Posibilitățile terapiei moderne ale leucemiei promielocitare acute. Leucemie acută promielocitară Leucemie acută promielocitară la copii blush

Leucemie acută promielocitară un subtip de leucemie mielogenă acută (AML), un cancer al sângelui și al măduvei osoase. El este cunoscut și ca leucemie acută progranulocitară; APL; AML cu T (15, 17) (q22; q12), PML-PAPAși opțiuni; FAB subtip M3Și Opțiunea M3.

În APL, există o acumulare anormală de granulocite imature numite promielocite. Boala se caracterizează printr-o translocare cromozomială care implică receptorul alfa al acidului retinoic (RARA sau RARA) genă și unic față de alte forme de combatere a spălării banilor în capacitatea sa de a răspunde tuturor trans-retinoic terapie cu acid (ATRA).

Leucemia promielocitară acută a fost caracterizată pentru prima dată în 1957. În anii 1950-1970 APL a avut o rată a mortalității de 100% și nu a existat un tratament eficient. Nimeni nu știa cum s-a format cancerul.

Ce provoacă / cauze ale leucemiei promielocitare acute:

Leucemia promielocitară acută reprezintă 5-8% din LMA la adulți. Vârsta medie este de aproximativ 40 de ani, ceea ce este semnificativ mai tânăr decât alte subtipuri de LMA (70 de ani).Fără tratament și medicamente adecvate, APL este fatală.Incidența este crescută la pacienții originari din America Latină.

APL are o rată mare de recidivă cu chimioterapia convențională.

Diferențierea normală a globulelor albe din măduva osoasă începe cu câteva celule stem hematopietice (HSC) puternice. Câțiva factori de transcripție precum PU.1 și proteina C/EB alfa s-au dovedit a fi extrem de importanți în procesul de diferențiere a globulelor albe. celulele T ale sistemului nostru imunitar) linii celulare și linii celulare mieloide Liniile celulare mieloide au granule în citoplasmă și se numesc granulocite și joacă un rol important în combaterea infecțiilor.

Acumularea de promielocite în măduva osoasă are ca rezultat reducerea producției de globule roșii normale și trombocite, ducând la anemie și trombocitopenie. Măduva osoasă nu este capabilă să producă globule roșii sănătoase.În sângele periferic poate fi observată fie leucopenie (număr scăzut de globule albe), fie leucocitoză (număr mare de celule albe din sânge).

Patogeneza (ce se întâmplă?) în timpul leucemiei promielocitare acute:

Leucemia promielocitară acută este caracterizată printr-o translocare cromozomială care implică gena alfa a receptorului acidului retinoic de pe cromozomul 17 (RARA).În 95% din cazuri APL, receptor alfa acidului retinoic (RARA) gena de pe cromozomul 17 este implicată în translocații reciproce cu gena leucemiei promielocitare (PML) pe cromozomul 15, translocarea este desemnată ca T (15; 17) (q22; q12).Receptorii RAR depind de acidul retinoic pentru reglarea transcripțională.

Alte patru permutări ale genelor au fost descrise în fuziune RARα APL în leucemia promielocitară cu deget cu zinc (PLZF), nucleofosmină (NPM), legată de matrice nucleară (NUMA), sau traductor de semnal și activator de transcripție 5b (STAT5B) genele.Toate aceste permutări sunt sensibile la ATRA, cu excepția PLZF/RARα, care este rezistent la ATRA.

Fuziunea PML și RAR creează o proteină de fuziune cu funcții modificate.Această proteină de fuziune se leagă cu afinitate crescută de situsurile de pe ADN-ul celulei, blocând transcripția și diferențierea granulocitelor.Acest lucru se realizează prin îmbunătățirea interacțiunii dintre molecula corepresorului nuclear (NCOR) și histon deacetilază (HDACL).Deși translocațiile cromozomiale implică RARα Se crede că evenimentul inițial, mutații suplimentare sunt necesare pentru dezvoltarea leucemiei.

APL este caracteristica cea mai distinsă a coagulopatiei adevărate deschise (DIC) la momentul diagnosticului.Diateza hemoragică este asociată cu o activitate fibrinolitică sporită datorită supraexprimării anexei II și expresiei factorului tisular de către promielocite anormale.

Forma hipergranulară a APL prezintă celule fagot.Termenul este aplicat acestor celule blastice datorită prezenței a numeroase tije Auer în citoplasmă. Acumularea acestor tije auer dă aspectul tufișului, de la care celulele își iau numele.

Simptomele leucemiei promielocitare acute:

Simptomele includ:

• Oboseală, slăbiciune, dificultăți de respirație (otanemie) - Scăderea sau absența producției normale de globule roșii.
• Vânătăi și sângerări ușoare (de la trombocitopenie la coagulopatie) care determină coagularea sângelui
• Febră și infecții (datorită lipsei de globule albe normale)
• O splină mărită poate provoca disconfort abdominal ușor.

În plus, leucemia acută promielocitară este adesea asociată cu sângerări cauzate de coagularea intravasculară diseminată (DIC).Se caracterizează prin creșterea rapidă a globulelor albe imature din sânge ca urmare a progresiei rapide a celulelor maligne și a unei mulțimi de măduvă osoasă. Acest lucru va duce la un nivel foarte scăzut de globule roșii (anemie) și trombocite, ceea ce poate duce la sângerare severă.

Diagnosticul leucemiei promielocitare acute:

Leucemia acută promielocitară poate fi distinsă de alte tipuri de LMA pe baza morfologiei măduvei osoase sau a biopsiei și pot fi stabilite permutări caracteristice. Testarea este necesară pentru a face un diagnostic definitiv. PML / fuziunea genelor RARA. Acest lucru se poate face prin reacția în lanț a polimerazei (PCR), fluorescent în hibridizare (FISH) sau citogenetica convențională a sângelui periferic sau a măduvei osoase.Această mutație implică o translocare a cromozomilor cu braț lung 15 până la 17.

RARα este un membru al familiei nucleare de receptori, ligandul său, acidul retinoic, este o formă de vitamina A și acționează ca un regulator al transcripției ADN-ului în mai multe locuri.

Monitorizați recăderile folosind teste PCR pentru Transcriere PML / RARα permite retratamentul precoce care are succes în multe cazuri.

Tratamentul leucemiei promielocitare acute:

Tratamentul cu rubomicina sau rubomicina în combinație cu citosar este eficient, care poate fi efectuat la o doză completă cu o scădere a hemoragiilor și o creștere a nivelului trombocitelor.

În leucemia acută promielocitară, medicul trebuie să țină cont de frecvența DIC, de existența trimbocitopeniei de consum în legătură cu aceasta, de necesitatea utilizării contracal, heparină, plasmă proaspătă congelată pentru a suprima DIC.

Deoarece neutropenia profundă este adesea observată în această formă de leucemie acută, pacientul este internat într-o secție de izolare. În primele zile de observare a unui astfel de pacient, dacă nu există masă trombocitară, pentru a reduce hemoragiile, se folosesc doze mari de prednisolon, care împiedică eliberarea enzimelor proteolitice din celule, și contrakal la 80.000-100.000 UI de mai multe ori pe zi. intravenos ca agent antiproteolitic și agent care ajută la menținerea hemodinamicii normale, ceea ce este necesar în cazurile de intoxicație severă. DIC necesită utilizarea de heparină 1000-2000 UI la fiecare 2-4 ore intravenos. Sângerarea cauzată de DIC este oprită, împreună cu doze mari de contrical și heparină, prin transfuzia de cantități mari de plasmă proaspătă congelată - 600 ml sau mai mult dintr-o dată într-un flux.

Transfuziile de trombocite, de 2-4 prize de 2-3 ori pe săptămână, reprezintă un eveniment necesar pentru o terapie citostatică suficientă atât în ​​leucemie promielocitară, cât și în alte forme de trombocitopenie profundă (sub 20 H 103 la 1 μl). Odată cu creșterea nivelului trombocitelor, utilizarea rubomicinei sau a rubomicinei cu citosar în combinația „5 + 2” sau „7 + 3” devine mai puțin periculoasă. Rubomicina în aceste cure se administrează într-o doză totală de 120-200 mg per curs timp de 3-5 zile. În absența unei mase trombocite, este necesar să se administreze rubomicină în doze mici (20-40 mg pe zi), adăugând prednisolon, transfuzând contrical; 6-mercaptopurina poate fi utilizată în combinație cu prednisolon și vincristină, dar remisiunea devine substanțial mai puțin probabilă.

Transfuziile de masă eritrocitară sau nămol de sânge integral în leucemia promielocitară acută se efectuează numai din motive de sănătate (apariția tulburărilor hemodinamice); sunt posibile numai după suprimarea sindromului hemoragic, deoarece cresc DIC. În leucemia acută promielocitară, medicamentele citotoxice care conduc la eliminarea celulelor leucemice sunt principalele mijloace de suprimare persistentă a DIC.

Rezultate slabe se obțin prin terapia citostatică în leucemiile acute non-limfoblastice, care de ceva timp curg cu un procent relativ scăzut de blaști în măduva osoasă, dar cu citopenie parțială sau pancitopenie, și anume acele forme care, conform clasificării, sunt clasificate. ca așa-numita displazie mielopoietică. În stadiul de blastoză scăzută și în perioada de leucemizare a procesului, de regulă, nu este controlat de citostatice prescrise în combinație sau separat. Procentul de îmbunătățiri în aceste forme de leucemie acută nu este mai mare de 20%.

Doar în 10% din cazuri este posibilă ameliorarea așa-numitelor leucemii acute secundare non-limfoblastice care se dezvoltă la persoanele tratate cu citostatice și radiații sau numai citostatice pentru limfogranulomatoză, cancer și alte boli. Aceste îmbunătățiri sunt scurte și durează aproximativ 3 luni.

O formă cu procent scăzut de leucemie acută nu necesită tratament activ cu medicamente citotoxice. Tratamentul se limitează la numirea unor doze mici de hormoni steroizi (20 mg/zi), sau conectarea timp de 10-14 zile din fiecare lună la acest tratament a unor doze mici de 6-mercaptopurină (100 mg), dacă nu provoacă. o creștere a neutropeniei sau doze mici de citosar (10 mg/zi). Cel mai adesea, astfel de pacienți trebuie să mențină indicatorii de sânge roșu, hemoglobină la aproximativ 8,3 g / l cu ajutorul transfuziilor repetate de masă eritrocitară (de preferință congelată).

Posibilitățile terapiei moderne ale leucemiei promielocitare acute

M.A.Volkova, A.D.Shirin, D.Sh.Osmanov, M.A.Frenkel

Institutul de Cercetare de Oncologie Clinică RONTS le. N.N.Blokhina, Moscova

Leucemia acută promielocitară - APL (M3 conform clasificării FAB) este o variantă destul de rară a leucemiei acute, nu reprezintă mai mult de 10% din toate leucemiile acute non-limfoblastice. Tabloul clinic viu și caracteristicile morfologice ale bolii i-au permis lui Hillestad încă din 1957, cu mult înainte de crearea clasificării FAB, să o distingă ca o formă separată de leucemie acută.
Există două variante morfologice principale ale APL. Cu M3 tipic, care reprezintă 75-85% din toate cazurile, celulele leucemice au o morfologie caracteristică - un nucleu monocitoid lobat, granularitate abundentă cireși-violet în citoplasmă, adesea suprapusă pe nucleu, un număr mare de tije Auer situate în mănunchiuri. În 15–25% din cazuri apare așa-numita variantă M3 (M3v - varianta) cu morfologie atipică a celulelor leucemice, în care granularitatea din citoplasmă este reprezentată de granule foarte mici, distinse doar prin microscopie electronică, nucleul este în formă de fasole sau bilobate, sunt puține tije Auer și nu formează grinzi. Această morfologie este adesea cauza dificultăților și uneori a erorilor de diagnostic.
Un APL tipic se caracterizează printr-un număr scăzut de leucocite - mai puțin de 5 10 9 /l și adesea mai puțin de 1 10 9 /l, în timp ce în varianta M3, de regulă, se observă o leucocitoză mare - 20  10 9 / l - 200 10 9 /l.
La 80% dintre pacienții cu varianta M3, celulele leucemice exprimă simultan antigenele CD34 și CD2; în ALI tipic, celulele patologice fie nu exprimă aceste antigene, fie exprimă doar unul dintre ei.
Măduva osoasă în APL poate fi hiper-, normo- sau hipocelulară. Procentul de celule patologice din măduva osoasă este de obicei mare; în sânge, un număr mare dintre ele apar numai cu leucocitoză mare.
Focarele extramedulare nu sunt tipice pentru APL, dar recent a existat o creștere a cazurilor de afectare a sistemului nervos central. În acest sens, se pune întrebarea cu privire la posibilul rol al întregului acid trans retinoic (ATRA) în dezvoltarea acestei complicații, deoarece în procesul de diferențiere și maturare indusă de ATRA a celulelor leucemice, o creștere a proprietăților lor migratoare și un se observă creşterea exprimării moleculelor de adeziune pe suprafaţa acestora.
Cel mai frapant simptom clinic al APL este diateza hemoragică, care se observă până la momentul diagnosticului la 90% dintre pacienți și fără terapie adecvată este foarte adesea complicată de hemoragiile cerebrale, care, conform diferiților autori, sunt cauza decesului la 8. –47% dintre pacienți.
În patogenia sindromului hemoragic în APL, coagularea intravasculară, fibrinoliza crescută și trombocitopenia joacă un rol major. Când promielocitele sunt distruse, o cantitate mare de enzime proteolitice este eliberată în sânge - un proces numit figurat „explozie proteolitică”. Aportul de elastază, activatori ai plasminogenului, enzime lizozomale și stimulatori ai agregării plachetare în sânge determină coagularea și crește nivelul sanguin de citokine și factor de necroză tumorală, care au un efect dăunător asupra endoteliului vascular, care, la rândul său, contribuie la formarea de microtrombi. . Se dezvoltă procesul de coagulare intravasculară diseminată (DIC), cel mai formidabil simptom al APL.
Fibrinoliza secundară rezultată din apariția cheagurilor de sânge determină consumul de fibrinogen și alți factori de coagulare, care, concomitent cu trombocitopenia, cauzată atât de procesul leucemic în sine, cât și de consumul de trombocite în timpul formării microtrombilor, duce la dezvoltarea unor forme severe. sângerare, adesea cu sângerare gastrointestinală, uterină abundentă, nazală și hemoragie intracraniană. Adesea, diateza hemoragică crește dramatic odată cu inițierea terapiei citostatice, care provoacă moartea celulelor leucemice, prin urmare, înainte de descoperirea efectului terapeutic al acidului retinoic all-trans, s-a recomandat începerea tratamentului APL cu introducerea heparinei. pentru a preveni coagularea intravasculară, transfuzia de plasmă proaspătă congelată și trombocite chiar înainte de numirea medicamentelor citotoxice.
Înainte de apariția antibioticelor antracicline în arsenalul terapeutic, viața unui pacient cu APL a fost calculată în zile, în cel mai bun caz 2-3 săptămâni. Apariția daunorubicinei în tratamentul leucemiei acute și, la scurt timp după aceea, a citozin-arabinozidei, a transferat ALI din categoria cea mai nefavorabilă în grupul favorabil din punct de vedere prognostic atât ca număr de remisiuni obținute, cât și ca durată: de la 60 la 80% din remisiile complete cu o rată de supraviețuire la 5 ani 35 -45% dintre pacienți.
Etapa actuală a terapiei APL este asociată cu decodificarea modificărilor genetice moleculare în gena receptorului acidului retinoic din celulele hematopoietice mieloide care apar în APL și care stau la baza patogenezei bolii. În anii '70, ca urmare a lucrării lui J. Rowley, s-a demonstrat că în ALP, o pierdere a unei părți a brațului lung al cromozomului 17 este întotdeauna detectată și că în marea majoritate a cazurilor acest lucru se datorează prezenței. a unei translocări reciproce între brațele lungi ale cromozomilor 15 și 17. Până în prezent, s-a confirmat că modificările cromozomului 17 sunt prezente la aproape toți pacienții cu APL. Translocarea (15; 17) apare la aproximativ 90% dintre pacienți, în alte cazuri, translocarea este cel mai des detectată (11; 17), mai rar - (5; 17). Aproximativ o treime dintre pacienții cu APL au aberații cromozomiale complexe care implică cromozomii 15, 17 și unul sau mai mulți cromozomi. Uneori un cromozom 17 alterat este implicat în translocare (15; 17), cel mai adesea sub forma unui izocromozom. În acele observații destul de rare, când metodele citogenetice convenționale nu reușesc să detecteze rearanjamente cromozomiale caracteristice, acestea sunt detectate folosind metoda FISH sau reacția în lanț a polimerazei cu transcriptază inversă (RT-PCR), ceea ce face posibilă determinarea prezenței transcriptului corespunzător, de exemplu. , PML-RARa, format la t (15; 17).
În 1987, s-a descoperit că pe brațul lung al cromozomului 17 (17q21) există o genă care codifică unul dintre receptorii acidului retinoic, RARa. Acest receptor este un membru al unei familii de receptori care leagă retinoizii de ADN-ul celular. Retinoizii - derivați ai vitaminei A - joacă un rol important în organismul uman și animal: sunt implicați în reglarea vederii, sunt necesari pentru dezvoltarea embrionului, reglează proliferarea și diferențierea celulelor mieloide. Aportul insuficient de retinoizi în celulă perturbă maturizarea acesteia, capacitatea de a-și îndeplini funcția și de a suferi moartea naturală a celulelor (apoptoză), ceea ce duce la acumularea de celule mieloide imature în măduva osoasă. Retinoizii suprimă, de asemenea, angiogeneza indusă de celulele tumorale. Când vitamina A este ingerată, este metabolizată în ficat în acid retinoic all-trans, care este metabolizat în continuare la acizi retinoici 9-cis, 11-cis și 13-cis. Acești acizi se leagă de receptorii retinoici și apoi sunt transportați la nucleul celulei, asigurând reglarea semnalului de diferențiere și maturare. În plasma unei persoane sănătoase, acidul all-trans-retinoic se află într-o stare legată de proteine, concentrația sa este de 10-9 mol / l.
În oricare dintre translocațiile caracteristice ALI, se formează o genă de fuziune cu participarea genei receptorului RARa situată pe brațul lung al cromozomului 17 și a genei localizate pe cromozomul implicat în translocare. Genele de care se leagă gena RARa la translocări adecvate sunt regulatorii celor mai importante stadii de creștere, diferențiere și proliferare celulară.
În timpul translocației (15; 17), o parte a genei RARa se contopește cu o parte a genei PML situată pe brațul lung al cromozomului 15 și se formează o genă fuzionată PML-RARa. Gena PML (gena leucemiei promielocitare, numită astfel deoarece a fost descoperită pentru prima dată la pacienții cu APL) este exprimată în toate liniile celulare studiate; este un inductor al diferențierii celulare și un supresor al creșterii celulare. OPL cu translocare (15; 17) se referă fie la M3 tipic, fie la M3v.
În cazurile de APL cu translocare (5; 17), se formează gena de fuziune NPM-RARa. Gena NPM, situată pe brațul lung al cromozomului 5 (gena nucleofosminei), este o fosfoproteină nucleară care face parte din sistemul de transport al celulei. Reglează relația cromatinei nucleare cu alte substanțe nucleare. OPL cu t(5;17) este atipic din punct de vedere morfologic - nu există abundență de tije Auer, există mai puține granule, nucleul este adesea rotunjit, nu bilobat. Această variantă OPL seamănă cu M2. Până acum, au fost descrise observații unice ale OPL cu translocarea indicată.
Translocarea (11; 17) are loc în două versiuni - t (11; 17) (q13q21) și t (11; 17) (q23q21). Pe brațul lung al cromozomului 11, în regiunea q13, se află gena NUMA - proteina aparatului mitotic al matricei nucleare. Această genă este implicată în faza finală a mitozei și în formarea nucleului celulelor fiice. La t (11; 17)(q13q21), se formează gena de fuziune NUMA-RARa. APL cu această translocare a fost descrisă în 1996 la un băiețel de 6 ani. Morfologic asemănător cu APL obișnuit.
Gena zink finger leucemiei promielocitare (PLZF) este localizată pe brațul lung al cromozomului 11 în regiunea q23. Această genă este exprimată în multe țesuturi, în special în sistemul nervos central și progenitorii hematopoietici, inhibă creșterea celulelor, inhibă diferențierea mieloidelor, promovează viața celulară lungă prin creșterea expresiei BCL-2. La t (11; 17)(q23q21), se formează gena de fuziune PLZF-RARa. Din punct de vedere morfologic, APL cu o astfel de translocare este atipică - granulele sunt rare, tijele Auer nu sunt aranjate în mănunchiuri, nucleul este în formă de fasole, nu bilobat (morfologic, ceva între variantele M2 și M3). Diagnosticul se bazează aproape exclusiv pe date citogenetice. Această variantă este caracterizată prin exprimarea antigenului CD56 pe celulele patologice.
Recent, a fost descrisă o altă genă, STAT5b, situată în regiunea q21 a cromozomului 17, care poate forma și o genă de fuziune cu gena RARa în cazurile care implică o translocare alterată a cromozomului 17.
În starea sa naturală, RARa este asociat cu supresorii săi, fiind eliberat la contactul cu retinoizii care intră. Când se formează o genă de fuziune, legătura ei cu supresori este mult mai puternică decât conexiunea RARa neschimbată și nu este ruptă sub influența dozelor fiziologice de acid retinoic all-trans. Ca rezultat, există o blocare a transmisiei semnalului de transcripție de la elementele celulei sensibile la retinoizi la nucleul acesteia. Când luați derivați de retinol - acizi cis-retinoic sau acid all-trans-retinoic - se creează o concentrație mai mare a acestora în sânge, în urma căreia acest bloc este eliminat și transmisia normală a semnalului este restabilită. 100 de gene care sunt activate și 69 care sunt reprimate sub influența ATRA au fost deja studiate.
Utilizarea acidului retinoic all-trans, care a marcat o nouă eră în tratamentul ALI, nu a fost o descoperire fericită întâmplătoare. De la sfârșitul anilor '70, s-au efectuat lucrări pentru a studia efectul retinoizilor asupra celulelor tumorale și capacitatea acizilor 13-cis-retinoic și all-trans-retinoic de a suprima creșterea și de a induce diferențierea celulară în culturile de linii celulare de la pacienți. cu ALI a fost afișat. Apoi au fost publicate mai multe rapoarte privind utilizarea acidului 13-cis-retinoic pentru tratamentul ALI cu rezultate neconcludente și, în cele din urmă, în 1986, acidul all-retinoic a fost utilizat cu succes pentru prima dată în China în tratamentul a 6 pacienți. cu ALI. În 1988, aceiași autori au publicat un raport despre tratamentul ATRA deja la 24 de pacienți cu APL. Toate au primit remisiuni complete. După acest anunț, utilizarea ATRA a început să se răspândească rapid în toate țările lumii.
Până în prezent, sute de pacienți cu ALI au fost tratați cu acid all-trans retinoic, doza zilnică optimă și durata necesară a terapiei, eficacitatea în diferite tipuri de ALI, efectele secundare care apar la utilizarea ATRA și mijloacele lor. eliminarea au fost determinate. Studiile de laborator au arătat că atunci când celulele leucemice ale pacienților cu ALI sunt cultivate în prezența acidului retinoic all-trans la o concentrație de 10 -6 -10 -7 mol/l, are loc diferențierea și maturarea acestor celule. În corpul uman, această concentrație de ATRA se realizează prin administrarea a 45 mg/m 2 .
De la primele rapoarte privind eficacitatea acidului all-trans retinoic, studiile clinice au confirmat că administrarea a 45 mg/m2 ATRA pe zi timp de 45-90 de zile duce la remisie la 95% dintre pacienți. S-a constatat curând că ATRA este foarte eficient în tratamentul pacienților cu ALI cu t(15; 17) și formarea genei himerice PML-RARa, în cazurile cu t(5; 17), la care NPM-RARAa se formează gena și la t(11; 17 )(q13q21), ceea ce a dus la apariția genei de fuziune NUMA - RARa. În același timp, nu este eficient în ALI cu t(11; 17) (q23q21), ceea ce are ca rezultat formarea genei PLZF-RARa. Celulele pacienților cu această variantă de ALI în cultură s-ar putea diferenția numai la concentrații ATRA care sunt foarte toxice pentru oameni.
În urma studiilor clinice, s-a constatat că eficacitatea terapiei este afectată de numărul de leucocite înainte de tratament. Un număr de leucocite mai mare de 5 10 9 /L la momentul diagnosticului este considerat un semn de prognostic slab - rata remisiunii în această formă este aceeași ca în ALI cu un număr scăzut de leucocite, dar rata complicațiilor severe cu utilizarea acidului all-trans retinoic (dezvoltarea sindromului ATRA) iar rata de recidivă este mai mare.
Experiența acumulată cu utilizarea ATRA în tratamentul ALI a arătat că utilizarea acestuia nu provoacă o creștere a diatezei hemoragice, care în anii precedenți a complicat foarte adesea terapia citostatică. Tratamentul ATRA nu este însoțit de o perioadă de aplazie citostatică a măduvei osoase, deoarece mecanismul de remisiune indus de ATRA este inducerea diferențierii și maturizării celulelor patologice. În favoarea acestui mecanism de acțiune este detectarea celulelor fenotipic neobișnuite în sângele și măduva osoasă a pacienților în timpul formării remisiunii, care exprimă atât antigenele granulocitelor mature și imature, cât și detectarea tijelor Auer și a t (15; 17) în granulocite mature morfologic. Cu toate acestea, utilizarea ATRA este însoțită de o serie de efecte secundare, dintre care unele sunt severe și periculoase, dar în majoritatea cazurilor sunt eliminate prin metode destul de simple. La un număr de pacienți, în special în cazurile cu leucocitoză inițială, se dezvoltă un complex de simptome, numit sindromul acidului retinoic sau sindromul ATRA. Simptomele inițiale sunt o creștere rapidă a numărului de leucocite și o creștere a temperaturii corpului la 37,5-38,5 ° C. Adesea, pielea uscată, mucoasele și durerile de cap apar simultan. Dacă nu este prescris un tratament imediat, se dezvoltă insuficiență respiratorie (sindrom de detresă pulmonară), se poate apărea efuziune în cavitățile pleurale și cavitatea pericardică, se pot alătura infiltrate din neutrofile mature în țesutul pulmonar, insuficiență renală, hipotensiune arterială. Motivele dezvoltării acestui sindrom, după toate probabilitățile, sunt eliberarea de citokine vasoactive, o creștere a proprietăților migratoare ale granulocitelor mature și o creștere a expresiei moleculelor de adeziune pe suprafața lor. Fără tratament, moartea poate apărea, în timp ce administrarea de dexametazonă 10 mg intravenos de 2 ori pe zi la primele semne ale acestui sindrom (febră și creșterea rapidă a numărului de leucocite) ameliorează toate simptomele. Terapia citostatică suprimă, de asemenea, manifestările sindromului ATRA, dacă este administrată simultan sau la 3-4 zile după începerea tratamentului ATRA, dezvoltarea sindromului acidului retinoic nu este de obicei observată.
La scurt timp după primele succese în tratamentul ALI cu acid retinoic all-trans, a devenit clar că durata medie a remisiunii fără utilizarea chimioterapiei este de 3-3,5 luni, chiar și cu utilizarea continuă a ATRA. Acest lucru a condus la dezvoltarea treptată a programelor moderne de terapie combinată care includ ATRA și medicamente citotoxice, în primul rând antracicline, pentru inducerea remisiunii, o etapă obligatorie de consolidare a remisiunii și terapia de întreținere cu medicamente citotoxice și cure intermitente de ATRA.
Într-un studiu randomizat amplu întreprins de Grupul European pentru Studiul și Tratamentul ALI, care a inclus 413 pacienți, s-a arătat că rata de remisiune este aceeași atunci când se utilizează numai ATRA și ATRA în combinație cu chimioterapie pentru a induce remisiunea (95% și 94%, respectiv), dar rata de recădere la peste 2 ani de urmărire a fost semnificativ mai mare în grupul care a primit chimioterapie după ATRA (16% cu utilizarea secvenţială a medicamentelor, 6% cu utilizarea simultană). În plus, jumătate dintre pacienții care au primit doar ATRA pentru a induce remisiunea au dezvoltat sindrom retinoid de severitate diferită, care a necesitat numirea la chimioterapie și dexametazonă și a provocat moartea a 5 pacienți, în timp ce în grupul care a primit chimioterapie la 3-4 zile după la începutul terapiei ATRA, nu au existat manifestări severe ale sindromului retinoid. Randomizarea ulterioară la tratamentul de întreținere a arătat, de asemenea, un beneficiu clar al combinării ATRA cu chimioterapie: în decurs de 2 ani, 25% dintre pacienții care au primit chimioterapie singur, 13,5% care au primit ATRA singur și 7% care au primit terapie combinată au dezvoltat recăderi în decurs de 2 ani. Aceste date sunt confirmate de rezultatele grupurilor de cooperare italiene și spaniole, care, în plus, nu au arătat nicio diferență fundamentală în rezultate atunci când consolidarea a fost efectuată numai cu antracicline (idarubicină și mitoxantronă în studiile lor) sau antracicline în combinație cu citozină- arabinozid. După inducerea remisiunii cu ATRA plus idarubicină, consolidare urmată de 2 ani de terapie de întreținere cu metotrexat și 6-mercaptopurină cu adăugare intermitentă de ATRA, supraviețuirea fără recidivă la 3 ani a fost de 90% în grupul de consolidare cu antraciclină plus citozină arabinozidă și 86% în grupul în care consolidarea s-a efectuat doar cu antracicline.
Recent, forma lipozomală a acidului retinoic all-trans, care se administrează intravenos, a început să intre în practica clinică. Tratamentul unui grup mare de pacienți a arătat rezultate bune: remisiile complete au fost obținute la 91% dintre pacienții primari și la 69% dintre pacienții cu ALI recurent.
Din 1986, împreună cu ATRA, pentru prima dată în China, trioxidul de arsen, As2O3, a fost folosit și pentru tratamentul APL. Rezultatele publicate recent ale tratamentului unui grup mare de pacienți au arătat eficiența sa ridicată: 81% din remisiile complete în grupul de copii bolnavi, dintre care 2/3 au avut o recidivă a LPA; 65% dintre pacienți au trăit fără recidivă timp de 7 ani, 5 dintre ei au născut copii sănătoși. Combinația de ATRA și trioxid de arsen la pacienții adulți cu LPA recurentă a dus la 65% remisii complete și o supraviețuire fără recădere de 7 ani la 53% dintre pacienți. În Europa, până în prezent, există date privind tratamentul As2O3 doar pentru un număr mic de pacienți. Recent, au existat raportări de cardiotoxicitate a medicamentului și chiar stop cardiac brusc la 3 pacienți în timpul tratamentului cu As2O3.
Încercările de a trata pacienții cu gena t(11; 17) (q23q21) PLZF-RARa cu trioxid de arsen au fost la fel de nereușite ca tratamentul acestei variante de ALI cu acid retinoic all-trans. În același timp, combinarea ATRA cu chimioterapie și, după cum au arătat unele observații, cu factor de stimulare a coloniilor granulocite-macrofage poate duce la obținerea remisiunii în această variantă de ALI.
Succesele terapiei moderne APL - obținerea de remisiuni, inclusiv cele moleculare, și supraviețuirea pe termen lung la 80-90% dintre pacienți ne permit să vorbim despre vindecarea fundamentală a acestei variante de leucemie. În prezent, transplantul alogen de măduvă osoasă sau de celule stem periferice pentru acești pacienți este considerat indicat doar în a doua remisie sau în remisiile ulterioare.
Posibilitatea de a obține remisie fără o perioadă severă de mielosupresie citostatică și pericolul complicațiilor infecțioase și hemoragice asociate cu aceasta au făcut posibilă efectuarea unui tratament cu drepturi depline pentru pacienții de orice vârstă. Observațiile publicate menționează pacienți de peste 70 și chiar 80 de ani care au reușit să finalizeze tratamentul și să obțină o remisie pe termen lung. Prezentăm propria noastră observație.
Pacientul T., în vârstă de 77 de ani, a fost internat la Departamentul de Chimioterapia Hemoblastozei al Centrului Rus de Cercetare a Cancerului al Academiei Ruse de Științe Medicale la 10 februarie 2000, cu plângeri de slăbiciune severă, sângerare a gingiilor și vânătăi pe pielea extremităților. Aceste plângeri au apărut, crescând treptat, cu 2 săptămâni înainte de internarea în clinică. Anemie și leucopenie au fost găsite în analiza de sânge făcută la policlinică. În ajunul internării, pacienta a avut leșin. La examinare, s-au observat paloarea pielii, scurtarea moderată a respirației, tahicardie de până la 100 de bătăi pe 1 minut, hemoragii confluente precise și separate pe pielea picioarelor și a brațelor. Ganglionii limfatici periferici, ficatul, splina nu au fost palpați. Test de sânge pe 11 februarie: hemoglobină - 71 g/l, eritrocite - 2.5.1012/l, leucocite - 0.4110 9/l, trombocite - 1010 9/l. Mielograma pe 11 februarie: măduva osoasă este moderat celulară, 90,2% sunt celule blastice, în principal mezo- și microforme cu contururi neregulate ale citoplasmei, nuclei lobi răsucite. În citoplasmă se determină granularitatea azurofilă grosieră, tijele Auer sunt situate singure și în mănunchiuri. Germeni eritroizi și granulocitari sunt suprimați brusc, megacariocitele sunt singure în preparat. Într-un studiu citochimic, reacțiile la peroxidază și negru Sudan sunt puternic pozitive în 100% din celule, substanța PAS este determinată într-o formă difuză în 100% din celule, reacția la esterază nespecifică este negativă. Leucemia promielocitară acută (M3) a fost diagnosticată.
În aceeași zi, pacientul a început terapia cu ATRA (medicamentul „Vesanoid” al companiei farmaceutice „F. Hoffmann-La Roche Ltd.”) la 45 mg/m2 (70 mg) pe zi, transfuzie de masă eritrocitară și trombocite. Chiar a doua zi, sângerarea gingivală s-a oprit și hemoragiile cutanate au început să dispară rapid. În a treia zi de tratament pe 14 februarie, numărul de leucocite a crescut la 2,14 10 9 /l, trombocite - până la 61 10 9 /l, pe 15 februarie - leucocite 4,55 10 9 /l, trombocite 116 10 9 / l.
Un studiu citogenetic standard (Laboratorul de citogenetică al Centrului de Cercetare a Cancerului din Rusia) nu a evidențiat aberații cromozomiale, cu toate acestea, imaginea caracteristică a sângelui, caracteristicile morfologice ale celulelor blastice tipice variantei M3 a leucemiei acute și efectul pronunțat al vesanoidelor cu o creștere rapidă a numărului de leucocite nu a ridicat îndoieli cu privire la corectitudinea diagnosticului. A fost efectuat un studiu citogenetic folosind metoda FISH (Laboratorul de citogenetică al Centrului Științific de Stat al Academiei Ruse de Științe Medicale), în care a fost detectat t (15; 17).
În a treia zi de tratament cu vesanoid, pacientul a dezvoltat dificultăți de respirație și bubuituri fine în plămâni, fără modificări radiologice. În ciuda absenței unei reacții la temperatură, având în vedere creșterea rapidă a numărului de leucocite, aceste simptome au fost considerate ca debutul sindromului retinoid și a fost prescrisă terapia cu dexametazonă 10 mg de 2 ori pe zi intravenos. În decurs de 3 zile, dispneea a scăzut treptat și administrarea dexametazonei a fost întreruptă. Din 16 februarie până în 22 februarie, concomitent cu administrarea vesanoidului, pacientul a fost tratat cu rubomicină 50 mg/m2 (80 mg) pe zi în zilele 1-3 și citozin-arabinozidă la 100 mg/m2 pe zi în zilele 1-7. Ea a tolerat în mod satisfăcător tratamentul, dar pe 27 februarie a apărut o erupție cutanată roșiatică productivă la extremități, care a forțat-o să nu mai ia vesanoid și să reia tratamentul cu dexametazonă, ceea ce a dus la dispariția erupției cutanate în 3 zile. După o perioadă de pancitopenie citostatică în mielogramă din 6 martie, 2,4% din celulele blastice au fost găsite în măduva osoasă moderat celulară.
Astfel, ca urmare a tratamentului cu ATRA și a unui singur curs de chimioterapie „3 + 7”, pacientul a obținut remisiune completă.
Având în vedere durata scurtă a tratamentului cu vesanoid, medicamentul a fost prescris din nou în cursul consolidării remisiunii.
Consolidarea a fost efectuată conform schemei „2 + 5” cu aceleași medicamente în aceleași doze zilnice ca și cursul de inducție al terapiei. După finalizarea cursului de consolidare în conformitate cu protocolul european, care prevede un singur curs de consolidare pentru pacienții cu vârsta peste 65 de ani, pacientul primește tratament de întreținere: 6 mercaptopurine 90 mg/m2 pe zi, metotrexat 15 mg/m2 1 dată pe saptamana si la fiecare 3 luni vesanoid 45 mg/m2 pe zi timp de 2 saptamani. În timpul perioadei de administrare a vesanoidului, pacientul primește medicamente citostatice în doze complete, în restul timpului, din cauza dezvoltării leuco- și trombocitopeniei într-o oarecare măsură, dozele de medicamente trebuie adesea reduse. În ciuda acestui fapt, remisiunea a fost menținută până în prezent timp de un an (în mielograma cu măduvă osoasă celulară 0,8–1,2% din celulele blastice), pacientul este activ, se mișcă de bunăvoie, face treburile casnice, iese din casă și chiar dansează (la 78 de ani!).
Acest exemplu demonstrează în mod convingător posibilitățile terapiei moderne APL dacă este efectuată corect și în timp util. Acidul all-trans retinoic face posibilă eliminarea rapidă a manifestărilor și a riscului de a dezvolta DIC, pe fondul său, terapia citostatică este tolerată satisfăcător, inclusiv de către pacienții vârstnici, utilizarea sa în timpul tratamentului de întreținere ajută la menținerea remisiunii chiar și cu o scădere forțată a dozelor. a medicamentelor citostatice.
APL este prima dintre leucemiile acute, în care decodificarea patogenezei bolii a dus la crearea unei terapii de diferențiere patogenetică care a schimbat radical soarta pacienților. Poate că crearea unei astfel de terapii va fi următorul pas în tratamentul altor tipuri de leucemie acută.

Literatură:

1. Hillestad I.K. Leucemie acută promielocitară. Acta Med Scand 1957; 159:189–94.
2 Specchia G., Mestice A., Carluccio P. et al. Caracteristicile biologice ale leucemiei promielocitare acute CD34+ CD2+. Sânge 2000; 96: rezumat 495.
3. Warrell R.P., De The H., Wang Z.-Y., Degos L. Leucemie promielocitară acută. N Engl J Med 1993; 329:177-89.
4. Kantarjan H.M., Keating M.J., Walters R.S. et al. Leucemie promielocitară acută: experiența spitalului MD Anderson. Am J Med 1986; 80:789–97.
5. Cunningham I., Gee T.S., Reich L.M. et al. Leucemie acută promielocitară: rezultatele tratamentului pe parcursul unui deceniu la Memorial Hospital. Sânge 1989; 73:1116–22.
6. Rodeghiero F., Avvisati G., Castaman G. et al. Decese precoce și tratament anti-hemoragic în leucemia acută promielocitară: un studiu retrospectiv GINEMA pe 268 de pacienți consecutivi. Sânge 1990; 75:2112–27.
7. Gouault-Heilmann M., Chardon E., Sultan C. et al. Factorul procoagulant al promielocitelor leucemice. Br J Haemat 1975; 30:151–8.
8. Tallman M.S., Kwaan H.C. Reevaluarea tulburării hemostatice asociate cu leucemia promielocitară acută. Sânge 1992; 79:543–53.
9. Mayer R.J., Schiffer C.A., Peterson B.A. et al. Terapia intensivă postremisie la adulții cu leucemie acută nelimfocitară, un raport de progres de la CALGB. Semin Oncol 1987;14 (Suppl 1): 25–31.
10. Head D.R., Kopesky K., Hewlett J. et al. Supraviețuirea cu terapie citotoxică în leucemia promielocitară acută: un raport SWOG. Blood 1991; 78 (Suppl): abstr 268a.
11. Golomb H.M., Rowley J., Vardiman J. et al. Deleția parțială a brațului lung al cromozomului 17: o anomalie specifică în leucemia promielocitară acută? Arch Intern Med 1976; 136:825–8.
12. Rowley J., Golomb H.M., Dougherty C. 15/17 translocare: o schimbare cromozomială consistentă în leucemia promielocitară acută. Lancet 1977; 1:549–50.
13. Grimwade D., Biondi A., Mozziconacci M.-J. et al. Caracterizarea cazurilor de leucemie acută promielocitară fără t-ul clasic (15; 17): rezultate ale Grupului de lucru european. Sânge 2000; 96:1297–308.
14. Mattei M.G., Petkovich M., Mattei J.F. et al. Maparea receptorului de acid retinoic uman la banda q21 a cromozomului 17. Hum Genet 1988; 80:186–8.
15. Sainty D., Liso V., Head D. et al. Un nou sistem de clasificare morfologică pentru leucemia promielocitară acută distinge cazurile cu rearanjamente ale genelor PLZF/RARA subiacente. Sânge 2000; 96:1287–96.
16. Wells R.A., Hummel J.L., De Koven A .et al. O nouă variantă de translocare în leucemia acută promielocitară. Leucemie 1996; 10:735–41.
17. Arnould C., Philippe C., Bourdon V. et al. Transductorul de semnal și activatorul genei de transcripție STAT5b este un nou partener al receptorului a acidului retinoic în leucemia acută asemănătoare promielocitară. Hum Mol Genet 1999; 8:1741–9.
18. Liu T., Zhang J., Tao J. et al. Rețelele de expresie genetică care stau la baza diferențierii induse de acid retinoic a celulelor de leucemie promielocitară acută. Sânge 2000; 96:1496–504.
19. Breitman T.R., Senick S.E., Collins S.J. Inducerea diferențierii liniei celulare de leucemie promielocitară umană de către acid retinoic. Proc Nati Acad Sci USA 1980; 77:2936–40.
20. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Acid all-trans-retinoic cu sau fără citozin arabinozid în doză mică în leucemia promielocitară acută: raport de 6 cazuri. Chin Med J 1987; 100:949–53.
21. Huang M.E., Ye Y.C., Chen S.R. et al. Utilizarea acidului all-trans-retinoic în tratamentul leucemiei promielocitare acute. Sânge 1988; 72:567–72.
22. Elliott S., Taylor K., White S. şi colab. Dovada modului de acțiune diferențial al acidului retinoic all-trans în leucemia promielocitară acută folosind analiza clonală X-linked. Sânge 1992; 79: 1916–9.
23. Frankel S.R., Eardley A., Lauwers G. et al. „Sindromul acidului retinoic” în leucemia acută promielocitară. Ann Intern Med 1992; 117:292–6.
24. Warrel R.P., Frankel S.P., Millet W.H. et al. Acid retinoic all-trans pentru inducerea remisiunii leucemiei promielocitare acute: rezultatele studiului de la New York. Sânge 1992; 80 (Supliment), rezumat 360a.
25 Fenaux P., Chastang C., Chevret S. et al. O comparație randomizată a întregului acid trans-retinoic urmat de chimioterapie și ATRA plus chimioterapie și rolul terapiei de întreținere în leucemia promielocitară acută nou diagnosticată. Sânge 1999; 94:1192–200.
26. Sanz M., Lo Coco F., Martin G. et al. Definiția riscului de recidivă și a riscului de medicamente nonantracicline pentru consolidare la pacienții cu leucemie promielocitară acută. Sânge 2000; 96:1247–53.
27. Douer D., Santillana S., Adamson P. et al. Eficacitatea acidului all-trans-retinoic lipozomal intravenos în tratamentul leucemiei promielocitare acute. Sânge 2000; 96:722a–3a.
28. Jun M., Guoqiang X., Guang Y. et al. Observarea clinică a siguranței As2O3 în tratamentul pacienților pediatrici cu leucemie promielocitară acută. Sânge 2000; 96(11): rezumat 3119.
29. Jun M., Jiwei L. Studiu clinic asupra ATRA plus As2O3 în tratamentul leucemiei promielocitare acute refractare. Ibid. abstract 3120.
30. Ohnishi K., Yoshida H., Takeshita A. et al. Terapia cu trioxid de arsen induce prelungirea intervalului QT și tahicardie ventriculară în leucemia promielocitară acută. Ibid. abstract 3125.
31. Westervelt P., Brown R., Adkins D. et al. Moarte subită în rândul pacienților cu leucemie promielocitară acută tratați cu trioxid de arsen. Ibid. abstract 3127.
32. Jansen J.H., Ridder M.C., Geertsma W.M. et al. Remisiunea completă a leucemiei promielocitare acute t(11;17) pozitivă indusă de acidul all-trans-retinoic și factorul de stimulare a coloniilor de granulocite. Sânge 1999; 94:39–45.

Leucemie acută promielocitară(APL) până de curând era considerată cea mai nefavorabilă variantă a mieloidului acut (AML): mortalitatea precoce era de 20-30%. Importanța diagnosticului rapid al leucemiei promielocitare acute (APL) se datorează asocierii acesteia cu DIC, care duce adesea la hemoragie intracraniană în timpul terapiei citostatice.

Aplicație acid trans retinoic(acidul all-trans-retinoic, ATRA) este un exemplu de utilizare a primului agent de diferențiere eficient în tratamentul bolilor maligne. Spre deosebire de medicamentele citotoxice, ATRA induce proliferarea unei clone patologice, maturarea și diferențierea finală a acesteia. În același timp, remisiunea completă (RC) se realizează la 90-95% dintre pacienți, iar terapia diferențiată este lipsită de efecte secundare caracteristice chimioterapiei (în primul rând, aplazia hematopoietică nu se dezvoltă).

Stabilizare și îmbunătățire conditiile pacientilor realizat în câteva zile. Efectul biologic al ATRA nu se limitează la leucemia promielocitară acută de novo (APL); la utilizarea medicamentului la pacienții cu recidivă a bolii după chimioterapie, remisiunea completă (PR) este atinsă în 85-90% din cazuri.

În ciuda beneficii evidente, terapia ATRA nu este lipsită de potențiale complicații. 10% dintre pacienți pot dezvolta un rezultat fatal din cauza complicațiilor trombotice și a dezvoltării așa-numitului sindrom al acidului retinoic, în 25% din cazuri apare sindromul de detresă respiratorie acută sau șoc endotoxic. Sindromul acidului retinoic se caracterizează prin febră, dificultăți de respirație, apariția edemului periferic cu creșterea greutății corporale, revărsat pleural și pericardic; hipotensiune arterială, uneori se dezvoltă insuficiență renală.

La complicatie netratataîntotdeauna fatal. În scopul prevenirii și tratamentului, se utilizează cure scurte de glucocorticosteroizi în doze mari (dexametazonă 10 mg de două ori pe zi timp de 3 sau mai multe zile).

Monoterapia ATRA nu este suficient: la majoritatea pacienților, pe fondul tratamentului în curs, markerul molecular al bolii PML / RAR-a persistă, iar o recidivă a bolii se dezvoltă în câteva luni. În acest sens, pe fondul inducției sau în perioada de post-inducție timpurie, se utilizează chimioterapia, de obicei o combinație de antibiotic cu antraciclină și citarabină.

În ultimii ani pentru a induce remisiunea idarubicina este adesea utilizată în combinație cu ATRA. Pacienții care primesc terapie de întreținere pe termen lung sub formă de chimioterapie sau terapie alternativă cu ATRA în combinație cu medicamente citotoxice au o supraviețuire pe termen lung fără boală mai mare. Aceasta este o diferență fundamentală față de alte forme de LMA, în care terapia de întreținere după consolidarea intensivă, de obicei, nu îmbunătățește ratele de supraviețuire.

În ciuda impresionantului rezultate realizat după introducerea în practică a ATRA, 40% dintre pacienții cu leucemie promielocitară acută (APL) dezvoltă o recidivă. Obținerea unei a doua remisiuni complete (RC) la acești pacienți, ca și în alte tipuri de LMA, este o provocare. Cu recădere precoce (în decurs de 6-12 luni), pacienții sunt de obicei rezistenți la retinoizi. Când se obține o a doua remisiune completă (RC), singura șansă de vindecare poate fi intensificarea sub formă de mielotransplant alogen sau autolog.

Implementarea în practica clinica ATRA a îmbunătățit atât de mult rezultatele terapiei încât, în ultimii ani, leucemia promielocitică acută (APL) este considerată cea mai favorabilă variantă prognostic a leucemiei mieloide acute (AML) (cu o combinație de ATRA și chimioterapie, o rată de supraviețuire fără recădere de 5 ani). ajunge la 50-60%).

Leucemia promielocitară acută este destul de rară, mai des la copiii sub 1 an sau la adulții cu vârsta cuprinsă între 40-45 de ani pe fondul DIC hemoragic, când există o acumulare de substrat granular leucocitar în sânge sub formă de celule granulare mari. dispuse în mănunchiuri.

Dacă nu se iau măsuri urgente, pacientul este în pericol de moarte. Incidența ne-a venit din America Latină și nici măcar chimioterapia nu poate preveni riscul de recidivă. Există o anumită transformare a celulelor stem albe în promielocite, în timp ce numărul de celule sanguine - trombocite este redus brusc.

Leucemie promielocitară acută - pacientul are trombocitopenie, anemie, producția de trombocite în măduva osoasă este redusă și nu mai sunt capabili să producă globule roșii sănătoase în cantitatea potrivită. În timpul diagnosticului, nivelul de leucocite este crescut și nivelul de celule albe este subestimat. se dezvoltă leucopenia.

Cum progresează boala

Evoluția bolii în leucemia promielocitară este rapidă. Pacientul are:

• slăbiciune;
• anemie;
• oboseală;
• dificultăți de respirație;
• febră;
• sângerare de la gingii, nas;
• creșterea sângerării menstruale la femei
• scăderea coagulării sângelui;
• creșterea temperaturii;
• stare febrilă;
• încetarea producției de globule normale și albe din sânge;
• mărirea în mărime a splinei;
• hemoragie;
• toxicoza în prezența granulelor citoplasmatice în celule;
• exces de tromboplastină în sânge;
• coagularea sângelui diseminată;
• durere în abdomen, deși ganglionii limfatici și ficatul rămân normale.

Este nivelul scăzut de trombocite care poate duce la hemoragie și sângerare severă, chiar și cu leziuni minore ale pielii. Pe fondul imunității slăbite, pacienții nu sunt rezistenți la atacul infecției.

Cum se realizează diagnosticul

Un test de sânge este supus studiului. Cu leucemia promielocitară se detectează anemie pronunțată, trombocitopenie, celule blastice atipice din măduva osoasă sau din sângele de la periferie. Promielocitele și blastoamele glicemice încep să se acumuleze rapid în sânge.

Pentru a face un diagnostic precis, se efectuează:

• mielograma pentru evaluarea conținutului de trombocite în%;
• studiu chimic pentru a detecta mieloperoxidaza /
• un test general de sânge pentru a calcula formula pentru conținutul de celule blastice ca procent;
• coagulogramă;
• test biochimic de sânge ca principal indicator pentru evaluarea stării ficatului, rinichilor, electroliților;
• un test de sânge pentru lichidul cefalorahidian pentru a preveni dezvoltarea sindromului hemoragic în viitor și numirea unui tratament eficient pentru a controla toxicitatea medicamentelor administrate;
• radiografie a toracelui și a abdomenului
• RMN al creierului.

În plus, pacienții sunt supuși examinării de către un neuropatolog, otolaringolog, oftalmolog pentru a confirma (infirma) diagnosticul și a prescrie un tratament complex ulterior.

Cum se tratează boala

Când este detectat un diagnostic de APL, trebuie luate măsuri în combinație. Coagulopatia este efectuată de urgență pentru a menține nivelurile de fibrinogen și trombocite în limite normale.

Terapia vizează oprirea sângerării, eliminarea dezvoltării complicațiilor hemoragice, în special trombocitopenia. Sunt prescrise imediat antifibrinolitice eficiente, în special dexametazonă (20 mg pe zi), chiar și fără confirmarea unui diagnostic precis. Pacienții sunt monitorizați în mod constant pentru detectarea caracteristicilor genetice moleculare citogenetice. Starea este monitorizată pe monitor pentru a evita apariția unei stări febrile severe.

Terapia citostatică urgentă este recomandată împreună cu o deteriorare bruscă a stării pacientului, atunci când există o amenințare la adresa vieții cu dezvoltarea unui sindrom rigid, care duce inevitabil la moartea citostaticelor.

În acest caz, heparină, crioprecipitat, plasmă înghețată sunt prescrise pentru a crește coagularea sângelui. Este posibil să se obțină remisie, dar odată cu adăugarea de sindroame retinoide și DIC care pun viața în pericol, există o eliberare masivă de procragulanți și celule blastice leucemice în sânge. Starea pacientului devine critică, imaginea sângelui nu este atât de groaznică - există dificultăți de respirație, semne de pericardită, hipotensiune arterială, febră. În regim de urgență:

• citostatice pentru a evita dezvoltarea leucocitozei și consecințele acesteia;
• tretinoin pentru a reduce mortalitatea și dezvoltarea sindromului retinoid.

Care este prognoza

Mai rămân câteva săptămâni de trăit pentru un pacient cu leucemie promielocitară, dacă nu se iau măsuri urgente de tratament. Prognosticul este prost. Doar atunci când folosesc protocoale moderne în terapie, medicii reușesc să obțină unele îmbunătățiri și o remisiune durabilă în 90% din cazuri.

Astăzi, medicamentele eficiente sunt disponibile pentru tratament, dar această formă de leucemie este cea mai gravă. Dacă nu se iau măsuri pentru a efectua terapia înrădăcinată, moartea poate apărea într-o zi, iar rezultatul este evident.

Principalul lucru este să aveți la dispoziție acid retinoic sau retinoid la momentul potrivit, un medicament eficient care poate reduce riscul de moarte subită. Aceasta este una dintre formele severe de leucemie, iar prognosticul este prost.

Video informativ

RCHD (Centrul Republican pentru Dezvoltarea Sănătății al Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan)
Versiune: Protocoale clinice ale Ministerului Sănătății al Republicii Kazahstan - 2015

Leucemie promielocitară acută (C92.4)

Oncohematologie

Informații generale

Scurta descriere

Recomandat
Consiliul de experti
RSE pe REM „Centrul Republican
dezvoltarea sanatatii"
Ministerul Sanatatii
si dezvoltare sociala
Republica Kazahstan
din 9 iulie 2015
Protocolul #6

Definiție:
Leucemia promielocitică acută este o variantă a leucemiei mieloide acute care se caracterizează printr-o acumulare anormală a unui tip de celule mieloide - promielocite. La rândul lor, promielocitele sunt celule precursoare ale granulocitelor care iau naștere într-una dintre etapele maturării lor (mieloblaste - promielocite - mielocite - granulocite).

Caracteristicile fenotipice ale promielocitelor din APL

Nume protocol: Leucemia promielocitară acută la adulți

Cod protocol:

Cod ICD -10:
C92.4 - leucemie promielocitară

Data dezvoltării protocolului: 2015

Abrevieri utilizate în protocol:
* - medicamente achiziționate ca parte a unui singur import
AH - hipertensiune arterială
BP - tensiunea arterială
ALAT - alanina aminotransferaza
ASAT - aspartat aminotransferaza
HIV - virusul imunodeficienței umane
GGTP - gamaglutamil transpeptidaza
ELISA - imunotest enzimatic
CT - tomografie computerizată
LDH - lactat dehidrogenază
MDS - sindrom mielodisplazic
MPO - mieloperoxidază
NE - naftilesterază
KLA - hemoleucograma completă
AML - leucemie mieloidă acută
APL - leucemie acută promielocitară
PCR - reacție în lanț a polimerazei
VSH - viteza de sedimentare a eritrocitelor
UZDG - dopplerografie ultrasonică
Ultrasunete - ultrasonografie
EF - fracția de ejecție
FGDS - fibrogastroduodenoscopie
RR - frecvența respiratorie
HR - ritmul cardiac
ECG - electrocardiografie
EchoCG - ecocardiografie
NMRI - imagistica prin rezonanță magnetică nucleară
Ara-C - citarabină
ATRA - tretinoin*
DNR - daunorubicin
Clasificare FAB - sistem de clasificare franco-american-britanic
FISH - hibridizare fluorescentă in situ
HLA - sistem antigen leucocitar uman
Ida-idarubicin*

Utilizatori de protocol: terapeuți, medici generaliști, oncologi, hematologi.

Scala Nivelului de Evidență

Nivelul dovezilor Caracteristicile studiilor care au stat la baza recomandărilor A Metaanaliză de înaltă calitate, revizuire sistematică a studiilor clinice randomizate (RCT) sau RCT mari cu o probabilitate foarte scăzută (++) de părtinire, ale căror rezultate pot fi generalizate la populația adecvată. ÎN Revizuirea sistematică de înaltă calitate (++) a studiilor de cohortă sau caz-control sau a studiilor de cohortă sau caz-control de înaltă calitate (++) cu un risc foarte scăzut de părtinire sau RCT cu un risc scăzut (+) de părtinire, ale căror rezultate pot fi extinse la populația corespunzătoare. CU Studiu de cohortă sau caz-control sau controlat fără randomizare cu risc scăzut de părtinire (+), ale cărui rezultate pot fi generalizate la populația adecvată sau RCT cu un risc foarte scăzut sau scăzut de părtinire (++ sau +), ale căror rezultate nu pot fi distribuite direct populației relevante. D Descrierea unei serii de cazuri sau studiu necontrolat sau Opinia expertului

Clasificare

Clasificare clinică

ClasificareOrganizația Mondială a Sănătății, 2008.
Leucemie mieloidă acută cu translocații stabil detectabile:
AML cu translocare t(15;17)(q22;q12); PML-RARA;
AML cu translocare t(11;17)(q23;q12); ZBTB16-RARA;
AML cu translocare t(11;17)(q13;q12); NUMA1-RARA;
AML cu translocare t(5;17)(q35;q12); NPM1-RARA;
AML cu translocare der(17); STAT5B-RARA;

Caracteristicile morfologice ale OPL conformFAB- clasificări pentru leucemiile acute non-limfoblastice

Opțiune	Frecvență	Morfologie	Citochimie			Particularități
			EU MERG	Sudanblack	NE
M3 este absent în leucemia acută promielocitară	8-15%	Promielocite hipergranulare cu mai multe tije Auer. Varianta M3v: granularea este slabă	+	+	-	t(15;17) sau translocații variante care implică gena RARα în 100% din cazuri

Grupuri de risc APL

Grup cu risc scăzut:

leucocite ≤ 10x109/l;
trombocite ≥ 40x10 9 / l.

Grup de risc intermediar:

leucocite ≤ 10x109/l;
trombocite mai mici de 40x109/l.

Grup cu risc ridicat:

· leucocite mai mult de 10 x10 9 /l.

Diagnosticare

Lista măsurilor de diagnostic de bază și suplimentare:
Principalele examinări diagnostice (obligatorii) efectuate la nivel ambulatoriu:

mielograma.

Examinări diagnostice suplimentare efectuate la nivel ambulatoriu:




· analiza generală a urinei;
· coagulograma;

test biochimic de sânge (proteine ​​totale, albumină, bilirubină totală, bilirubină directă, creatinina, uree, ALaT, ASAT, glucoză, LDH, proteină C reactivă, fosfatază alcalină);

ELISA pentru markeri HIV;
ELISA pentru markeri ai virusurilor herpetice;
ECG;
Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara, ganglioni limfatici, rinichi), la femei - pelvis mic;
Radiografia organelor toracice.

Lista minimă de examinări care trebuie efectuate atunci când se face referire la spitalizarea planificată:
test general de sânge (calcularea leucoformulei, trombocitele într-un frotiu);
mielograma;
Grupa de sânge și factorul Rh
test biochimic de sânge (proteine ​​totale, albumină, bilirubină totală, bilirubină directă, creatinină, uree, ALaT, ASAT, glucoză, LDH, proteină C reactivă);

· Ecografia organelor pelvine – pentru femei.

Principalele examinări de diagnostic (obligatorii) efectuate la nivel de spital:
test general de sânge (calcularea leucoformulei, trombocitele într-un frotiu);
mielograma;
· studiul citochimic al celulelor blastice (MPO, glicogen, alfa-NE, sudan negru);
„Panoul de imunofenotipizare pentru leucemie acută” prin citometrie în flux;
studiu citogenetic standard;
· studiu prin metoda FISH și studiu genetic molecular - transcript himericPML/RARα;
· analiza generală a urinei;
grupa sanguină și factorul Rh;
· coagulograma;
Determinarea antitrombinei III în plasma sanguină;
Determinarea cantitativă a nivelului de D - dimeri în plasma sanguină;
test biochimic de sânge (proteine, albumină, ALaT, ASAT, bilirubină, fosfatază alcalină, GGTP, creatinina, uree, acid uric, electroliți, LDH, glucoză, proteină C reactivă, imunoglobulina G, A, M);
· testul lui Rehberg;
ELISA pentru markeri ai hepatitei virale;
ELISA pentru markeri HIV;

Examene suplimentare de diagnostic efectuate la nivel de spital:
pro-BNP (peptidă natriuretică atrială) în serul sanguin;

examinarea bacteriologică a materialului biologic pentru ciuperci din genul Candida (izolarea culturii pure)
examenul bacteriologic al fecalelor pentru disbacterioza intestinală
examinarea bacteriologică a fecalelor pentru microflora patogenă și condițional patogenă (izolarea culturii pure)
examen bacteriologic al sângelui pentru meningita Neisseria (izolarea culturii pure)
examinarea bacteriologică a sputei (izolarea culturii pure)
Examinarea bacteriologică a sputei, tampoane bronșice pentru Mycobacterium tuberculosis (izolarea culturii pure)
examinarea bacteriologică a secrețiilor din faringe, răni, ochi, urechi, urină, bilă etc. (izolarea culturii pure)
examen bacteriologic al tampoanelor bronșice (izolarea culturii pure)
examen bacteriologic al lichidului cefalorahidian pentru meningita Neisseria (izolarea culturii pure)

microscopia unui frotiu vaginal prin metoda manuala
Determinarea sensibilității la medicamentele antimicrobiene a culturilor izolate
Examinarea bacteriologică a materialului de autopsie
examinarea bacteriologică a materialului biologic pentru anaerobi (izolarea culturii pure)
examen bacteriologic al transudatului, exsudat pentru sterilitate (izolarea culturii pure)
Identificarea culturii pure izolate prin spectrometrie de masă
examinarea citologică a materialului biologic; specifica
Imunograma
Examenul histologic al specimenului de biopsie (ganglion limfatic, creasta iliacă);
examinarea lichidului cefalorahidian (cu suspiciune de neurolecoză, neuroinfectie);
PCR pentru infecții virale (hepatită virală, citomegalovirus, virus herpes simplex, virus Epstein-Barr, virus varicelă/zoster);
· HLA - tastare;
ecocardiografie;
Ecografia organelor abdominale (ficat, splina, pancreas, vezica biliara), ganglioni limfatici, rinichi, la femei - pelvis mic;
radiografia sinusurilor paranazale;
radiografia oaselor și articulațiilor;
Scanarea CT a segmentului toracic, a segmentului abdominal, a capului, a pelvisului mic (cu leziuni extramedulare suspectate, complicații infecțioase);
RMMN segmentului toracic, segmentului abdominal, capului, bazinului mic (cu leziuni extramedulare suspectate, complicații infecțioase);
FGDS;
· Ecografia vaselor de sânge;
bronhoscopie (pentru pneumonie, aspergiloză invazivă);
colonoscopie (colită pseudomembranoasă, sângerare intestinală);
monitorizarea zilnică a tensiunii arteriale;
monitorizare ECG 24 de ore;
spirografie.

Măsuri de diagnostic luate în etapa asistenței medicale de urgență:
colectarea plângerilor și anamneza bolii;
examinare fizică.

Criterii de diagnosticare pentru diagnostic:

Plângeri și anamneză:
· slăbiciune;
· transpirație;
· oboseală;
stare subfebrilă;
· înfiorătoare;
durere la nivelul oaselor sau articulațiilor;
Scăderea greutății corporale;
erupții cutanate hemoragice sub formă de peteșii și echimoze pe piele;
epistaxis;
menoragie;
sângerare crescută.

Anamneză: trebuie acordată atenție:
Slăbiciune de lungă durată
oboseală rapidă;
boli infecțioase frecvente;
Sângerare crescută
Apariția erupțiilor cutanate hemoragice pe piele și mucoase.

Examinare fizică[ 7-12 ] :
paloarea pielii;
erupții cutanate hemoragice - peteșii, echimoze de diferite localizări;
dificultăți de respirație
· tahicardie;
Mărirea ficatului
mărirea splinei.

Cercetare de laborator:
· Criteriul principal pentru ALI este prezența a ≥20% de promielocite/blaste atipice în măduva osoasă în combinație cu translocații cromozomiale care afectează gena receptorului acidului retinoic alfa (RARα) localizată pe cromozomul 17.
· Analize generale de sânge: APL se caracterizează prin pancitopenie. Anemia este de natură normocromă, normocitară. Cu APL cu risc ridicat, este posibilă o leucocitoză mai mare de 10x10 9 /l.
· Studiu morfologic: ALI se caracterizează prin prezența unor forme atipice de promielocite în măduva osoasă și în sângele periferic.
· Imunofenotiparea: expresie marcată a CD13, CD33; exprimată slab și adesea absentă a CD34, HLA-DR și CD11b. Spre deosebire de promielocitele normale, nu există o expresie slabă a CD15 și CD117. Uneori există o expresie neexprimată a CD2 CD56.
· Studiu genetic molecular: leucemie acută promielocitară - confirmată prin prezența translocației - t (15; 17) (q22; q12); gena PML-RARA se formează ca rezultat al translocării reciproce între brațele lungi ale cromozomilor 15 și 17.

Studii instrumentale:
· Ecografia organelor abdominale: mărirea ficatului, splinei.
· Scanarea CT a segmentului toracic: modificări infiltrative în țesutul pulmonar.
· ECG:încălcarea conducerii impulsurilor în mușchiul inimii.
· EchoCG: semne de insuficiență cardiacă (EF<60%), снижение сократимости, диастолическая дисфункция, легочная гипертензия, пороки и регургитации клапанов.
· FGDS: semne de esofagită, gastrită, bulbită, duodenită (superficială, catarală, erozivă, ulcerativă).
· bronhoscopie: depistarea sursei de sângerare.

Indicații pentru consultarea specialiștilor restrânși:
Medic pentru diagnostic și tratament endovascular cu raze X - instalarea unui cateter venos central de la un acces periferic (PICC);
hepatolog - pentru diagnosticul și tratamentul hepatitei virale;
· ginecolog - sarcina, metroragii, menoragii, consultatie la prescrierea contraceptivelor orale combinate;
dermatovenereolog - sindrom de piele
medic specialist boli infecțioase - suspiciune de infecții virale;
cardiolog - hipertensiune arterială necontrolată, insuficiență cardiacă cronică, aritmie cardiacă și tulburări de conducere;
· neuropatolog accident cerebrovascular acut, meningita, encefalita, neuroleucemie;
neurochirurg - accident cerebrovascular acut, sindrom de luxație;
nefrolog (eferentolog) - insuficienta renala;
oncolog - suspiciune de tumori solide;
otorinolaringolog - pentru diagnosticul și tratamentul bolilor inflamatorii ale sinusurilor paranazale și ale urechii medii;
Oftalmolog - tulburări de vedere, boli inflamatorii ale ochiului și anexelor;
proctolog - fisura anala, paraproctita;
psihiatru - psihoze;
psiholog - depresie, anorexie etc.;
Resuscitator - tratamentul sepsisului sever, șocului septic, sindromului de leziune pulmonară acută în sindrom de diferențiere și stări terminale, instalare catetere venoase centrale;
reumatolog - sindromul Sweet;
Chirurg toracic - pleurezie exudativă, pneumotorax, zigomicoză pulmonară;
· transfuziolog - pentru selectarea mediilor de transfuzie în cazul testului indirect pozitiv la mantiglobulină, eșec transfuziei, pierdere acută masivă de sânge;
urolog - boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului urinar;
ftiziatru - suspiciune de tuberculoză;
chirurg - complicații chirurgicale (infecțioase, hemoragice);
Chirurg maxilo-facial - boli infecțioase și inflamatorii ale sistemului dento-maxilar.

Diagnostic diferentiat

diagnostic diferentiat.
Diagnosticul diferențial pentru leucocitoză și/sau pancitopenie include leucemia acută, anemie aplastică congenitală, sindroame mielodisplazice, leucemie limfocitară granulară mare și alte limfoame, mielofibroză (primară și secundară), metastaze ale măduvei osoase, anemii megaloblastice nocturne, hemoxiglobină clasică.
· Anemia aplastică congenitală, incl. Anemia Fanconi sunt excluse pe baza absenței semnelor clinice caracteristice (statură mică, pete cafe-au-lait pe piele, anomalii ale scheletului, rinichilor) și testelor negative de fragilitate cromozomială. În unele cazuri, manifestările clinice pot fi absente. Boala este diagnosticată cel mai adesea la vârsta de 3-14 ani, dar în unele cazuri este depistată după 40 de ani.
· Sindroame mielodisplazice/leucemii mieloblastice acute. Infiltrarea măduvei osoase cu blasturi (mai mare de 20%) fără detectarea promielocitelor anormale exclude ALI. MDS se caracterizează prin semne de dispoeză, un exces de blaste în măduva osoasă, aberații cromozomiale, inclusiv. repetitiv (monozomia cromozomului 7, 5q-), absența translocației t(15;17) (q22; q12); gena PML-RARA.
· Leucemie limfoblastică acută.În debutul lecozei limfoblastice acute se pot observa pancitopenie și fibroză reticulină a măduvei osoase. Citometria în flux, examenul histologic și imunohistochimic al măduvei osoase vă permite să verificați diagnosticul.
· Leucemie limfocitară granulară mare, limfom Hodgkin, limfoame non-Hodgkin cu mielofibroză excluse pe baza citometriei în flux (important în special pentru leucemia granulară mare și leucemia cu celule păroase) și examenul histologic și imunohistochimic al măduvei osoase (se detectează proliferarea focală sau difuză a limfocitelor și/sau semne de mielofibroză).
· Mielofibroza primara exclusă pe baza dovezilor de fibroză la examenul histologic. Modificările KLA în stadiul terminal al bolii pot corespunde APL, dar ele se disting printr-o formă specială de diseritropoieză - sunt detectate dacriocite și este caracteristică normocitoza ridicată, absența promielocitelor anormale.
· Boala metastatică a măduvei osoase excluse pe baza examenului histologic. Un semn indirect de afectare osoasă poate fi oslagia și normocitoza în KLA, o accelerare semnificativă a VSH.
· Anemie megaloblastica. Principala metodă de diagnosticare este evaluarea nivelului de vitamina B12 și acid folic. Semnele indirecte caracteristice anemiei megaloblastice sunt o creștere a conținutului mediu de hemoglobină în eritrocite, o creștere a volumului mediu de eritrocite, un tip de hematopoieză megaloblastică conform mielogramei. Spre deosebire de APL, nu există un sindrom hemoragic în anemia megaloblastică în ciuda trombocitopeniei.

Tratament în străinătate

Obțineți tratament în Coreea, Israel, Germania, SUA

Obțineți sfaturi despre turismul medical

Tratament

Obiectivele tratamentului:
Obținerea și menținerea remisiunii.

Tactici de tratament:
Tratament non-medicament:
Modul II: protectie generala.
Cura de slabire: Pacienții neutropenici sunt sfătuiți să nu urmeze o dietă specifică ( nivelul probelor B) .

Algoritm pentru tratamentul leucemiei promielocitare acute

Tactici terapeutice în timpul inducerii remisiunii
Calculul dozelor de medicamente citostatice - citozină-arabinozidă, daunorubicină - se efectuează în conformitate cu suprafața corpului pacientului folosind calculatoare, de exemplu http://www.calculator.net/body-surface-area- calculator.html. Dozele de medicamente citotoxice sunt recalculate după fiecare curs de inducție și consolidare, deoarece mulți pacienți pierd în greutate în timpul tratamentului. Reducerea dozelor de medicamente în timpul cursului este inacceptabilă în orice caz, cu excepția următoarelor indicații:
în caz de insuficiență renală;
cu insuficiență hepatică;
· cu dezvoltarea unor complicații specifice (sindrom de diferențiere și pseudotumora cerebrală) asociate cu utilizarea ATRA.
ATRA se administrează pe cale orală din prima zi a cursului la 45 mg/m2/zi în 2 prize (doza se rotunjește la 10 mg). La pacienţii cu vârsta mai mică de 20 de ani, doza este redusă la 25 mg/m2/zi. Terapia este oprită temporar odată cu dezvoltarea sindromului de diferențiere, pseudotumoare cerebrală și semne de hepatotoxicitate severă (activitate crescută a transaminazelor de peste 5 ori).

sindrom de diferențiere- febră inexplicabilă, dispnee, revărsat pleural și/sau pericardic, infiltrate pulmonare, insuficiență renală, hipotensiune arterială și creștere în greutate inexplicabilă peste 5 kg:
Forma severă a sindromului de diferențiere - manifestarea a 4 sau mai multe simptome sau sindroame descrise;
Forma de mijloc a sindromului de diferențiere este manifestarea a 2 și 3 simptome sau sindroame descrise.
La primele simptome sau sindroame descrise, administrarea ATRA trebuie întreruptă și trebuie tratată dexametazonă 10 mg x 2 ori pe zi.

Pseudotumor a creierului - o afecțiune însoțită de dureri de cap severe cu greață, vărsături, tulburări de vedere. Este necesară întreruperea temporară a ATRA și tratamentul cu opiacee.

Terapia continuă până când se obține remisiunea, dar nu mai mult de 90 de zile. Dacă remisiunea nu este atinsă în 28-30 de zile, se efectuează un examen citologic de control al măduvei osoase în zilele 45, 60 și 90.
Idarubicina sau daunorubicina se administrează sub formă de perfuzie scurtă (2-5 minute) în doze de 12 mg/m2 și 60 mg/m2 în zilele 2, 4, 6 și, respectiv, 8. La pacienții cu vârsta peste 60 de ani, se efectuează doar trei injecții.
Dexametazona este prescrisă la 2,5 mg / m 2 la fiecare 12 ore din zilele 1 până la 15 ale cursului tuturor pacienților cu leucocite mai mari de 15x10 9 /l.

Tactici terapeutice în cursul tratamentului de consolidare.
Consolidarea remisiunii se realizează în 3 cursuri, în funcție de grupul de risc (vezi figura). Antraciclinele se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă scurtă timp de 2 până la 5 minute. Ara-C în doză de 1000 mg/m 2 la pacienţii cu risc crescut sub vârsta de 60 de ani se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă de 6 ore. Ara-C în doză de 200 mg/m2 se administrează intravenos timp de 1 oră. Recepția și ajustarea dozei de ATRA sunt similare cu cursul de inducție.
Pauza dintre cursuri este de până la 30 de zile, poate fi prelungită până la 45 de zile. Următorul curs este început dacă există semne de recuperare a hematopoiezei - neutrofile mai mult de 1,5x10 9 /l, trombocite mai mult de 100 x10 9 /l.

Tactici terapeutice în timpul tratamentului de întreținere.

Terapia de susținere se efectuează până la 2,5 ani de la data remisiunii.
Tratamentul se efectuează cu trei medicamente în același timp - 6-mercaptopurină 50 mg/m 2 oral pe zi, Metotrexat 15 mg / m 2 / m sau / în sau pe cale orală săptămânal și ATRA 45 mg / m 2 / zi pe cale orală (la persoane mai tânăr de 20 de ani - 25 mg/m2/zi) în 2 prize timp de 15 zile la fiecare 3 luni.
Dozele de mercaptopurină și metotrexat pot fi modificate în funcție de parametrii din sângele periferic:
· Numărul absolut de neutrofile 1-1,5x10 9 /l - dozele se reduc cu 50% din doza iniţială;
· număr absolut de neutrofile mai mic de 1x10 9 /l - terapia de întreținere este oprită temporar.
Puncțiile măduvei osoase se efectuează o dată la 3 luni sau dacă se suspectează o recidivă a bolii (citopenie, apariția unor formațiuni tumorale de diferite localizări, dureri de cap inexplicabile și greață).

Tratamentul neuroleucemiei.

Prevenirea neuroleucemiei nu este efectuată în mod obișnuit. Când se utilizează Idarubicin, probabilitatea de a dezvolta neuroleucemie este redusă semnificativ, deoarece, spre deosebire de Daunorubicin, aceasta pătrunde în bariera hemato-encefalică.
Puncția lombară se efectuează în cazul suspiciunii de neuroleucemie. Dacă este detectată citoză 15/3 sau mai mult, precum și dacă este detectată cel puțin un promielocit/celulă blastică atipică, este diagnosticată neuroleucemia.
Tratamentul neuroleucemiei se realizează prin introducerea a trei medicamente în canalul spinal (Ara-C, metotrexat, dexametazonă - în dozele descrise mai sus).
Puncțiile lombare la pacienții cu neuroleucemie inițială după finalizarea etapei de tratament a neuroleucemiei (după obținerea a trei valori normale ale LCR) sunt efectuate în viitor înainte de fiecare curs al protocolului planificat.

trioxid de arsen*
Poate fi utilizat în cazuri rezistente: 10 mg pe zi, sub formă de perfuzie intravenoasă, cursul tratamentului nu este mai mare de 60 de zile (până la remisiunea completă). După obținerea remisiunii, se acordă o pauză de patru săptămâni, apoi se efectuează un curs de consolidare de chimioterapie: trioxid de arsenic 10 mg/zi, IV, 10 zile pe lună, timp de 6 luni. Rata de obținere a remisiunii complete în tratamentul cu trioxid de arsen a fost de 86%. Urmărirea mediană a fost de 60 de luni; supraviețuire fără evenimente - 69%, supraviețuire fără boală - 80%, supraviețuire globală 74%.

Suport pentru transfuzii
Indicațiile pentru terapia transfuzională sunt determinate în primul rând de manifestările clinice individual pentru fiecare pacient, luând în considerare vârsta, comorbiditățile, toleranța la chimioterapie și dezvoltarea complicațiilor în etapele anterioare ale tratamentului.
Indicatorii de laborator pentru determinarea indicațiilor au o importanță auxiliară, în principal pentru aprecierea necesității de transfuzii profilactice de concentrat de trombocite.
Indicațiile pentru transfuzii depind și de timpul după cursul chimioterapiei - se ia în considerare scăderea prognozată a ratelor în următoarele zile.
Masa/suspensia eritrocitare (nivel de evidențăD):
· Nivelurile hemoglobinei nu trebuie crescute atâta timp cât rezervele normale și mecanismele de compensare sunt suficiente pentru a satisface nevoile tisulare de oxigen;
· Exista o singura indicatie pentru transfuzia de medii de hematii in anemie cronica - anemie simptomatica (manifestata prin tahicardie, dispnee, angina pectorala, sincopa, depresie de novo sau supradenivelare ST);
· Un nivel al hemoglobinei mai mic de 30 g/l este o indicație absolută pentru transfuzia de eritrocite;
În absența bolilor decompensate ale sistemului cardiovascular și plămânilor, nivelurile de hemoglobină pot fi indicații pentru transfuzia profilactică de eritrocite în anemie cronică:

Concentrat de trombocite în ALI (nivel de evidențăD) :
· Dacă nivelul trombocitelor este mai mic de 30 x 10 9 /l, se realizează transfuzia de trombocite afereze pentru a menţine nivelul acestora la cel puţin 30-50 x 10 9 /l, mai ales în primele 10 zile de curs.
În prezența unui risc ridicat de complicații hemoragice (vârsta peste 60 de ani, hiperleucocitoză (mai mult de 10x10 9 /l), creșterea nivelului de creatinine mai mult de 140 µmol/l), este necesar să se mențină un nivel de trombocite mai mare de 50x10 9 /l.

Plasmă proaspătă congelată (nivel de doveziD) :
· Transfuziile FFP se efectuează la pacienții cu sângerare sau înainte de intervenții invazive;
· Pacienții cu un INR de ³2,0 (pentru intervenții neurochirurgicale de ³1,5) sunt considerați candidați pentru transfuzia FFP atunci când planifică proceduri invazive.

Tratament medical oferit în regim ambulatoriu:
- o listă de medicamente esențiale cu o indicație a formei de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):


daunorubicină, liofilizat pentru soluție perfuzabilă, 20 mg SAU idarubicină*, liofilizat pentru soluție perfuzabilă, 5 mg;

metotrexat pentru administrare intravenoasă;
6-mercaptopurină comprimate 50 mg;
Dexametazonă, soluție perfuzabilă, 4 mg.

· filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
Ondansetron, injecție 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg;


moxifloxacină, comprimat, 400 mg;
ofloxacină, tabletă, 400 mg;
comprimat de ciprofloxacină, 500 mg;
metronidazol, comprimat, 250 mg;

eritromicină, comprimat de 250 mg.

anidulafungin, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;
comprimat de voriconazol, 50 mg;


Clotrimazol, soluție de uz extern 1% 15ml;

fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg.

valganciclovir, comprimat, 450 mg;
famciclovir comprimate 500 mg

sulfametoxazol/trimetoprim comprimat 480 mg.

Soluții utilizate pentru a corecta încălcările echilibrului apei, electroliților și acido-bazici

· dextroza, solutie pentru perfuzii 5% 250ml;
Clorura de sodiu, solutie perfuzabila 0,9% 500ml.

· acid tranexamic, capsula/tableta 250 mg;
Heparină, injectare 5000 UI/ml, 5 ml;
Heparina, gel in tub 100000ED 50g;

Enoxaparină, soluție injectabilă în seringi 4000 anti-Xa UI/0,4 ml, 8000 anti-Xa UI/0,8 ml;
comprimat de rivaroxaban.

Ambroxol, soluție orală și inhalabilă, 15mg/2ml, 100ml;

atenolol, comprimat 25 mg;



Drotaverină, comprimat 40 mg;



Lisinopril comprimat 5 mg


omeprazol 20 mg capsulă;

prednisolon, comprimat, 5 mg;


Torasemid, comprimat de 10 mg;
fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h; (pentru tratamentul durerii cronice la pacienții cu cancer)

Clorhexidină, soluție 0,05% 100ml;


Tratament medical acordat la nivel de spital:
- o listă de medicamente esențiale cu o indicație a formei de eliberare (având o probabilitate de utilizare de 100%):

Medicamente antineoplazice și imunosupresoare
tretinoin*, capsule, 10 mg;
daunorubicină, liofilizat pentru soluție perfuzabilă, 20 mg;
idarubicină*, liofilizat pentru soluție perfuzabilă, 5 mg;
citarabină, pulbere pentru soluție perfuzabilă, 100 mg;
Trioxid de arsen*, liofilizat pentru soluție perfuzabilă, 10 mg;
metotrexat, soluție perfuzabilă, 25 mg;
6-mercaptopurină comprimate 50 mg.
Dexametazonă, soluție perfuzabilă, 4 mg.
- o listă de medicamente suplimentare cu indicarea formei de eliberare (probabilitate de utilizare mai mică de 100%):
Medicamente care reduc efectul toxic al medicamentelor anticanceroase
· Filgrastim, soluție injectabilă 0,3 mg/ml, 1 ml;
· Ondansetron, injectabil 8 mg/4 ml.

Agenți antibacterieni
azitromicină, comprimat/capsulă, 500 mg, pulbere liofilizată pentru soluție pentru perfuzie intravenoasă, 500 mg;
Amikacin, pulbere pentru soluție injectabilă, 500 mg/2 ml sau pulbere pentru soluție injectabilă, 0,5 g;
amoxicilină/acid clavulanic, comprimat filmat, 1000 mg;
Amoxicilină / acid clavulanic, pulbere pentru soluție pentru injectare intravenoasă și intramusculară 1000 mg + 500 mg;
Vancomicină, pulbere/liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1000 mg;
· gentamicina, solutie injectabila 80mg/2ml 2ml;
imipinem, cilastatină pulbere pentru soluție perfuzabilă, 500 mg/500 mg;
Colistimetat de sodiu*, liofilizat pentru soluție perfuzabilă 1 milion U/flacon;
Levofloxacină, soluție perfuzabilă 500 mg/100 ml;
levofloxacină, comprimat, 500 mg;
linezolid soluție perfuzabilă 2 mg/ml;
Meropenem, liofilizat/pulbere pentru soluție injectabilă 1,0 g;
metronidazol, comprimat 250 mg, soluție perfuzabilă 0,5% 100 ml;
moxifloxacină, comprimat, 400 mg, soluție perfuzabilă 400 mg/250 ml;
ofloxacină, comprimat, 400 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml;
piperacilină, tazobactam pulbere pentru soluție injectabilă 4,5 g;
· tigeciclină*, pulbere liofilizată pentru soluţie injectabilă 50 mg/flacon;
Ticarcilină/acid clavulanic, pulbere liofilizată pentru soluție perfuzabilă 3000mg/200mg;
cefepimă, pulbere pentru soluție injectabilă 500 mg, 1000 mg;
cefoperazonă, sulbactam pulbere pentru soluție injectabilă 2 g;
ciprofloxacină, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml; tableta 500 mg;
eritromicină, comprimat 250 mg;
Ertapenem liofilizat, pentru soluție pentru injecții intravenoase și intramusculare 1 g.

Medicamente antifungice
Amfotericină B*, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 50 mg/flacon;
anidulofungin, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă, 100 mg/flacon;
voriconazol, pulbere pentru soluție perfuzabilă 200 mg/flacon, comprimat 50 mg;
· itraconazol, soluţie orală 10 mg/ml 150,0;
Caspofungină, liofilizat pentru soluție perfuzabilă 50 mg;
clotrimazol, crema de uz extern 1% 30g, solutie de uz extern 1% 15ml;
metronidazol, gel dentar 20g;
· micafungină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 50 mg, 100 mg;
fluconazol, capsulă/comprimat 150 mg, soluție perfuzabilă 200 mg/100 ml, 100 ml.

Medicamente antivirale
aciclovir, cremă pentru uz extern, 5% - 5,0;
aciclovir, comprimat, 400 mg;
aciclovir, pulbere pentru soluție perfuzabilă, 250 mg;
Valaciclovir, comprimat, 500 mg;
valganciclovir, comprimat, 450 mg;
· ganciclovir*, liofilizat pentru soluţie perfuzabilă 500 mg;
famciclovir, tablete, 500 mg №14.

Medicamente utilizate pentru pneumocistoză
sulfametoxazol/trimetoprim, concentrat pentru soluție perfuzabilă (80mg+16mg)/ml, 5ml, comprimat de 480mg.

Medicamente imunosupresoare suplimentare:
· dexametazonă, soluție injectabilă 4 mg/ml 1 ml;
metilprednisolon, comprimat, 16 mg;
Prednisolon, injectare 30 mg/ml 1 ml, comprimat 5 mg.

Soluții utilizate pentru a corecta încălcările echilibrului de apă, electroliți și acido-bazici, nutriția parenterală
albumină, soluție perfuzabilă 10% - 100 ml, 20% - 100 ml;
· apă pentru preparate injectabile, soluție injectabilă 5 ml;
dextroză, soluție perfuzabilă 5% - 250 ml, 5% - 500 ml, 40% - 10 ml, 40% - 20 ml;
· clorură de potasiu, soluţie pentru administrare intravenoasă 40 mg/ml, 10 ml;
· gluconat de calciu, soluție injectabilă 10%, 5 ml;
· clorură de calciu, soluție injectabilă 10% 5 ml;
Sulfat de magneziu, injectare 25% 5 ml;
Manitol, injecție 15% -200,0;
Clorura de sodiu, solutie perfuzabila 0,9% 500ml, 250ml;
Soluție perfuzabilă de clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu într-un flacon de 200 ml, 400 ml;
· clorură de sodiu, clorură de potasiu, acetat de sodiu soluție perfuzabilă 200ml, 400ml;
Soluție perfuzabilă clorură de sodiu, clorură de potasiu, bicarbonat de sodiu 400ml;
L-alanină, L-arginină, glicină, L-histidină, L-izoleucină, L-leucină, L-lizină clorhidrat, L-metionină, L-fenilalanină, L-prolină, L-serină, L-treonină, L-triptofan , L-tirozină, L-valină, acetat de sodiu trihidrat, glicerofosfat de sodiu pentihidrat, clorură de potasiu, clorură de magneziu hexahidrat, glucoză, clorură de calciu dihidrat, emulsie amestec ulei de măsline și soia pentru inf.: recipiente cu trei camere 2 l
hidroxietil amidon (pentaamidon), soluție perfuzabilă 6% 500 ml;
Complex de aminoacizi, emulsie de infuzie care conține un amestec de uleiuri de măsline și soia în raport de 80:20, o soluție de aminoacizi cu electroliți, o soluție de dextroză, cu un conținut total de calorii de 1800 kcal 1 500 ml recipient din trei bucăți.

Medicamente utilizate pentru terapie intensivă (medicamente cardiotonice pentru tratamentul șocului septic, relaxante musculare, vasopresoare și anestezice):
Aminofilina, injectare 2,4%, 5 ml;
· amiodarona, injectabil, 150 mg/3 ml;
atenolol, comprimat 25 mg;
Besilat de atracuriu, soluție injectabilă, 25 mg/2,5 ml;
atropină, soluție injectabilă, 1 mg/ml;
diazepam, soluție pentru administrare intramusculară și intravenoasă 5 mg/ml 2 ml;
dobutamina*, injectare 250 mg/50,0 ml;
· dopamină, soluţie/concentrat pentru soluţie injectabilă 4%, 5 ml;
insulina obișnuită;
· ketamină, soluție injectabilă 500 mg/10 ml;
· morfină, soluție injectabilă 1% 1ml;
norepinefrină*, injecție 20 mg/ml 4,0;
· bromură de pipecuronium, pulbere liofilizată pentru preparat injectabil 4 mg;
propofol, emulsie pentru administrare intravenoasă 10 mg/ml 20 ml, 10 mg/ml 50 ml;
bromura de rocuroniu, solutie pentru administrare intravenoasa 10 mg/ml, 5 ml;
tiopental de sodiu, pulbere pentru soluție pentru administrare intravenoasă 500 mg;
· fenilefrină, soluție injectabilă 1% 1ml;
fenobarbital, comprimat 100 mg;
imunoglobulină umană normală, soluție perfuzabilă;
Epinefrină, injecție 0,18% 1 ml.

Medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui
Acid aminocaproic, soluție 5% -100 ml;
· complex coagulant anti-inhibitor, pulbere liofilizata pentru prepararea unei solutii injectabile, 500 UI;
Heparină, injectare 5000 UI/ml, 5 ml, gel în tub 100000 UI 50g;
burete hemostatic, dimensiune 7*5*1, 8*3;
Nadroparină, injectare în seringi preumplute, 2850 UI anti-Xa/0,3 ml, 5700 UI anti-Xa/0,6 ml;
Enoxaparină, soluție injectabilă în seringi 4000 anti-Xa UI/0,4 ml, 8000 anti-Xa UI/0,8 ml.

Alte medicamente
bupivacaină, injecție 5 mg/ml, 4 ml;
Lidocaină, soluție injectabilă, 2%, 2 ml;
Procaina, injectare 0,5%, 10 ml;
soluție normală de imunoglobulină umană pentru administrare intravenoasă 50 mg/ml - 50 ml;
· omeprazol, capsulă 20 mg, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 40 mg;
famotidină, pulbere liofilizată pentru soluție injectabilă 20 mg;
Ambroxol, injectabil, 15 mg/2 ml, soluție orală și inhalabilă, 15 mg/2 ml, 100 ml;
amlodipină 5 mg comprimat/capsulă;
acetilcisteină, pulbere pentru soluție orală, 3 g;
Dexametazonă, picături oftalmice 0,1% 8 ml;
Difenhidramină, injecție 1% 1 ml;
Drotaverină, injecție 2%, 2 ml;
captopril, comprimat 50 mg;
· ketoprofen, soluție injectabilă 100 mg/2 ml;
· lactuloză, sirop 667g/l, 500 ml;
Levomicetină, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Lisinopril comprimat 5 mg
· metiluracil, unguent de uz local în tub 10% 25g;
nafazolină, picături nazale 0,1% 10ml;
nicergolină, liofilizat pentru prepararea unei soluții injectabile 4 mg;
povidonă - iod, soluție de uz extern 1 l;
salbutamol, solutie pentru nebulizator 5mg/ml-20ml;
Smectită dioctaedrică, pulbere pentru suspensie orală 3,0 g;
spironolactonă, capsulă 100 mg;
Tobramicină, picături pentru ochi 0,3% 5ml
Torasemid, comprimat de 10 mg;
· tramadol, soluție injectabilă 100 mg/2 ml, capsule 50 mg, 100 mg;
fentanil, sistem terapeutic transdermic 75 mcg/h (pentru tratamentul durerii cronice la bolnavii de cancer);
acid folic, tabletă, 5 mg;
furosemid, soluție injectabilă 1% 2 ml;
cloramfenicol, sulfadimetoxină, metiluracil, unguent de uz extern trimecaină 40g;
Clorhexidină, soluție 0,05% 100ml
Cloropiramină, injectare 20 mg/ml 1 ml.

Tratamentul medicamentos oferit în stadiul de îngrijire de urgență: nerealizate.

Alte tipuri de tratament:
Alte tipuri de tratament oferite la nivel ambulatoriu: nu se aplica.

Alte tipuri furnizate la nivel staționar:

Indicații pentru transplantul de celule stem hematopoietice :
Se observă că pacienții cu recidivă la remisiune sunt supuși unui transplant autolog de celule stem hematopoietice.

Alte tipuri de tratament oferite în etapa asistenței medicale de urgență: nu se aplica.

Caracteristici ale managementului pacientelor gravide
ALI în timpul sarcinii este de o importanță deosebită datorită incidenței mari a coagulării intravasculare diseminate.
Se știe că antraciclinele și retinoizii utilizați pentru inducție au un efect teratogen (embriopatie retinoidă), astfel că utilizarea lor în primul trimestru de sarcină este contraindicată. Există puține date contradictorii în literatura de specialitate cu privire la utilizarea ATRA în timpul sarcinii. Există un raport privind tratamentul ATRA în primul trimestru de sarcină și absența malformațiilor congenitale la nou-născut, în alte observații sunt raportate numeroase efecte secundare ale medicamentului - de la aritmia fetală până la nașterea prematură. Într-un alt studiu, la compararea conținutului de ATRA în sângele din cordonul ombilical și serul nou-născuților, s-a constatat că medicamentul era absent în serul copiilor.
Nu există un consens cu privire la utilizarea ATRA în timpul sarcinii, dar toți cercetătorii recomandă începerea tratamentului și chimioterapiei din al doilea sau al treilea trimestru ( Nivelul dovezilorD).
Dacă boala este detectată în etapele târzii ale sarcinii și nașterea chirurgicală este planificată înainte de începerea tratamentului, este necesar să se acorde o atenție deosebită studiului parametrilor sistemului de hemostază. Acest lucru se datorează faptului că ALI se caracterizează prin dezvoltarea precoce a sindromului hemoragic ca urmare a coagulării intravasculare diseminate, care duce adesea la moarte. De aceea, intervenția chirurgicală la gravidele cu ALI fără tratament reprezintă un risc foarte mare de apariție a sângerării coagulopatice severe.
Rezultatul și prognosticul depind în mare măsură de vârsta pacientului. Femeile cu ALI au un prognostic bun, cu o rată de supraviețuire la 5 ani de 75% sau mai mult. .

Intervenție chirurgicală:
Interventie chirurgicala asigurata in regim ambulatoriu: nerealizate.

Intervenția chirurgicală efectuată într-un spital:
Odată cu dezvoltarea complicațiilor infecțioase și a sângerărilor care pun viața în pericol, pacienții sunt supuși intervențiilor chirurgicale conform indicațiilor de urgență.

Management suplimentar:
După terminarea tratamentului (3 ani de la momentul obținerii remisiunii), pacienții sunt supuși unei examinări de urmărire:
· puncția măduvei osoase cu examinarea markerilor citogenetici și/sau moleculari;
UAC;
Ecografia cavității abdominale și a splinei;
Radiografia organelor toracice.
În absența datelor pentru procesul leucemic, pacientul este scos din terapie.
Observarea se efectuează timp de 5 ani din momentul obținerii remisiunii.
Studiile de control ale măduvei osoase sunt efectuate de 3 ori pe an timp de 2
ani (până la 5 ani din momentul obținerii remisiunii complete).

Indicatori de eficacitate a tratamentului:

Criterii de remisiune:

Iertare:
În UAC
Numărul absolut de neutrofile este mai mare de 1,5 x10 9 /l;
trombocite mai mult de 100 x 10 9 /l;
Absența blastelor și promielocitelor în sângele periferic.
În mielogramă
mai puțin de 5% din blaști sau promielocite atipice din măduva osoasă celulară;
Absența leziunilor extramedulare
neuroleucemie
detectarea blastelor/promielocitelor în lichidul cefalorahidian în timpul examinării citologice și/sau citoză mai mare de 5 celule/µl.

Recidiva:
Recidiva hematologică- mai mult de 5% din blasti/promielocite din maduva osoasa.
Recidiva extramedulară- documentat histologic
/studiu imunohistochimic leziune extramedulară
Recidiva moleculară- dubla detecție a genei himerice PML/RAR prin PCR în orice moment după finalizarea consolidării

Medicamente (substanțe active) utilizate în tratament

Burete hemostatic

Azitromicină (Azitromicină)

Albumină umană (albumină umană)

Ambroxol (Ambroxol)

Amikacin (Amikacin)

Acid aminocaproic (acid aminocaproic)

Aminoacizi pentru nutriție parenterală + Alte medicamente (emulsii de grăsimi + Dextroză + Multimineral)

Aminofilină (Aminofilină)

Amiodarona (Amiodarona)

Amlodipină (Amlodipină)

Amoxicilină (Amoxicilină)

Amfotericina B (Amfotericina B)

Anidulafungin (Anidulafungin)

Complexul coagulant antiinhibitor (complexul coagulant antiinhibitor)

Atenolol (Atenolol)

Atracurium besylate (Atracurium besylate)

Atropină (atropină)

Acetilcisteină (acetilcisteină)

Aciclovir (Aciclovir)

Bupivacaina (Bupivacaina)

Valaciclovir (Valaciclovir)

Valganciclovir (Valganciclovir)

Vancomicina (Vancomicina)

Apă pentru injecție (apă pentru injecție)

Voriconazol (Voriconazol)

Ganciclovir (Ganciclovir)

Gentamicină (Gentamicină)

Heparina de sodiu (Heparina de sodiu)

Amidon hidroxietil (amidon hidroxietil)

Daunorubicin (Daunorubicin)

Dexametazonă (Dexametazonă)

Dextroză (Dextroză)

Diazepam (Diazepam)

Difenhidramină (Difenhidramină)

Dobutamina (Dobutamina)

Dopamina (Dopamina)

Drotaverină (Drotaverinum)

Idarubicin (Idarubicin)

Imipenem (Imipenem)

Imunoglobulină umană normală (IgG + IgA + IgM) (Imunoglobulină umană normală (IgG + IgA + IgM))

Imunoglobulină umană normală (Imunoglobulină umană normală)

Itraconazol (Itraconazol)

Clorura de potasiu (Clorura de potasiu)

Gluconat de calciu (gluconat de calciu)

Clorura de calciu (Clorura de calciu)

Captopril (Captopril)

Caspofungin (Caspofungin)

Ketamina

Ketoprofen (Ketoprofen)

Acid clavulanic

Clotrimazol (Clotrimazol)

Colistimetat de sodiu (Colistimetat de sodiu)

Complex de aminoacizi pentru nutriția parenterală

Concentrat de trombocite (CT)

Lactuloză (Lactuloză)

Levofloxacină (Levofloxacină)

Lidocaina (Lidocaina)

Lisinopril (Lisinopril)

Linezolid (Linezolid)

Sulfat de magneziu (sulfat de magneziu)

Manitol (manitol)

Mercaptopurina (Mercaptopurina)

Meropenem (Meropenem)

Metilprednisolon (Metilprednisolon)

Metiluracil (Dioxometiltetrahidropirimidină) (Metiluracil (Dioxometiltetrahidropirimidină))

Metotrexat (Metotrexat)

Metronidazol (Metronidazol)

Micafungin (Micafungin)

Moxifloxacină (Moxifloxacină)

Morfina (Morfina)

Trioxid de arsen (trioxid de arsen)

Nadroparina de calciu (Nadroparina de calciu)

Acetat de sodiu

Bicarbonat de sodiu (hidrocarbonat de sodiu)

Clorura de sodiu (Clorura de sodiu)

Nafazolina (Nafazolina)

Nicergoline (Nicergolina)

Noradrenalina (Noradrenalina)

Omeprazol (Omeprazol)

Ondansetron (Ondansetron)

Ofloxacină (Ofloxacină)

Bromură de pipecuroniu (bromură de pipekuroniyu)

Piperacilină (piperacilină)

Plasmă, proaspăt congelată

Povidonă - iod (Povidonă - iod)

Prednisolon (Prednisolon)

Procaina (Procaina)

Propofol (Propofol)

Rivaroxaban (Rivaroxaban)

Bromură de rocuroniu (Rocuronium)

Salbutamol (Salbutamol)

Smectită dioctaedrică (smectită dioctaedrică)

Amestecuri de nutriție enterală

Spironolactonă (Spironolactonă)

Sulfadimetoxina (Sulfadimetoxina)

Sulfametoxazol (Sulfametoxazol)

Tazobactam (Tazobactam)

Tigeciclina (tigeciclina)

Ticarcilină (Ticarcilină)

Tiopental-sodiu (Thiopental sodiu)

Tobramicină (Tobramicină)

Torasemid (Torasemid)

Tramadol (Tramadol)

Acid tranexamic (acid tranexamic)

Tretinoină (Tretinoină)

Trimecaină (Trimecaină)

Trimetoprim (Trimetoprim)

Famotidină (Famotidină)

Famciclovir (Famciclovir)

Fenilefrină (Fenilefrină)

Fenobarbital (Fenobarbital)

fentanil (fentanil)

fentanil (fentanil)

Filgrastim (Filgrastim)

Fluconazol (Fluconazol)

Acid folic

Furosemid (Furosemid)

Cloramfenicol (Cloramfenicol)

Clorhexidina (Clorhexidina)

Cloropiramină (Cloropiramină)

Cefepime (Cefepime)

Cefoperazonă (Cefoperazone)

Ciprofloxacin (Ciprofloxacin)

Citarabină (Citarabină)

Enoxaparina de sodiu (Enoxaparina de sodiu)

Epinefrină (Epinefrină)

Eritromicină (Eritromicină)

masa eritrocitară

Suspensie eritrocitară

Ertapenem (Ertapenem)

Grupe de medicamente în funcție de ATC utilizate în tratament

Spitalizare

Indicatii pentru spitalizare:
Indicații pentru spitalizarea de urgență:
APL nou diagnosticat;
neutropenie febrilă;
sindromul hemoragic;

Indicații pentru spitalizarea planificată:
Necesitatea de a continua programul de chimioterapie.

Prevenirea

Acțiuni preventive: Nu.

informație

Surse și literatură

1. Procesele-verbale ale ședințelor Consiliului de experți al RCHD MHSD RK, 2015
   1. 20. Lista referințelor: 1) Scottish Intercollegiate Guidelines Network (SIGN). SIGN 50: un manual pentru dezvoltatori de ghiduri. Edinburgh: SIGN; 2014. (publicația SIGN nr. 50). . Disponibil la adresa URL: http://www.sign.ac.uk 2) Leucemie promielocitară acută W.G. Savcenko, E.N. Parovichnikov. Moscova: Editura: LitTera, 2010; 3-45. 3) Raul C. Ribeiro și Eduardo Rego Managementul APL în țările în curs de dezvoltare: epidemiologie, provocări și oportunități pentru colaborarea internațională hematologie 2006: 162-168. 4) OhnoR, AsouN, OhnishiK. Tratamentul leucemiei promielocitare acute: strategie pentru creșterea în continuare a ratei de vindecare. leucemie. 2003; 17:1454-63. 5) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definiția riscului de recădere și rolul medicamentelor non-antracicline pentru consolidare la pacienții cu leucemie promielocitară acută: un studiu comun al grupurilor de cooperare PETHEMA și GIMEMA. Sânge 2000; 96: 1247-1253. 6) Hematologie; Cel mai recent ghid. Sub redacția generală a Doctorului în Științe Medicale. Profesorii K.M. Abdulkadirov. Moscova: Editura Eksmo; Sankt Petersburg: Editura Sova, 2004; 414-422. 7) Warrell RP Jr, de Thé H, Wang ZY, Degos L. Acute promyelocytic leukemia. N Engl J Med 1993; 329:177. 8) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Impactul acidului all-trans-retinoic asupra coagulopatiei leucemiei promielocitare acute. Sânge 1998; 91:3093. 9) Tallman MS, Kwaan HC. Reevaluarea tulburării hemostatice asociate cu leucemia promielocitară acută. Sânge 1992; 79:543. 10) Fenaux P, Le Deley MC, Castaigne S, et al. Efectul întregului acid transretinoic în leucemia promielocitară acută nou diagnosticată. Rezultatele unui studiu multicentric randomizat. Grupul European APL 91. Blood 1993; 82:3241. 11) Rodeghiero F, Avvisati G, Castaman G, et al. Decese precoce și tratamente antihemoragice în leucemia acută promielocitară. Un studiu retrospectiv GIMEMA pe 268 de pacienți consecutivi. Sânge 1990; 75:2112. 12) Barbui T, Finazzi G, Falanga A. Impactul acidului all-trans-retinoic asupra coagulopatiei leucemiei promielocitare acute. Sânge 1998; 91:3093. 13) Sainty D, Liso V, Cantù-Rajnoldi A, et al. Un nou sistem de clasificare morfologică pentru leucemia promielocitară acută distinge cazurile cu rearanjamente ale genelor PLZF/RARA subiacente. Group Français de CytogénétiqueHématologique, UK Cancer Cytogenetics Group și BIOMED 1 European Coomunity-Concerted Acion "Molecular Cytogenetic Diagnosis in Haematological Malignities. Blood 2000; 96:1287. 14) Sanz MA, Grimwade D, Tallman MS, și colab. Managementul leucemiei promielocitare acute: recomandări de la un grup de experți din partea European LeukemiaNet. Sânge 2009; 113:1875. 15) Melnick A, Licht JD. Deconstruirea unei boli: RARalpha, partenerii săi de fuziune și rolurile lor în patogeneza leucemiei promielocitare acute. Sânge 1999; 93:3167. 16) Kakizuka A, Miller WH Jr, Umesono K, et al. Translocarea cromozomală t(15;17) în leucemia promielocitică acută umană îmbină RAR alfa cu un nou factor de transcripție presupus, PML. Cell 1991; 66:663. 17) Abla O, Ye CC. Leucemie limfoblastică acută cu mielofibroză masivă. J PediatrHematolOncol 2006; 28:633-4. 18) Gardner A, Mattiuzzi G, Faderl S, Borthakur G, Garcia-Manero G, Pierce S, Brandt M, Estey E. Comparație randomizată a dietelor gătite și negătite la pacienții supuși terapiei de inducție a remisiunii pentru leucemia mieloidă acută. J ClinOncol. 10 decembrie 2008; 26(35):5684-8. 19) Carr SE, Halliday V. Investigarea utilizării dietei neutropenice: un sondaj al dieteticienilor din Regatul Unit. Dieta J Hum Nutr. 2014 Aug 28. 20) Boeckh M. Dieta neutropenica--buna practica sau mit? Transplant de măduvă sanguină Biol. 2012 septembrie; 18(9):1318-9. 21) Trifilio, S., Helenowski, I., Giel, M. et al. Sub semnul întrebării rolul unei diete neutropenice în urma transplantului de celule stem hematopoietice. Transplant de măduvă sanguină Biol. 2012; 18:1387–1392. 22) DeMille, D., Deming, P., Lupinacci, P. și Jacobs, L.A. Efectul dietei neutropenice în ambulatoriu: un studiu pilot. Oncol Nurs Forum. 2006; 33:337–343. 23) Urmărirea pe termen lung a studiului european APL 2000, care evaluează rolul citarabinei combinate cu ATRA și Daunorubicin în tratamentul pacienților cu APL nevârstnici. Lionel Ade`s, Sylvie Chevret, Emmanuel Raffoux, Agnes Guerci-Bresler etc. Jurnalul American de Hematologie, 2013; 556-559. 24) Meta-analiză a tratamentului cu trioxid de arsenic legat de acidul retinoic all-trans pentru leucemia promielocitară acută. Li Chen; Jianmin Wang; Xiaoxia Hu; XiaoqianXu, Volumul 19, Numărul 4 (iunie, 2014), pp. 202-207. 25) Sanz MA, Martín G, Lo Coco F. Alegerea chimioterapiei în inducție, consolidare și întreținere în leucemia promielocitară acută. Baillieres Best Pract Res Clin Haematol 2003; 16:433-51. 26) Sanz M, Martin G, Gonzalez M, et al. Tratamentul adaptat la risc al leucemiei promielocitare acute cu acid alltrans-retinoic și monochimioterapie cu antraciclină: un studiu multicentric al grupului PETHEMA.Sânge. 2004; 103:1237-43. 27) Sanz MA, Lo Coco F, Martín G, et al. Definiția riscului de recădere și rolul medicamentelor non-antracicline pentru consolidare la pacienții cu leucemie promielocitară acută: un studiu comun al grupurilor de cooperare PETHEMA și GIMEMA. Sânge 2000; 96: 1247-1253. 28) Niu C, Yan H, Yu T, et al. Studii privind tratamentul leucemiei promielocitare acute cu trioxid de arsenic: inducerea remisiunii, urmărirea și monitorizarea moleculară la 11 pacienți nou diagnosticați și 47 de pacienți cu leucemie promielocitară acută recidivă. Sânge 1999; 94:3315. 29) Mathews V, George B, Lakshmi KM, et al. Trioxidul de arsen cu un singur agent în tratamentul leucemiei promielocitare acute nou diagnosticate: remisiuni durabile cu toxicitate minimă. Sânge 2006; 107:2627. 30) Hu J, Liu YF, Wu CF, et al. Eficacitatea și siguranța pe termen lung a terapiei pe bază de acid retinoic all-trans/trioxid de arsenic în leucemia promielocitară acută nou diagnosticată. ProcNatlAcadSci USA 2009; 106:3342. 31) Ghid pentru transfuzii de sânge, CB0, 2011 (www.sanquin.nl). 32) Tratamentul programat al bolilor sistemului sanguin: Culegere de algoritmi și protocoale de diagnosticare pentru tratamentul bolilor sistemului sanguin / Ed. V. G. Savcenko. - M.: Practică, 2012. - 1056 p. 33) Szczepiorkowski ZM, Dunbar NM. Recomandări privind transfuziile: când să transfuzi. Hematologie Am Soc Hematol Educ Program. 2013;2013:638-44. 34) Mathews V, George B, Chendamarai E, et al. Trioxid de arsen cu un singur agent în tratamentul leucemiei promielocitare acute nou diagnosticate: date de urmărire pe termen lung. J ClinOncol 2010; 28:3866. 35) Meloni G, Diverio D, Vignetti M, et al. Transplantul de măduvă osoasă autolog pentru leucemia promielocitară acută în a doua remisiune: relevanța prognostică a evaluării bolii reziduale minime pretransplant prin reacția în lanț a polimerazei cu transcripție inversă a genei de fuziune alfa PML/RAR. Sânge 1997; 90:1321. 36) Kawamura S., Tsushima K., Sakata Y. Rezultatul sarcinii la supraviețuitorii pe termen lung cu leucemie acută la adulți, limfom malign și cancer de sân // Gan. Pentru Kagaku. Ryoho. - 1996. - Bd. 23. - Nr7. – P.821826. 37) Shapira T., Pereg D., Lisher M. Cum tratez leucemia acută și cronică în sarcină// Bl. Rew. - 2008. - P. 1-13. 38) Surbone A. Peccatori F., Pavlidis N. et al. Cancer și sarcină // Springer Verlag Heidelberg, 2008. - P. 254.

informație

Lista dezvoltatorilor de protocol cu ​​date de calificare:
1) Kemaykin Vadim Matveyevich - Candidat la Științe Medicale, SA „Centrul Științific Național de Oncologie și Transplant”, șef al Departamentului de Oncohematologie și Transplant de Măduvă Osoasă.
2) Klodzinsky Anton Anatolyevich - Candidat la Științe Medicale, SA „Centrul Științific Național de Oncologie și Transplantologie”, Hematolog, Departamentul de Oncohematologie și Transplant de Măduvă Osoasă.
3) Ramazanova Raigul Mukhambetovna - doctor în științe medicale, profesor al SA „Universitatea Medicală Kazahă de Educație Continuă”, șef al cursului de hematologie.
4) Gabbasova Saule Telembaevna - RSE pe REM „Institutul Kazah de Cercetare de Oncologie și Radiologie”, șef al departamentului de hemoblastoze.
5) Karakulov Roman Karakulovich - Doctor în Științe Medicale, Profesor, Academician al MAI RSE pe REM „Institutul Kazah de Cercetare de Oncologie și Radiologie”, Cercetător șef al Departamentului de Hemoblastoze.
6) Tabarov Adlet Berikbolovich - Șeful Departamentului de Management al Inovării al RSE pe REM „Spitalul Administrației Centrului Medical al Președintelui Republicii Kazahstan”, farmacolog clinician, medic pediatru.
7) Rapilbekova Gulmira Kurbanovna, doctor în științe medicale. SA „Centrul Științific Național pentru Maternitate și Copilărie” - șef al secției de obstetrică nr. 1.

Indicarea lipsei de conflict de interese: absent.

Recenzători:
1) Afanasiev Boris Vladimirovici - doctor în științe medicale, director al Institutului de Cercetare în Oncologie, Hematologie și Transplant pentru Copii, numit după R.M. Gorbacheva, șeful Departamentului de Hematologie, Transfuziologie și Transplantologie al Instituției de Învățământ General al Bugetului de Stat de Învățământ Profesional Superior, Universitatea Medicală de Stat Prima din Sankt Petersburg. I.P. Pavlova.
2) Rakhimbekova Gulnara Aibekovna - doctor în științe medicale, profesor, SA „Centrul medical științific național”, șef de departament.
3) Pivovarova Irina Alekseevna - Doctor în Medicina, Master în Administrarea Afacerilor, Hematolog șef independent al Ministerului Sănătății și Dezvoltării Sociale al Republicii Kazahstan.

Indicarea condițiilor de revizuire a protocolului: revizuirea protocolului după 3 ani și/sau când apar noi metode de diagnostic și/sau tratament cu un nivel de evidență mai ridicat.

Fișiere atașate

Atenţie!

• Prin auto-medicație, puteți provoca vătămări ireparabile sănătății dumneavoastră.
• Informațiile postate pe site-ul web MedElement și în aplicațiile mobile „MedElement (MedElement)”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Boli: ghidul unui terapeut” nu pot și nu trebuie să înlocuiască o consultație în persoană cu un medic. Asigurați-vă că contactați unitățile medicale dacă aveți boli sau simptome care vă deranjează.
• Alegerea medicamentelor și dozajul acestora trebuie discutate cu un specialist. Doar un medic poate prescrie medicamentul potrivit și doza acestuia, ținând cont de boala și de starea corpului pacientului.
• Site-ul web MedElement și aplicațiile mobile „MedElement (MedElement)”, „Lekar Pro”, „Dariger Pro”, „Diseases: Therapist's Handbook” sunt exclusiv resurse de informare și referință. Informațiile postate pe acest site nu trebuie folosite pentru a schimba în mod arbitrar rețetele medicului.
• Editorii MedElement nu sunt responsabili pentru nicio daune aduse sănătății sau daune materiale rezultate din utilizarea acestui site.