Klassificering av antisekretoriska läkemedel. Antisekretoriska läkemedel (protonpumpshämmare, histamin H2-receptorblockerare). De bästa antisekretoriska läkemedlen - lista, releaseformulär, pris

Preferanskaya Nina Germanovna
Docent vid Institutionen för farmakologi vid Farmaceutiska fakulteten vid First Moscow State Medical University. DEM. Sechenov, Ph.D.

Väte-kaliumadenosintrifosfatas (H+/K+-ATPas, "protonpump", "protonpump") spelar en viktig roll i magkörtlarnas syrabildande funktion. Detta är huvudenzymet som ger ett ekvivalent utbyte av K+-joner och transport av H+-joner. Överföringen av joner utförs genom aktiv transport mot koncentrationsgradienten och skillnaden i den elektrokemiska potentialen med energiförbrukningen som frigörs under splittringen av ATP. Samtidigt med H+-joner transporteras CI-joner genom kanaler belägna i parietalcellernas apikala membran. De parietala (parietal) cellerna i kroppen och fundus i magen utsöndrar saltsyra (HCl).

Läkemedel som hämmar detta enzym har en blockerande effekt på slutskedet av bildningen av saltsyra, vilket leder till undertryckande av basal och stimulerad sekretion (oavsett typ av stimulering) med 80-97%, medan sekretionsvolymen minskar . Protonpumpshämmare (PPI) hämmar effektivt både nattlig och dagtid syraproduktion. De minskar utsöndringen av saltsyra utan att påverka kolinerga, H2-histamin- och andra receptorer.

Denna grupp av läkemedel är indelad i generationer:

• den första generationen - omeprazol (Gastrozol, Omez, Omefez, Losek, Ultop);
• andra generationen - lansoprazol (Acrilanz, Lanzap, Lansofed, Epicurus);
• tredje generationen - pantoprazol (Controloc, Sanpraz), rabeprazol (Pariet). Syntetiserade optiska isomerer av omeprazol - esomeprazol (Nexium) och lansoprazol - dexlansoprazol.

PPI är derivat av sulfinylbensimidazoler; de skiljer sig i radikaler i pyridin- och bensimidazolfragmenten. Läkemedlet Pantoprazol innehåller två, Lansoprazol - tre molekyler fluor.

Omeprazol syntetiserades 1979 i Sverige av en grupp forskare från Hessle. 1988, vid världskongressen för gastroenterologer i Rom, presenterades ett kommersiellt preparat av omeprazol under varumärket "Losek". 1991 syntetiserade specialister från det stora japanska läkemedelsföretaget Takeda lansoprazol, som började säljas 1995. 1999 - rabeprazol, 2000 - pantoprazol, frisättningen av esomeprazol genomfördes 2001, och 2009 - dexlansoprazol.

Vid mycket lågt pH förstörs läkemedlen snabbt, så de tillverkas i gelatinkapslar eller i tabletter belagda med ett syrabeständigt skal. Omeprazol finns i kapslar om 20 mg i form av granulat och i tabletter, dragerade. obol., 10 och 20 mg. Rabeprazol tabletter obol., 10 mg och 20 mg; Esomeprazol, Pantoprazol tabletter obol., 20 mg och 40 mg; Lansoprazol 30mg kapslar. Läkemedel tas oralt (oralt), helst på morgonen, på fastande mage, 30-40 minuter före måltid. Tabletterna ska sväljas hela och ska inte tuggas eller krossas. Vid akuta tillstånd och när intag är omöjligt, administreras det intravenöst. De producerar lyofiliserat pulver av Omeprazol, Esomeprazol, Pantoprazol för beredning av en lösning i 40 mg injektionsflaskor. I den alkaliska miljön i tunntarmen absorberas doseringsformerna nästan helt; I den systemiska cirkulationen binder läkemedel, som har en uttalad fysikalisk-kemisk affinitet för blodplasmaproteiner, till dem med 95-98%, vilket måste beaktas när de används med andra läkemedel.

PPI är prodrugs (inaktiva prekursorer). På grund av sin lipofilicitet tränger de lätt in i parietalcellerna i magslemhinnan och ackumuleras i lumen av de sekretoriska tubuli, där miljön är kraftigt sur (pH ~ 0,8-1,0). Koncentrationen av läkemedlet i en sur miljö är 1000 gånger högre än i blodet. PPI:er omvandlas i en sur miljö, förvandlas till en mycket reaktiv tetracyklisk sulfenamid, får en positiv laddning, vilket hindrar dem från att passera genom cellmembran och lämnar dem inuti de sekretoriska tubuli. Det protonerade läkemedlet binder kovalent SH-grupperna i cysteinaminosyraresten av H+/K+-ATPas och orsakar irreversibel inaktivering av enzymet. I funduskörtlarnas parietalceller är väte-kaliumadenosintrifosfatas inbäddat i det apikala membranet, som riktas in i maglumen. Hämning av enzymet orsakar ett upphörande av frisättningen av vätejoner. Hastigheten för insättande av effekten är relaterad till hastigheten för omvandling av läkemedlet till den aktiva sulfenamidformen. Beroende på bildningshastigheten för aktiva metaboliter fördelas PPI enligt följande: rabeprazol > omeprazol > esomeprazol > lansoprazol > pantoprazol. Rabeprazol hämmar enzymet delvis reversibelt, och detta komplex kan dissocieras. Den antisekretoriska effekten av PPI visar sig på ett dosberoende sätt, ju högre koncentrationen är, desto starkare och mer effektivt hämmar de produktionen av saltsyra på natten och dagtid. Läkemedlens verkan utvecklas inom en timme och varar 24-72 h. Varaktigheten av läkemedlens verkan, deras effekt på varaktigheten av hämning av syrabildning i magen bestäms av hastigheten för återsyntes och inkorporering av nytt H + / K + -ATPas-molekyler in i membranet. Utsöndringen av vätejoner återupptas först efter att blockerade enzymer ersatts med nya. Hos människor förnyas ≈50 % av H+/K+-ATPas-molekylerna inom 30-48 timmar, resten inom 72-96 timmar. Återställande av H+/K+-ATPas-aktivitet sker, beroende på den använda PPI, från 2 till 5 dagar. Den antisekretoriska effekten når ett maximum efter 2-4 timmar, ökar vid dag 4 och stabiliseras på dag 5, ytterligare förstärkning av effekten inträffar inte. Läkemedlen i denna grupp visar liknande effekt och god tolerabilitet. Behandlingsförloppet når 4-8 veckor, vissa patienter kräver underhållsbehandling.

PPI har antisekretorisk, gastrocytoprotektiv och antihelikobakteraktivitet. Med magsår komplicerade av magblödning minskar de blödningsintensiteten, stoppar smärtsyndromet, dyspeptiska fenomen försvinner och påskyndar ärrbildningen av sår. Deras användning minskar risken för komplikationer. Omeprazol, esomeprazol, rabeprazol i doser på 20 mg, lansoprazol 30 mg och pantoprazol 40 mg 1 gång per dag är lika effektiva vad gäller styrka, verkningslängd och läkningsfrekvens av duodenalsår och magsår efter 2 och 4 veckors behandling. Esomeprazol anses vara mer effektivt än omeprazol för att undertrycka magsekretion. Användning av kombinerade behandlingsregimer (tre-komponent eller fyra-komponent) med PPI gör det möjligt att uppnå en 80% minskning av basal och stimulerad syraproduktion på kort tid, oavsett stimulerande faktor och utrotning av Helicobacter pylori-infektion.

Man bör komma ihåg att de flesta av de metabola reaktionerna hos människor medieras och katalyseras av isoenzymer som ingår i CYP 450-systemet. Dessa enzymer finns i hepatocyter, enterocyter i tunntarmen, i njurarnas vävnader, lungorna , hjärna, etc. Många faktorer påverkar deras aktivitet: ålder, genetisk polymorfism, näring, alkoholkonsumtion, rökning och samsjukligheter. Rökning minskar avsevärt effektiviteten av läkemedel som används i antisekretorisk och antihelikobakterterapi. PPI-biotransformation sker i levern med deltagande av isoenzymer CYP 2C 19, CYP 3A 4 i cytokrom P-450-systemet. De genetiska egenskaperna hos människor (3-10%) förändrar metabolism, clearance och påverkar signifikant den farmakologiska effekten av läkemedel. Således bestämmer polymorfismen hos genen som kodar för CYP 2C19 isoformen hastigheten för metabolism av interagerande läkemedel. Medfödd polymorfism av CYP 2C19-genen förekommer i japanska i 19-23% av fallen och 2-6% i europeiska raser. Hos individer med en mutation i båda allelerna av CYP 2C19-genen saktar metabolismen avsevärt ner och halveringstiden ökar med 3-3,5 gånger. I omeprazol reduceras clearance med 10-15 gånger, i rabeprazol - med 5 gånger, vilket signifikant påverkar behandlingens effektivitet. Biotransformation sker i levern med bildandet av inaktiva metaboliter som utsöndras från kroppen. Omeprazol, esomeprazol, pantoprazol utsöndras upp till 75-82%, rabeprazol - upp till 90% genom njurarna; eliminering med galla når 18-25% respektive 10%. Lansoprazol utsöndras huvudsakligen i gallan 75 %, resten i urinen.

Efter avskaffandet av läkemedel i denna grupp finns det inget "rebound-fenomen" eller "abstinenssyndrom", utsöndringen av saltsyra ökar inte, men halsbränna och retrosternal smärta kan uppstå. När du använder dessa läkemedel observeras biverkningar, deras frekvens är associerad med ålder, behandlingslängd och organismens individuella egenskaper. Från mag-tarmkanalen kan observeras: muntorrhet, aptitlöshet och smakstörningar - från 1 till 15 %, illamående 2-3 %, kräkningar 1,5 %, förstoppning 1 %, flatulens, uppblåsthet, buksmärtor 2,4 %, diarré 1-7 %. Från sidan av nervsystemet: huvudvärk 4,2-6,9 %, yrsel 1,5 %, sömnstörningar, syn, oro. Kanske uppkomsten av hudreaktioner, klåda 1,5%, allergiska reaktioner - 2% och muskelsvaghet, kramper i vadmusklerna - mer än 1%. Med långvarig användning av läkemedel i denna grupp finns det en risk för att utveckla nodulär hyperplasi av enterokromaffinceller i magslemhinnan, bildandet av gastriska körtelcystor förekommer i 20% av fallen (den är godartad och reversibel).

Det är omöjligt att uppnå en 100% syrafri miljö i magen. I magsäckens lumen stiger surheten till pH = 4, mer sällan till pH = 5-7. För att förstärka den antisekretoriska och gastrocytoprotektiva effekten av PPI kan kombinationen av dem med en syntetisk analog av PG (misoprostol) eller en antikolinerg M1-blockerare (pirenzepin) rekommenderas.

Deras huvudsakliga kliniska syfte är att undertrycka relativt eller absolut överdriven syra- och enzymbildning. Samtidigt elimineras ett antal kliniska manifestationer orsakade av sura peptiska effekter.

Sådana egenskaper är utrustade med ett antal substanser som tillhör olika farmakologiska grupper. Av dessa kommer vi först och främst att fokusera på antikolinergika.

Kolinolytiska (antikolinerga) läkemedel. Dessa läkemedel kan delas in i icke-selektiva och selektiva. De första av dem har varit kända under lång tid. Dessa inkluderar atropin, metacin, klorozil, platina. Den sista av dem är utrustad med endast svaga antisekretoriska egenskaper. Metacin visar dem nästan uteslutande när det administreras parenteralt, vilket signifikant begränsar möjligheten till dess effektiva kliniska användning [Golikov SI, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978]. Klorosil, även om den har en uttalad och långvarig antisekretorisk effekt, har ännu inte kommit in i vardagen. Således förblir atropin den huvudsakliga representanten för de medlen som övervägs.

Fördelarna med atropin inkluderar snabb och fullständig absorption från matsmältningskanalen, en uttalad kramplösande och antisekretorisk effekt. Den senare kännetecknas dock av en relativt kort varaktighet - cirka 1,5 timmar, varefter det sker en aktivering av sekretion, som ibland börjar överskrida den initiala nivån. Det är viktigt att det med hjälp av atropin inte är möjligt att uppnå en stabil undertryckning av magsaftsekretionen, som också förhindras av dess överdrivet breda spektrum av verkning och toxicitet, som fungerar som en källa till biverkningar. Det föregående förklarar varför atropin och andra belladonnaderivat för närvarande används inom gastroenterologi huvudsakligen som kramplösande medel snarare än antisekretoriska medel. Detta gör det överflödigt en detaljerad beskrivning av den sista sidan av aktiviteten av atropin, information om vilken finns i vår tidigare publikation om antikolinerga och adrenoblockerande medel [Golikov SN, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978].

Selektiva blockerare av Mi-kolinerga receptorer. Upptäckten av heterogeniteten hos M-kolinerga receptorer, i synnerhet etableringen av två

deras undertyper - Mi- och Ms-kolinerga receptorer - tvingades att ompröva de traditionella idéerna om antikolinergika som en homogen farmakologisk grupp. Det är viktigt att betona att lokaliseringen av m]- och Ma-kolinerga receptorer i matsmältningssystemet inte sammanfaller. Detta öppnade för möjligheten att syntetisera ett läkemedel som selektivt påverkar Mi-kolinerga receptorer - pirenzepin (gastrocepin). Mi-kolinerga receptorer finns i de intramurala ganglierna i submucosa, medan Mz-receptorer blockerade av atropin finns i parietalcellernas membran

Pirenzepin är ett derivat av det tricykliska pyridobensdiazepinet, som i sin kemiska struktur liknar antidepressiva medel, men till skillnad från de senare penetrerar det inte centrala nervsystemet. Även om pirenzepin är något sämre än atropin i styrkan av den antisekretoriska effekten, är det mycket överlägset den senare i sin varaktighet. Det har fastställts att halveringstiden för pirenzepin är cirka 10 timmar, och redan efter 4 dagars användning av dess terapeutiska doser etableras en nästan konstant koncentration av detta läkemedel i blodet. Enligt ett antal författare minskar pirenzepin nivån av maximal och basal syraproduktion och debiteringen av pepsinogeni med ungefär /4-/z. Pirenzepin har dock ingen signifikant effekt på den motoriska aktiviteten i magen och tonen i den nedre esofagusfinktern, som reduceras av atropin.

Mekanismen för den antisekretoriska aktiviteten av pirenzepin är ännu inte helt klarlagd. Det finns anledning att tro att det, förutom blockaden av Mi-kolinerga receptorer av autonoma ganglier, har en blockerande effekt på hämmande M-kolinerga receptorer av somatostatinceller i fundus i magen. Samtidigt har pirenzepin ingen signifikant effekt på hjärtaktivitet, spottkörtlar och ögon och tolereras därför väl. Eftersom pirenzepin är en tricyklisk förening tränger pirenzepin inte desto mindre inte in i blod-hjärnbarriären och saknar därför central aktivitet. Allt ovanstående motiverar isoleringen av pirenzepin som ett selektivt antikolinergikum. Bland andra aspekter av pirenzepins verkan noterar vi möjligheten till dess cytoskydd

effekt som inte förmedlas av katekolaminer och endogena prostaglandiner. Nyligen har det visat sig att den antiulcerogena effekten av pirenzepin mer beror på dess antisekretoriska än cytoprotektiva egenskaper. Pirenzepin (gastro-cepin) med förvärring av magsår ordineras oralt med 100-150 mg (tabell 4-6) per dag 30 minuter före måltid eller intramuskulärt med 10 mg torrsubstans 2 gånger om dagen. Behandlingsförloppet - 4 - b veckor.

Hg-histaminreceptorblockerare. Det har gått tillräckligt med tid sedan uppkomsten av den första prolstgzhitelsi i denna grupp * och - till yat "!

Blockad av H3-histaminreceptorer leder till en minskning av histaminstimuleringen av magkörtlarna (Fig. 1, B, 2). Tre typer av antaganden har gjorts om de mer subtila mekanismerna för realisering av histamins sekretoriska effekt. Den första är att histamin är en vanlig mediator som frisätts av acetylkolin och gastrin. Den andra är närvaron av en nära interaktion mellan tre typer av receptorer - gastrin, acetylkolin och histamin, blockeringen av någon av dem orsakar en minskning av känsligheten hos de andra två. Det tredje antagandet är baserat på idén om histamins avgörande roll för att upprätthålla den toniska bakgrunden i parietalcellerna, vilket gör dem känsliga för verkan av andra stimuli.

Blockerare av H3-histaminreceptorer undertrycker basal magsekretion stimulerad av gastrin, pentagastrin, histamin, koffein, mat och mekanisk irritation, och skillnaderna i effekten av jämförbara doser av enskilda läkemedel är små. Således visade det sig att cimetidin minskade surheten av den maximala histaminutsöndringen med 84 %. Famotidin i en dos på 5 mg minskade frisättningen av syra hos patienter med duodenalsår under pentagastrinstimulering av sekretion med 60 % och när dosen ökades till 10 och 20 mg med 70 respektive 90 %. Efter en veckas användning av 1600 mg/dag av cimetidin eller 300 mg/dag av ranitidin hos patienter med duodenalsår, minskade pepsinsekretionen med 63-65% och saltsyra - med 56% av den initiala nivån.

Med exacerbation av magsår ordineras cimetidin 0,2 g oralt efter varje måltid och 0,4 g på natten eller 0,4 g efter frukost och vid sänggåendet. Ranitidin hos sådana patienter rekommenderas att använda 150 mg oralt 2 gånger om dagen eller 300 mg på natten. Famotidin (MK-208) har en långvarig verkan och ordineras 20 mg oralt 2 gånger om dagen eller 40 mg på natten. Behandlingsförloppet är vanligtvis 4-8 veckor.

De första H3-receptorantagonisterna erhölls baserat på principen att efterlikna histaminmolekylen. Detta kan ses från en jämförelse av den kemiska strukturen hos histamin- och H3-histaminreceptorblockerare:

Därefter utökades syntesen av 1-L-blockerare genom att skapa mer komplexa kemiska strukturer, där dock "ankargrupperna" för Hg-histaminreceptorgrupperna (imidazol, tiazol, guanidin-tiazol) bibehölls. Detta skulle kunna förstärka effekten genom att ge molekylens konformationer nära den molekylära miljön i receptorns aktiva centrum. Dessa inkluderar loxtidin som nyligen erhållits utomlands och föreningar i WY- och MK-serierna, som i sin aktivitet är överlägsna även de mest effektiva

parata MK-208 - ett derivat av guandinetiazol, lika med 5 mg, motsvarande 300 mg cimetidin. När det gäller åtgärdens varaktighet har vissa framsteg gjorts här. Inlämnad av G. Laferia (1986), är mifentidin och zaltidin signifikant överlägsna i detta avseende andra Ngistaminreceptorblockerare. Men "strävan" efter effekt och verkningslängd är inte den enda anledningen till det intensiva sökandet efter nya föreningar i denna farmakologiska grupp. Lika viktigt, och ibland dominerande, är önskan att få ett läkemedel som saknar biverkningar som är inneboende i ett antal blockerare, särskilt vid långvarig användning. I största utsträckning uttrycks biverkningar i cimetidin. Dessa inkluderar impotens, gynekomasti, psykiska störningar upp till demens, lymfocytopeni och trombocytopeni, diarré, olika utslag, huvudvärk, nedsatt funktionell aktivitet i levern, ökad aktivitet av transaminaser. Dessa biverkningar är dock relativt sällsynta och når vanligtvis inte någon betydande svårighetsgrad. De torkar nästan inte ranitidin och famotidin.

Vid klinisk användning av H2-histaminblockerare måste man ta hänsyn till deras effekt på metabolismen av andra läkemedel, vars oxidation av mikrosomala enzymer av leverceller kan störas.

Bedömningen av effekten av H3-histaminreceptorblockerare på motståndet i den gastroduodenala slemhinnan är fortfarande kontroversiell. Om vissa pekar på den cytoskyddande effekten av dessa medel, förnekar andra en sådan effekt. Dessutom finns det förslag om förmågan hos de övervägda medlen att förbättra mikrocirkulationen i magens vävnader, vilket kan förhindra bildandet av chocksår.

Kombinationen av dessa positiva terapeutiska egenskaper och huvudsakligen uttalad antisekretorisk verkan förklarar den höga kliniska effekten av H3-histaminblockerare vid magsår. Enligt sammanfattande data, under en 4-6-veckorsperiod av deras användning, uppnås ärrbildning av sår hos cirka 80% och inom 8 veckor - hos 90% av patienterna, och med duodenal lokalisering av såret något oftare än med mag.

Undertryckande av produktionen av saltsyra är också möjligt genom att förändra permeabiliteten i cellmembranet, blockera syntesen av transportproteinet eller proteinet i det cellulära mcvi-branet, direkt påverkan på utbytet eller transportprocesser inuti parietalcellerna, etc. .

Vätejontransportblockerare. På 60-talet fann man att ATP genererad i mitokondrierna i parietalcellerna i magslemhinnan tjänar!!! pstochgko! -iii; för transport av vätejoner. Upptäckten av en speciell transport Na4", K^-aktiverad ATPas och dess betydelse för aktiv transport av joner över membran fick forskare att studera rollen av detta system i transporten av joner under bildandet av saltsyra i magslemhinnan. I det här fallet erhölls data om undertryckande av aktivitet av tiocyanatjoner ATPas, men själva faktumet att tiocyanat hämmade magsekretionen genom att interferera med utsöndringsprocessen på biokemisk nivå under lång tid förblev i skuggan av de framgångar som uppnåddes inom studieområdet och användning av histamin H-receptorblockerare. Man kom ihåg när det visade sig att vissa substituerade bensimidazoler har en effekt på sekretoriska körtlar som liknar tiocyanat. Först erhölls timoprazol, som visade universell antisekretorisk aktivitet i olika experimentella modeller av magsår, och sedan omeprazol, som visade sig vara mycket mer aktivt och mindre giftigt än timoprazol.

Det kan anses vara fast etablerat att omeprazol påverkar den slutliga länken i produktionen och frisättningen av syra i det biokemiska skedet av denna process. Det blockerar enzymet H^, K^-ATPas, vilket säkerställer transporten av H^ från celler och K^ in i celler (protonpump). Bevisen är:

Substituerade bensimidazoler hämmar utsöndringen av HC1 hos hundar och råttor med ungefär samma effekt, oavsett arten av

stimulering (basal sekretion, histamin, pentagastrpi, olinerga medel):

• - i experiment in vitro på isolerade körtlar och parietalceller i slemhinnan i magsäcken på en kanin, hämmade omsprazol både basal och stimulerade gpsamshyum iln di-butyryl cAMP-utsöndring. I samma experiment hämmade cimetidin endast histaminstimulerad sekretion,
• - med autoradiografisk metod på ultrastrukturell nivå -

smärta, främst på den sekretoriska ytan av cellen i området för dess interaktion med H "1". K^-ATPas;

• - imeprazol orsakade en dosberoende hämning av aktiviteten av H^, K^-ATPas i isolerade membranvesiklar;
• - i experiment på framställning av mikrosomala membran i magfundusslemhinnan, hämmade omeprazol dosberoende aktiviteten av detta enzym med en inhiberingskonstant på 2,5 μM:
• - omeirazol hämmade renat H^, K^-ATPas, och denna effekt ökade med sjunkande pH i den inkuberade lösningen:
• - märkt omerrazol inkluderades i ATPase-preparatet beroende på tid och pH med en inklusionsnivå på 4-5 nmol/mg protein:
• - omeprazol hämmade den intracellulära stimulerande effekten av 8-bromo cAMP 10 M på inkorporeringen av märkt aminopyrin i magkörtlarna.

Enligt D. Keeling et al. (1986) är aktiviteten av omeprazol mest uttalad under förhållanden som stimulerar protonpumpens arbete i fungerande vesiklar. Data om möjligheten att eliminera effekten av omeprazol med läkemedel som innehåller sulfhydrylgrupper (merkaptoetanol och andra exogena merkaptaner) tyder på att den molekylära verkningsmekanismen för omeprazol är baserad på bildandet av ett komplex med H4, K "^ - ATPas genom disulfidbindningar . Hittills har en tillräcklig mängd bevis erhållits för att omeprazol är den mest kraftfulla universella långverkande hämmaren av magsekretion. Vissa rapporter ger data om möjligheten att använda omeprazol för att uppnå 100 % undertryckning av magsekretionen. Enligt C. Cederberg et al. (1985), varaktigheten av verkan av en enkel dos omeprazol i djurförsök är 2-3 dagar. Hos människor kvarstår effekten av en enstaka dos i ett dygn. Hos friska försökspersoner kan omeprazol i en dos på 80 mg IV i 10 dagar orsaka aklorhydri utan att förändra produktionen av intrinsic factor.

Patienter med duodenalsår ordineras omeprazol i 4 veckor en gång i en dos på 20-40-60 mg, 15 minuter före frukost. Det finns bevis för att omeprazol i höga doser stimulerar bildandet av karcinoida tumörer hos djur. Samtidigt dök det upp arbeten om den cytoskyddande effekten av vissa analoger av omeprazol (hexaprozol), men de har ännu inte testats kliniskt.

Den ökade uppmärksamheten vi ägnade omeprazol kan tyckas överflödig, eftersom det ännu inte har kommit in i någon bred klinisk praxis. LLcib har dock all anledning att tro att detta inte är långt borta. Dessutom pågår för närvarande ett aktivt sökande efter andra läkemedel i denna grupp, vilket kan öppna ytterligare, men ändå svårbedömda, utsikter för deras framgångsrika kliniska användning.

Professor Vorobyova Nadezhda
Alexandrovna.
Föreläsare: Kandidat för medicinska vetenskaper, docent vid institutionen Belyakova Irina Vyacheslavovna.
Presentation om ämnet:
Antisekretoriska läkemedel (protonhämmare)
pumpar, blockerare av histamin H2-receptorer)»
Genomförde:
6:e års elev
Fakulteten för pediatrik
2 grupper
Alekseeva Ksenia Andreevna.
Archangelsk
2017

Antisekretoriska läkemedel

är en grupp läkemedel som minskar
magsekretion på grund av hämning av sekretion
saltsyra av parietalceller.
Dessa inkluderar:
Protonpumpshämmare (H, K + ATPas-blockerare);
Histamin H2-receptorblockerare;
M-antikolinergika
- Selektiv (M1-antikolinergika),
- Icke-selektiv.

Mekanismen för reglering av saltsyraproduktion och dess hämning.

protonpumpshämmare.

Representanter: omeprazol (Losek),
pantoprazol (Controloc), rabeprazol
(Pariet), lansoprazol (Lanzap),
esomeprazol (Nexium).
Kombinerat: Pylobact (omeprazol +
klaritromycin + tinidazol), Zegerid
(omeprazol + natriumbikarbonat).

Farmakodynamik.

Efter förtäring, att vara svag
baser, ackumuleras de i en sur miljö
sekretoriska tubuli i parietalcellen
närhet till K + / H "-ATP-as
(protonpump), som säkerställer utbytet
protoner till kaliumjoner som finns i
extracellulärt utrymme.
Det finns PPI som är bensimidazol
derivat, vid pH< 3,0 протонируются и
omvandlas till tetracyklisk sulfenamid,
från en prodrug till en aktiv form. På
högre pH-värden (ca 3,5-7,4) detta
processen saktar ner.

Farmakodynamik.

Sulfenamid är en laddad molekyl och gör det därför inte
penetrerar genom cellmembran, kvar inuti
sekretoriska tubuli i parietalcellen. Här är han
irreversibel (med undantag för lansoprazol) kovalent
binder till sulfhydrylgrupperna i K+/H "-ATPas, vilket
blockerar helt dess arbete.
Efter oral administrering av läkemedel, deras antisekretoriska effekt
utvecklas inom cirka 1 timme och når ett maximum
efter 2 h. Varaktigheten av den antisekretoriska effekten bestäms
uppdateringshastighet för protonpumpar - ungefär hälften av
de uppdateras inom 30-48 timmar När du först tar PPI
antisekretorisk effekt är inte maximal, eftersom inte
alla K+/H "-ATPas-molekyler är i ett aktivt tillstånd.
PPI kännetecknas av en relativt långsam start
åtgärder (inte tidigare än 30-60 minuter), de är inte lämpliga för
terapi "på begäran" (för lindring av smärta, halsbränna).
Alla PPI reducerar basal och stimulerad magsäck
sekretion oavsett stimulansens natur.

Farmakokinetik.

Indikationer för användning:

Protonpumpshämmare - läkemedel
valfri behandling
syrarelaterade sjukdomar som:
gastroesofageal refluxsjukdom (GERD)
refluxesofagit, icke-erosiv GERD),
magsår och duodenalsår (DUD),
symtomatiska sår (Zollinger–
Allison, etc.)
funktionell dyspepsi,
Helicobacter pylori-infektion.

Läkemedelsinteraktioner med protonpumpshämmare.

Bieffekter.

Förekomsten och svårighetsgraden av biverkningar,
orsakad av PPI är i allmänhet låg (upp till 3-5%), särskilt när
korta behandlingskurer (upp till 3 månader).

Kontraindikationer för att ta PPI:

1. Ökad känslighet hos patienten för sina
komponenter.
2. Barns ålder upp till 14 år (sedan barn i detta
tiden går på bildandet av organens arbete
intern sekretion och eventuella ingrepp
kan resultera i allvarliga fel).
3. Hos gravida kvinnor används PPI enligt strikt
indikationer (handlingskategori på fostret - B),
4. Ammande mödrar under behandlingsperioden
rekommenderas att sluta amma
matning.

H2-histaminblockerare

I generation:
Cimetidin (Tagamet).
II generation:
Ranitidin (Zantac).
Nizatidin (Axid).
Roxatidin (Roxan).
III generation:
Famotidin (Kvamatel).
Kombinerat: Ranitidin-vismutcitrat
(pylorid).

Farmakodynamik.

H2-histaminblockerare (H2-HB) hämmar verkan konkurrenskraftigt
histamin till H2-histaminreceptorer av parietal och huvud
celler, undertrycker basal och stimulerad sekretion.
I detta fall sker en minskning av produktionen av HC1 och pepsinogen utan
samtidig minskning av slem- och bikarbonatproduktion.
Gastrinproduktionen dämpas något, uttalad
hämning är möjlig endast vid höga doser och långvarig
behandling.
Under påverkan av viss H2-HB (ranitidin, famotidin)
ökar bildningen av prostaglandin (Pg) E2 i slemhinnan
membran i magen och tolvfingertarmen, som förmedlar deras
cytoprotektiv och indirekt reparativ effekt.
Dessutom ranitidins förmåga att öka tonen
nedre esofagusfinktern, vilket är särskilt viktigt för att eliminera
halsbränna.
Representanter för alla tre generationerna av H2-HB har en direkt
antioxidantverkan, både på grund av blockaden av formationen
hypoklorsyra och hydroxylradikal, och pga
ökning av aktiviteten av superoxiddismutas - den viktigaste
antioxidant enzym.

Huvudsakliga skillnader mellan generationer av H2-GB

Farmakokinetik.

Indikationer för användning av H2-histaminblockerare:

Indikationer för användning av H2histaminblockerare:
ulcerösa lesioner i esofagusslemhinnan;
gastroesofageal reflux med och utan esofagit;
magsår i magen och tolvfingertarmen;
symtomatiska och medicinska, akuta och kroniska sår
mage och tolvfingertarmen;
kronisk dyspepsi med epigastrisk och retrosternal smärta;
Zollinger-Ellisons syndrom;
systemisk mastocytos;
Mendelssohns syndrom;
förebyggande av stresssår;
förebyggande av aspirationspneumoni;
blödning från övre mag-tarmkanalen;
pankreatit.

Kontraindikationer:

Kontraindikationer:
överkänslighet mot detta läkemedel
grupper;
cirros i levern med portosystemisk
encefalopati i historien;
dysfunktion av lever och njurar;
graviditet;
laktation;
barns ålder (upp till 14 år).

Bieffekter.

Biverkningar associerade med den relativa selektiviteten av blockad av histamin H2-receptorer och/eller effekter på H2-histaminreceptorer
andra organ:
Från sidan av det centrala nervsystemet: huvudvärk, yrsel, förvirring.
Från sidan av CCC: arytmi, överledning, hypotoni (förekommer sällan, men
risken ökar avsevärt hos äldre och de med hjärt- och kärlsjukdomar).
Från andningsorganen: bronkospasm (orsakas oftast
cimetidin).
Från immunsystemet: autoimmun interstitiell nefrit (de flesta
ofta inducerad av cimetidin).
Från blodsystemet: leukopeni, trombocytopeni, aplastisk anemi,
pancytopeni.
Biverkningar associerade med konkurrens om bindningsställen och metabolism
könshormoner (orsakas oftast av cimetidin): reversibla
gynekomasti, impotens
Biverkningar associerade med exponering för mag-tarmkanalen:
På tarmens sida: diarré, förstoppning (dosberoende effekter).
På leverns sida: ökade transaminaser, hepatit (utvecklas ungefär efter
månad, oftare hos patienter äldre än 50 år. Orsakas oftast av ranitidin,
cimetidin).
Biverkningar på grund av långvarig användning av läkemedel:
Recoil syndrome (för förebyggande syfte reduceras dosen av läkemedlet vid utsättning först i
2 gånger i veckan och först då avbokas helt).
Receptor escape syndrome (kräver byte av antisekretoriskt läkemedel eller
dosökning).

Huvudsakliga farmakokinetiska interaktioner av H2-histaminblockerare

Huvudsakliga farmakokinetiska interaktioner av H2 histaminblockerare

En av de bästa H2-GB kan kallas
famotidin, som har ett antal
fördelar framför andra
droger i denna grupp:
– Den högsta aktiviteten.
– Tillräckligt långsiktigt.
– Minimala biverkningar och
störst säkerhet på lång sikt
Ansökan.
– Brist på interaktion med systemet
cytokrom P-450.
– Tillgänglighet av doseringsformer för oralt
och parenteral användning.
– Relativt låg kostnad.

Lista över begagnad litteratur

Klinisk farmakologi.: lärobok för universitet / Ed. V.G.
Kukesa - 4:e upplagan, reviderad. och ytterligare, - 2009. - 1056 sid.
Klinisk farmakologi: utvalda föreläsningar / S.V. fjättrad,
V.V. Gaivoronskaya, A.N. Kulikov, S.N. Shulenin. - 2009. - 608 sid.
Belousov Yu. B. Klinisk farmakologi och farmakoterapi:
guide för läkare. - 2:a upplagan, stereotyp / Yu. B.
Belousov, V.S. Moiseev, V.K. Lepakhin. - M.: Universum
Förlag, 2000. - 539 sid.
Farmakologi: lärobok. - 10:e uppl., korrigerad, reviderad. och ytterligare Kharkevich D. A. 2010. - 752 sid.
Isakov V.A. Protonpumpshämmare: deras egenskaper och
ansökan i gastroenterologi / V. A. Isakov. -M.:
Akademisk bok, 2001. - 304 sid.
Lapina T.P. Protonpumpshämmare: från
farmakologiska egenskaper för klinisk praxis / T.P.
Lapina // Farmateka. - 2002. - S. 3-8.
Khomeriki S. G. Dolda aspekter av den kliniska användningen av H2-blockerare / S. G. Khomeriki, N. M. Khomeriki // Farmateka. 2002. - S. 9-15.

Delas in i följande grupper:

Cimetidin, ranitidin, famotidin, nizatidin, roxatidin

· H + K + -ATPas-blockerare Omeprazol (Omez, Losek), lansoprazol

· M-antikolinergika

a) icke-selektiva M-kolinerga blockerare
Atropin, metacin, platifillin

b) selektiva M-antikolinergika
Pirenzepin (Gastrocepin)

Histamin H2-receptorblockerare

Histamin H 2 -receptorblockerare är en av de mest effektiva och ofta använda grupperna av antiulcusläkemedel. De har en uttalad antisekretorisk effekt - de minskar den basala (i vila, utanför måltiden) utsöndring av saltsyra, minskar syrasekretionen på natten och hämmar produktionen av pepsin.

Cimetidin är en blockerare av histamin H 2 -receptorer av den första generationen. Effektiv för duodenalsår och magsår med hög surhet; under perioden av exacerbation 3 gånger om dagen och på natten (behandlingens varaktighet 4-8 veckor), används sällan.

Biverkningar: galaktorré (hos kvinnor), impotens och gynekomasti (hos män), diarré, lever- och njursvikt. Cimetidin är en hämmare av mikrosomal oxidation, hämmar aktiviteten av cytokrom P-450. Plötsligt uttag av läkemedlet leder till ett "abstinenssyndrom" - ett återfall av magsår.

Ranitidin är en blockerare av histamin H 2 -receptorer av II-generationen; som ett antisekretoriskt medel är det effektivare än cimetidin, det verkar under en längre tid (10-12 timmar), därför tas det 2 gånger om dagen. Orsakar praktiskt taget inte biverkningar (huvudvärk, förstoppning är möjlig), hämmar inte mikrosomala leverenzymer.

Indikationer: magsår i magsäcken och tolvfingertarmen (inklusive de som orsakas av användning av NSAID), en tumör i de utsöndrande cellerna i magen (Zollinger-Ellisons syndrom), hypersyratillstånd.

Kontraindikationer: överkänslighet, akut porfyri.

Famotidin är en blockerare av histamin H 2 -receptorer av III-generationen. Med en exacerbation av magsår kan det förskrivas 1 gång per dag vid sänggåendet i en dos på 40 mg. Läkemedlet tolereras väl, orsakar sällan biverkningar. Kontraindicerat under graviditet, amning, i barndomen.

Nizatidin - en blockerare av histamin H 2 -receptorer av IV-generationen och p på väg att - satidin - H 2 - en histaminblockerare av V-generationen, vilket betyder -

mi, praktiskt taget utan biverkningar. Dessutom stimulerar de produktionen av skyddande slem, normaliserar den motoriska funktionen i mag-tarmkanalen.

H, K + -ATPas-blockerare

H + /K + -ATPas (protonpump) är huvudenzymet som säkerställer utsöndringen av saltsyra av parietalcellerna i magen. Detta membranbundna enzym underlättar utbytet av protoner mot kaliumjoner. Aktiviteten hos protonpumpen i cellen genom motsvarande receptorer styrs av vissa mediatorer - histamin, gastrin, acetylkolin (Fig. ZOL).

Blockeringen av detta enzym leder till en effektiv hämning av syntesen av saltsyra av parietalceller. För närvarande använda protonpumpshämmare hämmar enzymet irreversibelt, syrasekretionen återställs först efter syntesen av enzymet de novo. Denna grupp av läkemedel hämmar utsöndringen av saltsyra mest effektivt.

Omeprazol är ett bensimidazolderivat som effektivt undertrycker utsöndringen av saltsyra på grund av den irreversibla blockaden av H + /K + -ATPas av parietalcellerna i magen. En engångsdos av läkemedlet leder till hämning av sekretionen med mer än 90 % inom 24 timmar.

Biverkningar: illamående, huvudvärk, aktivering av cytokrom P-450, möjligheten att utveckla atrofi av magslemhinnan.

Eftersom med achlorhydria mot bakgrund av utnämningen av omeprazol, ökar gastrinsekretionen och hyperplasi av enterokromaffinliknande celler kan utvecklas

magen (hos 10-20% av patienterna) ordineras läkemedlet endast för förvärring av magsår (inte mer än 4-8 veckor).

Lansoprazol har egenskaper som liknar omeprazol. Med tanke på att vid uppkomsten av magsår är infektion avgörande Helicobacter pylori, H + /K + -ATPas-blockerare kombineras med antibakteriella medel (amoxicillin, klaritromycin, metronidazol).

M-antikolinergika

M-antikolinergika minskar inverkan av det parasympatiska systemet på parietalceller i magslemhinnan och enterokromaffinliknande celler som reglerar aktiviteten hos parietalceller. I detta avseende minskar M-antikolinergika utsöndringen av saltsyra.

Icke-selektiva M-antikolinergika i doser som hämmar utsöndringen av HC1 orsakar muntorrhet, vidgade pupiller, ackommodationsförlamning, takykardi och används därför sällan vid magsår.

Pirenzepin blockerar selektivt M-kolinerga receptorer av enterokromaffinliknande celler som finns i magväggen. Enterokromaffinliknande celler utsöndrar histamin, som stimulerar histaminreceptorer på parietalceller. Således leder blockaden av M,-receptorer av enterokromaffinliknande celler till hämning av saltsyrautsöndringen. Pirenzepin penetrerar dåligt genom histagematiska barriärer och saknar praktiskt taget biverkningar som är typiska för antikolinergika (torr mun är möjlig).

61. PROTONHÄMMARE. PUMPS

Protonpumpshämmare (PPI) är en klass av antisekretoriska läkemedel, bensimidazolderivat, som bildar kovalenta bindningar med (H + , K +)-ATPas-molekylen i parietalcellen, vilket leder till att överföringen av vätejoner till lumen i magkörtlarna.
Protonpumpshämmare (PPI) har den mest kraftfulla effekten av alla antisekretoriska läkemedel. Användningen av dessa läkemedel förbättrar avsevärt prognosen för sjukdomar orsakade av överdriven produktion av syra i magen (magsår och duodenalsår, gastroesofageal refluxsjukdom, Zollinger-Ellisons syndrom, NSAID-gastropati, funktionell dyspepsi). Alla PPI är bensimidazolderivat, som skiljer sig från varandra i strukturen av radikaler. De delar samma verkningsmekanism. Skillnaderna hänför sig främst till farmakokinetiken.

Handlingsmekanism

PPI är svaga baser som ackumuleras i den sura miljön i parietalcellens sekretoriska tubuli i närheten av målmolekylen - protonpumpen, där de protoneras och omvandlas till den aktiva formen - tetracyklisk sulfenamid. Bensimidazoler kräver surt pH för att aktiveras. Hämning av (H+,K+)-ATPas PPI är irreversibel. För att parietalcellen ska återuppta syrautsöndringen krävs nysyntetiserade protonpumpar, fria från bindning till PPI.
Varaktigheten av den antisekretoriska effekten bestäms av hastigheten för förnyelse av protonpumpar. Eftersom syntesen av (H + ,K +)-ATPas sker ganska långsamt (hälften av molekylerna förnyas på 30-48 timmar) undertrycks syraproduktionen under lång tid. När du tar PPI för första gången är det inte möjligt att uppnå den maximala antisekretoriska effekten, eftersom i detta fall inte alla molekyler av (H +, K +)-ATPas hämmas, utan bara de som finns på det sekretoriska membranet. Den helt antisekretoriska effekten realiseras när protonpumpsmolekylerna som kommer från parietalcellens cytosol är inbäddade i det sekretoriska membranet och interagerar med den efterföljande

Antisekretorisk effekt

Den antisekretoriska aktiviteten hos PPI bestäms av:
1. antalet molekyler av aktivt (H+,K+)-ATPas, hastigheten för deras förnyelse;
2. area under blodkoncentrationen kontra tidskurvan (AUC - area under curve), vilket i sin tur beror på biotillgängligheten och dosen av läkemedlet.
Med en enda dos PPI observeras en dosberoende hämning av magsekretionen. Vid upprepat intag av PPI sker en ökning av den antisekretoriska effekten inom fyra dagar med stabilisering på den femte dagen. Samtidigt sker en signifikant ökning av det intragastriska pH-värdet under hela dagen.
PPI: er är överlägsna i styrka och varaktighet jämfört med antisekret

Farmakokinetik

Efter oral administrering absorberas PPI i tunntarmen och metaboliseras i levern innan de kommer in i den allmänna cirkulationen. Metaboliter utsöndras i urin och avföring (ungefär i förhållandet 4:1).
PPI distribueras huvudsakligen extracellulärt och har en liten distributionsvolym. PPI ackumuleras selektivt i den sura miljön i parietalcellens sekretoriska tubuli, där koncentrationen av den aktiva substansen är 1000 gånger högre än i blodet.
Indikatorer för PPI-farmakokinetik

§ Kontraindikationer och varningar

1. Graviditet
2. Överkänslighet mot PPI.
3. Amning.
4. Ålder upp till 14 år.
Malignitet bör uteslutas innan behandlingen påbörjas, eftersom PPI maskerar symtomen på magcancer och gör diagnosen svår.
Graviditet. Hos ett begränsat antal gravida kvinnor med svår refluxesofagit hade underhållsbehandling med omeprazol inga negativa effekter på fostret.
Geriatri. Dosjustering krävs inte.
Nedsatt leverfunktion. Dosjustering krävs inte, även om leversvikt saktar ner metabolismen av omeprazol, lansoprazol, pantoprazol och rabeprazol.
Nedsatt njurfunktion. Dosjustering krävs inte.

Bieffekter

Biverkningar av PPI är sällsynta och är i de flesta fall milda och reversibla.
PPI orsakar reversibel hypergastrinemi.
PPI-användning är inte associerad med en ökad risk för atrofisk gastrit, intestinal metaplasi och gastriskt adenokarcinom.

Sällsynta biverkningar som kräver uppmärksamhet
Läder:
1. toxisk epidermal nekrolys;
2. Stevens-Johnsons syndrom;
3. erythema multiforme;
4. angioödem;
5. urtikaria.
Mag-tarmkanalen - bakteriellt överväxtsyndrom.
Blod:
1. anemi;
2. agranulocytos;
3. hemolytisk anemi;
4. leukocytos;
5. neutropeni;
6. pancytopeni;
7. trombocytopeni;
8. proteinuri.
CNS - depression.
Urogenitala systemet:
1. hematuri;
2. proteinuri;
3. urinvägsinfektioner.
Lever:
1. ökning av nivån av aminotransferaser;
2. mycket sällan - läkemedelsinducerad hepatit, leversvikt, hepatisk encefalopati.
Övrig:
1. bröstsmärtor;
2. bronkospasm;
3. synnedsättning;
4. perifert ödem.
Biverkningar som kräver uppmärksamhet om de stör patienten eller fortsätter under en längre tid
Läder:
1. utslag;
2. klåda.
Mag-tarmkanalen:
1. muntorrhet;
2. diarré;
3. förstoppning;
4. buksmärtor;
5. illamående;
6. kräkningar;
7. flatulens;
8. rapningar.
CNS:
1. huvudvärk;
2. yrsel;
3. dåsighet.
Övrig:
-muskelvärk;
1. artralgi;

62. H2 HISTAMINBLOCKARE. RECEPTORER

denna grupp inkluderar läkemedel ranitidin (Gistak, Zantak, Ranisan, Ranitidin), famotidin (Gastrosidin, Kvamatel, Ulfamid, Famotidin), cimetidin.

§ Handlingsmekanism

Läkemedel från denna grupp blockerar H 2 -histaminreceptorer av parietalceller i magslemhinnan och har en antiulcuseffekt.

Stimulering av H 2 -histaminreceptorer åtföljs av en ökning av utsöndringen av magsaft, vilket beror på en ökning av intracellulär cAMP under påverkan av histamin.

Mot bakgrund av användningen av blockerare av H 2 -histaminreceptorer observeras en minskning av utsöndringen av magsaft.

Ranitidin hämmar basal och stimuleras av histamin, gastrin och acetylkolin (i mindre utsträckning) utsöndring av saltsyra. Hjälper till att öka pH i maginnehållet, minskar aktiviteten av pepsin. Varaktigheten av läkemedlets verkan med en enda dos är cirka 12 timmar.

Famotidin hämmar basal och stimulerad produktion av saltsyra av histamin, gastrin och acetylkolin. Minskar aktiviteten av pepsin.

Cimetidin hämmar histaminmedierad och basal saltsyrasekretion och har liten effekt på karbakolinproduktionen. Hämmar utsöndringen av pepsin. Efter oral administrering utvecklas den terapeutiska effekten efter 1 timme och varar i 4-5 timmar.

§ Farmakokinetik

Ranitidin absorberas snabbt från mag-tarmkanalen efter oral administrering. Den maximala koncentrationen uppnås 2-3 timmar efter att ha tagit en dos på 150 mg. Biotillgängligheten av läkemedlet är cirka 50% på grund av "first pass"-effekten genom levern. Att äta påverkar inte absorptionsgraden. Plasmaproteinbindning - 15%. Passerar genom placentabarriären. Distributionsvolymen för läkemedlet är cirka 1,4 l / kg. Halveringstiden är 2-3 timmar.

Famotidin absorberas väl från mag-tarmkanalen. Den maximala nivån av läkemedlet i blodplasman bestäms 2 timmar efter oral administrering. Plasmaproteinbindningen är cirka 20%. En liten mängd av läkemedlet metaboliseras i levern. Det mesta utsöndras oförändrat i urinen. Halveringstiden är från 2,5 till 4 timmar.

Efter oral administrering absorberas cimetidin snabbt från mag-tarmkanalen. Biotillgänglighet - cirka 60%. Halveringstiden för läkemedlet är cirka 2 timmar Plasmaproteinbindningen är cirka 20-25 %. Det utsöndras huvudsakligen i urinen oförändrat (60-80%), delvis metaboliserat i levern. Cimetidin passerar genom placentabarriären, tränger in i bröstmjölken.

§ Plats i terapi

§ Förebyggande och behandling av magsår i magen och/eller tolvfingertarmen.

§ Zollinger-Ellisons syndrom.

§ Erosiv refluxesofagit.

§ Förebyggande av postoperativa sår.

§ Ulcerösa lesioner i mag-tarmkanalen i samband med användning av icke-steroida antiinflammatoriska läkemedel.

§ Kontraindikationer

§ Överkänslighet.

§ Graviditet.

§ Amning.

Med försiktighet ordineras läkemedel i denna grupp i följande kliniska situationer:

§ Leversvikt.

§ Njursvikt.

§ Barndom.

§ Bieffekter

§ Från sidan av det centrala nervsystemet:

§ Huvudvärk.

§ Yrsel.

§ Känner mig trött.

§ Från mag-tarmkanalen:

§ Torr mun.

§ Aptitlöshet.

§ Magont.

§ Flatulens.

§ Diarre.

§ Ökad aktivitet av levertransaminaser.

§ Akut pankreatit.

§ Från sidan av det kardiovaskulära systemet:

§ Bradykardi.

§ Sänkt blodtryck.

§ Atrioventrikulär blockering.

§ Från sidan av det hematopoetiska systemet:

§ Trombocytopeni.

§ Leukopeni.

§ Pancytopeni.

§ Allergiska reaktioner:

§ Hudutslag.

§ Angioödem.

§ Anafylaktisk chock.

§ Från sinnena:

§ Pares av boende.

§ Suddig syn.

§ Från reproduktionssystemet:

§ Gynekomasti.

§ Amenorré.

§ Minskad libido.

§ Impotens.

§ Övriga:

§ Alopeci.

§ Säkerhetsåtgärder

§ Interaktioner

Med samtidig användning av H 2 -histaminreceptorblockerare med andra läkemedel är följande reaktioner möjliga:

§ Med antacida - bromsa absorptionen av H2-histaminreceptorblockerare.

§ Med antikoagulantia av indirekt verkan, tricykliska antidepressiva medel - hämning av metabolismen av dessa läkemedel.

§ Med myelodepressiva läkemedel - ökad risk för neutropeni.

§ Med opiat-analgetika - hämning av deras metabolism, ökade plasmakoncentrationer av dessa läkemedel.

§ Med bensodiazepiner - hämning av deras metabolism och en ökning av plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

§ Med amiodaron, prokainamid, kinidin - en ökning av plasmakoncentrationerna av dessa läkemedel.

§ Med erytromycin - en ökning av plasmakoncentrationerna av detta läkemedel med en ökad risk för dess toxicitet.

63. ANTACIDA

Antacida(antacida; grekiska anti-mot + lat. acidum acid) - läkemedel som minskar surheten i maginnehållet genom att neutralisera eller adsorbera saltsyra i magsaft.

Verkningsmekanismen för antacida är huvudsakligen i den kemiska neutraliseringen av saltsyra som finns i magsaft. Syraadsorption spelar en betydande roll i verkan av ett antal antacida medel (aluminiumoxidhydrat, magnesiumtrisilikat).

För klarhet och enkelhet uppmärksammar vi dig på en liten tallrik. Som hon visar finns det två grupper av "syrafighters". Den första används för närvarande mindre och mindre på grund av överskottet av negativa biverkningar.

Grupp namn	Exempel	"För-och nackdelar"
Absorberbara produkter	"Magnesiumoxid" (bränd magnesia) "Natriumbikarbonat" "Kalciumkarbonat" Blandningar Bourget, Rennie, Tams	De ger en snabb effekt, men efter ett tag kan den resulterande koldioxiden orsaka biverkningar - rapningar, uppblåsthet. De kan påverka cirkulationssystemet negativt - öka blodtrycket.
Icke-absorberbara produkter	"Aluminiumhydroxid" "Magnesiumhydroxid" "Phosphalugel" "Maalox" "Topalkan"	De verkar något långsammare, men effekten kvarstår under en relativt lång period (upp till 1 - 1,5 timmar) Biverkan är osannolik. Ett undantag är förstoppning som svar på intag av aluminiumderivat. De neutraliserar irriterande ämnen utan effekten av "acid rebound" - det vill säga de orsakar inte motsatt effekt i slutet av åtgärden.

Till förmån för icke-absorberbara läkemedel bör det också sägas att de har goda omslutande egenskaper, binder inte bara HCl utan även gallsyror. Om du behöver välja ett mer kraftfullt läkemedel är Almagel lämplig från populära läkemedel. I inte alltför allvarliga fall räcker det med Maalox.

I de inledande stadierna av sjukdomen kan antacida användas som den huvudsakliga chockkraften. I kombination med kramplösande medel lindrar de listade läkemedlen väl smärta under perioder av exacerbationer av kroniska sjukdomar.

Vi listar de viktigaste indikationerna för användning:

• olika typer av gastrit med ökad sekretion;
• refluxinflammation;
• magsår i magen och tarmarna;
• funktionell dyspepsi,
• kroniska sjukdomar i bukspottkörteln;
• Zollinger-Ellisons syndrom.

Det finns få kontraindikationer. Man måste bara komma ihåg att preparat med aluminium är förbjudna för patienter som lider av njurinsufficiens.

Läkemedlen produceras, vilket är mycket bekvämt, i olika former - tabletter, dragéer, suspensioner, geler.

Reglerna för tillträde och dosering bestäms av sjukdomens egenskaper. Vanligtvis rekommenderas läkemedel att tas före måltider eller omedelbart efter måltider.

Biverkning vid olika And. ser annorlunda ut. natriumbikarbonat och magnesiumkarbonat basiskt kan orsaka alkalos. Långvarig användning av stora doser kalciumkarbonat mot bakgrund av en övervägande mjölkdiet kan leda (särskilt hos patienter med frekventa kräkningar) till utvecklingen av det så kallade mjölkalkaliska syndromet, kännetecknat av hyperkalcemi, azotemi, nefrokalcinos och alkalos . vid långvarig användning av aluminiumhydroxid,

hypofosfatemi, hypofosfaturi och hyperkalciuri, såväl som osteomalaci och osteoporos kan noteras; dessa störningar av fosfatmetabolismen åtföljs av aptitstörningar upp till anorexi, uppkomsten av smärta i benen, allmän och muskelsvaghet.

Kontraindikationer för A:s användning med.: alkalos; för aluminiumpreparat - njursvikt.

frisättningsformer och enstaka doser av huvud A. s. och deras kombinerade preparat ges nedan.

Alamag(almol) - suspension för oral administrering i injektionsflaskor innehållande 5 ml 225 mg algeldrata (aluminiumhydroxid) och 200 mg magnesiumhydroxid. En engångsdos för vuxna - 1 tesked. l. suspensioner.

Almagel - gel i flaskor på 170 ml, vid 5 ml som innehåller 4,75 ml algeldate och 0,1 G magnesiumoxid med tillsats av D-sorbitol. "Almagel-A" dessutom var 5:e ml innehåller 0,1 G anestesin. En engångsdos för vuxna är 1-2 teskedar. l.; för barn från 10 till 15 år - 1/2 och under 10 år - 1/3 av vuxendosen.

Algeldrat(aluminiumhydroxid, aluminiumhydroxid, roxgel) - tabletter på 0,5 G; suspension för oral administrering i dospåsar om 8.08 G. En engångsdos för vuxna är 1 tablett eller 1 dos suspension.

alfogel- aluminiumfosfatgel för oral administrering i dospåsar om 8,8 G. Enkeldos för vuxna 1 dospåse.

alumag- tabletter som innehåller algeldrate (200 mg) och magnesiumhydroxid (200 mg). Engångsdos för vuxna - 1 tablett.

ansyra- suspension för oral administrering i dospåsar om 5 ml som innehåller algeldrate (250 mg) och magnesiumhydroxid (250 mg). Engångsdos för vuxna 1-2 dospåsar.

gasterin- gel för oral administrering i dospåsar om 16 G, innehållande 1,2 G kolloidalt aluminiumfosfat.

Engångsdos för vuxna 1-2 dospåsar.

kalciumkarbonat utfälldes(utfälld krita) - pulver. Vuxna ordineras inuti i en engångsdos på 0,25 -1 G.

maalox- tuggtabletter innehållande 400 mg algeldat och magnesiumhydroxid; suspension för oral administrering i injektionsflaskor om 250 st ml(innehåller 100 ml 3,49 G algeldrata och 3,99 G magnesiumhydroxid) och i påsar med 15 st ml(523,5 mg algeldrata och 598,5 mg magnesiumhydroxid). Enkeldos för vuxna 1-2 tabletter eller 1 bord. l. (15 ml), eller 1 påse suspension.

Magnesiumkarbonat basiskt(vit magnesia) - pulver, tabletter innehållande basiskt magnesiumkarbonat och natriumbikarbonat 0,5 vardera G. Enstaka oral dos för vuxna 1-3 G, barn under 1 år - 0,5 G, från 2 till 5 år - 1-1,5 G, från 6 till 12 år - 1-2 G. Ingår i tabletterna "Vikalin" och "Vikair".

magnesiumoxid(bränd magnesia) - pulver, tabletter på 0,5 G. Vuxna inne bestämmer 0,25-1 G utnämning.

natriumbikarbonat- pulver, tabletter på 0,3 och 0,5 G. Vuxna inne utser 0,5-1 G i receptionen, barn, beroende på ålder, 0,1-0,75 G utnämning.

fosfalugel- kolloidal gel för oral administrering i dospåsar om 16 G, innehållande aluminiumfosfat (cirka 23%), samt pektin och agar-agargeler, som kompletterar det antiseptiska skyddsskiktet i mag-tarmkanalen (adsorption av mikrober och toxiner) och normaliserar passagen genom tarmarna. Applicera 1-2 påsar 2-3 gånger om dagen: för gastrit, dyspepsi - före måltid; med magsår - efter 1-2 h efter att ha ätit och omedelbart vid smärta; med refluxesofagit - omedelbart efter måltider och på natten; med dysfunktion i tjocktarmen - på morgonen på fastande mage och på natten.

64. GASTROSKYDDARE

ANTISEKRETORISKA DROGER

En grupp läkemedel vars huvudsakliga kliniska syfte är att undertrycka relativt eller absolut överdriven syra- och enzymbildning. Samtidigt elimineras ett antal kliniska manifestationer orsakade av sura peptiska effekter.

Mekanismen för utsöndring av saltsyra och dess hämning.

Utsöndringen av saltsyra i magen sker i parietalcellen. Motsatta membran i denna cell skiljer sig funktionellt kraftigt.

Processen för utsöndring av saltsyra sker på det apikala (riktade in i lumen i magen) membranet, det är baserat på transmembranöverföringen av protoner och utförs direkt av en specifik protonpump - H + / K + -ATPas. När de aktiveras, är H+/K+-ATPas-molekyler inbäddade i membranet i parietalcellens sekretoriska tubuli och överför vätejoner H+ från cellen till lumen i körteln och byter ut dem mot kaliumjoner K+ från det extracellulära utrymmet. Denna process föregår frisättningen av kloridjoner Cl- från parietalcellens cytosol, sålunda bildas saltsyra i lumen av parietalcellens sekretoriska tubuli.

På det motsatta, basolaterala membranet, finns en grupp receptorer som reglerar cellens sekretoriska aktivitet: histamin H2, gastrin CCKB och acetylkolin M3. Som ett resultat av deras verkan i parietalceller ökar koncentrationen av kalcium Ca2+ och cykliskt adenosinmonofosfat (cAMP), vilket leder till aktivering av tubulovesiklar som innehåller H+/K+-ATPas. Det basolaterala membranet innehåller också receptorer för hämmare av saltsyrasekretion - prostaglandiner E2 och somatostatin, epidermal tillväxtfaktor och andra.

Verkan av antisekretoriska läkemedel är baserad antingen på blockad av stimulerande effekter på receptornivå eller på blockad av intracellulära enzymer involverade i produktionen av H+/K+-ATPas saltsyra. Olika grupper av antisekretoriska läkemedel (M-kolinolytika, H2-blockerare, protonpumpshämmare och andra) verkar på olika delar av parietalcellen.

1) Kolinolytiska (antikolinerga) läkemedel.

Dessa läkemedel kan delas in i icke-selektiva och selektiva. De första av dem har varit kända sedan länge, bland annat atropin, metacin, klorosyl och platina. Den sista av dem är utrustad med endast svaga antisekretoriska egenskaper. Metacin visar dem nästan uteslutande när det administreras parenteralt, vilket signifikant begränsar möjligheten till dess effektiva kliniska användning [Golikov SI, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978]. Klorosil, även om den har en uttalad och långvarig antisekretorisk effekt, har ännu inte kommit in i vardagen. Således förblir atropin den huvudsakliga representanten för de medlen som övervägs.

Fördelarna med atropin inkluderar snabb och fullständig absorption från matsmältningskanalen, en uttalad kramplösande och antisekretorisk effekt. Den senare kännetecknas dock av en relativt kort varaktighet - cirka 1,5 timmar, varefter det sker en aktivering av sekretion, som ibland börjar överskrida den initiala nivån. Det är viktigt att det med hjälp av atropin inte är möjligt att uppnå en stabil undertryckning av magsaftsekretionen, som också förhindras av dess överdrivet breda spektrum av verkning och toxicitet, som fungerar som en källa till biverkningar. Det föregående förklarar varför atropin och andra belladonnaderivat för närvarande används inom gastroenterologi huvudsakligen som kramplösande medel snarare än antisekretoriska medel. Detta gör det överflödigt en detaljerad beskrivning av den sista sidan av aktiviteten av atropin, information om vilken finns i vår tidigare publikation om antikolinerga och adrenoblockerande medel [Golikov SN, Fishzon-Ryss Yu. I., 1978].

2) Selektiva blockerare av Mi-kolinerga receptorer.

Upptäckten av heterogeniteten hos M-kolinerga receptorer, i synnerhet etableringen av deras två subtyper - Mi- och Ma-kolinerga receptorer - tvingade oss att ompröva de traditionella idéerna om antikolinergika som en homogen farmakologisk grupp. Det är viktigt att betona att lokaliseringen av Mi- och Ma-kolinerga receptorer i matsmältningssystemet inte sammanfaller. Detta öppnade för möjligheten att syntetisera ett läkemedel som selektivt påverkar Mi-kolinerga receptorer - pirenzepin (gastrocepin). Mi-kolinerga receptorer finns i de intramurala ganglierna i submucosa, medan M-receptorer blockerade av atropin finns i parietalcellernas membran.

Pirenzepin är ett derivat av tricykliskt pyridobensodiazepin, som i sin kemiska struktur liknar antidepressiva medel, men till skillnad från de senare tränger det inte in i det centrala nervsystemet. Även om pirenzepin är något sämre än atropin i styrkan av den antisekretoriska effekten, är det mycket överlägset den senare i sin varaktighet. Det har fastställts att halveringstiden för pirenzepin är cirka 10 timmar, och redan efter 4 dagars användning av dess terapeutiska doser etableras en nästan konstant koncentration av detta läkemedel i blodet. Enligt ett antal författare minskar pirenzepin nivån av maximal och basal syraproduktion och debiteringen av pepsinogen med ungefär /4-/3. Pirenzepin har dock ingen signifikant effekt på den motoriska aktiviteten i magen och tonen i den nedre esofagusfinktern, som reduceras av atropin.

Mekanismen för den antisekretoriska aktiviteten av pirenzepin är ännu inte helt klarlagd. Det finns anledning att tro att det, förutom blockaden av Mi-kolinerga receptorer av autonoma ganglier, har en blockerande effekt på hämmande M-kolinerga receptorer av somatostatinceller i fundus i magen. Samtidigt har pirenzepin ingen signifikant effekt på hjärtaktivitet, spottkörtlar och ögon och tolereras därför väl. Eftersom pirenzepin är en tricyklisk förening tränger pirenzepin inte desto mindre inte in i blod-hjärnbarriären och saknar därför central aktivitet. Allt ovanstående motiverar isoleringen av pirenzepin som ett selektivt antikolinergikum. Bland andra aspekter av pirenzepins verkan noterar vi möjligheten av dess cytoprotektiva effekt, inte medierad av katekolaminer och endogena prostaglandiner. Nyligen har det visat sig att den antiulcerogena effekten av pirenzepin mer beror på dess antisekretoriska än cytoprotektiva egenskaper. Pirenzepin (gastrocepin) med exacerbation av magsår ordineras oralt med 100-150 mg (tabell 4-6) per dag 30 minuter före måltid eller intramuskulärt med 10 mg torrsubstans 2 gånger om dagen. Behandlingsförloppet - 4 - 6 veckor.

3) Blockerare av H2-histaminreceptorer.

Det har gått tillräckligt med tid sedan de första representanterna för denna grupp uppträdde 1972 för att utvärdera deras farmakologiska egenskaper. Enligt de senaste recensionerna har H2-histaminblockerare faktiskt ersatt icke-selektiva antikolinergika som antisekretoriska medel.

Blockad av H2-histaminreceptorer leder till en minskning av histaminstimuleringen av magkörtlarna (Fig. 1, B, 2). Tre typer av antaganden har gjorts om de mer subtila mekanismerna för realisering av histamins sekretoriska effekt. Den första är att histamin är en vanlig mediator som frisätts av acetylkolin och gastrin. Den andra är närvaron av en nära interaktion mellan tre typer av receptorer - gastrin, acetylkolin och histamin, blockeringen av någon av dem orsakar en minskning av känsligheten hos de andra två. Det tredje antagandet är baserat på idén om histamins avgörande roll för att upprätthålla den toniska bakgrunden i parietalcellerna, vilket gör dem känsliga för verkan av andra stimuli.

Fem klasser av H2-blockerare finns för närvarande tillgängliga: Cimetidin (I generation), Ranitidin (II generation), Famotidin (III generation), Nizatidin (Axide) (IV generation), och Roxatidin (V generation).

De mest använda läkemedlen är från grupperna Ranitidin (Ranisan, Zantak, Ranitin) och Famotidin (Kvamatel, Ulfamid, Famosan, Gastrosidin). Dessa läkemedel minskar effektivt den basala, nattliga, mat- och läkemedelsstimulerade utsöndringen av saltsyra i magen och hämmar utsöndringen av pepsiner. Om möjligt bör Famotidin föredras, som på grund av större selektivitet och lägre dosering har längre effekt och inte har de biverkningar som är inneboende i Ranitidin. Famotidin är 40 gånger effektivare än cimitidin och 8 gånger effektivare än ranitidin. I en engångsdos på 40 mg minskar den nattlig sekretion med 94 %, basal sekretion med 95 %. Dessutom stimulerar Famotidin de skyddande egenskaperna hos slemhinnan genom att öka blodflödet, bikarbonatproduktion, prostaglandinsyntes och förbättra epitelial reparation. Verkningstiden för 20 mg Famotidin är 12 timmar, 40 mg - 18 timmar. Den rekommenderade dosen vid behandling av GERD är 40-80 mg per dag.

Blockerare av H2-histaminreceptorer undertrycker basal magsekretion stimulerad av gastrin, pentagastrin, histamin, koffein, mat och mekanisk irritation, och skillnaderna i effekten av jämförbara doser av enskilda läkemedel är små. Således visade det sig att cimetidin minskade surheten av den maximala histaminutsöndringen med 84 %. Famotidin i en dos på 5 mg minskade frisättningen av syra hos patienter med duodenalsår under pentagastrinstimulering av sekretion med 60 % och när dosen ökades till 10 och 20 mg med 70 respektive 90 %. Efter en veckas användning av 1600 mg/dag av cimetidin eller 300 mg/dag av ranitidin hos patienter med duodenalsår, minskade pepsinsekretionen med 63-65% och saltsyra - med 56% av den initiala nivån.

Med exacerbation av magsår ordineras cimetidin 0,2 g oralt efter varje måltid och 0,4 g på natten eller 0,4 g efter frukost och vid sänggåendet. Ranitidin hos sådana patienter rekommenderas att använda 150 mg oralt 2 gånger om dagen eller 300 mg på natten. Famotidin (MK-208) har en långvarig verkan och ordineras 20 mg oralt 2 gånger om dagen eller 40 mg på natten. Behandlingsförloppet är vanligtvis 4-8 veckor.

De första H2-receptorantagonisterna erhölls baserat på principen att efterlikna histaminmolekylen. Därefter utökades syntesen av 1-L-blockerare genom att skapa mer komplexa kemiska strukturer, där dock "ankargrupperna" för H2-histaminreceptorgrupperna (imidazol, tiazol, guanidin-tiazol) behölls.

Men "strävan" efter effekt och verkningslängd är inte den enda anledningen till det intensiva sökandet efter nya föreningar i denna farmakologiska grupp. Lika viktigt, och ibland dominerande, är önskan att få ett läkemedel som saknar biverkningar som är inneboende i ett antal blockerare, särskilt vid långvarig användning. I största utsträckning uttrycks biverkningar i cimetidin. Dessa inkluderar impotens, gynekomasti, psykiska störningar upp till demens, lymfocytopeni och trombocytopeni, diarré, olika utslag, huvudvärk, nedsatt funktionell aktivitet i levern, ökad aktivitet av transaminaser. Dessa biverkningar är dock relativt sällsynta och når vanligtvis inte någon betydande svårighetsgrad. De torkar nästan inte ranitidin och famotidin.

Vid klinisk användning av H2-histaminblockerare måste man ta hänsyn till deras effekt på metabolismen av andra läkemedel, vars oxidation av mikrosomala enzymer av leverceller kan störas.

Bedömningen av effekten av H2-histaminreceptorblockerare på motståndet i den gastroduodenala slemhinnan är fortfarande kontroversiell. Om vissa pekar på den cytoskyddande effekten av dessa medel, förnekar andra en sådan effekt. Dessutom finns det förslag om förmågan hos de övervägda medlen att förbättra mikrocirkulationen i magens vävnader, vilket kan förhindra bildandet av chocksår.

Kombinationen av dessa positiva terapeutiska egenskaper och huvudsakligen uttalad antisekretorisk verkan förklarar den höga kliniska effekten av H2-histaminblockerare vid magsår. Enligt sammanfattande data, under en 4-6-veckorsperiod av deras användning, uppnås ärrbildning av sår hos cirka 80% och inom 8 veckor - hos 90% av patienterna, och med duodenal lokalisering av såret något oftare än med mag.

Undertryckande av produktionen av saltsyra är också möjligt genom att ändra permeabiliteten i cellmembranet, blockera syntesen av ett transportprotein eller cellmembranprotein, direkt påverka utbytet eller transportprocesserna inuti parietalcellerna, etc.

4) Protonpumpblockerare

Protonpumpshämmare anses för närvarande vara de mest kraftfulla antisekretoriska läkemedlen. Läkemedlen i denna grupp saknar praktiskt taget biverkningar, eftersom de i aktiv form endast finns i parietalcellen. Verkan av dessa läkemedel är att hämma aktiviteten av Na + / K + -ATPas i parietalcellerna i magen och blockering av slutskedet av HCI-utsöndring, medan nästan 100 % hämning av saltsyraproduktionen i magen inträffar. För närvarande är fyra kemiska varianter av denna grupp av läkemedel kända: Omeprazol, Pantoprazol, Lansoprazol, Rabeprazol. Progenitor till protonpumpshämmare är Omeprazol, först registrerad som Losek av Astra (Sverige). En engångsdos på 40 mg omeprazol blockerar fullständigt bildningen av HCI under 24 timmar. Pantoprazol och Lansoprazol används i doser på 30 respektive 40 mg. Ett läkemedel från Rabiprazole Pariet-gruppen har ännu inte registrerats i vårt land, kliniska prövningar pågår.

Omeprazol (Losek, Losek-maps, Mopral, Zoltum, etc.) i en dos på 40 mg möjliggör läkning av esofaguserosion hos 85-90 % av patienterna, inklusive patienter som inte svarar på terapi med histamin H2-receptorblockerare. Omeprazol är särskilt indicerat för patienter med stadium II-IV GERD. I kontrollstudier med omeprazol noterades tidigare upplösning av GERD-symtom och mer frekvent bot jämfört med konventionella eller fördubblade doser av H2-blockerare, vilket är förknippat med en högre grad av undertryckande av syraproduktionen.

Nyligen har en ny förbättrad form av drogen "Losek" dykt upp på läkemedelsmarknaden, tillverkad av Astra, "Losek-maps". Dess fördel är att den inte innehåller hjälpämnen allergener (laktos och gelatin), är mindre än en kapsel och är belagd med ett speciellt skal för lättare att svälja. Detta läkemedel kan lösas i vatten och, om nödvändigt, användas till patienter med en nasofaryngeal slang.

För närvarande utvecklas en ny klass av antisekretoriska läkemedel som inte hämmar protonpumpens arbete, utan bara förhindrar rörelsen av Na + / K + -ATPas. Representanten för denna nya grupp av läkemedel är ME - 3407.

Biverkningar och användning av antisekretoriska läkemedel i pediatrisk praktik:

1. Antikolinergika.

Eftersom de blockerar M1- och M2-kolinerga receptorer minskar de produktionen av HCl, men ger ofta biverkningar (takykardi, muntorrhet, akkommodationsstörning etc.). Dessutom blockerar de utsöndringen av bikarbonater i magslemhinnan, vilket väcker stora tvivel om lämpligheten av långvarig användning, särskilt hos barn.