Un caz de boală rară la un nou-născut. Sindrom Costello simptome, cauze, tratament Descrierea sindromului Costello

Sindromul Costello este o tulburare genetică rară care este asociată cu întârzierea dezvoltării fizice și mentale.

Afectează diferite părți ale corpului și se caracterizează prin pliuri laxe ale pielii, tonus muscular slab și alte probleme.

Alte complicații includ dezvoltarea de tumori maligne și non-melenogene, defecte cardiace și creșterea anormală a mușchiului inimii.

Problemele frecvente ale inimii includ cardiomiopatia hipertrofică, care este o mărire a inimii care slăbește mușchiul inimii, bătăi anormale ale inimii sau aritmii și alte defecte structurale.

Se crede că sindromul Costello, cunoscut și sub denumirea de sindrom faciocutano-scheletal (FCS), afectează 200-300 de persoane din întreaga lume, dar mai multe cazuri pot rămâne nediagnosticate.

Fapte rapide despre sindromul Costello

• Sindromul Costello este extrem de rar și afectează între 200 și 300 de persoane din întreaga lume.
• Acest lucru poate duce la întârzierea dezvoltării, deficiențe mentale, un cap și buze mari cu urechi joase și piele lasă.
• Sindromul Costello cauzează și probleme cardiace. Este o afecțiune genetică care afectează o serie de sisteme ale corpului.
• Nu există tratament actual și nici proceduri speciale pentru această afecțiune. Tratamentul are ca scop atenuarea diferitelor aspecte ale sindromului, cum ar fi cardiomiopatia hipertrofică și educația specială pentru a susține dificultățile de învățare.

simptome

Cele mai multe dintre semnele sindromului Costello nu apar la naștere, dar apar pe măsură ce copilul începe să crească.

Greutatea la naștere este de obicei normală sau puțin peste medie, dar copilul va crește mai lent decât majoritatea copiilor.

Simptomele includ:

• înălțime mică și creștere lentă
• Dizabilitate intelectuală
• întârziere în dezvoltare
• dificultate la alăptare
• cap mare
• piele moale, în special pe brațe și picioare
• pliuri adânci pe palmele mâinilor și tălpile picioarelor
• urechi joase, lobi groși sau ambele
• conexiuni flexibile
• gura mare
• suprafața feței pare aspră
• strabism
• probleme cardiace, inclusiv ritm cardiac anormal
• probleme dentare
• tendonul lui Ahile strâns
• calusuri groase și unghii de la picioare

complicatii

Sindromul Costello este o afecțiune complexă, multisistemică, iar aceasta poate duce la diverse complicații.

Bebelușii nu se pot hrăni pe cale orală până la vârsta de 2 până la 4 ani sau în jurul orei în care încep să vorbească.

Problemele cardiovasculare apar adesea încă din copilărie, deși simptomele pot să nu apară decât mai târziu. Acestea includ defecte cardiace congenitale și hipertrofie cardiacă. Persoana poate prezenta tahicardie sau bătăi rapide ale inimii, aritmii sau ritmuri neregulate ale inimii.

Macrocefalie sau creșterea excesivă a creierului este observată la 50% dintre pacienți. Acest lucru poate duce la malformația Chiari, un defect structural al creierului găsit la 32% dintre oameni, potrivit unui studiu. Convulsiile par să afecteze 20 până la 50% dintre persoanele cu această afecțiune.

Pot să apară întârzierea creșterii osoase, densitatea osoasă scăzută și un risc mai mare de fracturi osoase și osteoporoză. Suplimentele de vitamina D și calciu pot ajuta.

Tumorile pot dezvolta, cel mai frecvent papiloame, excrescențe mici care seamănă cu verucile, în special în jurul nasului, gurii și anusului.

Persoanele cu sindrom Costello sunt predispuse să dezvolte atât tumori canceroase, cât și necanceroase. Cancerele includ rabdomiosarcomul, neuroblastomul și carcinomul celular tranzitoriu.

Alte două afecțiuni genetice cu simptome similare sunt sindromul Noonan și sindromul cardiovascular (CFC). Simptomele suprapuse fac dificilă diagnosticarea sindromului Costello în timpul copilăriei.

cauze

Sindromul Costello este o tulburare genetică rezultată din mutații ale genei HRAS. Aceasta este gena care instruiește organismul să producă o proteină cunoscută sub numele de H-Ras. H-Ras promovează creșterea și diviziunea celulară.

Mutațiile genei HRAS care apar în sindromul Costello determină celulele să crească și să se dividă tot timpul, și nu doar atunci când sunt instruiți să facă acest lucru.

Acest lucru poate duce la creșterea tumorii atât canceroase, cât și non-canceroase și este probabil să stea la baza altor simptome.

O mutație a genei HRAS poate afecta, de asemenea, producția de fibre elastice în țesut. Aceste fibre sunt vitale pentru structuri precum plămânii, pielea și vasele mari de sânge, inclusiv aorta.

Fibrele sunt importante pentru menținerea părului și a pielii puternice și pentru prevenirea sexului timpuriu și pentru menținerea integrității și rezistenței vaselor de sânge și a țesutului pulmonar.

Trebuie doar să moșteniți o copie a genei HRAS mutante pentru a dezvolta sindromul Costello. Acest tip de moștenire genetică este cunoscut ca autosomal dominant.

Majoritatea cazurilor de sindrom Costello sunt asociate cu noi mutații în care nu există istoric familial al afecțiunii.

diagnostice

Sindromul Costello este foarte rar, așa că este puțin probabil ca un medic să-l suspecteze imediat.

Medicul va începe prin a evalua înălțimea copilului, mărimea capului și greutatea la naștere.

Următorul pas include testarea genetică moleculară. Analiza secvenţială se face pe gena HRAS pentru a vedea dacă există o mutaţie asociată cu sindromul Costello.

tratament

Nu există nici un tratament pentru sindromul Costello, nici un tratament specific, dar aspecte ale sindromului, cum ar fi bolile de inimă, cardiomiopatia hipertrofică, pot fi tratate în mod specific.

Modalități de a ajuta o persoană să gestioneze această afecțiune:

• ajutarea copilului să depășească dificultățile de hrănire în timpul copilăriei
• tratamentul problemelor cardiace
• furnizarea de educație specială

Cercetătorii caută o modalitate eficientă de a trata afecțiunea la nivel genetic.

Alte activități includ:

• profesională și fizioterapie
• interventie chirurgicala pentru prelungirea tendonului lui Ahile
• îndepărtarea papiloamelor cu crioterapie

prognoza

Speranța de viață a unei persoane cu sindrom Costello nu a fost studiată oficial. Studiile arată că, dacă apare letalitatea, aceasta poate fi rezultatul unor complicații precum o problemă cardiacă.

Diagnosticul bolilor ereditare rare la copii cauzate de mutații ale genelor structurale este încă destul de dificil și se bazează pe semne clinice și fenotipice caracteristice. Articolul prezintă un caz clinic de diagnosticare a unei boli ereditare rare la un nou-născut - sindromul Costello.

Cazul bolilor rare la nou-născut

Diagnosticarea tulburărilor genetice rare la copii, cauzate de mutații ale genelor structurale, la zi, este destul de complexă și se bazează pe caracteristicile clinice și fenotipice caracteristice. Articolul prezintă un caz de diagnostic al unei boli ereditare rare a nou-născutului – sindromul Costello.

În ultimul deceniu, metodele de diagnosticare de înaltă tehnologie au fost introduse în mod activ în practica medicului, cu toate acestea, majoritatea sindroamelor ereditare sunt diagnosticate în principal pe baza unui tablou clinic caracteristic. O astfel de boală este sindromul Costello. Această boală genetică rară a fost descrisă pentru prima dată în 1977 de dr. Jack Costello din Noua Zeelandă. Apariția sa este de 1 din 24 de milioane de oameni. În prezent, sunt înregistrați aproximativ 300 de pacienți cu acest sindrom. Apariția bolii este asociată cu o mutație a genei HRAS pe brațul scurt al cromozomului 15 (11p15.5), care este localizat în 12 sau 13 codoni. Această genă codifică sinteza proteinei HRAS hiperactive, care provoacă diviziunea celulară hiperactivă continuă și creșterea celulelor. Boala este moștenită în mod autosomal dominant. O proporție semnificativă de probe au mutații spontane, apar cazuri sporadice de boală. Bărbații și femeile suferă în mod egal. Pacienții cu sindrom Costello sunt de obicei infertili.

Deoarece semnele fenotipului fetal sunt nespecifice și sindromul este rar, problema diagnosticului prenatal nu se pune. Examenul cu ultrasunete relevă însă polihidramnios în 90% din cazuri, brahicefalie și scurtarea humerusului și femurului pot fi observate la făt.

Sindromul Costello este diagnosticat clinic. Criteriile formale de diagnosticare pentru sindromul Costello nu au fost încă dezvoltate, dar principalele simptome unice ale bolii fac ca pacienții să fie recunoscuti la orice vârstă.

Perioada neonatală se caracterizează prin macrocefalie relativă, o față caracteristică cu o gură mare, o punte largă a nasului, o frunte mare și plierea excesivă a pielii. Principalul simptom clinic la această vârstă este disfagia (95% dintre copii) cu apetit păstrat și reflex de sugere. Problemele de hrănire necesită utilizarea unei sonde nazogastrice și, în unele cazuri, a unei gastrostomie. Printre semnele care apar frecvent se numara o pliere profunda a pielii pe palme si picioare, hiperpigmentare in pliuri naturale, de-a lungul liniei mediane a abdomenului, un halou in jurul mameloanelor. Modificări ale sistemului cardiovascular apar la 87% dintre copiii cu sindrom Costello și se caracterizează prin diferite forme de tahicardie atrială, cardiomiopatia hipertrofică este tipică. Malformațiile cardiace congenitale apar în 44%. Cea mai frecventă formă de malformație este stenoza neprogresivă a valvei pulmonare. Tulburările cardiace sunt prezente mai des în copilărie sau copilărie timpurie, dar pot fi diagnosticate la orice vârstă. În 50% din cazuri pot fi detectate diverse hernii, formarea de papiloame în jurul gurii și nasului. Papiloamele absente în copilărie pot apărea la copiii mai mici; 15% dintre pacienți prezintă risc de neoplasme maligne. La copiii cu vârsta cuprinsă între 8-10 ani se înregistrează mai des neuroblastoamele și rabdomiosarcoamele, la adolescenți - carcinom cu celule tranziționale al vezicii urinare. . Copiii cu vârsta cuprinsă între 4-12 ani au probleme ortopedice (cifoscolioză, hipermobilitate la nivelul articulațiilor, torticolis, „tendon calcanean strâns”).

Se atrage atenția asupra hipotensiunii arteriale severe, întârzierii creșterii postnatale, iritabilitate. Retardarea mintală este prezentă la toți pacienții. Copiii cu sindrom Costello se disting prin sociabilitate și prietenie. Adolescenții au întârziat sau întrerupt pubertatea. Datorită cifoscoliozei în creștere, îmbătrânirii pielii și părului rar, pacienții arată mai în vârstă decât vârsta lor.

Tratamentul bolii este nespecific. În perioada neonatală, este asociată cu asigurarea unei alimentații adecvate, funcțiile cognitive se îmbunătățesc sub influența terapiei energizo-tropice și a programelor educaționale comportamentale individuale inițiate timpuriu. Copiii cu probleme cardiace sunt observați și tratați de un cardiolog conform standardelor existente.

Iată propriul nostru caz de diagnostic clinic al unui copil cu sindrom Costello.

Fata S. a fost internată în secția de patologie neonatală a Spitalului Clinic Republican de Copii din Kazan din maternitate la vârsta de 9 zile din cauza dificultății de hrănire și a prezenței stigmatelor multiple de disembriogeneză pentru diagnostic. S-a născut din a 2-a sarcină, care a decurs fără complicații. Părinții copilului se consideră sănătoși. Mama are 26 de ani, tatăl 32 de ani, nu prezintă riscuri profesionale. Nașterea a 2-a pe o perioadă de 40 de săptămâni, cu o durată totală de 4 ore și 20 de minute. La naștere s-a observat polihidramnios, lichidul amniotic a fost ușor. Scorul Apgar la naștere a fost de 8-8 puncte, greutate -3000 grame, lungime 50 cm, circumferința capului 34 cm.

La internare, starea copilului a fost evaluată ca gravă, scăderea în greutate în maternitate a fost de 14% și a fost egală cu 2585 de grame până la momentul internării. De la naștere, copilul are o hiperpliere pronunțată a pielii extremităților superioare și inferioare, hipertricoză a umerilor și șoldurilor, spatelui, feselor, hipertelorism al fisurilor palpebrale, o frunte mare, o gură mare cu o despicătură transversală, pigmentare în pliuri naturale ale pielii și hipertrofie a clitorisului. În ceea ce privește activitatea neuro-reflexă, a fost detectată o ușoară hipotonie musculară difuză, reflexele au fost evocate cu epuizare, activitatea motrică spontană a fost moderată. Dimensiunea unei fontanele mari este de 3x3 cm.Sugerea a fost dificilă din cauza macrostomiei. Respirația puerilă, zgomote cardiace de sonoritate suficientă, un suflu sistolic non-asper a fost determinat de-a lungul marginii stângi a sternului, ritmul cardiac a fost de 136-140 pe minut. Abdomenul era moale, ficatul era palpabil la 1 cm de marginea dreaptă a arcului costal, splina nu era palpabilă. Scaunul era obișnuit. Fata a fost consultată de un endocrinolog pentru a determina nivelurile de glicemie, 17-OH progesteron, raport Na/K, cortizol, TSH, nivelurile de tiroxină. Toate constantele biochimice studiate s-au încadrat în valori acceptabile din punct de vedere fiziologic, nu a fost detectată nicio patologie endocrină. Cariotiparea efectuată a determinat cariotipul normal al fetei 46, XX. O examinare suplimentară cu ultrasunete a evidențiat semne de afectare hipoxică-ischemică a creierului cu o expansiune a ventriculului lateral stâng până la 4,5 mm, hemoragie periventriculară de gradul 1 pe stânga, pielectazia fisurată a rinichiului drept, ficatul, splina nu au fost modificate, a fost determinată o inflexiune în zona gâtului vezicii biliare. Ecocardiografia Doppler a evidențiat un foramen oval deschis de 3,6 mm, insuficiență tricuspidiană de gradul 2-3 cu hipertensiune pulmonară, stenoză ușoară a arterei pulmonare. Pe baza studiului s-a stabilit un diagnostic clinic: ischemie cerebrală de gradul II, PVK de gradul I pe stânga, un sindrom de disfuncții vegetativ-viscerale. Cardiopatie tranzitorie, HK0. Stenoza arterei pulmonare de grad ușor, LLC, PDA în stadiul de închidere. Copilul a fost tratat: hrănire printr-un tub cu un amestec de „Nestogen” la fiecare 2,5 ore, digerare a alimentelor, nu s-a observat regurgitare, a primit parenteral vitamina B6, piracetam, citoflavină, terapie prin perfuzie - o soluție de glucoză cu electroliți, supliment de proteine ​​cu amino. s-a efectuat acizi. Copilul a fost consultat de un genetician, pe baza constatărilor clinice ale unui fenotip caracteristic, a fost suspectat sindromul de malformație, sindromul Costello? Prezența principalelor caracteristici diagnostice - disfagia, hiperplierea pielii, trăsăturile faciale caracteristice, afectarea sistemului cardiovascular cu stenoză a arterei pulmonare, sindromul hidrocefalic emergent - ne-a permis stabilirea unui diagnostic prezumtiv. Fata a fost externată după 12 zile cu ameliorare, la vârsta de 21 de zile de viață cu o greutate corporală de 2925 (+340 gr.) pe sonda de hrănire cu formulă de lapte, sub supravegherea unui pediatru local, neuropatolog, genetician, cardiolog. . În timpul observării dinamice la vârsta de 6 luni, copilul are încă o încălcare a înghițirii amestecului de lapte, anxietate atunci când se hrănește cu un mamelon. Se hrănește printr-un tub cu 140 ml amestec de lapte adaptat, greutatea corporală este de 6630 grame, lungimea este de 63 cm, circumferința capului este de 42,5 cm.Hirsutism, hiperpigmentare pe față, hipoplazie a organelor genitale, încrețire excesivă a pielii la extremități. , rămâne suflu sistolic de-a lungul marginii stângi a sternului. Există o întârziere în dezvoltarea psihomotorie. Copilul nu se răstoarnă, nu stă (Fig. 1, 2).

Figura 1. Chipul unui copil cu sindrom Castello

Figura 2. Hirsutismul și încrețirea pielii la un copil cu sindrom Castello

Examenul ecografic de control a observat extinderea ventriculului 3 până la 6,5 ​​mm, dilatarea ventriculului lateral stâng până la 11,8 mm, scăderea diferențierii corticalei și medularei ambilor rinichi și persistenta pielectaziei fisurate a rinichiului drept. . Pe ECHO-CS persistă stenoza arterei pulmonare, regurgitare tricuspidiană de 2-3 grade cu hipertensiune pulmonară. Hrănirea adecvată a copilului în prima jumătate a anului a făcut posibilă menținerea creșterii în greutate normative, cu toate acestea, mai târziu, este posibilă o întârziere în dezvoltarea fizică din cauza disfagiei persistente.

În literatura internă există un singur raport despre un pacient cu sindrom Costello. Acest caz de diagnosticare clinică poate fi de interes științific și practic pentru neonatologi și pediatri.

N.Kh. Gabitova, F.M. Kazakova, R.N. Khakimova

Universitatea de Stat de Medicină din Kazan

Spitalul Clinic Republican pentru Copii al Ministerului Sănătății din Republica Tadjikistan

Gabitova Nailya Khusainovna — candidat la științe medicale, profesor asociat al Departamentului de pediatrie spitalicească

Literatură:

1. Abe Y., Aoki Y., Kuriyama S., Kawame H., Okamoto N., Kurasawa K., Ohashi H., Mizuno S., Ogata T., Kure S., Niihori T., Matsubara Y. Epidemiologic caracteristicile sindromului Costello și sindromului cardio-facio-cutanat: constatări din primul sondaj la nivel național. Chicago, IL // Reuniunea internațională privind sindroamele genetice ale căii Ras/MAPK. - 2011.

2. Axelrad M.E., Glidden R., Nicholson L., Gripp K.W. Abilități de adaptare, caracteristici cognitive și comportamentale ale sindromului Costello // Am. J. Med. Genet. A. - 2004. - Vol. 128A. - P. 396-400.

3. Axelrad M.E., Nicholson L., Stabley D.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Evaluarea longitudinală a caracteristicilor cognitive în sindromul Costello // Am. J. Med. Genet. A. - 2007. - Vol. 143A. - P. 3185-93.

4. Axelrad M.E., Schwartz D.D., Katzenstein J.M., Hopkins E., Gripp K.W. Funcționarea neurocognitivă, adaptativă și comportamentală a persoanelor cu sindrom Costello: o revizuire // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. - 2011. - Vol. 157. - P. 115-22.

5. Gripp K.W. Predispoziţia tumorală în sindromul Costello // Am. J. Med. Genet. C Semin. Med. Genet. - 2005. - Vol. 137C. - P. 72-7.

6. Gripp K.W., Lin A.E., Staley D.L. et al. Analiza mutației HRAS în sindromul Costello: corelația genotipului și fenotipului // Am. J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 140A. - P. 1-7.

7. Gripp K.W., Lin A.E., Nicholson L. et al. Delimitarea în continuare a fenotipului rezultat din mutația germlinei BRAF sau MEKI ajută la diferențierea sindromului cardio-facio-cutaneos de sindromul Costello // Am. Y. Med. Genet. - 2007. - Vol. 143A. - P. 1472-1480.

8. Gripp K.W., Hopkins E., Sol-Church K., Stabley D.L., Axelrad M.E., Doyle D., Dobyns W.B., Hudson C., Johnson J., Tenconi R., Graham G.E., Sousa A.B., Heller R., Piccione M., Corsello G., Herman G.E., Tartaglia M., Lin A.E. Analiza fenotipică a indivizilor cu sindrom Costello din cauza HRAS p.G13C. // Am. J. Med. Genet. Parte. A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 706-716.

9. Kozlova S.I., Demikova N.S., Semanova E., Blinnikova O.E. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală. - M.: Practică, 1996. - C. 122-123.

10. Kerr B., Delrue M.-A., Sigaudy S. et al. Corelația genotip-fenotip în sindromul Costello: analiza mutației HRAS în 43 de cazuri // J. Med. Genet. - 2006. - Vol. 43. - P. 401-405.

11. Lin A.E., O’Brien B., Demmer L.A., Almeda K.K., Blanco C.L., Glasow P.F., Berul C.I., Hamilton R., Michel Innes A., Lauzon J.L., Sol-Church K., Gripp K.W. Caracteristicile prenatale ale sindromului Costello: constatări ultrasonografice și tahicardie atrială // Prenat. Diag. - 2009. - Vol. 29.-P. 682-90.

12. Lin A.E., Alexander M.E., Colan S.D., Kerr B., Rauen K.A., Noonan J., Baffa J., Hopkins E., Sol-Church K., Limongelli G., Digilio M.C., Marino B., Ines A.M., Aoki Y., Silberbach M., Del-Rue M.A., While S.M., Hamilton R.M., O'Connor W., Grossfeld P.D., Smoot L.B., Padera R.F., Gripp K.W. Analize clinice, patologice și moleculare ale anomaliilor cardiovasculare în sindromul Costello: A Ras/MAPK Pathway syndrome // Am. J. Med. Genet. Partea A. - 2011. - Vol. 155A. - P. 486-507.

13. Vasina T.N., Zubtsova T.I. şi altele // Buletinul Rus de Perinatologie şi Pediatrie. - 2010. - Nr. 5.

1. Yoon S, Seger R. Kinaza reglată de semnal extracelular: mai multe substraturi reglează diverse funcții celulare. factori de crestere. 2006;24(1):21-44. doi: 10.1080/02699050500284218
2. Rauen KA. RASopatiile. Revizuirea anuală a genomicii și geneticii umane. 2013;14(1):355-369. doi: 10.1146/annurev-genom-091212-153523
3. Bos JL. Oncogene RAS în cancerul uman: o revizuire. cercetarea cancerului. 1989 1 septembrie 1989;49(17):4682-4689.
4. Carragher L, Pritchard C, Aldridge V, Giblett S, Jin H, Foster C și colab. Modele de șoarece pentru cancerele induse de BRAF. Tranzacții ale Societății Biochimice. 2007;35(5):1329. doi:10.1042/bst0351329
5. Wallace M, Marchuk D, Andersen L, Letcher R, Odeh H, Saulino A, et al. Gena neurofibromatozei de tip 1: identificarea unui transcript mare perturbat la trei pacienți NF1. Ştiinţă. 1990;249(4965):181-186. doi:10.1126/science.2134734
6. Cizmarova M, Kostalova L, Pribilincova Z, Lasabova Z, Hlavata A, Kovacs L, et al. Rasopatii - sindroame dismorfe cu statură mică și risc de malignitate. Reglementări endocrine. 2013;47(04):217-222. doi:10.4149/endo_2013_04_217
7. Kratz CP, Rapisuwon S, Reed H, Hasle H, Rosenberg PS. Cancer în sindroamele Noonan, Costello, cardiofaciocutanat și LEOPARD. Jurnalul American de Genetică Medicală Partea C: Seminarii de Genetică Medicală. 2011;157(2):83-89. doi:10.1002/ajmg.c.30300
8. Tartaglia M, Gelb BD, Zenker M. Sindromul Noonan și tulburările asociate clinic. Cele mai bune practici și cercetare clinică endocrinologie și metabolism. 2011;25(1):161-179. doi: 10.1016/j.beem.2010.09.002
9. Malaquias AC, Brasil AS, Pereira AC, Arnhold IJP, Mendonca BB, Bertola DR și colab. Standardele de creștere ale pacienților cu sindroame asemănătoare Noonan și Noonan cu mutații în calea RAS/MAPK. Jurnalul American de Genetică Medicală Partea A. 2012;158A(11):2700-2706. doi:10.1002/ajmg.a.35519
10. Noordam K, van der Burgt I, Brunner HG, Otten BJ. Relația dintre severitatea clinică a sindromului Noonan și creșterea, secreția hormonului de creștere (GH) și răspunsul la tratamentul cu GH. Journal of Pediatric Endocrinology and Metabolism. 2002;15(2). doi: 10.1515/jpem.2002.15.2.175.
11. Binder G, Neuer K, Ranke MB, Wittekindt NE. Mutațiile PTPN11 sunt asociate cu rezistența ușoară a hormonilor de creștere la persoanele cu sindrom Noonan. Jurnalul de Endocrinologie Clinică și Metabolism. 2005;90(9):5377-5381. doi:10.1210/jc.2005-0995
12. van der Burgt I. Jurnalul Orphanet de Boli Rare. 2007;2(1):4. doi: 10.1186/1750-1172-2-4
13. Tartaglia M, Mehler EL, Goldberg R, Zampino G, Brunner HG, Kremer H și colab. Mutațiile în PTPN11, care codifică proteina tirozin fosfatază SHP-2, cauzează sindromul Noonan. Genetica naturii. 2001;29(4):465-468. doi:10.1038/ng772
14. Tartaglia M, Pennacchio LA, Zhao C, Yadav KK, Fodale V, Sarkozy A, et al. Mutațiile SOS1 cu câștig de funcție provoacă o formă distinctivă a sindromului Noonan. Genetica naturii. 2006;39(1):75-79. doi:10.1038/ng1939
15. Zenker M, Horn D, Wieczorek D, Allanson J, Pauli S, van der Burgt I, et al. SOS1 este a doua cea mai frecventă genă Noonan, dar nu joacă un rol major în sindromul cardio-facio-cutanat. Jurnalul de Genetică Medicală. 2007;44(10):651-656. doi:10.1136/jmg.2007.051276
16. Pandit B, Sarkozy A, Pennacchio LA, Carta C, Oishi K, Martinelli S, et al. Mutațiile RAF1 cu câștig de funcție provoacă sindroame Noonan și LEOPARD cu cardiomiopatie hipertrofică. Genetica naturii. 2007;39(8):1007-1012. doi:10.1038/ng2073
17. Razzaque MA, Nishizawa T, Komoike Y, Yagi H, Furutani M, Amo R, et al. Mutațiile de creștere a funcției liniei germinale în RAF1 cauzează sindromul Noonan. Genetica naturii. 2007;39(8):1013-1017. doi:10.1038/ng2078
18. Gremer L, Merbitz-Zahradnik T, Dvorsky R, Cirstea IC, Kratz CP, Zenker M, et al. Mutațiile KRAS ale liniei germinale provoacă proprietăți biochimice și fizice aberante care conduc la tulburări de dezvoltare. mutație umană. 2011;32(1):33-43. doi:10.1002/humu.21377
19. Cirstea IC, Kutsche K, Dvorsky R, Gremer L, Carta C, Horn D, et al. Un spectru restrâns de mutații NRAS provoacă sindromul Noonan. Genetica naturii. 2009;42(1):27-29. doi:10.1038/ng.497
20. Sarkozy A, Carta C, Moretti S, Zampino G, Digilio MC, Pantaleoni F, et al. Mutații GermlineBRAF în sindroamele Noonan, LEOPARD și cardiofaciocutanate: diversitatea moleculară și spectrul fenotipic asociat. mutație umană. 2009;30(4):695-702. doi:10.1002/humu.20955
21. Komatsuzaki S, Aoki Y, Niihori T, Okamoto N, Hennekam RCM, Hopman S, et al. Analiza mutațiilor genei SHOC2 în sindromul asemănător Noonan și în bolile hematologice maligne. Jurnalul de genetică umană. 2010;55(12):801-809. doi:10.1038/jhg.2010.116
22. Cordeddu V, Di Schiavi E, Pennacchio LA, Ma "ayan A, Sarkozy A, Fodale V, et al. Mutația lui SHOC2 promovează N-miristoilarea aberantă a proteinei și provoacă sindromul asemănător Noonan cu păr anagen liber. Genetica naturii. 2009;41(9):1022-1026. doi: 10.1038/ng.425
23. Martinelli S, De Luca A, Stellacci E, Rossi C, Checquolo S, Lepri F, et al. Mutațiile heterozigote ale liniei germinale în gena supresoare de tumori CBL provoacă un fenotip asemănător sindromului Noonan. Jurnalul American de Genetică Umană. 2010;87(2):250-257. doi:10.1016/j.ajhg.2010.06.015
24. Niemeyer CM, Kang MW, Shin DH, Furlan I, Erlacher M, Bunin NJ și colab. Mutațiile CBL ale liniei germinale cauzează anomalii de dezvoltare și predispun la leucemie mielomonocitară juvenilă. Genetica naturii. 2010;42(9):794-800. doi:10.1038/ng.641
25. Aoki Y, Niihori T, Banjo T, Okamoto N, Mizuno S, Kurosawa K, et al. Mutațiile câștig-de-funcție în RIT1 cauzează sindromul Noonan, un sindrom al căii RAS/MAPK. Jurnalul American de Genetică Umană. 2013;93(1):173-180. doi:10.1016/j.ajhg.2013.05.021
26. Williams VC, Lucas J, Babcock MA, Gutmann DH, Korf B, Maria BL. Neurofibromatoza tip 1 revizuită. Pediatrie. 2009;123(1):124-133. doi:10.1542/peds.2007-3204
27. Sarkozy A, Digilio M, Dallapiccola B. Sindromul leopardului. Jurnalul Orphanet de Boli Rare. 2008;3(1):13. doi: 10.1186/1750-1172-3-13
28. Revencu N, Boon LM, Mendola A, Cordisco MR, Dubois J, Clapuyt P, et al. Mutații RASA1 și fenotipuri asociate în 68 de familii cu malformații capilare-malformații arteriovenoase. mutație umană. 2013;34(12):1632-1641. doi:10.1002/humu.22431
29. Boon LM, Mulliken JB, Vikkula M. RASA1: fenotip variabil cu malformații capilare și arteriovenoase. Opinie curentă în Genetică și dezvoltare. 2005;15(3):265-269. doi: 10.1016/j.gde.2005.03.004
30. Rauen KA. HRAS și sindromul Costello. genetica clinica. 2007;71(2):101-108. doi: 10.1111/j.1399-0004.2007.00743.x
31. Siegel DH, Mann JA, Krol AL, Rauen KA. Fenotipul dermatologic în sindromul Costello: consecințele dereglării Ras în dezvoltare. Jurnalul Britanic de Dermatologie. 2012;166(3):601-607. doi: 10.1111/j.1365-2133.2011.10744.x
32. Niihori T, Aoki Y, Narumi Y, Neri G, Cavé H, Verloes A, et al. Mutațiile KRAS și BRAF ale liniei germinale în sindromul cardio-facio-cutanat. Genetica naturii. 2006;38(3):294-296. doi:10.1038/ng1749
33. Rodriguez-Viciana P, Oses-Prieto J, Burlingame A, Fried M, McCormick F. O holoenzimă fosfatază compusă din Shoc2/Sur8 și subunitatea catalitică a PP1 funcționează ca un efector M-Ras pentru modularea activității Raf. Celula moleculară. 2006;22(2):217-230. doi: 10.1016/j.molcel.2006.03.027
34. Nava C, Hanna N, Michot C, Pereira S, Pouvreau N, Niihori T, et al. Sindroamele cardio-facio-cutanate și Noonan datorate mutațiilor în calea de semnalizare RAS/MAPK: relații genotip fenotip și suprapunere cu sindromul Costello. Jurnalul de Genetică Medicală. 2007;44(12):763-771. doi:10.1136/jmg.2007.050450
35. Yoon G, Rosenberg J, Blaser S, Rauen KA. Complicațiile neurologice ale sindromului cardio-facio-cutanat. Medicina Dezvoltarii si Neurologia Copilului. 2007;49(12):894-899. doi: 10.1111/j.1469-8749.2007.00894.x
36. Brems H, Legius E. Sindromul Legius, o actualizare. Patologia moleculară a mutațiilor în SPRED1. Revista Keio de Medicină. 2013;62(4):107-112. doi: 10.2302/kjm.2013-0002-RE
37. Roberts AE, Araki T, Swanson KD, Montgomery KT, Schiripo TA, Joshi VA, et al. Mutațiile de creștere a funcției liniei germinale în SOS1 cauzează sindromul Noonan. Genetica naturii. 2006;39(1):70-74. doi:10.1038/ng1926
38. Narumi Y, Aoki Y, Niihori T, Sakurai M, Cavé H, Verloes A, et al. Manifestările clinice la pacienții cu mutații SOS1 variază de la sindromul Noonan până la sindromul CFC. Jurnalul de genetică umană. 2008;53(9):834-841. doi:10.1007/s10038-008-0320-0
39. Fabretto A, Kutsche K, Harmsen M-B, Demarini S, Gasparini P, Fertz MC, et al. Două cazuri de sindrom Noonan cu afectare respiratorie și gastro-enterală severă și mutația SOS1 F623I. Jurnalul European de Genetică Medicală. 2010;53(5):322-324. doi: 10.1016/j.ejmg.2010.07.011
40. Wennerberg K. Superfamilia RAS dintr-o privire. Journal of Cell Science. 2005;118(5):843-846. doi:10.1242/jcs.01660
41. Kratz CP, Zampino G, Kriek M, Kant SG, Leoni C, Pantaleoni F, et al. Craniosinostoza la pacienții cu sindrom Noonan cauzată de mutațiile KRAS ale liniei germinale. Jurnalul American de Genetică Medicală Partea A. 2009;149A(5):1036-1040. doi:10.1002/ajmg.a.32786
42. Stark Z, Gillesen-Kaesbach G, Ryan MM, Cirstea IC, Gremer L, Ahmadian MR, et al. Două mutații noi KRAS ale liniei germinale: extinderea fenotipului molecular și clinic. genetica clinica. 2012;81(6):590-594. doi: 10.1111/j.1399-0004.2011.01754.x
43. Oliveira JB, Bidere N, Niemela JE, Zheng L, Sakai K, Nix CP, et al. Mutația NRAS provoacă un sindrom limfoproliferativ autoimun uman. Proceedings of the National Academy of Sciences. 2007;104(21):8953-8958. doi:10.1073/pnas.0702975104
44. Kobayashi T, Aoki Y, Niihori T, Cavé H, Verloes A, Okamoto N și colab. Analiza moleculară și clinică a RAF1 în sindromul Noonan și tulburările asociate: defosforilarea serinei 259 ca mecanism esențial pentru activarea mutanților. mutație umană. 2010;31(3):284-294. doi:10.1002/humu.21187
45. Tidyman WE, Rauen KA. RASopatiile: sindroame de dezvoltare ale dereglării căii Ras/MAPK. Opinie curentă în Genetică și dezvoltare. 2009;19(3):230-236. doi: 10.1016/j.gde.2009.04.001
46. Swaminathan G, Tsygankov A.Y. Proteinele familiei Cbl: lideri inel în reglarea semnalizării celulare. Jurnal de fiziologie celulară. 2006;209(1):21-43. doi:10.1002/jcp.20694
47. Flynn DC. Proteine ​​adaptoare. Oncogene. 2001;20(44):6270-6272. doi:10.1038/sj.onc.1204769
48. Stowe IB, Mercado EL, Stowe TR, Bell EL, Oses-Prieto JA, Hernandez H, et al. Un mecanism molecular comun stă la baza rasopatiilor umane, sindromul Legius și neurofibromatoza-1. Gene și dezvoltare. 2012;26(13):1421-1426. doi:10.1101/gad.190876.112

sindromul Costello (Carolina de Sud) este o tulburare genetică rară, definită prin prezența diferitelor tulburări de dezvoltare și a multiple malformații fizice (Martínez-Glez și Lapunzina, 2016).

Din punct de vedere clinic, se caracterizează prin: întârziere generalizată a creșterii fizice intrauterine și postnatale, configurație facială atipică, întârziere psihomotorie semnificativă, modificări cardiace, tulburări endocrine, modificări ectodermice și scheletice și o predispoziție ridicată la dezvoltarea tumorii (Martínez-Gleizes și Lapunzina, 2016) .

Persoanele afectate pot avea diverse deficiențe cognitive și/sau diverse dizabilități de dezvoltare mentală. Cu toate acestea, o trăsătură caracteristică a sindromului Costello este gradul ridicat de sociabilitate al persoanelor care suferă de acesta (Maldonado Martinez, Torres Molina și Duran Lobaina, 2016).

La nivel etiologic, reprezintă un model autosomal recesiv asociat cu mutații specifice într-o genă localizată pe cromozomul 11 ​​(Hernández-Martín și Torrelo, 2011).

Având în vedere gama largă de semne și simptome care definesc cursul clinic al sindromului Costello, diagnosticul acestuia necesită o abordare interdisciplinară. Fizice, neurologice, cardiologice etc. sunt fundamentale.

În plus, tratamentele vor fi adaptate individual pentru a controla complicațiile medicale specifice. Cel mai frecvent este că include tratamente farmacologice, chirurgicale și de reabilitare.

Caracteristicile sindromului Costello

Sindromul Costello este o boală de origine genetică congenitală care provoacă un model larg de implicare organică (Genetics Home Reference, 2016).

De obicei, este definită de tulburări în creșterea fizică și dezvoltarea cognitivă, modificări cranio-faciale și alte tipuri de malformații (Genetics Home Reference, 2016).

Cele mai frecvente tind să afecteze inima sau structura musculo-scheletică (Genetics Home Reference, 2016).

În plus, este o afecțiune medicală caracterizată prin dezvoltarea sistematică a formațiunilor tumorale (National Organization for Rare Diseases, 2016).

Diverși autori precum Martínez-Glez și Lapunzina (2016) subliniază că sindromul Costello face parte dintr-o tulburare care reprezintă o predispoziție genetică și/sau ereditară la procese canceroase și neoplazice.

Împărtășește multe caracteristici cu alte tipuri de boli, cum ar fi sindromul Noonan sau sindromul cardiofacial (Genetics Home Reference, 2016).

Toate au caracteristici comune, așa că a face un diagnostic diferențial este costisitor la începutul vieții (Genetics Home Reference, 2016).

Primele descrieri ale acestui sindrom sunt între 1971 și 1977 (Proud, 2016).

În primele sale rapoarte medicale, Costello s-a referit la unele dintre cele mai caracteristice trăsături ale acestui sindrom (Proud, 2016).

El a descris doi pacienți al căror curs clinic este definit de prezența unei greutăți anormal de mare la naștere, probleme semnificative de hrănire, configurație facială grosieră, piele fermă și hiperpigmentată, deficite cognitive și o personalitate „umoristică” (Maldonado Martínez, Torres Molina și Duran Lobaina). , 2016).

În studiile experimentale timpurii, sindromul Costello a fost considerat o boală rară. Caracteristicile sale au fost legate în principal de retardul fizic și mental (Maldonado Martinez, Torres Molina și Duran Lobaina, 2016).

Cu toate acestea, caracteristicile etiologice specifice au fost identificate în 2005 (Hernandez-Martin și Torrelo, 2011).

statistici

Sindromul Costello este clasificat ca o boală rară sau rară. Bolile rare sunt definite prin prevalența lor scăzută în populația generală (Ziua Bolilor Rare 2016).

Deși cifrele exacte variază în funcție de țară, se estimează că au o prevalență mai mică (1 din 200.000 de persoane, Ziua Bolilor Rare 2016).

Analizele epidemiologice și rapoartele clinice indică faptul că nu există mai mult de 200 sau 300 de cazuri de sindrom Costello la nivel mondial (Genectics Home Reference, 2016).

Prevalența sa a fost estimată la 1 la 300.000/1,25 milioane de oameni (Genectics Home Reference, 2016).

semne si simptome

După cum am observat deja, sindromul Costello se caracterizează printr-o patologie largă de implicare multisistem.

Grupul de lucru privind cancerul în sindroamele genetice polimorfe (2016) subliniază unele dintre cele mai frecvente în rândul persoanelor afectate:

Stunt generalizat

• Macrosomia nou-născutului: În momentul nașterii, persoanele afectate tind să cântărească mai mult decât se aștepta. Această condiție medicală are de obicei implicații importante în dezvoltarea ulterioară a obezității infantile sau a diabetului zaharat.
• Dimensiune redusă: Creșterea persoanelor afectate de acest sindrom nu atinge de obicei valoarea medie așteptată pentru grupa lor de vârstă și sex în ultimele stadii de dezvoltare. În cele mai multe cazuri, acesta este un produs al unei alimentații proaste.
• Probleme de hrănire: procesul de hrănire este adesea perturbat semnificativ din cauza dificultăților vizibile de supt și înghițire.
• Întârzierea vârstei osoase: structura osoasa se dezvolta paralel cu restul corpului. Există mai multe repere care pot fi asociate cu vârsta biologică a unei persoane. Cu sindromul Costello, sunt identificate oase imature care sunt slab dezvoltate pentru vârsta pacientului.

Modificări neurologice

• malformatie Chiari: malformatiile din zonele cerebelului si ale trunchiului cerebral pot determina deplasarea altor structuri, presiune mecanica, blocarea fluxului sanguin etc.
• Distria: Anomaliile maxilare și leziunile neurologice pot provoca modificări în producerea și articularea sunetelor vorbirii.
• Polihidromnios Când un embrion în faza de sarcină înghite lichid amniotic care îl protejează de mediul exterior, poate suferi de tulburări gastrointestinale, anencefalie, distrofie miotică, acondroplazie sau sindrom Beckwith.
• Hidrocefalie: Acumularea anormală și patologică de lichid cefalorahidian poate fi detectată în mai multe zone ale creierului. Această afecțiune poate provoca extinderea sau distrugerea diferitelor structuri nervoase. Simptomele tind să varieze, deși cele mai frecvente sunt confuzia, somnolența, cefaleea, vederea încețoșată, convulsiile etc.
• Convulsii: pot exista episoade de agitație motorie, spasme musculare, pierderea conștienței sau senzații anormale din cauza activității neuronale dezorganizate.
• Dizabilitate intelectuală: prezența modificărilor cognitive și a nivelului intelectual diferit este comună printre.

Tulburări cranio-faciale

• Macrocefalie: Structura generală a capului este de obicei reprezentată de o dimensiune anormal de mare. Perimetrul craniului depășește de obicei valorile medii așteptate pentru vârsta și sexul pacientului.
• Dorul Facia: trăsăturile faciale sunt de obicei foarte accentuate. Structurile care alcătuiesc fața sunt de obicei mai mari decât în ​​mod normal. În plus, acestea sunt însoțite de diverse malformații.
• Punte nazală deprimată: linia mediană a nasului are de obicei o configurație plată și înfundată.
• Narinas antevertite: Nările reprezintă o poziție modificată. Sunt situate în direcția planului frontal.
• nas scurt: Structura generala a nasului este in general mica, cu putina dezvoltare in fata.
• sprancene groase: sprancenele capata o configuratie grosola, sunt reprezentate de o structura larga si dens populata.
• Pstoza: Ochii și orbitele pot fi mai depărtate decât era de așteptat. La nivel vizual, vedem ochi foarte divizați.
• nistagmus: Ochii pot prezenta mișcări involuntare, repetitive, spasmodice și asincrone.
• Pliuri epice: Pot apărea cute sau exces de piele la terminalele pleoapelor superioare.
• strabism R: un ochi al ochiului poate fi deviat de la planul sau linia de vedere. Cel mai obișnuit este să observați ochiul întors spre interior sau spre exterior de la linia mediană a feței.
• gura lunga: atât gura cât și buzele sunt de obicei mari. Ele prezintă o structură mai largă decât de obicei.
• Hiperplazie gingivală: Gingiile sunt umflate sau mai mari decât de obicei. Acest lucru poate afecta întreaga structură a cavității bucale sau anumite zone ale gingiei.
• Ocluzie slabă a dinților Din cauza malformațiilor cranio-faciale, dinții tind să fie nealiniați și nestructurați. De obicei, îngreunează hrănirea.
• cer animat cerul gurii sau cerul gurii sună foarte îngust. Această patologie interferează cu dezvoltarea și plasarea limbii și creșterea dinților.
• Urechi de implantare joasă: Urechile sunt de obicei într-o poziție mai joasă decât de obicei.
• Căști Large Pavilion: Structurile globale ale urechilor ar trebui să fie supradezvoltate, arătând dimensiuni crescute.
• disfonie Este posibil ca multe victime să aibă o voce răgușită sau foarte gravă. În multe cazuri, acestea sunt asociate cu anomalii ale corzilor vocale.

Manifestări musculo-scheletice

• gât scurt R: Structura gâtului nu se dezvoltă normal. Reprezentarea distanței reduse dintre tors și cap.
• Hipotensiune musculară: Prezența tonusului muscular redus determină o flaciditate semnificativă la nivelul membrelor și a altor grupe musculare.
• Falangele distale late structura osoasă a degetelor de la mâini și de la picioare este de obicei lată. În plus, poate exista hiperextensie la nivelul degetelor.
• scolioza: Structura osoasă a coloanei vertebrale poate avea o curbură sau deviație anormală.
• Scurtarea tendonului lui Ahile: Tendonul din spatele gleznei nu este suficient de lung, provocând durere și probleme de mobilitate.

Modificări epiteliale

• Unghii hipoplazice: unghiile mâinilor și picioarelor aproape nu sunt formate. De obicei, apar o structură foarte fină și o textură anormală.
• Piele hiperpigmentată: Prezența petelor pe piele este o altă trăsătură centrală a acestui sindrom. De obicei, au o culoare închisă, ușor de recunoscut.
• Roșeață a pielii de pe brațe și picioare: Excesul de piele poate fi observat în diferite zone ale corpului, în special la nivelul brațelor și picioarelor.
• papiloame: Este posibil să se identifice tumori benigne în zonele din apropierea gurii. De obicei sunt mici și asimptomatici.
• Par cret: părul prezintă de obicei o distribuție anormală sau rară în unele zone. Cel mai frecvent este ca cei afectati au parul cret.

Anomalii cardiace

• disritmie: este posibil să se detecteze o modificare semnificativă a ritmului cardiac.
• defecte cardiace congenitale: prezența variabilă a stenozei aortice, comunicarea interuriculară sau interventriculară, printre altele.
• Cardiomiopatie hipertropica are loc o îngroșare a miocardului cardiac, care provoacă tulburări circulatorii și pomparea sângelui.

Formațiuni tumorale

O altă caracteristică cardinală a sindromului Costello este apariția proceselor tumorale, benigne și maligne.

Unele dintre cele mai frecvente tumori din această boală sunt neuroblastoamele, rabomiosarcomul și cancerul vezicii urinare.

cauze

Cauza sindromului Costello este genetică și este asociată cu o mutație specifică pe cromozomul 11 ​​la locația 12p15.5 (Hernández-Martín și Torrelo, 2011).

Prezența factorilor ereditari sau a unei mutații de novo în gena HRAS este responsabilă pentru evoluția clinică caracteristică acestei boli (Genetics Home Reference, 2016).

Gena HARAS este responsabilă pentru crearea diferitelor instrucțiuni biochimice pentru producerea unei proteine ​​numite H-RAS, cu rol fundamental în creșterea și diviziunea celulară (Genetics Home Reference, 2016).

diagnostice

Diagnosticul sindromului Costello presupune o amplă evaluare medicală multidisciplinară:

• Istoricul bolii.
• Examinare fizică.
• Examen neurologic.
• Examenul cardiologic.

În general, este nevoie de munca coordonată a numeroși specialiști și studii de laborator: tomografie computerizată, rezonanță magnetică, radiografii simple, biopsie cutanată, ecografie cardiacă etc.

În plus, studiile genetice sunt importante pentru a identifica mutații specifice și ereditatea.

tratament

Tratamentul pentru sindromul Costello se concentrează pe controlul simptomelor și complicațiilor medicale specifice asociate fiecărei zone.

Ca și în cazul diagnosticului, intervenția medicală necesită participarea diverșilor specialiști: cardiologi, ortopedi, dermatologi, oftalmologi, logopediști, nutriționiști, neuropsihologi etc.

Nu există un protocol terapeutic conceput special pentru acest sindrom. Toate intervențiile variază considerabil între cei afectați.

Pe lângă tratamentele pur fizice, farmacologice și chirurgicale, persoanele care suferă de sindromul Costello pot beneficia foarte mult de programe de educație specială, terapie psihologică, stimulare precoce, terapie ocupațională și reabilitare neuropsihologică.

link-uri

1. Hernandez-Martin A. & Torrelo A. (2011). Rasopatii: tulburări de dezvoltare cu predispoziție la cancer și manifestări cutanate. Actas Dermosifiliogr. Obținut de la Actas Dermosifiliogr.
2. Maldonado Martínez, Y., TorresMolina, A. & Duran Lobaina, D. (2016). Sindromul Costello. Prezentarea cazului. Medisur.
3. Martinez-Gleizes, V. & Lapunzina, P. (2016). sindromul Costello. Grup de lucru pentru cancer și sindroame genetice polimorfe.
4. NIH. (2016). sindromul Costello. Obținut de la Genetics Home Reference.
5. NORD. (2016). sindromul Costello. Obținut de la Organizația Națională pentru Boli Rare.
6. Mândru, V. (2016). Ghid pentru sindromul Costello diastolic. Grupul internațional de sprijin pentru sindromul Costello.

Descriere

Metoda de determinare Secvențierea

Studiul mutațiilor genei HRAS.

tip de moștenire.

Autozomal dominant. Majoritatea cazurilor sunt sporadice. Posibil mozaicism gonadal.

Gene responsabile de dezvoltarea bolii.

Gena V-HA-RAS HARVEY Șobolan SARCOM VIRAL ONCOGEN HOMOLOG este localizată pe cromozomul 11 ​​în regiunea 11p15.5. Conține 6 exoni.

Mutațiile acestei gene duc și la dezvoltarea miopatiei congenitale cu un exces de fibre musculare fusiforme, sindrom Schimmelpenning-Fuerstein-Mims; mutații somatice predispunând la cancer de sânge, nevus seboreic, cancer tiroidian folicular.

Definiţia disease.

O boală rară caracterizată prin multiple anomalii congenitale: întârziere de creștere postnatală, trăsături grosiere ale feței, modificări ale pielii, hipotensiune difuză și patologie cardiacă (cardiomiopatie hipertrofică, malformații cardiace congenitale, aritmie). Există o predispoziție la dezvoltarea tumorilor.

Patogenie și tablou clinic.

Gena HRAS aparține grupului de oncogene RAS ale căror proteine ​​sunt GDP/GTP, proteine ​​de legare implicate în transducția semnalului intracelular.

Manifestări clinice ale sindromului Costello: dermatologice - prezența excesului de piele la nivelul gâtului, palmelor, tălpilor picioarelor (cu hiperkeratoză a palmelor și tălpilor și îngroșarea pielii flasce a mâinilor și picioarelor), acantoză neagră, piele închisă la culoare, papiloame; lipsa dezvoltării active în primele luni după naștere duce la o statură mică, în ciuda creșterii normale în greutate mai târziu în viață; cardiomiopatia este un simptom comun, dar alte forme de patologie viscerală sunt rare; hiperextensibilitatea degetelor și picioarelor este frecventă; există un deficit intelectual ușor până la moderat, majoritatea pacienților sunt sociabili și prietenoși.

În ceea ce privește manifestările clinice, sindromul Costello se suprapune în mare măsură cu sindromul Noonan.

În perioada neonatală se atrage atenția asupra macrocefaliei relative, față caracteristică cu o gură mare, buze groase, plierea excesivă a pielii, o punte largă a nasului, o frunte mare, epicantus. Cel mai impresionant simptom clinic este disfagia (95% dintre copii). În același timp, pofta de mâncare și reflexul de supt sunt păstrate. De remarcat plierea profundă a pielii de pe palme și picioare, hipercheratoză palmoplantară, hiperpigmentarea pielii în pliuri naturale, de-a lungul liniei mediane a abdomenului, hiperpigmentarea areolei mameloanelor. Adesea există papiloame în jurul gurii, în ajunul nasului și perianal. În 50% din cazuri sunt detectate diferite hernii. Atenție la hipotensiune arterială severă, o întârziere bruscă a dezvoltării fizice, motorii și neuropsihice, anxietate, iritabilitate. Deja în primul an de viață pot apărea semne de stenoză a valvei pulmonare, cardiomiopatie hipertrofică și tahicardie supraventriculară. Se poate forma hidrocefalie, sunt descrise crize epileptice.

Se disting prin sociabilitate, prietenie, au un anumit simț al umorului. Cu toate acestea, insuficiența intelectuală devine evidentă.

Adolescenții cu sindrom Costello au trăsături faciale clasice, păr creț, fibromatoză nazală, papiloame mamare, hipercheratoză, hiperpigmentare, statură mică, tulburări ortopedice (se atașează tendonul calcanean strâns și deformarea piciorului) și retard mintal. Există o întârziere sau o tulburare a pubertății. Din cauza cifoscoliozei în creștere, a părului rar și a pielii îmbătrânite, pacienții arată mai în vârstă decât vârsta lor. Riscul de neoplasme maligne este mare.

Frecvența de apariție: 1:1.000.000.

O listă a mutațiilor aflate în studiu poate fi furnizată la cerere.

Literatură

1. OMIM.

Pregătirea

Nu este necesară pregătirea specială pentru studiu.

Literatură

1. Kozlova S. I., Demikova N. S. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală. – M.: KMK, 2007 – 448 p.
2. Kenneth L. Jones „Sindroame ereditare conform lui David Smith” Atlas Handbook. Moscova, Practică, 2011.
3. Costello, J. M. Sindromul Costello: actualizare asupra cazurilor originale și comentariu. (Scrisoare) Am. J. Med. Genet. 62:199-201, 1996.
4. OMIM.

Indicatii

Tabloul clinic tipic: statură mică, exces de piele pe gât, mâini și picioare, păr creț, față caracteristică, retard mintal.

Cine ar trebui examinat dacă este detectată o mutație: dacă un copil are ambii părinți, frați și surori.

Literatură

1. Kozlova S. I., Demikova N. S. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală. – M.: KMK, 2007 – 448 p.
2. Kenneth L. Jones „Sindroame ereditare conform lui David Smith” Atlas Handbook. Moscova, Practică, 2011.
3. Costello, J. M. Sindromul Costello: actualizare asupra cazurilor originale și comentariu. (Scrisoare) Am. J. Med. Genet. 62:199-201, 1996.
4. OMIM.

Interpretarea rezultatelor

Interpretarea rezultatelor studiului conține informații pentru medicul curant și nu reprezintă un diagnostic. Informațiile din această secțiune nu trebuie utilizate pentru auto-diagnosticare sau auto-tratament. Un diagnostic precis este pus de către medic, folosind atât rezultatele acestei examinări, cât și informațiile necesare din alte surse: istoric, rezultatele altor examinări etc.

Diagnostic diferențial: spiriduș.

Rezultatul cercetării:

1. Mutația nu a fost identificată.
2. Mutația a fost găsită în stare heterozigotă.
3. Mutația a fost găsită în stare homozigotă.
4. Mutația a fost găsită în stare compus-heterozigotă.

Literatură

1. Kozlova S. I., Demikova N. S. Sindroame ereditare și consiliere genetică medicală. – M.: KMK, 2007 – 448 p.
2. Kenneth L. Jones „Sindroame ereditare conform lui David Smith” Atlas Handbook. Moscova, Practică, 2011.
3. Costello, J. M. Sindromul Costello: actualizare asupra cazurilor originale și comentariu. (Scrisoare) Am. J. Med. Genet. 62:199-201, 1996.
4. OMIM.