Algoritm pentru crearea unui nou medicament

Dezvoltarea unui nou medicament implică de obicei următorii pași:

1. idee;

2. sinteză de laborator;

3. bioscreening;

4. studii clinice;

Căutarea de noi medicamente se dezvoltă în următoarele domenii:

eu. Sinteza chimică a medicamentelor

A. Sinteză direcțională:

1) reproducerea nutrienților;

2) crearea de antimetaboliți;

3) modificarea moleculelor de compuși cu activitate biologică cunoscută;

4) studiul structurii substratului cu care interacționează medicamentul;

5) combinație de fragmente structurale a doi compuși cu proprietățile necesare;

6) sinteza bazata pe studiul transformarilor chimice ale substantelor din organism (promedicamente; agenti care afecteaza mecanismele de biotransformare a substantelor).

B. Modul empiric:

1) descoperiri întâmplătoare; 2) screening.

II. Obținerea preparatelor din materii prime medicinale și izolarea substanțelor individuale:

1) origine animală;

2) origine vegetală;

3) din minerale.

III. Izolarea substanțelor medicinale care sunt deșeurile ciupercilor și microorganismelor; biotehnologie (inginerie celulară și genetică)

În prezent, medicamentele sunt obținute în principal prin sinteză chimică. Una dintre modalitățile importante de sinteză țintită este reproducerea substanțelor biogene formate în organismele vii sau antagoniștii acestora. De exemplu, au fost sintetizați epinefrină, norepinefrină, acid y-aminobutiric, prostaglandine, o serie de hormoni și alți compuși activi fiziologic. Una dintre cele mai comune modalități de a găsi noi medicamente este modificarea chimică a compușilor cu activitate biologică cunoscută. Recent, modelarea computerizată a interacțiunii unei substanțe cu un substrat cum ar fi receptorii, enzimele și așa mai departe a fost utilizată în mod activ, deoarece structura diferitelor molecule din organism este bine stabilită. Modelarea computerizată a moleculelor, utilizarea sistemelor grafice și metodele statistice adecvate fac posibilă obținerea unei imagini destul de complete a structurii tridimensionale a substanțelor farmacologice și a distribuției câmpurilor lor electronice. Astfel de informații rezumative despre substanțele și substratul fiziologic active ar trebui să faciliteze proiectarea eficientă a liganzilor potențiali cu complementaritate și afinitate ridicate. Pe lângă sinteza dirijată, calea empirică de obținere a medicamentelor păstrează încă o anumită valoare. Una dintre variantele căutării empirice este screening-ul (un test destul de laborios al efectului unui medicament la șobolani, apoi la om).

În studiul farmacologic al potențialelor medicamente, se studiază în detaliu farmacodinamia substanțelor: activitatea lor specifică, durata efectului, mecanismul și localizarea acțiunii. Un aspect important al studiului îl reprezintă farmacocinetica substanțelor: absorbția, distribuția și transformarea în organism, precum și căile de excreție. O atenție deosebită se acordă efectelor secundare, toxicității la utilizare unică și pe termen lung, teratogenității, carcinogenității, mutagenității. Este necesar să se compare substanțele noi cu medicamentele cunoscute din aceleași grupuri. În evaluarea farmacologică a compușilor, se utilizează o varietate de metode de cercetare fiziologice, biochimice, biofizice, morfologice și alte metode de cercetare.

De mare importanță este studiul eficacității substanțelor în condiții patologice adecvate (farmacoterapie experimentală). Astfel, efectul terapeutic al substanțelor antimicrobiene este testat pe animale infectate cu agenți patogeni ai anumitor infecții, medicamente antiblastom - pe animale cu tumori experimentale și spontane.

Rezultatele studiului substanțelor promițătoare ca medicamente sunt prezentate Comitetului Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, care include experți din diferite specialități (în principal farmacologi și clinicieni). Dacă Comitetul Farmacologic consideră că studiile experimentale efectuate sunt exhaustive, compusul propus este transferat către clinici cu experiența necesară în studiul substanțelor medicamentoase.

Studiu clinic - un studiu științific al eficacității, siguranței și tolerabilității produselor medicale (inclusiv medicamentele) la om. Există un standard internațional „Bună practică clinică”. Standardul național al Federației Ruse GOSTR 52379-2005 „Bună practică clinică” conține un sinonim complet pentru acest termen - un studiu clinic, care, totuși, este mai puțin preferabil din cauza considerentelor etice.

Baza efectuării studiilor clinice (testelor) este documentul organizației internaționale „International Conference on Harmonization” (ICG). Acest document se numește „Ghid pentru o bună practică clinică” („Descrierea standardului GCP”; Buna practică clinică se traduce prin „Bună practică clinică”).

Pe lângă medici, există de obicei și alți specialiști în cercetare clinică care lucrează în domeniul cercetării clinice.

Cercetarea clinică trebuie efectuată în conformitate cu principiile etice fondatoare ale Declarației de la Helsinki, standardul GCP și cerințele de reglementare aplicabile. Înainte de începerea unui studiu clinic, trebuie făcută o evaluare a relației dintre riscul previzibil și beneficiul așteptat pentru subiect și societate. În prim plan se află principiul priorității drepturilor, siguranței și sănătății subiectului față de interesele științei și ale societății. Subiectul poate fi inclus în studiu numai pe baza consimțământului informat voluntar (CI), obținut în urma unei cunoștințe detaliate cu materialele de studiu. Acest consimțământ este certificat prin semnătura pacientului (subiect, voluntar).

Studiul clinic trebuie să fie justificat științific și descris în detaliu și clar în protocolul de studiu. Evaluarea echilibrului riscurilor și beneficiilor, precum și revizuirea și aprobarea protocolului de studiu și a altor documente legate de desfășurarea studiilor clinice, sunt responsabilitățile Consiliului de experți al Organizației / Comitetului Independent de Etică (IEC / IEC). Odată aprobat de IRB/IEC, studiul clinic poate continua.

În majoritatea țărilor, studiile clinice cu medicamente noi trec de obicei prin 4 faze.

faza 1. Se desfășoară pe un grup mic de voluntari sănătoși. Se stabilesc dozele optime care produc efectul dorit. Sunt de asemenea recomandabile studii farmacocinetice privind absorbția substanțelor, perioada de înjumătățire a acestora și metabolismul. Se recomandă ca astfel de studii să fie efectuate de către medicii farmacologi clinici.

a 2-a faza. Se efectuează pe un număr mic de pacienți (de obicei până la 100-200) cu boala pentru care este oferit medicamentul. Farmacodinamica (inclusiv placebo) și farmacocinetica substanțelor sunt studiate în detaliu și sunt înregistrate efectele secundare care apar. Această fază de testare se recomandă să fie efectuată în centre clinice specializate.

a 3-a faza. Studiu clinic (randomizat controlat) pe un contingent mare de pacienți (până la câteva mii). Eficacitatea (inclusiv „control dublu-orb”) și siguranța substanțelor sunt studiate în detaliu. O atenție deosebită este acordată efectelor secundare, inclusiv reacțiilor alergice și toxicității medicamentului. Se efectuează comparații cu alte medicamente din acest grup. Dacă rezultatele studiului sunt pozitive, materialele sunt transmise organizației oficiale, care acordă permisiunea de înregistrare și eliberare a medicamentului pentru utilizare practică. În țara noastră, acesta este Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, ale cărui decizii sunt aprobate de Ministrul Sănătății.

a 4-a faza. Studiu amplu al medicamentului pe cel mai mare număr posibil de pacienți. Cele mai importante sunt datele privind efectele secundare și toxicitatea, care necesită în special o urmărire pe termen lung, atentă și la scară largă. În plus, sunt evaluate rezultatele tratamentului pe termen lung. Datele obținute sunt întocmite sub forma unui raport special, care este transmis organizației care a dat permisiunea de eliberare a medicamentului. Aceste informații sunt importante pentru soarta ulterioară a medicamentului (utilizarea sa în practica medicală largă).

Calitatea medicamentelor produse de industria chimico-farmaceutică este de obicei evaluată prin metode chimice și fizico-chimice specificate în Farmacopeea de stat. În unele cazuri, dacă structura substanțelor active este necunoscută sau metodele chimice nu sunt suficient de sensibile, se recurge la standardizarea biologică. Aceasta se referă la determinarea activității medicamentelor asupra obiectelor biologice (prin cele mai tipice efecte).

Potrivit sursei de informare de renume mondial „Wikipedia”, în Rusia, în prezent, noi medicamente sunt cercetate în principal în domeniul tratamentului cancerului, al doilea loc este tratamentul bolilor sistemului endocrin. Astfel, în vremea noastră, crearea de noi medicamente este controlată în totalitate de către stat și instituțiile pe care le gestionează.

Dezvoltarea de noi medicamente este realizată prin eforturile comune ale multor ramuri ale științei, rolul principal fiind jucat de specialiști din domeniul chimiei, farmacologiei și farmaciei. Crearea unui nou medicament este o serie de etape succesive, fiecare dintre acestea trebuie să îndeplinească anumite prevederi și standarde aprobate de instituțiile de stat - Comitetul de Farmacopee, Comitetul Farmacologic, Departamentul Ministerului Sănătății al Federației Ruse pentru introducerea medicamente noi.

Procesul de creare de noi medicamente se desfășoară în conformitate cu standardele internaționale GLP (Good Laboratory Practice Good Laboratory Practice), GMP (Good Manufacturing Practice Good Manufacturing Practice) și GCP (Good Clinical Practice Good Clinical Practice).

Un semn al conformității unui nou medicament în curs de dezvoltare cu aceste standarde este aprobarea oficială a procesului IND (Investigation New Drug) pentru cercetările ulterioare.

Obținerea unei noi substanțe active (substanță activă sau complex de substanțe) merge în trei direcții principale.

Costuri pentru crearea de noi medicamente: de la 5 la 15 ani q de la 1 milion USD la 1 miliard USD q 2

Principalele etape în crearea medicamentelor: n n n Crearea unei substanțe biologic active (extract din plante sau țesuturi animale, sinteza biotehnologică sau chimică, utilizarea mineralelor naturale) Studii farmacologice (studii farmacodinamice, farmacocinetice și toxicologice) Sănătate și dezvoltare socială (FGU) „Centrul științific de expertiză a produselor medicamentoase”) Studii clinice (1-4 faze) Examinarea documentelor privind studiile clinice în cadrul Serviciului Federal de Supraveghere a Sănătății și Dezvoltarii Sociale (FGU „Centrul Științific de Expertiză a Produselor Medicale”) Ordinul Ministerul Sănătății și Federația Rusă și intrarea în registrul de stat al medicamentelor Introducere în practica medicală (organizarea producției și utilizării în instituțiile medicale) 4

Identificarea substanțelor biologic active (substanțe medicinale) A. Izolarea medicamentelor din materiile prime medicinale naturale. B. Sinteza chimică a medicamentelor C. Metode biotehnologice (inginerie celulară și genetică) 5

A. Izolarea medicamentelor din materii prime medicinale naturale n n n plante țesuturi animale din surse minerale 6

B. Sinteza chimică a medicamentelor: n Calea empirică q q n Descoperiri șansa Screening Sinteză țintită q q q q Enantiomeri (tranziție chirală) Peptide antisens Anticorpi anti-idiopatici Nucleotide antisens Crearea de promedicamente Crearea de biopreparate Medicamente clonate (și eu) C. Metode biotehnologice și genetice inginerie) 7

Metode de căutare dirijată a substanţelor biologic active: q q Screening Screening de înaltă performanţă § Pe baza studiului dependenţei acţiunii biologice de structura chimică (crearea unui farmacofor) § Pe baza dependenţei acţiunii biologice de proprietăţile fizico-chimice ale compuşilor. § Metode de regresie pentru studierea relaţiei dintre structura chimică şi activitatea biologică § Analiza de recunoaştere a modelelor pentru prezicerea activităţii biologice a compuşilor chimici (de la moleculă la descriptor) (chimie combinatorie). 8

q Screening virtual § Compararea structurilor cu o bază de date de substanțe biologic active (programe Flex, Catalyst, Pass, Microcosm etc.). § Modelarea cuantică-chimică a interacțiunii unui medicament cu un receptor (construirea unui model 3D și andocare). § Proiectare orientată pe fragmente a liganzilor. § Proiectarea combinatorie a liganzilor. 9

Metode de screening pentru substanțe biologic active: n n n Pe animale Pe organe și țesuturi izolate Pe celule izolate Pe fragmente celulare (membrane, receptori) Pe molecule proteice (enzime) 10

Studii într-un laborator farmacologic (standard GLP) n n n Pe animale intacte Pe animale cu patologie experimentală Studiul mecanismului de acțiune Studiul proprietăților toxicologice Aspecte cantitative ale farmacologiei (ED 50, LD 50, IC 50 etc.) 11

12

Cercetarea în laborator a formelor de dozare finite n n Dezvoltarea formelor de dozare ale medicamentului. Dezvoltarea formelor de dozare inovatoare (cu acțiune prelungită, livrare direcționată, cu proprietăți farmacocinetice speciale etc.). Studiul biodisponibilității formei de dozare a medicamentului Dezvoltarea unui articol de farmacopee al medicamentului și a unui articol de farmacopee din standardul de medicament. 13

Cercetări în laboratorul de farmacocinetică a formelor de dozare n n n Dezvoltarea metodelor de determinare cantitativă a medicamentului în țesuturile biologice. Determinarea principalilor parametri farmacocinetici ai medicamentului în studii experimentale și în clinică. Determinarea corelației dintre parametrii farmacocinetici și farmacologici ai medicamentului. 14

Revizuirea bioetică a studiilor cu medicamente n n n Controlul legal și etic al studiilor preclinice se bazează pe standarde internaționale. Conditii de intretinere si nutritie. Umanitatea tratamentului. Condiții pentru sacrificarea animalelor (anestezie). Coordonarea protocolului de studiu cu Comisia de Bioetică. 15

Cercetări în laboratorul de toxicologie a medicamentelor. n n n n n Determinarea toxicității acute (DL 50, două specii de animale și căi diferite de administrare). Studiul capacității de acumulare (metodă farmacocinetică sau toxicologică). Studiul toxicității subacute sau cronice (în trei doze pe cale de administrare conform utilizării clinice). Determinarea acțiunii asupra gonadelor masculine și feminine (acțiune gonadotropă). Identificarea efectelor transplacentare (embriotoxicitate, teratogenitate, fetotoxicitate și acțiune în perioada postnatală). Studiul proprietăților mutagene. Determinarea alergenității și a efectului iritant local al medicamentului. Identificarea imunotropismului medicamentului. Studiul proprietăților cancerigene. 16

Cerințe pentru efectuarea studiilor clinice cu medicamente noi n n n n Grupul de control al pacienților. Randomizarea pacienților pe grupuri de studiu. Utilizarea unui studiu „dublu-orb” și placebo. Criterii clare de includere și excludere a pacienților din studiu (pentru selectarea unei populații omogene de pacienți cu o severitate similară a patologiei). Criterii clare pentru efectul obținut. Cuantificarea efectelor. Comparație cu un preparat de referință. Respectarea principiilor etice (consimțământul informat). 17

Drepturile pacienților care participă la studiile clinice. n n n Ø Ø Participarea voluntară la studiu (consimțământ scris) Conștientizarea pacientului cu privire la studiu Asigurarea obligatorie de sănătate a pacientului. Dreptul de a refuza participarea la studiu. Nu sunt permise testele clinice de noi medicamente pe minori. Testele clinice interzise cu medicamente noi pe: minori, gravide fără părinți prizonieri militari. 18

Fazele studiilor clinice de medicamente. n n n n Faza 1. Se efectuează pe voluntari sănătoși (doze optime, farmacocinetică). a 2-a faza. Se efectuează pe un grup mic de pacienți (până la 100-200 de pacienți). Studii randomizate controlate cu placebo. a 3-a faza. Studii randomizate pe un grup mare de pacienți (până la câteva mii) în comparație cu medicamentele cunoscute. a 4-a faza. Studii clinice post-înregistrare. Randomizare, control. Studii farmacoepidemiologice și farmacoeconomice. 19

Monitorizarea efectelor pe termen lung ale consumului de droguri. n n n Colectarea de informații privind proprietățile adverse și toxice. Efectuarea de studii farmacoepidemiologice (studiul proprietăților farmacoterapeutice și toxice). Cererea producătorului sau a altor organizații de retragere a medicamentului din înregistrare. 20

Crearea medicamentelor este un proces lung, care include mai multe etape principale - de la prognoză până la implementarea într-o farmacie.

Crearea unui nou medicament este o serie de etape succesive, fiecare dintre acestea trebuie să respecte anumite prevederi și standarde aprobate de instituțiile de stat, Comitetul de Farmacopee, Comitetul Farmacologic, Departamentul Ministerului Sănătății al Federației Ruse pentru introducere. de medicamente noi.

Dezvoltarea unui nou LP include următoarele etape:

• 1) Ideea de a crea un nou LP. De obicei, apare ca urmare a muncii comune a oamenilor de știință din două specialități: farmacologi și chimiști sintetici. Deja în această etapă, se efectuează o selecție preliminară a compușilor sintetizați, care, potrivit experților, pot fi substanțe potențial active biologic.
• 2) Sinteza structurilor preselectate. În această etapă, se efectuează și selecția, în urma căreia substanțele etc. nu sunt supuse cercetărilor ulterioare.
• 3) Screening farmacologic și studii preclinice. Etapa principală în care substanțele nepromițătoare sintetizate în etapa anterioară sunt eliminate.
• 4) Testare clinică. Se efectuează numai pentru substanțele biologic active promițătoare care au trecut toate etapele de screening farmacologic.
• 5) Dezvoltarea unei tehnologii pentru producerea unui nou medicament și a unui produs medicamentos mai rațional.
• 6) Pregătirea documentației de reglementare, inclusiv metode de control al calității atât al medicamentului în sine, cât și al produsului său medicamentos.
• 7) Introducerea medicamentelor în producția industrială și dezvoltarea tuturor etapelor de producție în fabrică.

Obținerea unei noi substanțe active (substanță activă sau complex de substanțe) merge în trei direcții principale.

• - Mod empiric: screening, descoperiri întâmplătoare;
• - Sinteză dirijată: reproducerea structurii substanţelor endogene, modificarea chimică a moleculelor cunoscute;
• - Sinteză intenționată (proiectarea rațională a unui compus chimic), bazată pe înțelegerea dependenței „structură chimică – acțiune farmacologică”.

Calea empirică (din greacă empeiria - experiență) de creare a substanțelor medicinale se bazează pe metoda „încercare și eroare”, în care farmacologii iau o serie de compuși chimici și determină, folosind un set de teste biologice (la nivel molecular, celular , nivelul organelor și pe întregul animal), prezența sau lipsa unei anumite activități farmacologice. Astfel, prezența activității antimicrobiene este determinată asupra microorganismelor; activitate antispastică - asupra organelor musculare netede izolate (ex vivo); activitate hipoglicemiantă prin capacitatea de a scădea nivelul zahărului din sânge al animalelor de testat (in vivo). Apoi, dintre compușii chimici studiați, se selectează cei mai activi și se compară gradul de activitate farmacologică și toxicitate a acestora cu medicamentele existente care sunt utilizate ca standard. Acest mod de selectare a substanțelor active se numește screening de droguri (din ecranul englezesc - a sift, sort). O serie de medicamente au fost introduse în practica medicală ca urmare a unor descoperiri accidentale. Astfel, a fost dezvăluit efectul antimicrobian al unui colorant azoic cu lanț lateral de sulfanilamidă (streptocid roșu), în urma căruia a apărut un întreg grup de agenți chimioterapeutici, sulfanilamida.

O altă modalitate de a crea substanțe medicinale este obținerea de compuși cu un anumit tip de activitate farmacologică. Se numește sinteza dirijată a substanțelor medicinale.

Prima etapă a unei astfel de sinteze este reproducerea substanțelor formate în organismele vii. Astfel, au fost sintetizate epinefrina, norepinefrina, o serie de hormoni, prostaglandine și vitamine.

Modificarea chimică a moleculelor cunoscute face posibilă crearea de substanțe medicinale cu un efect farmacologic mai pronunțat și mai puține efecte secundare. Astfel, o modificare a structurii chimice a inhibitorilor anhidrazei carbonice a dus la crearea de diuretice tiazidice, care au un efect diuretic mai puternic.

Introducerea de radicali suplimentari și fluor în molecula de acid nalidixic a făcut posibilă obținerea unui nou grup de agenți antimicrobieni, fluorochinolone, cu un spectru extins de activitate antimicrobiană.

Sinteza țintită a substanțelor medicamentoase presupune crearea de substanțe cu proprietăți farmacologice predeterminate. Sinteza de noi structuri cu activitate presupusă se realizează cel mai adesea în clasa compușilor chimici în care au fost deja găsite substanțe cu o anumită direcție de acțiune. Un exemplu este crearea blocanților receptorilor de histamină H2. Se știa că histamina este un stimulator puternic al secreției de acid clorhidric în stomac și că antihistaminicele (utilizate pentru reacțiile alergice) nu inversează acest efect. Pe această bază, s-a ajuns la concluzia că există subtipuri de receptori de histamină care îndeplinesc diferite funcții, iar aceste subtipuri de receptori sunt blocate de substanțe cu structuri chimice diferite. S-a emis ipoteza că modificarea moleculei de histamină ar putea duce la crearea de antagonişti selectivi ai receptorilor gastrici de histamină. Ca urmare a designului rațional al moleculei de histamină, la mijlocul anilor 70 ai secolului XX, a apărut agentul antiulcerist cimetidină, primul blocant al receptorilor histaminei H2. Izolarea substanțelor medicinale din țesuturile și organele animalelor, plantelor și mineralelor

Substanțele medicinale sau complexele de substanțe se izolează astfel: hormoni; preparate galenice, novogalenice, preparate de organe și substanțe minerale. Izolarea substanțelor medicamentoase, care sunt deșeurile ciupercilor și microorganismelor, prin metode biotehnologice (inginerie celulară și genetică). Izolarea substanțelor medicinale, care sunt deșeurile ciupercilor și microorganismelor, se realizează prin biotehnologie.

Biotehnologia folosește sisteme biologice și procese biologice la scară industrială. Microorganismele, culturile celulare, culturile de țesuturi de plante și animale sunt utilizate în mod obișnuit.

Antibioticele semisintetice sunt obținute prin metode biotehnologice. De mare interes este producerea de insulină umană la scară industrială prin inginerie genetică. Au fost dezvoltate metode biotehnologice pentru obținerea somatostatinei, a hormonului foliculostimulant, a tiroxinei și a hormonilor steroizi. După ce a primit o nouă substanță activă și i-a determinat principalele proprietăți farmacologice, acesta este supus unui număr de studii preclinice.

Diferite medicamente au date de expirare diferite. Perioada de valabilitate este perioada în care medicamentul trebuie să îndeplinească pe deplin toate cerințele standardului de calitate relevant de stat. Stabilitatea (rezistența) substanței medicamentoase (DS) și calitatea acesteia sunt strâns legate. Criteriul de stabilitate este păstrarea calității medicamentului. O scădere a conținutului cantitativ al unei substanțe active farmacologic dintr-un medicament confirmă instabilitatea acestuia. Acest proces este caracterizat de viteza constantă de descompunere a medicamentului. O scădere a conținutului cantitativ nu ar trebui să fie însoțită de formarea de produse toxice sau de o modificare a proprietăților fizico-chimice ale medicamentului. De regulă, o scădere cu 10% a cantității de medicamente nu ar trebui să apară în 3-4 ani în formele de dozare finite și în decurs de 3 luni în medicamentele preparate într-o farmacie.

Perioada de valabilitate a medicamentelor este înțeleasă ca perioada de timp în care acestea trebuie să își păstreze pe deplin activitatea terapeutică, inofensivitatea și, din punct de vedere al caracteristicilor calitative și cantitative, să respecte cerințele GF sau FS, în conformitate cu care au fost eliberate. și depozitate în condițiile prevăzute de aceste articole.

După data de expirare, medicamentul nu poate fi utilizat fără controlul calității și o modificare corespunzătoare a datei de expirare stabilite.

Procesele care au loc în timpul depozitării medicamentelor pot duce la modificarea compoziției chimice sau a proprietăților fizice ale acestora (formarea unui precipitat, schimbarea culorii sau a stării de agregare). Aceste procese conduc la o pierdere treptată a activității farmacologice sau la formarea de impurități care schimbă direcția acțiunii farmacologice.

Perioada de valabilitate a medicamentelor depinde de procesele fizice, chimice și biologice care au loc în ele. Aceste procese sunt foarte influențate de temperatură, umiditate, lumină, pH-ul mediului, compoziția aerului și alți factori.

Procesele fizice care au loc în timpul depozitării medicamentelor includ: absorbția și pierderea apei; o modificare a stării de fază, de exemplu, topirea, evaporarea sau sublimarea, delaminarea, îngroșarea particulelor fazei dispersate etc. Astfel, la depozitarea substanțelor volatile (soluție de amoniac, bromocampfor, iod, iodoform, uleiuri esențiale), conținutul a medicamentului în forma de dozare se poate modifica.

Procesele chimice se desfășoară sub formă de reacții de hidroliză, oxidare-reducere, racemizare, formare de compuși macromoleculari. Procesele biologice provoacă modificări ale medicamentelor sub influența activității vitale a microorganismelor, ceea ce duce la scăderea stabilității medicamentelor și a infecției umane.

Medicamentele sunt cel mai adesea contaminate cu saprofite, care sunt larg răspândite în mediu. Saprofitele sunt capabile să descompună substanțele organice: proteine, lipide, carbohidrați. Drojdia și ciupercile filamentoase distrug alcaloizii, antipirina, glicozidele, glucoza, diverse vitamine.

Perioada de valabilitate a medicamentelor poate fi redusă drastic din cauza calității proaste a ambalajului. De exemplu, la depozitarea soluțiilor injectabile în flacoane sau fiole din sticlă de calitate scăzută, silicatul de sodiu și potasiu trece din sticlă în soluție. Acest lucru duce la o creștere a valorii pH-ului mediului și la formarea așa-numitelor „pastrițe” (particule de sticlă sparte). Odată cu creșterea pH-ului, sărurile alcaloizilor și bazele sintetice care conțin azot se descompun cu scăderea sau pierderea efectului terapeutic și formarea de produse toxice. Soluțiile alcaline catalizează oxidarea acidului ascorbic, clorpromazinei, ergotalului, vikasolului, vitaminelor, antibioticelor, glicozidelor. În plus, alcalinitatea sticlei favorizează și dezvoltarea microflorei.

Perioada de valabilitate a medicamentelor poate fi mărită prin stabilizare.

Sunt utilizate două metode de stabilizare a medicamentelor - fizică și chimică.

Metodele de stabilizare fizică, de regulă, se bazează pe protecția substanțelor medicamentoase de efectele adverse ale mediului extern. În ultimii ani, au fost propuse o serie de metode fizice pentru a crește stabilitatea medicamentelor în timpul preparării și depozitării acestora. De exemplu, se utilizează liofilizarea substanțelor termolabile. Astfel, o soluție apoasă de benzilpenicilină își păstrează activitatea timp de 1-2 zile, în timp ce un medicament deshidratat este activ timp de 2-3 ani. Soluțiile în fiole pot fi efectuate într-un curent de gaze inerte. Este posibilă aplicarea de acoperiri de protecție pe sisteme solide eterogene (tablete, drajeuri, granule), precum și microîncapsulare.

Cu toate acestea, metodele de stabilizare fizică nu sunt întotdeauna eficiente. Prin urmare, metodele de stabilizare chimică bazate pe introducerea de excipienți speciali - stabilizatori în medicamente sunt mai des utilizate. Stabilizatorii asigură stabilitatea proprietăților fizico-chimice, microbiologice, a activității biologice a medicamentelor pe o anumită perioadă de depozitare a acestora. Stabilizarea chimică este de o importanță deosebită pentru medicamentele supuse diferitelor tipuri de sterilizare, în special termică. Astfel, stabilizarea medicamentelor este o problemă complexă, incluzând studiul rezistenței medicamentelor sub formă de soluții adevărate sau sisteme dispersate la transformări chimice și contaminare microbiană.

MEDICAMENTE DE REGLARE A FUNCȚIILOR SISTEMULUI NERVOS PERIFERIC

A. Droguri care AFECTĂ INNERVAȚIA AFERENTĂ (CAPITOLELE 1, 2)

CAPITOLUL 1

CAPITOLUL 2 MEDICAMENTE CARE STIMULĂ TERMINAȚII NERVIVE AFERENTE

B. DROGURI CARE AFECTEAZĂ INNERVAȚIA EFERENTĂ (CAPITOLELE 3, 4)

MEDICAMENTE CARE REGULĂ FUNCȚIILE SISTEMULUI NERVOS CENTRAL (CAPITOLELE 5-12)

MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ FUNCȚIILE ORGANILOR ȘI SISTEMELOR EXECUTIVE (CAPITOLULE 13-19) CAPITOLUL 13 MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ FUNCȚIILE ORGALOR RESPIRATORII

CAPITOLUL 14 MEDICAMENTE CARE AFECTEAZĂ SISTEMUL CARDIOVASCULAR

CAPITOLUL 15 MEDICAMENTE CU AFECTAREA FUNCȚIILOR ORGANUTULUI DIGESTIV

CAPITOLUL 18

CAPITOLUL 19

MEDICAMENTE CARE REGLEZĂ PROCESELE METABOLICE (CAPITOLULE 20-25) CAPITOLUL 20 MEDICAMENTE HORMONALE

CAPITOLUL 22 MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN HIPERLIPOPROTEINEMIE

CAPITOLUL 24 MEDICAMENTE UTILIZATE PENTRU TRATAMENTUL SI PREVENIREA OSTEOPOROZEI

MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE ȘI IMUNE (CAPITOLULE 26-27) CAPITOLUL 26 MEDICAMENTE ANTIINFLAMATOARE

ANTIMICROBIENE ȘI ANTIPARAZITĂȚI (CAPITOLELE 28-33)

CAPITOLUL 29 CHIMIOTERAPEUTICĂ ANTIBACTERIANĂ 1

MEDICAMENTE UTILIZATE ÎN NEOPLASME MALIGNE CAPITOLUL 34 MEDICAMENTE ANTITUMORALE (ANTI-BLASTOM) 1

3. DESPRE CREAREA DE NOI MEDICAMENTE

3. DESPRE CREAREA DE NOI MEDICAMENTE

Progresul farmacologiei se caracterizează prin căutarea și crearea continuă de medicamente noi, mai active și sigure. Calea lor de la un compus chimic la un medicament este prezentată în Schema 1.1.

Recent, cercetarea fundamentală a devenit din ce în ce mai importantă în obținerea de noi medicamente. Acestea privesc nu numai probleme chimice (chimie teoretică, chimie fizică etc.), ci și probleme pur biologice. Progresele în biologia moleculară, genetica moleculară și farmacologia moleculară au început să afecteze în mod semnificativ un astfel de aspect aplicat al farmacologiei precum crearea de noi medicamente. Într-adevăr, descoperirea multor liganzi endogeni, transmițători secundari, receptori presinaptici, neuromodulatori, izolarea receptorilor individuali, dezvoltarea unor metode de studiere a funcției canalelor ionice și legarea substanțelor de receptori, succesul ingineriei genetice etc. - toate acestea au jucat un rol decisiv în determinarea celor mai promițătoare direcții pentru proiectarea de noi medicamente.

Este evidentă marea importanță a cercetării farmacodinamice pentru rezolvarea problemelor aplicate ale farmacologiei moderne. Astfel, descoperirea mecanismului de acțiune al antiinflamatoarelor nesteroidiene a schimbat fundamental modalitățile de căutare și evaluare a unor astfel de medicamente. O nouă direcție în farmacologie este asociată cu izolarea, cercetarea extinsă și introducerea prostaglandinelor în practica medicală. Descoperirea sistemului prostaciclină-tromboxan a reprezentat o bază științifică serioasă pentru căutarea direcționată și aplicarea practică a agenților antiplachetari. Eliberarea de encefaline și endorfine a stimulat cercetarea în sinteza și studiul peptidelor opioide cu diferite spectre de acțiune a receptorilor. Stabilirea rolului pompei de protoni în secreția de acid clorhidric în stomac a dus la crearea unor medicamente necunoscute până acum – inhibitori ai pompei de protoni. Descoperirea factorului de relaxare endotelial (NO) a permis

Schema 1.1.Secvența de creare și introducere a medicamentelor.

Notă. Ministerul Sănătății al Federației Ruse - Ministerul Sănătății al Federației Ruse.

explicați mecanismul acțiunii vasodilatatoare a m-colinomimeticelor. Aceste lucrări au contribuit, de asemenea, la elucidarea mecanismului efectului vasodilatator al nitroglicerinei și nitroprusiatului de sodiu, care este important pentru căutări ulterioare pentru noi compuși activi fiziologic. Studiul mecanismelor fibrinolizei a făcut posibilă crearea unui fibrinolitic valoros cu acțiune selectivă - un activator tisular al profibrinolizinei. Există multe astfel de exemple.

Crearea medicamentelor începe de obicei cu cercetările chimiștilor și farmacologilor, a căror comunitate creativă stă la baza „proiectării” noilor medicamente.

Căutarea de noi medicamente se dezvoltă în următoarele domenii.

eu. Sinteza chimică a medicamentelor A. Sinteză direcțională:

1) reproducerea nutrienților;

2) crearea de antimetaboliți;

3) modificarea moleculelor de compuși cu activitate biologică cunoscută;

4) studiul structurii substratului cu care interacționează medicamentul;

5) combinație de fragmente structurale a doi compuși cu proprietățile necesare;

6) sinteza bazata pe studiul transformarilor chimice ale substantelor din organism (promedicamente; agenti care afecteaza mecanismele de biotransformare a substantelor).

B. Modul empiric:

1) descoperiri întâmplătoare;

2) screening.

II. Obținerea preparatelor din materii prime medicinale și izolarea substanțelor individuale:

1) origine animală;

2) origine vegetală;

3) din minerale.

III.Izolarea substanțelor medicinale, care sunt produse ale activității vitale a ciupercilor și microorganismelor; biotehnologie (inginerie celulară și genetică)

După cum sa menționat deja, în prezent, medicamentele sunt obținute în principal prin sinteză chimică. Una dintre căile importante de sinteză dirijată este reproducerea substanțelor biogene, format în organismele vii. De exemplu, au fost sintetizați epinefrină, norepinefrină, acid y-aminobutiric, prostaglandine, o serie de hormoni și alți compuși activi fiziologic.

Căutați antimetaboliți (antagoniști naturali ai metaboliților) a condus și la noi medicamente. Principiul creării antimetaboliților este de a sintetiza analogi structurali ai metaboliților naturali care au efectul opus metaboliților. De exemplu, agenții antibacterieni sulfonamidele sunt similare ca structură cu acidul para-aminobenzoic (vezi mai jos), care este necesar pentru activitatea vitală a microorganismelor și sunt antimetaboliții săi. Prin modificarea structurii fragmentelor moleculei de acetilcolină, este posibil să se obțină și antagoniștii acesteia. De mai jos

este dată structura acetilcolinei și antagonistul său, ganglioblocantul higronium. În ambele cazuri, există o analogie structurală clară în fiecare dintre perechile de compuși.

Una dintre cele mai comune moduri de a descoperi noi medicamente este modificarea chimică a compuşilor cu activitate biologică cunoscută. Sarcina principală a unor astfel de cercetări este de a crea noi medicamente (mai active, mai puțin toxice) care să se compare favorabil cu cele deja cunoscute. Compușii de pornire pot fi substanțe naturale de origine vegetală (Fig. I.8) și animală, precum și substanțe sintetice. Deci, pe baza hidrocortizonului produs de cortexul suprarenal, au fost sintetizați mult mai mulți glucocorticoizi activi, care afectează metabolismul apă-sare într-o măsură mai mică decât prototipul lor. Sunt cunoscute sute de sulfonamide, barbiturice și alți compuși sintetizat, dintre care au fost introduse în practica medicală numai substanțe individuale, a căror structură asigură proprietățile farmacoterapeutice necesare. Studii similare ale unor serii de compuși vizează, de asemenea, rezolvarea uneia dintre principalele probleme ale farmacologiei - elucidarea relației dintre structura chimică a substanțelor, proprietățile lor fizico-chimice și activitatea biologică. Stabilirea unor astfel de regularități face posibilă realizarea sintezei preparatelor cu mai multă intenție. În acest caz, este important să aflăm ce grupe chimice și caracteristicile structurale determină principalele efecte ale acțiunii substanțelor studiate.

În ultimii ani, au fost conturate noi abordări ale creării de droguri. Baza nu este o substanță biologic activă, așa cum s-a făcut mai devreme, ci substratul cu care interacționează (receptor, enzimă etc.). Astfel de studii necesită cele mai detaliate date despre structura tridimensională a acelor macromolecule care sunt principala „țintă” pentru medicament. În prezent, există o bancă de astfel de date, care include un număr semnificativ de enzime și acizi nucleici. O serie de factori au contribuit la progresul în această direcție. În primul rând, analiza difracției cu raze X a fost îmbunătățită și a fost dezvoltată și spectroscopia bazată pe rezonanța magnetică nucleară. Această din urmă metodă a deschis posibilități fundamental noi, deoarece a făcut posibilă stabilirea structurii tridimensionale a substanțelor în soluție, adică în stare necristalină. Un alt punct important a fost că, cu ajutorul ingineriei genetice, a fost posibilă obținerea unui număr suficient de substraturi pentru studii chimice și fizico-chimice detaliate.

Folosind datele disponibile despre proprietățile multor macromolecule, este posibilă modelarea structurii acestora cu ajutorul computerelor. Acest lucru oferă o idee clară a geometriei nu numai a întregii molecule, ci și a centrelor sale active care interacționează cu liganzii. Sunt studiate caracteristicile topografiei de suprafață

Orez. I.8.(I-IV) Obținerea medicamentelor din materiale vegetale și crearea înlocuitorilor lor sintetici (de exemplu, medicamente asemănătoare curarelor).

eu.Inițial, dintr-o serie de plante din America de Sud, indienii au izolat o otravă săgeată - curare, care provoacă paralizia mușchilor scheletici.

a, b - plante din care se obtine curare;V - vase de dovleac uscat cu curare si unelte de vanatoare indiene;G - vanatoarea cu curare. În tuburi lungi (tunuri cu aer comprimat), indienii puneau săgeți mici ușoare cu vârfuri unse cu curare; cu o expirație energică, vânătorul a trimis o săgeată la țintă; din punctul de impact al săgeții, curarul a fost absorbit, s-a instalat paralizia musculară, iar animalul a devenit prada vânătorilor.

II.În 1935, a fost stabilită structura chimică a unuia dintre principalii alcaloizi ai curarului, tubocurarina.

III.În medicină, curarul purificat care conține un amestec de alcaloizi (preparate curarin, intocostrina) a început să fie utilizat din 1942. Apoi au început să folosească o soluție de clorură de alcaloid tubocurarin (medicamentul este cunoscut și sub denumirea de „tubarină”). Clorura de tubocurarina este utilizată pentru a relaxa mușchii scheletici în timpul intervenției chirurgicale.

IV.Ulterior, s-au obținut mulți agenți sintetici asemănătoare curarelor. La crearea acestora, au pornit de la structura clorurii tubocurarinei, care are 2 centri cationici (N + - N +), situati la o anumita distanta unul de celalalt.

substrat, natura elementelor sale structurale și posibilele tipuri de interacțiuni interatomice cu substanțe endogene sau xenobiotice. Pe de altă parte, modelarea computerizată a moleculelor, utilizarea sistemelor grafice și a metodelor statistice adecvate fac posibilă obținerea unei imagini destul de complete asupra structurii tridimensionale a substanțelor farmacologice și a distribuției câmpurilor lor electronice. Astfel de informații rezumative despre substanțele și substratul fiziologic active ar trebui să faciliteze proiectarea eficientă a liganzilor potențiali cu complementaritate și afinitate ridicate. Până acum, astfel de oportunități puteau fi doar visate, acum devine realitate.

Ingineria genetică deschide oportunități suplimentare pentru studiul semnificației componentelor receptorilor individuale pentru legarea lor specifică la agoniști sau antagoniști. Aceste metode fac posibilă crearea de complexe cu subunități de receptor individuale, substraturi fără presupuse situsuri de legare a ligandului, structuri proteice cu o compoziție sau secvență de aminoacizi perturbată etc.

Nu există nicio îndoială că suntem în pragul unor schimbări fundamentale în tactica de a crea noi medicamente.

Atrage atenția asupra posibilității de a crea noi medicamente pe baza studiului transformărilor lor chimice în organism. Aceste studii se dezvoltă în două direcții. Prima direcție este legată de crearea așa-numitelor promedicamente. Ele sunt fie complecși de substanță activă purtător, fie sunt bioprecursori.

Atunci când se creează complexe „substanță-purtător-substanță activă”, cel mai adesea se înțelege transportul direcționat. „Substanța purtătoare” este de obicei asociată cu substanța activă prin legături covalente. Compusul activ este eliberat sub influența enzimelor adecvate la locul de acțiune al substanței. De dorit, purtătorul este recunoscut de celula țintă. În acest caz, se poate obține o selectivitate semnificativă a acțiunii.

Funcția purtătorilor poate fi îndeplinită de proteine, peptide și alți compuși. Deci, de exemplu, puteți obține anticorpi monoclonali la antigeni specifici din epiteliul glandelor mamare. Astfel de anticorpi purtători în combinație cu agenți antiblastom ar putea fi în mod evident testați în tratamentul cancerului de sân diseminat. Dintre hormonii peptidici, β-melanotropina, care este recunoscută de celulele melanomului maligne, prezintă interes ca purtător. Glicoproteinele pot interacționa destul de selectiv cu hepatocitele și unele celule de hepatom.

Expansiunea selectivă a vaselor renale se observă la utilizarea γ-glutamil-DOPA, care suferă transformări metabolice în rinichi, ducând la eliberarea de dopamină.

Uneori, „substanțe purtătoare” sunt folosite pentru a transporta medicamente prin membranele biologice. Astfel, se știe că ampicilina este slab absorbită din intestin (aproximativ 40%). Promedicamentul său lipofil esterificat, bacampicilina, este absorbit din tractul digestiv cu 98-99%. Bacampicilina în sine este inactivă; activitatea antimicrobiană se manifestă numai atunci când ampicilina este scindată de esterazele din serul sanguin.

Compușii lipofili sunt utilizați în mod obișnuit pentru a facilita trecerea prin barierele biologice. Pe lângă exemplul deja dat, poate fi menționat esterul cetilic al acidului y-aminobutiric (GABA), care, spre deosebire de GABA, pătrunde ușor în țesutul cerebral. Eterul dipivalin inert din punct de vedere farmacologic al adrenalinei trece bine prin corneea ochiului. În țesuturile ochiului, suferă hidroliză enzimatică, ceea ce duce la formarea locală de adrenalină. În acest sens, esterul dipivalin al adrenalinei, numit dipivefrină, s-a dovedit a fi eficient în tratamentul glaucomului.

O altă varietate de promedicamente se numește bioprecursori (sau precursori metabolici). Spre deosebire de complexul „substanță-purtător-substanță activă”, care se bazează pe conexiunea temporară a ambelor componente, bioprecursorul este o substanță chimică nouă. În organism, din el se formează un alt compus - un metabolit, care este substanța activă. Sunt bine cunoscute exemple de formare a metaboliților activi în organism (prontosil-sulfanilamidă, imipramină-desmetilimipramină, L-DOPA-dopamină etc.). Sintetizată după același principiu pro-2-RAM, care, spre deosebire de 2-RAM pătrunde bine în sistemul nervos central, unde este eliberat reactivatorul activ al acetilcolinesterazei 2-PAM.

Pe lângă creșterea selectivității acțiunii, creșterea lipofilității și, în consecință, a biodisponibilității, pot fi utilizate promedicamente.

pentru a crea medicamente solubile în apă (pentru administrare parenterală), precum și pentru a elimina proprietățile organoleptice și fizico-chimice nedorite.

A doua direcție, bazată pe studiul biotransformării substanțelor, presupune studiul mecanismelor transformărilor chimice ale acestora. Cunoașterea proceselor enzimatice care asigură metabolismul substanțelor vă permite să creați medicamente care modifică activitatea enzimelor. De exemplu, au fost sintetizați inhibitori ai acetilcolinesterazei (prozerină și alți agenți anticolinesterazei), care intensifică și prelungesc acțiunea mediatorului natural acetilcolinei. Au fost obținuți și inhibitori ai enzimei MAO implicate în inactivarea norepinefrinei, dopaminei și serotoninei (aceștia includ nialamida antidepresivă etc.). Substanțe cunoscute care induc (îmbunătățesc) sinteza enzimelor implicate în detoxifierea compușilor chimici (de exemplu, fenobarbital).

Pe lângă sinteza dirijată, calea empirică de obținere a medicamentelor păstrează încă o anumită valoare. O serie de medicamente au fost introduse în practica medicală ca urmare a unor descoperiri accidentale. Astfel, scăderea glicemiei constatată la utilizarea sulfonamidelor a dus la sinteza derivaților acestora cu proprietăți hipoglicemiante pronunțate. Acum sunt utilizate pe scară largă în tratamentul diabetului zaharat (butamidă și medicamente similare). Efectul teturamului (antabuz), folosit în tratamentul alcoolismului, a fost descoperit și întâmplător în legătură cu utilizarea lui în producția industrială la fabricarea cauciucului.

Una dintre varietățile cercetării empirice este screening 1. În acest caz, orice compuși chimici care pot fi destinați în scopuri non-medicale sunt testați pentru activitatea biologică folosind o varietate de metode. Screening-ul este o modalitate foarte consumatoare de timp și ineficientă de căutare empirică a drogurilor. Cu toate acestea, uneori este inevitabil, mai ales dacă este investigată o nouă clasă de compuși chimici, ale căror proprietăți, pe baza structurii lor, sunt greu de prezis.

În arsenalul de medicamente, pe lângă medicamentele sintetice, un loc semnificativ este ocupat de preparate şi substanţe individuale din materii prime medicinale(de origine vegetală, animală și minerală; Tabelul I.2). În acest fel, multe medicamente utilizate pe scară largă au fost obținute nu numai sub formă de preparate mai mult sau mai puțin purificate (galenice, novogalenice, preparate de organe), ci și sub formă de compuși chimici individuali (alcaloizi 2, glicozide 3). Deci, alcaloizii morfina, codeina, papaverina sunt izolați din opiu, reserpina din serpentina rauwolfia, glicozidele cardiace digitoxina, digoxina din digitalică și hormonii dintr-un număr de glande endocrine.

1 Din engleza. la ecran- cerne.

2 Alcaloizii sunt compuși organici azotați care se găsesc în principal în plante. Alcaloizii liberi sunt baze [de unde și numele de alcaloizi: al-qili(araba) - alcali, eidos(greacă) - vedere]. În plante, se găsesc de obicei sub formă de săruri. Mulți alcaloizi au activitate biologică ridicată (morfină, atropină, pilocarpină, nicotină etc.).

3 Glicozidele sunt un grup de compuși organici de origine vegetală care se descompun atunci când sunt expuși la enzime sau acizi la zahăr sau glicon (din greacă. glikys- dulce), și partea fără zahăr, sau agliconă. Un număr de glicozide sunt utilizate ca medicamente (strofantină, digoxină etc.).

Tabelul I.2.Preparate de origine naturală

Unele substanțe medicinale sunt deșeuri de ciuperci și microorganisme.

Dezvoltarea cu succes a acestei căi a condus la crearea modernului biotehnologie, a pus bazele pentru crearea unei noi generații de medicamente. Industria farmaceutică trece deja prin schimbări majore, iar în viitorul apropiat sunt așteptate schimbări radicale. Acest lucru se datorează dezvoltării rapide a biotehnologiei. În principiu, biotehnologia este cunoscută de mult timp. Deja în anii 40 ai secolului XX. penicilina a început să fie obținută prin fermentare dintr-o cultură a anumitor tipuri de ciuperci de mucegai penicillium. Această tehnologie a fost folosită și în biosinteza altor antibiotice. Cu toate acestea, la mijlocul anilor '70 a avut loc un salt brusc în dezvoltarea biotehnologiei. Acest lucru se datorează a două descoperiri majore: dezvoltarea tehnologiei hibridomului (ingineria celulară) și metoda ADN-ului recombinant (ingineria genetică), care au determinat progresul biotehnologiei moderne.

Biotehnologia este o multidisciplină în care biologia moleculară joacă un rol important, incluzând genetica moleculară, imunologia, diverse domenii ale chimiei și o serie de discipline tehnice. Conținutul principal al biotehnologiei este utilizarea sistemelor și proceselor biologice în industrie. De obicei, pentru a obține compușii necesari se folosesc microorganisme, culturi celulare, țesuturi vegetale și animale.

Pe baza biotehnologiei, au fost create zeci de medicamente noi. Astfel, s-a obţinut insulina umană; un hormon de creștere; interferoni; interleukină-2; factori de creștere care reglează hematopoieza - eritropoietina, filgrastim, molgramostim; lepirudină anticoagulantă (varianta recombinantă a hirudinei); urokinaza fibrinolitică; activator tisular al profibrinolizin alteplazei; medicament antileucemic L-asparaginaza și multe altele.

De mare interes sunt și anticorpii monoclonali care pot fi utilizați în tratamentul tumorilor (de exemplu, medicamentul din acest grup trastuzumab este eficient în cancerul de sân, iar rituximabul în limfogranulomatoză). Agentul antiplachetar abciximab aparține, de asemenea, grupului de anticorpi monoclonali. În plus, anticorpii monoclonali sunt utilizați ca antidoturi, în special, intoxicația cu digoxină și alte glicozide cardiace. Un astfel de antidot este comercializat sub numele Fabbrica imunitară la digoxină (Digibind).

Este destul de evident că rolul și perspectivele biotehnologiei în legătură cu crearea de medicamente de nouă generație sunt foarte mari.

În studiul farmacologic al potențialelor medicamente, se studiază în detaliu farmacodinamia substanțelor: activitatea lor specifică, durata efectului, mecanismul și localizarea acțiunii. Un aspect important al studiului îl reprezintă farmacocinetica substanțelor: absorbția, distribuția și transformarea în organism, precum și căile de excreție. O atenție deosebită se acordă efectelor secundare, toxicității la utilizare unică și pe termen lung, teratogenității, carcinogenității, mutagenității. Este necesar să se compare substanțele noi cu medicamentele cunoscute din aceleași grupuri. În evaluarea farmacologică a compușilor, se utilizează o varietate de metode de cercetare fiziologice, biochimice, biofizice, morfologice și alte metode de cercetare.

De mare importanță este studiul eficacității substanțelor în condiții patologice adecvate (farmacoterapie experimentală). Astfel, efectul terapeutic al substanțelor antimicrobiene este testat pe animale infectate cu agenți patogeni ai anumitor infecții, medicamente antiblastom - pe animale cu tumori experimentale și spontane. În plus, este de dorit să aveți informații despre caracteristicile acțiunii substanțelor pe fondul acelor condiții patologice în care acestea pot fi utilizate (de exemplu, în ateroscleroză, infarct miocardic, inflamație). Această direcție, așa cum sa menționat deja, a fost numită „farmacologie patologică”. Din păcate, modelele experimentale existente rareori corespund pe deplin cu ceea ce se observă în clinică. Cu toate acestea, ele imită într-o oarecare măsură condițiile în care sunt prescrise medicamentele și, prin urmare, aduc farmacologia experimentală mai aproape de medicina practică.

Rezultatele studiului substanțelor promițătoare ca medicamente sunt prezentate Comitetului Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, care include experți din diferite specialități (în principal farmacologi și clinicieni). Dacă Comitetul Farmacologic consideră că studiile experimentale efectuate sunt exhaustive, compusul propus este transferat către clinici cu experiența necesară în studiul substanțelor medicamentoase. Acesta este un pas foarte important, deoarece clinicienii au ultimul cuvânt în evaluarea noilor medicamente. Un rol important în aceste studii este atribuit farmacologilor clinici, a căror sarcină principală este studiul clinic al farmacocineticii și farmacodinamicii medicamentelor, inclusiv medicamentelor noi, și dezvoltarea pe această bază a celor mai eficiente și inofensive metode de aplicare a acestora.

La studiu clinic noile medicamente ar trebui să se bazeze pe o serie de principii (Tabelul I.3). În primul rând, acestea trebuie investigate pe un contingent semnificativ de pacienți. În multe țări, acest lucru este adesea precedat de un test pe oameni sănătoși (voluntari). Este foarte important ca fiecare substanță nouă să fie comparată cu medicamente bine-cunoscute din același grup (de exemplu,

Tabelul I.3.Principiile studiilor clinice cu medicamente noi (eficacitatea lor farmacoterapeutică, efectele secundare și toxice)

analgezice opioide - cu morfina, glicozide cardiace - cu strofantina si glicozide digitalice). Un nou medicament trebuie neapărat să difere de cele existente în bine.

În testarea clinică a substanțelor, este necesar să se utilizeze metode obiective de cuantificare a efectelor observate. Un studiu cuprinzător care utilizează un set mare de metode adecvate este o altă cerință pentru studiile clinice cu substanțe farmacologice.

În cazurile în care elementul de sugestie (sugestie) poate juca un rol semnificativ în eficacitatea substanțelor, se utilizează placebo 1 - forme de dozare care, în aspect, miros, gust și alte proprietăți, imită medicamentul luat, dar nu conțin un substanță medicamentoasă (constă numai din substanțe care formează forme indiferente). Cu „control orb” într-o secvență necunoscută pacientului, substanța medicamentoasă și placebo alternează. Doar medicul curant știe când un pacient ia un placebo. Cu „control dublu-orb” o a treia persoană (șeful secției sau alt medic) este informată despre acest lucru. Acest principiu de studiu al substanțelor face posibilă evaluarea acțiunii lor în mod deosebit obiectiv, deoarece într-o serie de stări patologice (de exemplu, cu anumite dureri), un placebo poate avea un efect pozitiv la o proporție semnificativă de pacienți.

Fiabilitatea datelor obținute prin diferite metode trebuie confirmată statistic.

Un element important al studiului clinic al noilor medicamente este respectarea principiilor etice. De exemplu, consimțământul pacienților este necesar pentru a fi inclus într-un program de studiu specific pentru un medicament nou. Nu puteți testa copii, femei însărcinate, pacienți cu boli mintale. Utilizarea placebo este exclusă dacă boala pune viața în pericol. Cu toate acestea, nu este întotdeauna ușor să rezolvați aceste probleme, deoarece uneori este necesar să vă asumați anumite riscuri în interesul pacienților. Pentru a rezolva aceste probleme, există comitete etice speciale, care

1 Din lat. placeo- imi place.

ia în considerare aspectele relevante atunci când se efectuează studii cu medicamente noi.

În majoritatea țărilor, studiile clinice cu medicamente noi trec de obicei prin 4 faze.

faza 1.Se desfășoară pe un grup mic de voluntari sănătoși. Se stabilesc dozele optime care produc efectul dorit. Sunt de asemenea recomandabile studii farmacocinetice privind absorbția substanțelor, perioada de înjumătățire a acestora și metabolismul. Se recomandă ca astfel de studii să fie efectuate de către medicii farmacologi clinici.

a 2-a faza.Se efectuează pe un număr mic de pacienți (de obicei până la 100-200) cu boala pentru care este oferit medicamentul. Farmacodinamica (inclusiv placebo) și farmacocinetica substanțelor sunt studiate în detaliu și sunt înregistrate efectele secundare care apar. Această fază de testare se recomandă să fie efectuată în centre clinice specializate.

a 3-a faza.Studiu clinic (randomizat 1 controlat) pe un contingent mare de pacienți (până la câteva mii). Eficacitatea (inclusiv „control dublu-orb”) și siguranța substanțelor sunt studiate în detaliu. O atenție deosebită este acordată efectelor secundare, inclusiv reacțiilor alergice și toxicității medicamentului. Se efectuează comparații cu alte medicamente din acest grup. Dacă rezultatele studiului sunt pozitive, materialele sunt transmise organizației oficiale, care acordă permisiunea de înregistrare și eliberare a medicamentului pentru utilizare practică. În țara noastră, acesta este Comitetul Farmacologic al Ministerului Sănătății al Federației Ruse, ale cărui decizii sunt aprobate de Ministrul Sănătății.

Introducere

În ciuda realizărilor anesteziei moderne, căutarea unor medicamente mai puțin periculoase pentru anestezie continuă, dezvoltarea diferitelor opțiuni pentru anestezia selectivă multicomponentă, care poate reduce semnificativ toxicitatea și efectele secundare negative ale acestora.

Crearea de noi substanțe medicinale include 6 etape:

Crearea unei substanțe medicamentoase folosind simularea computerizată.

Sinteză de laborator.

Bioscreening și studii preclinice.

Studii clinice.

Productie industriala.

Recent, modelarea pe computer a intrat din ce în ce mai cu încredere în practica tehnologiei pentru crearea de noi droguri sintetice. Screeningul computerizat preliminar economisește timp, materiale și efort în căutarea analogică a medicamentelor. Ca obiect de studiu a fost ales anestezicul local dicaina, care are un nivel mai ridicat de toxicitate la un număr de analogi, dar nu este înlocuibil în practica oftalmologică și otorinolaringologică. Pentru a reduce și menține sau spori efectul anestezic local, sunt dezvoltate formulări compozite care conțin suplimentar antihistaminice care conțin aminoblocante, adrenalină.

Dikain aparține clasei de esteri P-acidul aminobenzoic (β-dimetilaminoetil eter P-clorhidrat de acid butilaminobenzoic). Distanța C-N în grupul 2-aminoetanol determină contactul în două puncte al moleculei de dicaină cu receptorul prin interacțiuni dipol-dipol și ionice.

Am bazat modificarea moleculei de dicaină pentru a crea noi anestezice pe principiul introducerii grupelor și fragmentelor chimice în anestezioforul existent, care sporesc interacțiunea substanței cu bioreceptorul, reduc toxicitatea și dau metaboliți cu acțiune farmacologică pozitivă.

Pe baza acestui fapt, am propus următoarele variante de noi structuri moleculare:

O grupare carboxil „înnobilantă” a fost introdusă în inelul benzenic, gruparea dimetilamino a fost înlocuită cu o grupare dietilamino mai farmacoactivă.

Alifatic n-radicalul butil este înlocuit cu un fragment de adrenalină.

bază aromatică P-acidul aminobenzoic este înlocuit cu acidul nicotinic.

Inelul benzenic este înlocuit cu un inel piperidinic, care este caracteristic promedolului anestezic eficient.

În această lucrare, simularea pe computer a tuturor acestor structuri a fost realizată folosind programul HyperChem. În etapele ulterioare ale proiectării computerului, activitatea biologică a noilor anestezice a fost studiată folosind programul PASS.

1. Revizuirea literaturii

1.1 Medicamente

În ciuda arsenalului imens de medicamente disponibile, problema găsirii de noi medicamente extrem de eficiente rămâne relevantă. Acest lucru se datorează lipsei sau eficacității insuficiente a medicamentelor pentru tratamentul anumitor boli; prezența efectelor secundare ale anumitor medicamente; restricții privind perioada de valabilitate a medicamentelor; termen de valabilitate uriaș al medicamentelor sau formelor lor de dozare.

Crearea fiecărei substanțe medicinale originale este rezultatul dezvoltării cunoștințelor fundamentale și al realizărilor științelor medicale, biologice, chimice și de altă natură, cercetări experimentale intensive și investiții materiale mari. Succesele farmacoterapiei moderne au fost rezultatul unor studii teoretice profunde ale mecanismelor primare ale homeostaziei, baza moleculară a proceselor patologice, descoperirea și studiul compușilor activi fiziologic (hormoni, mediatori, prostaglandine etc.). Realizările în studiul mecanismelor primare ale proceselor infecțioase și biochimia microorganismelor au contribuit la primirea de noi agenți chimioterapeutici.

Un medicament este o compoziție monocomponentă sau complexă cu eficacitate preventivă și terapeutică. Substanță medicinală - un compus chimic individual utilizat ca medicament.

Forma de dozare - starea fizică a medicamentului, convenabilă pentru utilizare.

Produs medicinal - un medicament dozat într-o formă de dozare adecvată utilizării individuale și design optim, cu o adnotare despre proprietățile și utilizarea sa.

În prezent, fiecare substanță medicamentoasă potențială trece prin 3 etape de studiu: farmaceutică, farmacocinetică și farmacodinamică.

În stadiul farmaceutic se stabilește prezența unui efect benefic al unei substanțe medicamentoase, după care este supusă unui studiu preclinic al altor indicatori. În primul rând, se determină toxicitatea acută, adică. doză letală pentru 50% dintre animalele de experiment. Apoi, toxicitatea subcronică este dezvăluită în condițiile administrării pe termen lung (câteva luni) a medicamentului în doze terapeutice. În același timp, se observă posibile efecte secundare și modificări patologice în toate sistemele corpului: teratogenitate, efecte asupra reproducerii și asupra sistemului imunitar, embriotoxicitate, mutagenitate, carcinogenitate, alergenitate și alte efecte secundare dăunătoare. După această etapă, medicamentul poate fi aprobat pentru studii clinice.

În a doua etapă - farmacocinetică - se studiază soarta medicamentului în organism: modalitățile de administrare și absorbție a acestuia, distribuția în biofluide, pătrunderea prin bariere de protecție, accesul la organul țintă, căile și rata de biotransformare a căii. de excreție din organism (cu urină, fecale, transpirație și respirație).

La a treia etapă - farmacodinamică - sunt studiate problemele recunoașterii unei substanțe medicamentoase (sau a metaboliților săi) de către ținte și interacțiunea ulterioară a acestora. Țintele pot fi organe, țesuturi, celule, membrane celulare, enzime, acizi nucleici, molecule reglatoare (hormoni, vitamine, neurotransmițători etc.), precum și bioreceptori. Sunt luate în considerare problemele de complementaritate structurală și stereospecifică a structurilor care interacționează, corespondența funcțională și chimică a unei substanțe medicinale sau a unui metabolit cu receptorul său. Interacțiunea dintre medicament și receptor sau acceptor, care duce la activarea (stimularea) sau dezactivarea (inhibarea) bioțintei și este însoțită de răspunsul organismului în ansamblu, este asigurată în principal de legături slabe - hidrogen, electrostatic, van der Waals, hidrofob.

1.2 Crearea și cercetarea de noi medicamente. Direcția principală de căutare

Crearea de noi substanțe medicinale s-a dovedit a fi posibilă pe baza realizărilor în domeniul chimiei organice și farmaceutice, utilizării metodelor fizico-chimice, studiilor tehnologice, biotehnologice și de altă natură a compușilor sintetici și naturali.

Fundamentul general acceptat pentru crearea unei teorii a căutărilor țintite pentru anumite grupuri de medicamente este stabilirea de legături între acțiunea farmacologică și caracteristicile fizice.

În prezent, căutarea de noi medicamente se desfășoară în următoarele domenii principale.

1. Studiul empiric al unuia sau altuia tip de activitate farmacologică a diferitelor substanțe obținute prin mijloace chimice. Acest studiu se bazează pe metoda „încercare și eroare”, în care farmacologii preiau substanțele existente și determină, folosind un set de metode farmacologice, apartenența acestora la una sau la alta grupă farmacologică. Apoi, dintre ele, se selectează cele mai active substanțe și se stabilește gradul activității lor farmacologice și toxicității în comparație cu medicamentele existente, care sunt utilizate ca standard.

2. A doua direcție este selectarea compușilor cu un anumit tip de activitate farmacologică. Această direcție se numește descoperire dirijată a medicamentelor.

Avantajul acestui sistem este selecția mai rapidă a substanțelor active farmacologic, iar dezavantajul este lipsa de detectare a altora, care pot fi tipuri foarte valoroase de activitate farmacologică.

3. Următoarea linie de cercetare este modificarea structurilor medicamentelor existente. Acest mod de a căuta noi medicamente este acum foarte comun. Chimiștii sintetici înlocuiesc un radical cu altul într-un compus existent, introduc alte elemente chimice în compoziția moleculei originale sau fac alte modificări. Această cale vă permite să creșteți activitatea medicamentului, să faceți acțiunea sa mai selectivă, precum și să reduceți aspectele nedorite ale acțiunii și toxicitatea acestuia.

Sinteza țintită a substanțelor medicamentoase înseamnă căutarea unor substanțe cu proprietăți farmacologice predeterminate. Sinteza de noi structuri cu activitate presupusă se realizează cel mai adesea în clasa compușilor chimici în care au fost deja găsite substanțe care au o anumită direcție de acțiune asupra unui anumit organ sau țesut.

Pentru scheletul de bază al substanței dorite, pot fi selectate și acele clase de compuși chimici, care includ substanțe naturale implicate în implementarea funcțiilor corpului. Sinteza intenționată a substanțelor farmacologice este mai dificil de realizat în noile clase chimice de compuși din cauza lipsei informațiilor inițiale necesare despre relația dintre activitatea farmacologică și structura substanței. În acest caz, sunt necesare date despre beneficiile substanței sau ale elementului.

În plus, la scheletul de bază selectat al substanței se adaugă diverși radicali, ceea ce va contribui la dizolvarea substanței în lipide și apă. Se recomandă ca structura sintetizată să fie solubilă atât în ​​apă, cât și în grăsimi, pentru a fi absorbită în sânge, pentru a trece din acesta prin barierele hemato-țesuturilor în țesuturi și celule, iar apoi să intre în contact cu membranele celulare sau să pătrundă prin acestea în celulă și se conectează cu moleculele nucleului și citosolului.

Sinteza intenționată a substanțelor medicinale devine de succes atunci când este posibil să se găsească o structură care, în ceea ce privește dimensiunea, forma, poziția spațială, proprietățile electron-proton și o serie de alți parametri fizico-chimici, să corespundă structurii vii care trebuie reglementată.

Sinteza intenționată a substanțelor urmărește nu numai un scop practic - obținerea de noi substanțe medicinale cu proprietățile farmacologice și biologice necesare, ci este și una dintre metodele de înțelegere a tiparelor generale și particulare ale proceselor de viață. Pentru a construi generalizări teoretice, este necesar să studiem în continuare toate caracteristicile fizico-chimice ale moleculei și să elucidam schimbările decisive în structura acesteia care provoacă trecerea de la un tip de activitate la altul.

Compilarea de combinații de medicamente este una dintre cele mai eficiente modalități de a găsi medicamente noi. Principiile pe baza cărora sunt reconstituite medicamentele multicomponente pot fi diferite și se pot schimba odată cu metodologia farmacologiei. Au fost elaborate principiile și regulile de bază pentru compilarea fondurilor combinate.

Cel mai adesea, medicamentele combinate includ substanțe medicinale care au un efect asupra etiologiei bolii și principalele legături în patogeneza bolii. Remediul combinat include de obicei substanțe medicamentoase în doze mici sau medii, dacă între ele există fenomene de intensificare reciprocă a acțiunii (potencare sau însumare).

Remediile combinate, compilate ținând cont de aceste principii raționale, se disting prin faptul că produc un efect terapeutic semnificativ în absența sau minimul fenomenelor negative. Ultima lor proprietate se datorează introducerii unor doze mici de ingrediente individuale. Un avantaj semnificativ al dozelor mici este că nu încalcă mecanismele naturale de protecție sau compensare ale organismului.

Preparatele combinate sunt, de asemenea, compilate conform principiului includerii unor astfel de ingrediente suplimentare în ele care elimină efectul negativ al substanței principale.

Preparatele combinate sunt alcătuite cu includerea diverșilor agenți corectori care elimină proprietățile nedorite ale principalelor substanțe medicinale (miros, gust, iritație) sau reglează viteza de eliberare a medicamentului din forma de dozare sau viteza de absorbție a acestuia în sânge.

Prepararea rațională a medicamentelor combinate vă permite să creșteți în mod intenționat efectul farmacoterapeutic și să eliminați sau să reduceți posibilele aspecte negative ale acțiunii medicamentelor asupra organismului.

Atunci când se combină medicamente, componentele individuale trebuie să fie compatibile între ele din punct de vedere fizico-chimic, farmacodinamic și farmacocinetic.