Tratamentul și prevenirea bolilor ereditare. Principii, prevenire și tratament al formelor ereditare de patologie Diagnosticul preclinic și prevenirea bolilor ereditare

1. Tratamentul bolilor ereditare:

1. Simptomatic și patogenetic - impact asupra simptomelor bolii (defectul genetic este păstrat și transmis descendenților):

1) dieta terapie, care asigură aportul de cantități optime de substanțe în organism, care ameliorează manifestarea celor mai severe manifestări ale bolii - de exemplu, demența, fenilcetonuria.

2) farmacoterapie (introducerea factorului lipsă în organism) - injecții periodice cu proteine ​​lipsă, enzime, globuline cu factor Rh, transfuzie de sânge, care îmbunătățește temporar starea pacienților (anemie, hemofilie)

3) metode chirurgicale - extirparea de organe, corectarea leziunilor sau transplantul (despicătură de buză, defecte cardiace congenitale)

2. Măsuri eugenice - compensarea deficiențelor naturale umane în fenotip (inclusiv ereditare), adică. îmbunătățirea sănătății umane prin fenotip. Ele constau în tratament cu mediu adaptativ: îngrijire prenatală și postnatală a puilor, imunizare, transfuzie de sânge, transplant de organe, chirurgie plastică, alimentație, terapie medicamentoasă etc. Include tratamentul simptomatic și patogenetic, dar nu elimină complet defectele ereditare și nu reduce cantitatea de ADN mutant din populația umană.

3. Tratament etiologic – impact asupra cauzei bolii (ar trebui să conducă la o corecție cardinală a anomaliilor). Nedezvoltat în prezent. Toate programele în direcția dorită a fragmentelor de material genetic care determină anomalii ereditare se bazează pe ideile de inginerie genetică (mutații direcționate, induse invers prin descoperirea de mutageni complecși sau prin înlocuirea unui fragment de cromozom „bolnav” într-o celulă cu un „ sănătos" de origine naturală sau artificială)

2. Prevenirea bolilor ereditare:

Măsurile preventive includ consultații medicale genetice, diagnosticare prenatală și examen clinic. Specialiștii în multe cazuri pot indica părinților probabilitatea ca un copil cu anumite defecte, boli cromozomiale sau tulburări metabolice cauzate de mutații genetice.

Consiliere genetică medicală. Tendința către creșterea greutății patologiei ereditare și cauzate ereditar este destul de clar exprimată. Rezultatele studiilor populației din ultimii ani au arătat că, în medie, 7-8% dintre nou-născuți prezintă vreo patologie sau malformații ereditare. Cea mai bună metodă de vindecare a unei boli ereditare ar fi corectarea mutației patologice prin normalizarea structurii cromozomiale sau genice. Experimentele privind „mutația din spate” sunt efectuate numai în microorganisme. Cu toate acestea, este posibil ca în viitor ingineria genetică să corecteze greșelile naturii și la oameni. Până în prezent, principalele modalități de combatere a bolilor ereditare sunt modificările condițiilor de mediu, în urma cărora dezvoltarea eredității patologice devine mai puțin probabilă și prevenirea prin consiliere genetică medicală a populației.

Scopul principal al consilierii genetice medicale este reducerea frecvenței bolilor prin limitarea apariției descendenților cu patologie ereditară. Și pentru aceasta este necesar nu numai să se stabilească gradul de risc de a avea un copil bolnav în familii cu o ereditate împovărată, ci și să se ajute viitorii părinți să evalueze corect gradul de pericol real.

Următoarele sunt supuse trimiterii către consiliere genetică medicală:

1) pacienții cu boli ereditare și membrii familiilor acestora;

2) membrii familiilor în care există cazuri repetate de îmbolnăvire de cauză necunoscută;

3) copii cu malformații cu tulburări cromozomiale suspectate;

4) părinții copiilor cu tulburări cromozomiale stabilite;

5) soții cu avorturi spontane repetate și căsătorii infertile;

6) pacienți cu dezvoltare sexuală afectată

7) persoanele care doresc să se căsătorească dacă una dintre ele sau una dintre rudele lor suferă de boli ereditare.

Într-un consult genetic medical, un pacient este examinat și se întocmește un arbore genealogic. Pe baza datelor obținute, se presupune tipul de moștenire al acestei boli. Pe viitor, diagnosticul se precizează fie prin examinarea setului de cromozomi (în laboratorul citogenetic), fie cu ajutorul unor studii biochimice speciale (în laboratorul biochimic).

În bolile cu predispoziție ereditară, sarcina consilierii genetice medicale nu este de a prezice boala la descendenți, ci de a determina posibilitatea dezvoltării acestei boli la rudele pacientului și de a elabora recomandări dacă sunt necesare tratament sau măsuri preventive adecvate. Prevenirea precoce, care vizează eliminarea factorilor nocivi care provoacă dezvoltarea bolii, este de mare importanță, mai ales cu un grad ridicat de predispoziție. Bolile în care astfel de măsuri preventive sunt eficiente includ, în primul rând, hipertensiunea arterială cu complicațiile ei, bolile coronariene și accidentele vasculare cerebrale, ulcerul peptic și diabetul zaharat.

Mai multe despre subiectul Tratamentul și prevenirea bolilor ereditare:

1. Diagnosticul, tratamentul și prevenirea bolilor ereditare
2. T. P. Dyubkova. Boli congenitale și ereditare la copii (cauze, manifestări, prevenire), 2008
3. Valoarea diagnosticului și tratamentului bolilor ereditare
4. REALITĂȚI ȘI PERSPECTIVE PENTRU TRATAMENTUL BOLILOR EREDITARICE
5. EREDITATE ȘI PATOLOGIE – BOLI GENICE. BOLI CROMOZOMIALE. METODE PENTRU STUDIAREA EREDITĂȚII UMANE
6. Prevenirea și tratamentul incompatibilității izoserologice în funcție de gradul de risc de dezvoltare a bolii hemolitice a fătului

Cunoașterea naturii genetice a multor defecte biochimice congenitale ne permite să ne apropiem de problema tratamentului și prevenirii acestora (Fig. 10). După cum am menționat mai devreme, consecințele unei mutații genice pentru organism se reduc în multe cazuri la acumularea de cantități mari de substanță ca urmare a deficienței de enzime. Deci, de exemplu, în fenilcetonurie, concentrațiile mari de fenilalanină și fenilpiruvat în țesuturi duc la suprimarea proceselor de absorbție a glucozei și, prin urmare, la foamea de energie. Pentru a reduce concentrația acestor substanțe în organism, imediat după depistarea fenilcetonuriei, copilului i se prescrie o dietă care conține cantități foarte mici de fenilalanină. Când se folosește o astfel de dietă „sintetică” timp de un număr de ani, manifestările clinice ale fenilcetonuriei la astfel de copii sunt ușoare sau complet absente.

Un alt tratament este stimularea activității reziduale a enzimei mutante. Deci, cu un defect genetic al glucozo-6-fosfatazei hepatice, una dintre formele de glicogenoză la copii, se folosește inducerea unei enzime anormale cu ajutorul cortizonului, hormonul glandelor suprarenale. În homocistinurie, s-au efectuat studii pe cistationin sintetaza, o enzimă defectuoasă în această boală. Ca rezultat, a fost dezvoltat un regim de tratament cu vitamina Wb bazat pe inducerea activității enzimatice mutante și s-a obținut o îmbunătățire clinică semnificativă.

Din păcate, în majoritatea cazurilor de defecte biochimice genetice cunoscute, nu este posibilă selectarea unei diete adecvate sau inducerea unei enzime inactive. În acest sens, se încearcă în mod constant găsirea unei modalități de a furniza o enzimă normală la locul activității sale normale din organism. Cu o serie de mutații genetice, succesul temporar a fost obținut atunci când pacienților li se administrează o masă de globule albe normale.

Inducţie - stimularea sintezei acestei enzime ca răspuns la un efect specific.

În prezent, este posibilă purificarea și izolarea multor enzime într-o formă suficient de pură. Pentru a proteja aceste proteine ​​pe drumul lor către țesuturile pacienților de distrugerea de către enzimele serice, se folosesc diverse „capsule” biologice.

„Ingineria genetică”, principiile și dificultățile sale. Geneticienii microbieni au folosit de multă vreme fenomenul de transformare și transducție genetică. Transformarea genetică a trăsăturilor individuale ale bacteriilor are loc atunci când li se adaugă ADN dintr-o altă varietate. De exemplu, la pneumococii care nu au mucoasă, apare la ceva timp după tratamentul lor cu un preparat ADN obținut din bacterii din linia „mucoasă”. Transformarea genetică este posibilă și pentru celulele umane. ADN-ul care transformă trăsăturile genetice este aparent inclus în genomul celulei și funcționează activ ca o unitate genetică. Cu toate acestea, „grefarea” genelor în acest fel în întregul organism al unui mutant bolnav este foarte dificilă. Faptul este că în fluidele și celulele biologice, ADNazele sunt foarte active - enzime care distrug ADN-ul introdus.

Transducția genelor până de curând părea posibilă doar în lumea bacteriilor. Conceptul de „transducție” poate fi definit ca transferul uneia sau al unui grup de gene de la o celulă la alta cu ajutorul unui virus. Transducția genelor care implică unul dintre virusurile umane Escherichia coli, cunoscut sub numele de fagul lambda, a fost studiată în cel mai detaliu.

Când o celulă bacteriană este infectată cu fagul lambda, ADN-ul viral este inserat în cromozomul circular al celulei gazdă. Celula infectată nu moare și, înmulțindu-se, reproduce genomul fagului în nenumărate numere. Când virusul este activat din nou și distruge celula gazdă, particulele fagice nou formate, pe lângă genele lor, pot conține genele bacteriei. Astfel, s-au putut obține liniile fagului „lambda”, care au în lor

ca parte a genei pentru galactoza-1-fosfat uridil transferazei, o enzimă importantă în metabolismul zahărului.

Transplantul acestei gene în celule umane a avut succes în 1971 de către oamenii de știință americani Merill, Geyer și Petrichchiani. Obiectul acestor experimente au fost celulele pielii la pacienții cu o lipsă de activitate a galactoz-1-fosfat uridiltransferazei (galactozemie). Fagul lambda menționat mai sus care conține această genă de origine microbiană a servit ca donor. În celulele infectate ale pacienților cu galactozemie a apărut activitatea galactoz-1-fosfat uridiltransferazei. Astfel, transplantul unei gene de la o bacterie la un om a devenit un fapt. Activitatea enzimatică dobândită de celule a fost moștenită de celulele fiice, adică gena transplantată nu a fost „respinsă”.

Mesajul senzațional al oamenilor de știință americani a stârnit un larg interes. S-a deschis perspectiva tratării erorilor metabolice congenitale severe. Cu toate acestea, munca în această direcție nu promite un succes rapid. Problema este de a obține o gamă suficientă de viruși purtători de anumite gene care se pot integra în genomul celulelor umane din organism.

Recent, au fost dezvoltate tehnici pentru sinteza genelor individuale. Deci, poliribozomii au fost izolați din globulele roșii de iepure și din acestea - mARN-ul globinei (partea proteică a hemoglobinei). Din aceste celule diferențiate, este relativ ușor de izolat. Mai mult, folosind enzima virală ADN polimeraza dependentă de ARN, oamenii de știință americani au sintetizat pentru prima dată o copie ADN a acestui ARNm. Cu toate acestea, această metodă poate obține doar o regiune structurală a genei fără „anexe” de reglementare importante. Cu toate acestea, metodele de obținere a genelor „in vitro” sunt de mare interes.

Consultatie medicala genetica. În ciuda progreselor semnificative în tratamentul bolilor ereditare, rolul principal în lupta împotriva acestora revine prevenției. S-au înregistrat progrese semnificative în această direcție.

Măsurile preventive pot fi luate în diferite direcții. Aceasta include studiul mecanismelor specifice ale procesului de mutație, controlul asupra nivelului de radiații și expunerea la diferiți mutageni. Dezvoltarea patologică a organismului, moartea embrionului, fătului sau copilului poate fi cauzată de oricare dintre tipurile cunoscute de mutații. Mutațiile care duc la moartea fătului în perioada prenatală sau la scurt timp după naștere sunt numite letale. Studiul mecanismelor efectelor letale ale mutațiilor cromozomiale și genetice abia a început, dar este de mare importanță pentru prevenirea patologiei ereditare.

Nu mai puțin importantă este prevenirea infecțiilor și a leziunilor, care în multe cazuri contribuie la manifestarea sau agravarea cursului unei boli ereditare. Efectele nocive ale factorilor de mediu care interacționează cu factorii genetici sunt deosebit de pronunțate în perioada embrionară a dezvoltării unui organism. Vârsta înaintată a mamei afectează semnificativ și riscul de a avea descendenți bolnavi în ea.

În prezent, consilierea medicală genetică este de cea mai mare importanță pentru prevenirea bolilor ereditare. În acest scop s-au desfășurat consultații medico-genetice speciale sau săli medico-genetice la marile asociații medicale și preventive, unde este posibilă efectuarea unor metode speciale de cercetare - citologice, biochimice și imunologice.

Consilierea genetică în scop preventiv este cea mai eficientă nu atunci când oamenii solicită după nașterea unui copil bolnav, ci atunci când se evaluează gradul de risc al nașterii unui copil cu orice defecte genetice într-un cuplu parental, mai ales în cazurile în care o familie are sau este suspectat de o patologie ereditară.

Întrebări cu privire la prognoza genetică medicală pentru urmași pot apărea și la persoanele care sunt într-o căsătorie consanguină, la soții care au o discrepanță în factorul Rh al sângelui, precum și în cazurile în care femeile au avorturi spontane recurente și nașteri morti. În prezent, s-a dovedit un rol semnificativ al anomaliilor cromozomiale la nașterea mortii și avorturile spontane.

Consilierea genetică medicală se bazează pe stabilirea naturii moștenirii în fiecare caz. Se determină calculul riscului de îmbolnăvire

gradul condiționalității sale ereditare și tipul de transmitere ereditară. Cu moștenirea dominantă a unei gene patologice, 50% dintre copii se vor îmbolnăvi și își vor transmite boala generației următoare. Restul de 50% vor rămâne sănătoși și vor avea urmași destul de sănătoși.

În moștenirea autosomal recesivă, în cazurile în care ambii părinți sunt purtători heterozigoți ai genei mutante, 25% dintre copiii lor vor fi bolnavi (homozigoți), 50% sunt sănătoși din punct de vedere fenotipic, dar sunt purtători heterozigoți pentru aceeași genă mutantă pe care o pot transmite. pentru descendenții lor, 25 % rămân indemne de boală. În cazul bolilor cu transmitere recesivă, căsătoriile consanguine sunt contraindicate. Din acest punct de vedere, este o sarcină importantă identificarea heterozigozității la membrii unei familii împovărate și în populație în general, deoarece purtătorii heterozigoți ai genei mutante sunt cei care își mențin concentrația constantă în populație.

Când moștenește boli legate de sex (cromozomul X), o femeie sănătoasă din punct de vedere fenotipic transmite boala la jumătate dintre fiii ei, care sunt bolnavi. Jumătate dintre fiicele ei sunt și purtătoare ale genei mutante, fiind sănătoase în exterior.

Uneori este foarte dificil să dai o concluzie. Acest lucru se datorează faptului că există o serie de boli similare în manifestare cu cele ereditare, dar cauzate de influența factorilor de mediu (așa-numitele fenocopii); multe boli ereditare au variații semnificative în manifestarea lor (așa-numitul polimorfism).

Nu orice boală congenitală și nu orice boală familială este ereditară, la fel cum nu orice boală cu etiologie ereditară este congenitală sau familială. Acest lucru este valabil mai ales pentru malformațiile congenitale, care în unele cazuri pot fi cauzate nu de mecanisme genetice, ci de efecte patogene asupra fătului în timpul sarcinii. Așadar, în unele țări străine, femeile care au luat somnifere în timpul sarcinii au născut copii cu deformări.

Probabilitatea de a moșteni o genă patologică într-o familie împovărată rămâne pentru fiecare copil ulterior, indiferent dacă copilul născut anterior era sănătos sau bolnav.

În cazurile în care tipul de transmitere ereditară a unei gene mutante nu poate fi stabilit sau este de natură poligenică, consilierea genetică medicală se bazează pe probabilitatea stabilită empiric a riscului de a avea un copil bolnav. Consilierea medico-genetică, bazată pe calculul gradului de risc al bolii la rudele pacienților, a fost recent tot mai precizată datorită extinderii posibilităților de diagnosticare a purtării heterozigote. Metodele de detectare a transportului heterozigot au fost dezvoltate de mult timp, dar determinarea sa fiabilă a devenit posibilă numai în legătură cu progresul metodelor de diagnostic biochimic. În prezent, în peste 200 de boli, s-a stabilit purtător heterozigot, necesar pentru un consult genetic medical bazat științific.

Diagnosticul prenatal poate fi considerat o metodă foarte promițătoare pentru prevenirea bolilor ereditare. Daca suspectezi nasterea unui copil cu defect ereditar, se face o amniocenteza in saptamana 14-16 de sarcina si se obtine o anumita cantitate de lichid amniotic. Conține celule epiteliale descuamate ale embrionului. Studiul acestui material vă permite să determinați defectul ereditar chiar înainte de nașterea copilului. În prezent, această metodă poate diagnostica mai mult de 50 de boli metabolice ereditare și toate bolile cromozomiale.

Medicul care dă sfaturi genetice medicale explică persoanei consultate gradul de risc al bolii la copiii sau rudele sale. Decizia finală aparține însuși persoanei consultate, medicul nu îi poate interzice să aibă copii, ci doar ajută la evaluarea realistă a gradului de pericol. Cu explicația genetică medicală corectă, pacientul ia de obicei singur decizia corectă. În acest caz, un rol semnificativ este jucat nu numai de amploarea gradului de risc, ci și de severitatea patologiei ereditare:

deformări semnificative, demență profundă. În aceste cazuri, mai ales dacă în familie există un astfel de copil, chiar și cu o boală rară, soții limitează în continuare nașterea. Uneori se mai întâmplă ca gradul de risc de a avea un copil cu patologie ereditară să fie exagerat de membrii familiei, iar sfatul medicului alungă temerile nefondate.

1. Tratamentul bolilor ereditare:

1. Simptomatic și patogenetic - impact asupra simptomelor bolii (defectul genetic este păstrat și transmis descendenților):

1) dieta terapie, care asigură aportul de cantități optime de substanțe în organism, care ameliorează manifestarea celor mai severe manifestări ale bolii - de exemplu, demența, fenilcetonuria.

2) farmacoterapie (introducerea factorului lipsă în organism) - injecții periodice cu proteine ​​lipsă, enzime, globuline cu factor Rh, transfuzie de sânge, care îmbunătățește temporar starea pacienților (anemie, hemofilie)

3) metode chirurgicale - extirparea de organe, corectarea leziunilor sau transplantul (despicătură de buză, defecte cardiace congenitale)

2. Măsuri eugenice - compensarea deficiențelor naturale umane în fenotip (inclusiv ereditare), adică. îmbunătățirea sănătății umane prin fenotip. Ele constau în tratament cu mediu adaptativ: îngrijire prenatală și postnatală a puilor, imunizare, transfuzie de sânge, transplant de organe, chirurgie plastică, alimentație, terapie medicamentoasă etc. Include tratamentul simptomatic și patogenetic, dar nu elimină complet defectele ereditare și nu reduce cantitatea de ADN mutant din populația umană.

3. Tratament etiologic – impact asupra cauzei bolii (ar trebui să conducă la o corecție cardinală a anomaliilor). Nedezvoltat în prezent. Toate programele în direcția dorită a fragmentelor de material genetic care determină anomalii ereditare se bazează pe ideile de inginerie genetică (mutații direcționate, induse invers prin descoperirea de mutageni complecși sau prin înlocuirea unui fragment de cromozom „bolnav” într-o celulă cu un „ sănătos" de origine naturală sau artificială)

2. Prevenirea bolilor ereditare:

Măsurile preventive includ consultații medicale genetice, diagnosticare prenatală și examen clinic. Specialiștii în multe cazuri pot indica părinților probabilitatea ca un copil cu anumite defecte, boli cromozomiale sau tulburări metabolice cauzate de mutații genetice.

Consiliere genetică medicală. Tendința către creșterea greutății patologiei ereditare și cauzate ereditar este destul de clar exprimată. Rezultatele studiilor populației din ultimii ani au arătat că, în medie, 7-8% dintre nou-născuți prezintă vreo patologie sau malformații ereditare. Cea mai bună metodă de vindecare a unei boli ereditare ar fi corectarea mutației patologice prin normalizarea structurii cromozomiale sau genice. Experimentele privind „mutația din spate” sunt efectuate numai în microorganisme. Cu toate acestea, este posibil ca în viitor ingineria genetică să corecteze greșelile naturii și la oameni. Până în prezent, principalele modalități de combatere a bolilor ereditare sunt modificările condițiilor de mediu, în urma cărora dezvoltarea eredității patologice devine mai puțin probabilă și prevenirea prin consiliere genetică medicală a populației.

Scopul principal al consilierii genetice medicale este reducerea frecvenței bolilor prin limitarea apariției descendenților cu patologie ereditară. Și pentru aceasta este necesar nu numai să se stabilească gradul de risc de a avea un copil bolnav în familii cu o ereditate împovărată, ci și să se ajute viitorii părinți să evalueze corect gradul de pericol real.

Următoarele sunt supuse trimiterii către consiliere genetică medicală:

1) pacienții cu boli ereditare și membrii familiilor acestora;

2) membrii familiilor în care există cazuri repetate de îmbolnăvire de cauză necunoscută;

3) copii cu malformații cu tulburări cromozomiale suspectate;

4) părinții copiilor cu tulburări cromozomiale stabilite;

5) soții cu avorturi spontane repetate și căsătorii infertile;

6) pacienți cu dezvoltare sexuală afectată

7) persoanele care doresc să se căsătorească dacă una dintre ele sau una dintre rudele lor suferă de boli ereditare.

Într-un consult genetic medical, un pacient este examinat și se întocmește un arbore genealogic. Pe baza datelor obținute, se presupune tipul de moștenire al acestei boli. Pe viitor, diagnosticul se precizează fie prin examinarea setului de cromozomi (în laboratorul citogenetic), fie cu ajutorul unor studii biochimice speciale (în laboratorul biochimic).

În bolile cu predispoziție ereditară, sarcina consilierii genetice medicale nu este de a prezice boala la descendenți, ci de a determina posibilitatea dezvoltării acestei boli la rudele pacientului și de a elabora recomandări dacă sunt necesare tratament sau măsuri preventive adecvate. Prevenirea precoce, care vizează eliminarea factorilor nocivi care provoacă dezvoltarea bolii, este de mare importanță, mai ales cu un grad ridicat de predispoziție. Bolile în care astfel de măsuri preventive sunt eficiente includ, în primul rând, hipertensiunea arterială cu complicațiile ei, bolile coronariene și accidentele vasculare cerebrale, ulcerul peptic și diabetul zaharat.

Mai multe despre subiectul Tratamentul și prevenirea bolilor ereditare:

1. Diagnosticul, tratamentul și prevenirea bolilor ereditare
2. T. P. Dyubkova. Boli congenitale și ereditare la copii (cauze, manifestări, prevenire), 2008
3. Valoarea diagnosticului și tratamentului bolilor ereditare
4. REALITĂȚI ȘI PERSPECTIVE PENTRU TRATAMENTUL BOLILOR EREDITARICE
5. EREDITATE ȘI PATOLOGIE – BOLI GENICE. BOLI CROMOZOMIALE. METODE PENTRU STUDIAREA EREDITĂȚII UMANE
6. Prevenirea și tratamentul incompatibilității izoserologice în funcție de gradul de risc de dezvoltare a bolii hemolitice a fătului

Posibilitatea de a trata boli ereditare până de curând a provocat zâmbete sceptice - ideea fatalității patologiei ereditare, neputința completă a unui medic în fața unui defect moștenit, a devenit atât de puternică. Cu toate acestea, dacă această opinie ar putea fi justificată într-o anumită măsură până la mijlocul anilor 1950, atunci acum, după crearea unui număr de metode specifice și în multe cazuri extrem de eficiente de tratare a bolilor ereditare, o astfel de concepție greșită este asociată fie cu o lipsă. de cunoștințe sau, după cum au remarcat pe bună dreptate K. S. Ladodo și S. M. Barashneva (1978), cu dificultatea diagnosticării precoce a acestor patologii. Ele sunt detectate în stadiul de tulburări clinice ireversibile, când terapia medicamentoasă nu este suficient de eficientă. Între timp, metodele moderne de diagnosticare a tuturor tipurilor de anomalii ereditare (boli cromozomiale, sindroame monogenice și boli multifactoriale) fac posibilă determinarea bolii în stadiile incipiente. Rata de succes a tratamentului precoce este uneori uluitoare. Deși astăzi lupta împotriva patologiei ereditare este treaba instituțiilor științifice specializate, se pare că timpul nu este departe în care pacienții, după stabilirea unui diagnostic și începerea tratamentului patogenetic, vor fi sub supravegherea medicilor din clinicile și policlinicile obișnuite. Aceasta presupune ca medicul practician să aibă cunoștințe despre principalele metode de tratare a patologiei ereditare, atât cele existente, cât și cele în curs de dezvoltare.

Printre diferitele boli ereditare ale omului, un loc aparte îl ocupă bolile metabolice ereditare datorită faptului că un defect genetic se manifestă fie în perioada neonatală (galactozemie, fibroză chistică), fie în copilăria timpurie (fenilcetonurie, galactozemie). Aceste boli ocupă unul dintre primele locuri printre cauzele mortalității infantile [Veltișchev Yu. E., 1972]. Atenția excepțională acordată în prezent tratamentului acestor boli este foarte justificată. În ultimii ani, aproximativ 300 din peste 1500 de anomalii metabolice ereditare au fost identificate cu un defect genetic specific care provoacă deficiența funcțională a enzimei. Deși procesul patologic în curs de dezvoltare se bazează pe o mutație a uneia sau alteia gene implicate în formarea sistemelor enzimatice, mecanismele patogenetice ale acestui proces pot avea expresii complet diferite. În primul rând, o schimbare sau lipsa activității unei enzime „mutante” poate duce la blocarea unei anumite legături în procesul metabolic, datorită căreia metaboliții sau substratul inițial cu efect toxic se vor acumula în organism. O reacție biochimică modificată poate merge, în general, pe calea „greșită”, ducând la apariția în organism a unor compuși „străini” care nu sunt deloc caracteristici acesteia. În al doilea rând, din aceleași motive, poate exista o formare insuficientă a anumitor produse în organism, ceea ce poate avea consecințe catastrofale.

În consecință, terapia patogenetică a bolilor metabolice ereditare se bazează pe abordări fundamental diferite, ținând cont de legăturile individuale de patogeneză.

TERAPIA DE SUBSTITUȚIE

Sensul terapiei de substituție pentru erorile ereditare ale metabolismului este simplu: introducerea substraturilor biochimice lipsă sau insuficiente în organism.

Un exemplu clasic de terapie de substituție este tratamentul diabetului zaharat. Utilizarea insulinei a făcut posibilă reducerea drastică nu numai a mortalității cauzate de această boală, ci și a dizabilității pacienților. Terapia de substituție este, de asemenea, utilizată cu succes pentru alte boli endocrine - preparate cu iod și tiroidină pentru defecte ereditare în sinteza hormonilor tiroidieni [Zhukovsky M. A., 1971], glucocorticoizi pentru metabolismul anormal al steroizilor, bine cunoscut medicilor ca sindrom adrenogenital [Tabolin V., 1973]. . Una dintre manifestările stărilor de imunodeficiență ereditară - disgamaglobulinemia - este tratată destul de eficient prin introducerea de gammaglobuline și poliglobuline. Tratamentul hemofiliei A se bazează pe același principiu prin transfuzie de sânge de la donator și introducerea globulinei antihemofile.

Tratamentul bolii Parkinson cu L-3-4-dihidroxifenilalanina (L-DOPA) s-a dovedit a fi foarte eficient; acest aminoacid servește ca precursor al mediatorului dopaminei în organism. Introducerea L-DOPA sau a derivaților săi la pacienți duce la o creștere bruscă a concentrației de dopamină în sinapsele sistemului nervos central, ceea ce ameliorează foarte mult simptomele bolii, în special reduce rigiditatea musculară.

Terapia de substituție relativ simplă se efectuează pentru unele boli metabolice ereditare, a căror patogeneză este asociată cu acumularea de produse metabolice. Aceasta este o transfuzie a unei suspensii de leucocite sau plasmă sanguină a donatorilor sănătoși, cu condiția ca leucocitele sau plasma „normale” să conțină enzime care biotransformă produsele acumulate. Un astfel de tratament dă un efect pozitiv în mucopolizaharidoze, boala Fabry, miopatii [Davidenkova E. F., Lieberman P. S., 1975]. Cu toate acestea, terapia de substituție pentru bolile metabolice ereditare este împiedicată de faptul că multe anomalii enzimatice sunt localizate în celulele sistemului nervos central, ficatului etc. Livrarea anumitor substraturi enzimatice către aceste organe țintă este dificilă, deoarece atunci când sunt introduse în organismul, se dezvoltă reacții imunopatologice corespunzătoare. Ca urmare, are loc inactivarea sau distrugerea completă a enzimei. În prezent, se dezvoltă metode de prevenire a acestui fenomen.

TERAPIA VITAMINE

Vitaminoterapia, adică tratamentul anumitor boli metabolice ereditare prin administrarea de vitamine, amintește foarte mult de terapia de substituție. Cu toate acestea, în timpul terapiei de substituție, în organism sunt introduse doze fiziologice, „normale” de substraturi biochimice, iar cu terapia cu vitamine (sau, așa cum se mai spune, terapia „megavitaminelor”), doze de zeci și chiar de sute de ori mai mari. [Barashnev Yu. I. și colab., 1979]. Baza teoretică a acestei metode de tratament a tulburărilor congenitale ale metabolismului și funcției vitaminelor este următoarea. Majoritatea vitaminelor pe calea formării formelor active, adică coenzimele, trebuie să treacă prin etapele de absorbție, transport și acumulare în organele țintă. Fiecare dintre acești pași necesită participarea a numeroase enzime și mecanisme specifice. Modificarea sau pervertirea informației genetice care determină sinteza și activitatea acestor enzime sau mecanismele lor pot perturba conversia vitaminei într-o formă activă și, prin urmare, împiedică-o să-și îndeplinească funcția în organism [Spirichev V. B., 1975]. Cauzele disfuncției vitaminelor care nu sunt coenzime sunt similare. Defectul lor, de regulă, este mediat de interacțiunea cu o anumită enzimă, iar dacă sinteza sau activitatea acesteia este perturbată, funcția vitaminei va fi imposibilă. Există și alte variante de tulburări ereditare ale funcțiilor vitaminelor, dar ele sunt unite de faptul că simptomele bolilor corespunzătoare se dezvoltă odată cu alimentația completă a copilului (spre deosebire de beriberi). Dozele terapeutice de vitamine sunt ineficiente, dar uneori (cu încălcarea transportului unei vitamine, a formării unei coenzime), administrarea parenterală a unor doze excepțional de mari de vitamină sau de coenzimă gata preparată, crescând într-o oarecare măsură activitatea urmelor sisteme enzimatice perturbate, duce la succesul terapeutic [Annenkov G. A., 1975; Spirichev B.V.. 1975].

De exemplu, boala „urină cu miros de sirop de arțar” este moștenită într-o manieră autosomal recesivă, apare cu o frecvență de 1: 60 000. În această boală, acidul izovaleric și alți produși metabolici ai acizilor ceto sunt excretați din organism în cantități mari, ceea ce conferă urinei un miros specific. Simptomele constau în rigiditate musculară, sindrom convulsiv, opistoton. O formă a bolii este tratată cu succes cu doze excesive de vitamina B1 încă din primele zile de viață ale unui copil. Alte tulburări metabolice dependente de tiamină includ encefalomielopatia necrozantă subacută și anemia megaloblastică.

În URSS, afecțiunile dependente de vitamina B6 sunt cele mai frecvente [Tabolin V.A., 1973], care includ xanthurenurie, homocistinurie etc. În aceste boli, asociate cu defecte genetice ale enzimelor piridoxal-dependente ale chinureninazei și cistationin sintetazei, modificări profunde ale inteligenței. se dezvoltă, tulburări neurologice, sindrom convulsiv, dermatoze, manifestări alergice etc. Rezultatele tratamentului precoce al acestor boli cu doze mari de vitamina B6 sunt foarte încurajatoare [Barashnev Yu. I. et al., 1979]. Tulburările metabolice dependente de vitamine cunoscute sunt după cum urmează [conform lui Yu. I. Barashnev et al., 1979].

INTERVENTIE CHIRURGICALA

Metodele chirurgicale au găsit o largă aplicație în tratamentul anomaliilor ereditare, în primul rând în corectarea unor astfel de malformații cum ar fi despicătura buzei și palatului, polidactilia, sindactilia, stenoza pilorică congenitală, luxația congenitală a articulației șoldului. Datorită succesului intervenției chirurgicale din ultimele decenii, a devenit posibilă corectarea eficientă a anomaliilor congenitale ale inimii și vaselor mari și transplantarea rinichilor în cazul leziunii lor chistice ereditare. Anumite rezultate pozitive se obtin prin tratamentul chirurgical pentru sferocitoza ereditara (indepartarea splinei), hiperparatiroidismul ereditar (indepartarea adenoamelor paratiroidiene), ferminizarea testiculara (indepartarea gonadelor), otoscleroza ereditara, boala Parkinson si alte defecte genetice.

Specific, chiar patogenetic, poate fi considerat o metodă chirurgicală în tratamentul stărilor de imunodeficiență. Transplantul glandei timusului embrionar (pentru a preveni respingerea) cu imunopatologie ereditară restabilește imunoreactivitatea într-o anumită măsură și îmbunătățește semnificativ starea pacienților. În unele boli ereditare însoțite de defecte de imunogeneză se efectuează un transplant de măduvă osoasă (sindromul Wiskott-Aldrich) sau îndepărtarea glandei timus (tulburări autoimune).

Astfel, metoda chirurgicală de tratare a anomaliilor și malformațiilor ereditare își păstrează semnificația ca metodă specifică.

DIETATERAPIE

Dietoterapia (nutriția terapeutică) în multe boli metabolice ereditare este singura metodă patogenetică și de mare succes de tratament și, în unele cazuri, o metodă de prevenire. Această din urmă împrejurare este cu atât mai importantă cu cât doar câteva tulburări metabolice ereditare (de exemplu, deficit de lactază intestinală) se dezvoltă la adulți. De regulă, boala se manifestă fie în primele ore (fibroză chistică, galactozemie, sindrom Crigler-Najjar), fie în primele săptămâni (fenilcetonurie, agammaglobulinemie etc.) de viață a copilului, ducând mai mult sau mai puțin rapid la consecințe triste până sus. la moarte.

Simplitatea principalei măsuri terapeutice - eliminarea unui anumit factor din alimentație - rămâne extrem de tentantă. Cu toate acestea, deși terapia dietetică nu este o metodă independentă și atât de eficientă de tratament pentru orice alte boli [Annenkov G. A., 1975], ea necesită respectarea strictă a unui număr de condiții și o înțelegere clară a complexității obținerii rezultatului dorit. Aceste condiții, conform lui Yu. E. Veltishchev (1972), sunt următoarele: „Diagnosticul precoce precis al anomaliilor metabolice, excluzând erorile asociate cu existența sindroamelor similare fenotipic; respectarea principiului homeostatic al tratamentului, care se referă la maximul adaptarea dietei la cerințele unui organism în creștere; monitorizarea clinică și biochimică atentă a terapiei dietetice.

Luați în considerare acest lucru folosind exemplul uneia dintre cele mai frecvente tulburări metabolice congenitale - fenilcetonuria (PKU). Această boală ereditară autosomal recesivă apare cu o frecvență medie de 1:7000. În PKU, o mutație genetică duce la un deficit de fenilalanin-4-hidroxilază și, prin urmare, fenilalanina, atunci când intră în organism, nu se transformă în tirozină, ci în produse metabolice anormale - acid fenilpiruvic, feniletilamină etc. Acești derivați ai fenilalaninei, care interacționează cu membranele celulelor sistemului nervos central, împiedică pătrunderea triptofanului în ele, fără de care sinteza multor proteine ​​este imposibilă. Ca urmare, tulburările mentale și neurologice ireversibile se dezvoltă destul de repede. Boala se dezvoltă odată cu debutul hrănirii, când fenilalanina începe să intre în organism. Tratamentul constă în eliminarea completă a fenilalaninei din dietă, adică în hrănirea copilului cu hidrolizate proteice speciale. Cu toate acestea, fenilalanina este clasificată ca fiind esențială, adică. nesintetizați în organismul uman, aminoacizi și trebuie furnizate organismului în cantități necesare pentru dezvoltarea fizică relativ normală a copilului. Deci, pentru a preveni, pe de o parte, inferioritatea mentală și, pe de altă parte, fizică, este una dintre principalele dificultăți în tratamentul fenilcetonuriei, precum și a altor „greșeli” ereditare ale metabolismului. Respectarea principiului dietei homeostatice în PKU este o sarcină destul de dificilă. Conținutul de fenilalanină din alimente nu trebuie să depășească 21% din norma fiziologică legată de vârstă, ceea ce previne atât manifestările patologice ale bolii, cât și dezvoltarea fizică afectată [Barashneva S. M., Rybakova E. P., 1977]. Dietele moderne pentru pacienții cu PKU fac posibilă dozarea aportului de fenilalanină în organism în conformitate exactă cu concentrația sa în sânge, conform analizei biochimice. Diagnosticul precoce și prescrierea imediată a terapiei dietetice (în primele 2-3 luni de viață) asigură dezvoltarea normală a copilului. Succesul tratamentului început mai târziu este mult mai modest: într-o perioadă de la 3 luni la un an - 26%, de la un an la 3 ani - 15% din rezultate satisfăcătoare [Ladodo K. S., Barashneva S. M., 1978]. Prin urmare, oportunitatea începerii terapiei dietetice este cheia eficacității acesteia în prevenirea manifestării și tratamentului acestei patologii. Medicul este obligat să suspecteze o tulburare metabolică congenitală și să efectueze un studiu biochimic dacă copilul are o creștere slabă în greutate, vărsături, se observă „semne” patologice de la sistemul nervos, un istoric familial este agravat (moarte precoce, retard mintal) [Vulovich D. şi colab., 1975].

Corectarea tulburărilor metabolice prin terapie specifică adecvată a fost dezvoltată pentru multe boli ereditare (Tabelul 8). Cu toate acestea, descoperirea bazelor biochimice ale blocurilor metabolice mereu noi necesită atât metode adecvate de dieterapie, cât și optimizarea rațiilor alimentare existente. O mare muncă în această direcție este realizată de Institutul de Pediatrie și Chirurgie Pediatrică M3 al RSFSR împreună cu Institutul de Nutriție al Academiei de Științe Medicale a URSS.

Tabelul 8. Rezultatele terapiei dietetice pentru unele boli metabolice ereditare [după G. A. Annenkov, 1975)
Boala	Enzimă defectuoasă	Cura de slabire	Eficacitatea tratamentului
fenilcetonurie	Fenilalanin-4-hidroxilaza (complex de trei enzime și doi cofactori)	Restricția fenilalaninei	Bine dacă tratamentul a început în primele 2 luni de viață
Boala urina cu sirop de arțar	Decarboxilazele din lanțul lateral al acidului ceto	Restricția leucinei, izoleucinei, valinei	Satisfăcător dacă tratamentul a început în perioada neonatală
Homocistinurie	cistationin sintază	Restricționarea metioninei, adăugarea de cistină, piridoxină	Rezultate excelente dacă tratamentul este început înainte de manifestările clinice ale bolii
Histidinemie	Histidin deaminaza	Restricția cu histidină	Încă neclar
Tirozinemia	n-Hidroxifenil-piruvat - oxidază	Restricție tirozină și fenilalanină	La fel
cistinoză	Posibil cistin reductază lizozomală sau proteine ​​de transport membranar care elimină cistina din lizozomi	Restricționarea metioninei și cistinei (unul dintre tipurile de terapie)	La fel
Glicinemie (unele forme)	Lanțuri enzimatice pentru conversia propionatului în succinat; serin hidroximetil transferaza	Restricție proteică (în special bogată în glicină și serină)	Bun
Tulburări ale ciclului ureei (unele forme)	Ornitin carbamoil transferaza, carbamoil fosfat sintază, argininosuccinat sintetaza	Restricție de proteine	Parțial
Galactozemie	Galactoza-1-fosfat uridil transferaza	fără galactoză	Bine dacă tratamentul a început în perioada neonatală
intoleranță la fructoză	Fosfofructokinaza	fara fructoza	Bine dacă tratamentul a început încă din copilărie
Malabsorbția di- și monozaharidelor	Zaharază intestinală, lactază; defect în proteinele de transport în celulele peretelui intestinal	Excluderea di- și monozaharidelor relevante	Bun
Acidemie metilmalonica si glicinemie cetonică	Izomeraza acidului 1-metilmalonic	Restricția leucinei, izoleucinei, valinei, metioninei, treoninei	Bun
Glicogeneza Corey tip I	Glucozo-6-fosfataza	Restricție de carbohidrați	Parțial
Glicogeneza Corey tip V	Fosforilază musculară	Administrare suplimentară de glucoză sau fructoză	Efect pozitiv
Hiperlipidemie, hipercolesterolemie	-	Conținut scăzut de acizi grași saturați, creșterea conținutului de nesaturați	Un efect pozitiv, dar experiența nu este suficientă
Boala Refsum (xantomatoza cerebrotendinală)	-	Dieta fara plante	de succes

Metodele luate în considerare de tratare a bolilor ereditare datorită etiologiei stabilite sau legăturilor patogenetice pot fi considerate specifice. Cu toate acestea, pentru majoritatea absolută a tipurilor de patologie ereditară, nu avem încă metode de terapie specifică. Acest lucru se aplică, de exemplu, sindroamelor cromozomiale, deși factorii lor etiologici sunt bine cunoscuți, sau bolilor cu predispoziție ereditară precum ateroscleroza și hipertensiunea arterială, deși mecanismele individuale de dezvoltare a acestor boli sunt mai mult sau mai puțin studiate. Tratamentul ambelor nu este specific, ci simptomatic. Să spunem că scopul principal al terapiei pentru tulburările cromozomiale este corectarea unor astfel de manifestări fenotipice, cum ar fi retardul mintal, creșterea lentă, feminizarea sau masculinizarea insuficientă, subdezvoltarea gonadelor și un aspect specific. În acest scop, hormonii anabolizanți, androgenii și estrogenii, hormonii hipofizari și tiroidieni sunt utilizați în combinație cu alte metode de expunere la medicamente. Cu toate acestea, eficacitatea tratamentului, din păcate, lasă mult de dorit.

În ciuda lipsei de idei sigure despre factorii etiologici ai bolilor multifactoriale, tratamentul acestora cu ajutorul medicamentelor moderne dă rezultate bune. Fără a elimina cauzele bolii, medicul este forțat să efectueze în mod constant terapia de întreținere, ceea ce este un dezavantaj serios. Cu toate acestea, munca grea a sutelor de laboratoare care studiază patologia ereditară și metodele de combatere a acesteia va duce cu siguranță la rezultate importante. Letalitatea bolilor ereditare există doar atâta timp cât cauzele și patogeneza acestora nu sunt studiate.

EFICIENȚA TRATAMENTULUI BOLILOR MULTIFACTORIALE
ÎN FUNȚIE DE GRADUL ÎNCERCĂRII EREDITAR LA PACIENȚI

Sarcina principală a geneticii clinice este în prezent studiul influenței factorilor genetici nu numai asupra polimorfismului manifestărilor clinice, ci și asupra eficacității tratamentului bolilor multifactoriale comune. S-a remarcat mai sus că etiologia acestui grup de boli combină atât factori genetici, cât și factori de mediu, ale căror caracteristici de interacțiune asigură implementarea unei predispoziții ereditare sau previne manifestarea acesteia. Încă o dată, amintiți-vă pe scurt că bolile multifactoriale sunt caracterizate de caracteristici comune:

1. frecvență ridicată în populație;
2. polimorfism clinic larg (de la manifestări subclinice latente la manifestări pronunțate);
3. diferențe semnificative de vârstă și sex în frecvența formelor individuale;
4. asemănarea manifestărilor clinice la pacient și familia sa imediată;
5. dependența riscului de îmbolnăvire pentru rudele sănătoase de incidența generală a bolii, numărul de rude bolnave din familie, de severitatea bolii la o rudă bolnavă etc.

Cu toate acestea, cele de mai sus nu afectează caracteristicile tratamentului patologiei multifactoriale, în funcție de factorii constituției ereditare a corpului uman. Între timp, polimorfismul clinic și genetic al bolii ar trebui să fie însoțit de o mare diferență în eficacitatea tratamentului, care se observă în practică. Cu alte cuvinte, este posibil să se prezinte o poziție cu privire la relația dintre efectul tratării unei anumite boli și gradul de agravare la un anumit pacient prin predispoziția ereditară corespunzătoare. Detaliind această prevedere, am formulat mai întâi [Lil'in E. T., Ostrovskaya A. A., 1988], care pe baza ei poate fi de așteptat:

1. variabilitate semnificativă a rezultatelor tratamentului;
2. diferențe pronunțate în eficacitatea diferitelor metode terapeutice în funcție de vârsta și sexul pacienților;
3. similitudinea efectului terapeutic al acelorași medicamente la pacient și rudele acestuia;
4. efect terapeutic întârziat (cu aceeași severitate a bolii) la pacienții cu un grad mai mare de povară ereditară.

Toate aceste prevederi pot fi studiate și dovedite pe exemplele diferitelor boli multifactoriale. Cu toate acestea, deoarece toate acestea decurg în mod logic din dependența principală probabilă - severitatea procesului și eficacitatea tratamentului său, pe de o parte, cu gradul de sarcină ereditară, pe de altă parte, această conexiune are nevoie de o conexiune strictă. dovada verificata pe modelul corespunzator. Acest model de boală trebuie, la rândul său, să îndeplinească următoarele condiții:

1. stadializare clară în tabloul clinic;
2. diagnostic relativ simplu;
3. tratamentul se efectuează în principal după o singură schemă;
4. ușurința de înregistrare a efectului terapeutic.

Un model care satisface suficient condițiile puse este alcoolismul cronic, natura multifactorială a etiologiei căruia nu este pusă în discuție în prezent. În același timp, prezența unui sindrom de mahmureală și binge indică în mod fiabil tranziția procesului la stadiul II (principal) al bolii, o scădere a toleranței - la trecerea la stadiul III. Evaluarea efectului terapeutic după durata remisiunii după terapie este, de asemenea, relativ simplă. În fine, schema unificată de tratare a alcoolismului cronic adoptată la noi (terapia aversiunii prin cursuri alternante) este utilizată în majoritatea spitalelor. Prin urmare, pentru o analiză ulterioară, am studiat relația dintre gradul de povară ereditară pentru alcoolismul cronic, severitatea cursului acestuia și eficacitatea tratamentului în grupuri de persoane cu aceeași vârstă de debut a bolii.

După gradul de agravare ereditară, toți pacienții (1111 bărbați cu vârsta cuprinsă între 18 și 50 de ani) au fost împărțiți în 6 grupe: 1 - persoane fără rude, care suferă de alcoolism cronic sau alte boli psihice (105 persoane); 2 - persoane care au rude de gradul I și II de rudenie, care suferă de boli psihice (55 persoane); a 3-a - persoane care au rude de gradul II de rudenie cu alcoolism (bunici, bunici, mătuși, unchi, veri) (57 persoane); al 4-lea - persoanele care au un tată care suferă de alcoolism cronic (817 persoane); a 5-a - persoanele care au o mamă care suferă de alcoolism cronic (46 persoane); al 6-lea - persoane cu ambii părinți bolnavi (31 persoane). Severitatea cursului procesului a fost caracterizată de vârsta pacientului în momentul trecerii de la o fază la alta, precum și de durata intervalelor de timp dintre fazele individuale ale procesului. Eficacitatea tratamentului a fost evaluată prin remisiunea maximă în timpul procesului.

Tabelul 9. Vârsta medie (ani) de apariție a manifestărilor clinice ale alcoolismului cronic la grupuri de pacienți cu diferite grade de povară ereditară
Simptom	grup
	1	al 2-lea	al 3-lea	al 4-lea	al 5-lea	al 6-lea
Prima alcoolizare	17,1±0,5	16,6±1,0	16,0±1,2	15,8±0,3	15,4±1,0	14,7±1,2
Începutul băuturii ocazionale	20,6±1,0	20,1±1,21	19,8±1,5	19,6±0,5	18,7±1,6	18,3±1,5
Începutul băuturii sistematice	31,5±1,6	26,3±1,9	25,7±2,0	24,6±0,5	23,8±2,1	23,9±2,8
Sindromul de mahmureală	36,2±1,2	29,5±2,0	29,3±2,0	28,1±0,5	27,7±2,1	26,3±2,8
Înregistrarea și începerea tratamentului	41,0±1,3	32,7±2,2	34,1±2,1	33,0±0,9	31,8±2,3	30,0±2,8
Dezvoltarea psihozei alcoolice	41,3±12,5		32,2±6,9	33,5±1,8		28,6±6,6

Analiza datelor din tabel. 9 arată că vârsta medie a primei alcoolizări diferă semnificativ în grupuri cu diferite grade de agravare ereditară. Cu cât gradul de agravare este mai mare, cu atât începe alcoolizarea mai devreme. Este firesc să presupunem că vârsta medie la momentul apariției tuturor celorlalte simptome va fi, de asemenea, diferită. Rezultatele prezentate mai jos confirmă acest lucru. Totuși, diferența, de exemplu, între pacienții din cele două grupe extreme în ceea ce privește vârsta medie a primei alcoolizări și debutul băutării episodice este de 2,5 ani, în timp ce diferența dintre ei în ceea ce privește vârsta medie a debutului consumul sistematic de alcool este de 7 ani, în ceea ce privește vârsta medie de apariție a sindromului de mahmureală este de 10 ani, iar pentru vârsta medie de debut a psihozei, de 13 ani. Intervalele dintre debutul băuturii episodice și trecerea la băutul sistematic, durata băuturii sistematice înainte de apariția unui sindrom de mahmureală și a psihozei alcoolice, este cu atât mai scurtă, cu atât este mai mare gradul de povară ereditară. Prin urmare, formarea și dinamica acestor simptome sunt sub control genetic. Acest lucru nu se poate spune despre durata medie a intervalului de la prima alcoolizare până la debutul consumului episodic de alcool (în toate grupurile este de 3,5 ani) și durata medie a intervalului de la formarea sindromului de mahmureală până la înregistrarea pacientului ( în toate grupurile este de 4 ani), care, desigur, depind numai de factorii de mediu.

Revenind la rezultatele studiului relației dintre eficacitatea tratamentului alcoolismului cronic și gradul de agravare ereditară a pacienților, remarcăm că la pacienți a existat o tendință semnificativă spre scăderea duratei remisiunii cu un grad mai mare. de agravare. Diferența dintre cele două grupe extreme (fără povară ereditară și cu povară maximă) este de 7 luni (respectiv 23 și 16 luni). În consecință, eficacitatea măsurilor terapeutice în curs de desfășurare este, de asemenea, asociată nu numai cu factorii sociali, ci și biologici care determină procesul patologic.

Tabelul 10. Analiza directă a bolilor ereditare folosind sonde genetice pentru a detecta un defect intragenetic
Boala	Încerca
Deficit de α 1 -antitripsină	Oligonucleotidă sintetică a 1 -antitripsină
Hiperplazia glandelor suprarenale	Steroid-21-hidroxilaza
Neuropatie amiloidă (autosomal dominantă)	prealbumină
Deficit de antitrombina III	Antitrombina III
Deficiența somatomamotropinei corionice	Somatomamotropină corionică
Granulomatoza cronica (CG)	„Candidat” pentru genele CG
eliptocitoză ereditară	Proteine ​​4.1
Deficitul de hormon de creștere	Un hormon de creștere
Hemocromatoza idiopatică	HLA - DR - beta
Hemofilia A	Factorul VIII
Hemofilia B	Factorul IX
boala lanțului greu	Lanțuri grele de imunoglobuline
Persistența ereditară a hemoglobinei fetale	γ-globulina
Hipercolesterolemie
Deficiență grea de imunoglobuline de cesiu	Lanțuri grele de imunoglobuline
leucemie cu celule T	Receptorii celulelor T, lanțurile alfa, beta și gama
Limfoame	Lanțuri grele de imunoglobuline
	Colagen Pro-a 2 (I), colagen pro-a 1 (I).
fenilcetonurie	Fenilalanin hidroxilaza
porfiria	Uroporfirinogen decarboxilază
Boala Sandhoff, formă infantilă	β-hexoza aminidaza
Imunodeficiență combinată severă	adenozin deaminidaza
Alfa talasemie	β-globulină, ε-globină
beta talasemie	β-globină
Tirozinemia II	Tirozin aminotransferaza

Tabel 11. Analiza delețiilor cromozomilor și aneuploidiei în boli în funcție de clonarea genelor și probe de ADN
Boala	Încerca
Aniridia	catalaza
Sindromul Beckwith-Wiedemann	Insulina, factor de creștere asemănător insulinei
sindromul ochiului de pisică	Segmentul de ADN al cromozomului 22
Coriodermie	DXY I
	Segmente de ADN ale cromozomului X
Sindromul Klinefelter	Segmente de ADN ale cromozomului X
boala Norrie	DXS7 (1,28)
Sindromul Prader-Willi	Segmente de ADN ale cromozomului 15
Retinoblastom	Segmente de ADN ale cromozomului 13
Tumora Wilms (aniridie)	subunitatea β a hormonului foliculostimulant
Yp-stergere	Segmente de ADN ale cromozomului Y
Ștergere 5p-	Segmente de ADN ale cromozomului 5
Sindromul 5q-	C-fms Factor care stimulează granulocitele - macrofagele
Sindromul 20q-	c-src
Sindromul 18p-	Secvența alfa a cromozomului 18

Tabelul 12. Analiza indirectă a bolilor ereditare folosind fragmente de ADN polimorfe strâns legate
Boala	Încerca
deficit de α 1 -antitripsină, emfizem	α 1 -antitripsină
Sindromul Ehlers-Danlos tip IV	colagen a 3 (I).
Hemofilia A	Factorul VIII
Hemofilia B	Factorul IX
sindromul Lesch-Nihen	Hipoxantin-guanin fosforibozil transferaza
Hiperlipidemie	Apo-lipoproteina C2
sindromul Marfan	colagen a 2 (I).
Deficitul de ornitin carbamoiltransferaza	Ornitin transcarbamilaza
Osteogeneza imperfectă tip I	colagen a 1 (I), colagen a 2 (I).
fenilcetonurie	Fenilalanin hidroxilaza

Tabelul 13. Analiza indirectă a bolilor ereditare folosind segmente de ADN legate pentru a studia polimorfismele ADN co-moștenite
Boala	Încerca
Boala polichistică a rinichilor la adult	regiunea 3 HVR la α-globină
Agamaglobulinemie	p 19-2 (DXS3); S21 (DXS1) Segmente de ADN cromozom X
nefrita ereditară a lui Alport	DXS 17
Displazia ectodermică anhidroză	rTAK8
Boala Charcot-Marie-Tooth dominantă legată de X	DXYS1
Coriodermie	DXYS1, DXS11; DXYS 1; DXYS12
Granulomatoza cronică	754 (DXS84); PERT 84 (DXS 164)
fibroză chistică	Colagen Pro-α 2 (I), 7C22 (7; 18) p/311 (D7S18), C-met S8
Distrofiile musculare Duchenne și Becker	PERT 87 (DXS1, 164), diverse
Discheratoza congenitala	DXS 52, Factor VIII, DXS15
Distrofia musculară Emery-Dreyfus	DXS 15 factor VIII
Sindromul de retard mintal X fragil	Factorul IX, St14 (DXS 52)
Hemofilia A	S14, DX 13 (DXS 52, DXS 15)
Coreea lui Huntington	CD8 (D4S10)
deficit de 21-hidroxilază	HLA clasa I și II
Hipercolesterolemie	receptor de lipoproteine ​​cu densitate joasă
Displazia ectodermică hipohidrotică	DXYS1, 58-1 (DXS 14), 19-2 (DXS3)
Hipofosfatemia dominantă	DXS41, DXS43
Sindromul Hunter	DX13 (DXS 15), diverse
Ihtioza legată de X	DXS 143
boala Kennedy	DXYS 1
Distrofia miotonică	Segmente de ADN ale cromozomului 19 D19 S19; apo-lipoproteina C2
Neurofibromatoza	minisatelit
Neuropatie legată de X	DXYSl, DXS14 (p58-1)
retinită pigmentară	DXS7 (L 1,28)
Paraplegie spastică	DX13 (DXS15); S/14 (DXS52)
Ataxie spinocerebrală	Segmente de ADN ale cromozomului 6
boala lui Wilson	D13S4, D13S10

Astfel, rezultatele obținute ne permit să concluzionam că există o relație reală între severitatea cursului și eficacitatea tratamentului alcoolismului cronic cu gradul de agravare ereditară. În consecință, analiza agravării ereditare și evaluarea ei tentativă conform schemei prezentate în capitolul 2 ar trebui să ajute medicul de familie în alegerea tacticii optime de tratament și în prezicerea evoluției diferitelor boli multifactoriale pe măsură ce se acumulează datele relevante.

TRATAMENTE ÎN DEZVOLTARE

Luați în considerare posibilitățile metodelor de tratament care nu au părăsit încă pereții laboratoarelor și sunt într-o etapă sau alta de verificare experimentală.

Analizând mai sus principiile terapiei de substituție, am menționat că răspândirea acestei metode de combatere a patologiei ereditare este limitată din cauza imposibilității livrării țintite a substratului biochimic necesar către organe, țesuturi sau celule țintă. Ca orice proteină străină, enzimele „medicamentale” introduse provoacă o reacție imunologică care duce, în special, la inactivarea enzimei. În acest sens, au încercat să introducă enzime sub protecția unor formațiuni sintetice artificiale (microcapsule), care nu au avut prea mult succes. Între timp, protecția moleculei proteice de mediu cu ajutorul unei membrane artificiale sau naturale rămâne pe ordinea de zi. În acest scop, în ultimii ani, s-au studiat lipozomii - particule lipidice create artificial, constând dintr-un cadru (matrice) și o lipidă (adică, care nu provoacă reacții imunologice) membrana-cochilie. Matricea poate fi umplută cu orice compus biopolimer, de exemplu, o enzimă, care va fi bine protejată de contactul cu celulele imunocompetente ale corpului printr-o membrană exterioară. După ce sunt introduși în organism, lipozomii pătrund în celule, unde, sub acțiunea lipazelor endogene, învelișul lipozomilor este distrus și enzima conținută în ei, care este intactă structural și funcțional, intră într-o reacție adecvată. Același scop - transportul și prelungirea acțiunii proteinei necesare celulelor - este dedicat și experimentelor cu așa-numitele umbre ale eritrocitelor: eritrocitele pacientului sunt incubate într-un mediu hipotonic cu adăugarea unei proteine ​​destinate transportului. . În continuare, se restabilește izotonicitatea mediului, după care o parte a eritrocitelor va conține proteina prezentă în mediu. Eritrocitele încărcate cu proteine ​​sunt introduse în organism, unde sunt livrate organelor și țesuturilor cu protecție simultană.

Printre alte metode dezvoltate pentru tratamentul bolilor ereditare, ingineria genetică atrage o atenție deosebită nu numai medicală, ci și publicului larg. Vorbim despre o influență directă asupra genei mutante, despre corectarea acesteia. Prin biopsie de țesuturi sau prelevare de sânge, este posibilă obținerea celulelor pacientului în care, în timpul cultivării, gena mutantă poate fi înlocuită sau corectată, iar apoi aceste celule pot fi autoimplantate (ceea ce ar exclude reacțiile imunologice) în corpul pacientului. O astfel de restabilire a funcției pierdute a genomului este posibilă cu ajutorul transducției - capturarea și transferul de către viruși (fagi) a unei părți a genomului (ADN) a unei celule donatoare sănătoase într-o celulă primitoare afectată, unde această parte. a genomului începe să funcționeze normal. Posibilitatea unei astfel de corectări a informațiilor genetice in vitro cu introducerea ei ulterioară în organism a fost dovedită într-o serie de experimente, care au condus la un interes excepțional pentru ingineria genetică.

În prezent, după cum a observat V. N. Kalinin (1987), se dezvoltă două abordări ale corectării materialului ereditar, bazate pe concepte de inginerie genetică. Conform primei dintre ele (terapia genică), de la pacient se poate obține o clonă de celule, în genomul căreia este introdus un fragment de ADN care conține alela normală a genei mutante. După autotransplant, ne putem aștepta la producerea unei enzime normale în organism și, în consecință, la eliminarea simptomelor patologice ale bolii. A doua abordare (genochirurgia) este asociată cu posibilitatea fundamentală de a extrage un ovul fertilizat din corpul mamei și de a înlocui o genă anormală din nucleul acesteia cu una „sănătoasă” clonată. În acest caz, după autoimplantarea oului, un făt se dezvoltă, nu numai practic sănătos, ci și lipsit de posibilitatea transmiterii eredității patologice în viitor.

Cu toate acestea, perspectivele de utilizare a ingineriei genetice pentru a trata bolile metabolice ereditare par a fi foarte îndepărtate, odată ce luăm în considerare unele dintre problemele emergente. Să enumerăm problemele care nu necesită cunoștințe genetice și biochimice speciale [Annenkov G. A., 1975], a căror soluție este încă o chestiune de viitor.

Introducerea de ADN „sănătos” într-o celulă primitoare fără îndepărtarea simultană a unei gene „deteriorate” sau a unui segment de ADN va însemna o creștere a conținutului de ADN din această celulă, adică excesul acesteia. Între timp, excesul de ADN duce la boli cromozomiale. Va afecta un exces de ADN funcționarea genomului în ansamblu? În plus, unele defecte genetice se realizează nu la nivel celular, ci la nivel de organism, adică sub condiția reglementării centrale. În acest caz, succesele ingineriei genetice obținute în experimente pe o cultură izolată s-ar putea să nu fie păstrate atunci când celulele sunt „întoarse” în organism. Lipsa metodelor de control precis asupra cantității de informații genetice introduse poate duce la o „supradozare” a unei anumite gene și poate provoca un defect cu semnul opus: de exemplu, un exces de genă a insulinei în diabet va duce la dezvoltarea hiperinsulinemiei. . Gena introdusă nu trebuie încorporată în niciuna, ci într-un anumit loc al cromozomului, altfel legăturile intergenice pot fi rupte, ceea ce va afecta citirea informațiilor ereditare.

Metabolismul unei celule cu ereditate patologică este adaptat la condițiile atipice. Prin urmare, gena „normală” încorporată, sau mai degrabă, produsul ei - o enzimă normală - poate să nu găsească în celulă lanțul metabolic necesar și componentele sale individuale - enzime și cofactori, ca să nu mai vorbim de faptul că producerea unui celula normală, dar de fapt proteina „„străină” poate provoca reacții autoimune masive.

În cele din urmă, în inginerie genetică, nu s-a găsit încă nicio metodă care să corecteze genomul celulelor germinale; aceasta înseamnă posibilitatea unei acumulări semnificative de mutații dăunătoare în generațiile viitoare cu părinți fenotipic sănătoși.

Acestea sunt, pe scurt, principalele obiecții teoretice la adresa utilizării ingineriei genetice pentru tratamentul tulburărilor metabolice ereditare. Marea majoritate a bolilor metabolice ereditare sunt rezultatul unor mutații extrem de rare. Dezvoltarea unei metode de inginerie genetică adecvată pentru fiecare dintre aceste situații adesea unice nu este doar o afacere extrem de „greogenă” și neprofitabilă din punct de vedere economic, ci și îndoielnică în ceea ce privește momentul începerii unui anumit tratament. Pentru majoritatea „greșelilor” înnăscute comune ale metabolismului, au fost dezvoltate terapii dietetice care, atunci când sunt utilizate corect, dau rezultate excelente. Nu încercăm în niciun caz să dovedim inutilitatea ingineriei genetice pentru tratamentul bolilor ereditare sau să o discredităm ca metodă de rezolvare a multor probleme biologice generale. Cele de mai sus se referă, în primul rând, la succesele remarcabile ale ingineriei genetice în diagnosticul prenatal al bolilor ereditare de diverse origini. Principalul avantaj în acest caz este determinarea unei încălcări specifice a structurii ADN-ului, adică „detecția genei primare care este cauza bolii” [Kalinin VN, 1987].

Principiile diagnosticului ADN sunt relativ ușor de înțeles. Prima dintre proceduri (blotting) constă în posibilitatea, cu ajutorul unor enzime specifice - endonucleaze de restricție, de a împărți molecula de ADN în numeroase fragmente, fiecare dintre ele putând conține gena patologică dorită. În a doua etapă, această genă este detectată folosind „sonde” speciale ADN - secvențe de nucleotide sintetizate marcate cu un izotop radioactiv. Această „sondare” poate fi efectuată în diferite moduri, descrise, în special, D. Cooper și J. Schmidtke (1986). Pentru a ilustra, să ne concentrăm doar pe una dintre ele. Folosind metode de inginerie genetică, o mică secvență de nucleotide normală (până la 20) este sintetizată care se suprapune cu locul mutației propuse și este marcată cu un izotop radioactiv. Această secvență este apoi încercată să hibridizeze cu ADN izolat din celulele unui anumit făt (sau individ). În mod clar, hibridizarea va reuși dacă ADN-ul testat conține gena normală; în prezența unei gene mutante, adică o secvență anormală de nucleotide în lanțul de ADN izolat, hibridizarea nu va avea loc. Posibilitățile de diagnosticare ADN în stadiul actual sunt prezentate în tabel. 10-13 preluat din D. Cooper și J. Schmidtke (1987).

Astfel, într-o serie de probleme ale practicii medicale, ingineria genetică, pe măsură ce se dezvoltă și se îmbunătățește, va obține cu siguranță un succes și mai impresionant. Teoretic, rămâne singura metodă de tratare etiologică a diferitelor boli umane, în geneza cărora ereditatea este „reprezentată” într-un fel sau altul. În lupta împotriva mortalității și dizabilității din boli ereditare, trebuie folosite toate forțele și mijloacele medicinei.

PREVENIREA PATOLOGIEI CONGENITALE LA FEMEILE DIN GRUPUL DE RISC MARE

Problema combaterii patologiei congenitale umane în legătură cu semnificația ei medicală și socio-economică atrage atenția excepțional de mare a specialiștilor. Creșterea continuă a frecvenței malformațiilor congenitale (până la 6-8% în rândul nou-născuților, inclusiv retardul mintal) și, mai presus de toate, a celor care reduc drastic viabilitatea unei persoane și posibilitatea adaptării sale sociale, a dus la crearea unui număr. a unor metode fundamental noi de prevenire a acestor tulburări.

Principala modalitate de combatere a bolilor congenitale este diagnosticul lor prenatal folosind metode speciale costisitoare și întreruperea sarcinii în cazul unei boli sau defect. Este destul de evident că, pe lângă trauma psihologică gravă care este provocată mamei, această muncă necesită costuri materiale importante (vezi mai jos). În prezent, în străinătate este general recunoscut că, din toate punctele de vedere, este mult mai „profitabil” nu atât să diagnosticăm la timp sarcina cu un făt anormal, cât să previi deloc o astfel de sarcină. În acest scop, sunt implementate o serie de programe internaționale pentru prevenirea celor mai severe tipuri de anomalii congenitale - așa-numitele defecte ale tubului neural - absența unui creier (anencefalie), spina bifida cu o hernie a măduvei spinării (coloana vertebrală). bifida) și altele, a căror frecvență în diferite regiuni ale lumii variază de la 1 până la 8 la 1000 de nou-născuți. Este foarte important de subliniat următoarele: de la 5 până la 10% dintre mamele care au născut astfel de copii au urmași anormali dintr-o sarcină ulterioară.

În acest sens, sarcina principală a acestor programe este de a preveni reapariția copiilor anormali la femeile care au avut deja un copil cu malformații într-o sarcină anterioară. Acest lucru se realizează prin saturarea corpului femeii cu unele substanțe active fiziologic. În special, studiile efectuate în unele țări (Marea Britanie, Cehoslovacia, Ungaria etc.) au arătat că administrarea de vitamine (în special acid folic) în diferite combinații înainte de concepție și în primele 12 săptămâni de sarcină reduce frecvența renașterii copii cu defecte de tub neural de la 5 -10% la 0-1%

1. Andreev I. Despre favism și etiopatogeneza lui//Probleme moderne de fiziologie și patologie a copilăriei. - M.: Medicină, 1965. - S. 268-272.
2. Annenkov GA Dietoterapia bolilor metabolice ereditare//Vopr. nutriție. - 1975. - Nr 6. - S. 3-9.
3. Annenkov GA Ingineria genetică și problema tratamentului bolilor ereditare umane//Vestn. URSS AMS. - 1976. - Nr. 12. - S. 85-91.
4. Barashnev Yu. I., Veltishchev Yu. E. Boli metabolice ereditare la copii. - L.: Medicină, 1978. - 319 p.
5. Barashnev Yu. I., Rozova IN, Semyachkina AN Rolul vitaminei Be în tratamentul copiilor cu tulburări metabolice ereditare//Vopr. nutriție. - 1979. - Nr 4. - S. 32-40.
6. Barashnev Yu. I., Russu G. S., Kazantseva L. 3. Diagnosticul diferențial al bolilor congenitale și ereditare la copii. - Chișinău: Shtiintsa, 1984. - 214 s,
7. Barashneva S. M., Rybakova E. P. Experiență practică în organizarea și aplicarea tratamentului alimentar pentru enzimopatiile ereditare la copii//Pediatrie. - 1977. - Nr. 7. - S. 59-63.
8. Bochkov N.P. Genetica umană. - M.: Medicină, 1979. - 382 p.
9. Bochkov N. P., Lilyin E. T., Martynova R. P. Metoda gemenă//BME. - 1976. - T. 3. - S. 244-247.
10. Bochkov N. P., Zaharov A. F., Ivanov V. P. Genetica medicală - M .: Medicină, 1984. - 366 p.
11. Bochkov N. P. Prevenirea bolilor ereditare//Klin. Miere. - 1988. - Nr 5. - S. 7-15.
12. Bulovskaya LN, Blinova NN, Simonov NI și colab. Modificări fenotipice în acetilarea la pacienții cu tumori//Vopr. oncol. - 1978. - T. 24, nr. 10. - S. 76-79.
13. Veltishchev Yu. E. Posibilități moderne și unele perspective pentru tratamentul bolilor ereditare la copii//Pediatrie. - 1982. - Nr. P. -S. 8-15.
14. Veltishchev Yu. E., Kaganova S. Yu., Talya VA Bolile pulmonare congenitale și ereditare la copii. - M.: Medicină, 1986. - 250 p.
15. Genetică și Medicină: Rezultatele celui de-al XIV-lea Congres Internațional de Genetică / Ed. N. P. Bochkova. - M.: Medicină, 1979.- 190 p.
16. Gindilis V. M., Finogenova S. A. Eritabilitatea caracteristicilor degetelor umane și dermatoglifelor palmare // Genetica.- 1976. - V. 12, No. 8. - S. 139-159.
17. Hoffman-Kadoshnikov P. B. Fundamentele biologice ale geneticii medicale. - M.: Medicină, 1965. - 150 p.
18. Grinberg K. N. Farmacogenetică//Jurnal. Atot-Unirea. chimic. despre-va. - 1970. - T. 15, nr. 6. - S. 675-681.
19. Davidenkov SN Probleme genetice evolutive în neuropatologie. - L., 1947. - 382 p.
20. Davidenkova E. F., Lieberman I. S. Genetica clinică. - L.: Medicină, 1975. - 431 p.
21. Davidenkova E. F., Schwartz E. I., Rozeberg O. A. Protecția biopolimerilor prin membrane artificiale și naturale în problema tratamentului bolilor ereditare//Vestn. URSS AMS. - 1978.- Nr 8. - S. 77-83.
22. Javadov R. Sh. Pentru identificarea favismului în RSS Azerbaidjan / / Azerbaid. Miere. revistă - 1966. - Nr 1. - S. 9-12.
23. Dobrovskaya MP, Sankina NV, Yakovleva AA Starea proceselor de acetilare și unii indicatori ai metabolismului lipidelor în artrita infecțioasă nespecifică la copii//Vopr. och. mat. - 1967. - T. 12, nr. 10. - S. 37-39.
24. Zamotaev IP Efectele secundare ale medicamentelor. - M.: TSOLIUV, 1977. - 28 p.
25. Zaslavskaya R. M., Zolotaya R. D., Lilyin E. T. Metoda studiilor gemene „control de către partener” în evaluarea efectelor hemodinamice ale nonahlasinei//Farmakol. și toxicol. - 1981. - Nr 3.- S. 357.
26. Ignatova MS, Veltishchev Yu. E. Nefropatii ereditare și congenitale la copii. - L .: Medicină, 1978. - 255 p.
27. Idelson L.I. Tulburări ale metabolismului porfirinei în clinică. - M.: Medicină, 1968. - 183 p.
28. Kabanov M. M. Reabilitarea bolnavilor mintal. - Ed. a II-a. - L.: Medicină, 1985. - 216 p.
29. Kalinin VN Realizări în genetica moleculară//Realizări ale geneticii moderne și perspective pentru utilizarea lor în medicină. - Seria: Genetica medicala si imunologie. - VNIIMI, 1987. - Nr 2. - S. 38-48.
30. Kanaev I. I. Gemeni. Eseuri despre problemele sarcinii multiple. - M.-L.: Ed. Academia de Științe a URSS, 1959.- 381 p.
31. Kozlova S.I.Consiliere genetică medicală și prevenirea bolilor ereditare//Prevenirea bolilor ereditare (colecție de lucrări)/Ed. N. P. Bochkova. - M.: VONTs, 1987.- S. 17-26.
32. Koshechkin V. A. Identificarea factorilor genetici de risc pentru boala coronariană și utilizarea lor în examenul clinic / / Prevenirea bolilor ereditare (colecție de lucrări) / Ed. N. P. Bochkova.- M.: VONTs, 1987.- S. 103-113.
33. Krasnopolskaya KD Realizări în genetica biochimică//Realizări ale geneticii moderne și perspective pentru utilizarea lor în medicină. - Seria: Genetica medicala si imunologie. - VNIIMI, 1987. - Nr. 2. - S. 29-38.
34. Ladodo K. S., Barashneva S. M. Progrese în terapia dietetică în tratamentul bolilor metabolice ereditare la copii//Vestn. Academia de Științe Medicale a URSS.- 1978. - Nr 3. - S. 55-60.
35. Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmacocinetica sulfalenului. Relația dintre rata de biotransformare a sulfalenului și unele trăsături fenotipice//Khim.-farm. revistă - 1980. - Nr 7. - S. 12-16.
36. Lilyin E. T., Trubnikov V. I., Vanyukov M. M. Introducere în farmacogenetica modernă. - M.: Medicină, 1984. - 186 p.
37. Lilyin E. T., Ostrovskaya A. A. Influența poverii ereditare asupra cursului și eficacității tratamentului alcoolismului cronic//Bufnițe. Miere. - 1988. - Nr 4. - S. 20-22.
38. Medved R. I., Luganova I. S. Un caz de anemie hemolitică acută - favism în regiunea Leningrad / / Vopr. hematol. și transfuzii de sânge. - 1969. -T. 14, nr. 10. - S. 54-57.
39. Orientări pentru organizarea unui examen genetic medical al copiilor cu boli cromozomiale în Belarus. - Minsk, 1976. - 21 de ani.
40. Nikitin Yu. P., Lisichenko O. V., Korobkova E. N. Metodă clinică și genealogică în genetica medicală. Novosibirsk: Nauka, 1983. - 100 p.
41. Fundamentele citogeneticii umane / Ed. A. A. Prokofieva-Belgovskaya. - M.: Medicină, 1969. - 544 p.
42. Pokrovsky AA Aspecte metabolice ale farmacologiei și toxicologiei alimentelor. - M.: Medicină, 1979. - 183 p.
43. Spirichev VB Tulburări ereditare ale metabolismului și funcției vitaminelor//Pediatrie. - 1975. - Nr 7. - S. 80-86.
44. Stolin VV Conștiința de sine a personalității. - M.: Editura Universității de Stat din Moscova, 1983. - 284 p.
45. Tabolin V.A., Badalyan L.O. Boli ereditare la copii. - M.: Medicină, 1971. - 210 p.
46. Farmacogenetică. Seria de rapoarte tehnice ale OMS, nr. 524. - Geneva, 1975. - 52 p.
47. Kholodov L. E., Lilyin E. T., Meksin V. A., Vanyukov M. M. Farmacogenetica sulfalenei. II Populatie-aspect genetic//Genetica. - 1979. - T. 15, nr. 12. - S. 2210-2214.
48. Shvarts E.I. Itogi nauki i tekhniki. Genetica umană / Ed. N. P. Bochkova. - M.: VINITI AN SSR, 1979.-T. 4.- S. 164-224.
49. Efroimson V.P., Blyumina M.G. Genetica oligofreniei, psihozei, epilepsiei. - M.: Medicină, 1978. - 343 p.
50. Asberg M., Evans D.. Sjogvest F. Controlul genetic al nivelurilor plasmatice de nortriptiline la om: un studiu de propunere cu concentrație plasmatică mare//J. med. Genet.- 1971. - Vol. 8. - P. 129-135.
51. Beadl J., Tatum T. Controlul genetic al reacțiilor biochimice în neurospora//Proc. Nat. Acad. sci. - 1941, - Vol. 27.-P. 499-506.
52. Bourne J., Collier H. Somers G. Succinylcholine muscle relaxant of short action//Lancet.- 1952. - Voi. 1. - P. 1225-1226.
53. Conen P., Erkman B. Frecvența și apariția sindroamelor cromozomiale D-trisomie//Amer. J. hum. Genet. - 1966. - Vol. 18. - P. 374-376.
54. Cooper D., Schmidtke Y. Diagnostic of genetic disease using recombinant DNA//Hum. geneta. - 1987. - Vol. 77. - P. 66-75.
55. Costa T., Seriver C.. Clulds B. Efectul bolii mendeliane asupra sănătății umane: o măsurare//Amer. J. med. Genet. - 1985. - Vol. 21. - P. 231-242.
56. Drayer D., Reidenberg M. Consecințele clinice ale acetilării polimorfe a medicamentelor de bază//Clin. Pharmacol. Ther.- 1977. - Vol. 22, N. 3. - P. 251-253.
57. Evans D. O metodă îmbunătățită și simplificată de detectare a fenotipului acetilator//J. med. Genet.- 1969. - Vol. 6, nr 4. - P. 405-407.
58. Falconer D. S. Introducere în genetica cantitativă. - Londra: Oliver și Boyd, 1960. - 210 p.
59. Ford C. E., Hamarton J. L. The chromosomes of man//Acta genet, et statistic, med. - 1956. - Vol. 6, N 2. - P. 264.
60. Garrod A. E. Erori înnăscute ale metabolismului (Croonian Lectures)//Lancet. - 1908. - Vol. 1, nr 72. - P. 142-214.
61. Jacobs P. A., Baikie A. J. Court Brown W. M. și colab. Dovezi ale existenței „superfemei” umane//Lancet. - 1959. - Vol. 2. - P. 423.
62. Kaousdian S., Fabsetr R. Hereditability of clinical chemistrys in an older twin//J. epidemiol. - 1987. - Vol. 4, N1, -P. 1 - 11.
63. Karon M., Imach D., Schwartz A. Fototerapia afectivă în icterul congenital nonobstructiv, nonhemolitic//New Engl. J. Med. - 1970. - Vol. 282. - P. 377-379.
64. Lejeune J., Lafourcade J., Berger R. et al. Trios cas de deletion du bras court d'un chromosome 5//C. R. Acad. Sci. - 1963. - Vol. 257.- P. 3098-3102.
65. Mitchcel J. R., Thorgeirsson U. P., Black M., Timbretl J. Increased incidence of isoniazid hepatitis in rapid acetylators: possible relation to hydranize//Clin. Pharmacol. Acolo. - 1975. - Vol. 18, nr 1. - P. 70-79.
66. Mitchell R. S., Relmensnider D., Harsch J., Bell J. Informații noi privind implicația clinică a variației individuale în manipularea metabolică a medicamentului antituberculos, în special izoniazida//Tranzacțiile conferinței de chimioterapie a tuberculozei. - Washington: Veter. Administrator, 1958.- Vol. 17.- P. 77-81.
67. Moore K. L., Barr M. L. Morfologie nucleară, în funcție de sex, în țesuturile umane//Acta anat. - 1954. - Vol. 21. - P. 197-208.
68. Serre H., Simon L., Claustre J. Les urico-frenateurs dans le traitement de la goutte. A propos de 126 cas//Sem. Hop. (Paris).- 1970.- Vol. 46, nr 50. - p. 3295-3301.
69. Simpson N. E., Kalow W. Gena „tăcută” pentru colinesteraza serică//Amer. J. hum. Genet. - 1964. - Vol. 16, nr 7. - P. 180-182.
70. Sunahara S., Urano M., Oqawa M. Studii genetice și geografice privind inactivarea izoniazidei//Știință. - 1961. - Vol. 134. - P. 1530-1531.
71. Tjio J. H., Leva N. A. The chromosome number of men//Heredititas. - 1956.- Vol. 42, nr. 1, - p. 6.
72. Tocachara S. Gangrenă orală progresivă, probabil din cauza lipsei de catalază în sânge (acatalazemie) / / Lancet.- 1952. - Vol. 2.- P. 1101.