapamycinderivat, inklusive everolimus. Icke-infektiös lunginflammation (inklusive interstitiell lungsjukdom) har beskrivits mycket ofta hos patienter som tar everolimus för avancerad njurcellscancer (se avsnittet "Biverkningar"). Vissa fall var allvarliga, och i sällsynta fall observerades ett dödligt utfall. Diagnosen icke-infektiös lunginflammation bör övervägas hos patienter med ospecifika andningssymptom och symtom såsom hypoxi, pleurautgjutning, hosta och dyspné, och hos patienter hos vilka infektiösa, neoplastiska och andra icke-läkemedelsrelaterade orsaker har uteslutits genom lämpliga undersökningar. Opportunistiska infektioner såsom pneumocystis jirovecii (carinii) lunginflammation (PJP, PCP-lunginflammation) måste uteslutas i differentialdiagnosen av ospecifik lunginflammation (se Infektioner nedan). Patienter bör rådas att omedelbart rapportera nya eller förvärrade luftvägssymtom.

Patienter som visar radiologiska förändringar med misstänkt ospecifik pneumoni och patienter som har få eller inga symtom kan fortsätta behandlingen med Afinitor utan dosjustering. Om symtomen är måttliga bör avbrytande av behandlingen övervägas tills symtomen förbättras. Kortikosteroider kan vara indicerade tills de kliniska symtomen försvinner. Det är acceptabelt att återuppta användningen av läkemedlet Afinitor®, vilket minskar den tidigare använda dagliga dosen med minst 50%.

Om symtomen på ospecifik lunginflammation är allvarliga, bör behandlingen med Afinitor avbrytas och kortikosteroider kan påbörjas tills de kliniska symtomen försvinner. Användningen av läkemedlet Afinitor® kan återupptas med en daglig dos som är cirka 50 % lägre än den tidigare använda dagliga dosen, beroende på den individuella kliniska bilden.

Om behandlingen av icke-infektiös lunginflammation kräver användning av kortikosteroider, kan profylax av lunginflammation orsakad av pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumoni PJP, PCP) övervägas hos sådana patienter.

infektioner

Everolimus har immunsuppressiva egenskaper och kan bidra till infektion hos patienter med bakteriella, svamp-, virus- eller protozoinfektioner, inklusive infektioner med opportunistiska patogener (se "Biverkningar"). Lokala systemiska infektioner, inklusive lunginflammation, andra bakteriella infektioner, invasiva svampinfektioner såsom aspergillos, candidiasis eller pneumocystis jirovecii (carinii) lunginflammation (PJP, PCP pneumoni) och virusinfektioner, inklusive viral reaktivering, har beskrivits hos patienter som behandlats med everolimus hepatit B. Vissa av dessa infektioner har varit allvarliga (t.ex. lett till sepsis, andnings- eller leversvikt) och i sällsynta fall dödliga.

Läkare och patienter bör vara medvetna om den ökade risken för infektioner vid användning av Afinitor. Redan existerande infektioner bör behandlas med lämplig terapi, och sådana infektioner bör försvinna helt innan behandling med Afinitor påbörjas. När du tar läkemedlet Afinitor bör du noggrant övervaka symptomen och tecknen på infektion. Vid diagnos av en infektionssjukdom är det nödvändigt att omedelbart ordinera adekvat behandling och även överväga möjligheten till ett tillfälligt avbrott av läkemedlet Afinitor eller dess fullständiga avskaffande.

Vid diagnos av en invasiv systemisk svampinfektion avbryts Afinitor® omedelbart och patienten ordineras lämplig antimykotisk behandling.

Fall av pneumoni orsakad av pneumocystis jirovecii (carinii) (pneumoni PJP, PCP), inklusive dödliga fall, har rapporterats hos patienter som fått everolimus. PJP/PCP-lunginflammation kan vara associerad med samtidig användning av kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel. När kortikosteroider eller andra immunsuppressiva läkemedel krävs, bör PJP/PCP-pneumoniprofylax övervägas.

Överkänslighetsreaktioner

Vid användning av everolimus observerades överkänslighetsreaktioner, manifesterade av anafylaktiska reaktioner, andnöd, rodnad i ansiktet, bröstsmärtor eller angioödem (till exempel svullnad av luftvägarna och tungan med eller utan andningssvikt) etc. (se avsnitt " Kontraindikationer").

Samtidig användning av angiotensinomvandlande enzymhämmare

Risken för angioödem (t.ex. svullnad av luftvägarna eller tungan med eller utan andningssvikt) hos patienter som samtidigt behandlas med angiotensinomvandlande enzymhämmare (t.ex. ramipril) är ökad (se avsnittet "Läkemedelsinteraktioner").

munsår

Hos patienter som behandlades med Afinitor® observerades munsår, stomatit och mukosit i munslemhinnan (se avsnittet "Biverkningar"). I dessa fall rekommenderas lokal behandling, och det är förbjudet att använda munvatten som innehåller alkohol, väteperoxid, jod och timjanderivat, eftersom de kan förvärra tillståndet. Använd inte svampdödande läkemedel om inte en svampinfektion upptäcks (se avsnittet "Läkemedelsinteraktioner").

Blödning

Allvarliga blödningar, inklusive dödsfall, har rapporterats hos patienter som får everolimusbehandling för onkologiska tillstånd. Inga allvarliga fall av njurblödning har rapporterats vid CTS-tillstånd.

Försiktighet rekommenderas vid förskrivning till patienter som tar Afinitor®, särskilt vid samtidig användning med aktiva substanser som är kända för att påverka trombocytfunktionen eller kan öka risken för blödning, såväl som till patienter med en historia av blödningsrubbningar. Under behandlingen bör vårdpersonal och patienter vara särskilt uppmärksamma på tecken och symtom på blödning, särskilt om flera riskfaktorer för blödning finns.

njursvikt

Fall av njursvikt (inklusive akut njursvikt), inklusive dödsfall, har observerats hos patienter som behandlats med Afinitor® (se avsnittet "Biverkningar"). Det är nödvändigt att övervaka njurfunktionen, särskilt hos patienter som har ytterligare riskfaktorer som kan leda till nedsatt njurfunktion.

Laboratorieanalyser och övervakning

Njurfunktion

En ökning av serumkreatinin, vanligtvis mild, och proteinuri har rapporterats hos patienter som behandlats med Afinitor® (se avsnittet "Biverkningar"). Innan behandling med Afinitor påbörjas och med jämna mellanrum därefter, rekommenderas det att övervaka njurfunktionen, inklusive mätning av blodkarbamid, kväve, urinprotein och serumkreatinin.

blodsocker

Det har rapporterats om utvecklingen av hyperglykemi hos patienter som tar Afinitor® (se avsnittet "Biverkningar"). Övervakning av serumglukos i fastande rekommenderas innan behandling med Afinitor påbörjas och regelbundet därefter. Tätare övervakning rekommenderas när Afinitor används samtidigt med andra läkemedel som kan orsaka hyperglykemi. Om möjligt bör optimal glykemisk kontroll uppnås innan Afinitor påbörjas.

blodlipider

Dyslipidemi (inklusive hyperkolesterolemi och hypertriglyceridemi) har rapporterats hos patienter som använder Afinitor® hos patienter. Innan behandling med Afinitor påbörjas och med jämna mellanrum därefter, rekommenderas det att göra en analys av kolesterol och triglycerider i blodet, samt lämplig läkemedelsbehandling.

Hematologiska indikatorer

Minskade nivåer av hemoglobin, lymfocyter, neutrofiler och blodplättar har rapporterats hos patienter som använder Afinitor® (se avsnittet "Biverkningar"). Innan behandling med Afinitor påbörjas och med jämna mellanrum därefter, rekommenderas att göra en fullständig blodräkning.

Interaktioner

Samtidig användning med hämmare och inducerare av CYP3A4 och/eller multiresistent P-glykoprotein (PgP) effluxpump bör undvikas. Om samtidig användning inte kan undvikas måttlig hämmare eller inducerare av CYP3A4 och/eller PgP, dosjustering av Afinitor® kan behövas baserat på det förväntade AUC-värdet (se "Läkemedelsinteraktioner").

Samtidig behandling stark hämmare av CYP3A4 leder till en signifikant ökning av koncentrationen av everolimus i blodet (se avsnittet "Läkemedelsinteraktioner"). För närvarande tillgängliga data är otillräckliga för att ge rekommendationer för dosering i denna situation. Därför rekommenderas det inte att använda läkemedlet Afinitor och stark CYP3A4-hämmare.

Försiktighet bör iakttas när Afinitor administreras samtidigt med orala CYP3A4-substrat med ett smalt terapeutiskt index på grund av möjliga läkemedelsinteraktioner. Om Afinitor används med orala CYP3A4-substrat med ett snävt terapeutiskt index (t.ex. pimozid, terfenadin, astemizol, cisaprid, kinidin eller ergotalkaloidderivat), bör patienterna övervakas noggrant för att säkerställa att biverkningarna som anges i det orala produktinformationsbladet är inte förbises substrat CYP3A4 (se avsnittet "Läkemedelsinteraktioner").

Nedsatt leverfunktion

För onkologiska indikationer:

Everolimus-exponeringen ökade hos patienter med mild (Child-Pugh klass A), måttlig (Child-Pugh klass B) och svår (Child-Pugh klass C) nedsatt leverfunktion (se avsnittet Farmakokinetik).

Det rekommenderas att använda Afinitor till patienter med allvarlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass C) endast om den förväntade nyttan överväger risken (se avsnitten Farmakokinetik och Dosering och administrering).

För närvarande finns det inga kliniska data om säkerhet och effekt som skulle stödja rekommendationer för dosjustering av läkemedlet i händelse av biverkningar hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Med angiomyolipom i njuren, associerad med CTS och samtidig allvarlig leverdysfunktion (klass C på Child-Pugh-skalan), utom i de fall där den potentiella nyttan överväger risken (se avsnitten "Farmakokinetik" och "Dosering och administrering").

ålder ≥ 18 år med SEGA och samtidig allvarlig leverdysfunktion (Child-Pugh klass C) (se avsnitten "Farmakokinetik" och "Administreringssätt och doser").

åldrig< 18 лет с СЭГА och samtidig nedsatt leverfunktion (klass A, B eller C på Child-Pugh-skalan) (se avsnitten "Farmakokinetik" och "Administreringssätt och doser").

Vaccination

Under behandling med Afinitor bör användning av levande vacciner undvikas (se avsnittet "Läkemedelsinteraktioner"). För pediatriska patienter med SEGA som inte behöver akutbehandling, rekommenderas att fullfölja den rekommenderade vaccinationsserien med levande barnvirus innan behandlingen påbörjas i enlighet med lokala behandlingsriktlinjer.

Komplikationer vid sårläkning

Försämring av sårläkning är karakteristisk för en klass av läkemedel såsom rapamycinderivat, inklusive läkemedlet Afinitor®. Därför bör försiktighet iakttas vid användning av Afinitor® under den perioperativa perioden.

Laktos

Detta läkemedel ska inte användas till patienter med sällsynta ärftliga problem med galaktosintolerans, Lapp-laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorptionssyndrom.

Kvinnor i fertil ålder/preventivmedel hos män och kvinnor

Kvinnor i fertil ålder bör använda en mycket effektiv preventivmetod (t.ex. oral, injicerbar eller hormonell preventivmetod med ett östrogenfritt implantat, progesteronbaserade preventivmedel, hysterektomi, tubal ligering) under användning av everolimus och upp till 8 veckor efter slutet behandling, total abstinens, barriärmetoder, intrauterina anordningar [IUDs] och/eller sterilisering av kvinnor/män).

Manliga patienter är inte förbjudna att skaffa barn.

Fertilitet

Potentialen för everolimus att orsaka infertilitet hos manliga och kvinnliga patienter är okänd, men sekundär amenorré och läkemedelsassocierade luteiniserande hormon/follikelstimulerande hormonobalanser har observerats hos kvinnliga patienter (med hänvisning till prekliniska observationer i reproduktionssystemen hos män och kvinnor ). Baserat på prekliniska data kan behandling med everolimus försämra fertiliteten hos både män och kvinnor.

Används under graviditet och amning

Det finns inga eller begränsade data från användning av everolimus hos gravida kvinnor. Djurstudier har visat reproduktionstoxicitet, inklusive embryotoxicitet och fostertoxicitet. Den potentiella risken för människor är okänd.

Everolimus ska inte användas under graviditet och till kvinnor i fertil ålder som inte använder preventivmetoder.

Det är inte känt om everolimus utsöndras i bröstmjölk. Hos råttor går dock everolimus och/eller dess metaboliter lätt över i mjölken. Därför bör mödrar som tar everolimus sluta amma.

Funktioner av läkemedlets påverkan på förmågan att köra ett fordon eller potentiellt farliga mekanismer

Har inte studerats.

Överdos

Rapporter om fall av överdosering hos människor är begränsade. Enstaka doser upp till 70 mg resulterade i acceptabel tolerabilitet. Vid överdosering bör allmänna stödåtgärder användas.

Släpp blankett och förpackning

I 1 tablett everolimus 5 eller 10 mg. Krospovidon, laktos, hypromellos, laktosmonohydrat, butylhydroxitoluen, magnesiumstearat, som hjälpämnen.

Släpp blankett

Tabletter 2,5; 5 och 10 mg.

Lösliga tabletter 2,3 och 5 mg.

farmakologisk effekt

Antitumör.

Farmakodynamik och farmakokinetik

Farmakodynamik

Ett läkemedel mot cancer som är en hämmare mTOR-kinaser och påverkar specifikt komplexet mTORC1 , som är en regulator av proteinsyntes, kontrollerar celltillväxt och proliferation. Hämningen av dess aktivitet åtföljs av en förlust av förmågan att överföra signaler och stoppa cellcykeln. Detta hämmar spridningen av inte bara tumörceller utan även blodkärl. Som ett resultat avstannar tumörtillväxten. Hos patienter med progressiv njurcellscancer läkemedlet minskade risken för progression med 67 % och ökade livslängden. Hos 36 % var det ingen progression av sjukdomen inom sex månader. Ansökan everolimus avsevärt förbättrar patienternas livskvalitet.

Farmakokinetik

När det tas oralt Cmax i blodet bestäms efter 1-2 h. När det tas med fet mat minskar det Cmax med 54 %. Proteinbindning 74%. Jämviktstillståndet uppnås efter 2 veckors dagligt intag. T1/2 är 30 timmar. Det cirkulerar i blodet oförändrat och i form av 6 huvudmetaboliter, som är 100 gånger sämre i aktivitet. Metaboliter utsöndras främst i avföring och urin. Hos patienter med mild leverdysfunktion, värdet AUC 2 gånger mer än vid normal leverfunktion. Det fanns ingen signifikant effekt av patienternas ålder på clearance av den aktiva substansen.

Indikationer för användning

• neuroendokrina tumörer lunga mag-tarmkanalen och bukspottkörteln;
• njurcellscancer (vid misslyckande antiangiogen terapi );
• hormonberoende hos postmenopausala kvinnor (kombinationsbehandling med en hämmare aromatas );
• subependymala astrocytom hos barn äldre än 3 år;
• Och tuberös skleros .

Kontraindikationer

• överkänslighet;
• laktation;
• ålder upp till 18 år;
• samtidig användning med CYP3A4-inducerare .

Det ordineras med försiktighet före kirurgiska ingrepp, eftersom sårläkning kommer att sakta ner. Samt patienter med ärftlig intolerans galaktos Och laktasbrist . Under behandlingen och inom 2 månader efter avslutad behandling måste preventivmedel användas.

Bieffekter

Vanliga bireaktioner:

• lymfocytopeni , trombocytopeni , anemi ;
• konjunktivit , svullnad av ögonlocken;
• hosta, hemoptys, näsblod;
• brist på aptit, kräkningar, buksmärtor, muntorrhet;
• utslag, klåda,;
• förvärrande;
• ökning av blodet triglycerider , kreatinin ;
• uttorkning, viktminskning;
• anafylaktiska reaktioner , svårt att andas;
• asteni ökad trötthet;
• ödem exacerbation av sekundära infektioner.

Afinitor, bruksanvisning (metod och dosering)

Tabletter tas oralt 1 gång per dag, helst på morgonen, på fastande mage. Tabletterna sväljs hela, utan att krossas, sköljs av med en stor mängd vätska. Behandlingen varar så länge det finns en klinisk effekt. Afinitor 10 mg ordineras vanligtvis, och vid allvarliga biverkningar reduceras dosen till 5 mg.

När den används med CYP3A4-inducerare dosen ökas gradvis till 20 mg, och när behandlingen avbryts återgår de till initialdosen. För äldre görs ingen dosjustering. Det utförs inte heller i strid med njurfunktionen. Dosen reduceras till 5 mg hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Överdos

Fall av överdosering är inte kända. Även med en engångsdos på upp till 70 mg är tolerabiliteten tillfredsställande. Vid överdosering ordineras symtomatisk behandling.

Samspel

Absorptionen och utsöndringen av den aktiva substansen påverkas av läkemedel som interagerar med CYP3A4 Och P-glykoprotein . Koncentration everolimus ökade när de används tillsammans med inhibitorer isoenzym CYP3A4 eller P-glykoprotein . I detta sammanhang bör samtidig administrering av starka hämmare av isoenzymet undvikas: posakonazol , klaritromycin , ritonavir , nefazodon , saquinavir , atazanavir , indinavir .

Biotillgänglighet everolimus ökat i kombination med. Försiktighet bör iakttas med måttliga hämmare isoenzym : ,

Användningsinstruktioner:

CEPTIKAH®

Registreringsnummer: LS-002281 daterad 2012-07-02.

Handelsnamn: Certican®.

Internationellt icke-ägt namn (INN): everolimus.

Doseringsform. Dispergerbara tabletter.

Förening.

1 dispergerbar tablett innehåller: aktiv substans- everolimus 0,1 mg eller 0,25 mg; Hjälpämnen: butylhydroxitoluen 0,01 mg eller 0,025 mg, laktosmonohydrat 0,89 mg eller 2,225 mg, hypromellos 4,00 mg eller 10,00 mg, magnesiumstearat 0,50 mg eller 1,25 mg, kolloidal vattenfri kiseldioxid eller 700 mg spoviddioxid eller 700 mg spoviddioxid eller 700 mg spoviddioxid. 0,00 mg, vattenfri laktos 71,50 mg eller 178,75 mg.

Beskrivning.

Dispergerbara tabletter 0,1 mg: runda, platta cylindriska, vita till gulaktiga tabletter med fasade kanter; marmorering är tillåtet. Ena sidan är graverad med "I" och den andra med "NVR".

Dispergerbara tabletter 0,25 mg: runda, platta, vita till gulaktiga tabletter med fasade kanter; marmorering är tillåtet. Ena sidan är graverad med "JO" och den andra med "NVR".

Farmakoterapeutisk grupp. Immunsuppressivt medel.

ATX-kod: L04AA18.

farmakologiska egenskaper.

Farmakodynamik.

Den aktiva substansen i läkemedlet Certican - everolimus - är en hämmare av den proliferativa signalen. Everolimus utövar sin immunsuppressiva effekt genom att hämma antigenaktiverad T-cellsproliferation och därmed klonal expansion inducerad av specifika T-cellsinterleukiner såsom interleukin-2 och interleukin-15. Everolimus hämmar den intracellulära signalvägen som normalt resulterar i cellproliferation som drivs av bindningen av dessa T-celltillväxtfaktorer till sina respektive receptorer. Blockad av denna signal av everolimus leder till stopp av celldelning i G1-stadiet av cellcykeln. På molekylär nivå bildar everolimus ett komplex med det cytoplasmatiska proteinet FKBP-12. I närvaro av everolimus hämmas fosforylering av p70 S6-kinas stimulerat av tillväxtfaktor. Eftersom p70 S6 kinasfosforylering är under kontroll av FRAP (så kallad m-TOR), tyder dessa data på att everolimus-PKBP-12-komplexet binder till FRAP. FRAP är ett viktigt regulatoriskt protein som kontrollerar cellulär metabolism, tillväxt och proliferation; störningen av FRAP-funktionen förklarar således cellcykelstoppet som induceras av everolimus. Everolimus har alltså en annan verkningsmekanism än ciklosporin. I prekliniska allotransplantationsmodeller har kombinationen av everolimus och ciklosporin visat sig vara effektivare än var för sig.

Effekten av everolimus är inte begränsad till effekten på T-celler. Det hämmar stimulerade tillväxtfaktorer. proliferation av både hematopoetiska och icke-hematopoetiska celler (t.ex. glatta muskelceller). Tillväxtfaktorstimulerad proliferation av vaskulära glatta muskelceller, som utlöses av skador på endotelceller och leder till bildandet av neointima, spelar en nyckelroll i patogenesen av kronisk avstötning. Experimentella studier har visat hämning av neointima-bildning hos råttor med aorta-allotransplantat.

Farmakokinetik.

Sugning. Efter oral administrering uppnås maximal koncentration (Cmax) efter 1-2 timmar. Hos patienter efter transplantation är koncentrationen av everolimus i blodet proportionell mot dosen som tas i dosintervallet från 0,25 mg till 15 mg. Baserat på area under the curve (AUC) är den relativa biotillgängligheten för de dispergerbara tabletterna jämfört med den konventionella tabletten 0,90 (90 % CI0,76-1,07). Påverkan av föda: Cmax och AUC för everolimus minskade med 60 % respektive 16 % när tabletterna togs tillsammans med en mycket fet måltid. För att minimera variationen ska Certican tas antingen med eller utan enbart mat.

Distribution. Förhållandet mellan koncentrationen av everolimus i blodet och dess koncentration i plasma ligger i intervallet från 17% till 73% och beror på koncentrationsvärdena i intervallet från 5 till 5000 ng / ml. Hos friska frivilliga och patienter med måttligt nedsatt leverfunktion

plasmaproteinbindningen är cirka 74 %. Distributionsvolymen i slutfasen (Vz/F) hos patienter efter njurtransplantation som står på underhållsbehandling är 342 ± 107 liter.

Ämnesomsättning. Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och P-glykoprotein. De huvudsakliga metaboliska vägarna som identifierades hos människor var monohydroxylering och O-dealkylering. De två huvudmetaboliterna bildas genom hydrolys av den cykliska laktonen. Ingen av dem har signifikant immunsuppressiv aktivitet. I den systemiska cirkulationen är huvudsakligen everolimus.

Uttag. Efter administrering av en engångsdos radiomärkt everolimus till transplanterade patienter som fick ciklosporin, bestämdes det mesta (80 %) av radioaktiviteten i avföringen, en liten mängd (5 %) utsöndrades i urinen. Den oförändrade substansen bestämdes inte vare sig i urinen eller i avföringen.

Farmakokinetik vid steady state.

Farmakokinetiken hos patienter med njur- och hjärttransplantationer som fick everolimus 2 gånger om dagen samtidigt med ciklosporin i form av en mikroemulsion var jämförbar. Steady-state uppnåddes dag 4 med ackumulering i blodet vid koncentrationer som var 2-3 gånger högre än de i blodet efter den första dosen. Efter att ha tagit läkemedlet är T max 1-2 timmar. Vid doser på 0,75 mg och 1,5 mg 2 gånger om dagen är medelvärdena för C max 11,1±4,6 och 20,3±8,0 ng/ml, de genomsnittliga AUC-värdena är 75±31 och 131±59 h/ml. , respektive. Vid doser på 0,75 mg och 1,5 mg 2 gånger om dagen är CO för everolimus i blodet i genomsnitt 4,1 ± 2,1 respektive 7,1 ± 4,6 ng/ml (Co är den basala koncentrationen som bestäms av på morgonen före nästa dos). Everolimus-exponeringen förblir stabil under det första året efter transplantationen. Co var starkt korrelerad med AUC med en korrelationskoefficient som sträckte sig mellan 0,86 och 0,94. Baserat på analysen av farmakokinetiken hos patienter efter transplantation är det totala clearance (CL/F) 8,8 l/h (intervall är 27%), den centrala distributionsvolymen (Vc/F) är 110 l (intervall är 36%) . Halveringstiden är 28 ± 7 timmar.

Farmakokinetik hos vissa patientgrupper.

Leverdysfunktion.

Hos 8 patienter med måttligt gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass B) ökade AUC för everolimus cirka två gånger jämfört med 8 friska frivilliga. AUC var positivt korrelerad med serumbilirubinkoncentration och förlängning av protrombintid och negativt korrelerad med serumalbuminkoncentration. Om bilirubinkoncentrationen var > 34 µmol/L var protrombintiden > 1,3 INR (förlängning > 4 sekunder) och/eller albuminkoncentrationen var< 35 г/л, то наблюдалась тенденция к увеличению показателя AUC у пациентов с умеренно выраженной печеночной недостаточностью. Воздействие тяжелой печеночной недостаточности (класс С Чайлд-Пью) на AUC не изучено, но, вероятно, оно такое же или более выраженное, чем воздействие умеренной печеночной недостаточности.

Njurdysfunktion.

Njursvikt efter transplantation (kreatininclearance 11-107 ml/min) påverkade inte de farmakokinetiska parametrarna för everolimus.

Pediatrik.

Everolimus-clearance ökade linjärt med patientens ålder (från 1 till 16 år), kroppsyta (0,49-1,92 m2) och kroppsvikt (11-77 kg). Vid steady state var clearance 10,2 ± 3,0 l/h/m 2, halveringstid -,30 ± 11 h. Nitton de novo njurtransplanterade patienter i åldern 1 till 16 år fick Certican i form av dispergerbara tabletter i en dos av 0,8 mg / m 2 (max - 1,5 mg) 2 gånger om dagen med ciklosporin i form av en mikroemulsion. Hos dessa patienter var AUC för everolimus 87±27 ng*h/ml, vilket överensstämde med det för vuxna som fick 0,75 mg två gånger dagligen. Vid steady state var basalkoncentrationen 4,4±1,7 ng/ml.

vuxna patienter.

Hos vuxna patienter i åldrarna 16 till 70 år sågs en minskning av clearance av everolimus med 0,33 % per år. Dosjustering krävs inte.

Negroida patienter.

Baserat på analysen av befolkningens farmakokinetik var det totala clearance högre hos patienter av den svarta rasen med i genomsnitt 20 %.

Effekt av exponering på effektivitet.

Hos njur- och hjärttransplanterade fann man ett samband mellan basala everolimuskoncentrationer och förekomsten av biopsibevisad akut avstötning och trombocytopeni inom 6 månader efter transplantationen.

njurtransplantation
C o (ng/ml)
Inget avslag
Trombocytopeni (<100х10 9 /л)
Hjärttransplantation
C o (ng/ml)
Inget avslag
Trombocytopeni (<75х10 9 /л)

Indikationer för användning.

Förebyggande av transplantatavstötning hos vuxna njur- och hjärtmottagare med låg och måttlig immunologisk risk som får grundläggande immunsuppressiv behandling med ciklosporin i form av en mikroemulsion och glukokortikosteroider.

Kontraindikationer.

Överkänslighet mot everolimus, sirolimus eller andra komponenter i läkemedlet.

Sällsynta ärftliga störningar associerade med galaktosintolerans, allvarlig laktasbrist eller glukos-galaktosmalabsorption.

Barn och tonåringar upp till 18 år.

Försiktigt.

Allvarlig leversvikt.

Everolimus har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion. Det rekommenderas att everolimus plasmakoncentrationer övervakas noggrant hos patienter med nedsatt leverfunktion.

Användning av Certican med en full dos ciklosporin ökar risken för njursvikt.

För att undvika utvecklingen av sådan dysfunktion är det nödvändigt att använda läkemedlet med reducerade doser av ciklosporin. Regelbunden övervakning av njurfunktionen rekommenderas för alla patienter. Med en ökning av serumkreatininkoncentrationen bör man överväga att justera den immunsuppressiva behandlingsregimen, i synnerhet att minska dosen av ciklosporin.

Försiktighet bör iakttas vid samtidig användning av andra läkemedel som har en negativ effekt på njurfunktionen.

I kliniska prövningar användes Certican i kombination med ciklosporinmikroemulsion, basiliximab och glukokortikosteroider. Det finns inga adekvata studier av kombinationen av Certican med andra läkemedel än de som anges ovan.

Försiktighet bör iakttas vid användning av induktionsterapi med tymoglobulin (kaninantitymocytglobulin) och en immunsuppressionsregim inklusive Certican/ciklosporin/kortikosteroider. Enligt kliniska studier på hjärttransplanterade ledde samtidig användning av tymoglobulininduktionsterapi och Certican/ciklosporin/kortikosteroidregimen (vid koncentrationer som rekommenderas för hjärttransplantation) till en ökning av antalet fall av allvarliga infektionssjukdomar under de första tre månaderna efter transplantation. Dessa episoder var associerade med högre dödlighet bland patienter som krävde sjukhusvistelse och riskerade att utveckla hyperimmunsuppression.

Används under graviditet och under amning.

Det finns inga data om användning av Certican hos gravida kvinnor. Experimentella studier har visat förekomsten av toxiska effekter på reproduktion, inklusive embryotoxicitet och fostertoxicitet. Det är inte känt om det finns en potentiell risk för människor.

Läkemedlet ska inte användas till gravida kvinnor, såvida inte den förväntade nyttan för modern uppväger den potentiella risken för fostret. Kvinnor i fertil ålder bör rådas att använda effektiva preventivmedel under behandling med Certican och i 8 veckor efter avslutad behandling.

Det är inte känt om everolimus utsöndras i human bröstmjölk. I experimentella studier har det visat sig att everolimus och/eller dess metaboliter snabbt tränger in i mjölken hos digivande råttor. Därför bör kvinnor som får Certican inte amma.

Användning hos barn.

Data om användningen av läkemedlet Certican hos barn och ungdomar räcker inte för att rekommendera användningen av läkemedlet i denna kategori av patienter."Det finns dock begränsade studier om användningen av läkemedlet Certican vid pediatrisk njurtransplantation.

Appliceringsmetod och dos.

Läkemedlet appliceras i form av en dispersion (små fasta partiklar i vatten).

Den dagliga dosen av Certican är alltid uppdelad i 2 doser; läkemedlet tas antingen alltid med mat eller alltid utan det. Certican tas samtidigt som ciklosporin i form av en mikroemulsion. Det kan vara nödvändigt att justera doseringsregimen för Certican med hänsyn till uppnådda plasmakoncentrationer, tolerabilitet, individuellt svar på behandlingen, förändringar i samtidig läkemedelsbehandling och den kliniska situationen. Dosjusteringar kan göras med 4-5 dagars intervall (baserat på everolimus basalkoncentration).

Representanter för den negroida rasen.

Incidensen av biopsibevisad akut avstötning var högre hos svarta än hos icke-svarta. Baserat på den begränsade information som finns tillgänglig kan svarta behöva en högre dos av Certican för att uppnå samma effekt som hos andra patienter som får läkemedlet i rekommenderade vuxendoser. För närvarande tillgängliga effekt- och säkerhetsdata är otillräckliga för att ge specifika rekommendationer för användning av everolimus hos svarta.

Äldre patienter (> 65 år).

Klinisk erfarenhet av Certican hos patienter > 65 år är begränsad. Det fanns dock inga tydliga skillnader i farmakokinetiken för everolimus hos patienter > 65-70 år jämfört med yngre vuxna.

Patienter med nedsatt njurfunktion.

Hos patienter med nedsatt njurfunktion krävs ingen dosjustering.

Patienter med nedsatt leverfunktion.

Hos patienter med leverinsufficiens bör basalkoncentrationen av everolimus i helblod övervakas noggrant. Hos patienter med mild till måttlig leverinsufficiens (Child-Pugh klass A eller B) bör dosen av Certican minskas med cirka 2 gånger jämfört med den genomsnittliga dosen i fall där det finns en kombination av två av följande indikatorer: bilirubin > 34 µmol/l (> 2 mg/dl), albumin< 35 г/л (< 3,5 г/дл), международное нормализованное отношение, MHO (INR, International Normalized Ratio) >1,3 (förlängning av protrombintid > 4 sekunder). Ytterligare dostitrering utförs baserat på terapeutiska övervakningsdata. Everolimus har inte studerats hos patienter med gravt nedsatt leverfunktion (Child-Pugh klass C). Terapeutisk övervakning

Regelbunden övervakning av den terapeutiska koncentrationen av everolimus i helblod rekommenderas. Baserat på exponeringseffektivitet och exponeringssäkerhetsanalys fann man att hos patienter med Co > 3,0 ng/mL var förekomsten av biopsibevisad akut avstötning av både njure och hjärta lägre än hos patienter med Co.< 3,0 нг/мл. Рекомендуемый верхний предел диапазона терапевтической концентрации эверолимуса составляет 8 нг/мл. Концентрации выше" 12 нг/мл не изучались. Рекомендуемые терапевтические уровни эверолимуса основаны на применении метода хроматографии. Особенно важно контролировать концентрации эверолимуса в крови у пациентов с печеночной недостаточностью в период одновременного применения сильных индукторов и ингибиторов изофермента CYP3A4, при переходе на другую лекарственную форму и/или если доза циклоспорина значительно снижена.

Koncentrationen av everolimus i blodet vid användning av dispergerbara tabletter kan vara något lägre än vid användning av konventionella tabletter.

Det är att föredra att justera doseringsregimen för Certican baserat på everolimus Co-värden som bestämts mer än 4-5 dagar efter föregående dosändring. Eftersom ciklosporin interagerar med everolimus, är en minskning av koncentrationen av den senare möjlig om koncentrationen av ciklosporin reduceras avsevärt (Co< 50 нг/мл).

Certican ska inte användas under lång tid med full dos ciklosporin. En minskning av dosen av ciklosporin hos njurtransplanterade patienter som behandlades med Certican resulterade i en förbättring av njurfunktionen. Dosminskning av ciklosporin bör påbörjas omedelbart efter transplantation. Samtidigt är de rekommenderade värdena för den kvarvarande koncentrationen av ciklosporin i blodplasman 12 timmar efter att ha tagit läkemedlet (Co-övervakning): under perioden upp till 1 månad - 100-200 ng / ml; 2-3 månader -75-150 ng/ml; 4-5 månader - 50-100 ng / ml; 6-12 månader - 25-50 ng / ml. Innan du minskar dosen av ciklosporin är det nödvändigt att se till att den basala koncentrationen av everolimus i blodet (Co) är lika med eller högre än 3 ng / ml.

För hjärttransplanterade patienter i underhållsfasen bör dosen av ciklosporin minskas en månad efter transplantationen för att förbättra njurfunktionen. Med progression av njurdysfunktion eller om det beräknade värdet av kreatininclearance är< 60 мл/мин, необходима коррекция режима терапии. На основании данных, полученных в клинических исследованиях, установлено, что при назначении эверолимуса у данной категории больных целевые концентрации циклоспорина в плазме по данным Со мониторинга должны быть следующими: 200-300 нг/мл к 1 месяцу после трансплантации, 150-250 нг/мл через 2 месяца, 100-200 нг/мл через 3-4 месяца, 75-150 нг/мл через 5-6 месяцев, 50-100 нг/мл через 7-12 месяцев. Перед снижением дозы циклоспорина необходимо удостовериться, что базальная концентрация эверолимуса в крови (Со) равна или выше 3 нг/мл.

Administreras med en 10 ml oral spruta.

Lägg de dispergerbara tabletterna i sprutan. Den maximala mängden Certican som kan användas för att bereda en dispersion med en volym vatten på 10 ml (spruta 10 ml) är 1,25 mg. Tillsätt vatten upp till 5 ml-märket. Vänta 90 sekunder medan du försiktigt skakar sprutan. Efter att dispersionen har bildats, injicera innehållet i sprutan direkt i munnen. Skölj sprutan med 5 ml vatten och injicera innehållet i munnen. Efter det bör du dricka 10-100 ml vatten. Mottagning från en plastmugg

Placera mängden Certican dispergerbara tabletter i en plastmugg som innehåller cirka 25 ml vatten. Den maximala mängden av läkemedlet Certican, från vilken en dispersion med en volym vatten på 25 ml kan framställas, är 1,5 mg. Låt koppen stå i cirka 2 minuter så att en dispersion kan bildas; Skaka innehållet i koppen före användning så att tabletterna kan lösas upp. Skölj omedelbart koppen med 25 ml vatten och drick upp innehållet helt.

Introduktion genom naso-gastrisk sond.

Placera mängden Certican dispergerbara tabletter i en liten medicinsk plastbägare som innehåller 10 ml vatten. Vänta 90 sekunder medan du vrider glaset något. Dra upp dispersionen i sprutan och gå långsamt (inom 40 sekunder) in genom den naso-gastriska slangen. Skölj glaset (och sprutan) 3 gånger med 5 ml vatten och injicera genom ett rör. Skölj sedan sonden med 10 ml vatten. Efter administrering av läkemedlet Certican ska naso-magslangen klämmas fast i minst 30 minuter.

Om ciklosporin i form av en mikroemulsion även administreras via en naso-gastrisk sond, måste detta göras före administrering av mängden Certican. Dessa två läkemedel ska inte blandas.

Sidoeffekt.

Data om frekvensen av biverkningar erhölls under kliniska studier, varav 5 var på patienter med en de-novo-transplanterad njure (sammanslagna data från 2497 patienter), den andra på patienter med ett de-novo-transplanterat hjärta (poolade data från 1531 patienter ). ). I dessa randomiserade, dubbelblinda, kontrollerade, multicenter kliniska prövningar användes Certican i kombination med mikroemulsionscyklosporin och glukokortikosteroider.

Följande kriterier användes för att bestämma frekvensen av biverkningar: mycket ofta (> 1/10); ofta (>1/100,<1/10); нечасто (>1/1000, <1/100); редко (>1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Nedan listas biverkningar som kan eller kan vara förknippade med användningen av läkemedlet Certican, som registrerades i kliniska fas III-prövningar (njur- eller hjärttransplantation).

Störningar i det endokrina systemet: sällan - hypogonadism hos män (minskning av testosteronnivåer, ökade nivåer av follikelstimulerande och luteiniserande hormoner).

Metaboliska och näringsmässiga störningar: mycket ofta - hyperkolesterolemi,

hyperlipidemi; ofta - hypertriglyceridemi, nydiagnostiserad diabetes mellitus.

Hjärtsjukdomar: mycket ofta - perikardiell effusion 2.

Vaskulära störningar: ofta - förhöjt blodtryck, lymfocele 3,

venös trombos, trombos av transplanterade organ, sällan leukocytoklastisk

vaskulit 5.

Andningsvägar, bröstkorg och mediastinum: mycket ofta - pleural effusion 2; sällan - interstitiell lungsjukdom, pulmonell alveolär proteinos.

Störningar i matsmältningssystemet: ofta - buksmärtor, diarré, illamående, pankreatit, kräkningar, stomatit / sårbildning i munslemhinnan. På sidan av levern och gallvägarna: sällan - hepatit, nedsatt leverfunktion, gulsot, ökad aktivitet av alaninaminotransferas, aspartataminotransferas, gamma-glutamyltransferas.

Hud och subkutan vävnad: ofta - angioödem, akne, komplikationer från operationssåret; sällan - utslag.

Muskuloskeletala och bindvävssjukdomar: sällan - myalgi. Njur- och urinvägssjukdomar: ofta - proteinuri 3; sällan - nekros av njurtubuli, pyelonefrit.

Könsorgan och bröstsjukdomar: ofta - erektil dysfunktion.

Allmänna störningar och störningar på injektionsstället: ofta - svullnad, smärta, bromsning av reparativa processer.

1 - En dosberoende effekt etablerades eller detta fenomen observerades mycket oftare hos patienter som fick läkemedlet i en dos på 3 mg / dag;

2 - Med hjärttransplantation;

3 - Med njurtransplantation;

4 - främst hos patienter som samtidigt tar angiotensin-konverterande enzym (ACE)-hämmare;

5 - data från studier efter marknadsföring.

I kontrollerade kliniska studier som involverade 2781 patienter som fick Certican (1,5 mg eller 3,0 mg/dag) i kombination med andra immunsuppressiva medel och observerades i minst ett år, observerades fall av malignitet hos 2,9 %, hos 1, 0 % - maligna neoplasmer i hud, lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar utvecklade hos 0,40 % av patienterna. Förekomsten av dessa biverkningar kan bero på omfattningen och varaktigheten av immunsuppressiv terapi. I huvudstudierna observerades en ökning av serumkreatininkoncentrationen oftare hos patienter som fick Certican i kombination med en full dos mikroemulsionsciklosporin än hos patienter i kontrollgruppen. Den totala förekomsten av biverkningar var lägre med en reducerad dos av mikroemulsionscyklosporin. Läkemedlets säkerhetsprofil i studier när läkemedlet användes tillsammans med reducerad dos av ciklosporin var densamma som i de 3 huvudstudierna, där en standarddos av ciklosporin ordinerades. När Certican användes tillsammans med en reducerad dos av ciklosporin noterades dock en ökning av plasmakreatininkoncentrationen mer sällan och lägre medel- och mediobserverades än i andra fas III-studier. En låg nivå av virusinfektion, främst cytomegalovirus (CMV) hos patienter efter hjärt- och njurtransplantation och VC-virus (polyomavirus typ 1) hos patienter efter njurtransplantation, observerades under utnämningen av immunsuppressiv behandling med läkemedlet Certican hos patienter med en transplanterad njure.

Vid användning av m-TOR-hämmare, inklusive everolimus, noterades sällan skada på lungparenkymet, såsom inflammation i lungparenkym (pneumonit) och/eller lungfibros av icke-infektiös etiologi, i enstaka fall med dödlig utgång. . I de flesta fall noterades försvinnandet av dessa biverkningar efter avslutad behandling med Certican och/eller utnämning av glukokortikosteroider. Om några av de biverkningar som anges i instruktionerna förvärras, eller om du märker några andra biverkningar som inte anges i instruktionerna, tala om för din läkare.

Överdos.

I experimentella studier har everolimus visats ha låg potential för akut toxicitet. Efter engångsdoser på 2000 mg/kg oralt observerades inga dödliga utfall eller allvarlig toxicitet hos möss och råttor (intervallkontroll). Rapporter om fall av överdosering hos människor är mycket begränsade. Det finns bara ett fall av oavsiktligt intag av everolimus 1,5 mg av ett barn i åldern 2 år, utan några biverkningar observerade. Med en enstaka oral dos upp till 25 mg hos patienter efter transplantation observerades en acceptabel tolerabilitet av läkemedlet. I alla fall av överdosering bör generella stödåtgärder sättas in.

Interaktion med andra läkemedel och andra typer av interaktion.

Everolimus metaboliseras huvudsakligen i levern och till viss del i tarmväggen med deltagande av CYP3A4-isoenzymet. Everolimus är också ett substrat för bärarproteinet P-glykoprotein. Därför kan absorption och efterföljande eliminering av systemiskt absorberad everolimus påverkas av läkemedel som interagerar med CYP3A4 och/eller P-glykoprotein.

Kombinerad användning av Certican med starka hämmare eller inducerare av CYP3A4-isoenzymet rekommenderas inte.

P-glykoproteinhämmare kan minska frisättningen av everolimus från tarmceller och öka serumkoncentrationen av everolimus. In vitro var everolimus en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och CYP2D6, vilket potentiellt ökade plasmakoncentrationerna av läkemedel som utsöndras av dessa enzymer. Därför bör försiktighet iakttas när Certican administreras samtidigt med CYP3A4- och CYP2D6-substrat som har ett snävt terapeutiskt index. Alla interaktionsstudier in vivo utfördes utan samtidig användning av ciklosporin.

Cyklosporin (CYP3A4 / P-glykoproteinhämmare).

Biotillgängligheten av everolimus ökade signifikant vid samtidig användning av ciklosporin. I en singeldosstudie på friska frivilliga, ökade ciklosporinmikroemulsion (Sandimmun® Neoral®) everolimus AUC med 168 % (46 % till 365 %) och Cmax med 82 % (25 % till 158 %) jämfört med endast en everolimus. Vid ändring av dosen av ciklosporin kan en korrigering av doseringsregimen för everolimus krävas. Den kliniska betydelsen av effekten av läkemedlet Certican på farmakokinetiken för ciklosporin är minimal hos njur- och hjärttransplanterade patienter som får ciklosporin i form av en mikroemulsion.

Rifampicin (CYP3A4 isoenzyminducerare).

Hos friska frivilliga som fått tidigare behandling med flera doser rifampicin, med efterföljande användning av läkemedlet i en singeldos, var det en nästan 3-faldig ökning av everolimus-clearance och en minskning av C max med 58 % och AUC med 58 %.

63 %. Kombinerad användning av Certican och rifampicin rekommenderas inte.

Atorvastatin (CYP3A4-substrat) och pravastatj (P-glykoproteinsubstrat) Endosadministrering av läkemedlet med atorvastatin eller pravastatin till friska frivilliga påverkade inte kliniskt signifikant farmakokinetiken för atorvastatin, pravastatin och everolimus, liksom den totala plasma-HMG-CoA reduktas bioreaktivitet. Dessa resultat kan dock inte extrapoleras till andra HMG-CoA-reduktashämmare. Patienter som får HMG-CoA-reduktashämmare bör övervakas med avseende på utveckling av rabdomyolys och andra biverkningar i enlighet med instruktionerna för användning av ovanstående läkemedel.

En annan möjlig interaktion.

Måttliga hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein kan öka koncentrationen av everolimus i blodet (till exempel svampdödande medel - flukonazol, antibiotika - makrolider, erytromycin, blockerare av "långsamma" kalciumkanaler - verapamil, nikardipin, diltiazem; antivirala medel, inklusive för behandling av HIV-infektioner: nelfinavir, indinavir, amprenavir, nevirapin, efavirenz). Inducerare av isoenzymet CYP3A4 kan öka metabolismen av everolimus och minska koncentrationen av everolimus i blodet (till exempel johannesört), antikonvulsiva medel: karbamazepin, fenobarbital, fenytoin.

Grapefrukt och grapefruktjuice påverkar aktiviteten av cytokrom P450 och P-glykoprotein, så användningen av dem bör undvikas när du använder Certican.

Vaccination.

Immunsuppressiva medel kan störa svaret på vaccination; mot bakgrund av läkemedelsbehandling kan vaccination vara mindre effektivt. Användning av levande vacciner bör undvikas.

Speciella instruktioner.

Behandling med Certican bör endast initieras och administreras av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi efter organtransplantation och som kan övervaka helblodskoncentrationer av everolimus. Användningen av Certican hos patienter med hög immunologisk risk har inte studerats tillräckligt.

Kombinerad användning av läkemedlet med starka hämmare av isoenzymet CYP3A4 (till exempel ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) och inducerare (till exempel rifampicin, rifabutin) rekommenderas inte, såvida inte den förväntade nyttan av sådan terapi. uppväger den potentiella risken. Det rekommenderas att övervaka koncentrationen av everolimus i helblod med samtidig användning med inducerare eller hämmare av CYP3A4-isoenzymet och efter att de har avbrutits.

Patienter som får immunsuppressiv behandling, inklusive Certican, har en ökad risk att utveckla lymfom och andra maligniteter, särskilt i huden. Den absoluta risken är förknippad med varaktigheten och intensiteten av immunsuppression snarare än med användningen av ett visst läkemedel. Patienter bör övervakas regelbundet för hudskador. Patienter bör rådas att minimera exponeringen för ultraviolett strålning, solljus och använda lämpligt solskyddsmedel.

Användningen av Certican var förknippad med utvecklingen av angioödem. I de allra flesta av dessa fall fick patienterna samtidigt ACE-hämmare som samtidig behandling.

Vid användning av läkemedlet Certican tillsammans med ciklosporin hos patienter med en de-novo-transplanterad njure kan proteinuri utvecklas. Risken för att utveckla proteinuri är proportionell mot serumkoncentrationen av everolimus. Hos njurtransplanterade mottagare som redan hade måttlig proteinuri och som fick underhållsimmunsuppression baserad på kalcineurinhämmare (CNIs) skedde en ökning av proteinuri med fullständig ersättning av CNI med Certican. Denna försämring var reversibel vid avbrytande av Certican-behandling och återgång till CNI-baserad behandling. Säkerheten och effekten av att byta från CNI till Certican i denna grupp av patienter har inte fastställts. Proteinuri bör övervakas hos patienter som får Certican.

Den kombinerade användningen av Certican och CNI-preparat kan öka risken för CNI-inducerat hemolytiskt uremiskt syndrom, trombocytopen purpura och trombotisk mikroangiopati.

Mot bakgrund av användningen av läkemedlet under de första 30 dagarna efter transplantationen noterades en ökad risk för att utveckla trombos i njurartären eller venen, vilket leder till transplantatavstötning.

Certican, liksom andra m-TOR-hämmare, kan försämra sårläkningsprocessen, leda till komplikationer efter transplantation som kräver kirurgiskt ingrepp: såravfall, ansamling av exsudat, sårinfektion. Njurmottagare med övervikt tenderar att utveckla lymfocyter. Hjärttransplanterade patienter kan utveckla perikardiell och pleurautgjutning.

Mot bakgrund av användningen av läkemedlet Certican ökar risken för nydiagnostiserad diabetes mellitus, därför är noggrann övervakning av blodsockernivåerna nödvändig.

Reversibel azoospermi och oligospermi har rapporterats hos patienter som behandlats med m-TOR-hämmare. Prekliniska toxikologiska studier har visat att everolimus kan minska spermatogenesen. Risken för manlig infertilitet kan vara en potentiell biverkning vid långtidsbehandling med Certican.

Patienter som får immunsuppressiva läkemedel, inklusive Certican, löper risk att utveckla infektioner, särskilt de som orsakas av opportunistiska patogener (bakterier, svampar, virus, protozoer). Det finns rapporter om utveckling av dödliga infektioner och sepsis vid användning av läkemedlet. Av de opportunistiska infektioner som förekommer hos patienter som får immunsuppressiv terapi är det möjligt att utveckla VC-virusassocierad nefropati som leder till avstötning av njurtransplantat och potentiellt dödlig JC-virusassocierad progressiv multipel leukoencefalopati (PML). Dessa infektioner beror på det allmänna immunsuppressionskomplexet och bör beaktas i differentialdiagnosen vid en minskning av den transplanterade njurens funktion och utveckling av neurologiska symtom.

I kliniska studier av läkemedlet genomfördes förebyggandet av utvecklingen av lunginflammation orsakad av Pneumocystis jiroveci (carini) i 12 månader efter transplantationen.

Interstitiell lungsjukdom bör misstänkas hos "patienter med en ihållande klinisk presentation av lunginflammation som har misslyckats med antibiotikabehandling och utesluter infektions-, neoplastiska eller andra icke-läkemedelsrelaterade processer." med ökad risk att utveckla denna infektion.

Samtidig administrering av Certican och mikroemulsionscyklosporin hos transplanterade patienter har associerats med förhöjda serumkolesterol- och triglyceridnivåer, vilket kan kräva lämplig behandling. Patienter som får Certican bör övervakas med avseende på hyperlipidemi; vid behov, behandla med lipidsänkande medel och ordinera en lämplig korrigerande diet. Det är nödvändigt att utvärdera risk/nytta-förhållandet för patienter som har diagnostiserats med hyperlipidemi innan behandling med immunsuppressiva medel, inklusive Certican, påbörjas. Risk/nytta-förhållandet vid fortsatt behandling med Certican hos patienter med svår refraktär hyperlipidemi bör också bedömas. Patienter som får HMG-CoA-reduktashämmare och/eller fibrater bör övervakas med avseende på utveckling av rabdomyolys och andra biverkningar orsakade av ovanstående läkemedel.

Påverkan på förmågan att utföra potentiellt farliga aktiviteter som kräver ökad koncentration av uppmärksamhet och hastighet av psykomotoriska reaktioner (köra bil, arbeta med rörliga mekanismer etc.) Studier av effekten av Certican på förmågan att köra bil och arbeta med mekanismer har inte genomförts.

Släpp blankett.

Dispergerbara tabletter 0,1 mg: 10 tabletter i blisterförpackning PA/Alu/PVC. På 5, 6, 10 och 25 blister tillsammans med instruktionerna i en kartongförpackning. Dispergerbara tabletter 0,25 mg: 10 tabletter i blisterförpackning PA/Alu/PVC. På 5, 6, 10 och 25 blister tillsammans med instruktionerna i en kartongförpackning.

Förvaringsförhållanden.

På en torr plats skyddad från ljus vid en temperatur som inte överstiger 25 ° C. Läkemedlet bör förvaras utom räckhåll för barn.

Bäst före datum.

3 år. Använd inte läkemedlet efter det utgångsdatum som anges på förpackningen.

Villkor för expediering från apotek.

Släpps på recept.

Tillverkare. " Novartis Pharma AG, Schweiz.

Everolimus hänvisar till kemiska medel för att bekämpa utvecklingen av maligna tumörer.

Former för utsläpp, sammansättning och förpackning

Everolimus finns i tablettform med olika kvantitativ sammansättning av den aktiva substansen: 2,5 mg, 5 mg och 10 mg.

Läkemedlet är känt under varumärket "Afinitor" med den aktiva ingrediensen everolimus.

Tabletterna är förpackade i kartonger i mängden 3, 6 eller 9 blister, som innehåller 10 tabletter av vita eller gulaktiga (krämfärgade) nyanser.

Afinitor tabletter är avlånga, platta. På ena sidan av tabletten är det ingraverat "NBR".

Den andra sidan är ett identifieringsmärke för det kvantitativa innehållet av everolimus:

• tabletter med 2,5 mg är graverade med "LCL";
• tabletter med 5 mg är graverade med "5";
• 10 mg tabletter är graverade med "UHE".

Förutom everolimus innehåller tabletter med olika innehåll av den aktiva substansen hjälpämnen:

• torkad laktos - från 71,875 mg (1 del) till 287,5 mg (4 delar);
• krospovidon - från 25 mg till 100 mg (1: 4 proportioner bevaras);
• steariskt magnesium - från 0,625 mg till 2,5 mg (samma proportioner);
• hypromellos (i proportion) - 22,5 mg - 90 mg;
• ett toluenderivat med ersättning av två väteatomer i bensenringen för en butylradikal och en hydroxogrupp - 0,055 mg - 0,22 mg;
• laktos i kristallin monohydratform - 2,45 mg - 9,8 mg.

Tillverkare

Tillverkare av alla läkemedel som innehåller everolimus (Afinitor och Certican) är det schweiziska läkemedelsföretaget Novartis Pharma AG.

Indikationer för användning

I fallet med låg effektivitet av terapeutiska medel vid behandling av många former av maligna neoplasmer med eller utan metastaser till andra organ, ordineras preparat med everolimus.

Övning visar läkemedlets effektivitet vid behandling av maligna neoplasmer av neuroendokrin natur i och i matsmältningssystemets organ.

Efter exponering för hormonella medel är det effektivt att verka på maligna celler med everolimus i kombination med en aromatashämmare. Läkemedlet används bäst i hormonberoende form hos postmenopausala patienter.

Om det inte finns några akuta indikationer för kirurgisk resektion av ett angiomyolipom i njuren, ingår everolimus i behandlingsregimen, förutsatt att njurens angiomyolipom är förknippat med tuberös skleros. Tuberös skleros är också en indikation för användning av everolimus vid diagnos av subependymala jättecellastrocytom.

Obligatoriska villkor för användning av everolimus i det senare fallet är åldern på minst 3 år och frånvaron av möjligheten till kirurgisk resektion av tumören.

Kontraindikationer

Läkemedel med everolimus används inte vid subependymala jättecellastrocytom med leverförvärring enligt Child-Pugh-klassificeringen på 5-15 poäng (Child A, B och C) hos patienter 3-18 år gamla.

För patienter över 18 år är everolimus-preparat inte tillämpliga med nedsatt leverfunktion från 10 till 15 poäng enligt Child-Pugh-klassificeringen. Åldersbegränsningar för användning av everolimus är den yngre förskoleperioden (dagis) med den subependymala karaktären av jättecellastrocytom.

I frånvaro av subependymala jättecellastrocytom ska everolimus inte ges till patienter under 18 år.

Under dräktighetsperioden och amningsperioden ska everolimus inte förskrivas. Vid detektering av individuell intolerans inte bara mot everolimus, utan också mot alla derivat av rapamycin. En universell kontraindikation är patientens ökade känslighet för läkemedlets hjälpämnen för bättre absorption av everolimus.

Everolimus verkningsmekanism

Everolimus är en proteintyrosinkinashämmare som har en immunsuppressiv effekt på processen för maligna cellproliferation.

Den förmedlade inhiberingen av proliferation är associerad med en initial effekt på antigenet associerat med T-lymfocyter. Vidare visar specifika T-lymfocyter (interleukin-2 och interleukin-15) hämning av proliferation, vilket stoppar klonal expansion.

Hämning av reaktioner är också associerad med det intracellulära sättet för signalöverföring av proliferationsmekanismen, vilket blockerar motsvarande receptorer. Proliferation stoppar vid interfasstadiet, under den försyntetiska perioden G1.

Den molekylära nivån av everolimus verkningsmekanism är associerad med bildningen av everolimus-proteinet FKBP-12-komplexet. Det nämnda proteinet är lokaliserat i cellernas cytoplasma. Effekten av everolimus är associerad med hämning av reaktionen av ATP-bildning av enzymet p70 S6 kinas.

I sin tur bildas p70 S6-kinas på grund av en enzymatisk reaktion med deltagande av m-TOR-proteinet. Den initiala hämningen av proliferationsreaktioner av denna anledning är associerad med blockering av aktiviteten av m-TOR-proteinet.

Även om verkningsmekanismen för everolimus skiljer sig från farmakodynamiken för ciklosporin med liknande effekt, har den kombinerade användningen av de två läkemedlen en mer tillförlitlig effekt på proliferationen av påverkade celler, vilket har visats i allotransplantationsmodeller.

Förutom den T-lymfocytiska proliferationsvägen avslöjades effekten av everolimus på celler som inte är förknippade med hematopoiesis (släta muskelceller i inre organ). Patogenesen av kronisk avstötning av tidigare endotelceller som finns i neointimala lesionszonen förklaras också av proliferativa förändringar.

Fibroblaster, endoteliocyter, myocyter i blodkärl, tumörceller är känsliga för effekterna av everolimus på tillväxtfaktorn under proliferation.

Hos patienter med njurcancer som genomgick m-TOR-proteinhämning med everolimus förhindrades döden i 67 fall av 100, vilket bekräftas av graden av signifikans med hjälp av Studentens tabell.

Utvecklingen av sjukdomar i dessa cancerformer efter användning av everolimus var frånvarande i 5 månader. Mer än en tredjedel av patienterna efter att ha tagit everolimus upphörde utvecklingen av en cancertumör i 6 månader.

Användningsinstruktioner

Everolimus tas 1 tablett per dag, helst på morgonen (på fastande mage eller efter att ha tagit en lipidfri måltid).

Mottagandet av en tablett bör avslutas med användning av en kvarn med kallt renat vatten. Det är inte tillåtet att ta en tablett med tuggning, krossning och annan kränkning av dess integritet.

I händelse av fysisk omöjlighet för patienten att ta tabletten, placeras den i ett glas kallt vatten, löses ordentligt och dricks. Efter att ha tagit everolimus-lösningen, häll vatten i ett glas och drick det, bär bort resterna av den aktiva substansen och ger den önskade koncentrationen av lösningen, lämplig för absorption i magen.

Behandlingsregimen med everolimus är individuell: läkemedlet stoppas efter försvinnandet av kliniska symtom eller uppkomsten av ett tecken på dålig tolerans för toxicitet.

I de flesta fall av cancer är den vanliga dagliga dosen 10 mg som engångsdos. Med utvecklingen av allvarliga toxiska reaktioner minskas dosen av everolimus med 2 gånger eller ytterligare användning av läkemedlet avbryts.

Hos patienter med subependymalt jättecellastrocytom beräknas dosen med början på 4,5 mg/m 2 . Beräkningen av kroppsytan utförs enligt Dubois formel.

I frånvaro av toxiska reaktioner bestäms koncentrationen av everolimus i blodet 2 veckor efter den första dosen. Koncentrationen bör inte överstiga 15 ng / ml, men bör inte vara mindre än 3 ng / ml. Vid koncentrationer av everolimus under 3 ng / ml ökas dosen av läkemedlet.

Bieffekter

Läkemedlet har biverkningar från nästan alla funktionella system i kroppen. Graden av manifestation av biverkningar bör bedömas av den behandlande läkaren och behandlingsregimen bör anpassas i tid.

Överdos

Även om det inte har förekommit några fall av överdosering bör behandling efter en överdos av everolimus syfta till att eliminera symtomen på överdosering. Dosen av everolimus, som inte överstiger 70 mg per dag, tolereras väl av kroppen.

speciella instruktioner

Övervakning av njurarnas funktion under behandlingsperioden utförs ständigt. Om en hög koncentration av daglig kreatinin i patientens urin upptäcks, korrigeras behandlingsregimen, vilket minskar dosen av ciklosporin.

Med daglig övervakning av urinanalys övervakas stabiliteten av att ta rapamycinderivatet.

Kompatibilitet

Det bör noteras att vaccination när du tar everolimus är oönskad på grund av en minskning av effektiviteten av proceduren.

Läkemedel för behandling av AIDS (nevirapin, efavirenz) är oförenliga med samtidig användning av everolimus. Vissa fytoterapeutiska medel (Johannesört) kan minska koncentrationen av den aktiva substansen.

Den motsatta effekten observeras vid användning av kalciumkanalblockerare (nikardipin), svampdödande medel (flukonazol), makrolidantibiotika (azitromycin), proteashämmare (amprenavir).

Strukturformel

ryskt namn

Latinska namnet på ämnet Everolimus

everolimusum ( släkte. everolimusi)

kemiskt namn

Dihydroxi-12-[(2R)-1-[(lS,3R,4R)-4-(2-hydroxietoxi)-3-metoxicyklohexyl]propan-2-yl]-19,30-dimetoxi-15,17,21 ,23,29,35-hexametyl-11,36-dioxa-4-azatricyklohexatriakonta-16,24,26,28-tetraen-2,3,10,14,20-penton

Grov formel

C53H83NO 14

Farmakologisk grupp av ämnet Everolimus

CAS-kod

159351-69-6

Används under graviditet och amning

Modell för klinisk och farmakologisk artikel 1

Läkemedelsverkan. Immunsuppressivt medel, proliferativ signalhämmare. Det har en immunsuppressiv effekt genom att hämma antigenaktiverad T-cellsproliferation, klonal expansion orsakad av T-cellsinterleukiner (interleukin-2, interleukin-15). Hämmar den intracellulära signalvägen, vilket normalt leder till cellproliferation utlöst av bindning av T-cellstillväxtfaktorer till sina respektive receptorer. Blockad av signalen leder till att celldelningen stoppas vid G 1-stadiet av cellcykeln. På molekylär nivå bildar det ett komplex med det cytoplasmatiska proteinet FKBP-12. Fosforylering av p70 S6-kinas stimulerat av tillväxtfaktor hämmas. Fosforylering av p70 S6-kinaset är under kontroll av FRAP; everolimus-FCBP-12-komplexet binder till FRAP. FRAP är ett viktigt regulatoriskt protein som kontrollerar cellulär metabolism, tillväxt och proliferation; kränkning av dess funktioner förklarar arresteringen av cellcykeln orsakad av everolimus. Everolimus har en annan verkningsmekanism än ciklosporin. Kombinationen av everolimus med ciklosporin är effektivare än var för sig. Everolimus hämmar proliferationen av hematopoetiska och icke-hematopoetiska celler (släta muskelceller). Proliferation av vaskulära glatta muskelceller, utlöst av skada på endotelceller, leder till bildandet av neointima, som spelar en nyckelroll i patogenesen av kronisk avstötning.

Farmakokinetik. Biotillgängligheten för de dispergerbara tabletterna (jämfört med en konventionell tablett) är 0,9. TC max - 1-2 timmar TC ss - den 4:e dagen. Vid användning i doser på 0,75 mg och 1,5 mg 2 gånger om dagen Cmax - 6,5-15,7 respektive 12,3-28,3 ng/ml; AUC - 44-106 respektive 72-160 ng x h/ml. När den används i doser på 0,5 mg och 1,5 mg 2 gånger om dagen är den basala blodkoncentrationen (bestäms på morgonen innan nästa dos tas) 2,0-6,2 respektive 2,5-11,7 ng/ml. Basalkoncentrationen korrelerade med AUC (korrelationskoefficient 0,86-0,94). Koncentrationen i blodet är proportionell mot dosen som tas (i dosintervallet 0,5-15 mg). Förhållandet mellan blodkoncentration och plasmakoncentration är 17-73% (beroende på koncentrationsvärdena i intervallet - 5-5000 ng / ml). När tabletter tas med en mycket fet måltid minskas Cmax och AUC med 60 % respektive 16 %. Kommunikation med proteiner - 74%. Distributionsvolym - 235-449 l; distributionsvolym (vid steady state) - 110 l (avvikelse 36%). Everolimus är ett substrat för CYP3A4 och P-glykoprotein. De huvudsakliga metaboliska vägarna är monohydroxylering och O-dealkylering. De två huvudmetaboliterna bildas genom hydrolys av den cykliska laktonen och har ingen signifikant immunsuppressiv aktivitet. Det totala utrymmet är 8, l / h (avvikelse - 27%). T 1/2 - 21-35 timmar Utsöndras via tarmarna (80%) och njurarna (5%). Hos patienter med leverinsufficiens (klass B på Child-Puge-skalan) ökar AUC med 2 gånger. AUC-indexet korrelerar positivt med koncentrationen av bilirubin och en ökning av protrombintid och negativt med koncentrationen av serumalbumin. Hos barn från 1 till 16 års ålder ökar clearance linjärt beroende på ålder, kroppsyta (0,49-1,92 kvm), kroppsvikt (11-77 kg); i ett jämviktstillstånd är clearance 7,2-12,2 l / h / kvm; T 1/2 - 19-41 timmar Hos barn 1-16 år som får everolimus i form av dispergerbara tabletter i en dos av 0,8 mg/m (max 1,5 mg) 2 gånger om dagen med ciklosporin (mikroemulsion), AUC - 60-114 ng x h / ml, vilket motsvarar det hos vuxna som får läkemedlet i en dos på 0,75 mg 2 gånger om dagen. Basalkoncentrationen i jämviktstillstånd är 2,7-6,1 ng / ml. Hos patienter i åldern 16-70 år sågs en minskning av clearance med 0,3 % per år. Det totala clearance hos patienter av den negroida rasen är 20 % högre. Everolimus basalkoncentration, akut avstötningsfrekvens och trombocytopeni är associerade (hos njur- och hjärttransplanterade inom 6 månader efter transplantationen). Everolimus-exponeringen förblir stabil under det första året efter transplantationen. Farmakokinetiken hos patienter med njur- och hjärttransplantationer som får everolimus 2 gånger om dagen samtidigt med ciklosporin (i form av en mikroemulsion) är jämförbar.

Indikationer. Förebyggande av transplantatavstötning hos vuxna njur- och hjärttransplanterade mottagare med låg och måttlig immunologisk risk som får grundläggande immunsuppressiv behandling med ciklosporin (i form av en mikroemulsion) och kortikosteroider.

Kontraindikationer.Överkänslighet, barndom.

Försiktigt. Leversvikt, kronisk njursvikt, graviditet. För DF-innehållande laktos (valfritt): ärftlig galaktosintolerans, laktasbrist, glukos-galaktosmalabsorption.

Dosering. Inuti, endast med mat eller utan det (för minimal variation), omedelbart efter transplantation, samtidigt med cyklosporin (mikroemulsion); tabletter sväljs hela med ett glas vatten (eller i form av dispergerbara tabletter) 0,5 mg 2 gånger om dagen. Efter 4-5 dagar justeras doseringsregimen (baserat på basalkoncentrationen av everolimus).

Vid leversvikt (klass A eller B på Child-Puge-skalan) reduceras dosen med 2 gånger (jämfört med medeldosen) i de fall där det finns en kombination av två av indikatorerna: bilirubin mer än 34 μmol/l , albumin mindre än 35 g/l, protrombintid mer än 1,3 enligt INR (ökning mer än 4 s). Dosen titreras baserat på terapeutisk övervakning.

Svarta (begränsad information) kan kräva en högre dos för att uppnå samma effekt som andra patienter som får läkemedlet i rekommenderade vuxendoser.

Sidoeffekt. Frekvens: mycket ofta (mer än 1/10), ofta (mer än 1/100 och mindre än 1/10), sällan (mer än 1/1000 och mindre än 1/100), sällan (mer än 1/10 000 och mindre än 1/1000), mycket sällsynt (mindre än 1/10000).

På de hematopoetiska organens sida: mycket ofta - leukopeni (dosberoende, oftare i en dos på 3 mg / dag); ofta - trombocytopeni (dosberoende, oftare i en dos på 3 mg / dag), anemi (dosberoende, oftare i en dos av 3 mg / dag), koagulopati, trombotisk trombocytopen purpura / hemolytiskt uremiskt syndrom; sällan - hemolys.

Från sidan av ämnesomsättningen: mycket ofta - hyperkolesterolemi, hyperlipidemi; ofta - hypertriglyceridemi.

Från sidan av CCC: ofta - ökat blodtryck, lymfocele (under njurtransplantation), flebotrombos.

Från andningsorganen: ofta - lunginflammation; sällan - pneumonit.

Från matsmältningssystemet: ofta - buksmärtor, diarré, illamående, kräkningar.

På hudens sida: ofta - angioödem (medan du tar ACE-hämmare), akne, komplikationer från operationssåret; sällan - utslag.

Från muskuloskeletala systemet: sällan - myalgi.

Från det genitourinära systemet: ofta - urinvägsinfektioner; sällan - renal tubulär nekros, pyelonefrit, hypogonadism hos män (minskning av testosteronkoncentration, ökning av LH-koncentration).

Annat: ofta - virala, bakteriella, svampinfektioner, sepsis, svullnad, smärta; sällan - sårinfektion, hepatit, leverdysfunktion, gulsot, ökad ALT, ACT, GGT.

Kanske (hos patienter som observerats i minst 1 år) förekomsten av lymfom eller lymfoproliferativa sjukdomar (hos 1,4% av patienterna som behandlas med everolimus 1,5 mg eller 3 mg / dag, i kombination med andra immunsuppressiva medel); maligna neoplasmer i huden (hos 1,3 % av patienterna), andra typer av malignitet (hos 1,2 % av patienterna).

Överdos. Behandling: symptomatisk.

Samspel. Det metaboliseras med deltagande av CYP3A4-isoenzymet, är ett substrat för P-glykoproteinets bärarprotein, därför rekommenderas inte användning med potenta hämmare eller inducerare av CYP3A4.

P-glykoproteinhämmare kan minska frisättningen av everolimus från tarmceller och öka dess serumkoncentration.

Everolimus är en kompetitiv hämmare av CYP3A4 och CYP2D6, vilket potentiellt ökar koncentrationen av läkemedel som metaboliseras med deltagande av dessa enzymer. Försiktighet bör iakttas vid samtidig administrering av everolimus med CYP3A4-substrat och CYP2D6 har ett smalt terapeutiskt index.

Biotillgängligheten av everolimus ökar signifikant vid samtidig användning av ciklosporin (en hämmare av CYP3A4/P-glykoprotein).

Mikroemulsionscyklosporin ökar everolimus AUC med 168% (46-365%) och Cmax med 82% (25-158%) jämfört med enbart everolimus. Vid ändring av dosen av ciklosporin kan en dosjustering av everolimus behövas.

Den kliniska betydelsen av effekten av everolimus på farmakokinetiken för ciklosporin är minimal hos njur- och hjärttransplanterade patienter som får ciklosporin i form av en mikroemulsion.

Användning av everolimus efter flera doser rifampicin (CYP3A4-inducerare) ökar clearance av everolimus med 3 gånger, minskar Cmax med 58 % och AUC med 63 %.

Kombinerad användning av everolimus och rifampicin rekommenderas inte.

Att ta en engångsdos av everolimus med atorvastatin (ett CYP3A4-substrat) eller pravastatin (ett P-glykoproteinsubstrat) har ingen klinisk effekt på farmakokinetiken för atorvastatin, pravastatin, everolimus eller på den totala bioreaktiviteten av HMG-CoA-reduktas i plasma. Dessa resultat tar dock inte hänsyn till effekten av andra hämmare av HMG-CoA-reduktas. Patienter som får HMG-CoA-reduktashämmare bör observeras med avseende på utveckling av rabdomyolys och andra biverkningar.

Måttliga hämmare av CYP3A4 och P-glykoprotein (flukonazol, erytromycin, verapamil, nikardipin, diltiazem, nelfinavir, indinavir, amprenavir) kan öka koncentrationen av everolimus i blodet.

CYP3A4-inducerare (Johannesört, karbamazepin, fenobarbital, fenytoin, efavirenz, nevirapin) kan öka metabolismen av everolimus och minska dess blodnivåer.

Grapefruktjuice påverkar aktiviteten av cytokrom P450 och P-glykoprotein, så dess samtidig användning med everolimus bör undvikas.

Under behandling med everolimus kan vaccination vara mindre effektivt. Användning av levande vacciner bör undvikas.

Speciella instruktioner. Behandling bör endast ges av läkare med erfarenhet av immunsuppressiv terapi efter organtransplantation och kan övervaka koncentrationer av everolimus i helblod.

Hos patienter med en basalkoncentration på 3 ng/ml eller mer är frekvensen av akut avstötning (njurar och hjärtan) lägre än hos patienter med en basalkoncentration på mindre än 3 ng/ml.

Hos patienter med leverinsufficiens, med samtidig användning av kraftfulla inducerare och hämmare av CYP3A4, när man byter till annan LF och/eller om dosen av ciklosporin minskar avsevärt, är det nödvändigt att kontrollera koncentrationen av everolimus i blodet.

Everolimus-koncentrationerna är något lägre med dispergerbara tabletter än med konventionella tabletter.

Eftersom ciklosporin interagerar med everolimus, är en minskning av koncentrationen av den senare möjlig om koncentrationen av ciklosporin minskas avsevärt (basal koncentration mindre än 50 ng / ml).

Everolimus ska inte användas under lång tid med full dos ciklosporin. Dosreduktion av ciklosporin påbörjas 1 månad efter njurtransplantation, vilket resulterar i en förbättring av njurfunktionen.

Den rekommenderade koncentrationen av ciklosporin (2 timmar efter administrering): 0-4 veckor - 1000-1400 ng / ml; 5-8 veckor - 700-900 ng / ml; 9-12 veckor - 550-650 ng / ml; 13-52 veckor - 350-450 ng / ml. I det här fallet bör basalkoncentrationen av ciklosporin vara (ng / ml): 1:a månaden - 125-353; 3:e månaden - 46-216; 6:e månaden - 22-142; 12:e månaden - 33-89.

Det är mycket viktigt (i den tidiga perioden efter transplantation) att everolimus- och ciklosporinkoncentrationerna inte faller under det terapeutiska intervallet för att minimera risken för misslyckande. Innan du minskar dosen av ciklosporin bör det klargöras att jämviktskoncentrationen av everolimus är 3 ng / ml eller mer.

Det finns begränsade data om användning av everolimus när basala ciklosporinkoncentrationer är mindre än 50 ng/ml eller ciklosporinkoncentrationer i underhållsfasen är mindre än 350 ng/ml.

Om patienten inte kan tolerera en minskning av dosen av ciklosporin, bör den efterföljande användningen av everolimus omprövas.

Hos hjärttransplanterade patienter i underhållsfas bör dosen av ciklosporin minskas för att förbättra njurfunktionen.

Om njurfunktionen försämras eller om CC är mindre än 60 ml/min, är en korrigering av behandlingsregimen nödvändig. Dosen av ciklosporin ställs in på basis av dess basala koncentration.

Vid hjärttransplantation finns det begränsade data om användning av everolimus med en basal ciklosporinkoncentration på mindre än 175 ng/ml under de första 3 månaderna; mindre än 135 ng/ml — för den sjätte månaden; mindre än 100 ng / ml - efter 6 månader.

Everolimus används samtidigt med ciklosporin i form av en mikroemulsion, basiliximab och kortikosteroider.

Samtidig administrering med potenta CYP3A4-hämmare (ketokonazol, itrakonazol, vorikonazol, klaritromycin, telitromycin, ritonavir) och inducerare (rifampicin, rifabutin) rekommenderas inte om inte den förväntade nyttan uppväger den potentiella risken.

Det är nödvändigt att kontrollera koncentrationen av everolimus i blodet vid användning med inducerare eller hämmare av CYP3A4 och efter att de har avbrutits.

Under behandlingsperioden bör patienternas tillstånd övervakas för att upptäcka hudneoplasmer; exponering för UV-strålning, solljus bör minimeras, lämpligt solskydd bör användas. Risken för hudneoplasmer är mer förknippad med varaktigheten och intensiteten av immunsuppression än med användningen av ett visst läkemedel. Överdriven immunsuppression predisponerar för utveckling av infektioner, särskilt opportunistiska. Det finns rapporter om dödliga infektioner och sepsis.

Den kombinerade användningen av everolimus med ciklosporin (mikroemulsion) ökar serumkolesterol och triglycerider, vilket kan kräva lämplig behandling. Patienter bör övervakas med avseende på hyperlipidemi, behandlas med lipidsänkande läkemedel om nödvändigt och ges en lämplig diet.

Vid upptäckt av hyperlipidemi vid utnämning av immunsuppressiva läkemedel är det nödvändigt att utvärdera risk/nytta-förhållandet.

Risk/nytta-förhållandet vid fortsatt behandling med everolimus hos patienter med svår refraktär hyperlipidemi bör utvärderas. Patienter som får HMG-CoA-reduktashämmare och/eller fibrater bör observeras för utveckling av biverkningar orsakade av ovanstående läkemedel.

Försiktighet bör iakttas när du använder andra läkemedel som har en negativ effekt på njurfunktionen. Det finns begränsade data om användning av everolimus hos barn som genomgår njurtransplantation.

Hos patienter med leverinsufficiens bör basalkoncentrationen av everolimus i helblod övervakas noggrant.

Statens läkemedelsregister. Officiell publikation: i 2 volymer - M .: Medicinska rådet, 2009. - V.2, del 1 - 568 s.; del 2 - 560 sid.