Vedeți ce este „cromozomul uman 12” în alte dicționare. Influența mutațiilor cromozomiale (cariotip) asupra evoluției și prognosticului leucemiei limfocitare cronice (LLC)

Cromozomul 12

Dezvoltarea individuală

O mare parte din viața noastră este un analog cu ceea ce există deja în natură. Liliecii folosesc sonarul, inima funcționează ca o pompă, ochiul este ca o cameră, selecția naturală este ca încercarea și eroarea, o genă este o rețetă pentru a produce proteine, creierul este format din conductori (axoni) și comutatoare (sinapse), sistemul umoral funcționează pe principiul feedback-ului, sistemul imunitar acționează ca contrainformații, iar dezvoltarea organismului seamănă cu dezvoltarea economiei țării. Există multe alte exemple de asemănări și coincidențe uimitoare. Deși unele dintre analogii sunt destul de incomplete, ele ne ajută să înțelegem mai ușor tehnicile și tehnologiile cu care Mama Natură își rezolvă numeroasele probleme. Am găsit multe soluții tehnice pe cont propriu și abia după aceea a devenit clar cum funcționează natura.

Dar acum va trebui să părăsim tărâmul analogiilor simple și familiare și să ne îndreptăm către tărâmuri neexplorate. Unul dintre cele mai remarcabile, frumoase și misterioase fenomene ale naturii, care are loc fără efort vizibil și care nu are absolut niciun analog în lumea tehnică a omului, este dezvoltarea unui organism dintr-un bulgăre microscopic de materie vie - un ou fecundat. Încercați să vă imaginați un computer, sau cel puțin un program de calculator, capabil de o astfel de transformare. Chiar dacă Pentagonul și-a concentrat toate finanțele și a adunat mii dintre cele mai bune minți în deșertul New Mexico, este puțin probabil ca aceștia să poată inventa o bombă care să poată fi asamblată independent de un morman de metal și un morman de explozibili, deși iepurii din același deșert fac față cu succes unei astfel de sarcini în fiecare zi.

Nicio altă analogie nu ne permite să înțelegem cum a reușit natura să realizeze această ispravă. Unde este maistrul care supraveghează dezvoltarea oului și unde este stocat planul de dezvoltare? Dacă lăsăm deoparte deocamdată versiunea Mânii Domnului, devine evident că planul este în interiorul oului. Pare de neînțeles că un organism organizat complex poate apărea din protoplasmă neorganizată. Nu este surprinzător că cu câteva secole în urmă erau foarte populare teoriile preformarii. Datorită imaginației lor bogate, cercetătorii au reușit să vadă un mic spermă în interior homunculus. Teoria preformațiilor, așa cum a notat Aristotel, pur și simplu împinge problema mai adânc, deoarece nu explică modul în care un homunculus organizat complex ar putea apărea în spermatozoizi. Teoriile ulterioare nu au fost mai bune, deși vechiul nostru prieten, William Batson, s-a apropiat surprinzător de răspuns. El a propus că dezvoltarea unui organism este controlată de o serie ordonată de particule sau segmente în interiorul celulei ou. El a propus termenul pentru procesul de dezvoltare homeoza. În anii 70 ai secolului trecut, matematicienii s-au pus pe treabă și au propus numeroase formule, teoria unui val staționar și alte complexități. Matematicienii au greșit. Natura a găsit o soluție mult mai simplă, deși acuratețea și fiabilitatea ridicată a procesului de dezvoltare a organismului este uimitoare. Și acest lucru nu s-ar putea face fără gene - ei sunt cei care acționează ca maiștri și gardieni ai planului înregistrat în format digital. Un grup mare de gene care controlează dezvoltarea se află în mijlocul cromozomului 12. Descoperirea acestor gene și descoperirea modului în care funcționează este poate unul dintre cele mai mari premii intelectuale pe care genetica modernă le-a câștigat de când a fost spart codul ADN.

Oul pare a fi un cheag dezorganizat de protoplasmă. Dar apoi au loc o serie de diviziuni celulare și apar două axe de simetrie, care merg din față spre spatele embrionului și din spate către abdomen. La muștele de fructe și broaștele, instrucțiunile către embrion provin de la celulele mamă, care indică unde ar trebui să aibă capul embrionului și unde ar trebui să fie fundul. La șoareci și la oameni, asimetria în dezvoltare apare mai târziu și nimeni nu știe exact cum. Probabil punctul critic este atașarea unui cheag de celule de peretele uterului.

La muștele de fructe și broaște, dezvoltarea asimetrică are loc sub controlul gradienților diferitelor substanțe sintetizate de celulele mamă. Nu există nicio îndoială că la mamifere, dezvoltarea embrionară este controlată și de gradienți chimici. Fiecare celulă embrionară analizează compoziția chimică a fluidului din jurul său, trimite informații către mini-computerul său de navigație și primește răspunsul: „Sunt în partea inferioară a corpului, mai aproape de stomac”. Întotdeauna este bine să știi unde ești.

Dar cunoașterea locației este doar începutul. O altă întrebare este ce ar trebui făcut în punctul din corp în care celula și-a detectat prezența. Un numar de genele homeotice. Pe baza semnalelor din mediul extern, aceste gene pornesc programul de dezvoltare a celulei originale într-o celulă aripă sau de rinichi. Desigur, nu există planuri sau instrucțiuni în interiorul celulei; pur și simplu activarea unei gene de către receptor implică o serie de activări ale altor gene, iar acestea declanșează următoarele gene și așa mai departe, pas cu pas. Este mai ușor pentru o persoană să înțeleagă dezvoltarea prin plan sau instrucțiuni decât să-și imagineze calea lungă și complexă de la ou la organism ca fiind procesul descentralizat, de auto-guvernare. Deoarece fiecare celulă din organism conține întregul genom, nu este nevoie să așteptați comenzile de la altcineva. Fiecare celulă conține suficiente informații pentru o dezvoltare independentă. Este important doar să vă determinați corect coordonatele din corp. Ne este greu să ne imaginăm un astfel de mod de autoorganizare, întrucât suntem obișnuiți cu faptul că în societatea noastră toate deciziile sunt luate de guvern. Poate ar trebui să încercăm să trăim altfel.

Datorită ratei lor ridicate de reproducere și a naturii nesolicitante, muștele Drosophila au devenit obiectul de cercetare preferat de geneticieni la începutul secolului trecut. Avem un roi uriaș de muște de fructe de care să-i mulțumim pentru descoperirea principiilor de bază ale geneticii. Pe muștele fructelor s-a demonstrat că cromozomii conțin unități de ereditate - gene, iar pe muștele fructelor Muller a descoperit fenomenul de mutageneză cauzat de iradierea cu raze X. Printre muștele mutante obținute în acest fel, oamenii de știință au început să descopere exemplare cu tulburări în dezvoltarea corpului: cu picioare în loc de antene sau cu o pereche suplimentară de aripi în loc de capestre. Aceste modificări au indicat că ceva nu era în regulă cu genele homeotice.

La sfârșitul anilor 1970, doi cercetători germani, Jani Nüsslein-Volhard și Eric Wieschaus, au decis să descrie și să studieze toate mutațiile de dezvoltare cunoscute la muștele de fructe. Ei au adăugat substanțe mutagene la mediul de cultură a muștelor și au selectat specimene ale căror picioare, aripi și alte părți ale corpului nu erau la locul lor. Treptat, a început să apară o imagine holistică a genelor de diferite scale. A devenit clar că genomul Drosophila conține gene „strategice” care controlează dezvoltarea principalelor părți ale corpului: cap, piept și abdomen. Alte gene „tactice” determină dezvoltarea picioarelor, antenelor și aripilor pe principalele părți ale corpului. În cele din urmă, genele „locale” controlează anumite segmente sau regiuni de pe corpul și membrele muștei. Cu alte cuvinte, genele homeotice ale Drosophila sunt împărțite în artele și echipe cu proprii maiștri și lideri, între care întregul corp al muștei este împărțit în zone de responsabilitate.

Descoperirea a fost complet neașteptată. Anterior, se credea că fiecare parte a corpului se dezvoltă independent, în conformitate cu semnalele de la organele învecinate. Ideea că fiecare parte a corpului are propriul plan genetic pentru dezvoltare părea ciudată și neplauzibilă. Dar și mai multe surprize au venit de la descoperirea și decodificarea acestor gene în sine. Această descoperire este recunoscută ca fiind una dintre cele mai izbitoare realizări ale științei în secolul al XX-lea. Oamenii de știință au descoperit un grup de opt gene homeotice grupate pe un singur cromozom. În articolele științifice se numesc Hox-gene. Dar ceea ce a fost deosebit de surprinzător a fost că fiecare dintre gene controlează dezvoltarea unui segment specific al corpului Drosophila, iar pe cromozom aceste gene se află în ordinea în care segmentele corpului se succed. Prima genă controlează dezvoltarea gurii, a doua - partea din față a capului, a treia - partea din spate a capului, a patra - segmentul cervical, a cincea - pieptul, a șasea - jumătatea anterioară a abdomen, a șaptea - jumătatea posterioară a abdomenului și a opta - părți individuale ale abdomenului. Nu numai genele, ci și secvența lor pe cromozom s-a dovedit a fi imuabilă.

Pentru a aprecia surpriza acestei descoperiri, ar trebui să știți cât de indiferent este organismul față de plasarea altor gene pe cromozomi. În această carte, am selectat intenționat genele de pe cromozomi pentru a le introduce în schița logică a cărții. Dar în prefață v-am avertizat să nu vă îndrăgostiți de această momeală - există și nu poate exista nicio logică în distribuția genelor de-a lungul cromozomilor. Uneori este util ca un organism să aibă o genă lângă alta, dar aceste alianțe sunt extrem de instabile. În ceea ce privește genele homeotice, acesta este poate singurul caz în care ordinea genelor de pe un cromozom are sens.

Următoarea surpriză era deja la rând. În 1983, un grup de oameni de știință de la laboratorul lui Walter Gehring din Basel a descoperit că toate genele homeotice conțin aceeași secvență de 180 de nucleotide. Ea a fost numită homeoblock. La început părea ciudat: dacă toate genele sunt la fel, atunci de ce una dă comanda pentru dezvoltarea picioarelor, iar cealaltă pentru dezvoltarea antenelor? Dar se pare că aceste comenzi sunt criptate în restul genelor. Toate aparatele electrice au priză pentru conectarea la rețea. Este imposibil să faci diferența dintre un prăjitor de pâine și o lampă dacă te uiți doar la ștecherul de alimentare. Analogia dintre un homeoblock și o priză de rețea s-a dovedit a fi foarte apropiată. Un homeoblock corespunde unui fragment de proteină cu care această proteină se poate atașa la o moleculă de ADN și poate activa sau dezactiva alte gene. Toate genele homeotice s-au dovedit a fi rețete pentru proteine ​​reglatoare, al căror rol este de a controla alte gene.

Oamenii de știință au folosit structura stabilă a homeoblocurilor pentru a căuta gene homeotice în alți genomi, la fel cum un culegător de cârpe scotocește printr-o groapă de gunoi pentru a găsi aparate cu priză. Colegul lui Goering, Eddie de Robertis, acționând destul de intuitiv, a descoperit printre genele broaștei pe acelea care conțineau o secvență de nucleotide care amintește de un homeoblock. Omul de știință a trecut apoi la genele de șoarece. Și aici au fost găsite gene cu aproape aceeași secțiune de ADN de 180 de „litere”. La fel ca la Drosophila, în genomul șoarecelui aceste gene au fost combinate în grupuri (diferența a fost că s-au găsit patru grupuri de gene homeotice) și, în plus, în cluster genele au fost organizate în aceeași ordine: în față - „gena capului ”, în spate – „genă coadă”.

Omologia descoperită între șoarece și musca Drosophila a fost destul de neașteptată, deoarece a însemnat că pentru dezvoltarea corectă a embrionilor în toate organismele, este importantă nu numai prezența genelor necesare, ci și ordinea corectă a acestora pe cromozom. Dar ceea ce a fost și mai frapant a fost că genele homeotice ale muștei și șoarecelui erau asemănătoare. Astfel, prima genă din grupul din Drosophila, numită laborator, a fost exact ca primele gene din trei grupuri din genomul șoarecelui: ai, biȘi di, - și toate genele ulterioare din cluster corespundeau omologilor lor din ambii genomi.

Există, desigur, diferențe. Există 39 în genomul șoarecelui Hox-gene organizate în patru clustere, iar la sfârșitul fiecărui cluster există cinci gene suplimentare care nu se găsesc în Drosophila. Clusterele diferă, de asemenea, unele de altele. Unele gene sunt prezente în unele grupuri și lipsesc în altele. Dar asemănarea dintre genele homeotice ale muștelor și șoarecilor încă excită imaginația. Aceasta a fost o descoperire atât de neașteptată încât mulți embriologi nici nu au luat-o în serios. A existat mult scepticism și s-a vorbit că descoperirea a fost rezultatul unei exagerări grosolane a coincidențelor întâmplătoare. Un om de știință și-a amintit că, atunci când a auzit pentru prima dată despre această descoperire, a respins-o imediat ca „o altă idee nebună a lui Hering”. Dar curând a devenit clar că Goering nu glumea. John Maddox, editor de reviste Natură (Natură- cea mai apreciată și mai autorizată revistă internațională de biologie - Notă ed.), a numit această descoperire cea mai importantă din ultimii ani în genetică. Embriologii ar trebui să se închine adânc în fața muscăi Drosophila. Genomul uman mai conține Hox-clustere. Sunt la fel de mulți ca și la șoareci, iar unul dintre ei, grupul C, se află pe cromozomul 12.

Din această descoperire rezultă două concluzii principale: una evolutivă și alta aplicată. Din punct de vedere al evoluției, devine evidentă originea comună a organismelor pluricelulare dintr-un singur strămoș, care folosea deja exact același mecanism de control al dezvoltării embrionilor, acum mai bine de 530 de milioane de ani. Acest mecanism s-a dovedit a fi atât de reușit încât a rămas neschimbat în toate ramurile evoluției care vin din acest trunchi. Toate organismele moderne, chiar și cele ciudate precum aricii de mare, conțin aceleași grupuri de gene homeotice în genomul lor. Indiferent cât de diferiți am fi de o muscă sau un arici de mare, embrionii noștri se dezvoltă după același mecanism. Conservatorismul incredibil al genelor de embriogeneză a fost o surpriză completă pentru absolut toată lumea. Aspectul aplicat al descoperirii a fost că a existat încredere în posibilitatea utilizării cunoștințelor despre genetica Drosophila, acumulate de-a lungul deceniilor, pentru a explica și studia funcționarea genomului uman. Până acum, oamenii de știință știu mult mai multe despre genetica Drosophila decât oamenii, deoarece genomul muștei este mult mai compact. În același timp, au existat întotdeauna îndoieli cu privire la dacă modelele identificate la Drosophila sunt aplicabile la oameni. Acum vedem că mecanismele genetice de bază sunt mai conservate decât se aștepta. A devenit posibil să aruncăm lumină asupra genomului uman prin prisma genomului Drosophila.

S-au găsit asemănări izbitoare între alte gene implicate în controlul dezvoltării embrionare. Anterior, se credea că capul era o invenție a cordatelor, care dobândeau gene speciale care controlau dezvoltarea craniului la extremitatea anterioară a corpului. Dar acum a devenit cunoscut faptul că două perechi de gene de șoarece care controlează dezvoltarea creierului - OtxȘi Emx, - corespund exact genelor Drosophila, care controlează și dezvoltarea capului muștei. gena Drosophila, numită pe nedrept gena fără ochi, care controlează dezvoltarea ochilor muștei, s-a dovedit a fi identică cu gena corespunzătoare de șoarece, căreia i s-a dat numele. pax-6. Genomul șoarecilor și al oamenilor este atât de asemănător încât tot ceea ce s-a spus mai sus se aplică și oamenilor. Musca și omul sunt doar variante ale modelului de culturism care a fost dezvoltat de strămoșul nostru comun asemănător viermilor care a trăit în perioada Cambriană. La toți strămoșii săi, aceleași gene îndeplinesc o anumită sarcină. Desigur, există diferențe, altfel nu ne-am putea deosebi de muște. Dar diferențele externe izbitoare s-au dovedit a fi rezultatul unor variații minore ale mecanismului de bază.

Excepțiile s-au dovedit a fi chiar mai convingătoare decât regula în sine. De exemplu, o muscă are două gene care controlează diferențierea părților dorsale (dorsale) și abdominale (ventrale) ale corpului. Se numește o genă decapentaplegal- adică expresia acestei gene spune celulelor că se află în partea dorsală a corpului și ar trebui să se dezvolte în consecință. Cealaltă genă se numește scurt gastrularși are efectul opus asupra celulelor. Broaștele, șoarecii și, cu un grad mare de probabilitate, tu și cu mine, avem exact aceleași gene. „Textul” unei gene - BMP4- seamănă cu „textul” genei decapentaplegice a Drosophila, iar cealaltă genă - chordin- corespunde genei gastrulare scurte. Dar ceea ce este surprinzător este că genele de șoarece au direcția opusă de acțiune în comparație cu omologii lor de muște. Gene BMP4 controlează dezvoltarea părții ventrale a corpului și a genei chordin- dorsal. Acest lucru sugerează că artropodele și cordatele sunt întoarse dinspre abdomen spre spate unul față de celălalt. Odată au împărtășit un strămoș comun care avea deja dimorfism ventral-dorsal. Unii dintre urmașii lui au început să se târască pe burtă, în timp ce alții au început să se târască pe spate. Acum este dificil să răspunzi la întrebarea cine are partea „dreaptă” a corpului. Se pare că pentru strămoșul nostru îndepărtat nu a contat pe ce parte să se târască. Atunci urmașii săi și-au dezvoltat membre pe partea în care au fost necesare. Să rămânem puțin aici și să aducem un omagiu marelui cercetător francez Etienne Geoffroy St. Hilaire, care a sugerat acest fenomen încă din 1822 pe baza observațiilor sale despre dezvoltarea embrionului, precum și a faptului că trunchiul nervos central la insecte este situat pe partea ventrală, iar în cordate, pe partea dorsală. Timp de 175 de ani această ipoteză a fost respinsă. Oamenii de știință credeau că sistemele nervoase ale cordatelor și insectelor pur și simplu au apărut și s-au dezvoltat în paralel și independent unul de celălalt. Dar acum a devenit clar că Saint-Hilaire avea dreptate.

Asemănarea dintre genele de dezvoltare s-a dovedit a fi atât de izbitoare încât oamenii de știință au reușit să efectueze experimente pe care nimeni nu și le-a putut imagina înainte. Sa dovedit a fi posibil să se distrugă una dintre genele homeotice ale Drosophila folosind mutageneza țintită și să se introducă gena umană corespunzătoare în ou. Din ou sa dezvoltat o musca normala. Această metodă experimentală se numește complementare genetică. Nox-ten din genomul uman s-a dovedit a fi complementar cu gena muștei. Genele de șoarece s-au dovedit a fi complementare în același mod OtxȘi Emx. Genele de reglementare străine au funcționat atât de bine încât a fost imposibil să distingem după aspectul lor care muște aveau propriile gene funcționale și care aveau gene străine.

Acesta a fost un triumf pentru ipoteza despre natura digitală a codului genetic. Genele sunt module software care pot fi rulate pe orice sistem deoarece folosesc același cod de program și fac aceeași treabă. Chiar și după 530 de milioane de ani de dezvoltare independentă, „calculatoarele” noastre pot recunoaște și rula „programe de zbor” și invers. Analogia unui organism viu cu un computer s-a dovedit a fi destul de reușită. Explozia evolutivă cambriană, cu 540-520 de milioane de ani în urmă, a fost o perioadă de experimentare cu proiectarea organismelor multicelulare, la fel cum anii 1980 a fost o perioadă de experimentare cu arhitectura computerelor. Primele gene homeotice au apărut probabil în Cambrianul timpuriu. Norocoșii proprietari ai acestor gene au devenit strămoșii comuni ai cordatelor, insectelor și multor alte organisme care locuiesc acum planeta noastră. Strămoșii noștri au fost viermi plati rotunjiți ( vierme plat rotunjit- o legătură intermediară ipotetică între anelidele plate și cele mai avansate), care roiesc în noroiul preistoric al Cambrianului. La acea vreme, probabil că erau doar una dintre multele forme de viață, dar descendenții lor au moștenit întregul pământ. Este greu de spus dacă genele homeotice au fost cea mai bună soluție tehnică sau doar un bun marketing și cine în Cambrian a vorbit pentru Apple și cine pentru Microsoft?

Să aruncăm o privire mai atentă la unul dintre Hox-gene pe cromozomul 12. Gena C4 umanul este un analog al genei homeotice dfdy muștele de fructe, iar la muște controlează dezvoltarea părții bucale a capului. „Textul” acestei gene la oameni este similar cu genele corespunzătoare din celelalte trei Hox-clustere: A4, B4Și D4, - și la șoarece aceste gene corespund propriilor gene în patru grupuri: a4, b4, c4Și d4. La embrionii de șoarece, aceste gene lucrează în celulele din care apoi se dezvoltă coloana cervicală: vertebrele cervicale și tubul neural al măduvei spinării din interiorul lor. Dacă una dintre aceste gene este distrusă folosind o mutație vizată, atunci una sau mai multe vertebre cervicale vor fi modificate. Modificările la nivelul vertebrelor sunt destul de specifice. Toate vertebrele cervicale sunt în mod normal diferite una de cealaltă. Vertebra modificată va arăta la fel ca vertebra anterioară. Cu alte cuvinte, gene Hox4 sunt necesare pentru a face următoarea vertebra diferită de cea anterioară. Dacă distrugi două gene Hox4, atunci jumătate din vertebre vor fi modificate, dacă trei - modificările vor afecta un număr și mai mare de vertebre. Se pare că patru gene au un efect cumulativ asupra dezvoltării coloanei cervicale. În direcția de la cap la coccis, genele sunt activate una câte una și modifică designul de bază al vertebrei la forma necesară în această parte a corpului. Datorită prezenței a patru perechi de gene, organismele umane și de șoarece controlează mai fiabil procesul de dezvoltare decât una singură. Hox-cluster în Drosophila.

De asemenea, a devenit clar de ce la vertebrate numărul de gene în Hox-clusterul ajunge la 13, dar în Drosophila sunt doar opt. Vertebratele au, de asemenea, o coadă - o continuare a coloanei vertebrale deasupra anusului - cu multe dintre vertebrele sale. Insectele nu au o coadă atât de complex organizată. Gene suplimentare în cluster Hox la oameni și la șoareci, care nu se găsesc în Drosophila, sunt necesare pentru programarea vertebrelor cozii sau coccisului. În timpul evoluției, când strămoșii noștri maimuțe și-au pierdut coada, genele corespunzătoare care funcționează la șoareci au fost inhibate.

Am ajuns la cea mai intrigantă întrebare: de ce toate organismele au gene într-un grup Hox ordonat într-un mod strict definit - prima genă pentru cap și ultima pentru coadă? Nu există încă un răspuns definitiv la această întrebare, dar există ipoteze plauzibile. Prima genă din cluster nu este activată numai în partea anterioară a corpului, ci și prima dintre genele din cluster care este activată. Astfel, la setul de gene incluse mai întâi Hox-genomul ar trebui considerat și al doilea Hox-genă, și așa mai departe de-a lungul lanțului. Într-adevăr, dezvoltarea embrionilor în toate organismele începe cu capul. Prin urmare, genele din cluster Hox situate în succesiunea în care sunt incluse în lucrare. Genele par să-și transmită ștafeta una altuia. Dacă ne uităm la complicația corpului animal în timpul evoluției, vom vedea că evoluția a mers în aceeași direcție: membrele și spatele corpului au devenit treptat mai complexe, în timp ce capul a rămas capul. Deci în ordine Hox-genele afișează și evoluția speciilor, ceea ce corespunde afirmației binecunoscute a lui Ernst Haeckel: „ontogeneza repetă filogenia”, adică embrionul se dezvoltă în secvența în care a avut loc dezvoltarea și complexitatea formelor ancestrale ale acestei specii. .

Ernst Haeckel (1834–1919), zoolog german, fondator al biologiei și ecologiei dezvoltării. Cunoscut și pentru opiniile sale rasiste, care l-au inspirat pe Hitler atunci când a scris Lupta mea.

Ontogeneză- dezvoltarea unui individ; filogeneza- originea si evolutia speciei.

Hox-genele nu dau decât să dau voie dezvoltării embrionului, stabilindu-i acestuia axele de dezvoltare de la cap la coadă și de la spate la stomac. Datorită includerii secvenţiale, prelungite în timp, a genelor grupului homeotic, fiecare dintre ele lucrează în propriul segment al corpului. Acum pe segmente fiecare Hox-gena declanșează o cascadă de gene de dezvoltare pe care le reglează, multe dintre ele fiind ele însele regulatoare ale altor gene. Datorită acestui fapt, segmentele corpului se dezvoltă conform planului lor individual și diferă unele de altele. Deci, unele segmente se transformă în membre, altele în aripi. Polimorfismul organelor și părților corpului se realizează nu numai datorită diversității genelor reglatoare, ci și datorită faptului că același semnal este interpretat diferit în diferite părți ale corpului. Să luăm, de exemplu, deja familiarul decapentaplegal ( decapentaplegic) Gena Drosophila. Proteina reglatoare sintetizată sub controlul său controlează atât dezvoltarea picioarelor muștei, cât și dezvoltarea aripilor. Această genă, la rândul său, este declanșată de o proteină dintr-o altă genă numită arici(arici). Modul în care funcționează această proteină este că interacționează cu o altă proteină care blochează porțiunea promotoare a genei decapentaplegice și o determină să elibereze promotorul și să deblocheze gena. Gene arici se referă la așa-numitul gene segment-polare, adică funcționează în toate segmentele corpului, dar numai în părțile lor distale (marginale). Dacă într-un embrion de muscă Drosophila, în segmentul în care se formează aripi, o particulă este transferată de la marginea segmentului în partea de mijloc, atunci musca va crește aripi „oglindă” cu două jumătăți frontale topite în mijloc și două pânzele din spate la margini.

Nu te va mai surprinde că gena arici există analogi atât în ​​genomul oamenilor, cât și al păsărilor. Pui și avem trei gene similare: ariciul sonic(Sonic Ariciul), arici indian(ariciul indian) și ariciul deșertului(ariciul deșertului) făcând aceeași treabă. (Numele genelor pot da impresia că geneticienii suferă de o imaginație bolnavă. În cataloagele genetice veți găsi gene cu nume tiggywinkle(coic săritor) și familii întregi de gene cu un nume comun fococerul(facococer, sau, în acest caz, mai degrabă, „porc negru”) și marmota(numele genei poate fi tradus ca „porc de pământ”, dar multe animale sunt numite astfel în engleză - de la marmotă la aardvark). În ceea ce privește genele ariciului, ele și-au primit numele de la aspectul unei muscă Drosophila cu o genă defectă arici.) La fel ca în Drosophila, scopul genei ariciul sonic iar partenerii săi este de a stabili axele de asimetrie frontal-dorsală la nivelul membrelor. În embrion, procesele simetrice ale membrelor se formează mai întâi și numai sub influența genelor familiei. arici are loc diferențierea membrului în părți anterioare și posterioare. Următorul experiment a fost efectuat pe embrioni de pui. La un moment strict definit, un bulgăre microscopic de celule embrionare a fost înmuiat într-o suspensie de proteine ariciși introdus cu grijă la microscop în partea de mijloc a mugurului viitoarei aripi a unui embrion de pui de 24 de ore. Drept urmare, au crescut aripi duble, la fel ca la Drosophila. Fiecare dintre ele era o pereche de aripi topite în față, cu penajul ieșind înainte și înapoi de la linia mediană a aripii.

Nume arici(ariciul) poartă o întreagă familie de gene pentru dezvoltarea individuală. Prima genă a acestei familii a fost descoperită în 1978 de către laureații Nobel Eric Wieschaus și Christiane Nüsslein-Volhard. Acest nume a fost sugerat deoarece musca mutantă a fructelor era acoperită cu peri fini, făcând-o să arate ca un arici. Toate celelalte gene arici numit după numele speciilor de arici, excluzând gena ariciul sonic, numit după un personaj din seria de jocuri video Sonic Ariciul.

Astfel, la păsări și muște gena arici definește părțile din față și din spate ale aripii. La mamifere, această genă este responsabilă pentru dezvoltarea corectă a degetelor de pe membre. În fiecare embrion uman, are loc o transformare a unui rinichi fără degete într-un membru cu cinci degete. Dar exact aceeași transformare a avut loc acum aproximativ 400 de milioane de ani cu aripioarele peștilor care au ajuns la țărm. Acest fapt a fost confirmat simultan atât ca urmare a descoperirilor paleontologice, cât și a observațiilor privind dezvoltarea embrionilor sub control. Hox-gene.

Studiul evoluției membrelor a început în 1988 odată cu descoperirea fosilelor de Acanthostega în Groenlanda ( Acanthostega). Jumătate pește, jumătate mamifer, care a dispărut cu 360 de milioane de ani în urmă, a uimit oamenii de știință cu structura membrului său cu opt degete, care amintește de membrul animalelor terestre. Aceasta a fost una dintre opțiunile pentru membre pe care natura le-a testat pe peștii antici, permițându-le să meargă în apă puțin adâncă. Treptat, după ce am analizat numeroase fosile, calea evoluției de la înotătoarea unui pește la membrul cu cinci degete pe care am început să devină mai clară. Mai întâi, au apărut oasele antebrațelor, îndoite într-un arc și ieșind înainte din piept. Oasele încheieturii mâinii au format apoi oase ale degetelor cu fața înapoi. Secvența dezvoltării evolutive a membrelor a fost descoperită după ce oamenii de știință au aliniat fosilele de pești și primele animale terestre. Și apoi paleontologii au primit confirmarea experimentală a teoriei lor de la embriologi. Se pare că aceasta este secvența în care genele homeotice lucrează la nivelul membrelor. La început Hox-genele creează un gradient de expresie de la vârf la baza mugurului membrului în creștere, în urma căruia apar și se dezvoltă în el oasele umărului și încheieturii mâinii. Un nou gradient de expresie apare apoi în încheietura mâinii arici-gene, perpendiculare pe primul gradient, care dă impuls dezvoltării oaselor degetelor.

Modificări ale genei ariciul sonic a condus la faptul că strămoșii balenelor și delfinilor și-au pierdut membrele posterioare (Thewissen J. G. et al. 2006. Baza de dezvoltare pentru pierderea membrelor posterioare la delfini și originea planului corporal al cetaceelor. PNAS, e-pub înainte de tipărire).

Hox-gene și arici Lista genelor de dezvoltare a embrionului nu se limitează la gene. Multe alte gene care determină ce ar trebui să crească și unde formează un sistem de auto-organizare uimitor de fiabil: unirea și separarea genelor ( pax-geneȘi gap-gene) și multe alte gene cu nume uimitoare engleză-germană-japoneză, cum ar fi franjuri radicale(franjuri reziduale), chiar-sărit(pereche-lipsă), fushi tarazu, cocosat(cocoşat), Kr?ppel(infirm), gigant(gigant), îngrădit(crețuite), knirps(copil mic), windbeutel(vane), cactus(cactus), huckebein(schiop), şarpe(şarpe), gurken(castravete), oskar(Oscar) și fără coadă(fără coadă). Citind articole moderne despre embriologie, uneori te gândești că ai început să citești un alt roman Tolkien despre aventurile hobbiților. Trebuie să înveți multă terminologie nouă pentru a înțelege ce este. Cu toate acestea, genetica dezvoltării individuale este pe deplin în concordanță cu legile genetice de bază. Pentru a înțelege miracolul dezvoltării unui organism dintr-o singură celulă, nu au fost necesare nici fizica nucleară modernă, nici teoria haosului sofisticată, nici dinamica cuantică, nici concepte genetice noi. La fel ca și în cazul codului genetic, problema dezvoltării embrionare, care părea a fi un mister de neînțeles, s-a dovedit a fi o secvență complet explicabilă de evenimente genetice. Totul începe cu un gradient de substanțe chimice care afectează oul. Sub influența semnalelor chimice, sunt activate primele gene reglatoare, care determină locul în care embrionul are față și spate. Apoi, alte gene reglatoare sunt activate secvenţial de la cap la coadă, oferind fiecărui segment al corpului propria funcţionalitate şi specificitate. Următorul val de gene stabilește polaritatea frontal-dorsală a segmentelor, iar genele locale de reglare transformă celulele în organe și țesuturi individuale. Procesul de dezvoltare embrionară s-a dovedit a fi un proces chimico-mecanic liniar destul de simplu, mai mult în spiritul lui Aristotel decât al lui Socrate. (Autorul pune în contrast naturalismul materialist al lui Aristotel cu idealismul lui Socrate - Notă ed.) Dintr-un gradient chimic simplu, ia naștere polimorfismul complex al organelor și țesuturilor. Cât de simple au fost principiile dezvoltării individuale și cât de complex și divers s-a dovedit a fi rezultatul final. În ciuda simplității principiilor de bază, natura încă provoacă inginerii. Până acum, omul nu a fost capabil să construiască o mașină care să se asambleze singur din piese de schimb.

Din cartea Genomul uman [Enciclopedia scrisă în patru litere] autor Tarantul Viaceslav Zalmanovich

Cromozomul 2 Acesta este al doilea cel mai mare cromozom. Cea mai mare densitate de tăieturi se găsește în regiunea centromerului, dar practic nu există repetări aici. Conține mult mai puține gene pe unitate de lungime decât cromozomul 1 și un număr de alți cromozomi. Cu toate acestea, numărul

Din cartea Citirea între liniile ADN-ului [Al doilea cod al vieții noastre, sau o carte pe care toată lumea ar trebui să o citească] autorul Spork Peter

Cromozomul 3 Acesta este un alt cromozom destul de mare. Spre deosebire de cromozomul 2, regiunea sa centromeră conține puține tăieturi și repetări. Cel mai mare număr de tăieturi este situat mai aproape de capetele acestui cromozom, iar cel mai mare număr de gene se află pe brațul scurt.

Din cartea Biologie. Biologie generală. Clasa 10. Un nivel de bază de autor Sivoglazov Vladislav Ivanovici

Cromozomul 4 Genele, repetele și snips-urile sunt distribuite destul de uniform pe cromozomul 4 (cu excepția regiunii centromerului, unde toate sunt reprezentate în număr mic). Se estimează că numărul total de gene de aici este mai mic decât media pe unitatea de lungime a genomului. Printre boli

Din cartea Reproducerea organismelor autor Petrosova Renata Armenakovna

Cromozomul 5 Majoritatea genelor de pe acest cromozom sunt concentrate în două regiuni ale brațului lung și o regiune a brațului scurt mai aproape de capătul său. Există două regiuni situate în jurul centromerului care sunt îmbogățite cu tăieturi. O serie de boli grave sunt asociate cu genele cromozomului 5:

Din cartea Antropologie și concepte de biologie autor Kurchanov Nikolai Anatolievici

Cromozomul 6 Densitatea atât a genelor, cât și a snips-urilor este cea mai mare în mai multe regiuni de pe brațul scurt al acestui cromozom, dar repetările sunt distribuite destul de uniform de-a lungul cromozomului (există doar câteva dintre ele în regiunea centromerului). O serie de patologii umane sunt asociate cu genele cromozomului 6: diabet,

Din cartea autorului

Cromozomul 20 Cromozomul 20 a devenit al treilea cromozom uman cel mai complet secvențial. În mărime, acest cromozom reprezintă doar aproximativ două procente din codul genetic al genomului uman. Genele, repetele și snips-urile sunt distribuite foarte neuniform de-a lungul cromozomului.

Din cartea autorului

Cromozomul 21 Acest cromozom este cel mai mic ca dimensiune și capacitate de informare (reprezintă nu mai mult de 1,5% din întregul genom uman). Dar a fost secvențiat numai după cromozomul 22. Numărul de gene de pe cromozomul 21 este relativ mic. Când dimensiune

Din cartea autorului

Cromozomul 22 ADN-ul acestui cromozom a fost secvențiat mai întâi (decembrie 1999) și, prin urmare, este descris mai pe deplin. În cromozomul 22, doar câteva regiuni au rămas nedescifrate (mai puțin de 3% din lungimea ADN-ului). Conține aproximativ 500 de gene și 134 de pseudogene. Toate aceste gene

Din cartea autorului

Cromozomul X Acesta este cromozomul sexual feminin. Prezența a doi cromozomi X determină sexul feminin. Perechea pentru cromozomul X la bărbați este cromozomul Y mort și scurt. La femei, pe unul dintre cei 2 cromozomi X, toate acele gene care nu au o pereche pe cromozomul Y sunt inactivate.

Din cartea autorului

Cromozomul Y Acest mic cromozom sexual determină sexul masculin la oameni. Secvențele conținute în el sunt considerate a fi foarte „tinere”. Ratele de mutație în acest cromozom sunt de 4 ori mai mari decât în ​​cromozomul X. Genele, repetările și snips-urile au fost identificate doar la capătul stâng al acestui cromozom.

Din cartea autorului

Diagnosticul precoce și tratamentul individual Geneticienii au fost de mult ocupați să compare genomurile celulelor sănătoase și ale celulelor maligne. Ei au descoperit o serie de gene, modificări patologice în care cresc brusc riscul de a dezvolta cancer. Astăzi, cu ajutorul analizei genetice, este posibil

Din cartea autorului

22. Dezvoltarea individuală a organismelor Amintiți-vă! În ce perioade constă dezvoltarea individuală a unui organism? Ce este dezvoltarea cu metamorfoză? Ce organisme se caracterizează prin acest tip de dezvoltare? Dezvoltarea individuală a unui individ, întregul ansamblu al transformărilor sale

Din cartea autorului

9. Dezvoltarea individuală a organismelor Etapele dezvoltării organismului Ontogeneza este procesul de dezvoltare individuală a unui organism, în urma căruia se realizează informația sa ereditară. Dezvoltarea unui organism începe cu fertilizare și continuă până la moarte.

Din cartea autorului

Capitolul 4. Reproducerea și dezvoltarea individuală a organismelor Capacitatea de a se reproduce (reproduce propria specie) este una dintre proprietățile fundamentale ale organismelor vii. Reproducerea asigură continuitatea existenţei speciilor, încă de la durata

69,70,71. Trisomia 10 p(10 p+ ). 1,2,5; dolicocefalie, sprâncene arcuite, hipertelorism, punte lată a nasului, gură „țestoasă”, buză superioară subțire curbată, bărbie rotundă, slab conturată.

72. Trisomie parțială 10 q

Partea IV Sindroame ale cromozomului 10

73. Trisomie parțială 10 q(10q+). 1,2,5; frunte lată, față ovală, sprâncene subțiri, larg distanțate, mici fante palpebrale, microftalmie, pomeți proeminenți, gura în formă de arc a lui Cupidon.

74. Monosomie parțială 10 q(10q-). 1,2,5; microcefalie, față triunghiulară alungită, punte lată proeminentă a nasului, vârf mic al nasului, filtru scurt.

75. Cromozomul inel 10 ( r. 10). 1,2; microcefalie, anomalii ale organelor interne.

Sindroamele cromozomului 11

76. Trisomie parțială 11 q(11q+). 1,2,5; micro-, brahicefalie, fata lata, frunte turtita, nas scurt, filtru lung, microretrognatie, gat scurt.

77. . Monosomie parțială 11 q(11q-). 1,2,3,5; trigonocefalie, frunte chiliată, epicantus, hipertelorism, nas scurt, punte nazală largă, buze subțiri, colțuri căzute ale gurii, microretrognatie.

78,79. Cromozomul inel 11 ( r. unsprezece). 1,2,3,5; micro-, brahicefalie, tuberozități frontale proeminente, epicant, hipertelorism, strabism, punte nazală deprimată, vârf nazal comprimat, filtru scurt, microretrognatie, gât scurt și larg.

Sindroamele cromozomului 12

80. Trisomia 12 (12 + ), mozaicism. 1,2,3,5;. microcefalie, frunte îngustă în pantă, hipoplazie orbitală, epicantus, hipertelorism, punte nazală largă, filtru plat, buze subțiri, maxilare înguste, lungi, atrofie musculară.

81. Trisomia 12 p(12 p+ ).1,2,5; oxicefalie, frunte proeminentă, buză inferioară groasă inversată, obraji proeminenti, epicant, nas scurt.

82. Monosomie parțială 12 p(12 p- ). 1,2,5; microcefalie, hipertelorism, nas lung cu o creastă proeminentă.

83. Monosomia parțială a părții distale 12 q(12 q- ). 1,2,5; hipertelorism, epicantus, punte nazală largă, nări întoarse anterior, aripi nazale îngroșate, micrognatie.

Sindroamele cromozomului 13

84. Trisomia 13 (13 + ). 1,2,5; microcranie, trigonocefalie, frunte îngustă înclinată, fisuri palpebrale înguste, micro-, anoftalmie, punte nazală largă deprimată, buză și palato despicată, hemangioame, exces de piele în ceafă, polidactilie.

85. Trisomia 13 q(13 q+ ). 1,2,5; frunte proeminentă, nas bulbos, filtru lung, hemangioame.

86,87. Trisomia parțială a părții proximale 13 q(13 q+ ). 1,2; microftalmie, coloboame de iris, despicătură de buză și palat, micrognatie.

88. Monosomie parțială 13 q(13 q- ). 1,2;microcefalie, frunte mică ascuțită, față triunghiulară, dors larg al nasului, hiperplazie a procesului nazal median.

89. Cromozomul inel 13 ( r. 13), microcefalie, epicant, punte lată proeminentă a nasului, gât scurt, anomalii ale scheletului.

Idiograma cromozomului al 2-lea uman.Cromozomul al 2-lea uman este unul dintre cei 23 de cromozomi umani și al doilea ca mărime, unul dintre cei 22 de autozomi umani. Cromozomul conține mai mult de 242 de milioane de perechi de baze... Wikipedia

Idiograma celui de-al 22-lea cromozom uman Al 22-lea cromozom uman este unul dintre cei 23 de cromozomi umani, unul dintre cei 22 de autozomi și unul dintre cei 5 cromozomi umani acrocentrici. Cromozomul conține o... Wikipedia

Idiograma cromozomului uman al 11-lea.Cromozomul uman al 11-lea este una dintre cele 23 de perechi de cromozomi umani. Cromozomul conține aproape 139 de milioane de perechi de baze... Wikipedia

Idiograma celui de-al 21-lea cromozom uman Al 21-lea cromozom uman este unul dintre cei 23 de cromozomi umani (în setul haploid), unul dintre cei 22 de autozomi și unul dintre cei 5 cromozomi umani acrocentrici. Cromozomul conține aproximativ 48 de milioane de perechi de baze, care ... Wikipedia

Idiograma cromozomului al 7-lea uman.Cromozomul al 7-lea uman este unul dintre cei 23 de cromozomi umani. Cromozomul conține mai mult de 158 de milioane de perechi de baze, adică de la 5 la 5,5%... Wikipedia

Idiograma cromozomului 1 uman.Cromozomul 1 uman este cel mai mare dintre cei 23 de cromozomi umani, unul dintre cei 22 de autozomi umani. Cromozomul conține aproximativ 248 de milioane de perechi de baze... Wikipedia

Idiograma cromozomului al 3-lea uman Al 3-lea cromozom uman este unul dintre cei 23 de cromozomi umani, unul dintre cei 22 de autozomi umani. Cromozomul conține aproape 200 de milioane de perechi de baze... Wikipedia

Idiograma cromozomului al 9-lea uman.Cromozomul al 9-lea uman este unul dintre cromozomii genomului uman. Conține aproximativ 145 de milioane de perechi de baze, reprezentând 4% până la 4,5% din tot materialul ADN celular. După diferite estimări... Wikipedia

Idiograma cromozomului uman 13. Cromozomul uman 13 este unul dintre cei 23 de cromozomi umani. Cromozomul conține mai mult de 115 milioane de perechi de baze, ceea ce reprezintă de la 3,5 la 4% din materialul total... Wikipedia

Idiograma cromozomului uman 14. Cromozomul uman 14 este unul dintre cei 23 de cromozomi umani. Cromozomul conține aproximativ 107 milioane de perechi de baze, ceea ce reprezintă de la 3 la 3,5% din materialul total... Wikipedia

Cărți

• Efectul telomerului. O abordare revoluționară pentru a trăi mai tânăr, mai sănătos, mai lung, Elizabeth Helen Blackburn, Elissa Epel. Despre ce este această carte Pentru ca viața să continue, celulele corpului trebuie să se dividă continuu, creându-și copii exacte – tinere și pline de energie. Ei, la rândul lor, încep și să împărtășească. Asa de…

Au fost descrise cel puțin 27 de cazuri de trisomie parțială pe brațul scurt al cromozomului 12, care sunt împărțite în 3 grupe: trisomie parțială 12p (12pl2-pter), trisomie completă „pură” 12p și trisomie completă 12p cu trisomie concomitentă la nivelul proximal. parte a brațului lung al cromozomului 12. Există un sindrom clinic care însoțește atât trisomia parțială, cât și completă 12p.

Aproape întotdeauna, trisomia 12p este asociată cu translocații reciproce la unul dintre părinți, iar în cazurile de combinație a trisomiei 12p cu trisomia parțială 12q, se observă segregarea, în alte cazuri - segregarea este 2:2. Dintre pacienții descriși predomină băieții (16: 11).

Copiii cu trisomie 12p se nasc cu o greutate normală, doar într-o treime din cazuri greutatea la naștere este sub 3000 g. În perioada neonatală se observă hipotensiune arterială, iar dificultățile de hrănire sunt frecvente.

Copiii au o frunte înaltă, de obicei proeminentă, mai rar - nacro- sau brahicefalie, o față plată „dreptunghiulară”, obraji proeminenti („umflați”), sprâncene înalte late, hipertelogism, epicantus, fisurile palpebrale sunt de obicei înguste, în unele cazuri coloboamele , aplazia stromei irisului . Puntea nasului este lată, plată, nasul scurt, nările sunt mici, orientate anterior. Buza superioară iese în afară, filtrul este slab definit, buza inferioară este largă, evertită, palatul este înalt (dar despicătura bucală este descrisă doar la 2 copii), colțurile gurii sunt căzute, microgenie. La pacienții în vârstă, dinții cresc anormal. Auriculele sunt joase, rotite posterior, helixul este excesiv de curbat, concha este adâncă. Gâtul este scurt, cu păr în exces. La băieți, 1/3 din cazuri prezintă criptorhidie.

Mâinile și picioarele sunt de obicei largi și scurte, falangele dentare sunt formate neregulat, iar clinodactilia și despicăturile de sandale la picioare sunt frecvente.

Deoarece lactat dehidrogenaza B, trnoza fosfat nomeraza și 3-fosfat dehidrogenaza sunt localizate pe brațul scurt al cromozomului 12, conținutul acestor enzime este crescut la pacienții cu trisomie 12p.

Malformațiile organelor interne, evident, nu pot fi considerate caracteristice trisomiei 12p, deși există mai multe descrieri ale defectelor cardiace și atreziei rectale. În cazurile în care regiunea 12q este de asemenea triplicată, defectele cardiace și hidronefroza sunt manifestări clinice frecvente.

Prognosticul vital depinde de prezența defectelor organelor interne. În majoritatea cazurilor este favorabil. Copiii mai mari sunt semnificativ în urmă în dezvoltarea psihomotorie, deși dezvoltarea fizică nu este aproape afectată. Cel mai în vârstă pacient cunoscut cu trisomie 12p are 18 ani.

Riscul genetic depinde de tipul de trisomie; este cel mai mare (14-29%) cu trisomia parțială 12p, 5-10% cu trisomia completă „pură” 12p și sub 5% cu combinații de trisomie completă 12p cu parțială rezultată din 3. :1 trisomie de segregare 12q.

Numerice și structurale, atunci când se utilizează metoda FISH, se găsesc în 80% dintre pacienții cu leucemie limfocitară cronică(HLL). În 15-40% din cazuri, în cursul bolii, se observă evoluția cariotipului cu apariția aberațiilor cromozomiale sau adăugarea unora noi la cele existente. Dacă principalele modificări cromozomiale în limfoamele non-Hodgkin sunt translocațiile, atunci în leucemia limfocitară cronică practic nu apar translocații, iar cele mai frecvente tulburări sunt delețiile.

Cel mai adesea (la peste 55% dintre pacienți) se găsește ştergere brațul lung al cromozomului 13 - 13q14, aproape 20% dintre pacienți au o deleție a brațului lung al cromozomului 11 - 11q22-23, 7-8% dintre pacienți au o deleție a brațului scurt al cromozomului 17-17p13 și 5-6 % dintre pacienți au o deleție a brațului lung al cromozomului 6 - 6q21.

Mult mai puțin frecvente decât pierderile material genetic(ștergeri), achizițiile sale sunt detectate. Cele mai frecvente sunt trisomia cromozomului 12 sau o creștere a brațului lung al acestuia (la 15-20% dintre pacienți).

Cât de rare sunt descrise descoperiri stergeri 5q, 6p, 9q, 10q, 14q și trisomia cromozomilor 8 și 3 (la doar 3-5% dintre pacienți). La unii pacienți, adesea sub 50 de ani, sunt detectate aberații cromozomiale complexe care implică trei sau mai mulți cromozomi.
Cazuri individuale ale acelorași aberații cromozomiale la rudele de sânge cu leucemie limfocitară cronică: deleții 11q23 la tată și fiu, 17p la doi gemeni identici.

Comparaţie constatate aberatii cromozomiale odată cu evoluția bolii a stabilit o corelație clară între ele. Analiza cariotipului, a manifestărilor clinice și a duratei bolii la 325 de pacienți a arătat că cu deleția izolată a 13q există o stare stabilă sau o progresie foarte lentă, cu un răspuns bun la terapie (supraviețuirea mediană de 133 de luni - la fel ca la pacienții fără tulburări cromozomiale). Detectarea trisomiei cromozomului 12, 11q- și 17p- este asociată cu o evoluție nefavorabilă a bolii.

Median supraviețuirea pentru pacienții cu trisomie 12 a fost de 114 luni, pentru cei cu deleție 11q - 79 luni, iar pentru cei cu deleție 17p - doar 32 de luni. O comparație a aberațiilor cromozomiale identificate cu starea mutațională la 340 de pacienți a arătat că aberațiile cromozomiale apar aproape cu aceeași frecvență: în grupul cu mutații ale genei IgVH în 77%, fără mutații la 76% dintre pacienți. Cu toate acestea, aberațiile cromozomiale asociate cu un prognostic favorabil (13q-) sunt semnificativ mai des detectate la pacienții cu mutații ale genelor IgVH (p = 0,003), în timp ce 11q- și 17p- sunt detectate cu un grad ridicat de încredere în absența mutații (p = 0,002).

Aceste date sunt confirmate de munca altora grupuri de cercetare, care a arătat că timpul până la progresia bolii este semnificativ mai scurt la pacienții cu 11q- și 17p-, în special la pacienții cu aceste aberații și absența mutațiilor genei IgVH, decât la pacienții cu 13q- și trisomia cromozomului 12. În grup dintre pacienții cu aberația 6q- au avut cel mai scurt timp până la progresia bolii.

O secțiune a brațului lung al cromozomului 11, care se pierde în leucemia limfocitară cronică la toți pacienții cu deleții 11q.
În stânga este o diagramă a cromozomului 11; în dreapta este o secțiune mărită a brațului lung al cromozomului 11, ale cărei ștergeri se găsesc la pacienții cu leucemie limfocitară cronică folosind analiza cromozomială; în cutie sunt sonde moleculare care au făcut posibilă identificarea secvențelor genetice care se pierd la toți pacienții cu regiuni șterse comune.

Grupul Cooperativ Italian analizate de FISH cariotipul a 217 pacienţi cu leucemie limfocitară cronică (LLC). Deleția 6q21 a fost găsită la 13 pacienți. Un studiu al stării mutației a arătat o frecvență aproximativ egală a cazurilor cu și fără mutații ale genelor IgVH, dar clinic grupul cu deleția 6q21 a fost destul de omogen: toți pacienții aveau leucocitoză mare, majoritatea aveau splina mărită, mulți aveau atipice. morfologia limfocitelor în ciuda imunofenotipului tipic de leucemie limfocitară cronică (LLC).

Tratament pentru toți pacienții a luat imediat sau la scurt timp după diagnostic. Speranța de viață în acest grup a fost semnificativ mai scurtă decât la pacienții fără această aberație cromozomială.

Recent pentru leucemia limfocitară cronică(CLL) a fost descoperit un t(1;6)(p35.3;p25.2) nedescris anterior. După cum sa subliniat mai devreme, translocațiile nu sunt tipice pentru LLC. Cu toate acestea, această aberație a fost găsită la 8 pacienți cu caracteristici hematologice și imunologice tipice LLC. La 3 pacienți, această translocare a fost singura aberație cromozomială; în rest, a fost combinată cu modificări citogenetice caracteristice LLC: trisomia cromozomului 12, deleții ale 11q sau 17p.

Un studiu al stării mutaționale a arătat că în toate cazurile cu t(1;6) nu au existat mutații ale genei IgVH.

După cum se știe, ștergerile implică adesea genele, care sunt supresoare ale creșterii tumorii. Dacă există o deleție a unei alele și o mutație, chiar și o mutație punctuală, a altei, are loc inactivarea funcțională a genei corespunzătoare. În regiunea 13ql4, locul celei mai frecvente deleții în leucemia limfocitară cronică, este localizată gena retinoblastomului RB1, care codifică o fosfoproteină implicată în reglarea transcripției și controlul ciclului celular. Deleția monoalelică a genei RB1 se găsește adesea în leucemia limfocitară cronică, dar inactivarea genei ca urmare a deteriorării celei de-a doua alele este rară.

Studiul altora genele, identificat în regiunea 13q, nu a detectat nici excluderea bialelice în leucemia limfocitară cronică.

A doua cea mai frecventă ștergere pentru leucemia limfocitară cronică este 11q. Regiunea delegată cel mai frecvent este 11q22.3-23.1. Două gene sunt localizate în această regiune: ATM (ataxia telangiectasia mutată) și RDX(radixin), un omolog al genei neurofibromatozei de tip 2. Gena ATM codifică formarea unei proteine ​​care are funcția unei proteine ​​kinaze implicate în repararea ADN-ului. și controlul ciclului celular. După cum se știe, în ataxia-telangiectazie, o boală în care există o modificare bialelice a genei ATM, există o incidență crescută a bolilor limfoproliferative. Într-o serie mare de studii în leucemia limfocitară cronică, nu au fost găsite modificări bialelice ale acestor gene.

Cu toate acestea, multe observații a confirma că aberațiile 11q sunt asociate cu limfadenopatie severă, adesea cu ganglioni limfatici abdominali și uneori mediastinali măriți, progresia precoce a bolii cu apariția rapidă a nevoii de terapie și o speranță de viață scurtă. Nivelul scăzut de expresie detectat al unui număr de molecule de adeziune poate explica răspândirea mai rapidă a tumorii cu deleția 11q. N. Dohner şi colab. a arătat că cel mai rău prognostic a fost la pacienții sub 55 de ani cu o deleție a brațului lung al cromozomului 11: în acest grup, supraviețuirea mediană a fost de 64 de luni, în timp ce la pacienții sub 55 de ani fără o deleție a 11q, aceasta a fost de 209 luni.

În mai mult grupa de varsta mai in varsta Speranța de viață nu a diferit semnificativ - 94 de luni și, respectiv, 111 luni pentru pacienții cu și fără ștergere 11q. Cu terapie cu doze mari și autotransplant ulterior în cazurile cu deleție 11q23, persistența celulelor patologice a fost observată semnificativ mai des: în timpul studiilor repetate de peste 12 luni, acestea au fost detectate în mod constant la 38% dintre pacienții cu deleție 1 lq23 și doar la 6% ( p = 0,014) a pacienților fără aberații cromozomiale sau cu alte aberații. Studiul expresiei genelor folosind micromatrice ADN a relevat 78 de gene, a căror expresie în cazurile cu deleția 1 lq23 a fost semnificativ diferită de restul.

Încă nu a reușit determinați exact ce segment se dublează atunci când brațul lung al cromozomului 12 crește; Diferite studii au furnizat date despre implicarea regiunilor 12q13, 12q14, 12q15. Unii autori au remarcat morfologia atipică frecventă a limfocitelor la pacienții cu trisomie 12.

Diferiți autori oferă date contradictorii despre prognostic Rolul trisomiei 12, dar speranța de viață în toate studiile se dovedește a fi mai proastă decât cea a pacienților cu un cariotip normal. Cu trisomia 12, este adesea detectată expresia Ki 67, un marker imunologic al activității proliferative crescute. Expresia acestui marker în leucemia limfocitară cronică se corelează adesea cu stadiul avansat al bolii.

Când utilizați metoda PEŞTE S-a stabilit că trisomia cromozomului 12 este adesea combinată cu alte aberații cromozomiale: deleții ale brațului lung al cromozomilor 13 și 14, trisomia cromozomilor 18 și 19. În unele cazuri, în timp, trisomia cromozomului 12 apare ca o secundă. aberație la pacienții cu alte tulburări cromozomiale. Un studiu al stării mutației a relevat semne de mutații ale genei IgVH la toți pacienții cu trisomie 12 și absența mutațiilor la aproape toți pacienții cu modificări ale cromozomului 14. Analiza speranței de viață în funcție de starea mutației și prezența diferitelor modificări cariotipului a stabilit că speranța de viață cu trisomie izolată a cromozomului 12 (108 luni) nu diferă semnificativ de speranța de viață a pacienților cu aberații cromozomiale complexe (89 luni; p = 0,612).