Testele clinice ale medicamentelor. Clasificarea studiilor în funcție de obiective. Profesie: specialist în studii clinice de medicamente Concept și tipuri de cercetare biomedicală

1. Testele clinice ale medicamentelor de uz medical, inclusiv multicentric internațional, multicentric, post-înregistrare, se desfășoară în una sau mai multe organizații medicale în conformitate cu regulile de bună practică clinică aprobate de organul executiv federal autorizat, respectiv, pentru următoarele scopuri:

1) stabilirea siguranței medicamentelor pentru voluntarii sănătoși și (sau) toleranței acestora de către voluntari sănătoși, cu excepția unor astfel de studii asupra medicamentelor fabricate în afara Federației Ruse;

3) stabilirea siguranței medicamentului și eficacității acestuia pentru pacienții cu o anumită boală, a eficacității profilactice a medicamentelor imunobiologice pentru voluntari sănătoși;

4) studierea posibilității de extindere a indicațiilor de uz medical și identificarea efectelor secundare necunoscute anterior ale medicamentelor înregistrate.

2. În ceea ce privește medicamentele generice de uz medical, studiile de bioechivalență și (sau) echivalență terapeutică sunt efectuate în conformitate cu procedura stabilită de organul executiv federal autorizat.

(3) Organizarea efectuării de studii clinice a unui medicament de uz medical poate fi realizată de:

1) dezvoltatorul medicamentului sau o persoană autorizată de acesta;

2) organizații educaționale de învățământ superior, organizații de învățământ profesional suplimentar;

(vezi textul din ediția anterioară)

3) organizații de cercetare.

4. Testele clinice ale unui medicament de uz medical se desfășoară pe baza unui permis de efectuare a unui studiu clinic al unui medicament eliberat de organismul executiv federal autorizat. Organul executiv federal autorizat menține un registru al autorizațiilor eliberate pentru efectuarea de studii clinice ale unui medicament, care conține o indicație a scopului sau scopurilor acestora, în modul prescris de acest organism.

(vezi textul din ediția anterioară)

(vezi textul din ediția anterioară)

6. Dezvoltatorul unui medicament poate implica persoane juridice de orice formă organizatorică și juridică în organizarea de studii clinice ale unui medicament de uz medical, cu condiția ca aceste studii să respecte cerințele prezentei legi federale.

7. Testele clinice ale medicamentelor de uz medical se desfășoară în organizații medicale acreditate de organul executiv federal autorizat în modul stabilit de Guvernul Federației Ruse.

8. Lista organizațiilor medicale care au dreptul de a efectua studii clinice cu medicamente de uz medical și registrul autorizațiilor eliberate pentru a efectua studii clinice cu medicamente sunt publicate și postate de organul executiv federal autorizat în modul prescris de acesta. pe site-ul său oficial de pe Internet.

Medicina modernă este de neconceput fără experimente și cercetări științifice active. Noile medicamente și suplimente alimentare, metodele de examinare, metodele de tratament ar trebui testate temeinic. În acest sens, apar o serie de probleme etice importante, dintre care principala, probabil, este cum să combinați interesele și beneficiile științifice pentru un anumit subiect. Fără îndoială, această problemă trebuie rezolvată pe baza principiului kantian: omul nu este un mijloc, ci un scop. Medicul experimental care efectuează studiul trebuie să fie ghidat de prioritatea binelui pacientului față de binele public și interesele științifice.

Să dăm câteva exemple. În 1932, în orașul Tuskegee (Alabama), Departamentul de Sănătate al SUA a efectuat un studiu asupra cursului natural al sifilisului la 399 de afro-americani. Studiul a continuat până în 1972. A fost oprit din cauza unei scurgeri media (inițial, studiul trebuia să fie finalizat când toți participanții săi au murit și au fost efectuate autopsiile). Unii pacienți muriseră până acum de sifilis, alții din cauza complicațiilor cauzate de acesta.

Introduse în practica clinică în 1935, medicamentele sulfatice au devenit primul mijloc eficient în lupta împotriva infecțiilor. În 1937, M.E. Massengill a decis să elibereze o formă lichidă a medicamentului pentru copii. Sulfanilamida este slab solubilă în solvenți obișnuiți, așa că au fost testate diferite substanțe pentru a o dizolva, dintre care dietilenglicolul, un solvent otrăvitor și un analog chimic al antigelului, s-au dovedit a fi cele mai potrivite. Nu au fost efectuate studii preclinice și clinice. În octombrie 1937, FDA a primit un raport privind moartea a 8 copii și a unui pacient adult după ce a luat medicamentul. Compania producătoare a luat diferite măsuri pentru retragerea medicamentului din circulație. Cu toate acestea, ceea ce a fost deja vândut a luat viața a 107 persoane, dintre care majoritatea erau copii.

Impulsul pentru dezvoltarea unor reguli cuprinzătoare pentru desfășurarea studiilor clinice a fost dezastrul de talidomidă care a izbucnit în 1959-1961. Medicamentul, care nu a fost supus unor suficiente studii preclinice și clinice, a început să fie vândut în Europa ca sedativ pentru a facilita adormirea și ca medicament pentru grețurile matinale, recomandat pentru utilizare de către femeile însărcinate. Din 1956 până în 1962, peste 10.000 de copii din întreaga lume s-au născut cu malformații legate de talidomidă.

Pe prizonierii lagărului de concentrare de la Dachau, medicii germani au studiat reacțiile corpului la altitudini mari și aer rarefiat - au simulat efectul lipsei de oxigen în condiții atmosferice la o altitudine de 12 km. De obicei, subiectul era mort într-o jumătate de oră; totodată, în protocolul experimentului cu pedanteria germană au fost consemnate etapele chinului său pe patul de moarte (cum ar fi „convulsii spasmodice”, „respirație convulsivă agonistă”, „gemete”, „strigăte stridente”, „grimase, mușcături”. propria limbă”, „incapacitatea de a răspunde la vorbire” și așa mai departe.). Au fost studiate și reacțiile organismului la hipotermie, pentru care subiecții goi au fost ținuți în îngheț până la 29 de grade timp de 9-14 ore sau scufundați în apă cu gheață câteva ore. Au fost efectuate experimente în același lagăr de concentrare, timp în care peste 1200 de persoane au fost infectate cu malarie. 30 de subiecți au murit direct din infecție, de la 300 la 400 - din cauza complicațiilor cauzate de aceasta, mulți alții - dintr-o supradoză de neosalvarin și piridonă.

În Sachsenhausen și în alte lagăre de concentrare s-au efectuat experimente cu gaz muștar: subiecții testului au fost răniți în mod deliberat. Și apoi rănile s-au infectat cu gaz muștar. Alții au fost forțați să inhaleze gazul sau să-l ingereze în formă lichefiată. „Experimentatorii” au înregistrat cu răceală că, atunci când gazul a fost injectat în rănile de pe mâini, mâinile s-au umflat foarte mult, iar persoana a experimentat dureri extreme.

Experimentele, efectuate în principal pe femei din lagărul de concentrare Ravensbrück, au studiat infecțiile rănilor, precum și posibilitățile de regenerare osoasă, musculară și nervoasă și transplant de oase. Au fost făcute incizii pe picioarele subiecților, iar apoi au fost injectate în răni culturi bacteriene, bucăți de așchii de lemn sau sticlă. Abia după câteva zile, rănile au început să se vindece, verificând unul sau altul. În alte cazuri, a apărut gangrena, după care unii subiecți au fost tratați, în timp ce alții - din loturile de control - au rămas fără tratament.

În alte experimente, icterul infecțios a fost studiat la prizonierii din lagărele de concentrare; au fost dezvoltate metode pentru sterilizarea ieftină, insensibilă și rapidă a oamenilor; a fost efectuată infecția în masă a persoanelor cu tifos; a studiat viteza și natura acțiunii otrăvurilor; s-au testat efectele asupra corpului compuşilor de fosfor conţinuţi în bombe incendiare.

Aceste și multe alte date, confirmate în timpul tribunalului prin documente și mărturii, nu numai că au șocat comunitatea mondială, ci ne-au pus și pe gânduri la problema apărării drepturilor, demnității și sănătății subiecților, la necesitatea limitării cercetării umane la anumite limite.

Istoria mondială modernă a protecției drepturilor subiecților începe cu Codul de la Nürnberg. A fost elaborat în timpul proceselor de la Nuremberg și a fost primul document internațional care conține o listă de principii etice și juridice pentru efectuarea cercetărilor asupra oamenilor. A fost pregătit de doi experți medicali americani participanți, Leo Alexander și Andrew Evie, și a devenit parte integrantă a hotărârii pronunțate de instanță.

Preambulul Codului menționa: „Greutatea dovezilor care ne sunt în fața ne conduce la concluzia că anumite tipuri de experimente medicale pe oameni sunt etice în întreaga profesie medicală numai dacă sunt efectuate în limite adecvate, bine definite. " În ciuda faptului că „Codul” a fost adoptat sub forma unei hotărâri judecătorești, acesta are forță morală. Include 10 posturi.

Prima prevedere prevede „necesitatea consimțământului voluntar al subiectului experimentului” pentru a participa la studiu. Înseamnă că

- „persoana implicată în experiment” trebuie să aibă „dreptul legal de a da un astfel de consimțământ” (adică, trebuie să fie recunoscută ca capabilă)

un astfel de consimțământ trebuie dat în mod liber, „fără niciun element de violență, înșelăciune, fraudă, subterfugiu sau alte forme ascunse de constrângere”;

persoana care dă un astfel de consimțământ trebuie să aibă „cunoștințe suficiente pentru a înțelege esența subiectului experimentului și pentru a lua o decizie în cunoștință de cauză”. Pentru aceasta, persoana în cauză trebuie să fie informată „de natura, durata și scopul experimentului; metoda și mijloacele prin care se va realiza; despre toate inconvenientele și riscurile posibile; despre consecințele asupra sănătății sau personalității cuiva care pot apărea în cadrul experimentului.

Esența prevederilor rămase din „Cod” este cerința de a minimiza riscul posibil, precum și „toate suferințele și pagubele fizice și psihice”; garantează că studiul va fi realizat de specialiști calificați, precum și respectarea dreptului subiectului de a refuza participarea la studiu în orice stadiu al desfășurării acestuia.

Pentru o perioadă destul de lungă, Codul de la Nürnberg nu a atras atenția serioasă, iar atrocitățile medicilor germani au fost considerate ca un singur episod istoric. Dar un articol al profesorului de anestezie la Harvard Medical School, Henry Beecher, i-a determinat pe medici și pe public să se îndrepte către subiect. În articolul „Ethics and Clinical Research” (1966), autorul descrie 22 de cazuri în Statele Unite ale Americii de desfășurare a unor cercetări „cu risc pentru viața și sănătatea subiecților”, fără a-i informa despre pericol și fără a le obține acordul.

Două exemple citate de Beecher sunt deosebit de celebre. Un caz a implicat un studiu la un internat pentru copii retardați din Willowbrook, New York. Pentru a studia etiologia bolii și a dezvolta un vaccin protector, copiii au fost infectați cu hepatita B. Într-un alt caz, medicii au injectat celule canceroase vii la pacienți în vârstă și decrepiți într-un spital din New York.

Nu cu mult timp în urmă au apărut documente care mărturisesc experimentele inumane din URSS. De exemplu, în 1926, KGB lucra la producerea de otrăvuri care să nu lase urme în organism, iar apoi medicamente, sub influența cărora o persoană ar da mărturie „francă” și „adevărată”.

Efectul acestor fonduri a fost testat asupra subiecților - în principal a celor investigați și a prizonierilor. De asemenea, sa raportat că în timpul testelor de arme nucleare asupra personalului militar, a fost studiat efectul radiațiilor.

Următoarea etapă este „Declarația de la Helsinki”, care are subtitlul „Recomandări directoare pentru medicii care efectuează cercetări biomedicale asupra oamenilor”, în ciuda caracterului consultativ al documentului, prevederile sale sunt reflectate și dezvoltate într-o serie de alte documente internaționale de reglementare, precum și în legislația națională a multor țări, inclusiv Rusia.

„Declarația” face distincția între cercetarea medicală și biologică care urmărește scopuri diagnostice și terapeutice și este efectuată în interesul pacientului - „cercetare clinică” („cercetare terapeutică”) și cercetarea care urmărește în principal scopuri pur științifice și nu are un valoare diagnostică sau terapeutică directă.pentru subiectul „studii non-clinice” („studii non-terapeutice”). Textul „Declarației” este împărțit în 3 părți, prima dintre care conține o listă a celor mai generale prevederi care ar trebui urmate atunci când se efectuează cercetări pe oameni, celelalte două - recomandări specifice pentru efectuarea de studii clinice și non-clinice.

Principalele prevederi ale Declarației de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale:

La desfășurarea cercetărilor biomedicale sau la rezolvarea problemelor educaționale și metodologice folosind obiecte biologice (cadavre sau organe ale oamenilor) și animale de laborator, trebuie respectate cu strictețe standardele legale și etice;

Experimentul trebuie planificat pe baza unui studiu aprofundat al problemei conform literaturii de specialitate;

Experimentul trebuie să fie atent justificat și să vizeze obținerea de rezultate care nu sunt realizabile prin alte metode;

Când se experimentează pe animale, trebuie avut grijă pentru a evita suferințele fizice inutile sau rănirea;

Experimentul trebuie efectuat de specialiști calificați, iar instruirea trebuie efectuată sub îndrumarea unor profesori calificați;

În toate etapele cercetării sau activității educaționale, nivelul maxim de atenție și pricepere ar trebui să fie asigurat atât de organizatori, cât și de toți participanții la proces;

Trebuie luate măsuri de precauție pentru a asigura siguranța personalului și pentru a exclude posibilul impact negativ asupra mediului.

În noiembrie 1996, Adunarea Parlamentară a Consiliului Europei a adoptat Convenția privind drepturile omului și biomedicina, care, spre deosebire de cele 2 documente de mai sus, acoperă și utilizarea rezultatelor acestor studii în practica medicală și ea însăși este deja un element de drept internațional și conține obligația semnatarilor părților sale „de a lua toate măsurile necesare pentru a-și îmbunătăți legislația națională, astfel încât aceasta să reflecte prevederile prezentei convenții” (articolul 1).

Principiul de bază „interesele și bunăstarea individului trebuie să prevaleze asupra intereselor societății și științei” (articolul 2).

Toate intervențiile medicale pot fi efectuate numai cu acordul persoanelor în raport cu care sunt efectuate; acest consimțământ trebuie să fie voluntar și informat (art. 5). În același timp, drepturile și interesele persoanelor care nu pot sau nu își pot da consimțământul pe cont propriu trebuie protejate (articolele 6-9).

Este necesar să se respecte principiul vieții private, precum și să se respecte dreptul unei persoane de a cunoaște (sau de a nu cunoaște) informații despre starea sănătății sale;

Orice discriminare bazată pe informații despre caracteristicile genetice ale unei persoane este interzisă (art. 11). Este interzisă intervenția în genomul uman pentru a modifica genomul descendenților săi (articolul 12). Este interzisă alegerea sexului copilului nenăscut, cu excepția cazului în care este vorba de evitarea unei boli grave legate de sex (articolul 14).

Cercetarea științifică trebuie efectuată cu respectarea prevederilor „Convenției” și a altor documente legale care vizează protejarea drepturilor, demnității și intereselor unei persoane (articolul 15.). Crearea de embrioni umani în scop de cercetare este interzisă (art. 18).

Recoltarea de organe sau țesuturi de la un donator viu în scopul transplantului ulterior al acestora poate fi efectuată numai cu acordul acestuia și exclusiv în scopuri terapeutice (articolul 19). Corpul uman însuși, precum și părțile sale individuale, nu ar trebui să fie luate în considerare și să servească drept sursă de câștig financiar (articolul 21).

În 1997, în legătură cu rapoartele privind experimentele de succes privind clonarea mamiferelor și discuțiile despre perspectivele aplicării acestei tehnologii la oameni, Consiliul Europei a adoptat un „Protocol suplimentar” la „Convenție”. Acesta interzice „orice intervenție menită să creeze o ființă umană identică genetic cu o altă ființă umană, vie sau moartă”.

experiment moral biologic clinic

Implementarea cerinței stricte a farmacoterapiei moderne - doza minimă de medicament pentru a asigura efectul terapeutic optim fără efecte secundare - este posibilă numai cu un studiu amănunțit al medicamentelor noi în stadiile preclinice și clinice.

Studiul preclinic (experimental) al substanțelor biologic active este împărțit în mod convențional în farmacologic și toxicologic. Aceste studii sunt interdependente și se bazează pe aceleași principii științifice. Rezultatele studierii toxicității acute a unei potențiale substanțe farmacologice oferă informații pentru studii farmacologice ulterioare, care, la rândul lor, determină amploarea și durata studiului toxicității cronice a substanței.

Scopul cercetării farmacologice este de a determina eficacitatea terapeutică a produsului investigat - viitoarea substanță medicamentoasă, efectul acesteia asupra principalelor sisteme ale corpului, precum și stabilirea posibilelor efecte secundare asociate activității farmacologice.

Este foarte important să se stabilească mecanismul de acțiune al unui agent farmacologic și, dacă este disponibil, tipurile de acțiune non-principale, precum și posibilele interacțiuni cu alte medicamente.

Studiile farmacologice sunt efectuate pe modele ale bolilor sau stărilor patologice corespunzătoare, cu utilizarea dozelor de substanțe administrate unic, în continuă creștere, pentru a găsi efectul dorit. Datele studiilor farmacologice inițiale pot da deja câteva idei despre toxicitatea substanței, care ar trebui aprofundate și extinse în studii speciale.

În studiile toxicologice ale unui agent farmacologic, se stabilește natura și severitatea unui posibil efect dăunător asupra corpului animalelor de experiment. Există patru etape de cercetare.

1. Studiul principalului tip de activitate farmacologică în mai multe modele experimentale la animale, precum și stabilirea farmacodinamicii medicamentului.

2. Studiul toxicității acute a agentului cu o singură aplicare a DL50max / DE50min. Dacă acest coeficient este egal cu 1 sau cu doza efectivă pentru o persoană.

3. Determinarea toxicității cronice a compusului, care este organele interne, creierul, oasele, ochii.

4. Stabilirea toxicităţii specifice acţiunii farmacologice).

Identificarea efectului dăunător al agentului de testare asupra corpului animalelor de experiment oferă cercetătorilor informații despre care organe și țesuturi sunt cele mai sensibile la un potențial medicament și cărora ar trebui să li se acorde o atenție specială în timpul studiilor clinice.

Studiul noilor agenți farmacologici la animale se bazează pe date privind existența unei anumite corelații între efectul acestor compuși asupra animalelor și asupra oamenilor, ale căror procese fiziologice și biochimice sunt în mare măsură similare. Datorită faptului că între animale există diferențe semnificative de specii în ceea ce privește intensitatea metabolismului, activitatea sistemelor enzimatice, receptorii sensibili etc., se efectuează studii pe mai multe specii de animale, inclusiv pisici, câini, maimuțe, care sunt mai apropiate filogenetic. la persoana.

Trebuie remarcat faptul că o schemă similară pentru efectuarea de studii de laborator (experimentale) este acceptabilă atât pentru un medicament simplu, cât și pentru un complex, în experimentul cu care sunt planificate studii biofarmaceutice suplimentare obligatorii, confirmând alegerea optimă a tipului de formă de dozare și a acesteia. compoziţie.

Un studiu preclinic experimental al unui nou medicament (proprietățile sale farmaceutice, farmacologice și toxicologice) se efectuează conform metodelor standard unificate, care sunt de obicei descrise în ghidurile Comitetului farmacologic și trebuie să îndeplinească cerințele bunei practici de laborator (BPL) -- Bună practică de laborator (BPL) ).

Studiile preclinice ale substanțelor farmacologice fac posibilă dezvoltarea unei scheme de testare rațională a medicamentelor într-o clinică, pentru a îmbunătăți siguranța acestora. În ciuda importanței mari a studiilor preclinice ale noilor substanțe (medicamente), judecata finală cu privire la eficacitatea și tolerabilitatea acestora se formează numai după studiile clinice și adesea după o anumită perioadă de utilizare pe scară largă în practica medicală.

Testele clinice ale medicamentelor și preparatelor noi trebuie efectuate cu respectarea maximă a cerințelor standardului internațional „Bună practică clinică” (Bună practică clinică (GCP)), care reglementează planificarea, conduita (proiectarea), monitorizarea, durata, audit, analiză, raportare și documentare a cercetării.

Atunci când se efectuează studii clinice cu preparate medicinale, se folosesc termeni speciali, al căror conținut are o anumită semnificație. Luați în considerare principalii termeni adoptați de GCP.

Studiile clinice sunt studiul sistematic al unui medicament experimental la om pentru a testa efectul său terapeutic sau pentru a identifica o reacție adversă, precum și studiul absorbției, distribuției, metabolismului și excreției din organism pentru a determina eficacitatea și siguranța acestuia.

Produsul experimental este forma farmaceutică a substanței active sau placebo care este studiată sau utilizată pentru comparație într-un studiu clinic.

Sponsor (client) - persoană fizică sau juridică care își asumă responsabilitatea pentru inițiativa, gestionarea și/sau finanțarea studiilor clinice.

Investigator -- persoana responsabilă cu efectuarea unui studiu clinic.

Subiectul testului este o persoană care participă la studiile clinice ale unui produs experimental.

Asigurarea calității studiilor clinice este un set de măsuri pentru a se asigura că studiile respectă cerințele GCP pe baza eticii generale și profesionale, a procedurilor de operare standard și a raportării.

Pentru a efectua studii clinice, producătorul produce o anumită cantitate de medicament, îi controlează calitatea în conformitate cu cerințele prevăzute în proiectul VFS, apoi este ambalat, etichetat (indicat „Pentru studii clinice”) și trimis instituțiilor medicale. Concomitent cu medicamentul, se transmite către site-urile clinice următoarea documentație: depunerea, decizia SNETSLS, programul de studii clinice etc.

Decizia de a efectua studii clinice din punct de vedere legal și justificarea lor etică se bazează pe evaluarea datelor experimentale obținute în experimente pe animale. Rezultatele studiilor experimentale, farmacologice și toxicologice ar trebui să demonstreze în mod convingător oportunitatea testării unui nou medicament la om.

În conformitate cu legislația existentă, testele clinice ale unui nou medicament sunt efectuate pe pacienții care suferă de bolile pentru care medicamentul este destinat a fi tratat.

Ministerul Sănătății a aprobat recomandări metodologice pentru studiul clinic al medicamentelor noi aparținând diferitelor categorii farmacologice. Ele sunt dezvoltate de oameni de știință de frunte ai instituțiilor medicale, discutate și aprobate de Prezidiul GNETSLS. Aplicarea acestor recomandări asigură siguranța pacienților și contribuie la îmbunătățirea nivelului studiilor clinice.

Orice studiu asupra oamenilor ar trebui să fie bine organizat și realizat sub supravegherea specialiștilor. Testele efectuate incorect sunt recunoscute ca fiind lipsite de etică. În acest sens, se acordă multă atenție planificării studiilor clinice.

Pentru a preveni apariția intereselor profesionale înguste în munca medicilor, care nu corespund întotdeauna intereselor pacientului și ale societății, precum și pentru a asigura drepturile omului, în multe țări ale lumii (SUA, Marea Britanie, Germania , etc.) au fost create comitete etice speciale pentru a supraveghea cercetarea științifică a medicamentelor la om. Un comitet de etică a fost creat și în Ucraina.

Au fost adoptate acte internaționale privind aspectele etice ale efectuării cercetării medicale asupra oamenilor, de exemplu, Codul de la Nürnberg (1947), care reflectă protecția intereselor umane, în special, inviolabilitatea sănătății sale, precum și Declarația de la Helsinki. (1964), care conține recomandări pentru medici privind cercetarea biomedicală la om. Prevederile cuprinse în acestea au caracter consultativ și, în același timp, nu exonerează de răspunderea penală, civilă și morală prevăzută de legile acestor țări.

Bazele medicale și juridice ale acestui sistem garantează atât siguranța, cât și tratamentul adecvat în timp util al pacienților, precum și furnizarea societății cu cele mai eficiente și sigure medicamente. Numai pe baza unor studii oficiale, planificate metodic corect, evaluând în mod obiectiv starea pacienților, precum și a datelor experimentale analizate științific, se pot trage concluzii corecte cu privire la proprietățile noilor medicamente.

Programele de studii clinice pentru diferite grupuri farmacoterapeutice de medicamente pot diferi semnificativ. Cu toate acestea, există o serie de prevederi de bază care se reflectă întotdeauna în program: o formulare clară a scopurilor și obiectivelor testului; definirea criteriilor de selecție pentru testare; o indicare a metodelor de distribuție a pacienților în grupurile de testare și de control; numărul de pacienți din fiecare grup; metoda de stabilire a dozelor eficiente de medicament; durata și metoda de testare a medicamentului controlat; o indicație a comparatorului și/sau placebo; metode de cuantificare a efectului medicamentului utilizat (indicatori supuși înregistrării); metode de prelucrare statistică a rezultatelor obţinute (Fig. 2.3).

Programul de studii clinice este supus unei revizuiri obligatorii de către Comisia de etică.

Pacienții (voluntari) care participă la testarea unui nou medicament trebuie să primească informații despre esența și posibilele consecințe ale studiilor, eficacitatea preconizată a medicamentului, gradul de risc, să încheie un contract de asigurare de viață și de sănătate în modul prevăzut de lege. , iar în timpul încercărilor să fie sub supravegherea constantă a personalului calificat. În cazul unei amenințări la adresa sănătății sau vieții pacientului, precum și la cererea pacientului sau a reprezentantului său legal, șeful studiilor clinice este obligat să suspende studiile. În plus, studiile clinice sunt suspendate în caz de lipsă sau eficacitate insuficientă a medicamentului, precum și de încălcarea standardelor etice.

Testarea clinică a medicamentelor generice în Ucraina este efectuată în cadrul programului „Tricuri clinice limitate” pentru a stabili bioechivalența acestora.

În procesul de testare clinică a medicamentelor, există patru faze interdependente: 1 și 2 - preînregistrare; 3 și 4 - post-înregistrare.

Prima fază a studiului este efectuată pe un număr limitat de pacienți (20-50 de persoane). Scopul este de a stabili toleranța medicamentului.

A doua fază este pentru 60-300 de pacienți în prezența grupurilor principale și de control și utilizarea unuia sau mai multor medicamente de referință (standarde), de preferință cu același mecanism de acțiune. Scopul este de a efectua un studiu terapeutic controlat (pilot) al medicamentului (determinarea intervalelor: doză - mod de aplicare și, dacă este posibil, doză - efect) pentru a susține în mod optim studiile ulterioare. Criteriile de evaluare sunt de obicei indicatori clinici, de laborator și instrumentali.

A treia fază este pentru 250-1000 de persoane și mai mult. Scopul este de a stabili un echilibru pe termen scurt și pe termen lung între siguranța și eficacitatea medicamentului, pentru a determina valoarea terapeutică globală și relativă a acestuia; pentru a studia natura reacțiilor adverse care apar, factorii care îi modifică acțiunea (interacțiunea cu alte medicamente etc.). Testele trebuie să fie cât mai apropiate de condițiile așteptate de utilizare a acestui medicament.

Rezultatele studiului clinic sunt înregistrate în cardul standard individual al fiecărui pacient. La finalul testului, rezultatele obținute sunt rezumate, prelucrate statistic și întocmite sub forma unui raport (conform cerințelor GNETSLS), care se încheie cu concluzii motivate.

Un raport privind studiile clinice ale unui medicament este trimis la Centrul Medical Științific și Clinic de Stat, unde este supus unei examinări amănunțite. Rezultatul final al examinării tuturor materialelor primite de Centrul Științific și Medical de Stat pentru Medicamente și Medicamente este o instrucțiune de utilizare a unui medicament care reglementează utilizarea acestuia în cadrul clinic.

Un medicament poate fi recomandat pentru uz clinic dacă este mai eficient decât medicamentele cunoscute cu un tip similar de acțiune; are o tolerabilitate mai bună comparativ cu medicamentele cunoscute (cu aceeași eficiență); eficient în condițiile în care utilizarea medicamentelor existente nu are succes; mai avantajos din punct de vedere economic, are o metodă de aplicare mai simplă sau o formă de dozare mai convenabilă; în terapia combinată, crește eficacitatea medicamentelor existente fără a crește toxicitatea acestora.

A patra fază (post-marketing) de cercetare se efectuează pe 2000 sau mai multe persoane după aprobarea medicamentului pentru uz medical și producție industrială (după ce medicamentul ajunge la farmacie). Scopul principal este de a colecta și analiza informații despre efectele secundare, de a evalua valoarea terapeutică și strategiile pentru prescrierea unui nou medicament. Studiile din a patra fază sunt efectuate pe baza informațiilor din instrucțiunile de utilizare a medicamentului.

Atunci când se efectuează studii clinice cu medicamente noi, cea mai importantă sarcină este asigurarea calității acestora. Pentru a atinge acest scop, se efectuează monitorizarea, auditarea și inspecția studiilor clinice.

Monitorizarea este activitatea de control, observare și verificare a unui studiu clinic efectuat de un monitor. Monitorul este mandatar al organizatorului de studii clinice (sponsor), care este responsabil cu monitorizarea directă a progresului studiului (corespondența datelor obținute cu datele din protocol, respectarea standardelor etice etc.), asistând cercetătorul în desfășurarea procesului, asigurându-și relația cu sponsorul.

Auditul este o verificare independentă a unui studiu clinic, care este efectuată de servicii sau persoane care nu participă la acesta.

Auditul poate fi efectuat și de reprezentanți ai autorităților de stat responsabile cu înregistrarea medicamentelor în țară. În aceste cazuri, auditul se numește inspecție.

Lucrând în paralel pentru atingerea unui obiectiv comun, monitorul, auditorii și inspectorii oficiali asigură calitatea necesară a studiilor clinice.

Atunci când se efectuează studii clinice care implică un număr mare de pacienți, este nevoie de procesarea promptă a rezultatelor studiului. În acest scop, Pfizer Corporation a dezvoltat noi metode informatice (programul de calculator Q-NET pentru prelucrarea bazei de date obținute în timpul studiului medicamentului Viagra), care face posibilă cunoașterea într-o zi cu rezultatele studiilor clinice care implică 1450 de pacienți care sunt deținuți în 155 de centre clinice situate în diferite țări. Crearea unor astfel de programe permite minimizarea timpului de promovare a noilor medicamente în stadiul de studii clinice.

Astfel, eficacitatea și siguranța medicamentelor sunt garantate:

· studii clinice;

· studii clinice post-comercializare pentru utilizarea medicală pe scară largă a medicamentelor;

· examinarea atentă a rezultatelor la toate etapele de mai sus.

Prezența unei evaluări cuprinzătoare a eficacității și siguranței medicamentelor și extrapolarea rezultatelor în trei etape face posibilă identificarea mecanismelor posibilelor efecte secundare, nivelul toxicității medicamentului și, de asemenea, dezvoltarea celor mai optime scheme pentru utilizarea acestuia. .

Se conturează perspectiva unei abordări integrate, bazată pe combinarea optimă a principiilor biofarmaciei, a ultimelor realizări în tehnologii chimice și farmaceutice, cu o largă implicare a experienței clinice în crearea și producerea de noi medicamente. O astfel de abordare a acestei probleme este calitativ nouă în practica farmaceutică și, evident, va deschide noi posibilități în procesul complex de creare și utilizare a medicamentelor.

»» № 3"99

Farmacologie clinică L.S. Strachunsky, M.M. cătuşe
Academia Medicală de Stat din Smolensk

Unul dintre principalele tipuri de studii clinice sunt studiile clinice ale medicamentelor, principiilor cărora le este dedicat acest articol.

Medicii și pacienții vor să fie siguri că medicamentele prescrise vor ameliora simptomele sau vor vindeca pacientul. De asemenea, doresc ca tratamentul să fie sigur. De aceea este necesar să se efectueze studii clinice pe oameni. Studiile clinice sunt o parte necesară a procesului de dezvoltare a oricărui medicament nou sau de extindere a indicațiilor pentru utilizarea unui medicament deja cunoscut medicilor. Rezultatele studiilor clinice sunt transmise autorităților oficiale. (În țara noastră, acesta este Ministerul Sănătății al Federației Ruse și Comitetul Farmacologic de Stat și Institutul de Expertiză Preclinică și Clinică a Medicamentelor din subordinea acestuia.) Dacă studiile au arătat că medicamentul este eficient și sigur, Ministerul Sănătatea Federației Ruse acordă permisiunea de utilizare.

Indispensabilitatea studiilor clinice.

Studiile clinice nu pot fi înlocuite cu studii pe țesuturi (in vitro) sau pe animale de laborator, inclusiv primate. Corpul animalelor de laborator diferă de corpul uman în ceea ce privește caracteristicile farmacocinetice (absorbția, distribuția, metabolismul și excreția medicamentului), precum și în răspunsul organelor și sistemelor la medicament. Dacă un medicament provoacă o scădere a tensiunii arteriale la un iepure, aceasta nu înseamnă că va funcționa în aceeași măsură la om. În plus, unele boli sunt unice pentru oameni și nu pot fi modelate la un animal de laborator. Mai mult, chiar și în studiile pe voluntari sănătoși, este dificil să se reproducă în mod fiabil efectele pe care le va produce un medicament la pacienți.

Cercetarea clinică este un tip inevitabil de activitate științifică, fără de care este imposibil să se obțină și să selecteze medicamente noi, mai eficiente și mai sigure, precum și să se „purifice” medicina de medicamentele ineficiente învechite. Recent, rolul cercetării clinice a crescut datorită introducerii principiilor medicinei bazate pe dovezi în asistența medicală practică. Principalul dintre acestea este luarea unor decizii clinice specifice pentru tratamentul unui pacient nu atât pe baza experienței personale sau a opiniilor experților, cât pe baza dovezilor științifice riguros dovedite care pot fi obținute din studii clinice bine concepute și controlate.

Secvența cercetării.

Când se studiază un nou medicament, succesiunea cercetării este întotdeauna respectată: de la celule și țesuturi la animale, de la animale la voluntari sănătoși, de la un număr mic de voluntari sănătoși la pacienți.

În ciuda datelor limitate, fără îndoială, obținute din studiile pe animale de laborator, medicamentul este studiat pe acestea înainte de a fi utilizat pentru prima dată la om (studii preclinice). Scopul lor principal este de a obține informații despre toxicitatea unui nou medicament. Se studiază toxicitatea acută cu o singură doză și toxicitatea subacută cu doze multiple de medicament; investigați mutagenitatea, influența asupra sistemului reproductiv și imunitar.

Tabelul 1 Fazele studiilor clinice

Fază	Numărul tipic de pacienți	Scopuri principale
eu	20-80	Prima utilizare a medicamentului la om, evaluarea toxicității și siguranței, determinarea parametrilor farmacocinetici
II	100-800	Stabilirea eficacității, determinarea regimurilor optime de dozare, evaluarea siguranței
III	1000-4000	Confirmarea datelor privind eficacitatea și siguranța, studiile comparative cu medicamentele standard
IV	Zeci de mii	Studii suplimentare ale eficacității pentru optimizarea utilizării medicamentului, studii de siguranță pe termen lung, evaluarea reacțiilor adverse rare ale medicamentului

Faze de dezvoltare, medicament

În plus, sunt efectuate studii clinice, împărțite în patru faze. În tabel. 1 iar figura prezintă principalele lor caracteristici. După cum se poate observa din tabel, împărțirea în faze permite studiul unui nou medicament la om să fie efectuat treptat și secvenţial. Inițial, se studiază la un număr mic de voluntari sănătoși (faza I) - (doar adulții pot fi voluntari), iar apoi pe un număr tot mai mare de pacienți (fazele II-III). Este inacceptabil să „sărim” prin fazele studiilor clinice, studiul merge secvenţial de la faza I la IV. Scopurile și obiectivele testelor în curs ar trebui să se schimbe în funcție de informațiile obținute în cursul studiilor anterioare. Studiile clinice pot fi încheiate în orice fază dacă există dovezi de toxicitate a medicamentului.

Garantează drepturile pacienților și respectarea standardelor etice,

care sunt un caz special de respect pentru drepturile omului, sunt piatra de temelie în întregul sistem de cercetare clinică. Acestea sunt reglementate de acorduri internaționale (Declarația de la Helsinki a Asociației Medicale Mondiale) și Legea federală rusă „Cu privire la medicamente”.

La nivel local, garantul drepturilor pacientului este comitetul de etică, a cărui aprobare trebuie obținută înainte de începerea tuturor studiilor. Este format din lucrători medicali și științifici, avocați, clerici etc. La ședințele lor, membrii comitetului de etică iau în considerare informații despre medicament, protocolul de testare clinică, textul consimțământului informat și biografiile științifice ale cercetătorilor în ceea ce privește evaluarea riscului. pentru pacienti, respectarea si garantarea drepturilor acestora.

Participarea voluntară la studiile clinice implică faptul că un pacient poate participa la un studiu numai cu consimțământul voluntar deplin și informat. Obținerea consimțământului informat de la un potențial pacient este poate una dintre cele mai dificile sarcini cu care se confruntă un cercetător. Cu toate acestea, în orice caz, fiecare pacient trebuie să fie pe deplin informat cu privire la consecințele participării sale la un studiu clinic. Consimțământul scris informat, într-un limbaj prietenos pentru neprofesionist, stabilește obiectivele studiului, beneficiile pe care pacientul le va primi în urma participării la acesta, descrie evenimentele adverse cunoscute asociate cu medicamentul studiat, condițiile asigurării pacientului etc.

Examinatorul trebuie să răspundă la toate întrebările pacientului. Pacientului ar trebui să i se ofere posibilitatea de a discuta despre studiu cu familia și prietenii. Legea federală „Cu privire la medicamente” prevede că, în cazul unui studiu clinic pe copii, un astfel de consimțământ trebuie dat de părinții acestora. Este interzisă efectuarea de studii clinice cu medicamente, inclusiv vaccinuri și seruri, pe minori fără părinți.

Unul dintre principalele aspecte ale protecției drepturilor pacienților este confidențialitatea informațiilor referitoare la pacient. Astfel, datele personale ale pacientului (nume, prenume, patronim, loc de reședință) pot fi accesate doar de persoanele direct implicate în studiu. În toată documentația, se notează doar numărul individual al pacientului și inițialele acestuia.

Unitatea abordării metodice.

Toate studiile clinice trebuie efectuate în conformitate cu anumite reguli. Un studiu realizat în Rusia nu ar trebui să difere de studiile efectuate în alte țări în ceea ce privește abordările metodologice, indiferent dacă un medicament autohton sau străin este testat, dacă studiul este sponsorizat de o companie farmaceutică sau de o organizație guvernamentală.

Astfel de reguli au fost deja create și se numesc bună practică clinică (QCP), care este una dintre posibilele traduceri ale termenului englezesc Good Clinical Practice (GCP) .

Principalele reguli ale PCC

(GCP) trebuie să protejeze drepturile pacienților și ale voluntarilor sănătoși care participă la un studiu clinic și să obțină date fiabile și reproductibile. Acesta din urmă se realizează prin respectarea următoarelor principii: 1) repartizarea responsabilităţilor între participanţii la studiu; 2) participarea cercetătorilor calificați; 3) prezența controlului extern; 4) abordarea științifică a planificării cercetării, înregistrarea datelor, analiza și prezentarea rezultatelor acesteia.

Regulile PCC stabilesc că, atunci când se efectuează un studiu clinic, toate îndatoririle și responsabilitățile pentru implementarea anumitor secțiuni ale lucrării trebuie să fie distribuite în mod clar între toți participanții la studiu chiar înainte de a începe. Există trei părți principale implicate în studiu: organizatorul, cercetătorul și monitorul (o persoană sau un grup de persoane care controlează desfășurarea directă a studiului în clinică).

Responsabilitatea organizatorilor studiului.

Organizatorii studiului (sponsorii) pot fi companii farmaceutice sau cercetătorii înșiși. Sponsorul este responsabil pentru organizarea și desfășurarea studiului în ansamblu. Pentru a face acest lucru, el trebuie să elaboreze un protocol de studiu, să furnizeze cercetătorului medicamentul de studiu, fabricat și ambalat în conformitate cu standardele PCC și informații complete despre acesta. Informațiile ar trebui să includă date din toate studiile clinice preclinice și anterioare, inclusiv detalii despre orice reacții adverse la medicamente. Asigurarea pacienților și a investigatorilor este, de asemenea, responsabilitatea sponsorului.

Responsabilitatea cercetătorilor.

Anchetatorii sunt în primul rând responsabili pentru practica etică și clinică și pentru sănătatea și bunăstarea pacienților în timpul cercetării. Testele clinice pot fi efectuate numai de medici care au calificările corespunzătoare și permisiunea oficială de a practica medicina. Componentele pregătirii investigatorilor sunt pregătirea lor profesională și pregătirea specială în studiile clinice și regulile PCC.

Cercetătorii ar trebui să fie întotdeauna pregătiți să efectueze analize de calitate a muncii lor. Verificările sunt împărțite în mai multe tipuri: monitorizare, audit și inspecție. Monitorul verifică în mod regulat modul în care sunt respectate standardele etice ale studiului și protocolul de studiu, precum și calitatea completării documentației. Auditul se efectuează de obicei o singură dată, în cele mai importante studii. Scopul auditului este de a verifica conformitatea cu regulile CCP, protocolul și legile locale. Durata auditului depinde de complexitatea studiului și poate dura câteva zile. Inspecția urmărește aceleași scopuri, se realizează prin control oficial și instanțe de autorizare.

Planificarea cercetării.

Este esențial ca cercetarea să fie proiectată și condusă în conformitate cu cele mai recente standarde științifice. Respectarea formală a regulilor CCP nu garantează că vor fi obținute date semnificative. În prezent, sunt luate în considerare doar rezultatele obținute din studii prospective, comparative, randomizate și, de preferință, dublu-orb (Tabelul 2). Pentru a face acest lucru, înainte de începerea studiului, trebuie elaborat un protocol (program), care este un plan de studiu scris. În tabel. Secțiunea 3 indică secțiunile care trebuie reflectate în protocol.

Nu există studii efectuate fără eroare, dar nu trebuie să încălcați niciodată regulile de desfășurare a studiilor clinice (Tabelul 4).

Tabelul 2. Caracteristicile studiilor

Studiu	Definiție	Ţintă
prospectiv	Efectuarea cercetărilor după un plan prestabilit	Fiabilitate crescută a datelor, deoarece reduce probabilitatea ca efectul observat să se datoreze unei combinații aleatorii de evenimente și nu medicamentului studiat. Controlul eventualelor erori sistematice în analiza rezultatelor
Comparativ	Compararea efectelor la două grupuri de pacienți, unul care primește medicamentul de studiu și celălalt care primește medicamentul de comparație sau placebo	Eliminați probabilitatea ca un efect să se datoreze bolii spontane și/sau efectului placebo
Randomizat	Alocarea aleatorie a pacienților în grupuri de tratament și de control	Eliminați sau minimizați diferențele dintre caracteristicile inițiale dintre grupurile de studiu. Baza pentru aplicarea corectă a majorității testelor statistice
dublu orb	Nici pacientul, nici investigatorul nu știu dacă pacientul primește un medicament experimental sau un medicament controlat.	Înlăturarea părtinirii în evaluarea efectului medicamentelor experimentale

Tabelul 3. Secțiunile principale ale protocolului

Tabelul 4. Când efectuați studii clinice, nu trebuie să:

• Efectuați cercetări fără un protocol atent conceput
• Începeți cercetarea fără aprobarea materialelor sale de către un comitet de etică independent
• Includeți un pacient într-un studiu fără a obține consimțământul informat scris
• Încălcarea cerințelor protocolului în timpul studiului:
  • includeți pacienții care încalcă criteriile de includere și excludere;
  • perturba programul vizitelor pacientului;
  • modificarea regimului de droguri de cercetare;
  • prescrie medicamente concomitente interzise;
  • efectuați măsurători (examinări) cu diferite dispozitive, încălcați schema de examinare
• Nu raportați evenimentele adverse

Caracteristicile studiilor clinice la copii.

Referitor la desfășurarea studiilor clinice în pediatrie, trebuie menționat că studiile clinice cu medicamente la minori sunt efectuate în cazurile în care medicamentul experimental este destinat exclusiv tratamentului bolilor copilăriei sau când scopul studiilor clinice este de a obțineți date cu privire la cea mai bună doză de medicament pentru tratamentul copiilor. Studiile clinice ale medicamentului la copii ar trebui să fie precedate de studii clinice la adulți și de o analiză amănunțită a datelor obținute. Rezultatele obtinute la adulti stau la baza planificarii cercetarii la copii.

În acest caz, trebuie luate întotdeauna în considerare complexitatea farmacocineticii, farmacodinamicii și dozării medicamentelor la copii. Studiile farmacocineticii medicamentelor trebuie efectuate la copii de diferite grupe de vârstă, ținând cont de procesele care se schimbă rapid de absorbție, distribuție, metabolizare și excreție a medicamentelor, în special în perioada neonatală. Atunci când alegeți metodele de examinare și măsurătorile țintă, ar trebui să se acorde preferință metodelor neinvazive, este necesar să se limiteze frecvența analizelor de sânge la copii și numărul total de metode de examinare invazive.

Temeiul legal pentru efectuarea studiilor clinice.

Efectuarea studiilor clinice în țara noastră este reglementată de Legea federală „Cu privire la medicamente” din 22.06.1998, care are un capitol IX separat „Dezvoltarea, studiile preclinice și clinice ale medicamentelor”. Potrivit acestei legi, studiile clinice pot fi efectuate numai în clinici autorizate. Licențele se eliberează numai acelor clinici care pot asigura desfășurarea de studii clinice cu medicamente în conformitate cu regulile CCP.

Autoritatea Federală pentru Controlul Calității Medicamentului eliberează permisiunea pentru acele studii clinice, după care se încheie un acord între clinica în care este planificat studiul și organizatorul studiului. În cazul în care se prevede plata pentru test, aceasta se poate face de către organizatorul studiului numai prin transfer bancar, în conformitate cu acordul încheiat cu clinica.

La sfârșitul secolului nostru, toată lumea a început să realizeze puterea medicamentelor moderne, datorită cărora nu numai probleme pur medicale (reducerea suferinței pacientului, salvarea sau prelungirea vieții), ci și problemele sociale (îmbunătățirea calității vieții) sunt rezolvate. Sute de medicamente noi sunt aprobate pentru utilizare pe scară largă în fiecare an. Fără studii clinice, progresul în dezvoltarea de noi medicamente este imposibil. Dar nimic: nici interesele unui om de știință, nici interesele unei companii farmaceutice, nici interesele farmacologiei clinice în ansamblu - nu ar trebui să fie mai mari decât drepturile și interesele unui copil care, în termeni juridici, poate face obiectul cercetare.

Literatură

1. Declarația de la Helsinki. Recomandări care ghidează medicii în cercetarea biomedicală care implică subiecți umani, Asociația Medicală Mondială, 1964 (revizuită în 1996).
2. Legea federală din 22.06.98. N86 Legea federală „Cu privire la medicamente” (adoptată de Duma de Stat a Adunării Federale a Federației Ruse la 06/05/98), Culegere de legislație a Federației Ruse, N26, 29/06/98, articolul 3006.
3. ICH Subiectul 6 - Ghid pentru bună practică clinică, Good Clinical Practice J., 1996, v.3, N.4 (Supliment).

La inițiativa Lady Mary Montagu, a fost efectuat un experiment pentru a infecta șase prizonieri din închisoarea Newgate din Londra cu material obținut de la pacienți cu o formă ușoară de variolă. Variola a provocat până la jumătate de milion de vieți în Europa în fiecare an, lăsând supraviețuitorii cu cicatrici desfigurante, orbire, surditate și paralizie. Cei care s-au vindecat de variolă au dobândit rezistență la infecție. Datorită acestei observații, în Asia, Africa și în unele țări din Europa continentală s-a folosit așa-numita inoculare, adică infecția cu material provenit de la persoane bolnave care avuseseră o formă ușoară de variolă, pentru a dezvolta imunitate la variolă. . Majoritatea celor inoculați au dezvoltat simptome ușoare de variolă, iar 2-4% au dezvoltat severe, cu un posibil rezultat fatal. Prin urmare, siguranța metodei a inspirat temeri și a fost siguranța inoculării pe care experimentul din închisoarea din Londra a trebuit să o confirme.
Așadar, șase prizonieri li s-a oferit eliberarea în schimbul acceptului de a participa la experiment, iar în dimineața zilei de 29 august 1721, în prezența a 25 de medici și a presei, au fost inoculați. Cinci dintre ei au dezvoltat simptome ușoare de variolă, care, așa cum era de așteptat, s-au rezolvat în câteva zile. Un prizonier nu a dezvoltat simptome, deoarece avusese variola cu un an mai devreme și era deja imun la aceasta. Probabil că a ascuns asta în mod deliberat, fiind de acord cu un experiment care îi promitea o eliberare în siguranță. Cu toate acestea, toți prizonierii inoculați au fost eliberați pe 6 septembrie prin decret regal. Cu toate acestea, experimentul a continuat, deoarece era necesar să se dovedească eficacitatea metodei. În acest scop, participanții inoculați la experiment au fost supuși unui contact strâns cu pacienții cu variolă timp de 6 săptămâni. Nu au contractat variola și astfel metoda a fost considerată eficientă și a devenit larg răspândită în următorii 75 de ani în Anglia și America.
Apropo, această metodă a folosit-o împărăteasa rusă Ecaterina a II-a, inoculându-se pe ea și pe fiul ei Pavel în 1768.
După standardele moderne, toate aceste dovezi ale eficacității și siguranței metodei nu ar fi considerate suficiente și convingătoare, în plus, introducerea inoculării nu a dus la o scădere a incidenței, deoarece persoanele inoculate au devenit contagioase și au contribuit la răspândire. de variolă și nu întotdeauna într-o formă ușoară. Însuși procedura de inoculare, așa cum a fost modificată de medicii englezi, a fost un calvar. Imaginați-vă copii de 7-8 ani care au sângerat până când pielea a devenit complet palid, apoi timp de 6 săptămâni li s-au administrat laxative și au fost hrăniți cu bulion de legume, iar abia după această „preparare” materialul variolic a fost introdus printr-o incizie pe braț. După aceea, copiii au dezvoltat simptome de variolă, unele severe. Un astfel de băiețel de 8 ani care a fost inoculat a fost Edward Jenner, care și-a dedicat întreaga viață ulterioară studiului și implementării imunizării împotriva variolei, folosind material obținut de la vaci. De fapt, nu a făcut o descoperire, deoarece această metodă era cunoscută în rândul oamenilor și era folosită de săteni. Cu toate acestea, datorită experimentelor clinice și publicării rezultatelor acestora, el a realizat introducerea pe scară largă, ceea ce a dus la dispariția aproape completă a variolei în țările europene.