Alteplaza activatoare a plasminogenului tisular. Activator tisular al plasminogenului. Tratamentul pacienților în perioada acută

Activatorii de plasminogen (AP) sunt serin proteaze de tip reglator foarte specific. Există multe AP cunoscute izolate din sânge și alte fluide biologice și țesuturi umane. Aceștia sunt împărțiți în activatori fiziologici, care, în funcție de sursa de producție, pot fi tisulare (organ), vasculare (activator tisular de plasminogen), plasmă, sânge, urinar (urokinaza) etc. și izolate de microorganisme (streptokinaza). Aproape toate AP se formează sub formă de proenzime (proactivatori ai plasminogenului).

Activarea plasminogenului poate fi:

extern - sub acțiunea activatorilor țesuturilor, sângelui, peretelui vascular, care sunt eliberați în sânge sub influența diverșilor factori;

intern - cu participarea proteinelor plasmatice - factorul Hageman, prekalicreina, kininogen cu greutate moleculară mare;

exogen - după introducerea în organism a activatorilor de plasminogen (streptokinaza și medicamentele create pe baza ei, urokinaza, complexul streptokinază-lys-plasminogen; activator de plasminogen tisular obținut prin inginerie genetică și alte medicamente) în scopuri terapeutice.

Calea de activare intrinsecă a fibrinolizei(fibrinoliza dependentă de Hageman) este inițiată de factorul Hageman (factor XP) al plasmei sanguine. După fixarea factorului XII și a complexului kininogen-prekalicreină cu greutate moleculară mare pe o suprafață străină sau alterată (colagen sau altele), kalicreina activă se formează prin proteoliză limitată, care catalizează conversia factorului XII în forma sa activă, factorul XIIa. . Acesta din urmă promovează conversia plasminogenului în plasmină. Kalikreina liberă este, de asemenea, un activator direct al plasminogenului.

Fibrinoliza dependentă de Hageman este activată simultan cu includerea unei cascade de reacții pentru formarea protrombinazei prin mecanismul intern și scopul său principal este curățarea patului vascular de cheagurile de fibrină formate în timpul coagulării sângelui intravascular. La activarea fibrinolizei dependente de Hageman, poate participa APH conținută în celulele sanguine.

Calea externă de activare a plasminogenului- calea principală în afectarea tisulară, stimulată de diverși activatori ai plasminogenului tisular. Cel mai important dintre ele este activatorul de plasminogen tisular (tPA) , care este sintetizată de celulele endoteliale ale vaselor de sânge și, după caz, este cheltuită pentru activarea fibrinolizei (Fig. 13.15).

Fig.13.15.Schema structurii robinetului

Rugăciunea lui. masa 70 kDa, are un domeniu, structural similar cu EGF, 2 kringle și un domeniu în formă de deget, care seamănă cu structura plasminei. Secreția de tPA de către endoteliocite are loc nu numai în timpul trombozei vasculare, ci și în timpul compresiei manșetei, în timpul efortului fizic, sub influența substanțelor vasoactive (adrenalină, norepinefrină) și a anumitor medicamente. Acest activator și inhibitorii săi asigură o reglare permanentă a activității fibrinolitice. tPA reprezintă 85% din activitatea fibrinolitică externă a sângelui.

Din punct de vedere al structurii și mecanismului de acțiune, tPA este similar cu alți activatori ai fibrinolizei conținute în diferite țesuturi, care intră în sânge atunci când țesuturile sunt deteriorate (traume, distrugerea țesuturilor, patologie obstetricală etc.). Un loc aparte printre factorii tisulari (organici) ai fibrinolizei îl ocupă fibrinoliza produsă de țesutul renal și epiteliul tractului urinar. urokinaza, cea mai mare parte este excretată prin urină. Urokinaza asigură aproximativ 10-15% din activitatea fibrinolitică externă a sângelui. Este capabil să pătrundă în tromb și să catalizeze acolo conversia plasminogenului în plasmină, distrugând astfel trombul nu numai din exterior, ci și din interior.

Activatori ai plasminogenului sanguin conținute în celulele sanguine (eritrocite, trombocite și leucocite) și sunt eliberate atunci când sunt activate și distruse, precum și în timpul trombozei, în special induse de endotoxină.

Dintre activatorii exogeni, cei mai studiati streptokinaza - proteina neenzimatica (masa mol. 47 kDa), produsa de streptococul β-hemolitic si absenta in sange in conditii normale. Streptokinaza, precum decaza, celiaza, avelizina și altele, nu au activitate enzimatică independentă față de plasmină, dar, atunci când sunt combinate cu plasminogen, formează un complex care inițiază conversia plasminogenului în plasmină. Astfel, streptokinaza activează plasminogenul legat de cheagul de fibrină, precum și plasminogenul în faza solubilă, care este însoțit de formarea plasminei libere. Cu infecția streptococică, este posibilă formarea de streptokinaze în cantități mari, ceea ce poate duce la creșterea fibrinolizei (fibrinogenoliza) și la dezvoltarea diatezei hemoragice. Pe suprafața acestor cheaguri are loc transformarea plasminogenului în plasmină, precum și procesul de liză a cheagurilor de fibrină. Cheaguri de fibrină adsorb selectiv și rețin plasminogenul. Locurile bogate în lizină (LN) situate în partea centrală a moleculei de fibrină(ogen)a se leagă de domeniile kringle ale plasminogenului, cu o moleculă de plasminogen legându-se de mai multe molecule de fibrină(ogen)a, ceea ce permite moleculei de plasmină să acționeze asupra unor noi molecule intacte. moleculele de fibrină, rămânând asociate cu substratul și evitând trecerea în soluție și inactivarea la contactul cu a2-antiplasmină. Împreună cu plasminogenul, cheagul de fibrină leagă în mod specific activatorii plasminogenului. Activatorii de plasminogen tisular au activitate catalitică scăzută în absența fibrinei și sunt activați la legarea de aceasta. Activatorii de tip tisular, cu excepția urokinazei, au o afinitate mai mare pentru fibrină decât pentru fibrinogen, ceea ce explică fibrinoliza predominantă și, într-un grad foarte scăzut, fibrinogenoliza. Prezența simultană a plasminogenului și a activatorilor săi pe suprafața fibrinei asigură formarea naturală a plasminei, iar fibrina este scindată în fragmente solubile, numite produse de degradare a fibrinei(PDF).

Diverse PDP-uri prezintă proprietăți anticoagulante, antipolimerizare, antiagregare și alte proprietăți. Determinarea PDF-urilor precoce și tardive este efectuată pentru diagnosticarea precoce a modificărilor activității fibrinolitice, etapele DIC, diferențierea fibrinolizei primare și secundare. Nici plasmina, nici activatorul de plasminogen nu se leagă de PDP și, pe măsură ce cheagul se dizolvă, acestea intră în plasmă, unde sunt inactivate de inhibitori naturali.

Cuprinsul subiectului „Eozinofile. Monocite. Trombocitele. Hemostaza. Sistemul de coagulare a sângelui. Sistemul de sânge anticoagulant.”:
1. Eozinofile. Funcțiile eozinofilelor. Funcțiile leucocitelor eozinofile. Eozinofilie.
2. Monocite. macrofage. Funcțiile monocitelor - macrofage. Număr normal de monocite - macrofage.
3. Reglarea granulocitopoiezei și monocitopoiezei. Factori stimulatori ai coloniilor de granulocite. Keylons.
4. Trombocitele. Structura trombocitelor. Funcțiile trombocitelor. Funcțiile glicoproteinelor. Zona sol-gel a hialoplasmei.
5. Trombocitopoieza. reglarea trombocitopoiezei. Trombopoietină (trombocitopoetină). Megacariocite. trombocitopenie.
6. Hemostaza. Mecanisme de coagulare a sângelui. Hemostaza trombocitară. reacție trombocitară. hemostaza primară.
7. Sistemul de coagulare a sângelui. Mod extern de activare a coagulării sângelui. factori de coagulare.
8. Modul intern de activare a coagulării sângelui. Trombina.
9. Sistemul sanguin anticoagulant. Mecanisme anticoagulante ale sângelui. Antitrombina. heparină. Proteinele. Prostaciclina. Trombomodulină.
10. Activator tisular de plasminogen. Ectoenzime. Rolul endoteliului în sistemul anticoagulant. factor tisular. Inhibitor al activatorului de plasminogen. factorul Willebrand. Anticoagulante.

Activator tisular al plasminogenului. Ectoenzime. Rolul endoteliului în sistemul anticoagulant. factor tisular. Inhibitor al activatorului de plasminogen. factorul Willebrand. Anticoagulante.

Activator tisular al plasminogenului este o proteină reproductibilă și secretată constant de endoteliul vascular. Oferă activitate trombolitică locală directă împotriva trombului format. Un nivel constant al acestui factor este menținut în sânge, ceea ce asigură activitatea trombolitică sistemică a sângelui.

Ectoenzime- acestea sunt ADPaza, ATPaza si enzima de conversie a adenozinei formata de endoteliu. ADPaza endotelială scindează rapid ADP-ul proagregant secretat de trombocitele activate.

Celulele endoteliale vasculare sintetiza si factori protrombotici: factor tisular, inhibitori ai activatorilor de plasminogen, factorul von Willebrand.

Orez. 7.11. Rolul endoteliului vasului de sânge în coagularea sângelui. Sub inscripția „Anticoagulante” sunt factori endoteliali care au un efect anticoagulant datorită inhibării agregării trombocitelor, formării unui cheag de fibrină și activării fibrinolizei. Sub denumirea de „Procoagulante” sunt factorii endoteliali implicați în formarea unui tromb trombocitar, cheag de fibrină și suprimarea fibrinolizei (

factor tisular este o proteină complexă din membrană celulară cu o masă de 46 kDa. O parte a moleculei sale, atunci când celula este deteriorată, se leagă strâns de factorul de coagulare Vila, menținându-și funcția de accelerator în calea externă de coagulare a sângelui.

Inhibitor al activatorului de plasminogen-I este o proteină de 52 kDa găsită în sângele circulant. Legăndu-se strâns de activatorul plasminogenului, îl inactivează, participând astfel la reglarea fibrinolizei în organism.

factorul Willebrand este o moleculă multidimensională cu o masă de 1-20 milioane Da, sintetizată de endoteliu și stocată în granule secretoare endoteliale. Fiind eliberat din ele, îndeplinește funcția de moleculă de adeziv pentru trombocite, susține agregarea acestora. Eliberarea crescută a factorului von Willebrand din endoteliu este indusă de trombină.

Coagularea sângelui într-un vas suprafața netedă a endoteliului împiedică, de asemenea, includerea căii interne pentru formarea protrombinazei active. Stratul de proteine ​​monomoleculare adsorbit pe suprafața endoteliului respinge factorii de coagulare și trombocitele și, de asemenea, previne coagularea sângelui.

Anticoagulante utilizat în practica clinică. De exemplu, pentru a reduce creșterea coagulării sângelui la pacienții cu boală coronariană, pentru a menține sângele în stare lichidă atunci când se utilizează o mașină inimă-plămân, provocând traume celulelor sanguine, în urma cărora calea internă de coagulare a sângelui este activată.

(Alteplază, Activază, Actiliza)

Mecanism de acțiune: Activatorul tisular al plasminogenului (TPA) este un activator fiziologic direct al plasminogenului. Are specificitate pentru fibrină, tk. determină conversia plasminogenului în plasmină în principal în prezența fibrinei - în regiunea trombului. Activarea plasminogenului în circulația sistemică este mult mai lentă și este rapid neutralizată de antiplasmine. Cu toate acestea, introducerea unor doze mari de tPA, necesare pentru dizolvarea completă a trombului, este adesea însoțită de plasminemie, care poate provoca complicații, inclusiv hemoragie intracraniană. În practica clinică, se folosesc tPA recombinanți.

Acțiunea se dezvoltă imediat după pornire/în introducere, vârful efectului apare după 90-120 de minute.

Prepararea medicamentului: dizolvați conținutul flaconului în apa furnizată pentru injecție (concentrația rezultată este de 1 mg / ml), dacă este necesar, soluția rezultată poate fi diluată cu NaCL 0,9% până la o concentrație minimă de 0,2 mg / ml .

Simultan cu TAP, se prescrie heparina, fara a le combina intr-o singura solutie. Aspirina se administrează pe cale orală înainte de începerea trombolizei sau imediat după terminarea tPA.

Avantaje: eficiență ridicată (mai mult decât SC), specificitate ridicată, tolerabilitate bună, antigenicitate scăzută, reutilizabilitate.

Dezavantaje: cost ridicat, risc crescut de hemoragie intracraniană comparativ cu SC, inconvenient de utilizare în stadiul prespitalicesc (necesitatea de perfuzie intravenoasă prelungită).

Complex activator anizoilat al streptkinazei cu plasminogen

(APSAC) (APSAC, Anistreplaza, Eminase)

Mecanism de acțiune: APSAK - complex „plasminogen uman acilat cu streptokinaza”. În acest complex, plasminogenul este activat după deacilare, care apare destul de rapid numai în prezența fibrinei, adică. în regiunea trombului. Astfel, se asigură o specificitate parțială a acțiunii APSAK. Fracția de medicament care circulă în sânge suferă o deacilare mai lentă decât în ​​zona trombului, provocând o fibrinoliză sistemică foarte moderată.

După administrarea intravenoasă, acțiunea APSAK are loc imediat, liza trombului are loc la 45 de minute de la începerea perfuziei, durata de acțiune este de aproximativ 6 ore (timp de înjumătățire este de 90-105 minute), astfel încât medicamentul poate fi administrat intravenos. bolus.

Aplicare pentru MI: 30 UI in/in timp de 3-5 minute. Prepararea medicamentului: adăugați încet 5 ml de apă pentru injecție într-o sticlă cu 30 UI de medicament, evitând spuma. Soluția finită trebuie să fie incoloră sau să aibă o nuanță galben deschis, se administrează nu mai târziu de 30 de minute după preparare.

Avantaje: selectivitate parțială, hipotensiune arterială apare rar, nu este nevoie de heparină concomitentă, ușurință în utilizare în stadiul prespital (administrare în bolus).

Dezavantaje: alergenitate, imposibilitatea utilizării repetate în termen de mai mult de 5 zile de la aplicarea inițială.

Aplicații

Bibliografie

1. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Controlul de laborator al terapiei anticoagulante la pacientii chirurgicali. Ghid / Ed. prof. V.L. Emmanuel și prof. V.V. Griţenko. - Sankt Petersburg: Editura Universității de Stat de Medicină din Sankt Petersburg, 2002. - 56 p.

2. Metelitsa V.I. Manual de farmacologie clinică a medicamentelor cardiovasculare / ed. a II-a, revizuită. si suplimentare - M.: Editura BINOM - Sankt Petersburg: Dialectul Nevski, 2002. - 926 p.

Activator de plasminogen, urokinaza Simboluri Simboluri PLAU Entrez Gene ... Wikipedia

I Agenți fibrinolitici (fibrină + lytikos grecesc capabili să se dizolve; sinonim cu agenți trombolitici) medicamente care favorizează dizolvarea trombilor intravasculari și sunt utilizate în tromboza arterială și venoasă, precum și ... Enciclopedia medicală

- (din Fibrin și greacă lýsis - descompunere, dizolvare) procesul de dizolvare a cheagurilor de sânge și a cheagurilor de sânge, parte integrantă a sistemului de hemostază, care însoțește întotdeauna procesul de coagulare a sângelui și este cultivat de factorii implicați în acest ... . .. Wikipedia

Ingredient activ ›› Alteplase * (Alteplase *) Denumire latină Actilyse ATX: ›› B01AD02 Alteplase Grupa farmacologică: Fibrinolitice Clasificare nosologică (ICD 10) ›› I21 Infarct miocardic acut ›› I74 Embolie arterială și tromboză ... ... Dicţionar de medicină

Idiograma celui de-al 8-lea cromozom uman Al 8-lea cromozom uman este unul dintre cei 23 de cromozomi umani, care conține aproximativ 145 de milioane de perechi de baze, ceea ce reprezintă de la 4,5% la 5% din materialul genetic total al celulei. Pentru o scurtă perioadă... Wikipedia

INFARCTUL PLAMANI- Miere. Infarctul pulmonar (IL) este o consolidare hemoragică a parenchimului pulmonar ca urmare a emboliei pulmonare. Etiologie și factori de risc Afecțiuni hipercoagulabile Policitemie Anemia falciforme Flebită Tromboză venoasă profundă a extremităților inferioare... Manual de boală

INFARCT MIOCARDIC- Miere. Infarctul miocardic (IM) este o necroză focală acută a mușchiului inimii datorată insuficienței absolute sau relative a fluxului sanguin coronarian. În peste 95% din cazuri, IM se bazează pe ateroscleroza arterelor coronare, complicată de ...... Manual de boală

OCLUZII ARTERIALE ACUTE- Miere. Ocluzia arterială acută este o tulburare circulatorie acută distală de locul ocluziei arteriale de către un embol sau un tromb. Condiția este considerată urgentă. Proximal și distal de locul ocluziei, fluxul sanguin normal este perturbat, ceea ce duce la ...... Manual de boală

Componenta principală a sistemului fibrinolitic plasmatic. Activatorii de plasminogen, în ceea ce privește semnificația lor fiziologică și fiziopatologică, pot fi de origine naturală (fiziologică) și bacteriană.

Activatori fiziologici ai plasminogenului

Similar sistemului de coagulare, se disting două căi de activare a plasminogenului - internă și externă.

Mecanism intern declanșat de aceiași factori care inițiază coagularea sângelui, și anume factorul XIIa (factorul Hageman activat), care, interacționând cu prekalicreinăși macromoleculară kininogen plasmă, activează plasminogenul.

Contactul plasmei cu o suprafață străină prin factorul XII, care activează coagularea sângelui, provoacă simultan activarea fibrinolizei. Mai mult, în timpul activării factorului XII, un proactivator specific plasminogenului plasmatic, identic cu prekalicreina (factorul Fletcher), este transformat într-un activator al plasminogenului, care activează plasminogenul în plasmină.

În plus, s-a dovedit că fragmentele de prealbumină se formează sub influența enzimelor proteolitice asupra factorului XII. Aceștia, ca procoagulante, sunt mai puțin activi decât factorul XII activat, dar au alte două tipuri de activitate: stimulează fibrinoliza și formarea kininelor. Fragmentele de factor XII transformă proactivatorii în activator de plasminogen. Activarea directă a plasminogenului este cauzată de kalikreină. Cu toate acestea, în mod normal, nu există kalikreină liberă în sângele uman: este într-o stare inactivă sau în combinație cu inhibitori, prin urmare, activarea plasminogenului de către kalikreină este posibilă numai în cazul unei creșteri semnificative a activității sistemului kinină.

Astfel, calea internă a fibrinolizei asigură activarea sistemului plasmină nu după coagularea sângelui, ci concomitent cu aceasta. Funcționează într-un „ciclu închis”, deoarece primele porțiuni de kalikreină și plasmină au format factorul XII de proteoliză, scindând fragmente, sub influența cărora crește transformarea prekalicreinei în kalikreină.

Activare externă a căii realizată în primul rând prin activator tisular al plasminogenului(TAP), care este sintetizat în celulele endoteliale care căptușesc vasele. Activatori identici sau foarte asemănători se găsesc în multe țesuturi și fluide corporale. Secreția activatorului de plasminogen tisular din celulele endoteliale se realizează în mod constant și crește sub influența diverșilor stimuli: trombina, o serie de hormoni și medicamente (adrenalină, vasopresină și analogii săi, acid nicotinic), stres, șoc, hipoxie tisulară, traumatisme chirurgicale. . Plasminogenul și activatorul de plasminogen tisular au o afinitate pronunțată pentru fibrină. Când apare fibrina, plasminogenul și activatorul său se leagă de acesta pentru a forma un complex triplu (activator fibrină-plasminogen-plasminogen tisular), toate componentele fiind localizate în așa fel încât să aibă loc o activare eficientă a plasminogenului. Ca rezultat, plasmina se formează direct pe suprafața fibrinei; acesta din urmă suferă în continuare degradare proteolitică.

Al doilea activator natural al plasminogenului este urokinaza, sintetizată de epiteliul renal, care, spre deosebire de activatorul tisular, nu are afinitate pentru fibrină. Activarea plasminogenului în acest caz are loc pe receptorii specifici de pe suprafața celulelor endoteliale și a unui număr de celule sanguine direct implicate în formarea unui tromb. În mod normal, nivelul urokinazei din plasmă este de câteva ori mai mare decât nivelul activatorului de plasminogen tisular; există rapoarte despre rolul important al urokinazei în vindecarea endoteliului deteriorat.

Atât activatorul de plasminogen tisular, cât și urokinaza sunt sintetizate în prezent prin metode ADN recombinant și utilizate ca medicamente.

Activatori ai fibrinolizei bacteriene

Streptokinaza și stafilokinaza sunt activatori bacterieni ai fibrinolizei. Deoarece o persoană suferă adesea de boli streptococice și stafilococice evidente sau latente în timpul vieții sale, există posibilitatea ca streptokinaza și stafilokinaza să intre în sânge.

Streptokinaza- un puternic activator specific al fibrinolizei. Este produs de grupele de streptococi hemolitici A, C.

Streptokinaza este un activator indirect al plasminogenului. Acționează asupra proactivatorului plasminogenului, îl transformă într-un activator, care activează plasminogenul în plasmină.

Reacția dintre streptokinază și proactivatorul plasminogenului are loc în două etape: în prima, proactivatorul II se formează din proactivatorul I, în a doua, proactivatorul II este transformat într-un activator, care activează plasminogenul.