Medicamente pe bază de proteine ​​și oligonucleotide. Oligonucleotide antisens. Metode de protejare a medicamentelor pe bază de oliglenucleotide antisens împotriva distrugerii de către nucleazele intracelulare. Calea parenterală de administrare a ASO

Urgența problemei. Principalele motive pentru eficacitatea insuficientă a tratamentului chimioterapeutic al bolilor oncologice sunt biodisponibilitatea scăzută a agenților antitumorali pentru tumoră, necesitatea utilizării unor doze mari de medicamente și natura neselectivă a acestor medicamente. Pătrunderea limitată a medicamentelor în tumorile eterogene din punct de vedere biologic duce la supraviețuirea unei părți a celulelor tumorale, chiar și după un tratament pe termen lung cu agenți citotoxici. Tratamentul cu doze mari, necesare remisiunii complete, determină reacții adverse sistemice severe, care obligă adesea pacienții să întrerupă tratamentul. În plus, utilizarea pe termen lung a agenților chimioterapeutici este plină de dezvoltarea rezistenței la mai multe medicamente, ceea ce face ca medicamentele utilizate să fie ineficiente. Fenomenul de rezistență la medicamente se bazează pe mecanisme intracelulare de natură variată, cum ar fi o scădere a transportului medicamentelor prin membrana plasmatică, o încălcare a nivelului de exprimare a oncogenelor, deteriorarea sistemelor de transducție a semnalului etc. Pentru a crește eficacitatea a terapiei tumorale, este necesară creșterea selectivității acțiunii medicamentelor. Aici se pot distinge două direcții: dezvoltarea de noi medicamente extrem de selective și crearea de noi sisteme pentru transportul reglementat al compușilor antitumorali bine-cunoscuți în celulele țintă.

Selectivitatea acțiunii unui medicament poate fi crescută prin utilizarea agenților țintiți în sistemele de livrare - molecule care se pot lega de determinanți specifici de pe suprafața celulei. Astfel, utilizarea componentei vizate determină interacțiunea sistemului de livrare selectivă cu celule și țesuturi strict definite, în special cu celule tumorale. Liganzii fiziologici ai receptorilor factorului de creștere sau proteinelor oncofetale pot acționa ca agenți țintiți sau vectori; factorii de creștere înșiși și proteinele oncofetale. Medicamentul anticancer poate fi legat de vector în mod covalent pentru a forma un conjugat sau necovalent pentru a forma un complex puternic. Legarea unei molecule țintă de un receptor specific de pe suprafața celulei induce procesul de endocitoză mediată de receptor, care asigură acumularea unui medicament de către celulele tumorale, a cărui țintă moleculară se află în interiorul celulei.

Trebuie remarcat faptul că, în unele cazuri, utilizarea sistemelor de livrare selectivă este singura modalitate de a utiliza potențialul terapeutic al unor antibiotice antitumorale foarte toxice, de exemplu, antibioticele din seria enediyne. Un exemplu este medicamentul Mylotarg, care este un conjugat al calichemiacinei Xi cu anticorpi umanizați la CD33. În plus, utilizarea unor sisteme de livrare foarte eficiente poate crește semnificativ efectul terapeutic al oligonucleotidelor antisens, care, din păcate, nu și-au găsit încă aplicație în practica clinică.

Rezolvarea cu succes a problemei transportului țintit al medicamentelor pe baza endocitozei mediate de receptor este determinată, în primul rând, de alegerea unei molecule vector. Vectorii proteici trebuie să îndeplinească o serie de cerințe de bază, inclusiv afinitatea ridicată a vectorilor pentru receptorii corespunzători de pe suprafața celulelor țintă tumorale, stabilitatea ridicată, posibilitatea modificării lor chimice prin conjugare cu medicamente pentru chimioterapie fără pierderea proprietăților biologice și disponibilitatea proteinelor în cantităţi preparative. Proteina oncofetală alfa-fetoproteina corespunde cel mai îndeaproape acestor cerințe. Factorii importanți în proiectarea sistemelor de livrare selectivă sunt, de asemenea, alegerea unui medicament (agent citostatic, fotosensibilizant, oligonucleotidă antisens) și un linker care conectează componentele țintite și citostatice. Screening-ul constructelor create în sistemul in vitro și studiul comportamentului lor intracelular face posibilă identificarea celor mai optime variante de sisteme de livrare.

Scopul acestei lucrări a fost de a dezvolta principii pentru crearea sistemelor pentru livrarea selectivă a medicamentelor anticancer și a oligonucleotidelor terapeutice la celulele tumorale pe baza de proteine ​​și peptide naturale și recombinante și de a identifica modele care determină eficacitatea acestora. Obiectivele cercetării:

Selectarea moleculelor vector proteine ​​și peptide pentru eliberarea selectivă de medicamente anticancer și oligonucleotide antisens;

Crearea de constructe pentru livrarea selectivă a medicamentelor anticancer la celulele țintă pe baza alfa-fetoproteinei și a fragmentelor sale peptidice,

Studiul internalizării și distribuției intracelulare a medicamentelor în funcție de tipul de construcție pentru optimizarea sistemelor de livrare;

Dezvoltarea de abordări pentru a depăși rezistența la mai multe medicamente folosind sisteme de livrare țintite; Dezvoltarea de construcții bazate pe alfa-fetoproteină și factor de creștere epidermică pentru livrarea selectivă a oligonucleotidelor antisens și evaluarea eficacității acestora.

Noutate științifică și semnificație practică.

Prezența receptorilor AFP a fost dovedită atât pe suprafața celulelor liniilor tumorale umane, cât și pe secțiuni histologice ale tumorilor maligne umane (ovar, sân, ficat, stomac, intestine). Pe secțiuni de tumori benigne și țesuturi normale, precum și pe suprafața limfocitelor în repaus izolate din sângele voluntarilor sănătoși, receptorul AFP nu a fost găsit. Astfel, receptorul AFP poate fi utilizat ca marker tumoral pentru o gamă largă de tumori maligne, iar anticorpii la receptor pot fi utilizați pentru a diagnostica tumorile.

Conceptul unui sistem pentru livrarea țintită a compușilor biologic activi către celulele țintă folosind AFP și fragmentele sale peptidice ca motiv țintit a fost formulat și dezvoltat.

Au fost dezvoltate metode care permit experimentelor in vitro în culturi celulare să prezică eficacitatea medicamentelor cu acțiune selectivă.

S-a descoperit pentru prima dată că fragmentul C-terminal recombinant al AFP (de la 357 la 590 a.a.) se leagă în mod specific de receptorul AFP, este endocitozat de celulele tumorale precum AFP și, în mod similar cu AFP, inhibă creșterea hormonului indusă de estradiol. -celule tumorale dependente. Astfel, această proteină recombinată poate fi utilizată ca moleculă vector în sistemele de livrare țintite.

S-au creat constructe de gene pentru biosinteza indusă a fragmentelor C-terminale ale AFP în E. coli. Au fost dezvoltate metode foarte eficiente pentru izolarea fragmentelor de AFP recombinante.

Capacitatea fragmentului biologic activ al AFP-octapeptidei GIP8 (472-479 a.a.) de a se lega selectiv de suprafața celulelor tumorale și de a fi interiorizat de acestea cu eficiență ridicată a fost demonstrată pentru prima dată, ceea ce deschide posibilitatea folosind GIP8 ca vector în sistemele de livrare țintite.

Eficacitatea și selectivitatea activității antitumorale a conjugatelor AFP, AFP-ZVS și GIP8 in vitro împotriva unei game largi de linii celulare tumorale umane au fost dovedite. Au fost studiate regularitățile translocației lor intracelulare, s-a demonstrat dependența eficacității acțiunii conjugate de labilitatea legăturii chimice dintre proteină și agentul citostatic.

Atunci când se utilizează sisteme de livrare țintite bazate pe AFP, a fost găsită posibilitatea de a depăși rezistența la mai multe medicamente a celulelor tumorale datorită activității Pgpl70.

Eficacitatea antitumorală ridicată a conjugatului AFP cu esperamicină Aib a fost demonstrată pentru prima dată in vivo.

Au fost dezvoltate sisteme pentru livrarea selectivă a oligonucleotidelor terapeutice și s-a demonstrat posibilitatea fundamentală și promisiunea utilizării vectorilor proteici (AFP și factorul de creștere epidermică) pentru livrarea lor țintită către celulele tumorale.

Principalele dispoziții pentru apărare:

1. Receptorul AFP este un antigen unic specific tumorii care este prezent pe suprafața celulelor tumorale și absent din majoritatea celulelor normale.

2. Receptorul alfa-fetoproteină poate servi ca țintă pentru terapia antitumorală selectivă. Prin legarea specifică de receptorul său, alfa-fetoproteina este internalizată de celulele tumorale împreună cu moleculele de compuși medicamentoși atașați covalent de aceasta, asigurând astfel livrarea selectivă a medicamentelor către celulele tumorale.

3. Utilizarea sistemelor de livrare țintite bazate pe alfa-fetoproteină face posibilă depășirea rezistenței la mai multe medicamente a celulelor tumorale cauzată de transportorii ABC ai membranei plasmatice.

4. Fragmentele de alfa-fetoproteină recombinante care conţin un motiv de legare la receptor pot fi utilizate în sistemele de livrare selectivă în locul proteinei naturale de lungime completă.

5. Utilizarea vectorilor proteici (AFP și factorul de creștere epidermică) poate crește semnificativ eficiența eliberării intracelulare a oligonucleotidelor antisens.

Contribuția personală a autorului constă în dezvoltarea ideii, organizarea și desfășurarea unor studii experimentale, analiza, generalizarea și interpretarea rezultatelor obținute. Toate experimentele cu culturi celulare au fost efectuate direct de autor. Aprobarea lucrării.

Principalele rezultate ale lucrării au fost raportate la Simpozionul Internațional V privind biologia și utilitatea clinică a markerilor tumorali (1995, Barcelona, ​​​​Spania), al XVI-lea stagiar.

Congresul de Chimie Clinică, (1996, Londra), The Interdependence of Tumor Biology and Clinical Oncology (1996, Coronado, SUA), p. 121. Întâlnirea Societății Internaționale pentru Biologie și Medicină Oncodevelopmentale (ISOBM) (1996, 1997, 1998, 1999, 2000, 2001, 2005), Conferința Europeană pentru Cancer ECCO (1997, Franța), Congresul Național Rus „Omul și medicina” (2000, 2005, Moscova), a 37-a reuniune științifică anuală a Societății Europene pentru Investigații Clinice (2003, Verona, Italia), prima conferință EUFEPS privind optimizarea eliberării și formulării medicamentelor: noi provocări în livrarea medicamentelor (2003, Versailles, Franța), Al 5-lea workshop ISTC/Coreea despre biotehnologie (2004, Chungbuk, Coreea), Conferința Mondială despre Gloanțele Magice (2004, Nürnberg, Germania), Conferința Internațională de Medicină Moleculară și Biosecuritate (2005, Moscova), III Congres Internațional de la Moscova „Biotehnologie: Status și perspective de dezvoltare” (2005, Moscova), Conferința internațională de la Moscova „Biotehnologie și medicină” (2006, Moscova), a 19-a întâlnire a Asociației Europene pentru Cercetarea Cancerului (EACR), Budapesta, Ungaria, 1-4 iulie 2006, conferința „ Nouă platformă tehnologică pentru cercetarea biomedicală (biologie, asistență medicală, farmacie)” (2006, Rostov-on-Don), I Conferință internațională științifică și practică „Metode post-genomice de analiză în biologie, laborator și medicină clinică” (2010, Moscova) .

Structura și scopul disertației. Lucrarea este prezentată pe 256 de pagini dactilografiate și constă dintr-o introducere, o trecere în revistă a literaturii de specialitate, o descriere a metodelor de cercetare, o prezentare și discuție a rezultatelor, o concluzie, concluzii și o listă de referințe, care include 406 surse. Teza conține 94 de figuri și 14 tabele.

1. A fost dezvoltat conceptul unui sistem pentru livrarea țintită a compușilor activi biologic la celulele tumorale, în care alfa-fetoproteina (AFP) și fragmentele sale sunt utilizate ca motiv țintit.

2. Prezența receptorilor AFP a fost stabilită atât pe suprafața celulelor liniilor tumorale umane, cât și pe celulele tumorilor maligne umane (ovar, sân, ficat, stomac, intestine). Pe secțiuni de tumori benigne și țesuturi normale, precum și pe suprafața limfocitelor voluntarilor sănătoși, receptorul AFP nu a fost găsit.

3. S-a demonstrat că nu numai AFP, ci și fragmentele sale recombinate C-terminale se leagă în mod specific la receptorul AFP și sunt endocitate de celulele tumorale.

4. S-a descoperit că fragmentul biologic activ al AFP, octapeptida GIP8, se leagă selectiv la un receptor necunoscut de pe suprafața celulelor tumorale, este internalizat cu eficiență ridicată și poate fi utilizat ca vector în sistemele de livrare țintite.

5. S-a stabilit că conjugatele de medicamente antitumorale cu AFP sunt acumulate selectiv de către celulele țintă, au un efect citostatic pronunțat asupra celulelor tumorale și sunt de toxicitate scăzută pentru celulele umane normale; eficacitatea conjugaţilor este determinată de labilitatea legăturii chimice dintre proteină şi agentul citotoxic.

6. Utilizarea sistemelor de livrare țintită bazate pe AFP face posibilă depășirea rezistenței la mai multe medicamente a celulelor tumorale datorită activității Pgpl70.

7. Eficiența transportului doxorubicinei în celulele tumorale în compoziția conjugatelor cu AFP depășește semnificativ eficiența transportului acesteia în compoziția conjugaților cu transferină și albumină serică.

8. Activitatea antitumorală ridicată a conjugatului AFP cu esperamicină Aib in vivo a fost demonstrată utilizând un model de tumoră de șoarece transplantat (cura -30%, creșterea speranței de viață - 163%).

9. Conjugatul fragmentului GIP8 AFP cu doxorubicină se acumulează selectiv în linii de celule tumorale sensibile și rezistente, are un efect citostatic pronunțat asupra celulelor tumorale și este scăzut toxic pentru leucocitele mononucleare umane.

A fost demonstrată utilizarea vectorilor proteici bazați pe AFP și factorul de creștere epidermică pentru livrarea țintită a oligonucleotidelor antisens către celulele țintă.

Concluzie.

Această lucrare este dedicată studiului regularităților în proiectarea sistemelor de administrare a medicamentelor țintite bazate pe vectori proteici. Studiul caracteristicilor translocației intracelulare a medicamentelor studiate, compararea lor cu activitatea biologică împotriva celulelor tumorale și normale in vitro ajută la prezicerea succesului unei anumite strategii și, astfel, la optimizarea procesului de creare a medicamentelor selective împotriva cancerului.

Utilizarea componentei vizate determină interacțiunea SAD cu celule și țesuturi strict definite, asigurând astfel selectivitatea acțiunii medicamentului. Mecanismul de endocitoză mediată de receptor promovează acumularea unui medicament a cărui țintă moleculară este localizată în interiorul celulei.

Comparația SAD, care sunt conjugați (proteina vectorială)-linker-(medicament), în care albumina serică, transferrina și alfa-fetoproteina au fost folosite ca proteină vector, a arătat avantajul acesteia din urmă atât în ​​ceea ce privește capacitatea de acumulare de către tumoră. celule şi în ceea ce priveşte activitatea citotoxică pentru aceste celule. Acești conjugați au folosit hidrazida acidului 3-maleimidobenzoic ca linker și doxorubicină ca medicament. Respectivul linker este acid labil și poate suferi hidroliză în compartimente celulare cum ar fi endozomi și lizozomi, eliberând astfel medicamentul din SAD. Doxorubicina, un antibiotic din grupa antraciclinelor, este un agent terapeutic eficient și utilizat pe scară largă. Există două mecanisme principale prin care medicamentul provoacă moartea celulelor: intercalarea în ADN, în urma căreia DOX este inserat între două nucleotide adiacente, oferind o interacțiune puternică cu ADN-ul și perturbând replicarea și transcripția; legarea și inhibarea topoizomerazei II. Datorită prezenței unui grup chinonic în structură, DOX este implicat în procesele redox, ceea ce duce la formarea de radicali liberi care induc deteriorarea ADN-ului și peroxidarea lipidelor. Eficacitatea terapiei DOX depinde de acumularea sa intracelulară.

Free DOX, datorită hidrofobicității sale, pătrunde rapid în celule și nuclee celulare. Rata de absorbție de către celulele DOX în compoziția conjugatului este determinată de numărul de receptori specifici de pe suprafața celulelor țintă și de intensitatea endocitozei mediate de receptor.

Ca proteine ​​vector (componente vizate), pe lângă AFP, am folosit binecunoscutele proteine ​​de transport HSA și Trf, care sunt endocitate activ de celulele tumorale și sunt utilizate cu grade diferite de succes pentru administrarea intratumorală a medicamentelor (vezi Revizuirea literaturii, secțiunea 1.5). Cu toate acestea, conjugatul AFP cu DOX a fost semnificativ superior conjugaților similari DOX cu HSA și Trf atât în ​​ceea ce privește eficiența acumulării în celulele tumorale, cât și activitatea citotoxică împotriva acestor celule.

Studiul exprimării receptorului AFP pe suprafața celulelor liniilor tumorale umane și a limfocitelor normale din sângele periferic, precum și pe secțiuni histologice ale țesuturilor canceroase, benigne și normale folosind anticorpi monoclonali la AFPR a relevat prezența predominantă a acestui receptor în celule tumorale maligne. Ulterior, rezultatele noastre au fost confirmate de cercetările lui R. Moro. Astfel, AFPR poate servi ca o țintă unică pe suprafața celulelor tumorale, iar sistemele de livrare bazate pe ligandul său natural, AFP, pot asigura livrarea selectivă a medicamentelor către aceste celule. Analiza legării și endocitozei AFP marcate fluorescent sugerează o eficiență și specificitate ridicate a acumulării de AFP în celulele tumorale care proliferează activ și absența acestei acumulări de proteine ​​în limfocitele neproliferante.

Un studiu in vitro al eficacității antitumorale a unui număr de conjugați pe bază de AFP, în care au fost diferite citostatice, antibiotice antitumorale, antimetaboliți, fotosensibilizanți (doxorubicină, daunomicină, calicheamicină, bleomicina, esperamicină, cisplatină, carboxifosfamidă, vininoxablastină, metofotalaxanteină) utilizate ca componente citotoxice, au demonstrat o activitate antitumorală selectivă ridicată. Conjugatul AFP cu esperamicină Aib a arătat o eficacitate semnificativă în experimentele model in vivo în tratamentul șoarecilor cu tumori experimentale, prevenind dezvoltarea tumorilor și crescând de mai multe ori durata de viață a animalelor. Trebuie remarcat faptul că acest antibiotic, care aparține enedinelor, este un compus extrem de toxic. Structura chimică a antibioticelor enediyne împărtășește un element comun, adesea denumit „focoș”, care este un inel enediyne cu 10 membri care conține două legături acetilenice în poziții a față de legătura dublă sau inelul oxiran. În condiții fiziologice și cu o anumită activare, un astfel de „focoș” suferă o rearanjare într-un diradical reactiv. Efectul citotoxic al esperamicinei se datorează inducerii rupurilor ADN-ului simplu și dublu catenar. Studiile clinice ale acestui medicament s-au încheiat cu eșec din cauza toxicității sale sistemice ridicate. Poate că singura modalitate de a folosi potențialul acestui antibiotic este de a crește selectivitatea acestuia prin atașarea chimică la moleculele vector, oferind livrare țintită către tumoră, ceea ce am făcut.

Trebuie remarcat faptul că selecția unui linker care leagă proteina vector la agentul citotoxic este de o importanță deosebită în proiectarea CAD. Un citostatic poate fi livrat cu succes la celula țintă, dar dacă nu este scindat în timp util din vector, efectul biologic fie nu va fi realizat, fie va fi slab exprimat. O analiză a eficacității conjugaților AFP cu DOKS, în care au fost utilizați linkeri care diferă ca labilitate, a arătat că cei mai activi au fost conjugații, în sinteza cărora au fost utilizate glutaraldehida și hidrazida acidului 3-maleimidobenzoic. Activitatea citotoxică a conjugaților AFP cu DOX s-a corelat cu acumularea de DOX în nucleele celulare: cu cât se întâmpla mai repede, cu atât conjugatul era mai activ. Când a fost utilizat esterul N-hidroxisuccinimid al acidului 3-(2-ditiopiridil)propionic ca linker, localizarea în celulele DOX a fost predominant citoplasmatică, chiar și la o zi după aplicarea conjugatului. În același timp, acest conjugat a prezentat o activitate foarte scăzută (de 25 de ori mai mică decât DOX-ul liber). Aparent, o legătură disulfurică puternică previne scindarea rapidă a DOX în endozomi. În celule, enzimele capabile să restabilească legătura disulfură (tiol-protein disulfur reductază, tiol-protein disulfur reductază, tioredoxină, glutaredoxină, tiol reductază lizozomală lizozomală inductibilă cu interferon gamma - GILT) sunt localizate în cavitatea microzomală, în structurile Golgi. complex; tioredoxina și glutaredoxina catalizează reducerea legăturilor disulfurice din nucleu și citoplasmă; GILT - în endozomi tardivi/lizozomi (pH optim 4-5). Restaurarea legăturilor disulfurice din proteine ​​are loc în endozomii/lizozomii tardivi după proteoliza limitată de către catepsine. Restabilirea legăturii disulfură prin acțiunea tiol-proteină disulfura reductazei încetinește semnificativ odată cu scăderea pH-ului. Eliberarea de DOX din conjugații în care antibioticul este atașat de proteină printr-o legătură disulfurică pare să fie destul de lentă, ceea ce explică activitatea citotoxică scăzută a acestor conjugate. Al doilea factor care ar putea afecta eficacitatea conjugatului discutat este modificarea grupării amino a reziduului de zahăr al DOX la introducerea unei grupări tiol folosind SPDP. Deși o serie de studii au demonstrat producerea de conjugați activi DOX-anticorp folosind această strategie de sinteză, alte studii au arătat că modificarea amino-zahărului a DOX reduce activitatea citotoxică a acestui antibiotic și duce la o pierdere a activității citotoxice a antraciclinei în conjuga.

Cu toate acestea, utilizarea SPDP în sinteza conjugaților AFP-EsA s-a dovedit a fi foarte eficientă. Într-adevăr, citotoxicitatea conjugatului când a fost testat in vitro a fost în cea mai mare parte mai mică decât cea a EsA liberă. Cu toate acestea, ca urmare a creșterii selectivității acțiunii EsA în compoziția conjugatului, a fost posibil să se obțină un succes semnificativ în testarea conjugatului in vivo.

Rezultatele obținute fac posibilă prezicerea nivelului de eficacitate al medicamentelor vizate pe baza moleculelor de vector proteic. Eficacitatea unor astfel de medicamente depinde nu numai de proteina vector, ci, în mare măsură, de tipul de legătură chimică dintre proteină și antibioticul antitumoral. Această relație nu ar trebui să fie prea puternică, deoarece aceasta pierde avantajele livrării țintite: în ciuda concentrației intracelulare mari a antibioticului, acesta din urmă poate să nu aibă un efect farmacologic dacă nu își atinge ținta. Dar conexiunea nu ar trebui să fie prea labilă, deoarece medicamentul trebuie să-și mențină integritatea înainte de a interacționa cu celulele țintă. În același timp, atunci când se creează un construct țintit, trebuie să se țină cont de faptul că clivajul medicamentului (antibiotic, citostatic etc.) din molecula de proteină va avea loc cel mai probabil în endozomi la valori ale pH-ului de 5,5-6. , adică linkerul care leagă molecula AFP de medicament în mod ideal trebuie să fie hidrolizat la valorile pH-ului indicate sau să fie un substrat al enzimelor endozomale.

Cea mai importantă proprietate a conjugatelor pe bază de AFP sintetizate a fost capacitatea lor de a inversa rezistența la mai multe medicamente datorită activității transportatorilor ABC.

Rezultatele obținute ne permit să concluzionam că AFP poate fi utilizat în mod eficient ca agent țintit pentru livrarea medicamentelor antitumorale la celulele tumorale de diferite origini.

Poate singurul dezavantaj semnificativ al AFP umană naturală este sursa izolării sale: în cantități preparative, AFP poate fi izolată numai din materialul abortiv. În sângele din cordonul ombilical, biomaterialul pe care l-am folosit, conținutul de AFP este mult mai scăzut și, de fapt, aceasta nu este nici cea mai bună sursă biologică. Prin urmare, ne-am stabilit sarcina de a obține un vector proteic recombinant - un fragment AFP care conține un situs de legare la receptor identic cu cel din molecula naturală. Fragmentul C-terminal recombinant rezultat al AFP (gAFP27) s-a legat în mod specific la receptorul AFP de pe celulele tumorale și a fost endocitozat de acestea în mod similar cu AFP umană de lungime completă. hAFP27 a păstrat, de asemenea, alte proprietăți biologice ale proteinei de lungime completă. Utilizarea hAFP27 ca vector în SAD deschide posibilitatea utilizării practice a potențialului proteinei ca ligand pentru AFPR.

Celulele transformate sunt caracterizate prin modificări ale genelor asociate cu reglarea proliferării celulare și apoptozei. Printre numeroasele studii dedicate dezvoltării de noi agenți selectivi pentru celulele tumorale, un loc special revine oligonucleotidelor antisens. ASONs fac parte dintr-o clasă de agenți noi capabili să inhibe sinteza proteinelor specifice asociate tumorii prin legarea de ARNm care codifică aceste proteine, blocând astfel sinteza proteinelor. Multe ASON modificate (în special tiofosfat) in vitro au arătat o scădere convingătoare a expresiei genei țintă și se aștepta să aibă succes împotriva unei game largi de tumori. Un obstacol care reduce selectivitatea acțiunii ASON este lipsa actuală a SAD adecvată și eficientă a acestor compuși în celulele țintă, ceea ce este necesar pentru realizarea potențialului terapeutic al ASON.

Celulele transformate sunt caracterizate prin modificări ale genelor asociate cu reglarea proliferării celulare și apoptozei. Printre numeroasele studii dedicate dezvoltării de noi agenți selectivi pentru celulele tumorale, un loc special revine oligonucleotidelor antisens. Oligonucleotidele antisens sunt o astfel de clasă de agenți noi capabili să inhibe sinteza proteinelor specifice asociate tumorii prin legarea la ARNm care codifică aceste proteine, blocând astfel sinteza proteinelor. În ultimele decenii, mai multe antisensuri au fost dezvoltate și testate în studii preclinice și clinice. Multe dintre ele au arătat o scădere convingătoare a expresiei genei țintă în sistemele in vitro și s-a așteptat să aibă succes într-o gamă largă de tumori. Cu toate acestea, din cauza eterogenității genetice a tumorilor, utilizarea antisensului ca singur medicament nu pare a fi eficientă în tratarea bolilor. Terapiile anti-sens care vizează căile de semnalizare implicate în proliferarea celulară și apoptoza sunt deosebit de promițătoare atunci când sunt combinate cu tratamente anticancer convenționale.

Livrarea tiofosfatului A8(G) către celulele tumorale sub formă de conjugate cu AFP s-a dovedit a fi extrem de eficientă, deoarece a făcut posibilă depășirea barierei membranei citoplasmatice, care limitează pătrunderea ABOI în celule.Această eficiență s-a manifestat. fie sub forma unui efect citostatic direct, fie sub forma sensibilizării celulelor țintă la acțiunea altor medicamente anticancerigene.S-a constatat că toxicitatea nespecifică a unor secvențe (G) nu a constituit un obstacol în calea utilizării acestor (G) , deoarece utilizarea unei molecule vectoriale în SAD a limitat toxicitatea acestora la celulele tumorale.Cu toate acestea, sinteza conjugatelor s-a dovedit a fi un proces foarte laborios, însoțit de aceeași pierdere semnificativă de proteine ​​și ABOB.Construcții alternative, care sunt complexele necovalente de proteine ​​cu ABOM, pot fi mai avansate tehnologic.OB, în special analogii lor tiofosfat, au o sarcină negativă mare și sunt capabili să formeze complexe puternice cu molecule policationice. Pentru a crește eficiența formării unor astfel de complexe, în moleculele proteinelor recombinante (hAFP27 și EuR) a fost introdusă o secvență încărcată pozitiv, ceea ce asigură interacțiunea puternică a acestora cu LBM. Construcțiile rezultate s-au dovedit a fi SBP de succes, care nu numai că măresc foarte mult eficiența acumulării ABOB în celulele caracterizate printr-un conținut crescut de receptori pentru proteinele de mai sus, dar și protejează GO-urile fosfodiester naturale de degradare. Cu toate acestea, utilizarea unui mitogen, care este EOP, ca componentă vizată a SAD, limitează gama de ABO aplicate, împiedicând în unele cazuri realizarea unui efect biologic. Este posibil ca modificarea regiunii de legare a receptorului a moleculei EuR să poată ajuta la rezolvarea acestei probleme, în urma căreia capacitatea receptorului de a fi activat (capacitatea de autofosforilare) se va pierde, dar nu afectează. capacitatea receptorului de a fi internalizat după legarea de ligandul său.

Rezultatele studiilor experimentale prezentate în această lucrare indică eficiența și selectivitatea ridicată a sistemelor de livrare țintite bazate pe alfa-fetoproteina, fragmentele acesteia și factorul de creștere epidermic modificat.

Progresul în studiul mecanismelor moleculare ale patogenezei bolii și apariția unor noi metode în domeniul biologiei moleculare și al biotehnologiei deschid oportunități pentru dezvoltarea de noi medicamente care afectează selectiv diferite căi de semnalizare caracteristice celulelor tumorale și, astfel, posibilitatea de tratament individual țintit bazat pe un complex unic de ținte moleculare produse de tumora pacientului. Medicamentele pot atinge ținta pe cont propriu (de exemplu, anticorpi terapeutici) sau ca parte a sistemelor de eliberare care vizează anumite organe afectate de tumoră sau direct la suprafață sau în celulele canceroase. Înțelegerea biologiei celulare a tumorii, studierea micromediului celulelor tumorale va permite dezvoltarea de opțiuni eficiente pentru medicamentele vizate.

1 Jain R.K. Livrarea medicinei moleculare și celulare la tumorile solide. // Adv Drug Deliv Rev. 2001. V. 46. Nr. 1-3. P. 149-168.

2. Jang S.H., Wientjes M.G., Lu D., Au J.L. Livrarea și transportul medicamentelor către tumori solide. // Pharm Res. 2003. V. 20. Nr. 9. P. 1337-1350.

3. Grillo-Lopez A.J., White C.A., Varns C., Shen D., Wei A., McClure A., Dallaire B.K. Prezentare generală a dezvoltării clinice a rituximabului: primul anticorp monoclonal aprobat pentru tratamentul limfomului. // Semin Oncol. 1999. V. 26. Nr 5 Suppl 14. P. 66-73.

4. Huhn D., von Schilling C „ Wilhelm M „ Ho A.D., Hallek M., Kuse R, Knauf W „ Riedel U., Hinke A., Srock S., Serke S., Peschel C., Emmerich B. Rituximab terapia pacienţilor cu leucemie limfocitară cronică cu celule B. // Sânge. 2001. V. 98. Nr. 5. P. 1326-1331.

5. Gribben J.G., Hallek M. Redescoperirea alemtuzumabului: rolurile terapeutice actuale și emergente. //Br J Haematol. 2009. V. 144. Nr. 6. p. 818-831.

6. Ravandi F., O „Brien S. Alemtuzumab in CLL and other limfoid neoplasms. // Cancer Invest. 2006. V. 24. No. 7. P. 718-725.

7. Alinari L., Lapalombella R., Andritsos L., Baiocchi R.A., Lin T.S., Byrd J.C. Alemtuzumab (Campath-IH) în tratamentul leucemiei limfocitare cronice. // Oncogene. 2007. V. 26. Nr. 25. p. 3644-3653.

8. Baselga J. O revizuire a terapiei țintite EGFR. // Clin Adv Hematol Oncol. 2003. V. 1. Nr. 4. P. 218-219.

9. Fischgrabe J., Wulfing P. Terapii țintite în cancerul de sân: medicamente stabilite și evoluții recente. // Curr Clinic Pharmacol. 2008. V. 3. Nr. 2. P. 85-98.

10. Goldenberg M.M. Trastuzumab, un anticorp monoclonal umanizat derivat din ADN recombinant, un agent nou pentru tratamentul cancerului de sân metastatic. // Clin Ther. 1999. V. 21. Nr. 2. P. 309-318.

11. Slamon D.J., Clark G.M., Wong S.G., Levin W.J., Ullrich A., McGuire W.L. Cancerul de sân uman: corelarea recidivei și supraviețuirii cu amplificarea oncogenei HER-2/neu. // Știință. 1987. V. 235. Nr. 4785. P. 177-182.

12. Azim H., Azim H.A., Jr. Vizarea lui Her-2/neu în cancerul de sân: la fel de ușor ca asta! // Oncologie. 2008. V. 74. Nr. 3-4. P. 150-157.

13. Albanell J., Codony J., Rovira A., Mellado B., Gascon P. Mecanism of action of anti-HER2 monoclonal anticorps: science update on trastuzumab and 2C4. // Adv Exp Med Biol. 2003. V. 532. P. 253-268.

14. Stern M., Herrmann R. Privire de ansamblu asupra anticorpilor monoclonali în terapia cancerului: prezent și promisiune. // Crit Rev Oncol Hematol. 2005. V. 54. Nr. 1. P. 11-29.

15. Gutheil J. Promisiunea anticorpilor monoclonali pentru terapia cancerului. // Crit Rev Oncol Hematol. 2001. V. 38. Nr. 1. P. 1-2.

16. Moiseenko B.M. Anticorpi monoclonali în tratamentul tumorilor maligne. // Oncologie practică. 2003. V. 4. Nr. 3. R. 148-156.

17. Guillemard V., Uri Saragovi H. Chimioterapicele promedicamentului ocolesc rezistența p-glicoproteinei și ucid tumorile in vivo cu eficacitate ridicată și selectivitate dependentă de țintă. // Oncogene. 2004. V. 23. Nr. 20. p. 3613-3621.

18. Ricart A.D., Tolcher A.W. Technology Insight: imunoconjugate de medicamente citotoxice pentru terapia cancerului. // Nat Clin Prac Oncol. 2007. V. 4. Nr. 4. P. 245-255.

19. Younes A., Bartlett N.L., Leonard J.P., Kennedy D.A., Lynch C.M., Sievers E.L., Forero-Torres A. Brentuximab Vedotin (SGN-35) pentru limfoamele CD30-Pozitive recidivante. // New England Journal of Medicine. V. 363. Nr. 19. P. 1812-1821.

20. Krop I.E., Beeram M., Modi S., Jones S.F., Holden S.N., Yu W., Girish S., Tibbitts J., Yi J.-H., Sliwkowski M.X., Jacobson F., Lutzker S.G., Burris H.A. Studiul de fază I al Trastuzumab

21. DM1, un conjugat anticorp HER2-medicament, administrat la fiecare 3 săptămâni pacienților cu cancer de sân metastatic HER2-pozitiv. // Jurnalul de Oncologie Clinică. V. 28. Nr. 16. p. 2698-2704.

22. Stasi R. Gemtuzumab ozogamicin: un imunoconjugat anti-CD33 pentru tratamentul leucemiei mieloide acute. // Expert Opin Biol Ther. 2008. V. 8. Nr. 4. p. 527-540.

23. Tsimberidou A.M., Giles F.J., Estey E., O "Brien S., Keating M.J., Kantarjian H.M. Rolul gemtuzumab ozogamicin în terapia leucemiei acute. // Br J Haematol. 2006. V. 132. Nr. 4. P. 398-409.

24. Gao Z., McAlister V.C., Williams G.M. Repopularea endoteliului hepatic de către celulele derivate din măduva osoasă. // Lancet. 2001. V. 357. Nr 9260. p. 932-933.

25. Zein N., Sinha A.M., McGahren W.J., Ellestad G.A. Calicheamicin gamma II: un antibiotic antitumoral care scindează în mod specific situsul ADN dublu catenar. // Știință. 1988. V. 240. Nr. 4856. P. 1198-1201.

26. Reiter Y. Imunotoxine recombinate în terapia cu celule canceroase țintite. // Adv Cancer Res. 2001. V. 81. P. 93-124.

27. Goyal A., Batra J.K. Includerea unui distanțier sensibil la furină crește citotoxicitatea restrictocinei ribotoxinei care conține imunotoxine recombinate cu un singur lanț. // Biochem J. 2000. V. 345 Pt 2. P. 247-254.

28. Kreitman R.J. Imunotoxine recombinante care conțin toxine bacteriene trunchiate pentru tratamentul afecțiunilor maligne hematologice. // Biomedicamente. 2009. V. 23. Nr. 1. P. 1-13.

29. Jain R.K., Baxter L.T. Mecanisme de distribuție heterogenă a anticorpilor monoclonali și a altor macromolecule în tumori: semnificația presiunii interstițiale crescute. // Cancer Res. 1988. V. 48. Nr 24 Pt 1. P. 7022-7032.

30. Green M.C., Murray J.L., Hortobagyi G.N. Terapia cu anticorpi monoclonali pentru tumorile solide. // Cancer Treat Rev. 2000. V. 26. Nr. 4. p. 269-286.

31. Brada M. Gena BCL2: relevanță actuală pentru oncologia clinică. // Eur J Cancer. 1992. V. 28. Nr. 1. P. 270-272.

32. Yip K.W., Reed J.C. Proteinele familiei Bcl-2 și cancerul. // Oncogene. 2008. V. 27. Nr. 50. p. 6398-6406.

33 Reed J.C. Proteinele familiei Bcl-2: strategii pentru depășirea chimiorezistenței în cancer. //Adv Pharmacol. 1997. V. 41. P. 501-532.

34 Reed J.C. Proteinele familiei Bel-2: regulatori ai chimiorezistenței în cancer. // Toxicol Lett. 1995. V. 82-83. P. 155-158.

35. Tarhini A.A., Kirkwood J.M. Oblimersen în tratamentul melanomului metastatic. // Viitorul Oncol. 2007. V. 3. Nr. 3. P. 263-271.

36. Oblimersen: Augmerosen, oligonucleotidă antisens BCL-2 Genta, G 3139, GC 3139, oblimersen sodiu. // Droguri R D. 2007. V. 8. Nr. 5. P. 321-334.

37. Manoharan M. Oligonucleotide conjugate ca potențiale medicamente antisens cu absorbție îmbunătățită, biodistribuție, livrare țintită și mecanism de acțiune. /"/ Antisens Nucieic Acid Drug Dev. 2002. V. 12. Nr. 2. P. 103-128.

38. Abels C. Direcționarea sistemului vascular al tumorilor solide prin terapie fotodinamică (PDT). // Photochem Photobiol Sci. 2004. V. 3. Nr. 8. p. 765-771.

39. Nowis D., Makowski M., Stoklosa T., Legat M., Issat T., Golab J. Direct tumor damage mechanisms of photodynamic therapy. // Acta Biochim Pol. 2005. V. 52. Nr. 2. P. 339-352.

40. Robertson C.A., Evans D.H., Abrahamse H. Terapia fotodinamică (PDT): o scurtă revizuire a mecanismelor celulare și a aplicațiilor de cercetare a cancerului pentru PDT. // J Photochem Photobiol B. 2009. V. 96. Nr. 1. P. 1-8.

41. Aveline B.M., Redmond R.W. Mecanisme exclusive ale radicalilor liberi de fotosensibilizare celulară. // Fotochimie și Fotobiologie. 1998. V. 68. Nr. 3. P. 266-275.

42. Henderson B.W., Dougherty T.J. Cum funcționează terapia fotodinamică? // Photochem Photobiol. 1992. V. 55. Nr. 1. P. 145-157.

43. Cahill M.T., Smith B.T., Fekrat S. Reacție adversă caracterizată prin durere în piept, dificultăți de respirație și sincopă asociată cu verteporfină (visudyne). // Am J Ophthalmol. 2002. V. 134. Nr. 2. P. 281-282.

44. Cheng Y., A C.S., Meyers J.D., Panagopoulos I., Fei B., Burda C. Livrarea de droguri foarte eficientă cu vectori de nanoparticule de aur pentru terapia fotodinamică in vivo a cancerului. // J Am Chem Soc. 2008. V. 130. Nr. 32. p. 10643-10647.

45. Sharman W.M., van Lier J.E., Allen C.M. Terapie fotodinamică țintită prin sisteme de livrare mediate de receptor. // Adv Drug Deliv Rev. 2004. V. 56. Nr. 1. P. 53-76.

46. ​​Oleinick N.L., Evans H.H. Fotobiologia terapiei fotodinamice: ținte și mecanisme celulare. // Radiat Res. 1998. V. 150. Nr 5 Suppl. P. S146-156.

47. Rosenkranz A.A., Jans D.A., Sobolev A.S. Livrarea intracelulară direcționată a fotosensibilizatorilor pentru a îmbunătăți eficiența fotodinamică. // Immunol Cell Biol. 2000. V. 78. Nr. 4. p. 452-464.

48. Rozanova Torshina N., Zhang J.Z., Heck D.E. Terapia catalitică a cancerului cu porfirine și ascorbat. // Cancer Lett. 2007. V. 252. Nr. 2. P. 216-224.

49. Khorosheva E.V., Gerasimova G.K., Kaliya O.J1. Studiul mecanismului de transport teraftal în celulele tumorale

50. Russian Biotherapeutic Journal 2007. V. 6. Nr. 1. R. 8.

51. Kulbachevskaya N.Yu., Manzyuk L.V., Mikhailova JI.M. Studiu clinic și experimental al toxicității sistemului catalitic antitumoral „teraftal + acid ascorbic” („TF + AA”). // Jurnal bioterapeutic rus. 2004. V. 3. Nr. 2. R. 70.

52. Ravi Kumar M.N. Nano și microparticule ca dispozitive de administrare controlată a medicamentelor. // J Pharm Pharm Sci. 2000. V. 3. Nr. 2. P. 234-258.

53. Brannon-Peppas L., Blanchette J.O. Nanoparticule și sisteme țintite pentru terapia cancerului. // Adv Drug Deliv Rev. 2012.V.P.

54. Fu Q., Sun J., Zhang W., Sui X., Yan Z., He Z. Tehnologia legată de nanoparticule cu albumină (nab) este o metodă promițătoare pentru livrarea medicamentelor anti-cancer. // Recent Pat Anticancer Drim Dkrnv 9PP9 V P

55. Karmali P.P., Kotamraju V.R., Kastantin M., Black M., Missirlis D., Tirrell M., Ruoslahti E. Targeting of albumin-embedded paclitaxel nanoparticules to tumors. //Nanomedicina. 2009. V, 5. Nr. 1. P. 73-82.

56. Henderson I.C., Bhatia V. Nab-paclitaxel pentru cancerul de sân: o nouă formulare cu un profil de siguranță îmbunătățit și o eficacitate mai mare. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. Nr. 7. p. 919-943.

57. Moreno-Aspitia A., Perez E.A. Paclitaxel legat de nanoparticule albumină (ABI-007): o alternativă mai nouă a taxanului în cancerul de sân. // Viitorul Oncol. 2005. V. 1. Nr. 6. p. 755-762.

58. Bareford L.M., Swaan P.W. Mecanisme endocitare pentru livrarea țintită a medicamentelor. // Evaluări avansate privind livrarea medicamentelor. 2007. V. 59. Nr. 8. p. 748-758.

59. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-dependent endocytosis. // Biochem J. 2004. V. 377. Nr. Pt l.P. 1-16.

60. Rodemer C., Haucke V. Endocitoza dependentă de Clathrin/AP-2: un nou loc de joacă pentru setul de instrumente farmacologice? // Handb Exp Pharmacol. 2008. V. Nr. 186. P. 105-122.

61. Mousavi S.A., Malerod L., Berg T., Kjeken R. Clathrin-dependent endocytosis. // Jurnalul Biochimic. 2004. V. 377. Nr Pt 1. P. 1-16.

62. Slepnev Y.I., De Camilli P. Factori accesorii în endocitoza veziculelor sinaptice dependente de clatrină. //Nat Rev Neurosci. 2000. V. 1. Nr. 3. P. 161-172.

63. Marsh M., McMahon H.T. Era structurală a endocitozei. // Știință. 1999. V. 285. Nr. 5425. P. 215-220.

64. Bareford L.M., Swaan P.W. Mecanisme endocitare pentru livrarea țintită a medicamentelor. // Adv Drug Deliv Rev. 2007. V. 59. Nr. 8. p. 748-758.

65. Hinshaw J.E., Schmid S.L. Dynamin se auto-asambla în inele sugerând un mecanism pentru înmugurirea veziculelor acoperite. // Natură. 1995. V. 374. Nr. 6518. P. 190-192.

66. Ferguson S. M., De Camilli P. Dynamin, o GTPază de remodelare a membranei. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2012. V. 13. Nr. 2. P. 75-88.

67. Aniento F., Emans N., Griffiths G., Gruenberg J. Transport vezicular dependent de dineină citoplasmatică de la endozomii timpurii la întârzii. // Jurnalul de biologie celulară. 1993. V. 123. Nr. 6 Pt 1. P. 1373-1387.

68. Stahl P.D., Barbieri M.A. Corpuri multiveziculare și endozomi multiveziculari: „intrările și ieșirile” traficului endozomal. // Science "s STKE: signal transduction knowledge environment. 2002. V. 2002. Nr. 141. P. pe32.

69. Piper R.C., Luzio J.P. Endozomi tardivi: sortare și împărțire în corpuri multiveziculare. // Trafic. 2001. V. 2. Nr. 9. p. 612-621.

70. Pillay C.S., Elliott E., Dennison C. Proteoliza endolizozomală și reglarea acesteia. // Jurnalul Biochimic. 2002. V. 363. Nr Pt 3. P. 417-429.

71. Eskelinen E.-L. Rolurile LAMP-1 și LAMP-2 în biogeneza lizozomului și autofagie. // Aspecte moleculare ale medicinei. 2006. V. 27. Nr. 5-6. p. 495-502.

72. Smart E.J., Graf G.A., McNiven M.A., Sessa W.C., Engelman J.A., Scherer P.E., Okamoto T., Lisanti M.P. Caveoline, domenii ordonate în lichid și transducția semnalului. // Mol Cell Biol. 1999. V. 19. Nr. 11. p. 7289-7304.

73. Khalil I.A., Kogure K., Akita H., Harashima H. ​​Căile de absorbție și traficul intracelular ulterior în livrarea genelor nevirale. // Pharmacol Rev. 2006. V. 58. Nr. 1. P. 32-45.

74. Lajoie P., Nabi I.R. Capitolul 3 Plutele lipidice, caveolele și endocitoza lor. În: Kwang WJ, editor. Revista internațională de biologie celulară și moleculară: Academic Press; 2010.p. 135163.

75. Damm E.M., Pelkmans L., Kartenbeck J., Mezzacasa A., Kurzchalia T., Helenius A. Endocitoza independentă de Clathrin și caveolin-1: intrarea virusului simian 40 în celulele lipsite de caveole. // J Cell Biol. 2005. V. 168. Nr. 3. p. 477-488.

76. Rawat A., Vaidya B., Khatri K., Goyal A.K., Gupta P.N., Mahor S., Paliwal R., Rai S., Vyas S.P. Livrarea intracelulară direcționată a terapiei: o prezentare generală. // Die Pharmazie. 2007. V. 62. Nr. 9. p. 643-658.

77. Fenton C., Perry C.M. Gemtuzumab ozogamicin: o revizuire a utilizării sale în leucemia mieloidă acută. //Droguri. 2005. V. 65. Nr. 16. p. 2405-2427.

78. Cang S., Mukhi N., Wang K., Liu D. Noi anticorpi monoclonali CD20 pentru terapia limfomului. // Jurnal de hematologie și oncologie. 2012. V. 5. Nr. 1. p. 64.

79. Chari R.V.J. Terapia țintită a cancerului: conferirea specificității medicamentelor citotoxice. // Conturi de cercetare chimică. 2007. V. 41. Nr. 1. P. 98-107.

80. Casi G., Neri D. Conjugate anticorp-medicament: concepte de bază, exemple și perspective de viitor. // Jurnalul de eliberare controlată: jurnalul oficial al Societății de eliberare controlată. 2012. V. 161. Nr. 2. P. 422-428.

81. Uckun F.M., Narla R.K., Jun X., Zeren T., Venkatachalam T., Waddick K.G., Rostostev A., Myers D.E. Activitatea citotoxică a factorului de creștere epidermic-genisteină împotriva celulelor canceroase de sân. // Clin Cancer Res. 1998. V. 4. Nr. 4. p. 901-912.

82. Rihova B. Direcționarea medicamentelor către receptorii de suprafață celulară. // Recenzii critice în biotehnologie. 1997. V. 17. Nr. 2. P. 149-169.

83. Jaracz S., Chen J., Kuznetsova L.V., Ojima I. Recent advances in tumor-targeting anticancer drug conjugates. // Chimie bioorganică și medicinală. 2005. V. 13. .№17. p. 50435054.

84. Bildstein L., Dubernet C., Couvreur P. Livrarea intracelulară pe bază de prodrog a agenților anticancer. // Evaluări avansate privind livrarea medicamentelor. 2011. V. 63. Nr. 1-2. P. 3-23.

85. Singh Y., Palombo M., Sinko P.J. Tendințele recente în designul de promedicament și conjugat țintit împotriva cancerului. // Chimie medicinală actuală. 2008. V. 15. Nr. 18. P. 1802-1826.

86. Sanderson R.J., Hering M A., James S.F., Sun M.M., Doronina S.O., Siadak A.W., Senter P.D., Wahl A.F. Stabilitatea linkerului medicamentului in vivo a unui imunoconjugat de auristatin legat de dipeptidă anti-CD30. // Clin Cancer Res. 2005. V. 11. Nr 2 Pt 1. P. 843-852.

87. Krippendorff B.F., Kuester K., Kloft C., Huisinga W. Nonlinear pharmacokinetics of therapeutic proteins resulting of receptor mediated endocytosis. // J Pharmacokinet Pharmacodyn. 2009. V. 36. Nr. 3. P. 239-260.

88. Malyankar U.M. Antigeni și biomarkeri asociați tumorilor în cancer și imunoterapia. // Int Rev Immunol. 2007. V. 26. Nr. 3-4. P. 223-247.

89. Tyuryaeva I.I. antigene tumorale. // Citologie. 2008. V. 50. Nr. 3. R. 189-209.

90. Duffour M.T., Chaux P., Lurquin C., Cornells G., Boon T., van der Bruggen P. O peptidă MAGE-A4 prezentată de HLA-A2 este recunoscută de limfocitele T citolitice. // Eur J Immunol. 1999. V. 29. Nr. 10. P. 3329-3337.

91. Houghton A.N. Antigeni de cancer: recunoașterea imună a sinelui și a sinelui modificat. // J Exp Med. 1994. V. 180. Nr. 1. P. 1-4.

92. Carubia J.M., Yu R.K., Macala L.J., Kirkwood J.M., Varga J.M. Gangliozide ale melanocitelor umane normale și neoplazice. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 120. Nr. 2. p. 500-504.

93. Tang C.K., Katsara M., Apostolopoulos V. Strategii utilizate pentru imunoterapie MUC1: studii clinice umane. // Expert Rev Vaccins. 2008. V. 7. Nr. 7. p. 963-975.

94. Casalini P., Iorio M.V., Galmozzi E., Menard S. Rolul familiei de receptori HER în dezvoltare și diferențiere. //J Cell Physiol. 2004. V. 200. Nr. 3. P. 343-350.

95. Olayioye M.A., Neve R.M., Lane H.A., Hynes N.E. Rețeaua de semnalizare ErbB: heterodimerizarea receptorului în dezvoltare și cancer. // EMBO J. 2000. V. 19. Nr. 13. p. 3159-3167.

96. Baryshnikov A.Yu. Relația dintre tumoră și sistemul imunitar al organismului. // Oncologie practică. 2003. V. 4. Nr. 3. R. 127-130.

97. Wang D., Rayani S., Marshall J.L. Antigenul carcinoembrionar ca țintă a vaccinului. // Expert Rev Vaccins. 2008. V. 7. Nr. 7. p. 987-993.

98. Singer J. W., De Vries P., Bhatt R, Tulinsky J., Klein P., Li C., Milas L., Lewis R. A., Wallace S. Conjugation of camptothecins to poly-(L-glutamic acid). // Ann N Y Acad Sci. 2000. V. 922. P. 136-150.

99. Nicolay K., Fok J.J., Voorhout W. Post LA, de Kruijff B. Cytofluorescence detection of adriamycin-mitochondria interactions in isolated, perfused rat heart. // Biochim Biophys Acta. 1986. V. 887. Nr. 1. P. 35-41.

100. Evdokimova V.N., Butterfield L.H. Alfa-fetoproteina și alți antigeni asociati tumorilor pentru imunoterapia cancerului hepatocelular. // Expert Opin Biol Ther. 2008. V. 8. Nr. 3. str. 325336.

101. Abelev G.I., Eraiser T.L. Aspecte celulare ale reexprimării alfa-fetoproteinei în tumori. // Semin Cancer Biol. 1999. V. 9. Nr. 2. P. 95-107.

102. Mizejewski G.J. Structura și funcția alfa-fetoproteinei: relevanță pentru izoforme, epitopi și variante conformaționale. // Exp Biol Med (Maywood). 2001. V. 226. Nr. 5. P. 377-408.

103. Castelli C., Rivoltini L., Andreola G., Carrabba M., Renkvist N., Parmiani G. T-cell recognition of melanom-associated antigens. // J Cell Physiol. 2000. V. 182. Nr. 3. P. 323-331.

104. Van den Eynde B., Peeters O., De Backer O., Gaugier B., Lucas S., Boon T. O nouă familie de gene care codifică un antigen recunoscut de limfocitele T citolitice autologe pe un melanom uman. // J Exp Med. 1995. V. 182. Nr. 3. p. 689-698.

105. Lewis J. J., Houghton A.N. Definiția antigenelor tumorale potrivite pentru construcția vaccinului. // Semin Cancer Biol. 1995. V. 6. Nr. 6. P. 321-327.

106. Deprez-de Campeneere D., Masquelier M., Baurain R., Trouet A. Drug targeting in cancer treatment: active daunorubicin-protein conjugates. // Prog Clin Biol Res. 1982. V. 102 pct. A. P. 291-298.

107. Maeda H., Wu J., Sawa T., Matsumura Y., Hori K. Tumor vascular permeability and the EPR effect in macromolecular therapeutics: o review. // J Control Release. 2000. V. 65. Nr. 1-2. P. 271-284.

108. Noguchi Y., Wu J., Duncan R., Strohalm J., Ulbrich K., Akaike T., Maeda H. Acumularea tumorală în fază incipientă a macromoleculelor: o diferență mare în rata de clearance între tumoră și țesuturile normale. // Jpn J Cancer Res. 1998. V. 89. Nr. 3. P. 307-314.

109. Kratz F., Beyer U. Proteinele serului ca purtători de medicamente ai agenților anticancer: o revizuire. // Livrare medicamente 1998. V. 5. Nr. 4. p. 281-299.

110. Kratz F., Beyer U., Collery P., Lechenault F., Cazabat A., Schumacher P., Falken U., Unger C. Preparation, characterization and in vitro efficacy of albumin conjugates of doxorubicin. // Biol Pharm Bull. 1998. V. 21. Nr. 1. P. 56-61.

111. Kratz F., Beyer U, Roth T., Schutte M.T., Unold A., Fiebig H.H., Unger C. Albumin conjugates of the anticancer drug chlorambucil: synthesis, characterization, and in vitro eficacy. // Arch Pharm (Weinheim). 1998. V. 331. Nr. 2. P. 47-53.

112. Asociația pentru Oncologie Medicală a Societății Germane de Cancer. // Clin Cancer Res. 1999. V. 5. Nr. 4. p. 753-759.

113. Warnecke A., Fichtner I., Sass G., Kratz F. Sinteza, profilul de clivaj și eficacitatea antitumorală a unui promedicament de metotrexat de legare la albumină care este scindat de plasmină și catepsină B. // Arch Pharm (Weinheim). 2007. V. 340. Nr. 8. P. 389-395.

114. Kratz F., Drevs J., Bing G., Stockmar C., Scheuermann K., Lazar P., Unger C. Dezvoltarea și eficacitatea in vitro a noilor conjugați de albumină cu doxorubicină specifică MMP2 și MMP9. // Bioorg Med Chem Lett. 2001. V. 11. Nr. 15. p. 2001-2006.

115. Kratz F., Beyer U., Schutte M.T. Conjugați medicament-polimer care conțin legături scindabile de acid. // Crit Rev Ther Drug Carrier Syst. 1999. V. 16. Nr. 3. P. 245-288.

116. Kratz F., Warnecke A., Schmid B., Chung D.E., Gitzel M. Prodrugs of anthracyclines in cancer chemotherapy. // Curr Med Chem. 2006. V. 13. Nr. 5. p. 477-523.

117. Unger C., Haring B., Medinger M., Drevs J., Steinbild S., Kratz F., Mross K. Studiul de fază I și farmacocinetică al derivatului (6-maleimidocaproil)hidrazonă al doxorubicinei. // Clin Cancer Res. 2007. V. 13. Nr. 16. p. 4858-4866.

118. Kratz F., Mansour A., ​​​​Soltau J., Warnecke A., Fichtner I., Unger C., Drevs J. Dezvoltarea de promedicamente doxorubicină care se leagă de albumină care sunt scindate de antigenul specific prostatei. // Arch Pharm (Weinheim). 2005. V. 338. Nr. 10. p. 462-472.

119. Abu Ajaj K., Graeser R., Fichtner I., Kratz F. Studiu in vitro și in vivo al unui promedicament de doxorubicină de legare la albumină care este scindat de catepsina B. // Cancer Chemother Pharmacol. 2009. V. 64. Nr. 2. P. 413-418.

120. Ajaj K.A., Biniossek M.L., Kratz F. Dezvoltarea de linkeri bifuncționali de legare a proteinei pentru o nouă generație de promedicamente cu acțiune dublă. // Bioconjug Chem. 2009. V. 20. Nr. 2. P. 390-396.

121. Abu Ajaj K., Kratz F. Dezvoltarea de promedicamente cu dublă acțiune pentru eludarea rezistenței la mai multe medicamente. // Bioorg Med Chem Lett. 2009. V. 19. Nr. 3. p. 995-1000.

122. Dautry-Varsat A. Endocitoza mediată de receptor: călătoria intracelulară a transferinei și a receptorului său. // Biochimie. 1986. V. 68. Nr. 3. P. 375-381.

123. Daniels T.R., Delgado T., Rodriguez J.A., Helguera G., Penichet M.L. Receptorul transferinei partea I: Biologie și țintire cu anticorpi citotoxici pentru tratamentul cancerului. // Clin Immunol. 2006. V. 121. Nr. 2. P. 144-158.

124. Gomme P.T., McCann K.B., Bertolini J. Transferrin: structură, funcție și potențiale acțiuni terapeutice. // Drug Discov Today. 2005. V. 10. Nr. 4. P. 267-273.

125. Singh M., Atwal H., Micetich R. Transferrina a direcționat livrarea adriamicinei către celulele umane. // Anticancer Res. 1998. V. 18. Nr 3A. P. 1423-1427.

126. Berczi A., Barabas K., Sizensky J.A., Faulk W.P. Conjugații de adriamicină ale transferinei umane leagă receptorii transferinei și ucid celulele K562 și HL60. // Arch Biochem Biophys. 1993. V. 300. Nr. 1. P. 356-363.

127. Sun I.L., Sun E.E., Crane F.L., Morre D.J., Faulk W.P. Inhibarea transportului de electroni ai membranei transplasmatice de către conjugații transferină-adriamicină. // Biochim Biophys Acta. 1992. V. 1105. Nr. 1. P. 84-88.

128. Berczi A., Ruthner M., Szuts V., Fritzer M., Schweinzer E., Goldenberg H. Influența conjugării doxorubicinei la transferină asupra captării fierului de către celulele K562 prin endocitoză mediată de receptor. // Eur J Biochem. 1993. V. 213. Nr. 1. P. 427-436.

129 Lai B.T., Gao J.P., Lanks K.W. Mecanismul de acțiune și spectrul liniilor celulare sensibile la un conjugat doxorubicină-transferină. // Cancer Chemother Pharmacol. 1998. V. 41. Nr. 2. str. 155160.

130. Daniels T.R., Delgado T., Helguera G., Penichet M.L. Partea II a receptorului de transferină: livrarea direcționată a agenților terapeutici în celulele canceroase. // Clin Immunol. 2006. V. 121. Nr. 2. P. 159-176.

131. Hoshino T., Misaki M., Yamamoto M., Shimizu H., Ogawa Y., Toguchi H. Citotoxicități in vitro și distribuție in vivo a complexului transferină-platină (II). // J Pharm Sci. 1995. V. 84. Nr. 2. P. 216-221.

132. Elliott R.L., Stjernholm R., Elliott M.C. Evaluarea preliminară a transferinei de platină (MPTC-63) ca un potențial tratament netoxic pentru cancerul de sân. // Detectarea cancerului Prev. 1988. V. 12. Nr. 1-6. p. 469-480.

133. Head J.F., Wang F., Elliott R.L. Medicamentele antineoplazice care interferează cu metabolismul fierului în celulele canceroase. //Adv Enzyme Regul. 1997. V. 37. P. 147-169.

134. Beyer U., Roth T., Schumacher P., Maier G., Unold A., Frahm A.W., Fiebig H.H., Unger C., Kratz F. Sinteza și eficacitatea in vitro a conjugaților de transferină ale medicamentului anticancer clorambucil. // J Med Chem. 1998. V. 41. Nr. 15. p. 2701-2708.

135. Tanaka T., Shiramoto S., Miyashita M., Fujishima Y., Kaneo Y. Direcționarea tumorii bazată pe efectul îmbunătățirii permeabilității și retenției (EPR) și a mecanismului de endocitoză mediată de receptor (RME). // Int J Pharm. 2004. V. 277. Nr. 1-2. P. 39-61.

136. Frankel A.E. Rafinament crescut al imunotoxinelor. // Clin Cancer Res. 2002. V. 8. Nr. 4. p. 942-944.

137. Frankel A.E., Neville D.M., Bugge T.A., Kreitman R.J., Leppla S.H. Terapia cu imunotoxine a tumorilor maligne hematologice. // Semin Oncol. 2003. V. 30. Nr. 4. p. 545-557.

138. Martell L.A., Agrawal A., Ross D.A., Muraszko K.M. Eficacitatea imunotoxinelor vizate de receptorii transferinei în liniile celulare tumorale cerebrale și tumorile cerebrale pediatrice. // Cancer Res. 1993. V. 53. Nr. 6. P. 1348-1353.

139. Weaver M., Laske D.W. Conjugat de toxină vizată de ligand al receptorului transferrinei (Tf-CRM107) pentru terapia glioamelor maligne. // J Neuroncol. 2003. V. 65. Nr. 1. P. 3-13.

140. Hyer M.L., Sudarshan S., Kim Y., Reed J.C., Dong J.Y., Schwartz D.A., Norris J.S. Reglarea în jos a c-FLIP sensibilizează celulele cancerului de prostată DU145 la apoptoza mediată de Fas. // Cancer Biol Ther. 2002. V. 1. Nr. 4. P. 401-406.

141. Gijsens A., Missiaen L., Merlevede W., de Witte P. Factorul de creștere epidermal mediată de țintire a clorului e6 potențează selectiv activitatea fotodinamică. // Cancer Res. 2000. V. 60. Nr. 8. P. 2197-2202.

142. Shimizu N., Shimizu Y., Miskimins W.K. Conjugații EGF-ricină A: profiluri cinetice ale efectelor citotoxice și variante de celule rezistente. // Funct. 1984. V. 9. Nr. 3. P. 203-212.

143. Drin G., Mazel M., Clair P., Mathieu D., Kaczorek M., Temsamani J. Cerințele fizico-chimice pentru absorbția celulară a peptidei pAntp. Rolul afinității de legare a lipidelor. // Eur J Biochem. 2001. V. 268. Nr. 5. P. 1304-1314.

144. Vives E., Richard J.P., Rispal C., Lebleu B. TAT peptide internalization: seeking the mechanism of entry. // Curr Protein Pept Sci. 2003. V. 4. Nr. 2. P. 125-132.

145. Krauss U., Kratz F., Beck-Sickinger A.G. Conjugate noi de peptidă purtător de daunorubicină derivate din segmente de calcitonină umană. // J Mol Recognit. 2003. V. 16. Nr. 5. P. 280-287.

146. Rezler E.M., Bearss D.J., Hurley L.H. Inhibarea telomerilor și perturbarea telomerilor ca procese pentru țintirea medicamentelor. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003. V. 43. P. 359-379.

147. Chomczynski P., Sacchi N. Metodă într-o singură etapă de izolare a ARN-ului prin extracție cu tiocianat de guanidiniu acid-fenol-cloroform. // Biochimie analitică. 1987. V. 162. Nr. 1. str. 156159.

148. Nechushtan A., Yarkoni S., Marianovsky I., Lorberboum-Galski H. Celulele de adenocarcinom sunt vizate de noua toxină himerică GnRH-PE66 prin situsuri specifice de legare a hormonului de eliberare a gonadotropinei. // J Biol Chem. 1997. V. 272. Nr. 17. p. 11597-11603.

149. Liu T.F., Cohen K.A., Ramage J.G., Willingham M.C., Thorburn A.M., Frankel A.E. O proteină de fuziune toxină difteric-factorul de creștere epidermic este citotoxică pentru celulele multiforme ale glioblastomului uman. // Cancer Res. 2003. V. 63. Nr. 8. P. 1834-1837.

150. Osborne C.K., Coronado-Heinsohn E. țintirea receptorului factorului de creștere epidermic în liniile celulare de cancer de sân cu o toxină de fuziune a ligandului recombinant (DAB389EGF). // Cancer J Sci Am. 1996. V. 2. Nr. 3. P. 175-180.

151. Turturro F. Denileukin diftitox: o schimbare de paradigmă bioterapeutică în tratamentul tulburărilor derivate din limfoid. // Expert Rev Anticancer Ther. 2007. V. 7. Nr. 1. P. 11-17.

152. Wong B.Y., Gregory S.A., Dang N.H. Denileukin diftitox ca terapie țintită nouă pentru afecțiunile maligne limfoide. // Cancer Invest. 2007. V. 25. Nr. 6. p. 495-501.

153. Duvic M., Talpur R. Optimizing denileukin diftitox (Ontak) therapy. // Viitorul Oncol. 2008. V. 4. Nr. 4. p. 457-469.

154. Foss F. Experiență clinică cu denileukin diftitox (ONTAK). // Semin Oncol. 2006. V. 33. Nr 1 Suppl 3. P. SI 1-16.

155. Mavromatis B.H., Cheson B.D. Terapii noi pentru leucemia limfocitară cronică. // Sânge Rev. 2004. V. 18. Nr. 2. P. 137-148.

156. Walker P.L., Dang N.H. Denileukin diftitox as novel targeted therapy in non-Hodgkin's lymphoma. // Clin J Oncol Nurs. 2004. V. 8. No. 2. P. 169-174.

157. Eklund J.W., Kuzel T.M. Denileukin diftitox: o revizuire clinică concisă. // Expert Rev Anticancer Ther. 2005. V. 5. Nr. 1. P. 33-38.

158. Black J.H., McCubrey J.A., Willingham M.C., Ramage J., Hogge D.E., Frankel A.E. Proteina de fuziune toxină difteric-interleukină-3 (DT(388)IL3) prelungește supraviețuirea fără boală a șoarecilor imunocompromiși cu leucemie. // Leucemie. 2003. V. 17. Nr. 1. P. 155-159.

159. Frankel A., Liu J.S., Rizzieri D., Hogge D. Studiu clinic de fază I al proteinei toxinei difterice-interleukina 3 la pacienții cu leucemie mieloidă acută și mielodisplazie. // Limfom Leuk. 2008. V. 49. Nr. 3. P. 543-553.

160. Shimamura T., Husain S.R., Puri R.K. Exotoxinele IL-4 și IL-13 pseudomonas: o nouă speranță pentru terapia tumorii cerebrale. // Focalizare neurochirurgicală. 2006. V. 20. Nr. 4. P. El 1.

161. Terapia cu și fără Temozolomidă în glioamele maligne nou diagnosticate: Studiul de fază 1 al rezultatelor finale de siguranță. //Neurochirurgie. 2008.V.P.

162. Jarboe J.S., Johnson K.R., Choi Y., Lonser R.R., Park J.K. Exprimarea receptorului alfa2 al interleukinei-13 în glioblastomul multiform: implicații pentru terapiile țintite. // Cancer Res. 2007. V. 67. Nr. 17. p. 7983-7986.

163. Aqeilan R., Yarkoni S., Lorberboum-Galski H. Interleukin 2-Bax: un nou prototip de proteine ​​himerice umane pentru terapie țintită. // FEBS Lett. 1999. V. 457. Nr. 2. P. 271-276.

164. Aqeilan R., Kedar R., Ben-Yehudah A., Lorberboum-Galski H. Mecanismul de acțiune al interleukinei-2 (IL-2)-Bax, o proteină himerică care induce apoptoza țintită împotriva celulelor care exprimă IL-2 receptor. // Biochem J. 2003. V. 370. Nr. Pt 1. P. 129-140.

165. Bergstrand C.G., Czar B. Demonstrarea unei noi fracții proteice în serul fătului uman. // Scand J Clin Lab Invest. 1956. V. 8. Nr. 2. p. 174.

166. Abelev G.I., Perova S.D., Khramkova N.I., Postnikova Z.A., S.I.I. A-globulina serică embrionară și sinteza acesteia prin hepatoame de șoarece transplantate. // Biochimie. 1963. V. 28. Nr. 4. R. 625-634.

167. Tatarinov Yu.S. Detectarea a-globulinei specifice embrionului în serul sanguin al unui pacient cu cancer hepatic primar. // Întrebare. Miere. chimie. 1964. V. 10. R. 90-91.

168. Abelev G.I., Elgort D.A. Alfa-fetoproteina ca marker imunologic al cancerului hepatocelular și al teratocarcinomului testicular și ovarian. // Oncologie. 1978. V. 10. R. 3-17.

169. Brock D.J., Bolton A.E., Monaghan J.M. Diagnosticul prenatal al anencefaliei prin măsurarea serului-alfafetoproteinei materne. // Lancet. 1973. V. 2. Nr 7835. p. 923-924.

170. Aitken D.A., Crossley J.A. Defecte de tub neural / alfa-fetoprotein / Screening sindromul Down "s. // Curr Opin Obstet Gynecol. 1997. V. 9. Nr. 2. P. 113-120.

171. Deutsch H.F. Chimia și biologia alfa-fetoproteinei. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56.t "t i ng. zjj-j1z.

172 Luft A.J., Lorscheider F.L. Analiza structurală a alfa-fetoproteinei umane și bovine prin microscopie electronică, procesare de imagini și dicroism circular. // Biochimie. 1983. V. 22. Nr. 25. p. 5978-5981.

173 Johnson P.J., Poon T.C., Hjelm N.M., Ho C.S., Blake C., Ho S.K. Structuri ale izoformelor alfa-fetoproteinei serice specifice bolii. // Br J Cancer. 2000. V. 83. Nr. 10. P. 1330-1337.

174. Parmelee D.C., Evenson M.A., Deutsch H.F. Prezența acizilor grași în alfa-fetoproteina umană. // J Biol Chem. 1978. V. 253. Nr. 7. P. 2114-2119.

175. Urano Y., Sakai M., Watanabe K., Tamaoki T. Aranjament în tandem al genelor albuminei și alfa-fetoproteinei în genomul uman. // Gene. 1984. V. 32. Nr. 3. P. 255-261.

176. Lazarevici N.L. Mecanisme moleculare de reglare a expresiei genei alfa-fetoproteinei. // Biochimie. 2000. V. 65. Nr. 1. R. 139-158.

177. Jose-Estanyol M., Danan J.L. Un factor specific hepatic și un factor nuclear I se leagă de promotorul alfa-fetoproteinei de șobolan. // J Biol Chem. 1988. V. 263. Nr. 22. p. 10865-10871.

178. Crowe A.J., Sang L., Li K.K., Lee K.C., Spear B.T., Barton M.C. Factorul nuclear 3 al hepatocitelor ameliorează represiunea mediată de cromatină a genei alfa-fetoproteinei. // J Biol Chem. 1999. V. 274. Nr. 35. Str. 25113-25120.

179. Galarneau L., Pare J., Allard D., Hamel D., Levesque L., Tugwood J., Green S., Belanger L. Locusul alfa 1-fetoproteină este activat de un receptor nuclear al Drosophila FTZ- Familia F1. // Mol. celulă. Biol. 1996. V. 16. Nr. 7. p. 3853-3865.

180. Shen H., Luan F., Liu H., Gao L., Liang X., Zhang L., Sun W., Ma C. ZHX2 este un represor al expresiei a-fetoproteinei în liniile celulare de hepatom uman. // Journal of Cellular and Molecular Medicine. 2008. V. 12. Nr 6b. P. 2772-2780.

181 Van Reeth T, Gabant P, Szpirer C, Szpirer J. Stimularea promotorului alfafeioproieinei de către receptorul hormonului tiroidian neligandat în asociere cu deacetilarea proteinei. // Endocrinologie moleculară și celulară. 2002. V. 188. Nr. 1-2. P. 99-109.

182. Lienard P., De Mees C., Drnze P.L., Dieu M., Dierick J.F., Raes M., Szpirer J., Szpirer C. Regulament of the alpha-fetoprotein promoter: Ku binding and DNA spatial conformation. // Biochimie. 2006. V. 88. Nr. 10. P. 1409-1417.

183. Mizejewski G.J. Rolurile biologice ale alfa-fetoproteinei în timpul sarcinii și dezvoltării perinatale. // Exp Biol Med (Maywood). 2004. V. 229. Nr. 6. P. 439-463.

184. Nishihira J., Koyama Y., Sakai M., Nishi S. Situl de legare a acidului gras al alfa-fetoproteinei umane. // Biochem Biophys Res Commun. 1993. V. 196. Nr. 3. P. 1049-1057.

185. Iturralde M., Alava M.A., Gonzalez B., Anel A., Pineiro A. Efectul alfa-fetoproteinei și al albuminei asupra absorbției acizilor grași polinesaturați de către celulele hepatomului de șobolan și hepatocitele fetale de șobolan. // Biochim Biophys Acta. 1991. V. 1086. Nr. 1. P. 81-88.

186. Mizejewski G.J., Pass K.A. Acizi grași, alfa-fetoproteină și fibroză chistică. // Pediatrie. 2001. V. 108. Nr. 6. P. 1370-1373.

187. Mizejewski G.J., Antelman D.E., Keenan J.F., Preiss I.L. Efectele metalelor grele asupra alfa-fetoproteinei din serul matern și lichidul amniotic al șoarecilor gestante. // Toxicologie. 1990. V. 64. Nr. 1. P. 19-32.

188. Keel B.A., Eddy K.B., He Y., Gangrade B.K., May J.V. Alfa-fetoproteina umană purificată inhibă producția de estradiol stimulată de hormonul foliculostimulant de către celulele granuloasei porcine în cultură. // Mol Cell Endocrinol. 1993. V. 94. Nr. 1. P. 21-25.

189. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Alfa-fetoproteina activată de estradiol suprimă răspunsul uterotrop la estrogeni. // Proc Natl Acad Sci USA. 1983. V. 80. Nr. 9. P. 2733-2737.

190. Jacobson H.I., Bennett J.A., Mizejewski G.J. Inhibarea creșterii cancerului de sân dependent de estrogen printr-un produs de reacție al alfa-fetoproteinei și estradiolului. // Cancer Res. 1990. V. 50. Nr. 2. P. 415-420.

191. Mizejewski G.J., Warner A.S. Alfa-fetoproteina poate regla creșterea în uterul șoarecelui ovariectomizat imatur și adult. // J Reprod Fertil. 1989. V. 85. Nr. 1. P. 177-185.

192. Mizejewski G.J., Vonnegut M., Jacobson H.I. Studii privind activitatea antiuterotropă intrinsecă a alfa-fetoproteinei murine. // Biologia tumorii. 1986. V. 7. Nr. 1. P. 19-36.

193. Jacobson H.I., Lemanski N-, Narendran A., .Agarwal A., Bennett J.A., Andersen T.T. Hormonii sarcinii, proteina alfa-feto și reducerea riscului de cancer de sân. // Adv Exp Med Biol. 2008. V. 617. P. 477-484.

194. Mizejewski G.J. Rolul biologic al alfa-fetoproteinei în cancer: perspective pentru terapia anticancer. // Expert Rev Anticancer Ther. 2002. V. 2. Nr. 6. p. 709-735.

195 Li M.S., Li P.F., He S.P., Du G.G., Li G. Mecanismul molecular de promovare al alfa-fetoproteinei asupra creșterii liniei celulare Bel7402 de hepatom uman. // World J Gastroenterol. 2002. V. 8. Nr. 3. p. 469-475.

196. Li M.S., Li P.F., Yang F.Y., He S.P., Du G.G., Li G. Mecanismul intracelular al alfa-fetoproteinei care promovează proliferarea celulelor NIH 3T3. // Celulă Res. 2002. V. 12. Nr. 2. str. 151156.

197 Li M.S., Li P.F., Li G., Du G.G. Creșterea proliferării celulelor HeLa de către alfa-fetoproteina. // Sheng Wu Hua Xue Yu Sheng Wu Wu Li Xue Bao (Shanghai). 2002. V. 34. Nr. 6. p. 769-774.

198. Li M., Li H., Li C., Wang S., Jiang W., Liu Z., Zhou S., Liu X., McNutt M.A., Li G. Alpha-fetoprotein: Un nou membru al semnalului intracelular molecule în reglarea semnalizării PI3K/AKT în liniile celulare de hepatom uman. // Int J Cancer. V.P.

199. Chakraborty M., Mandal C. Efectul imuno-supresor al alfafetoproteinei umane: un studiu între specii. // Immunol Invest. 1993. V. 22. Nr. 5. P. 329-339.

200. Um S.H., Mulhall C., Alisa A., Ives A.R., Karani J., Williams R., Bertoletti A., Behboudi S. (alfa)-Fetoprotein afectează funcția APC și induce apoptoza lor. // J Immunol. 2004. V. 173. Nr. 3. P. 1772-1778.

201 Irony-Tur-Sinai M., Grigoriadis N., Lourbopoulos A., Pinto-Maaravi F., Abramsky O., Brenner T. Amelioration of autoimmune neuroinflammation by recombinant human alpha-fetoprotein. // Exp Neurol. 2006. V. 198. Nr. 1. P. 136-144.

202. Chereshnev B.A., Rodionov S.Yu. Cherkasov V A, Malyutina N. N., Orlov O. A. Alfa-fetoproteina. Ekaterinburg: Filiala Ural a Academiei Ruse de Științe; 2004.

203 Dudich E. MM-093, o alfa-fetoproteină umană recombinantă pentru tratamentul potențial al artritei reumatoide și al altor boli autoimune. // Curr Opin Mol Ther. 2007. V. 9. Nr. 6. p. 603-610.

204. Laderoute M.P., Pilarski L.M. Inhibarea apoptozei de către alfa-fetoproteina (AFP) și rolul receptorilor AFP în senescența anti-celulară. // Anticancer Res. 1994. V. 14. Nr 6B. p. 2429-2438.

205. Ohkawa K., Hatano T., Tsukada Y., Matsuda M. Eficacitatea chimioterapeutică a conjugatelor proteină-doxorubicină pe linia celulară de hepatom de șobolan rezistentă la mai multe medicamente in vitro. // Br J Cancer. 1993. V. 67. Nr. 2. P. 274-278.

206. Lubgan D., Jozwiak Z., Grabenbauer G.G., Distel L.V. Conjugatul doxorubicină-transferină învinge selectiv rezistența la mai multe medicamente în celulele leucemice. // Cell Mol Biol Lett. 2009. V. 14. Nr. 1. P. 113-127.

207. Sarti D.A., Crandall B.F., Winter J., Robertson R.D., Kaback N.M., Karp L.E. Corelația diametrelor corpului biparietal și fetal: 12-26 săptămâni de gestație. // AJR. Jurnal american de roentgenologie. 1981. V. 137. Nr. 1. P. 87-91.

208 Dingemans A.C., van Ark-Otte J., Span S., Scagliotti G.V., van der Valk P., Postmus P.E., Giaccone G. Topoisomerase Ilalpha și alți markeri de rezistență la medicamente în cancerul pulmonar cu celule non-mici avansate. // Cancer de plamani. 2001. V. 32. Nr. 2. P. 117-128.

209 Bass H.N., Sparkes R.S., Crandall B.F., Marcy S.M. Arahnodactilie contractuală congenitală, keratoconus și probabil sindromul Marfan în același pedigree. // Jurnalul de Pediatrie. 1981. V. 98. Nr. 4. P. 591-593.

210. Mohandas T., Crandall B.F., Sparkes R.S., Passage M.B., Sparkes M.C. Studii de replicare tardivă într-o translocare X/13 umană: corelație cu expresia genei autosomale. // Citogenetică și genetică celulară. 1981. V. 29. Nr. 4. P. 215-220.

211 Uriel J., Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C. Captarea alfa-fetoproteinei radiomarcate de către carcinoamele mamare la șoarece și utilitatea sa în scintigrafia tumorală. // Cancer Res. 1984. V. 44. Nr. 11. p. 5314-5319.

212. Baba T., Damke H., Hinshaw J.E., Ikeda K., Schmid S.L., Warnock D.E. Rolul dinaminei în formarea veziculelor acoperite cu clatrină. // Simpozioane Cold Spring Harbor despre biologie cantitativă. 1995. V. 60. P. 235-242.

213. Uriel J., Poupon M.F., Geuskens M. Captarea alfafoetoproteinei de către linii celulare clonate derivate dintr-un rabdomiosarcom de șobolan indus de nichel. // Br J Cancer. 1983. V. 48. Nr. 2. P. 261-269.

214. Hajeri-Germond M., Naval J., Trojan J., Uriel J. The uptake of alpha-foetoprotein by C-1300 mouse neuroblastom cells. // Br J Cancer. 1985. V. 51. Nr. 6. p. 791-797.

215. Villacampa M. J., Moro R., Naval J., Failly-Crepin C., Lampreave F., Uriel J. Receptorii alfa-fetoproteinei într-o linie celulară de cancer de sân uman. // Biochem Biophys Res Commun. 1984. V. 122. Nr. 3. P. 1322-1327.

216. Naval J., Villacampa M.J., Goguel A.F., Uriel J. Cell-type-specific receptors for alpha-fetoprotein in a mouse T-limfom cell line. // Proc Natl Acad Sci USA. 1985. V. 82. Nr. 10. P. 3301-3305.

217. Suzuki Y., Zeng C.Q., Alpert E. Izolarea și caracterizarea parțială a unui receptor specific alfa-fetoproteină pe monocite umane. // J Clin Invest. 1992. V. 90. Nr. 4. P. 1530-1536.

218. Esteban C., Geuskens M., Uriel J. Activarea unei bucle autocrine alfa-fetoproteinei (AFP)/receptor în celulele carcinomului de colon uman HT-29. // Int J Cancer. 1991. V. 49. Nr. 3. str. 425430.

219. Torres J.M., Laborda J., Naval J., Darracq N., Calvo M., Mishal Z., Uriel J. Expression of alpha-fetoprotein receptors by human T-limfocytes during blastic transformation. // Mol Immunol. 1989. V. 26. Nr. 9. p. 851-857.

220. Biddle W., Sarcione E.J. Proteina specifică de legare a alfa-fetoproteinei citoplasmatice în celulele cancerului de sân uman MCF-7 și țesutul primar de cancer mamar. // Tratament pentru cancerul de sân. 1987. V. 10. Nr. 3. P. 279-286.

221. Mizejewski G.J. Proteine ​​de legare la alfa-fetoproteine: implicații pentru trecerea transmembranară și localizarea subcelulară. // Life Sci. 1995. V. 56. Nr. 1. P. 1-9.

222. Moro R., Tamaoki T., Wegmann T.G., Longenecker B.M., Laderoute M.P. Anticorpi monoclonali direcționați împotriva unui antigen oncofetal larg răspândit: receptorul alfa-fetoproteinelor. // Tumor Biol. 1993. V. 14. Nr. 2. P. 116-130.

223. Kanevsky V., Pozdnyakova L.P., Aksenova O.A., Severin S.E., Katukov V., Severin E.S. Izolarea și caracterizarea proteinelor care leagă AFP din țesuturile umane tumorale și fetale. // Biochem Mol Biol Int. 1997. V. 41. Nr. 6. P. 1143-1151.

224 Alava M.A., Iturralde M., Lampreave F., Pineiro A. Absorbția specifică a alfa-fetoproteinei și albuminei de către celulele de hepatom Morris 7777 de șobolan. // Tumor Biol. 1999. V. 20. Nr. 1. P. 52-64.

225. Mizejewski G.J., MacColl R. Alpha-fetoprotein growth inhibitory peptides: potential leads for cancer therapeutics. // Mol Cancer Ther. 2003. V. 2. Nr. 11. P. 1243-1255.

226. Mizejewski G.J., Dias J.A., Hauer C.R., Henrikson K.P., Gierthy J. Alpha-fetoprotein derived synthetic peptides: assay of an estrogen-modifying regulatory segment. // Mol Cell Endocrinol. 1996. V. 118. Nr. 1-2. P. 15-23.

227 Butterstein G.M., Mizejewski G.J. Alfa-fetoproteina inhibă metamorfoza broaștei: implicații pentru conservarea motivului proteic. // Comp Biochem Physiol A Mol Integr Physiol. 1999. V. 124. Nr. 1. P. 39-45.

228. Butterstein G., Morrison J., Mizejewski G.J. Efectul alfa-fetoproteinei și al peptidelor derivate asupra fetotoxicității induse de insulină și estrogen. // Diagnostic fetal Ther. 2003. V. 18. Nr. 5. P. 360-369.

229. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Soldwedel H., MacColl Pv., Mizejewski G.J. Studii asupra unei peptide care inhibă creșterea derivată din alfa-fetoproteina și unii analogi. // J Pept Res. 2001. V. 57. Nr. 1. P. 29-38.

230. Eisele L.E., Mesfin F.B., Bennett J.A., Andersen T.T., Jacobson H.I., Vakharia D.D., MacColl R., Mizejewski G.J. Studii asupra analogilor unei peptide derivate din alfa-fetoproteina având proprietăți anti-creștere. // J Pept Res. 2001. V. 57. Nr. 6. p. 539-546.

231. Mizejewski G.J., Butterstein G. Studiul activităților funcționale ale peptidelor inhibitoare de creștere derivate de alfa-fetoproteine: revizuire și perspective. // Curr Protein Pept Sci. 2006. V. 7. Nr. 1. P. 73-100.

232. Muehlemann M., Miller K.D., Dauphinee M., Mizejewski G.J. Revizuirea peptidei inhibitoare a creșterii ca agent bioterapeutic pentru creșterea tumorii, aderența și metastaza. // Metastaza cancerului Rev. 2005. V. 24. Nr. 3. P. 441-467.

233. Vakharia D., Mizejewski G.J. Peptidele alfa-fetoproteine ​​umane leagă receptorul de estrogen și estradiol și suprimă cancerul de sân. // Tratament pentru cancerul de sân. 2000. V. 63. Nr. 1. P. 41-52.

234. Maurin M., Garnuszek P., Karczmarczyk U., Mirowski M. Studii privind marcarea cu 99mTc a fragmentului modificat al alfa-fetoproteinei umane (P149-QY). // Revista de chimie radioanalitică și nucleară. 2008. V. 275. Nr. 1. P. 101-107.

235. Linton K.J., Higgins C.F. Proteinele casetei de legare ATP (ABC) ale Escherichia coli. // Mol Microbiol. 1998. V. 28. Nr. 1. P. 5-13.

236. Dean M., Rzhetsky A., Allikmets R. Superfamilia de transportoare a casetei de legare a ATP-ului uman (ABC). // Genom Res. 2001. V. 11. Nr. 7. P. 1156-1166.

237. Dean M., Annilo T. Evoluția superfamiliei de transportoare a casetei de legare ATP (ABC) la vertebrate. // Annu Rev Genomics Hum Genet. 2005. V. 6. P. 123-142.

238. Riordan J.R., Ling V. Purificarea glicoproteinei P din veziculele membranei plasmatice ale celulelor ovariene de hamster chinezesc cu permeabilitate redusă la colchicină. // J Biol Chem. 1979. V. 254. Nr. 24. p. 12701-12705.

239. Rees D.C., Johnson E., Lewinson O. ABC transporters: the power to change. // Nat Rev Mol Cell Biol. 2009. V. 10. Nr. 3. P. 218-227.

240. Choi C.H. Transportorii ABC ca mecanisme de rezistență la mai multe medicamente și dezvoltarea de chimiosensibilizatori pentru inversarea acestora. // Cancer Cell Int. 2005. V. 5. P. 30.

241. Deeley R.G., Westlake C., Cole S.P. Transportul transmembranar al endo- și xenobioticelor de către proteinele de rezistență la mai multe medicamente din caseta de legare ATP la mamifer. // Physiol Rev. 2006. V. 86. Nr. 3. p. 849-899.

242. Baker E.K., El-Osta A. MDR1, chimioterapie și remodelare a cromatinei. // Cancer Biol Ther. 2004. V. 3. Nr. 9. p. 819-824.

243. Labialle S., Gayet L., Marthinet E., Rigal D., Baggetto L.G. Regulatori transcripționali ai genei umane de rezistență la multidrog 1: opinii recente. // Biochem Pharmacol. 2002. V. 64. Nr. 5-6. p. 943-948.

244. Breier A., ​​​​Barancik M., Sulova Z., Uhrik B. P-glicoproteina-implicații ale metabolismului celulelor neoplazice și terapia cancerului. // Curr ținte de medicamente pentru cancer. 2005. V. 5. Nr. 6. p. 457-468.

245. Doz F., Roosen N., Rosenblum M.L. Metalotioneina și agenți anticancerigen: rolul metalotioneinei în chimioterapia cancerului. // J Neuroncol. 1993. V. 17. Nr. 2. P. 123-129.

246. Lazo J.S., Basu A. Expresia metalotioneinei și rezistența tranzitorie la medicamente antineoplazice electrofile. // Semin Cancer Biol. 1991. V. 2. Nr. 4. P. 267-271.

247. Chen A.Y., Liu L.F. ADN topoizomeraze: enzime esențiale și ținte letale. // Annu Rev Pharmacol Toxicol. 1994. V. 34. P. 191-218.

248. Makin G. Dirijarea apoptozei în chimioterapia cancerului. // Expert Opin Ther Targets. 2002. V. 6. Nr. 1. P. 73-84.

249. Fan S., Smith M.L., Rivet D.J., 2nd, Duba D., Zhan Q., Kohn K.W., Fornace A.J., Jr.,

250. RAPPAG \/f nicrimti An nf fimptmn opnciti^ap Krooct lomlag nolle +A Lionlnfmv/ X .1*1, i^iiJl U^/YCH/I VI 1U11VUU11 JVllJiU^VJ l/l WUJl W14J.11. X*A/1/WHO IU WlOUllUlill WlUlUlill pentoxifilină // Cancer Res. 1995. V. 55. Nr. 8. P. 1649-1654.

251. Sarkar R., Jain R.K., Puri P. Melasma la bărbați indieni. // Dermatol Surg. 2003. V. 29. Nr. 2. p. 204.

252. Smith D.J., Ng H., Kluck R.M., Nagley P. The mitocondrial gateway to cell death. // Viața IUBMB. 2008. V. 60. Nr. 6. P. 383-389.

253. Schwarz M., Andrade-Navarro M.A., Gross A. Mitocondrial carriers and pores: key regulators of the mitocondrial apoptotic program? // Apoptoză. 2007. V. 12. Nr. 5. p. 869-876.

254. Sekine I., Shimizu C., Nishio K., Saijo N., Tamura T. O revizuire a literaturii de specialitate a markerilor moleculari predictivi a răspunsului clinic la chimioterapia citotoxică la pacienții cu cancer de sân. // Int J Clin Oncol. 2009. V. 14. Nr. 2. P. 112-119.

255. Kirkin V., Joos S., Zornig M. Rolul membrilor familiei Bcl-2 în tumorigenesis. // Biochim Biophys Acta. 2004. V. 1644. Nr. 2-3. P. 229-249.

256 Daidone M.G., Luisi A., Veneroni S., Benini E., Silvestrini R. Clinical studies of Bcl-2 and treatment benefit in the breast cancer patients. // Endocr Relat Cancer. 1999. V. 6. Nr. 1. P. 61-68.

257. Adams J.M., Cory S. Bcl-2-regulated apoptosis: mechanism and therapeutic potential. // Curr Opin Immunol. 2007. V. 19. Nr. 5. P. 488-496.

258. Wilds C.J., Maier M.A., Tereshko V., Manoharan M., Egli M. Observarea directă a unui analog de citozină care formează cinci legături de hidrogen la guanozină: guanidino G-clamp. // Angew Chem Int Ed Engl. 2002. V. 41. Nr. 1. P. 115-117.

259 Cowling V.H., Cole M.D. Mecanismul de activare transcripțională de către oncoproteinele Myc. // Semin Cancer Biol. 2006. V. 16. Nr. 4. P. 242-252.

260. Ponzielli R., Katz S., Barsyte-Lovejoy D., Penn L.Z. Terapie împotriva cancerului: țintirea părții întunecate a Myc. // Eur J Cancer. 2005. V. 41. Nr. 16. p. 2485-2501.

261. Dominguez-Sola D., Ying C.Y., Grandori C., Ruggiero L., Chen B., Li M., Galloway D.A., Gu W., Gautier J., Dalla-Favera R. Non-transcriptional control of DNA replication de c-myc. // Natură. 2007. V. 448. Nr. 7152. P. 445-451.

262. Spencer C.A., Groudine M. Control of c-myc regulation in normal and neoplastic cells. // Adv Cancer Res. 1991. V. 56. P. 1-48.

263. Nesbit C.E., Tersak J.M., Prochownik E.V. Oncogene MYC și boala neoplazică umană. //Oncogene. 1999. V. 18. Nr. 19. p. 3004-3016.

264. Fukumura D., Ushiyama A., Duda D.G., Xu L., Tarn J., Krishna V., Chatterjee K., Garkavtsev I., Jain R.K. Reglarea paracrină a angiogenezei și diferențierea adipocitelor în timpul adipogenezei in vivo. // Circ Res. 2003. V. 93. Nr. 9. P.e88-97.

265. Sears R.C. Ciclul de viață al C-myc: de la sinteză la degradare. // Ciclul celulei. 2004. V. 3. Nr. 9. P. 1133-1137.

266. Izumi Y., di Tomaso E., Hooper A., ​​​​Huang P., Huber J., Hicklin D.J., Fukumura D., Jain R.K., Suit H.D. Răspunsuri la tratamentul antiangiogeneză al tumorilor autohtone spontane și al izogrefelor acestora. // Cancer Res. 2003. V. 63. Nr. 4. p. 747-751.

267 Rapp U.R., Korn C., Ceteci F., Karreman C., Luetkenhaus K., Serafin V., Zanucco E., Castro I., Potapenko T. Myc Is a Metastasis Gene for Non-Small-Cell Lung Cancer. //Plus unu. 2009. V. 4. Nr. 6. P.e6029.

268. Ahmed F.E. Markeri moleculari care prezic răspunsul la terapia cancerului de colon. // Expert Rev Mol Diagn. 2005. V. 5. Nr. 3. P. 353-375.

269. Butt A.J., McNeil C.M., Musgrove E.A., Sutherland R.L. Țintele din aval ale factorului de creștere și ale semnalizării estrogenului și ale rezistenței endocrine: rolurile potențiale ale c-Myc, ciclinei Dl și ciclinei E. // Endocr Relat Cancer. 2005. V. 12 Suppl 1. P. S47-59.

270. Blackburn E.H. Telomeri: structură și sinteză. // J Biol Chem. 1990. V. 265. Nr. 11. P. 5919-5921.

271. Olovnikov A.M. O teorie a marginotomiei. Copierea incompletă a marginii șablonului în sinteza enzimatică a polinucleotidelor și semnificația biologică a fenomenului. // J Theor Biol. 1973. V. 41. Nr. 1. P. 181-190.

272. Wright W.E., Shay J.W. Mecanismul în două etape care controlează senescența și imortalizarea celulară. // Exp Gerontol. 1992. V. 27. Nr. 4. P. 383-389.

273. Rhodes D., Fairall L., Simonsson T., Court R., Chapman L. Telomere architecture. // EMBO Rep. 2002. V. 3. Nr. 12. P. 1139-1145.

274. Liu J.P. Studii ale mecanismelor moleculare în reglarea activității telomerazei. // FASEB J. 1999. V. 13. Nr. 15. p. 2091-2104.

275 Wu K. J., Grandori C., Amacker M., Simon-Vermot N., Polack A., Lingner J., Dalla-Favera R. Activarea directă a transcripției TERT prin c-MYC. // Nat Genet. 1999. V. 21. Nr. 2. p. 220224.

276. Tian X., Chen B., Liu X. Telomere și telomeraza ca ținte pentru terapia cancerului. // Appl Biochem Biotechnol. V. 160. Nr. 5. P. 1460-1472.

277 Kang D.I., Kang H.K., Gwak H.S., Han H.K., Lim S.J. Compoziția lipozomilor este importantă pentru reținerea rodaminei lipozomale în celulele canceroase care supraexprimă glicoproteina P. // Livrare medicamente 2009. V. 16. Nr. 5. P. 261-267.

278 Michieli M., Damiani D., Ermacora A., Masolini P., Michelutti A., Michelutti T., Russo D., Pea F., Baccarani M. Liposome-encapsulated daunorubicin for PGP-related multidrog resistance. // Br J Haematol. 1999. V. 106. Nr. 1. P. 92-99.

279 Morinaga T., Sakai M., Wegmann T. G., Tamaoki T. Structuri primare ale alfa-fetoproteinei umane și ARNm al acesteia. // Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1983. V. 80. Nr. 15. p. 4604-4608.

280. Bogush T., Robert J. Evaluarea comparativă a acumulării intracelulare și a legării ADN a idarubicinei și daunorubicinei în celulele K562 de leucemie umane sensibile și rezistente la multidrog. // Anticancer Res. 1996. V. 16. Nr. 1. P. 365-368.

281. Cartier R., Reszka R. Utilizarea peptidelor sintetice care conțin semnale de localizare nucleară pentru sistemele de transfer de gene nonvirale. // Gene Ther. 2002. V. 9. Nr. 3. P. 157-167.

282. Collas P., Alestrom P. Semnale de localizare nucleară: o forță motrice pentru transportul nuclear al ADN-ului plasmid la peștele zebra. // Biochem Cell Biol. 1997. V. 75. Nr. 5. p. 633-640.

283. Bremner K.H., Seymour L.W., Logan A., Read M.L. Factori care influențează capacitatea peptidelor secvenței de localizare nucleară de a îmbunătăți livrarea genelor nonvirale. // Chimie bioconjugate. 2003. V. 15. Nr. 1. P. 152-161.

284. Prakash T.P., Kawasaki A.M., Fraser A.S., Vasquez G., Manoharan M. Sinteza nucleozidelor și oligonucleotidelor modificate cu 2'-0-2-[(N,N-dimetilamino)oxi.etil] // J Org Chem. 2002. V. 67. Nr. 2. P. 357-369.

285. Fritzer M., Szekeres T., Szuts V., Jarayam H.N., Goldenberg H. Efectele citotoxice ale unui conjugat doxorubicină-transferină în celulele KB rezistente la multidrog. // Biochem Pharmacol. 1996. V. 51. Nr. 4. P. 489-493.

286. Lemieux P., Pagina M. Sensibilitatea celulelor MCF-7 multirezistente la un conjugat transferină-doxorubicină. // Anticancer Res. 1994. V. 14. Nr 2A. P. 397-403.

287 Garmann D., Warnecke A., Kalayda G.V., Kratz F., Jaehde U. Cellular acumulation and cytotoxicity of macromolecular platinum complexs in cisplatin-resistant tumor cells. // J Control Release. 2008. V. 131. Nr. 2. P. 100-106.

288. Sheldon K., Marks A., Baumal R. Sensibilitatea celulelor KB-C1 rezistente la multidrog la un conjugat anticorp-dextran-adriamicină. // Anticancer Res. 1989. V. 9. Nr. 3. p. 637-641.

289. Chitambar C.R. Compușii de galiu ca agenți antineoplazici. // Curr Opin Oncol. 2004. V. 16. Nr. 6. p. 547-552.

290. Ehrlich P. Funcția parțială a celulelor. (Adresa Premiului Nobel dată la 11 decembrie 1908 la Stockholm).. // Int Arch Allergy Appl Immunol. 1954. V. 5. Nr. 2. P. 67-86.

291 Măcelar E.C., Weissman I.L. Marcarea fluorescentă directă a celulelor cu fluoresceină sau izotiocianat de rodamină. I. Aspecte tehnice. // J Immunol Methods. 1980. V. 37. Nr. 2. str. 97108.

292. Le Bouteiller P.P., Mishal Z., Lemonnier F.A., Kourilsky F.M. Cuantificarea prin citofluorimetrie în flux a moleculelor HLA clasa I la suprafața celulelor murine transformate de gene HLA donate. // J Immunol Methods. 1983. V. 61. Nr. 3. P. 301-315.

293. Fenton C., Perry C.M. În centrul atenției gemtuzumab ozogamicin în leucemia mieloidă acută. // Biomedicamente: imunoterapeutice clinice, biofarmaceutice și terapie genică. 2006. V. 20. Nr. 2. P. 137-139.

294 Torres J.M., Geuskens M., Uriel J. Endocitoza mediată de receptor și reciclarea alfa-fetoproteinei în limfomul B uman și celulele leucemiei T. // Int J Cancer. 1991. V. 47. Nr. 1. P. 110-117.

295. Esteban C., Trojan J., Macho A., Mishal Z., Lafarge-Frayssinet C., Uriel J. Activarea unei căi alfa-fetoproteinei/receptoare în celulele mononucleare din sângele periferic normal și maligne umane. // Leucemie. 1993. V. 7. Nr. 11. P. 1807-1816.

296. Biaglow J.E., Miller R.A. Sistemul de tioredoxin reductază/tioredoxină: noi ținte redox pentru terapia cancerului. // Cancer Biol Ther. 2005. V. 4. Nr. 1. P. 6-13.

297. Arunachalam B., Phan U.T., Geuze H.J., Cresswell P. Reducerea enzimatică a legăturilor disulfurice în lizozomi: caracterizarea unei tiol reductazei lizozomale induse de gamma-interferon (GILT). // Proc Natl Acad Sci USA. 2000. V. 97. Nr. 2. p. 745-750.

298. Kooistra T., Millard P.C., Lloyd J.B. Rolul tiolilor în degradarea proteinelor de către catepsine. // Biochem J. 1982. V. 204. Nr. 2. P. 471-477.

299 Feener E.P., Shen W.C., Ryser H.J. Scindarea legăturilor disulfurice în macromoleculele endocitozate. O procesare care nu este asociată cu lizozomi sau endozomi. // J Biol Chem.1qqh v p 18780-1878sx y y V/ . t ^ ■ v<-л. л. » x w I vy v x v f w

300. Bennett J.A., Semeniuk D.J., Jacobson H.I., Murgita R.A. Similaritate între alfa-fetoproteina umană naturală și recombinantă ca inhibitori ai creșterii cancerului de sân dependent de estrogen. // Tratament pentru cancerul de sân. 1997. V. 45. Nr. 2. P. 169-179.

301. DiMarco A. Adriamycin (NSC-123127): mod și mecanism de acțiune. // Cancer Chemother. Reprezentant. 1975. V. 6. P. 91-106.

302. Hamza A., Sarma M.H., Sarma R.H. Interacțiunea plauzibilă a unei ciclopeptide alfa-fetoproteinei cu modelul GPR30 de receptor cuplat cu proteina G: studiu de andocare prin recoacere simulată de dinamică moleculară. // J Biomol Struct Dyn. 2003. V. 20. Nr. 6. p. 751-758.

303 Tan W., Loke Y. H., Stein C. A., Miller P., Colombini M. Oligonucleotidele de fosforotioat blochează canalul VDAC. // Biophys J. 2007. V. 93. Nr. 4. P. 1184-1191.

304. Lai J.C., Tan W., Benimetskaya L., Miller P., Colombini M., Stein C.A. O țintă farmacologică a G3139 în celulele melanomului poate fi VDAC mitocondrial. // Proc Natl Acad Sci U S A. 2006. V. 103. Nr. 19. p. 7494-7499.

305. Tan W., Lai J.C., Miller P., Stein C.A., Colombini M. Oligonucleotidele fosforotioate reduc permeabilitatea membranei exterioare mitocondriale la ADP. // Am J Physiol Cell Physiol. 2007. V. 292. Nr. 4. P. C1388-1397.

306. Carpenter G., Cohen S. Epidermal growth factor. // Annu Rev Biochem. 1979. V. 48. P. 193-216.

307. Saeki T., Takashima S., Tachibana M., Koga M., Hiyama E., Salomon D.S., Holland J.F., Ohnuma T. Efectul inhibitor al telomere-mimic phosphorothioate oligodeoxy nucleotides (S-ODNS) pe liniile celulare tumorale umane . // Oncologie. 1999. V. 57 Suppl 2. P. 27-36.

308. Pagina T.J., Mata J.E., Bridge J.A., Siebler J.C., Neff J.R., Iversen P.L. Efectele citotoxice ale imită telomerilor monocatenare asupra celulelor OMA-BL1. // Exp Cell Res. 1999. V. 252. Nr. 1. P. 41-49.

309. Berkers J.A., van Bergen en Henegouwen P.M., Boonstra J. Three classes of epidermal growth factor receptors on HeLa cells. // J Biol Chem. 1991. V. 266. Nr. 2. p. 922-927.

310. Kroning R., Jones J.A., Horn D.K., Chuang C.C., Sanga R., Los G., Howell S.B., Christen R.D. Creșterea sensibilității la medicamente a tumorilor maligne umane prin factorul de creștere epidermică. // Br J Cancer. 1995. V. 72. Nr. 3. p. 615-619.

311. Blackburn E.H., Chan S., Chang J., Fulton T.B., Krauskopf A., McEachern M., Prescott J., Roy J., Smith C., Wang H. Molecular manifestations and molecular determinants of telomere capping. // Cold Spring Harb Symp Quant Biol. 2000. V. 65. P. 253-263.

312. Collas P., Alestrom P. Semnalele de localizare nucleară îmbunătățesc transmiterea liniei germinale a unei transgene la peștele zebra. // Transgenic Res. 1998. V. 7. Nr. 4. P. 303-309.

313. Morris M.C., Vidal P., Chaloin L., Heitz F., Divita G. Un nou vector peptidic pentru livrarea eficientă a oligonucleotidelor în celulele de mamifere. // Acizi nucleici Res. 1997. V. 25. Nr. 14. P. 2730-2736.

314 Sinha B.K., Politi P.M. Antracicline. // Cancer Chemother Biol Response Modif. 1990. V. 11. P. 45-57.

315. Long B.H., Golik J., Forenza S., Ward B., Rehfuss R., Dabrowiak J.C., Catino J.J., Musial S.T., Brookshire K.W., Doyle T.W. Esperamicine, o clasă de antibiotice antitumorale puternice: mecanism de acțiune. // Proc Natl Acad Sci USA. 1989. V. 86. Nr. 1. P. 2-6.

316. Kaneta Y., Tsukazaki K., Kubushiro K., Sakayori M., Ueda M., Nozawa S. Citotoxicitatea selectivă a imunoconjugatului adriamicină al anticorpului monoclonal MSN-1 la adenocarcinomul endometrial in vitro și in vivo. // Oncol Rep. 2000. V. 7. Nr. 5. p. 1099-1106.

317. Jinno H., Ueda M., Enomoto K., Ikeda T., Kyriakos P., Kitajima M. Eficacitatea unui imunoconjugat de adriamicină care recunoaște produsul C-erbB-2 pe liniile celulare de cancer de sân. // SurgToday. 1996. V. 26. Nr. 7. p. 501-507.

318. Yamamoto K., Acton E.M., Henry D.W. Activitatea antitumorală a unor derivați ai daunorubicinei la funcțiile amino și metil cetone. // Journal of Medicinal Chemistry. 2002. V. 15. Nr. 8. p. 872-875.

319. Arnon R., Sela M. Eficacitatea in vitro și in vivo a conjugaților daunomicinei cu anticorpi antitumorali. // Immunol Rev. 1982. V. 62. P. 5-27.

320. Hurwitz E., Levy R., Maron R., Wilchek M., Arnon R., Sela M. Legarea covalentă a daunomicinei și adriamicinei la anticorpi, cu reținerea atât a activităților medicamentoase, cât și a anticorpilor. // Cancer Res. 1975. V. 35. Nr. 5. P. 1175-1181.

321. Biroccio A., Leonetti C., Zupi G. Viitorul terapiei antisens: combinație cu tratamente anticancer. // Oncogene. 2003. V. 22. Nr. 42. p. 6579-6588.