Anticoagulantele sunt unul dintre grupele de medicamente care afectează sistemul de coagulare a sângelui, prevenind formarea cheagurilor de sânge în vase. În funcție de mecanismul de acțiune, aceste medicamente sunt de obicei împărțite în 2 subgrupe: anticoagulante directe și indirecte. Mai jos vom vorbi despre primul grup de anticoagulante - acțiune directă.

Sistemul de coagulare a sângelui: elementele de bază ale fiziologiei

Coagularea sângelui este un set de procese fiziologice și biochimice care vizează oprirea sângerării care a început mai devreme. Aceasta este o reacție de protecție a organismului, prevenind pierderea masivă de sânge.

Coagularea sângelui are loc în 2 etape:

• hemostaza primară;
• pliere enzimatică.

Hemostaza primară

La acest proces fiziologic complex iau parte trei structuri: peretele vascular, sistemul nervos central și trombocitele. Când peretele vasului este deteriorat și începe sângerarea, mușchii netezi localizați în acesta în jurul locului de perforare sunt comprimați, iar vasele spasm. Natura acestui eveniment este reflexă, adică are loc involuntar, după semnalul corespunzător de la sistemul nervos.

Următorul pas este aderența (lipirea) trombocitelor la locul de deteriorare a peretelui vascular și agregarea lor (lipirea) între ele. După 2-3 minute, sângerarea se oprește, deoarece locul afectarii este înfundat cu un tromb. Cu toate acestea, acest tromb este încă liber, iar plasma sanguină de la locul leziunii este încă lichidă, așa că în anumite condiții, sângerarea se poate dezvolta cu o vigoare reînnoită. Esența următoarei faze a hemostazei primare este aceea că trombocitele suferă o serie de metamorfoze, în urma cărora sunt eliberați 3 factori de coagulare a sângelui: interacțiunea lor duce la apariția trombinei și declanșează o serie de reacții chimice - coagularea enzimatică. .

Pliere enzimatică

Când apar urme de trombină în zona de deteriorare a peretelui vasului, se declanșează o cascadă de reacții de interacțiune între factorii de coagulare a țesuturilor și factorii de coagulare a sângelui, apare un alt factor - tromboplastina, care interacționează cu o substanță specială protrombina pentru a forma activ. trombina. Această reacție are loc și cu participarea sărurilor de calciu.Trombina interacționează cu fibrinogenul și se formează fibrină, care este o substanță insolubilă - firele sale precipită.

Următoarea etapă este compresia, sau retragerea, a cheagului de sânge, care se realizează prin compactarea, comprimarea acestuia, în urma căreia se separă un ser de sânge limpede, lichid.
Iar ultima etapă este dizolvarea, sau liza, a trombului format anterior. În timpul acestui proces, multe substanțe interacționează între ele, iar rezultatul este apariția în sânge a enzimei fibrinolizină, care distruge firele de fibrină și o transformă în fibrinogen.
Trebuie remarcat faptul că unele dintre substanțele implicate în procesele de coagulare se formează în ficat cu participarea directă a vitaminei K: o deficiență a acestei vitamine duce la încălcări ale proceselor de coagulare.

Indicații și contraindicații pentru utilizarea anticoagulantelor cu acțiune directă

Utilizați medicamente din acest grup în următoarele situații:

• pentru a preveni formarea cheagurilor de sânge sau a limita localizarea acestora în timpul tuturor tipurilor de intervenții chirurgicale, în special asupra inimii și a vaselor de sânge;
• în cazul progresiv și acut;
• cu embolism și și artere periferice, ochi, artere pulmonare;
• cu coagulare intravasculară diseminată;
• pentru a preveni coagularea sângelui într-o serie de examinări de laborator;
• pentru a menține coagularea sângelui redusă în timpul sau în dispozitivele de bypass cardiopulmonar.

Fiecare dintre anticoagulantele cu acțiune directă are propriile sale contraindicații de utilizare, în principal:

• diateză hemoragică;
• sângerare de orice localizare;
• permeabilitate vasculară crescută;
• bacteriană subacută;
• patologie oncologică sau;
• anemie - hipo-și;
• anevrism acut al inimii;
• pronunțat și rinichi;

Se recomandă prudență la prescrierea acestor medicamente pacienților foarte subnutriți, în timpul sarcinii, în primele 3-8 zile după naștere sau intervenție chirurgicală, în caz de hipertensiune arterială.

Clasificarea anticoagulantelor directe

În funcție de caracteristicile structurii și mecanismului de acțiune, medicamentele din acest grup sunt împărțite în 3 subgrupe:

• preparate de heparină nefracționată (Heparin);
• preparate de heparină cu greutate moleculară mică (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin și altele);
• heparinoide (Sulodexide, polisulfat de Pentosan);
• inhibitori direcți ai trombinei - preparate de hirudină.

Preparate cu heparină nefracționată

Principalul reprezentant al acestei clase de medicamente este direct heparina.
Efectul antitrombotic al acestui medicament constă în capacitatea lanțurilor sale de a inhiba principala enzimă de coagulare a sângelui, trombina. Heparina se leagă de coenzima - antitrombina III, în urma căreia aceasta din urmă se leagă mai activ de un grup de factori de coagulare ai plasmei, reducându-le activitatea. Odată cu introducerea heparinei în doze mari, aceasta inhibă, de asemenea, conversia fibrinogenului în fibrină.

În plus față de cele de mai sus, această substanță are o serie de alte efecte:

• încetinește agregarea și aderența trombocitelor, leucocitelor și eritrocitelor;
• reduce gradul de permeabilitate vasculară;
• îmbunătățește circulația sângelui în vasele adiacente, colaterale;
• reduce spasmul peretelui vascular.

Heparina este disponibilă sub formă de soluție injectabilă (1 ml de soluție conține 5000 UI de substanță activă), precum și sub formă de geluri și unguente pentru uz local.

Heparina se administrează subcutanat, intramuscular și intravenos.

Medicamentul acționează rapid, dar, din păcate, pentru un timp relativ scurt - cu o singură injecție intravenoasă, începe să acționeze aproape imediat și efectul durează 4-5 ore. Când este injectat în mușchi, efectul se dezvoltă după o jumătate de oră și durează până la 6 ore, în timp ce subcutanat - după 45-60 de minute și, respectiv, până la 8 ore.

Heparina este adesea prescrisă nu singură, ci în combinație cu fibrinolitice și agenți antiplachetari.
Dozele sunt individuale și depind de natura și severitatea bolii, precum și de manifestările sale clinice și parametrii de laborator.

Acțiunea heparinei trebuie monitorizată prin determinarea APTT - timpul de tromboplastină parțială activată - cel puțin 1 dată în 2 zile în prima săptămână de terapie și apoi mai rar - 1 dată în 3 zile.

Deoarece pe fondul introducerii acestui medicament, dezvoltarea sindromului hemoragic este posibilă, acesta trebuie administrat numai într-un spital sub supravegherea constantă a personalului medical.
În plus față de hemoragii, heparina poate provoca dezvoltarea trombocitopeniei, hiperaldosteronismului și hiperkaliemiei.

Preparatele topice cu heparină sunt Lioton, Linoven, Thrombophobe și altele. Ele sunt utilizate pentru prevenire, precum și în tratamentul complex al insuficienței venoase cronice: previn formarea cheagurilor de sânge în venele subcutanate ale extremităților inferioare și, de asemenea, reduc, elimină severitatea acestora și reduc severitatea durerii. sindrom.

Preparate cu heparină cu greutate moleculară mică

Acestea sunt medicamente de nouă generație care au proprietățile heparinei, dar au o serie de caracteristici benefice. Prin inactivarea factorului Xa, acestea reduc riscul apariției cheagurilor de sânge într-o măsură mai mare, în timp ce activitatea lor anticoagulantă este mai puțin pronunțată, ceea ce înseamnă că este mai puțin probabil să apară hemoragii. În plus, heparinele cu greutate moleculară mică sunt absorbite mai bine și durează mai mult, adică pentru a obține efectul, este necesară o doză mai mică de medicament și o frecvență mai mică a injecțiilor. În plus, produc trombocitopenie doar în cazuri excepționale, extrem de rar.

Principalii reprezentanți ai heparinelor cu greutate moleculară mică sunt Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Să luăm în considerare fiecare dintre ele mai detaliat.

Dalteparină (Fragmin)

Coagularea sângelui încetinește ușor. Suprimă agregarea, practic nu afectează aderența. În plus, într-o anumită măsură, are proprietăți imunosupresoare și antiinflamatorii.

Medicamentul este injectat într-o venă sau subcutanat. Injectarea intramusculară este interzisă. Se dozează conform schemei, în funcție de boală și de severitatea stării pacientului. Când se utilizează dalteparină, este posibilă o scădere a nivelului de trombocite în sânge, dezvoltarea hemoragiilor, precum și reacții alergice locale și generale.
Contraindicațiile sunt similare cu cele ale altor anticoagulante cu acțiune directă (enumerate mai sus).

Enoxaparina (Clexane, Novoparin, Flenox)

Se absoarbe rapid și complet în sânge atunci când este administrat subcutanat. Concentrația maximă se notează în 3-5 ore. Timpul de înjumătățire prin eliminare este mai mare de 2 zile. Excretat cu urina.

Disponibil sub formă de soluție injectabilă. De obicei, se injectează subcutanat în peretele abdominal. Doza administrată depinde de boală.
Efectele secundare sunt standard.
Nu utilizați acest medicament la pacienții predispuși la bronhospasm.

Nadroparină (Fraksiparin)

Pe lângă acțiunea anticoagulantă directă, are și proprietăți imunosupresoare și antiinflamatorii. În plus, reduce nivelul de β-lipoproteine ​​și colesterol din sânge.
La administrarea subcutanată, se absoarbe aproape complet, concentrația maximă a medicamentului în sânge se observă după 4-6 ore, timpul de înjumătățire este de 3,5 ore pentru administrarea inițială și 8-10 ore pentru administrarea repetată a nadroparinei.

De regulă, injectat în țesutul abdominal: subcutanat. Frecvența administrării este de 1-2 ori pe zi. În unele cazuri, se utilizează o cale de administrare intravenoasă, sub controlul parametrilor de coagulare a sângelui.
Dozele sunt prescrise în funcție de patologie.
Efectele secundare și contraindicațiile sunt similare cu cele ale altor medicamente din acest grup.

Bemiparina (Cibor)

Are un efect anticoagulant pronunțat și hemoragic moderat.

Când este administrat subcutanat, medicamentul este rapid și complet absorbit în sânge, unde concentrația maximă a acestuia este observată după 2-3 ore. Timpul de înjumătățire al medicamentului este de 5-6 ore. În prezent, nu există informații cu privire la metoda de eliberare.

Formă de eliberare - soluție injectabilă. Calea de administrare este subcutanată.
Dozele și durata terapiei depind de severitatea bolii.
Efectele secundare și contraindicațiile sunt enumerate mai sus.

Heparinoide

Acesta este un grup de mucopolizaharide de origine semisintetică, care au proprietățile heparinei.
Medicamentele din această clasă acționează exclusiv asupra factorului Xa, independent de angiotensina III. Au efecte anticoagulante, fibrinolitice și hipolipidice.

Ele sunt utilizate, de regulă, pentru tratamentul pacienților cu angiopatie cauzată de niveluri crescute de glucoză din sânge: cu. În plus, sunt utilizate pentru prevenirea trombozei în timpul hemodializei și în timpul operațiilor chirurgicale. De asemenea, sunt utilizate în bolile acute, subacute și cronice de natură aterosclerotică, trombotică și tromboembolice. Creșterea efectului antianginos al terapiei la pacienții cu angină pectorală (adică reducerea severității durerii). Principalii reprezentanți ai acestui grup de medicamente sunt sulodexina și polisulfatul de pentosan.

Sulodexin (Wessel Due F)

Disponibil sub formă de capsule și soluție injectabilă. Se recomanda administrarea intramuscular timp de 2-3 saptamani, apoi administrarea orala inca 30-40 de zile. Cursul de tratament este de 2 ori pe an și mai des.
Pe fondul administrării medicamentului, sunt posibile vărsături, dureri de stomac, hematoame la locul injectării și reacții alergice.
Contraindicațiile sunt frecvente pentru preparatele cu heparină.

polisulfat de pentosan

Formă de eliberare - comprimate filmate și soluție injectabilă.
Calea de administrare și dozarea variază în funcție de caracteristicile bolii.
La administrare orală, se absoarbe în cantități mici: biodisponibilitatea sa este de doar 10%, în cazul administrării subcutanate sau intramusculare, biodisponibilitatea tinde spre 100%. Concentrația maximă în sânge se observă la 1-2 ore după ingerare, timpul de înjumătățire este egal cu o zi sau mai mult.
În caz contrar, medicamentul este similar cu alte medicamente din grupul anticoagulant.

Preparate cu hirudin

Substanța secretată de glandele salivare ale lipitorilor - hirudina - asemănătoare preparatelor cu heparină, are proprietăți antitrombotice. Mecanismul său de acțiune este de a se lega direct de trombină și de a o inhiba ireversibil. Are un efect parțial asupra altor factori de coagulare a sângelui.

Nu cu mult timp în urmă, au fost dezvoltate preparate pe bază de hirudină - Piyavit, Revask, Gyrologist, Argatroban, dar nu au primit o aplicare largă, prin urmare, experiența clinică în utilizarea lor nu a fost acumulată până în prezent.

Am dori să menționăm separat două medicamente relativ noi cu acțiune anticoagulantă - fondaparinux și rivaroxaban.

Fondaparinux (Arixtra)

Acest medicament are un efect antitrombotic prin inhibarea selectivă a factorului Xa. Odată ajuns în organism, fondaparinux se leagă de antitrombina III și îmbunătățește neutralizarea factorului Xa de câteva sute de ori. Ca urmare, procesul de coagulare este întrerupt, nu se formează trombina, prin urmare, cheaguri de sânge nu se pot forma.

Se absoarbe rapid și complet după administrarea subcutanată. După o singură injecție a medicamentului, concentrația maximă a acestuia în sânge este observată după 2,5 ore. În sânge, se leagă de antitrombina II, ceea ce îi determină efectul.

Se excretă în principal prin urină nemodificat. Timpul de înjumătățire este de la 17 la 21 de ore, în funcție de vârsta pacientului.

Disponibil sub formă de soluție injectabilă.

Calea de administrare este subcutanată sau intravenoasă. Nu se utilizează intramuscular.

Doza medicamentului depinde de tipul de patologie.

Pacienții cu funcție renală redusă trebuie să ajusteze doza de Arixtra în funcție de clearance-ul creatininei.

Pacienții cu o scădere pronunțată a funcției hepatice, medicamentul este utilizat cu mare atenție.
Nu trebuie utilizat concomitent cu medicamente care cresc riscul.

Rivaroxaban (Xarelto)

Acesta este un medicament cu o selectivitate ridicată de acțiune împotriva factorului Xa, care îi inhibă activitatea. Se caracterizează prin biodisponibilitate ridicată (80-100%) atunci când este administrat oral (adică este bine absorbit în tractul gastrointestinal atunci când este administrat oral).

Concentrația maximă de rivaroxaban în sânge se observă la 2-4 ore după o singură administrare orală.

Se excretă din organism jumătate cu urină, jumătate cu fecale. Timpul de înjumătățire este de la 5-9 la 11-13 ore, în funcție de vârsta pacientului.

Formular de eliberare - tablete.
Se administrează pe cale orală, indiferent de aportul alimentar. Ca și în cazul altor anticoagulante cu acțiune directă, doza medicamentului variază în funcție de tipul bolii și de severitatea acesteia.

Rivaroxaban nu este recomandat pacienților care primesc tratament cu anumite medicamente antifungice sau antifungice, deoarece acestea pot crește concentrația sanguină a Xarelto, ceea ce poate provoca sângerări.

Pacienții cu insuficiență renală severă necesită ajustarea dozei de rivaroxaban.
Femeile de vârstă reproductivă ar trebui să fie protejate în mod fiabil de sarcină în timpul perioadei de tratament cu acest medicament.

După cum puteți vedea, industria farmacologică modernă oferă o selecție semnificativă de anticoagulante cu acțiune directă. În niciun caz, desigur, nu vă puteți automedica, toate medicamentele, doza și durata lor de utilizare sunt determinate numai de medic, în funcție de severitatea bolii, vârsta pacientului și alți factori semnificativi.

Catad_tema Farmacologie clinica - articole

Catad_tema Boli chirurgicale - articole

Analiza clinică și economică a utilizării heparinelor cu greutate moleculară mică în practica clinică de rutină

Publicat in revista:
Pacient dificil nr 6, VOL. 10, 2012

V.V. Ryazhenov, S.G. Gorohova Prima Universitate Medicală de Stat din Moscova. I.M. Secenov

Problemele de prevenire și tratare a trombozei și tromboembolismului sunt o problemă clinică urgentă. Cel mai adesea, tromboza apare după intervenții chirurgicale. În cadrul analizei clinice și economice a costurilor directe ale farmacoterapiei trombozei venoase și tromboembolismului cu heparine cu greutate moleculară mică în practica ortopedică, s-a evidențiat că bemiparina are avantaje farmacoeconomice și clinice în comparație cu enoxaparina, iar utilizarea ei poate reduce bugetul asistenței medicale. cheltuieli.

Cuvinte cheie: analiză farmacoeconomică, heparine cu greutate moleculară mică, rentabilitate, bemiparină, enoxaparină.

Analiza clinică și economică a utilizării HBPM în practica clinică de zi cu zi
V.V.Ryazhenov, S.G.Gorokhova I.M.Sechenov FMSMU, Moscova

Prevenirea și tratamentul trombozei și emboliei aparțin unor probleme clinice importante. Tromboza apare mai ales după o intervenție chirurgicală. Analiza noastră clinică și economică a trombozei și emboliei venoase folosind LMWG în practica ortopedică arată beneficiile bemi-parinei în comparație cu enoxaparina. Utilizarea bemiparinei reduce costul asistenței medicale.
Cuvinte cheie: analiză farmacoeconomică, LMWG, cost-eficacitate, bemiparină, enoxaparină.

Tromboza venoasă și embolia pulmonară (EP) asociată sunt afecțiuni care pun viața în pericol la pacienții postoperatori și în alte afecțiuni care conduc la imobilitate. Pe fondul unei scăderi generale a mortalității operatorii, acestea devin complicațiile postoperatorii dominante. Ele reprezintă în medie 35% dintre astfel de complicații, ducând la dizabilitate și deces. Conform datelor străine, tromboza venoasă letală se înregistrează anual în 25.000 de cazuri în Marea Britanie, în 150.000-300.000 de cazuri în SUA. În Uniunea Europeană, în rândul pacienților internați, tromboembolismul venos este cauza a aproximativ 12% din totalul deceselor. Ele au o importanță deosebită în traumatologie și ortopedie. În timpul operațiilor de artroplastie pe extremitățile inferioare fără tromboprofilaxie, tromboza venoasă profundă în timpul studiilor imagistice este detectată în 42-57%, PE - 0,9-28%. Riscul de tromboembolism venos în aceste cazuri este de aproximativ 85,0%, PE - 1,5-10,0%. Aproximativ o treime dintre pacienții care au avut tromboză venoasă profundă dezvoltă sindrom post-trombotic și hipertensiune pulmonară. Mai mult, cea mai frecventă dezvoltare asimptomatică a tromboembolismului, în care manifestările clinice pot fi diagnosticate numai după moartea pacientului. S-a stabilit că o leziune embolică masivă a arterelor pulmonare nu este diagnosticată in vivo la 40-70% dintre pacienți. În același timp, tromboembolismul venos este considerat o cauză prevenibilă a mortalității în spital la pacienți. Când se efectuează tromboprofilaxie, frecvența tromboembolismului scade de multe ori. În acest sens, prevenirea trombozei venoase și a emboliei pulmonare și inițierea la timp a tratamentului acestora par a fi sarcini urgente care vizează reducerea mortalității spitalicești.

În practica clinică, prevenirea complicațiilor tromboembolice se realizează cu ajutorul medicamentelor anticoagulante. Anticoagulantele includ medicamente care sunt eterogene în caracteristicile lor farmacologice. Acestea includ heparine nefracționate, heparine cu greutate moleculară mică, precum și inhibitori ai factorului Xa și inhibitori direcți ai trombinei utilizați în tratamentul trombocitopeniei induse de heparină. Utilizarea acestui grup de medicamente în ansamblu permite obținerea unui rezultat satisfăcător și, prin urmare, acestea sunt incluse în toate ghidurile clinice moderne pentru prevenirea și tratamentul trombozei venoase și PE. În acest caz, se acordă preferință heparinelor cu greutate moleculară mică în comparație cu heparina nefracționată. Acest lucru se datorează faptului că activitatea antitrombotică a heparinei variază foarte mult în funcție de caracteristicile congenitale și dobândite ale sintezei antitrombinei III și, în consecință, este dificil de prezis, ceea ce necesită monitorizarea individuală constantă de laborator a parametrilor de coagulare. În 1-3% din cazuri, pe fondul introducerii heparinei, se dezvoltă trombocitopenia imună, urmată de tromboză. Un grup de heparine cu greutate moleculară mică (cu o greutate moleculară mai mică de 6 kD), cum ar fi bemiparina, dalteparina, nadroparina, enoxaparina, au un mecanism de acțiune ușor diferit bazat pe inhibarea activității factorului Xa. Într-o măsură mult mai mică, medicamentele din acest grup afectează activitatea trombinei, factorul 11a și, de asemenea, se leagă ușor la proteinele plasmatice și la celulele endoteliale. Beneficiile heparinelor cu greutate moleculară mică includ un risc mai scăzut de apariție a trombocitopeniei. Aceste proprietăți se exprimă într-un efect antitrombotic stabil și un risc scăzut de complicații hemoragice, nefiind nevoie de monitorizare frecventă de laborator în comparație cu medicamentele nefracționate.

În ultimul deceniu, au fost efectuate un număr semnificativ de studii comparative pentru a evalua eficacitatea și siguranța utilizării clinice a preparatelor de heparină nefracționată și cu greutate moleculară mică în prevenirea trombozei venoase și a tromboembolismului. S-a stabilit că heparinele cu greutate moleculară mică sunt semnificativ superioare heparinelor nefracționate în ceea ce privește proprietățile farmacologice și farmacocinetice (Tabelul 1), au o biodisponibilitate mai mare atunci când sunt administrate subcutanat, un timp de înjumătățire mai mare și, prin urmare, pot fi administrate preparate de heparină cu greutate moleculară mică. de 1-2 ori pe zi.zi. În același timp, medicamentele din acest grup diferă unele de altele printr-o serie de caracteristici.

Tabel 1. Avantajele și dezavantajele preparatelor cu heparină în prevenirea și tratamentul trombozei venoase și tromboembolismului
Dezavantajele heparinei nefracționate în prevenirea și tratamentul trombozei venoase profunde și PE	Avantajele heparinelor cu greutate moleculară mică (HBPM) față de heparinele nefracționate
Eliminare rapidă din organism	Eficiență clinică mai mare
Nevoia de injecții multiple	Efect prelungit, reducerea frecvenței de administrare
Biodisponibilitate scăzută
Risc ridicat de complicații hemoragice	Nu este nevoie de monitorizare intensivă de laborator
Necesitatea monitorizării intensive de laborator a sistemelor de coagulare	Efect mai puțin pronunțat asupra funcției trombocitelor Mai puține șanse de a dezvolta complicații și efecte secundare

Dintre toate HBPM pentru tratamentul și prevenirea tromboembolismului venos și a PE, atrage atenția bemiparina, reprezentată pe piața farmaceutică din Rusia de către Cibor®. Este o heparină cu greutate moleculară mică de a doua generație, având cea mai mică greutate moleculară - 3000-4200 daltoni (în medie 3600 daltoni) - în comparație cu moleculele de enoxaparină, nadroparină, dalteparină și cel mai lung timp de înjumătățire de peste 5 ore. Acționează ca un anti-factor față de factorii de coagulare Xa și IIa într-un raport de 8:1, ceea ce asigură un efect anti-trombotic ridicat și un risc scăzut de hemoragii. Rezultatele mai multor studii clinice multicentrice, randomizate, dublu-orb, efectuate în Europa și SUA, au demonstrat eficacitatea ridicată și un profil ridicat de siguranță al medicamentului, care s-a exprimat într-o scădere a numărului de cazuri de tromboză venoasă profundă și PE în intervenții chirurgicale. , pacienți oncologici și ortopedici în comparație cu alte HBPM sau cu Hepa-rinami nefracționat (HNF). Conform unei meta-analize care a inclus 21 de studii care au implicat 4605 pacienți, bemiparina are un risc mai mic de tromboză venoasă profundă în comparație cu enoxaparina și heparina nefracționată. Mai mult, numai bemiparina reduce semnificativ riscul de PE. S-a constatat că pe fondul tromboprofilaxiei cu bemiparină în doze de 2500 și 3500 UI/zi subcutanat, frecvența complicațiilor hemoragice în perioada perioperatorie este semnificativ mai mică. În consecință, bemiparina este utilizată pentru prevenirea complicațiilor tromboembolice la pacienții din spital cu un risc tromboembolic mediu, ridicat sau foarte mare. Particularitatea bemiparinei este că astăzi este singura HBPM care poate fi utilizată pentru tromboprofilaxie, începută nu în perioada pre-, ci în perioada postoperatorie (odată cu introducerea primei doze la 6 ore după operație).

Studiile europene au demonstrat avantajul farmacoeconomic al bemiparinei în comparație cu enoxaparina utilizată pentru prevenirea tromboembolismului venos în intervențiile ortopedice la articulațiile genunchiului, precum și în comparație cu anticoagulantele orale și heparina nefracționată în tratamentul trombozei venoase profunde. În plus, au fost demonstrate beneficii în îmbunătățirea calității vieții la pacienții tratați cu bemiparină.

Cu diferențele în mecanismele de acțiune, modurile de utilizare, rezultatele clinice ale acestor medicamente anticoagulante, devine importantă efectuarea unei analize farmacoeconomice a diferitelor strategii pentru prevenirea și tratamentul TE în practica rusă. În acest sens, scopul acestei lucrări a fost o evaluare comparativă a costurilor directe ale farmacoterapiei trombozei și emboliei cu heparine cu greutate moleculară mică, bemiparină și enoxaparină, în practica ortopedică în artroplastia de genunchi.

Metodologie

Analiza farmacoeconomică a diferitelor strategii de tratare a trombozei venoase în artroplastia de genunchi a fost realizată prin modelare folosind metodologia cost-eficacitate ca parte a analizei impactului bugetar (Budget Impact Analysis, BIA). La dezvoltarea modelului, strategia terapiei cu bemiparină (medicamentul Cibor®) a fost considerată ca o nouă strategie implementată, iar terapia cu enoxaparină (medicamentul Clexane) a fost considerată o strategie alternativă utilizată.

Modelul a fost construit și indicatorul cost-eficacitate a fost determinat pe baza datelor unui studiu comparativ multicentric, randomizat, dublu-orb al eficacității și siguranței bemiparinei și enoxaparinei în prevenirea trombozei venoase și a emboliei în timpul artroplastiei de genunchi la 381 de pacienți. . În timpul acestui studiu, ambele medicamente au fost administrate subcutanat o dată pe zi: bemiparină în doză de 3500 UI cu începutul administrării la 6 ore după intervenție chirurgicală, enoxaparină în doză de 4000 UI (40 mg) cu începutul administrării cu 12 ore înainte de intervenția chirurgicală. . Orizontul de timp al studiului a fost de 10 zile de la începerea terapiei.

Raportul cost-eficacitate (CER) a fost calculat folosind formula: CER=C/Ef
unde: C - costuri directe totale în grupul de pacienți (în ruble); Ef este eficacitatea terapiei în grup.

Rata de actualizare nu a fost inclusă în calcule în conformitate cu recomandările pentru analiza impactului bugetar.

Un indicator al eficacității și siguranței bemiparinei și enoxaparinei în prevenirea trombozei venoase și a emboliei în timpul artroplastiei de genunchi a fost numărul de tromboze venoase finalizate, determinat prin venografie bilaterală. Doar costurile directe ale farmacoterapiei cu HBPM au fost incluse în calculul costurilor, presupunând că nu există diferențe în terapia concomitentă și costurile indirecte pentru aceste strategii de tratament.

Sa presupus că costul bemiparinei este egal cu costul medicamentului Cibor ® (Berlin-Chemie/A. Menarini), pentru enoxaparină - medicamentul Clexane (Aventis-Pharma). Totodată, a fost luat în considerare și prețul pentru Clexane, egal cu prețul maxim de vânzare al producătorului, înregistrat în conformitate cu Decretul Guvernului Federației Ruse nr. La 15 mai 2012, prețul Ci-bor ® a fost în conformitate cu prețul maxim de vânzare propus de producător pentru includerea în Lista de medicamente vitale și esențiale în aceeași perioadă de timp. Valorile prețurilor sunt date în tabel. 2.

Tabel 2. Prețuri pentru Clexane și Cibor® în condițiile modelului dezvoltat
medicament	Costul ambalajului medicamentelor, frecați.	Costul unei doze zilnice de medicamente, frecați.
Clexane, soluție pentru injecție subcutanată 10 mii anti-Xa UI / ml, 0,4 ml - seringi nr. 10
Cibor®, soluție injectabilă subcutanată 3500 anti-Xa UI / 0,2 ml, seringi nr. 10
Tabel 3. Costuri totale și raport cost-eficacitate la loturi de 100 de pacienți cu artroplastie de genunchi în condițiile modelului dezvoltat
Grup de pacienti	Cheltuieli pentru farmacoterapie, frecare.

Analiza de sensibilitate a rezultatului a fost efectuată ca parte a analizei de impact bugetar, presupunând că pacienții supuși intervențiilor ortopedice primesc Cibor® sau Clexane pentru prevenirea trombozei venoase și a emboliei. În același timp, a fost modelat raportul dintre proporțiile de pacienți care au primit aceste preparate cu HBPM: de la 50% - Cibor ® și 50% - Clexane la 100% - Cibor ® și 0% Clexane.

rezultate

Pe baza modelului dezvoltat, costurile medicamentelor au fost calculate în două grupuri de câte 100 de pacienți care au primit fiecare enoxaparină (Clexane) și bemiparină (Cibor®) pentru prevenirea trombozei venoase și a emboliei în timpul artroplastiei de genunchi (Tabelul 3). Conform calculelor, costurile directe totale pentru medicamentele comparate au fost mai mici în grupul tratat cu Cibor ® comparativ cu grupul tratat cu Clex-san. Diferența de costuri între grupuri s-a ridicat la 26183,6 ruble.

Eficacitatea enoxaparinei și bemiparinei în model, evaluată prin frecvența tromboembolismului venos, în grupul cu bemiparină (Cibor®) a fost de 32,1%, în grupul cu enoxaparină (Clexan) - 36,9%. Tromboembolismul venos proximal a apărut la loturile tratate cu Cibor® și Clexane în 1,8 și 4,2%, diastolică - în 30,3 și, respectiv, 32,1% din cazuri. În același timp, nu a existat un singur caz de PE în grupul Cibor®, în timp ce această complicație a apărut în 1,2% din cazuri în grupul Clexane. Frecvența sângerării ca complicație a terapiei a fost egală în grupuri și nu au existat diferențe în frecvența sângerărilor minore și majore. Nu s-au înregistrat decese în ambele grupuri.

Pe baza acestor date privind eficacitatea terapiei antitrombotice, valorile CER în grupurile luate în considerare au fost calculate și comparate. Raportul cost-eficacitate pentru grupul de medicamente Cibor ® a fost de 3.282,87 ruble/unitate, pentru grupul de medicamente Clexane - 3.947,55 ruble/unitate. Adică, bemiparina (Cibor ®) are atât avantaje clinice, cât și farmacoeconomice, ceea ce îi permite să fie considerată alternativa dominantă în prevenirea trombozei venoase și a emboliei la pacienții care fac artroplastie de genunchi.

La modelarea utilizării heparinelor cu greutate moleculară mică ca parte a analizei impactului bugetar, am presupus că Cibor ® nu este încă utilizat pentru prevenirea trombozei venoase și a emboliei. Presupunând că pacienții care efectuează intervenții ortopedice primesc fie Cibor®, fie Clexane pentru prevenirea trombozei venoase și a emboliei, frecvența prescrierii a fost modificată. S-a dovedit că utilizarea Cibor ® și Clexane în proporție de 50%/50% într-un grup de 1000 de pacienți poate reduce costurile bugetului de asistență medicală cu 130.918 ruble, iar trecerea la utilizarea 100% a Cibor ® - cu 261.836 ruble. Fondurile economisite vor face posibilă tratarea suplimentară a 117 pacienți în detrimentul fondurilor bugetare.

Concluzie

Heparinele cu greutate moleculară mică sunt agenți eficienți pentru prevenirea trombozei venoase și a emboliei la pacienții din diferite grupuri clinice cu risc crescut de apariție a acestor complicații. Dintre acestea, se distinge bemiparina, o HBPM de a doua generație, care are proprietăți deosebite datorită cărora poate fi utilizată nu numai în stadiul pre-, ci și postoperator (în primele 6 ore după operație). Mai mult, așa cum se arată în studiile clinice, are o capacitate preventivă mai mare în raport cu PE comparativ cu enoxaparina și alte HBPM. Studiile europene au arătat că utilizarea bemiparinei este asociată cu costuri mai mici în comparație cu warfarina, enoxaparina. Calculele noastre bazate pe modelarea farmacoeconomică relevă, de asemenea, costuri mai mici pentru bemiparină (Cibor ®) comparativ cu enoxaparină (Clexane) în prevenirea trombozei venoase și a emboliei la pacienții cu artroplastie de genunchi. Totodată, în aceste calcule au fost luate în considerare doar costurile directe ale acestor medicamente. Având în vedere datele din alte studii care arată o reducere a spitalizării cu bemiparină, se poate presupune că diferența de cost va fi mai mare decât cea estimată în studiul nostru prin reducerea bugetului pentru zilele de pat suplimentare și alte costuri aferente. Ținând cont de lucrările care arată o aderență insuficientă la recomandările acceptate pentru prevenirea tromboembolismului în practica chirurgicală, inclusiv ortopedică, se poate presupune că strategia de prevenire a trombozei și emboliei venoase folosind bemiparină, ținând cont de clinica și caracteristicile farmacoeconomice, pot îmbunătăți situația. În același timp, se poate aștepta un dublu efect: scăderea numărului de complicații tromboembolice letale și semnificative clinic și păstrarea fondurilor bugetare adresate secțiilor chirurgicale, inclusiv ortopedice, ale spitalelor.

Literatură

1. Kirienko A.I. Tromboembolismul arterelor pulmonare: diagnostic, tratament și prevenire. Consilium medicum. 2001; 3:6:224-228.
2. Ryazhenov V.V., Gorohova S.G., Bunyatyan N.D. Analiza impactului asupra bugetului: caracteristici ale aplicării metodei. Farmacie: Jurnal științific și practic. 2011; 1:41-44.
3. Abad Rico J.I., Lozano S3nchez F.S., Rocha E. Clinical experience with bemiparin. droguri. 2010 Dec 14;70 Suppl 2: 25-33.
4. Amin A., Stemkowski S., Lin J., Yang G. Ratele de tromboprofilaxie în centrele medicale din SUA: succes sau eșec? J Tromb Haemost. august 2007; 5(8): 1610-6.
5. Chapman N.H., Brighton T., Harris M.F., Caplan G.A., Braithwaite J., Chong B.H. Tromboembolismul venos - management în practica generală. Aust Fam Medic. 2009 ian-feb; 38(1-2): 36-40.
6. Cohen A.T., Agnelli G., Anderson F.A. et al. Tromboembolismul venos (TEV) în Europa. Numărul de evenimente TEV și morbiditatea și mortalitatea asociate. Tromb hemt. 2007 octombrie; 98(4): 756-64.
7. Cohen A.T., Tapson V.F., Bergmann J.F. et al. Riscul și profilaxia tromboembolismului venos în mediul de îngrijire spitalicească acută (studiul ENDORSE): un studiu transversal multinațional. Lancet. 2 februarie 2008; 371 (9610): 387-94.
8. Ferriols-Lisart R., Ferriols-Lisart F., Jimenez-Torres V. Eficacitatea și siguranța bemiparinei față de heparine cu greutate moleculară mică în chirurgia ortopedică. Pharm World Sci. iunie 2002; 24(3):87-9-4.
9. Geerts W.H., Bergqvist D., Pineo G.F. et al. Prevenirea tromboembolismului venos: Ghidurile de practică clinică bazate pe dovezi ale Colegiului American al Medicilor în Piept (ediția a 8-a). Cufăr. iunie 2008; 133:6: Suppl: 381S-453S.
10. Gomez-Outes A., Rocha E., Martinez-Gonzalez J., Kakkar V.V. Eficacitatea costurilor a bemiparinei sodice față de heparină nefracționată și anticoagulante orale în tratamentul acut și pe termen lung al trombozei venoase profunde. Farmacoeconomie. 2006; 24(1): 81-92.
11. Heit J.A., Cohen A.T., Anderson F.A. et al. Numărul anual estimat de evenimente de tromboembolism venos (TEV) incidente și recurente, non-fatale și fatale în SUA. Sânge. 2005; 106:267A.
12. Heit J.A. Epidemiologia tromboembolismului venos în comunitate: implicații pentru prevenire și management. Jurnalul de tromboză și tromboză. 2006; 21:23-29.
13. Honorato J., Gomez-Outes A., Navarro-Quilis A., Martinez-Gonzalez J., Rocha E, Planes A. Pharmacoeconomic analysis of bemi-parin and enoxaparin as prophylaxie for venous thromboembolism in total knee replacement surgery. Farmacoeconomie. 2004; 22(13):885-94.
14. Comitetul de sănătate al Camerei Comunelor Prevenirea tromboembolismului venos la pacienții internați. Al doilea raport Londra: Camera Comunelor, 2005.
15. Kahn S.R., Panju A., Geerts W. et al. Evaluarea multicentrică a utilizării profilaxiei tromboembolismului venos la pacienții medicali acut bolnavi din Canada. Tromb Res. 2007; 119(2): 145-55.
16. Martinez-Gonzalez J., Vila L., Rodriguez C. Bemiparin: a doua generație, heparină cu greutate moleculară mică pentru tratamentul și profilaxia tromboembolismului venos. Expert Rev Cardiovasc Ther. 2008 iunie; 6(6): 793-802.
17. Mauskopf J.A., Sullivan S.D., Annemans L., Caro J. et al. Principii de bune practici pentru analiza impactului bugetar: raport al Grupului operativ ISPOR privind bunele practici de cercetare--analiza impactului bugetar ValueHealth. 2007; 10(5):336-47.
18. Navarro-Quilis A., Castellet E., Rocha E., Paz-Jimenez J., Planes A. Grupul de studiu Bemiparin în artroplastia genunchiului. Eficacitatea și siguranța bemiparinei în comparație cu enoxaparina în prevenirea tromboembolismului venos după artroplastia totală a genunchiului: un studiu clinic randomizat, dublu-orb. J Tromb Haemost. 2003 martie; 1(3):425-32.
19. Avioane A. Revizuirea bemiparinei de sodiu - o nouă generație a doua de heparină cu greutate moleculară mică - și aplicațiile sale în tromboembolismul venos. Expert Opin Pharmacother. 2003; 4: 1551-1561.

Compoziția și forma eliberării

în blister 2 seringi de unică folosință de 0,3 ml; într-o cutie de carton 1 sau 5 blistere.

în blister 2 seringi de unică folosință de 0,4 ml; într-o cutie de carton 1 sau 5 blistere.

într-un blister 2 seringi de unică folosință de 0,6 ml; într-o cutie de carton 1 sau 5 blistere.

în blister 2 seringi de unică folosință de 1 ml; într-o cutie de carton 1 sau 5 blistere.

Descrierea formei de dozare

Soluție limpede, ușor opalescentă, incoloră sau galben deschis.

Caracteristică

Heparină cu greutate moleculară mică (HBPM).

efect farmacologic

efect farmacologic- antitrombotic, anticoagulant.

Farmacodinamica

Nadroparina de calciu se caracterizează printr-un factor anti-Xa mai mare în comparație cu factorul anti-IIa sau activitate antitrombotică. Raportul dintre cele două activități pentru nadroparină este în intervalul 2,5-4.

În doze profilactice, nadroparina nu determină o scădere pronunțată a timpului parțial de trombină activat (APTT).

Cu tratament de curs în perioada de activitate maximă, APTT poate fi extins la o valoare de 1,4 ori mai mare decât standardul. Această prelungire reflectă efectul antitrombotic rezidual al nadroparinei de calciu.

Farmacocinetica

Proprietățile farmacocinetice sunt determinate pe baza modificărilor activității plasmatice a factorului anti-Xa. După administrarea s/c, aproape 100% din medicament este absorbit rapid. C max în plasmă este atinsă între 3 și 4 ore dacă se utilizează nadroparină calcică într-un regim de 2 injecții pe zi. Când se utilizează nadroparină de calciu în modul de 1 injecție pe zi, C max este atinsă între 4 și 6 ore după administrare. Metabolismul are loc în principal la nivelul ficatului (desulfatare, depolimerizare). După administrarea s/c a factorului T 1/2 anti-Xa, activitatea heparinelor cu greutate moleculară mică este mai mare decât în ​​cazul heparinelor nefracţionate şi este de 3-4 ore.

În ceea ce privește activitatea factorului anti-IIa, atunci când se utilizează heparine cu greutate moleculară mică, aceasta dispare din plasmă mai repede decât activitatea factorului anti-Xa.

Excreția are loc în primul rând prin rinichi, în forma sa originală sau ușor modificată.

Grupuri de risc

La pacienții vârstnici, deoarece funcția renală este redusă fiziologic, eliminarea încetinește. Acest lucru nu afectează dozele și regimul de administrare a medicamentului în scop profilactic atâta timp cât funcția renală a acestor pacienți rămâne în limite acceptabile, de exemplu. usor deranjat.

Înainte de a începe tratamentul cu HBPM, funcția renală a pacienților vârstnici cu vârsta peste 75 de ani trebuie evaluată sistematic utilizând formula Cockcroft.

Insuficiență renală ușoară până la moderată (Cl>30 ml/min): în unele cazuri, poate fi utilă monitorizarea nivelului activității factorului anti-Xa în sânge pentru a exclude posibilitatea supradozajului în timpul administrării medicamentului.

Hemodializa: Heparina cu greutate moleculară mică este injectată în linia arterială a ansei de dializă în doze suficient de mari pentru a preveni coagularea sângelui în ansă. În principiu, parametrii farmacocinetici nu se modifică, cu excepția cazului de supradozaj, când trecerea medicamentului în circulația sistemică poate duce la o creștere a activității factorului anti-Xa asociată cu insuficiența renală în stadiu terminal.

Indicații pentru Fraxiparină

Prevenirea trombozei în timpul intervențiilor chirurgicale, coagularea sângelui în sistemul de circulație extracorporală în timpul hemodializei sau hemofiltrației, complicațiilor tromboembolice la pacienții cu risc crescut de tromboză (cu insuficiență respiratorie și/sau cardiacă acută într-o unitate de terapie intensivă).

Tratamentul tromboembolismului, anginei instabile și infarctului miocardic fără undă Q.

Contraindicații

Hipersensibilitate (inclusiv trombocitopenie) la Fraxiparină sau alte HBPM și/sau heparină în antecedente; semne de sângerare sau risc crescut de sângerare asociate cu hemostaza afectată, cu excepția DIC, care nu este cauzată de heparină; leziuni organice ale organelor cu tendință de sângerare (de exemplu, un ulcer gastric sau duodenal acut); traumatisme sau intervenții chirurgicale asupra sistemului nervos central; endocardita septica.

Utilizați în timpul sarcinii și alăptării

Experimentele pe animale nu au demonstrat un efect teratogen al nadroparinei de calciu, cu toate acestea, în primul trimestru de sarcină, este de preferat să se evite prescrierea Fraxiparinei atât în ​​doză profilactică, cât și sub formă de tratament de curs.

În timpul trimestrului II și III de sarcină, Fraxiparina poate fi utilizată numai în conformitate cu recomandările medicului pentru prevenirea trombozei venoase (când se compară beneficiile pentru mamă cu riscul pentru făt). Cursul de tratament în această perioadă nu este utilizat.

Dacă există o întrebare cu privire la utilizarea anesteziei epidurale, se recomandă, pe cât posibil, suspendarea tratamentului profilactic cu heparină, cu cel puțin 12 ore înainte de anestezie.

Deoarece absorbția medicamentului în tractul gastrointestinal la nou-născuți este, în principiu, puțin probabilă, tratamentul cu Fraxiparină la mamele care alăptează nu este contraindicat.

Efecte secundare

Cel mai frecvent efect secundar este formarea unui hematom subcutanat la locul injectării. In unele cazuri, apare aparitia unor noduli densi, neindicand incapsularea heparinei, care dispar dupa cateva zile.

Dozele mari de Fraxiparină pot provoca sângerări de diferite localizări și trombocitopenie ușoară (tip I), care de obicei dispare în timpul terapiei ulterioare. Poate o creștere moderată temporară a nivelului enzimelor hepatice (ALT, AST).

Necroza pielii și reacțiile alergice sunt rare. Au fost raportate mai multe cazuri de reacții anafilactice și trombocitopenie imună (tip II) asociate cu tromboză arterială și/sau venoasă sau tromboembolism.

Interacţiune

Dezvoltarea hiperkaliemiei poate depinde de prezența simultană a mai multor factori de risc. Medicamente care provoacă hiperkaliemie: săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ai ECA, blocanți ai receptorilor de angiotensină II, AINS, heparine (cu greutate moleculară mică sau nefracționate), ciclosporină și tacrolimus, trimetoprim. Riscul de apariție a hiperkaliemiei crește odată cu combinarea agenților menționați mai sus cu Fraxiparina.

Utilizarea combinată a Fraxiparinei cu medicamente care afectează hemostaza, cum ar fi acidul acetilsalicilic, AINS, antagoniști ai vitaminei K, fibrinolitice și dextran, duce la o îmbunătățire reciprocă a efectului.

În plus, trebuie avut în vedere faptul că inhibitorii agregării plachetare (cu excepția acidului acetilsalicilic ca analgezic și antipiretic, adică la o doză mai mare de 500 mg): AINS, abciximab, acid acetilsalicilic în doze antiplachetare (50-300 mg). ) cu indicatii cardiologice si neurologice, beraprost, clopidogrel, eptifibatida, iloprost, ticlopidina, tirofiban cresc riscul de sangerare.

Dozaj si administrare

P / c (cu excepția utilizării în procesul de hemodializă).

Acest formular este pentru adulți.

Nu poți intra în / m!

1 ml de Fraxiparină este echivalent cu aproximativ 9500 UI din activitatea factorului anti-Xa a nadroparinei.

Tehnica injectării subcutanate

Este de preferat să se injecteze pacientul în decubit dorsal, în țesutul subcutanat al centurii abdominale anterolaterale sau posterolaterale, alternativ din partea dreaptă și stângă.

Acul trebuie introdus perpendicular (și nu în unghi) în pliul cutanat ciupit, ținut între degetul mare și arătător până la sfârșitul injectării soluției. Seringile gradate sunt concepute pentru a selecta doza în funcție de greutatea corporală a pacientului.

Prevenirea tromboembolismului în chirurgie

Frecvența aplicării. 1 injecție pe zi.

Doza aplicata. Doza este determinată de nivelul individual de risc, în funcție de greutatea corporală a pacientului și de tipul operației.

Situații cu risc trombogen moderat.În operațiile chirurgicale care prezintă un risc trombogen moderat, precum și la pacienții fără risc crescut de tromboembolism, prevenirea eficientă a bolii tromboembolice se realizează prin administrarea unei doze de 2850 UI de activitate a factorului anti-Xa pe zi (0,3 ml).

Injecția inițială trebuie făcută cu 2 ore înainte de operație.

Situații cu risc trombogen crescut. Operații la șold și genunchi: doza de nadroparină depinde de greutatea corporală a pacientului. Administrat o dată pe zi: 38 UI de activitate a factorului anti-Xa/kg înainte de intervenție chirurgicală, i.e. 12 ore înainte de procedură, după operație, i.e. incepand de la 12 ore dupa terminarea procedurii, apoi o zi, pana la a treia zi dupa operatie, inclusiv; 57 UI activitate factor anti-Xa/kg începând din a patra zi după operație.

Alte situatii. În cazurile în care riscul tromboembolic asociat cu tipul de operație (în special în operațiile oncologice) și/sau cu caracteristicile individuale ale pacientului (în special cu antecedente de boală tromboembolica) pare să fie crescut, o doză de 2850 UI de anti- Activitatea factorului Xa a nadroparinei este suficientă (0,3 ml).

Durata tratamentului. Tratamentul cu HBPM, în combinație cu tehnica tradițională de compresie elastică a extremităților inferioare, trebuie continuat până la restabilirea completă a funcției motorii a pacientului.

În chirurgia generală, tratamentul cu HBPM trebuie să dureze mai puțin de 10 zile, în absența unui risc deosebit de tromboembolism venos asociat cu caracteristicile individuale ale pacientului (vezi „Instrucțiuni speciale”).

Dacă riscul de complicații tromboembolice este prezent după perioada de tratament recomandată, este necesară continuarea tratamentului profilactic, în primul rând cu anticoagulante orale.

Cu toate acestea, beneficiul clinic al tratamentului pe termen lung cu heparine cu greutate moleculară mică sau antagonişti ai vitaminei K nu a fost încă evaluat.

Prevenirea coagulării sângelui în sistemul de circulație extracorporală în timpul hemodializei: intravasculară(în șuntul arterial al ansei de dializă).

La pacienții care primesc ședințe repetate de hemodializă, prevenirea coagulării în bucla de purificare extracorporală se realizează prin injectarea unei doze inițiale de 65 UI/kg în linia arterială a ansei de dializă la începutul ședinței.

Această doză, administrată ca o singură injecție intravasculară în bolus, este potrivită doar pentru ședințele de dializă care nu durează mai mult de 4 ore.. Ulterior, doza poate fi ajustată în funcție de răspunsul individual al pacientului, care variază foarte mult.

Dozele utilizate la pacienți, în funcție de greutatea corporală, sunt următoarele:

Dacă este necesar, doza poate fi modificată în funcție de fiecare caz în parte și de condițiile tehnice ale dializei. La pacienții cu risc crescut de sângerare, ședințele de dializă pot fi efectuate folosind o jumătate de doză de medicament.

Tratamentul trombozei venoase profunde (TVP)

Orice suspiciune trebuie confirmată imediat de rezultatele testelor adecvate.

Frecvența aplicării. 2 injecții pe zi cu un interval de 12 ore.

Doza aplicată. Doza fiecărei injecții este de 85 UI de activitate a factorului anti-Xa/kg.

Doza de HBPM nu a fost studiată în funcție de greutatea corporală a pacienților care cântăresc mai mult de 100 kg sau mai puțin de 40 kg. La pacienții cu o greutate mai mare de 100 kg, eficacitatea HBPM poate fi redusă. Pe de altă parte, la pacienții cu o greutate mai mică de 40 kg, riscul de sângerare poate crește. În astfel de cazuri, este necesară o monitorizare clinică specială.

Pentru această indicație, doza bazată pe greutate care trebuie utilizată este de 0,1 ml/10 kg greutate corporală la fiecare 12 ore, după cum se arată în următorul tabel:

Greutatea corporală a pacientului, kg	Volumul de Fraxiparină per injecție, ml
40-49	0,4
50-59	0,5
60-69	0,6
70-79	0,7
80-89	0,8
90-99	0,9
≥100	1,0

durata tratamentului. Tratamentul cu HBPM trebuie înlocuit rapid cu anticoagulante orale, cu excepția cazului în care acestea din urmă sunt contraindicate. Durata tratamentului cu HBPM nu trebuie să depășească 10 zile, inclusiv perioada de tranziție la antagoniștii vitaminei K (AVK), cu excepția cazurilor în care există dificultăți în stabilizarea INR (vezi „Instrucțiuni speciale”). Prin urmare, tratamentul cu anticoagulante orale trebuie început cât mai devreme posibil.

Tratamentul anginei instabile/infarctului miocardic fără modificarea undei Q

Frecvența aplicării. Nadroparina de calciu se administrează sub formă de două injecții s.c. pe zi (12 ore distanță), fiecare la o doză de 86 UI de activitate anti-factor Xa, în combinație cu aspirină (doze recomandate de 75-325 mg pe cale orală, după o doză inițială minimă de 160 mg).

Doza aplicata. Doza inițială trebuie administrată sub formă de bolus IV de 86 UI anti-Xa/kg urmat de SC în aceeași doză.

Greutatea corporală a pacientului, kg	Volumul injectat de Fraxiparină
	Doza inițială (IV, bolus), ml	S/c injectare la fiecare 12 ore, ml
<50	0,4	0,4
50-59	0,5	0,5
60-69	0,6	0,6
70-79	0,7	0,7
80-89	0,8	0,8
90-99	0,9	0,9
>100	1,0	1,0

Supradozaj

Supradozajul accidental cu administrarea s/c de doze mari de heparine cu greutate moleculară mică poate provoca sângerări.

În cazul ingerării - chiar și a unei doze masive - de heparină cu greutate moleculară mică (deocamdată nu este menționată), nu trebuie așteptate consecințe grave, având în vedere absorbția foarte scăzută a medicamentului.

Tratament: cu sângerare mică - amânați următoarea doză.

În unele cazuri, poate fi indicată utilizarea sulfatului de protamină, având în vedere următoarele: eficacitatea acestuia este mult mai mică decât cea descrisă în legătură cu o supradoză de heparină nefracţionată; Raportul beneficiu/risc al sulfatului de protamină trebuie evaluat cu atenție în raport cu efectele sale secundare (în special șocul anafilactic).

Dacă se decide utilizarea unui astfel de tratament, neutralizarea se realizează prin administrare intravenoasă lentă de sulfat de protamină.

Doza eficientă de sulfat de protamină depinde de: doza de heparină administrată (pot fi folosite 100 de unități antiheparină de sulfat de protamină pentru a neutraliza activitatea a 100 UI de activitate a factorului anti-Xa a HBPM); timpul scurs după introducerea heparinei, cu o posibilă scădere a dozei de antidot.

Cu toate acestea, este imposibil să se neutralizeze complet activitatea factorului anti-Xa.

Mai mult, cinetica de absorbție a heparinei cu greutate moleculară mică poate face această neutralizare temporară și necesită fragmentarea dozei totale calculate de sulfat de protamină în mai multe injecții (2-4) distribuite pe zi.

Instrucțiuni Speciale

În ciuda faptului că concentrația diferitelor medicamente de heparine cu greutate moleculară mică este exprimată în unități internaționale de activitate a factorului anti-Xa, eficacitatea lor nu se limitează la activitatea factorului anti-Xa. Înlocuirea regimului de dozare a unui HBPM cu altul este periculoasă și inacceptabilă, deoarece. fiecare regim a fost verificat prin studii clinice speciale. Prin urmare, este necesară o îngrijire specială și respectarea instrucțiunilor specifice de utilizare pentru fiecare medicament.

Risc de sângerare. Este necesar să se respecte regimurile terapeutice recomandate (dozele și durata tratamentului). În caz contrar, pot apărea sângerări, mai ales la pacienții cu risc (vârstnici, pacienți care suferă de insuficiență renală etc.).

S-au observat sângerări grave: la pacienții vârstnici, în special în legătură cu slăbirea funcției renale odată cu vârsta; cu insuficiență renală; la pacienții cu o greutate mai mică de 40 kg; în cazul în care durata tratamentului depășește cea recomandată (10 zile); în caz de nerespectare a condițiilor recomandate de tratament (în special durata și stabilirea dozei în funcție de greutatea corporală pentru utilizarea cursului); atunci când sunt combinate cu medicamente care cresc riscul de sângerare.

În orice caz, este necesară o monitorizare specială la pacienții vârstnici și la pacienții care suferă de insuficiență renală, precum și cu o durată de utilizare a medicamentului mai mult de 10 zile. În unele cazuri, poate fi utilă măsurarea activității factorului anti-Xa pentru a detecta acumularea de medicamente.

Risc de trombocitopenie indusă de heparină (HIT).În cazul în care un pacient care primește tratament cu HBPM (în curs sau în doze profilactice) prezintă: dinamica negativă a trombozei, pentru care pacientul este tratat, flebită, embolie pulmonară, ischemie acută a extremităților inferioare, infarct miocardic sau accident vascular cerebral, acesta trebuie să fie considerată o manifestare a trombocitopeniei induse de heparină (HIT) și să efectueze imediat o analiză a numărului de trombocite.

Aplicare la copii. Din cauza lipsei de date, utilizarea HBPM la copii nu este recomandată.

Funcția rinichilor.Înainte de a începe tratamentul cu HBPM, este necesară monitorizarea funcției renale, în special la pacienții vârstnici cu vârsta peste 75 de ani. Clearance-ul creatininei este calculat folosind formula Cockcroft și pe baza greutății corporale reale a pacientului: la bărbați, creatinina Cl = (vârsta de 140) × greutate corporală / (0,814 × creatinina serică), exprimând vârsta în ani, greutatea corporală în kg , iar creatinina serică în µmol/l (dacă creatinina este exprimată în mg/ml, înmulțiți cu 8,8).

La femei, această formulă este completată prin înmulțirea rezultatului cu 0,85.

Identificarea insuficienței renale severe (Cl creatinina aproximativ 30 ml / min) este o contraindicație pentru utilizarea HBPM într-o formă de curs (vezi „Contraindicații”).

Control de laborator

Controlul numărului de trombocite

trombocitopenie indusă de heparină

Datorită riscului de apariție a HIT, este necesar să se controleze numărul de trombocite, indiferent de indicația de utilizare și de doza prescrisă. Numărarea trombocitelor se efectuează înainte de începerea tratamentului sau nu mai târziu de prima zi după începerea tratamentului și apoi de 2 ori pe săptămână pe parcursul întregului curs de tratament.

Diagnosticul de HIT trebuie luat în considerare dacă numărul de trombocite<100000/мм 3 и/или наблюдается падение числа тромбоцитов на 30-50% по отношению к предыдущему анализу. Она развивается в основном между 5 и 21 днем после начала лечения гепарином (с максимальной частотой — около 10 дня).

Cu toate acestea, poate apărea mult mai devreme în prezența unui istoric de trombocitopenie asociată tratamentului cu heparină, în cazuri foarte rare, și după 21 de zile. Colectarea unei astfel de anamnezi trebuie efectuată sistematic în timpul interviului cu pacientul înainte de începerea tratamentului. În plus, riscul de HIT cu administrarea repetată de heparină poate persista câțiva ani sau chiar la nesfârșit (vezi „Contraindicații”).

În orice caz, apariția HIT este o situație urgentă și necesită consultarea unui specialist. Orice scădere semnificativă a numărului de trombocite (cu 30-50% din valoarea inițială) trebuie considerată un semnal de alarmă chiar înainte de a atinge valorile critice. În cazul unei scăderi a numărului de trombocite, este necesar: verificați imediat numărul de trombocite.

Renunțați la heparina dacă o cădere este confirmată sau detectată la această urmărire, cu excepția cazului în care există alte motive evidente.

Luați o probă de sânge într-un tub de citrat pentru testarea agregării trombocitelor in vitroși analiza imunologică. Cu toate acestea, în astfel de situații, acțiunile urgente nu depind de rezultatele acestor teste, deoarece aceste teste sunt efectuate doar de câteva laboratoare specializate și, în cel mai bun caz, rezultatele pot fi obținute numai după câteva ore. În ciuda acestui fapt, ar trebui efectuate teste pentru a stabili un diagnostic precis al complicației, așa cum la continuarea tratamentului cu heparină, riscul de tromboză este foarte mare.

Prevenirea și tratamentul complicațiilor trombotice ale HIT.

Dacă apare o complicație, este necesară continuarea tratamentului anticoagulant, heparina trebuie înlocuită cu o altă clasă de medicamente antitrombotice: danaparoid sodic sau hirudină, prescrise în doze profilactice sau terapeutice, în funcție de situație.

Înlocuirea cu antagoniști ai vitaminei K poate fi efectuată numai după normalizarea numărului de trombocite, din cauza riscului de creștere a efectului trombotic.

Înlocuirea heparinei cu un antagonist al vitaminei K. În acest caz, monitorizarea clinică și de laborator ar trebui consolidată pentru a monitoriza efectele antagonistului vitaminei K.

Deoarece efectul complet al antagonistului vitaminei K nu este imediat evident, heparina trebuie continuată la o doză echivalentă atât timp cât este necesar pentru a atinge nivelul INR necesar pentru această indicație în două teste consecutive.

Controlul activității factorului anti-Xa. Deoarece majoritatea studiilor clinice care demonstrează eficacitatea HBPM au fost efectuate la doze ajustate la greutatea corporală a pacientului și fără niciun control specific de laborator, valoarea acestui tip de control în evaluarea eficacității HBPM nu a fost stabilită. Cu toate acestea, monitorizarea de laborator prin determinarea activității factorului anti-Xa poate fi utilă în riscul de sângerare în unele situații clinice, adesea asociat cu riscul de supradozaj.

Aceste situații se pot referi la indicații pentru utilizarea HBPM, în legătură cu dozele utilizate, în insuficiența renală ușoară până la moderată (Cl calculat prin formula Cockcroft, 30-60 ml/min): într-adevăr, spre deosebire de heparina standard nefracționată , HBPM se excretă în principal prin rinichi, iar insuficiența renală poate duce la supradozaj relativ. În ceea ce privește insuficiența renală severă, este o contraindicație pentru utilizarea HBPM în regimul de curs (vezi „Contraindicații”); cu greutate corporală extremă (greutate mică sau chiar malnutriție, obezitate); cu sângerare inexplicabilă.

Pentru a identifica un posibil cumul după administrarea repetată, se recomandă să se preleveze sânge de la pacient, dacă este posibil, la activitatea maximă a medicamentului (în conformitate cu datele disponibile), adică:

aproximativ 4 ore după a treia injecție, dacă medicamentul este utilizat sub formă de două injecții s/c pe zi, sau aproximativ 4 ore după a doua injecție, dacă medicamentul este utilizat sub forma unei injecții s/c pe zi .

Determinarea repetată a activității factorului anti-Xa pentru măsurarea nivelului heparinei serice - la fiecare 2 sau 3 zile - trebuie luată în considerare de la caz la caz, în funcție de rezultatele analizei anterioare, modificând doza de HBPM dacă este necesar.

Pentru fiecare HBPM și pentru fiecare regim terapeutic, activitatea factorului anti-Xa generată este diferită.

În conformitate cu indicațiile și conform datelor disponibile, activitatea medie a factorului anti-Xa (± abatere standard) observată la a patra oră după administrarea nadroparinei în doză de:

83 UI/kg sub formă de două injecții pe zi, a fost de 1,01 ± 0,18 UI

168 UI/kg ca o singură injecție pe zi, a fost de 1,34±0,15 UI

Valoarea medie a fost observată în timpul studiilor clinice pentru a determina activitatea factorului anti-Xa, efectuate prin metoda cromogenică (amidolitică).

Timp parțial de tromboplastină activat (APTT). Unele HBPM prelungesc moderat aPTT. (Nu este relevant din punct de vedere clinic).

Efectuarea anesteziei spinale/epidurale în cazul utilizării profilactice a HBPM. Odată cu utilizarea HBPM, precum și a altor anticoagulante, în timpul anesteziei spinale sau epidurale, au existat cazuri rare de hematom intraspinal care duce la paralizie prelungită sau persistentă.

Riscul de hematom intraspinal pare a fi mai mare cu un cateter epidural decât cu rahianestezia.

Riscul acestei complicații rare poate crește cu utilizarea prelungită a cateterului epidural după intervenția chirurgicală.

Dacă este necesar tratament preoperator cu HBPM (imobilizare prelungită, traumatisme) și beneficiile rahianesteziei sunt evaluate cu atenție, această tehnică poate fi utilizată la un pacient care a primit o injecție cu HBPM înainte de operație, dacă a avut o perioadă de cel puțin 12 ore. scurs între injectarea de heparină și utilizarea unui rahianestezic Datorită riscului de apariție a hematomului intraspinal, este necesară o monitorizare neurologică atentă.

În aproape toate cazurile, tratamentul profilactic cu HBPM poate fi început în 6-8 ore de la administrarea anestezicului sau îndepărtarea cateterului, sub control neurologic.

O atenție deosebită este necesară în cazul asocierii cu alte medicamente care afectează hemostaza (și anume AINS, acid acetilsalicilic).

Nu afectează capacitatea de a conduce o mașină și de a lucra la utilaje.

Utilizarea sistemului de protecție a acului: după introducerea medicamentului, utilizați sistemul de siguranță pentru seringa Fraxiparine. Ținând seringa folosită într-o mână de carcasa de protecție, cu cealaltă mână trageți de suport pentru a elibera zăvorul și glisați capacul pentru a proteja acul până când se dă un clic. Acul folosit este complet protejat.

Producător

Sanofi Winthrop Industry, Franța.

Condiții de păstrare a fraxiparinei

La o temperatură nu mai mare de 30 °C.

A nu se lasa la indemana copiilor.

Data de expirare a Fraxiparinei

3 ani.

A nu se utiliza după data de expirare înscrisă pe ambalaj.

Sinonime pentru nosological groups

Categoria ICD-10	Sinonime ale bolilor conform ICD-10
I20.0 Angină instabilă	boala Heberden
	Angina instabilă
	Angina instabilă
I21.9 Infarct miocardic acut, nespecificat	Modificări ale ventriculului stâng în infarctul miocardic
	Modificări atriale stângi în infarctul miocardic
	infarct miocardic
	Infarct miocardic fără undă Q
	Infarct miocardic fără semne de insuficiență cardiacă cronică
	Infarctul miocardic în angina instabilă
	Piruetă tahicardie în infarctul miocardic
I82.9 Embolie și tromboză venoasă, nespecificată	Embolie venoasă
	Tromboza venoasa
	Boli cauzate de formarea de cheaguri de sânge în vase
	Ocluzie vasculară acută
	Tromboză venoasă acută
	Tromboză venoasă acută
	Tromboză
	Tromboembolism
	Flebotromboza
	Embolie
Z49.1 Îngrijire, inclusiv dializa extracorporală	Hemodializa
	Tromboza șuntului de hemodializă
	Hemodializa cronică
	circulatie extracorporala

I.E. Nikitsky, S.V. Obolensky (Departamentul de Anestezie și Terapie Intensivă, MAPO, Sankt Petersburg)

În anii 1970, s-a descoperit că, prin modificarea proprietăților fizico-chimice ale heparinei convenționale, este posibil să se îmbunătățească semnificativ spectrul efectelor sale farmacologice, deoarece doar aproximativ 1/3 din molecula de heparină determină activitatea sa anticoagulantă. În a doua jumătate a anilor 1980, mai multe companii farmaceutice au creat diverse preparate din heparine cu greutate moleculară mică (ardeparină, dalteparină, nadroparină, parnaparină, reviparină, tinzaparină, certoparină, enoxaparină). Pentru a obține heparine cu greutate moleculară mică, se folosesc metode de depolimerizare chimică sau enzimatică a heparinei convenționale. Preparatele comerciale de heparine cu greutate moleculară mică au o greutate moleculară de 4000 până la 6500 daltoni. Heparinele cu greutate moleculară mică (HBPM) diferă de heparina convențională prin capacitatea lor mai mică de a cataliza inactivarea trombinei (f. IIa) în comparație cu inactivarea factorului Xa. În heparina convențională, raportul de activitate față de factorii Xa și IIa este de 1:1; în preparatele comerciale cu HBPM, acest raport variază de la 2:1 la 4:1. Sărurile de sodiu ale heparinei după administrarea subcutanată sunt mai puțin susceptibile de a provoca dezvoltarea hematoamelor subcutanate decât sărurile de calciu.

Activitatea biologică a heparinei depinde de lungimea moleculelor lor: fracțiile cu greutate moleculară mare ale heparinei inhibă în mod egal activitatea atât a trombinei, cât și a f.Xa, fracțiile cu greutate moleculară mică (greutate moleculară mai mică de 5400 daltoni) au doar anti-f.Xa. activitate.

S-a stabilit că efectul antitrombotic al AT-III depinde de capacitatea sa de a inhiba activitatea f.Xa, mai degrabă decât de capacitatea de a inhiba activitatea trombinei. Prin urmare, efectul anticoagulant al fracțiilor cu greutate moleculară mică și mare de heparină ar trebui, teoretic, să fie același dacă ele catalizează în mod egal inactivarea f.Xa de către antitrombina III. Fracțiile de heparină cu greutate moleculară mică au activitate anticoagulantă ridicată, în ciuda faptului că nu măresc APTT, care este de obicei utilizat pentru a evalua activitatea biologică a preparatelor convenționale de heparină. Cu toate acestea, utilizarea HBPM este asociată cu o creștere mică, dar semnificativă statistic, a sângerării.

Enoxaparina(Clexane, Lovenox) este o heparină cu greutate moleculară mică dezvoltată de Departamentul de Cercetare și Dezvoltare al Rhone Poulenc Rorer. Medicamentul este produs prin depolimerizarea controlată a esterului benzilic al heparinei și conține lanțuri scurte de mucopolizaharide cu o greutate moleculară medie de 4500 daltoni. Enoxaparina a fost concepută pentru a maximiza efectul antitrombotic, astfel încât riscul de sângerare să fie minimizat. Enoxaparina este de două ori mai eficientă decât heparina și de trei ori mai eficientă decât Dextran 70 în reducerea incidenței trombozei venoase profunde în cazurile cu risc ridicat, are o afinitate mare pentru AT-III și are un dublu mecanism de acțiune asupra cascadei de coagulare a sângelui. . La fel ca heparina, enoxaparina inhibă trombina, dar acționează și asupra protrombinazei (f.Xa, f.V, calciu și fosfolipide). Enoxaparina afectează ușor activitatea funcțională a trombocitelor, care este de importanță clinică, deoarece. Se crede că interacțiunea heparinei cu trombocitele contribuie la efectele secundare asociate cu sângerarea și tromboza. Se presupune că activitatea antitrombotică a heparinelor este asociată cu inhibarea f.Xa, iar activitatea hemoragică se datorează acțiunii asupra f.IIa.

Enoxaparina constă dintr-un amestec de fragmente mici de mucopolizaharide și are o greutate moleculară de 45.000 daltoni.

Procesul de producție și sursa de heparină joacă un rol în proprietățile HBPM, afectează siguranța utilizării derivaților de heparină (de exemplu, heparina bovină este mai probabil să provoace trombocitopenie). Enoxaparina este derivată din heparină din mucoasa intestinală a porcului. Se dezvoltă sub formă de sare de sodiu, deoarece în această formă adsorbția după injectarea subcutanată este cea mai mare, diferențele de sensibilitate individuală sunt cele mai mici. Enoxaparina conține 31,2% lanțuri scurte cu o greutate moleculară mai mică de 2500 daltoni.

Proprietățile biologice ale enoxaparinei

Enoxaparina are o activitate similară cu heparina în inhibarea f.Xa, dar activitatea sa de inhibare a f.IIa este redusă. Enoxaparina inhibă complexul de protrombinază prin blocarea formării trombinei și inhibă direct trombina. Enoxaparina nu are practic niciun efect vizibil asupra funcției trombocitelor, se leagă slab de celulele endoteliale, ceea ce duce la scăderea acțiunii hemoragice și îmbunătățește biodisponibilitatea comparativ cu heparina.

S-a demonstrat că enoxaparina 1 mg are aceeași activitate anti-Xa ca și 0,67 mg nefracționat (NG). După injectarea subcutanată de enoxaparină, aproape toată activitatea anti-Xa este disponibilă pacientului, în timp ce cu injectarea subcutanată de NG, doar 1/3 din activitatea anti-Xa este eficientă. Activitatea anti-IIa a 1 mg de enoxaparină este egală cu activitatea a 0,16 mg de NG. Acest efect al enoxaparinei asupra trombinei este asociat cu un efect mai slab asupra timpului de tromboplastină parțială activată (APTT). Activitatea anticoagulantă a 1 mg enoxaparină este aproximativ echivalentă cu cea a 0,107 mg NH atunci când acționează pe calea intrinsecă de coagulare.

Când procesul de coagulare este declanșat de o cale externă, acțiunea principală a heparinei este asociată cu blocarea activității catalitice a trombinei. Enoxaparina nu numai că inhibă activitatea trombinei, dar previne și formarea de noi molecule de trombină. Lanțurile scurte de enoxaparină nu afectează direct trombina, ci doar inhibă complexul de protrombinază.

Standardul internațional pentru enoxaparină utilizat pentru a determina activitatea biologică în timpul fabricării este următorul:

1 mg de enoxaparină conține 100 UI inhibitor f.Xa, 27 UI inhibitor f. IIa, 32 UI inhibitor de coagulare.

S-a descoperit că NG induce agregarea plachetară la concentrații de la 0,25 până la 100 pg/ml, iar enoxaparina nu provoacă agregare plachetar la concentrații sub 2,5 pg/ml, ceea ce determină o trombocitopenie mai scăzută, ducând la tromboză și sângerare.

NG la concentrații care inhibă aproape complet formarea trombinei în plasma săracă în trombocite determină doar o întârziere a formării trombinei în plasma bogată în trombocite, fără a afecta semnificativ cantitatea de trombină formată. Acest lucru poate fi explicat prin eliberarea factorului plachetar 4 (TF4) din trombocitele activate, care inhibă heparina. Enoxaparina nu numai că provoacă o întârziere, dar și inhibă formarea trombinei în plasma bogată în trombocite, ceea ce sugerează că enoxaparina este mai puțin susceptibilă la acțiunea TF4. Lanțurile scurte de enoxaparină se leagă de TF4 și îl neutralizează. Lanțurile lungi inhibă trombina. Enoxaparina inhibă complexul de protrombinază (care include f.Xa), inhibă formarea trombinei și, de asemenea, inactivează direct trombina. Inhibarea activității protrombinazei de către enoxaparină diferă de activitatea anti-Xa, care este pur și simplu acțiunea compusului asupra unui factor izolat și nu asupra întregii imagini in vivo (Hemker, 1987).

Enoxaparina se leagă mai slab de celulele endoteliale umane și le inhibă mai puțin.

Nu afectează agregarea plachetară cauzată de ADP, adrenalină, colagen și acid arahidonic (Valenga, 1985).

Inhibitorul căii factorului tisular (TFP) este un factor extrinsec de coagulare care a fost investigat activ în ultimii cinci ani. IPTP acționează posibil asupra căii factorului tisular în două etape: mai întâi se leagă și inactivează f.Xa, iar apoi se leagă și inhibă complexul TF-TF/f.VIIIa pentru a forma complexul inhibitor cuaternar TF-f.VIIIa/IPTF- f.Xa. S-a demonstrat că enoxaparina, ca și heparina, induce rapid eliberarea de IPTP după administrarea intravenoasă și subcutanată (Drugs, 1992).

Farmacologia experimentală a medicamentelor

La primate, activitatea plasmatică anti-Xa s-a dovedit a fi mai mare și mai stabilă după injectarea subcutanată a 1 mg/kg de enoxaparină, comparativ cu 1 mg/kg de heparină nefracționată. La 12 și 24 de ore după injectare, în plasmă se găsește activitate anti-Xa, ceea ce nu se observă odată cu introducerea heparinei. S-a demonstrat la primate că administrarea subcutanată a trei doze diferite de enoxaparină (50, 100 și 200 UI anti-Xa/kg) are ca rezultat activități anti-Xa și anti-IIa dependente de doză; în timp ce activitatea anti-Xa a fost mai mare decât activitatea anti-IIa.

La iepuri, injecțiile intravenoase cu doze egale de heparină nefracționată și enoxaparină s-au dovedit a avea ca rezultat niveluri plasmatice similare de activitate anti-Xa; cu toate acestea, enoxaparina a indus o activitate anti-IIa mai scăzută.

Atunci când a fost administrată subcutanat la câini la 2,5 mg/kg, enoxaparina a produs același efect antitrombotic ca și administrarea subcutanată a 10 mg/kg de heparină. Introducerea a 1 mg/kg de enoxaparină timp de 24 de ore a fost însoțită de un efect antitrombotic mai pronunțat și prelungit decât aceeași doză cu greutate de heparină. Cu toate acestea, atunci când a fost administrată intravenos în același model experimental, valoarea ED50 pentru enoxaparină a fost mai mare decât pentru heparină (45 μg/kg față de 30 μg/kg).

Activitatea antitrombotică a enoxaparinei a fost studiată în experimente privind circulația extracorporală la ovine. În același timp, enoxaparina și heparina au aceeași eficacitate în prevenirea coagulării în condiții extracorporale.

Farmacocinetica enoxaparinei

Nu există o metodă simplă directă de evaluare a nivelului de heparină sau enoxaparină din sânge. Farmacocinetica enoxaparinei a fost studiată prin efectul său asupra factorilor de coagulare (f. Xa sau f. IIa) sau prin teste generale de coagulare (APTT). Biodisponibilitatea enoxaparinei este mai mare de 90%, iar cea a heparinei convenționale este de 15-30%. Cu injectarea subcutanată de enoxaparină, timpul de înjumătățire al acesteia este de 2-3 ori mai mare în comparație cu aceeași doză de heparină, iar durata de viață în sânge este mai lungă (Does și colab., 1985).

După injectarea subcutanată de enoxaparină la om, activitatea anti-Xa este maximă după 3-4 ore, amploarea activității de vârf depinde de doza de medicament. Studiul variațiilor individuale ale cineticii enoxaparinei a arătat o stabilitate ridicată a biodisponibilității medicamentului în absența completă a fluctuațiilor individuale, în timp ce biodisponibilitatea heparinei este individuală și variază semnificativ. Fragmentele de enoxaparină cu activitate anti-Xa nu trec prin peretele vasului.

Timpul de înjumătățire al activității anti-Xa a enoxaparinei este de 4 ore și este independent de doză. Timpul de înjumătățire al activității anti-Xa a heparinei atunci când este injectată intravenos este de aproximativ 1 oră și este dependent de doză. Timpul de înjumătățire al activității anti-IIa în enoxaparină este de aproximativ 2 ore, ceea ce duce la o creștere a raportului anti-Xa / anti-IIa în timp după injectare.

S-a demonstrat in vivo și in vitro că legarea heparinei și a fragmentelor sale de endoteliul vascular neutralizează activitatea anti-Xa și anti-IIa. Cu cât greutatea moleculară este mai mare, cu atât este mai mare legarea de endoteliul vascular.

Pe baza studiului acțiunii enoxaparinei la nivelul proteinei C și al activatorului tisular de plasminogen (TPA) pentru a determina efectul profibrinolitic al HBPM, s-a constatat că, în cazul administrării intravenoase, medicamentul nu a afectat nivelul a proteinei C, dar a existat o creștere semnificativă a TPA la acei pacienți cărora li s-au administrat doze peste 7500 de unități de activitate anti-Xa (aproximativ 60-80 mg de enoxaparină). Activitatea tPA a fost maximă după 3 ore și a revenit treptat la normal în 24 de ore. În cazul administrării subcutanate, medicamentul nu a afectat proteina C sau tPA în primele 24 de ore. Cu injecțiile continue, a avut loc o creștere a tPA, iar nivelul de proteină C a rămas neschimbat (Waleng și colab., 1994). Aceste date indică faptul că enoxaparina este capabilă să faciliteze mecanismul de eliberare endotelială, ceea ce duce la o creștere semnificativă a TPA circulant, ceea ce contribuie la efectul antitrombotic al medicamentului.

Heparina și enoxaparina au același efect inhibitor asupra formării trombinei în plasma săracă în trombocite. În contrast, enoxaparina 1 mg/kg subcutanat a inhibat semnificativ activarea protrombinei în coagularea sângelui total, ceea ce nu a fost observat cu heparina convențională subcutanat. Acest lucru sugerează că heparina este expusă la o componentă trombocitară, care poate fi TF4 (Bar et al., 1996).

Enoxaparina în practică

La pacienții cu risc crescut de a dezvolta tromboză și tromboembolism, injecțiile subcutanate de enoxaparină înainte de intervenția chirurgicală cu continuarea tratamentului până la eliminarea completă a repausului la pat sau a stării de hemostază pot preveni aceste complicații. După intervenție chirurgicală, la doza optimă subcutanată de 20 sau 40 mg o dată pe zi, începând cu 2 ore înainte de operație, enoxaparina a fost la fel de eficientă ca și heparina subcutanată la o doză de 5000 UI de două sau trei ori pe zi.

Într-un studiu (Sugex., 1985), enoxaparina în doze de 60, 40, 20 mg a fost comparată cu administrarea subcutanată de heparină la o doză de 5000 UI de trei ori pe zi, cu prima injecție cu 2 ore înainte de intervenția chirurgicală și a concluzionat că administrarea de 40 mg o dată pe zi se caracterizează prin cel mai mare raport eficiență/siguranță în prevenirea trombozei venoase profunde (TVP) a extremităților inferioare. S-a ajuns la concluzia că administrarea s.c. a 40 mg este la fel de eficientă ca administrarea s.c. a 20 mg de două ori pe zi (Barsotti., 1994). Incidența sângerării a fost de 1,3% în grupul de 20 mg și de 2% în grupul de 40 mg. Hematoamele plăgii s-au dezvoltat la 1,3% și, respectiv, 1,4% dintre pacienți (Sugex., 1985).

Un studiu (Farkas și colab., 1993) a arătat că enoxaparina s.c. 20 mg înainte de intervenție chirurgicală și 40 mg zilnic după intervenție chirurgicală a oferit aceeași siguranță și eficacitate ca heparina nefracționată la o doză de 5000 - 7500 UI de două ori pe zi, după intervenție chirurgicală. prevenirea TVP după intervenția chirurgicală vasculară reconstructivă.

În timpul hemodializei, pacienții sunt expuși la două tipuri de risc - posibilă coagulare a sângelui în circulația hemodializei și o creștere a riscului hemoragic din cauza utilizării anticoagulantelor. La o doză de 1 mg/kg sub formă de bolus IV înainte de operație, oferă cel mai bun raport eficacitate/siguranță. La pacienții cu risc crescut de sângerare la doze de 0,5-0,75 mg/kg, enoxaparina este cea mai eficientă și cel mai bine tolerată, spre deosebire de heparină, care necesită o injecție inițială IV în bolus urmată de perfuzie pe tot parcursul hemodializei (Brikel., 1995).

Într-un studiu (Ruzol et al., 1994), pentru a determina doza eficientă optimă de enoxaparină, la începutul ședinței au fost bolusate doze de 0,75, 1,0, 1,25 mg/kg. Fiecare sesiune a durat 4 ore. Eficacitatea antitrombotică a enoxaparinei a fost ridicată, toate ședințele au fost efectuate timp de 4 ore fără coagulare în aparat și nu au necesitat o a doua injecție de enoxaparină. Numărul și dimensiunea inelelor de fibrină și a depozitelor în sistemul de dializă a scăzut odată cu creșterea dozei, în special între prima și a patra oră la doza de 0,75 mg/kg. Nu au existat complicații hemoragice în timpul și după ședința de dializă. Timpul de compresie al locurilor de puncție a variat de la 4,3 la 6 minute în trei grupuri. Evaluarea APTT nu a arătat nicio coagulare reziduală redusă la doze de 0,75 sau 1 mg/kg. Cu toate acestea, la 50% dintre pacienții tratați cu 1,25 mg/kg, APTT a fost moderat crescut.

Activitatea anti-Xa a crescut semnificativ statistic odată cu creșterea dozei conform datelor obținute la a 4-a oră: 0,75 mg/kg - 5,2 μg/ml; 1 mg/kg - 6,8 mcg/ml; 1,25 mg / kg - 8,7 mcg / ml. Date similare au fost obținute pentru activitatea anti-IIa în timpul celei de-a patra ore: 0,75 mg/kg - 4,0 μg/ml; 1 mg / kg - 5,6 μg / ml; 1,25 mg/kg - 7,8 mcg/ml. Relația doză-răspuns a fost liniară pentru acești parametri de activitate biologică. Cel mai bun raport siguranță/activitate se obține la o doză de 1 mg/kg (Bufffort, Ruzol, Denilet., 1994).

Utilizarea enoxaparinei cu hemofiltrare prelungită timp de 15 și 60 de zile de injecții continue de enoxaparină în doze de 0,4-0,6 mg/kg/zi a permis o hemofiltrare eficientă fără complicații hemoragice (Lorencyni., 1992).

Conform unui număr de articole despre utilizarea enoxaparinei în timpul operațiilor de hemocorecție extracorporală, se poate concluziona că este bine tolerată chiar și la pacienții cu risc hemoragic crescut. Doza recomandată este de 1 mg/kg, în caz de risc hemoragic crescut 0,5 - 0,75 mg/kg se injectează în fluxul sanguin sub formă de bolus înainte de operație timp de 4 ore și apoi? o parte din doză în fiecare oră în care sesiune continuă (Ruzol, Gyrnuar., 1994). Coagularea completă în aparat a apărut în 0,6% din cazuri, iar hemoragii în 0,2% din cazuri.

Într-un studiu privind utilizarea enoxaparinei în doze mari (1 până la 2,2 mg / kg / zi pentru două injecții subcutanate) în tratamentul emboliei pulmonare și TVP a extremităților inferioare (Ganvje., 1992), s-a ajuns la concluzia că la o doza de 2 mg/kg/zi de enoxaparină subcutanată fără ajustarea dozei sau teste de laborator este eficientă și sigură pentru tratamentul trombozei diagnosticate.

Echipa TYPENOX a comparat o doză subcutanată fixă ​​de enoxaparină cu o doză intravenoasă personalizată de heparină nefracționată administrată sub formă de perfuzie IV continuă timp de 10 zile în tratamentul a 134 de pacienți cu tromboză venoasă proximală. Pacienții din grupul cu heparină (n = 67) au primit o perfuzie continuă de 500 UI/kg/24 ore de heparină sodică pentru a menține aPTT de 1,5 până la 2,5 ori normal. Pacienții din grupul cu enoxaparină (n = 67) au primit enoxaparină 1 mg/kg subcutanat la fiecare 12 ore. Liza TVP semnificativă sau moderată a apărut la 60% dintre pacienții din grupul cu enoxaparină și doar la 31% dintre pacienții din grupul cu heparină nefracționată. Cel mai bun efect clinic al enoxaparinei nu a fost însoțit de o creștere a numărului de sângerări majore. Sângerări minore (petechiale) au fost observate mai frecvent la enoxaparină decât la heparină. Un efect anticoagulant adecvat și pe termen lung poate fi obținut prin două injecții subcutanate de enoxaparină la doze adaptate greutății pacientului (1 mg/kg de două ori pe zi după 12 ore). S-a dovedit că la câteva ore după încetarea perfuziei cu heparină, când efectul factorului dăunător persistă, procesul trombotic în zona afectată este reactivat (Cohen M., Demers C., Gurfinkel EP., 1997).

În dozele utilizate pentru prevenirea trombozei venoase, enoxaparina nu are practic niciun efect asupra timpului de sângerare, VSC, APTT și nu are niciun efect asupra agregării trombocitelor. Medicamentul este metabolizat într-o mică măsură în ficat, excretat în principal prin urină nemodificat. Vârful activității anti-Xa a medicamentului în plasma sanguină este atins după 3-5 ore și se determină prin administrare subcutanată în 24 de ore după o singură injecție. Timpul de înjumătățire prin eliminare este de aproximativ 4 ore, dar la vârstnici și la pacienții cu insuficiență renală poate crește până la 5-7 ore. În timpul hemodializei, eliminarea enoxaparinei nu se modifică. La numirea HBPM se poate dezvolta trombocitopenie imuno-alergică, care poate apărea între 5 și 21 de zile de tratament. Cu o scădere a numărului de trombocite cu 30-50% din valoarea inițială, tratamentul cu enoxaparină trebuie întrerupt. Enoxaparina trebuie administrată cu prudență în cazurile cu risc potențial de sângerare, hipocoagulare, pacienți cu boală hepatică severă.

În primele zile de tratament cu enoxaparină, poate să apară trombocitopenie asimptomatică tranzitorie moderată. Poate o creștere asimptomatică și reversibilă a numărului de trombocite, o creștere a nivelului transaminazelor hepatice.

În caz de supradozaj cu administrare intravenoasă, subcutanată, extracorporală sunt posibile complicații hemoragice. Cu toate acestea, chiar și la doze mari de protamina, activitatea anti-Xa nu este complet neutralizată (cu maximum 60%). În hemodializă, enoxaparina se administrează inițial în doză de 1 mg/kg într-o procedură de 4 ore. Pentru pacienții cu risc crescut de sângerare, doza este redusă la 0,5-0,75 mg/kg. Cu semne de depunere de fibrină și amenințarea de tromboză a sistemului, cu o procedură mai lungă, se pot administra încă 0,5-1 mg / kg. Enoxaparina trebuie utilizată sub control clinic și de laborator strict (E. Young și colab. Thombosis and Haemostasis, 1993).

Caracteristicile utilizării practice a enoxaparinei

Heparinele cu greutate moleculară mică nu trebuie schimbate din cauza diferențelor în procesul lor de fabricație, greutate moleculară, activitate specifică anti-Xa, unități și doze.

Au fost descrise cazuri rare de hematom măduvei spinării cu utilizarea enoxaparinei în timpul anesteziei spinale/epidurale cu dezvoltarea paraliziei persistente sau ireversibile. Riscul acestei complicații este mai mare atunci când se utilizează catetere epidurale după intervenție chirurgicală.

Enoxaparina nu trebuie administrată intramuscular.

Riscul de trombocitopenie indusă de heparină poate persista câțiva ani. Numirea enoxaparinei în astfel de cazuri trebuie făcută cu prudență.

Enoxaparina trebuie utilizată cu prudență în afecțiunile cu risc crescut de sângerare, în asociere cu salicilați, antiinflamatoare nesteroidiene, glucocorticoizi, trombolitice, dextrani.

Durata obișnuită a tratamentului este de 5-10 zile, în ortopedie, s-a dovedit eficacitatea terapiei cu enoxaparină în doză de 0,5 mg/kg o dată pe zi timp de trei săptămâni. În tratamentul trombozei venoase profunde, emboliei pulmonare, enoxaparina se administrează subcutanat în doză de 1,5 mg/kg greutate corporală o dată pe zi sau 1 mg/kg de două ori pe zi. Terapia se efectuează până când se obține un efect anticoagulant suficient.

Comparația enoxaparinei cu heparina convențională la pacienții operați

Studiul multicentric „Genox” a implicat 892 de pacienți supuși unor operații abdominale, ginecologice, urologice și toracice. Bolile oncologice au fost observate la 30% dintre pacienți. Enoxapsrina a fost administrată în doze de 60, 40 și 20 mg o dată pe zi. Prima injecție a fost administrată cu 2 ore înainte de operație. S-au făcut comparații cu heparină nefracționată 5000 UI administrată subcutanat cu 2 ore înainte de intervenția chirurgicală și apoi la fiecare 8 ore în următoarele 7 zile. Au fost efectuate studii pentru a stabili raportul maxim de eficacitate și risc, pentru a determina frecvența complicațiilor hemoragice în fiecare grup.

În toate studiile, la orice doză de enoxaparină, APTT și numărul de celule sanguine nu au diferit între grupuri, cu excepția numărului de eritrocite din grupul tratat cu enoxaparină 60 mg subcutanat. Activitatea anti-Xa după intervenție chirurgicală a fost de 5,1-7,0, 3-4,2, 1,3-2,0 μg/ml de plasmă la pacienții tratați cu 60, 40 și, respectiv, 20 mg de enoxaparină. În schimb, activitatea plasmatică la pacienții tratați cu heparină convențională a fost sub 0,2 µg/ml. Sa observat că enoxaparina a fost foarte eficientă în operațiile urologice. Numărul de hematoame ale plăgii nu a diferit semnificativ statistic în grupurile HNF și HBPM, dar odată cu creșterea dozei de enoxaparină, numărul acestora a crescut. Într-una dintre clinici, hematoamele plăgii s-au dezvoltat la 33% dintre pacienții care au primit enoxaparină în doze de 40-60 mg.

S-a stabilit că doza optimă de enoxaparină în chirurgia generală este de 20 sau 40 mg, iar enoxaparina la o doză de 20 mg este la fel de eficientă ca heparina nefracţionată la o doză de 5000 UI de trei ori pe zi. La pacienții cărora li s-a administrat enoxaparină, activitatea amidolitică anti-Xa plasmatică a fost semnificativ mai mare decât în ​​grupul cu heparină convențională.

În lotul de pacienți care au primit 60 mg de enoxaparină au existat cazuri de complicații hemoragice sistemice, care au necesitat abolirea tratamentului ulterioar cu enoxaparină (Samama M., Combe S., 1988).

Vă rugăm să activați JavaScript pentru a vizualiza

Preparate care conțin nadroparină (Nadroparină de calciu, cod ATC (ATC) B01AB06)
Nume	Formular de eliberare	Ambalaj, buc	Țara producătorului	Preț în Moscova, r	Oferte la Moscova
Fraxiparină (Fraxiparină)	injecție, 2850 UI (anti-Xa) în 0,3 ml, în seringă	10	Franța, Glaxo și Sanofi	2049- (medie 3030↗) -4778	209↘
Fraxiparină (Fraxiparină)	injecție, 3800 UI (anti-Xa) în 0,4 ml, în seringă	10	Franța, Glaxo și Sanofi	2000 - (medie 2890↗) - 4239	157↘
Fraxiparină (Fraxiparină)	injecție, 5700 UI (anti-Xa) în 0,6 ml, în seringă	10	Franța, Glaxo și Sanofi	2900 - (medie 3057↘) - 8950	319↘
Fraxiparină (Fraxiparină)	injecție, 7600 UI (anti-Xa) în 0,8 ml, în seringă	10	Franța, Glaxo și Sanofi	2800 - (medie 4734↗) - 6354	102↘
Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte)	injecție, 11.400 UI (anti-Xa) în 0,6 ml, în seringă	10	Franța, Glaxo	2857 - (medie 3330↗) - 6595	7↘
Preparate care conțin sulodexid (Sulodexide, cod ATC (ATC) B01AB11)
Forme comune de eliberare (mai mult de 100 de oferte în farmaciile din Moscova)
Vasul datorat F	capsule 250 LE	50	Italia, Alpha Wasserman	2177 - (medie 2579↗) - 3611	524↘
Vasul datorat F	soluție injectabilă, 600LE în 2 ml, în fiolă	10	Italia, Alpha Wasserman	1299 - (mijlocul 1791↗) - 2527	541↘
Preparate care conțin enoxaparină (enoxaparină sodică, cod ATC (ATC) B01AB05)
Forme comune de eliberare (mai mult de 100 de oferte în farmaciile din Moscova)
Nume	Formular de eliberare	Ambalaj, buc	Țara producătorului	Preț în Moscova, r	Oferte la Moscova
Clexane (Clexane)		2	Franța, Aventis	pentru 2 bucati: 374- (medie 369) -1802 ; pentru 10 buc: 1609- (medie 1767) - 1876	186↘
Clexane (Clexane)		10	Franța, Aventis	2300 - (medie 2855↗) - 3250	282↘
Clexane (Clexane)		2	Franța, Aventis	650 - (medie 842↗) - 1008	358↘
Clexane (Clexane)	soluție injectabilă, 8 mii UI (anti-Xa) în 0,8 ml, într-o seringă	10	Franța, Aventis	3692 - (medie 4468↘) - 5121	251↘
Forme rare de eliberare (mai puțin de 100 de oferte în farmaciile din Moscova)
Anfibra (Anfibra)	soluție injectabilă 10000 anti-Xa UI/ml 0,4 ml	10	Rusia, Veropharm	1500- (medie 1999) -2400	48↗
Hemapaxan (Hemapaxan)	soluție injectabilă, 2 mii UI (anti-Xa) în 0,2 ml, într-o seringă	6	Italia, Pharmaco	822 - (medie 910↘) - 1088	54↘
Hemapaxan (Hemapaxan)	soluție injectabilă, 4 mii UI (anti-Xa) în 0,4 ml, într-o seringă	6	Italia, Pharmaco	960 - (medie 1028↘) - 1166	49↗
Hemapaxan (Hemapaxan)	soluție injectabilă, 6 mii UI (anti-Xa) în 0,6 ml, într-o seringă	6	Italia, Pharmaco	1130 - (medie 1294↘) - 1400	54↘
Preparate care conțin dalteparină (Dalteparină de sodiu, cod ATC (ATC) B01AB04)
Forme rare de eliberare (mai puțin de 100 de oferte în farmaciile din Moscova)
Nume	Formular de eliberare	Ambalaj, buc	Țara producătorului	Preț în Moscova, r	Oferte la Moscova
Fragmin (Fragmin)	soluție injectabilă, 5 mii UI (anti-Xa) în 0,25 ml, într-o seringă de sticlă	10	Germania, Farmacie	1450 - (medie 2451↗) - 4300	29↘
Fragmin (Fragmin)	injecție, 2500 UI (anti-Xa) în 0,25 ml, într-o seringă de sticlă	10	Germania, Farmacie	1127 - (mijlocul 1289) - 1659	73↘
Fragmin	soluție injectabilă 7500ME 0,3 ml	10	Germania, Wetter	8511	1↘
Fragmin (Fragmin)	soluție injectabilă, 10 mii UI (anti-Xa) în 1 ml, într-o fiolă	10	Belgia, Pfizer	2450 - (medie 2451↘) - 4300	29↘
Preparate care conțin antitrombină III (antitrombină III, cod ATC (ATC) B01AB02)
Forme rare de eliberare (mai puțin de 100 de oferte în farmaciile din Moscova)
Nume	Formular de eliberare	Ambalaj, buc	Țara producătorului	Preț în Moscova, r	Oferte la Moscova
	liofilizat pentru soluție injectabilă, 500 UI într-un flacon	1	Austria, Baxter	7000 - (medie 9139↘) - 19400	47↘
Antitrombina III umană (Antitrombina III umană)	liofilizat pentru soluție injectabilă, 1000 UI într-un flacon	1	Austria, Baxter	9592 - (medie 35700↗) - 36700	48↗
Preparate care conțin bemiparină (Bemiparină de sodiu, cod ATC (ATC) B01AB12)
Forme rare de eliberare (mai puțin de 100 de oferte în farmaciile din Moscova)
Nume	Formular de eliberare	Ambalaj, buc	Țara producătorului	Preț în Moscova, r	Oferte la Moscova
Cibor 2500 (Cibor 2500)	injecție, 2500 UI (anti-Xa) în 0,2 ml, într-o seringă de sticlă	2 și 10	Spania, ROVI	440-2230	22↘
Cibor 3500 (Cibor 3500)	injecție, 3500 UI (anti-Xa) în 0,5 ml, într-o seringă de sticlă	2 și 10	Spania, ROVI	pentru 2 bucati: 630 -700; pentru 10 buc: 2759 - (medie 3160) - 3780	37↗

Fraxiparin (Nadroparin) - instrucțiuni oficiale de utilizare. Medicament pe bază de rețetă, informații destinate doar profesioniștilor din domeniul sănătății!

Grupa clinico-farmacologică:

Anticoagulant cu acțiune directă - heparină cu greutate moleculară mică

efect farmacologic

Nadroparina de calciu este o heparină cu greutate moleculară mică (HBPM), obținută prin depolimerizare din heparină standard, este un glicozaminoglican cu o greutate moleculară medie de 4300 daltoni.

Prezintă o capacitate ridicată de a se lega la proteina plasmatică antitrombina III (AT III). Această legare duce la inhibarea accelerată a factorului Xa, care este motivul potențialului antitrombotic ridicat al nadroparinei.

Alte mecanisme care asigură efectul antitrombotic al nadroparinei includ activarea inhibitorului de conversie a factorului tisular (TFPI), activarea fibrinolizei prin eliberarea directă a activatorului plasminogen tisular din celulele endoteliale și modificarea proprietăților reologice ale sângelui (reducerea vâscozității sângelui și creșterea permeabilitatea membranară a trombocitelor și a granulocitelor).

Nadroparina de calciu se caracterizează printr-o activitate mai mare a factorului anti-Xa în comparație cu factorul anti-IIa sau activitate antitrombotică și are activitate antitrombotică atât imediată, cât și prelungită.

Comparativ cu heparina nefracționată, nadroparina are un efect mai mic asupra funcției trombocitelor și agregării și un efect redus asupra hemostazei primare.

În doze profilactice, nadroparina nu determină o scădere pronunțată a APTT.

Cu tratamentul de curs în perioada de activitate maximă, este posibilă creșterea APTT la o valoare de 1,4 ori mai mare decât standardul. Această prelungire reflectă efectul antitrombotic rezidual al nadroparinei calciului.

Farmacocinetica

Proprietățile farmacocinetice sunt determinate pe baza modificărilor activității plasmatice ale factorului anti-Xa.

Aspiraţie

După administrare s/c, Cmax în plasma sanguină este atinsă după 3-5 ore, nadroparina este absorbită aproape complet (aproximativ 88%). În cazul administrării intravenoase, activitatea maximă anti-Xa este atinsă în mai puțin de 10 minute, T1/2 este de aproximativ 2 ore.

Metabolism

Este metabolizat în principal în ficat prin desulfatare și depolimerizare.

reproducere

După administrarea s / c, T1 / 2 este de aproximativ 3,5 ore.Cu toate acestea, activitatea anti-Xa persistă cel puțin 18 ore după injectarea de nadroparină la o doză de 1900 anti-Xa ME.

Farmacocinetica in situatii clinice speciale

La pacienții vârstnici, din cauza deteriorării fiziologice a funcției renale, eliminarea nadroparinei încetinește. O posibilă insuficiență renală la acest grup de pacienți necesită evaluare și ajustare adecvată a dozei.

În studiile clinice privind farmacocinetica nadroparinei atunci când este administrată intravenos la pacienții cu insuficiență renală de severitate diferită, a fost stabilită o corelație între clearance-ul nadroparinei și clearance-ul creatininei. La compararea valorilor obținute cu cele la voluntari sănătoși, s-a constatat că ASC și T1/2 la pacienții cu insuficiență renală ușoară (CC 36-43 ml/min) au fost crescute la 52%, respectiv 39%, iar clearance-ul plasmatic al nadroparinei a fost redus la 63% din valorile normale.

La pacienții cu insuficiență renală severă (CC 10-20 ml/min), ASC și T1/2 au crescut la 95%, respectiv 112%, iar clearance-ul plasmatic al nadroparinei a fost redus la 50% din valorile normale. La pacienții cu insuficiență renală severă (CC 3-6 ml/min) și aflați în hemodializă, ASC și T1/2 au crescut la 62%, respectiv 65%, iar clearance-ul plasmatic al nadroparinei a fost redus la 67% din valorile normale.

Rezultatele studiului au arătat că o mică acumulare de nadroparină poate fi observată la pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CC> 30 ml/min și< 60 мл/мин). Следовательно, дозу Фраксипарина следует уменьшить на 25% у пациентов, получающих Фраксипарин с целью лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии/инфаркта миокарда без зубца Q. Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени с целью лечения данных состояний Фраксипарин противопоказан.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată, atunci când se utilizează Fraxiparine pentru prevenirea tromboembolismului, acumularea de nadroparină nu o depășește pe cea la pacienții cu funcție renală normală care iau Fraxiparină în doze terapeutice. Când Fraxiparina este utilizată pentru a preveni reducerea dozei la această categorie de pacienți, nu este necesară. La pacienții cu insuficiență renală severă care primesc Fraxiparină în doze profilactice, este necesară o reducere a dozei cu 25%.

Heparina LMW este injectată în linia arterială a buclei de dializă în doze suficient de mari pentru a preveni coagularea sângelui în bucla de dializă. Parametrii farmacocinetici nu se modifică fundamental, cu excepția cazului de supradozaj, când trecerea medicamentului în circulația sistemică poate duce la o creștere a activității factorului anti-Xa din cauza fazei finale a insuficienței renale.

Indicații pentru utilizarea medicamentului FRAXIPARIN

• prevenirea complicațiilor tromboembolice (în timpul intervențiilor chirurgicale și ortopedice; la pacienții cu risc crescut de tromboză în insuficiență respiratorie și/sau cardiacă acută în UTI;
• tratamentul tromboembolismului;
• prevenirea coagulării sângelui în timpul hemodializei;
• tratamentul anginei instabile și al infarctului miocardic fără undă Q.

Regimul de dozare

Când este administrat subcutanat, medicamentul este administrat de preferință cu pacientul culcat, în țesutul subcutanat al suprafeței anterolaterale sau posterolaterale a abdomenului, alternativ din partea dreaptă și stângă. Este permisă introducerea în coapsă.

Pentru a evita pierderea medicamentului la utilizarea seringilor, bulele de aer nu trebuie îndepărtate înainte de injectare.

Acul trebuie introdus perpendicular, nu într-un unghi, în pliul ciupit de piele format între degetul mare și arătător. Pliul trebuie menținut pe toată perioada administrării medicamentului. Nu frecați locul injectării după injectare.

Pentru prevenirea tromboembolismului în practica chirurgicală generală, doza recomandată de Fraxiparină este de 0,3 ml (2850 anti-Xa ME) subcutanat. Medicamentul se administrează cu 2-4 ore înainte de operație, apoi 1 dată pe zi. Tratamentul se continuă cel puțin 7 zile sau pe toată perioada de risc crescut de tromboză, până când pacientul este transferat într-un regim ambulatoriu.

Pentru prevenirea tromboembolismului în timpul operațiilor ortopedice, Fraxiparina se administrează subcutanat într-o doză stabilită în funcție de greutatea corporală a pacientului în doză de 38 anti-Xa UI/kg, care poate fi crescută până la 50% în a 4-a zi postoperatorie. Doza inițială este prescrisă cu 12 ore înainte de operație, a 2-a doză - la 12 ore după terminarea operației. În plus, Fraxiparina continuă să fie utilizată 1 dată pe zi pe toată perioada de risc crescut de tromboză până când pacientul este transferat într-un regim ambulatoriu. Durata minimă a terapiei este de 10 zile.

La pacienții cu risc crescut de tromboză (de obicei în secțiile de terapie intensivă/insuficiență respiratorie și/sau infecție a tractului respirator și/sau insuficiență cardiacă/), Fraxiparina se prescrie subcutanat 1 dată pe zi la o doză stabilită în funcție de greutatea corporală a pacientului. Fraxiparina este utilizată pe toată perioada de risc de tromboză.

Doza de fraxiparină atunci când este administrată o dată pe zi:

În tratamentul anginei instabile și al infarctului miocardic fără undă Q, Fraxiparina se administrează subcutanat de 2 ori pe zi (la fiecare 12 ore). Durata tratamentului este de obicei de 6 zile. În studiile clinice, pacienții cu angină instabilă/infarct miocardic fără undă Q Fraxiparina a fost prescrisă în asociere cu acid acetilsalicilic la o doză de 325 mg pe zi.

Doza inițială se administrează ca o singură injecție intravenoasă în bolus, dozele ulterioare se administrează subcutanat. Doza este stabilită în funcție de greutatea corporală la o rată de 86 anti-Xa UI/kg.

În tratamentul tromboembolismului, anticoagulantele orale (în absența contraindicațiilor) trebuie administrate cât mai devreme posibil. Terapia cu Fraxiparină nu este oprită până când nu sunt atinse valorile țintă ale indicatorului de timp de protrombină. Medicamentul este prescris subcutanat de 2 ori pe zi (la fiecare 12 ore), durata obișnuită a cursului este de 10 zile. Doza depinde de greutatea corporală a pacientului la o rată de 86 anti-Xa UI/kg greutate corporală.

Doza cand se administreaza de 2 ori pe zi, durata 10 zile

Prevenirea coagulării sângelui în sistemul de circulație extracorporală în timpul hemodializei

Doza de Fraxiparină trebuie stabilită individual pentru fiecare pacient, ținând cont de condițiile tehnice ale dializei.

Fraxiparina se administrează o dată în linia arterială a ansei de dializă la începutul fiecărei ședințe. Pentru pacienții fără risc crescut de sângerare, dozele inițiale recomandate sunt stabilite în funcție de greutatea corporală, dar suficiente pentru o ședință de dializă de 4 ore.

Injectarea în linia arterială a ansei de dializă la începutul ședinței de dializă

La pacienții cu risc crescut de sângerare, se poate utiliza jumătate din doza recomandată de medicament.

Dacă ședința de dializă durează mai mult de 4 ore, se pot administra doze mici suplimentare de Fraxiparină.

La efectuarea sesiunilor ulterioare de dializă, doza trebuie selectată în funcție de efectele observate.

Pacientul trebuie supravegheat în timpul procedurii de dializă pentru posibile sângerări sau semne de formare de trombi în sistemul de dializă.

La pacienții vârstnici nu este necesară ajustarea dozei (cu excepția pacienților cu insuficiență renală). Înainte de a începe tratamentul cu Fraxiparină, se recomandă monitorizarea indicatorilor funcției renale.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CC> 30 ml/min și< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

Efect secundar

Reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența de apariție: foarte des (> 1/10), adesea (> 1/100,< 1/10), иногда (>1/1000, < 1/100), редко (>1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000).

Din sistemul de coagulare a sângelui: foarte des - sângerare de diferite localizări, mai des la pacienții cu alți factori de risc.

Din sistemul hematopoietic: rar - trombocitopenie; foarte rar - eozinofilie, reversibilă după întreruperea medicamentului.

Din sistemul digestiv: adesea - activitate crescută a transaminazelor hepatice (de obicei tranzitorie).

Reacții alergice: foarte rar - angioedem, reacții cutanate.

Reacții locale: foarte des - formarea unui mic hematom subcutanat la locul injectării; in unele cazuri, apare aparitia unor noduli densi (neindicand incapsularea heparinei), care dispar dupa cateva zile; foarte rar - necroză cutanată, de obicei la locul injectării. Dezvoltarea necrozei este de obicei precedată de purpură sau de un plasture eritematos infiltrat sau dureros, care poate fi sau nu însoțit de simptome generale (în astfel de cazuri, tratamentul cu Fraxiparină trebuie întrerupt imediat).

Altele: foarte rar - priapism, hiperkaliemie reversibilă (asociată cu capacitatea heparinelor de a suprima secreția de aldosteron, în special la pacienții cu risc).

Contraindicații la utilizarea medicamentului FRAXIPARIN

• trombocitopenie la utilizarea nadroparinei în istorie;
• semne de sângerare sau un risc crescut de sângerare asociat cu hemostaza afectată (cu excepția DIC care nu este cauzată de heparină);
• boli organice cu tendință de sângerare (de exemplu, un ulcer gastric sau duodenal acut);
• leziuni sau intervenții chirurgicale asupra creierului și măduvei spinării sau asupra ochilor;
• hemoragie intracraniană;
• endocardită septică acută;
• insuficiență renală severă (KK<30 мл/мин) у пациентов, получающих Фраксипарин для лечения тромбоэмболии, нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q;
• copii și adolescenți (până la 18 ani);
• hipersensibilitate la nadroparină sau orice alte componente ale medicamentului.

Fraxiparina trebuie utilizată cu prudență în situații asociate cu risc crescut de sângerare: cu insuficiență hepatică, cu insuficiență renală, cu hipertensiune arterială severă, cu antecedente de ulcer peptic sau alte boli cu risc crescut de sângerare, cu circulație sanguină afectată în coroidă și retină, în perioada postoperatorie după operații la creier și măduva spinării sau la ochi, la pacienții cu greutatea sub 40 kg, cu o durată a terapiei care depășește cea recomandată (10 zile), în caz de nerespectare cu condițiile de tratament recomandate (în special o creștere a duratei și a dozei pentru utilizarea cursului), atunci când sunt combinate cu medicamente care cresc riscul de sângerare.

Utilizarea medicamentului FRAKSIPARIN în timpul sarcinii și alăptării

În prezent, există doar date limitate privind penetrarea nadroparinei prin bariera placentară la om. Prin urmare, utilizarea Fraxiparinei în timpul sarcinii nu este recomandată, cu excepția cazului în care beneficiul potențial pentru mamă depășește riscul pentru făt.

În prezent, există doar date limitate privind excreția nadroparinei în laptele matern. În acest sens, utilizarea nadroparinei în timpul alăptării (alăptării) nu este recomandată.

În studiile experimentale pe animale, nu a fost găsit niciun efect teratogen al nadroparinei calciului.

Aplicație pentru încălcări ale funcției hepatice

La pacienții cu insuficiență hepatică, nu au fost efectuate studii speciale privind utilizarea medicamentului.

Cerere pentru încălcări ale funcției renale

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată (CC> 30 ml/min și< 60 мл/мин) для профилактики тромбообразования снижения дозы не требуется, у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (КК < 30 мл/мин) дозу следует снизить на 25%.

La pacienții cu insuficiență renală ușoară până la moderată pentru tratamentul tromboembolismului sau pentru prevenirea tromboembolismului la pacienții cu risc crescut de tromboză (cu angină instabilă și infarct miocardic fără undă Q), doza trebuie redusă cu 25%, în pacienților cu insuficiență renală severă, medicamentul este contraindicat.

Instrucțiuni Speciale

O atenție deosebită trebuie acordată instrucțiunilor specifice de utilizare pentru fiecare medicament aparținând clasei de heparine cu greutate moleculară mică, deoarece. pot fi utilizate în diferite unități de dozare (ED sau mg). Din această cauză, alternarea Fraxiparinei cu alte HBPM în timpul tratamentului pe termen lung este inacceptabilă. De asemenea, este necesar să se acorde atenție ce medicament este utilizat - Fraxiparina sau Fraxiparina Forte, deoarece. aceasta afectează regimul de dozare.

Seringile gradate sunt concepute pentru a selecta doza în funcție de greutatea corporală a pacientului.

Fraxiparina nu este destinată administrării intramusculare.

Deoarece odată cu utilizarea heparinei există posibilitatea dezvoltării trombocitopeniei (trombocitopenie indusă de heparină), pe parcursul întregului curs de tratament cu Fraxiparină, este necesar să se monitorizeze nivelul trombocitelor. Au fost raportate cazuri rare de trombocitopenie, uneori severe, care ar putea fi asociate cu tromboză arterială sau venoasă, lucru important de luat în considerare în următoarele cazuri: cu trombocitopenie; cu o scădere semnificativă a nivelului de trombocite (cu 30-50% față de valorile normale); cu dinamică negativă din tromboză, pentru care pacientul este în tratament; cu DIC. În aceste cazuri, tratamentul cu Fraxiparină trebuie întrerupt.

Trombocitopenia este de natură imunoalergică și apare de obicei între zilele 5 și 21 de tratament, dar poate apărea mai devreme dacă pacientul are antecedente de trombocitopenie indusă de heparină.

În prezența trombocitopeniei induse de heparină în istorie (pe fondul utilizării heparinelor convenționale sau cu greutate moleculară mică), Fraxiparina poate fi prescrisă dacă este necesar. Cu toate acestea, în această situație, este indicată o monitorizare clinică strictă și, cel puțin, măsurarea zilnică a numărului de trombocite. Dacă apare trombocitopenie, tratamentul cu Fraxiparină trebuie întrerupt imediat. Dacă trombocitopenia apare pe fondul heparinelor (cu greutate moleculară obișnuită sau mică), atunci ar trebui luată în considerare posibilitatea prescrierii de anticoagulante din alte grupuri. Dacă alte medicamente nu sunt disponibile, atunci poate fi utilizată o altă heparină cu greutate moleculară mică. În acest caz, numărul de trombocite din sânge trebuie monitorizat zilnic. Dacă semnele de trombocitopenie inițială continuă să fie observate după schimbarea medicamentului, atunci tratamentul trebuie oprit cât mai curând posibil.

Trebuie amintit că controlul agregării plachetare pe baza testelor in vitro are o valoare limitată în diagnosticul trombocitopeniei induse de heparină.

La pacienții vârstnici, înainte de a începe terapia cu Fraxiparină, este necesară evaluarea funcției renale.

Heparinele pot suprima secreția de aldosteron, ceea ce poate duce la hiperkaliemie, în special la pacienții cu niveluri crescute de potasiu din sânge sau la pacienții cu risc de a dezvolta hiperkaliemie (diabet zaharat, insuficiență renală cronică, acidoză metabolică sau utilizarea concomitentă de medicamente care pot provoca hiperkaliemie). în timpul terapiei de lungă durată). La pacienții cu risc crescut de a dezvolta hiperkaliemie, trebuie monitorizat nivelul de potasiu din sânge.

Riscul de hematoame spinale/epidurale este crescut la pacienții cu catetere epidurale sau utilizarea concomitentă a altor medicamente care afectează hemostaza (AINS, agenți antiplachetari, alte anticoagulante). Riscul este, de asemenea, probabil să fie crescut în cazul puncțiilor epidurale sau ale coloanei vertebrale traumatice sau repetate. Problema utilizării combinate a blocajului neuraxial și a anticoagulantelor trebuie decisă individual, după evaluarea raportului eficacitate/risc. La pacienții care primesc deja anticoagulante, trebuie justificată necesitatea anesteziei spinale sau epidurale.

La pacienții care sunt planificați pentru o intervenție chirurgicală electivă cu anestezie spinală sau epidurală, trebuie justificată necesitatea introducerii anticoagulantelor. Dacă pacientul este supus puncției lombare sau anesteziei spinale sau epidurale, trebuie respectat un interval de timp suficient între administrarea Fraxiparinei și introducerea sau îndepărtarea cateterului sau a acului spinal/epidural. Monitorizarea atentă a pacientului este necesară pentru a identifica semnele și simptomele tulburărilor neurologice. Dacă sunt detectate încălcări ale stării neurologice a pacientului, este necesară o terapie adecvată de urgență.

În prevenirea sau tratamentul tromboembolismului venos, precum și în prevenirea coagulării sângelui în sistemul circulației extracorporale în timpul hemodializei, nu se recomandă administrarea concomitentă a Fraxiparinei cu medicamente precum acidul acetilsalicilic, alți salicilați, AINS și agenți antiplachetari, deoarece aceasta poate crește riscul de sângerare.

Fraxiparina trebuie utilizată cu prudență la pacienții cărora li se administrează anticoagulante orale, corticosteroizi sistemici și dextrani. Atunci când se prescriu anticoagulante orale pacienților cărora li se administrează Fraxiparină, utilizarea acestuia trebuie continuată până când timpul de protrombină se stabilizează la valoarea necesară.

Influența asupra capacității de a conduce vehicule și a mecanismelor de control

Nu există date privind efectul Fraxiparinei asupra capacității de a conduce o mașină sau alte mecanisme.

Supradozaj

Simptome: semnul principal al supradozajului este sângerarea; este necesar să se monitorizeze numărul de trombocite și alți parametri ai sistemului de coagulare a sângelui.

Tratament: hemoragiile minore nu necesită terapie specială (de obicei este suficientă pentru a reduce doza sau a întârzia administrarea ulterioară). Sulfatul de protamina are un efect de neutralizare pronunțat în raport cu efectele anticoagulante ale heparinei, cu toate acestea, în unele cazuri, activitatea anti-Xa poate fi parțial restabilită. Utilizarea sulfatului de protamină este necesară numai în cazuri severe. Trebuie avut în vedere faptul că 0,6 ml de sulfat de protamină neutralizează aproximativ 950 de nadroparină anti-Xa ME. Doza de sulfat de protamină se calculează luând în considerare timpul scurs după introducerea heparinei, cu o posibilă scădere a dozei de antidot.

interacțiunea medicamentoasă

Riscul de apariție a hiperkaliemiei crește odată cu utilizarea Fraxiparinei la pacienții cărora li se administrează săruri de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, inhibitori ECA, antagonişti ai receptorilor angiotensinei II, AINS, heparine (cu greutate moleculară mică sau nefracţionate), ciclosporină şi tacrolimus, trimetoprim.

Fraxiparina poate potența acțiunea medicamentelor care afectează hemostaza, cum ar fi acidul acetilsalicilic și alte AINS, antagoniști ai vitaminei K, fibrinolitice și dextran.

Inhibitori ai agregării plachetare (cu excepția acidului acetilsalicilic ca analgezic și antipiretic, adică la o doză mai mare de 500 mg; AINS): abciximab, acid acetilsalicilic ca agent antiagregant plachetar (adică în doză de 50-300 mg) pentru inimă și neurologice indicatii, beraprost, clopidogrel, eptifibatida, iloprost, ticlopidina, tirofiban cresc riscul de sangerare.

Condiții de eliberare din farmacii

Medicamentul este eliberat pe bază de rețetă.

Termeni si conditii de depozitare

Lista B. Medicamentul trebuie păstrat la îndemâna copiilor, departe de dispozitivele de încălzire la o temperatură care să nu depășească 30 ° C; nu înghețați. Perioada de valabilitate - 3 ani.

Instrucțiunile pentru Fraxiparină sunt citate din materialele site-ului farmaceutic Vidal.

Informațiile despre prețurile la medicamente sunt analizate conform site-ului