Ce este biotransformarea medicamentelor? Biotransformarea medicamentelor Nu are loc biotransformarea intensivă a medicamentelor

Biologie și genetică

Compușii hidrofobi pătrund cu ușurință în membrane prin difuzie simplă, în timp ce medicamentele insolubile în lipide pătrund în membrane prin transport transmembranar cu participarea diferitelor tipuri de translocaze. Următoarele etape ale metabolismului medicamentului în organism sunt, de asemenea, determinate de structura sa chimică: moleculele hidrofobe se deplasează prin sânge în combinație cu albumină, glicoproteine ​​acide sau ca parte a lipoproteinelor. În funcție de structura sa, substanța medicamentoasă poate intra în celulă din sânge...

Biotransformarea substanțelor medicinale. Efectul medicamentelor asupra enzimelor implicate în neutralizarea xenobioticelor.

Medicamentele care intră în organism suferă următoarele transformări:

1. aspiraţie;
2. legarea și transportul proteinelor în sânge;
3. interacțiunea cu receptorii;
4. distribuția tisulară;
5. metabolismul și excreția din organism.

Mecanismul primei etape (absorbție) este determinat de proprietățile fizico-chimice ale medicamentului. Compușii hidrofobi pătrund ușor în membrane prin difuzie simplă, în timp ce medicamentele insolubile în lipide pătrund în membrane prin transport transmembranar care implică diferite tipuri de translocaze. Unele particule mari insolubile pot pătrunde în sistemul limfatic prin pinocitoză.

Următoarele etape ale metabolismului medicamentului în organism sunt, de asemenea, determinate de structura sa chimică - moleculele hidrofobe se deplasează prin sânge în combinație cu albumina, a-glicoproteina acidă sau ca parte a lipoproteinelor. În funcție de structură, medicamentul poate intra în celulă din sânge sau, fiind analogi ai substanțelor endogene, se poate lega de receptorii membranei celulare.

Efectul asupra organismului majorității medicamentelor încetează după un anumit timp după administrarea lor. Încetarea acțiunii poate apărea deoarece medicamentul este excretat din organism fie nemodificat - acest lucru este tipic pentru compușii hidrofili, fie sub formă de produse ale modificării sale chimice (biotransformare).

Transformările biochimice ale substanțelor medicinale din organismul uman, asigurând inactivarea și detoxifierea acestora, sunt o manifestare deosebită a biotransformării compușilor străini.

Ca urmare a biotransformării substanțelor medicamentoase, pot apărea următoarele:

1. inactivarea substantelor medicamentoase, i.e. reducerea activității lor farmacologice;
2. creșterea activității substanțelor medicinale;
3. formarea metaboliților toxici.

Inactivarea medicamentelor

Inactivarea substanțelor medicinale, ca toate xenobioticele, are loc în 2 faze. Prima fază este modificarea chimică sub acțiunea enzimelor sistemului monooxigenază al RE. De exemplu, medicamentul barbituric în timpul biotransformării este transformat în hidroxibarbituric, care apoi participă la reacția de conjugare cu un reziduu de acid glucuronic. Enzima glucuroniltransferaza catalizează formarea glucuronidei barbiturice; UDP-glucuronilul este folosit ca sursă de acid glucuronic. În prima fază de neutralizare, sub influența monooxigenazelor, se formează grupe reactive -OH, -COOH, -NH2, -SH etc.. Compușii chimici care au deja aceste grupe intră imediat în a doua fază de neutralizare - reacția de conjugare. .

Reacții de conjugare a medicamentelor

A doua fază de inactivare este conjugarea (legarea) substanțelor medicinale, atât a celor care au suferit transformări în prima etapă, cât și a medicamentelor native. La produsele formate de enzime de oxidare microzomale se poate adăuga glicina la grupa carboxil, acid gluronic sau un rest de acid sulfuric la grupa OH și un rest acetil la grupa NH2. Compușii endogeni formați în organism cu consumul de energie SAM participă la transformările fazei a doua de inactivare a substanțelor medicinale: (ATP), UDP-glucuronat (UTP), Acetil-CoA (ATP) etc. Prin urmare, noi se poate spune că reacțiile de conjugare sunt asociate cu energia de utilizare a acestor compuși cu energie înaltă. În principal compușii foarte hidrofili sunt izolați neschimbați. Dintre substanțele lipofile, excepția este anestezia prin inhalare, a cărei parte principală nu intră în reacții chimice în organism. Sunt excretați de plămâni în aceeași formă în care au fost introduși.

Factorii care influențează activitatea enzimelor de biotransformare a medicamentelor

Ca urmare a modificării chimice, medicamentele își pierd de obicei activitatea biologică. Astfel, aceste reacții limitează efectul medicamentelor în timp. În patologia ficatului, însoțită de o scădere a activității enzimelor microzomale, crește durata de acțiune a unui număr de substanțe medicinale. Unele medicamente reduc activitatea sistemului monooxigenazei. De exemplu, cloramfenicolul și butadiena inhibă enzimele de oxidare microzomală. Medicamentele anticolinesterazice, inhibitorii de monoaminooxidază, perturbă funcționarea fazei de conjugare, astfel încât prelungesc efectele medicamentelor care sunt inactivate de aceste enzime. În plus, viteza fiecărei reacții de biotransformare a medicamentului depinde de factori genetici, fiziologici și de starea ecologică a mediului.

Caracteristici de vârstă. Sensibilitatea la medicamente variază în funcție de vârstă. De exemplu, activitatea metabolică a medicamentelor la nou-născuți în prima lună de viață este semnificativ diferită de cea a adulților. Acest lucru se datorează deficienței multor enzime implicate în biotransformarea medicamentelor, funcției rinichilor, permeabilității crescute a barierei hemato-encefalice și subdezvoltării sistemului nervos central. Astfel, nou-născuții sunt mai sensibili la anumite substanțe care afectează sistemul nervos central (în special, morfina). Levomicetina este foarte toxică pentru ei; acest lucru se explică prin faptul că în ficatul nou-născuților enzimele necesare biotransformării acestuia sunt inactive. La bătrânețe, metabolismul medicamentelor este mai puțin eficient: activitatea funcțională a ficatului scade, iar rata de excreție a medicamentelor de către rinichi este afectată. În general, sensibilitatea la majoritatea medicamentelor la bătrânețe este crescută și, prin urmare, doza acestora trebuie redusă.

Factori genetici. Diferențele individuale în metabolismul unui număr de medicamente și în reacțiile la medicamente sunt explicate prin polimorfismul genetic, adică. existenţa izoformelor unor enzime de biotransformare în populaţie. În unele cazuri, sensibilitatea crescută la medicamente se poate datora deficienței ereditare a anumitor enzime implicate în modificarea chimică. De exemplu, cu deficiența genetică a colinesterazei plasmatice, durata de acțiune a relaxantului muscular ditilină crește brusc și poate ajunge la 6-8 ore sau mai mult (în condiții normale, ditilina acționează timp de 5-7 minute). Se știe că rata de acetilare a medicamentului antituberculos izoniazidă variază destul de mult. Există indivizi cu activitate de metabolizare rapidă și lentă. Se crede că la persoanele cu inactivarea lentă a izoniazidei, structura proteinelor care reglează sinteza enzimei acetiltransferazei, care asigură conjugarea izoniazidei cu reziduul de acetil, este perturbată.

Factori de mediu. Factorii de mediu, precum radiațiile ionizante, temperatura, compoziția alimentelor și, în special, diverse substanțe chimice (xenobiotice), inclusiv substanțele medicinale în sine, au, de asemenea, un impact semnificativ asupra metabolismului substanțelor medicinale din organism.

Precum și alte lucrări care te-ar putea interesa
72931.		Societatea ca obiect al analizei filozofice. Problema periodizării istoriei lumii. Personalitate și societate. Problema libertății și responsabilității individuale. Viitorul umanității (aspect filozofic)	243,5 KB
	În filosofie, există puncte de vedere diferite asupra problemelor legate de esența societății, motivele dezvoltării acesteia și forțele motrice. Naturalismul sau direcția geografică de dezvoltare a societății este determinată de condițiile naturale, climă, fertilitatea solului, bogăția de resurse minerale etc.
72932.		Filosofia ca sistem de cunoștințe teoretice și un tip de viziune asupra lumii. Istoria filozofiei	141,5 KB
	Filosofia are o serie de secțiuni: ontologie - studiul ființei, epistemologia - studiul cunoașterii, axiologie - studiul valorilor. Există filosofia socială și filosofia istoriei, precum și antropologia filozofică - studiul omului. Filosofia nu este întreaga viziune asupra lumii, ci doar una dintre formele ei.
72933.		Anatomie dinamică	78,5 KB
	Locomoția este un grup de mișcări cu modificarea planului de sprijin și cu deplasarea corpului dintr-un loc în altul. Acest grup are 2 tipuri diferite de rukhi. Înainte de prima, există mișcări ciclice care se dezvoltă din mai multe cicluri repetate (mers, alergare, înot, curse de fond, curse de cai, canotaj etc.).
72934.		Civilizații timpurii: Egipt, Asia de Vest, India, China	25,72 KB
	Primele state de pe pământ au apărut în văile marilor râuri Nil, Tigru, Eufrat, unde a fost posibil să se creeze sisteme de irigare - baza agriculturii irigate. În văile acestor râuri, oamenii erau mult mai puțin dependenți de condițiile naturale decât în ​​alte locuri și primeau recolte stabile.
72935.		Civilizatie antica. Grecia antică	33,96 KB
	Cele mai înalte estimări ale civilizației grecești nu par exagerate. Ideea miracolului civilizației grecești este cel mai probabil cauzată de înflorirea sa neobișnuit de rapidă. Crearea civilizației grecești datează din epoca revoluției culturale din secolele VII-V.
72936.		Biosferă. Rolul lui V.I. Vernadsky în biosfera biologică. Noosfera	33,73 KB
	Vorbirea este vie. Ce diferențiază în mod fundamental planeta noastră de orice altă planetă din sistemul Sonya? Realitatea vieții. „Nu exista viață pe Pământ”, a scris academicianul V.I. Vernadsky, - expunerea lor ar fi la fel de imuabilă și inertă din punct de vedere chimic, precum expunerea indestructibilă a Lunii, ca și colțurile inerte ale corpurilor cerești.”
72938.		Radiația în biosferă. Moștenirea dezastrului de la Cernobil	27,4 KB
	Ca urmare a migrației prin aer și apă atmosferică, radionuclizii sunt transportați în corpul uman și se acumulează acolo și provoacă daune interne. Pentru a evita consecințele greșelilor, asigurați-vă că faceți diferența între comunicările externe și interne pentru personal...
72939.		Știința de astăzi despre Dovkill	21,65 KB
	Principala contribuție la ecologia stabilită a fost lucrarea lui K. Mobius (1877), care a introdus conceptul de „biocenoză” și F. Dahl (1890), care a introdus termenul științific „ecotop”. Pe stiuletul secolului XX. Descendenții americani F. Clements, R. Adams și W. Shelford au dezvoltat bazele și metodele de investigare a grupării organismelor vii.

Ca urmare a modificării chimice, medicamentele își pierd de obicei activitatea biologică. Astfel, aceste reacții limitează efectul medicamentelor în timp. În patologia ficatului, însoțită de o scădere a activității enzimelor microzomale, crește durata de acțiune a unui număr de substanțe medicinale. Unele medicamente reduc activitatea sistemului monooxigenazei. De exemplu, cloramfenicolul și butadiena inhibă enzimele de oxidare microzomală. Medicamentele anticolinesterazice, inhibitorii de monoaminooxidază, perturbă funcționarea fazei de conjugare, astfel încât prelungesc efectele medicamentelor care sunt inactivate de aceste enzime. În plus, viteza fiecărei reacții de biotransformare a medicamentului depinde de factori genetici, fiziologici și de starea ecologică a mediului.

Caracteristici de vârstă. Sensibilitatea la medicamente variază în funcție de vârstă. De exemplu, activitatea metabolică a medicamentelor la nou-născuți în prima lună de viață este semnificativ diferită de cea a adulților. Acest lucru se datorează deficienței multor enzime implicate în biotransformarea medicamentelor, funcției rinichilor, permeabilității crescute a barierei hemato-encefalice și subdezvoltării sistemului nervos central. Astfel, nou-născuții sunt mai sensibili la anumite substanțe care afectează sistemul nervos central (în special, morfina). Levomicetina este foarte toxică pentru ei; acest lucru se explică prin faptul că în ficatul nou-născuților enzimele necesare biotransformării acestuia sunt inactive. La bătrânețe, metabolismul medicamentelor este mai puțin eficient: activitatea funcțională a ficatului scade, iar rata de excreție a medicamentelor de către rinichi este afectată. În general, sensibilitatea la majoritatea medicamentelor la bătrânețe este crescută și, prin urmare, doza acestora trebuie redusă.

Factori genetici. Diferențele individuale în metabolismul unui număr de medicamente și în reacțiile la medicamente sunt explicate prin polimorfismul genetic, adică. existenţa izoformelor unor enzime de biotransformare în populaţie. În unele cazuri, sensibilitatea crescută la medicamente se poate datora deficienței ereditare a anumitor enzime implicate în modificarea chimică. De exemplu, cu deficiența genetică a colinesterazei plasmatice, durata de acțiune a relaxantului muscular ditilină crește brusc și poate ajunge la 6-8 ore sau mai mult (în condiții normale, ditilina acționează timp de 5-7 minute). Se știe că rata de acetilare a medicamentului antituberculos izoniazidă variază destul de mult. Există indivizi cu activitate de metabolizare rapidă și lentă. Se crede că la persoanele cu inactivarea lentă a izoniazidei, structura proteinelor care reglează sinteza enzimei acetiltransferazei, care asigură conjugarea izoniazidei cu reziduul de acetil, este perturbată.

Factori de mediu. Factorii de mediu, precum radiațiile ionizante, temperatura, compoziția alimentelor și, în special, diverse substanțe chimice (xenobiotice), inclusiv substanțele medicinale în sine, au, de asemenea, un impact semnificativ asupra metabolismului substanțelor medicinale din organism.

Pagina 12 din 102

Biotransformarea, sau metabolismul, este înțeleasă ca un complex de transformări fizico-chimice și biochimice ale substanțelor medicinale care contribuie la transformarea lor în componente mai polare și, prin urmare, solubile în apă (metaboliți), care sunt mai ușor excretați din organism. În cele mai multe cazuri, metaboliții medicamentului sunt mai puțin activi din punct de vedere farmacologic și mai puțin toxici decât compușii de bază. Cu toate acestea, biotransformarea unor substanțe duce la formarea de metaboliți care sunt mai activi în comparație cu substanțele introduse în organism.
Există două tipuri de reacții de metabolizare a medicamentelor în organism: nesintetice și sintetice.

Biotransformarea medicamentelor în metaboliți activi

Medicament original	Metabolit activ
Alopurinol	Aloxantina
Amitriptilina	Nortriptilina
Acid acetilsalicilic	Acid salicilic
Butadion	Oxifenbutazonă
Diazepam	Desmetildiazepam
Digitoxină	Digoxină
Cortizon	Hidrocortizon
Metildopa	Metilnorepinefrină
Prednison	Prednisolon
Novocainamidă	N-acetilnovocainamidă
Propranolol	N-hidroxipropranolol
Spironolactona	Canrenon
Fenacetină	Acetaminofen
Clordiazepoxid	Clordiazepoxid de desmetil

Tipuri de reacții de metabolizare a medicamentelor

Tip de reacție	Medicament
Reacții nesintetice
(catalizat de enzimele reticulului endoplasmatic
sau enzime non-microsomale)
Oxidare
Hidroxilarea alifatică sau oxidarea catenei laterale	Tiopental, metohexital, pentazocină
molecule Hidroxilare aromatica,	Aminazină, butadionă, lidocaină, acid salicilic, fenacetină, fenamină
sau hidroxilarea unui inel aromatic
O-dealchilare	Fenacetină, codeină, metoxifluran
N-dezalchilare	Morfina, codeina, atropina, imizina, isadrina, ketamina, fentanil
S-dezalchilare	Acid barbituric
N-oxidare	Aminazină, imizină, morfină
S-oxidare	Aminazină
Dezaminarea	Fenamină, histamina
Desulfurare	Tiobarbiturice, tioridazină
Dehalogenare	Halotan, metoxifluran, enfluran
Recuperare
Reducerea grupării azoice	Streptocid, fasadiniu
Reducerea grupului nitro	Nitrazepam, cloramfenicol
Reducerea acizilor carboxilici	Prednisolon
Reducere catalizată de alcool dehidrogenază	Etanol, hidrat de cloral
Hidroliza esterului	Acid acetilsalicilic, norepinefrină, cocaină, procainamidă Lidocaină, pilocarpină, izoniazidă, procainamidă, fentanil
Hidroliza amidelor
Reacții sintetice
Conjugare cu acid glucuronic	Acid salicilic, morfina, paracetamol, nalorfina, sulfonamide Paracetamol, morfina, isadrina, salicilamida
acid
Conjugare cu sulfați Conjugare cu aminoacizi:
glicina	Acid salicilic, acid nicotinic
glutation	Acidul izonicotinic
glutamina	Paracetamol
Acetilarea	Novocainamidă, sulfonamide
Metilarea	Noradrenalina, histamina, acid nicotinic, tiouracil

Toate reacțiile nesintetice ale metabolismului medicamentelor pot fi împărțite în două grupe: cele catalizate de enzimele reticulului endoplasmatic (microsomal) și cele catalizate de enzime de altă localizare (non-microsomal). Reacțiile nesintetice includ oxidarea, reducerea și hidroliza.
Reacțiile sintetice se bazează pe conjugarea medicamentelor cu substraturi endogene (acid glucuronic, sulfați, glicină, glutation, grupări metil și apă). Combinația acestor substanțe cu medicamente are loc printr-un număr de grupe funcționale: hidroxil, carboxil, amină, epoxi. După finalizarea acestei reacții, molecula de medicament devine mai polară și, prin urmare, mai ușor de îndepărtat din organism.
Deoarece toate medicamentele prescrise pe cale orală trec prin ficat înainte de a intra în circulația sistemică, acestea pot fi împărțite în două grupuri - cu clearance hepatic ridicat și scăzut. Pentru substanțele medicamentoase din primul grup, este tipic un grad ridicat de extracție din sânge de către hepatocite. Capacitatea ficatului de a metaboliza aceste medicamente depinde de viteza cu care sunt livrate acestuia, adică de fluxul sanguin al ficatului.
Pentru al doilea grup de medicamente, clearance-ul hepatic nu depinde de viteza fluxului sanguin, ci de capacitatea sistemelor enzimatice ale ficatului care metabolizează aceste medicamente. Acesta din urmă poate avea fie un grad ridicat de legare la proteine ​​(difenină, chinidină, tolbutamidă), fie un grad scăzut de legare la proteine ​​(teofilină, paracetamol). Prin urmare, metabolismul substanțelor cu clearance hepatic scăzut și legare mare de proteine ​​depinde cel mai probabil de rata de legare a acestora de proteine, mai degrabă decât de rata fluxului sanguin în ficat.
Biotransformarea medicamentelor în organism este influențată de mulți factori: vârstă, sex, mediu extern, alimentație, boli etc.
Deoarece ficatul este principalul organ al metabolismului medicamentelor, oricare dintre condițiile sale patologice afectează farmacocinetica medicamentelor. În bolile hepatice, cum ar fi ciroza, nu numai funcția hepatocitelor este perturbată, ci și circulația sanguină a acesteia. Prin urmare, farmacocinetica și biodisponibilitatea medicamentelor cu clearance hepatic ridicat sunt afectate în mod deosebit (Tabelele 1 și 2). Creșterea biodisponibilității medicamentelor cu clearance hepatic ridicat atunci când sunt administrate oral de către pacienții cu ciroză hepatică se explică, pe de o parte, prin scăderea metabolismului, iar pe de altă parte, prin prezența anastomozelor portacavale, datorită pe care medicamentul intră în circulația sistemică, ocolind ficatul. Metabolismul medicamentelor cu clearance hepatic ridicat administrate intravenos este redus la pacienții cu ciroză, dar gradul acestei reduceri variază foarte mult. Fluctuația acestui parametru depinde cel mai probabil de capacitatea hepatocitelor de a metaboliza medicamentele, în funcție de natura fluxului sanguin hepatic.
tabelul 1
Modificări ale biodisponibilității și clearance-ului medicamentelor cu un grad ridicat de extracție de către hepatocite în bolile hepatice

Medicament	Index hepatic extracţie	cale introducere	Clearance-ul plasmatic, %	Biodisponibilitate 0,
Labetalol
				nici unul
Lidocaina
Pentazocină
Propranolol

Notă. IV - intravenos; r/o - interior prin gura.

Clasificarea farmacocinetică a medicamentelor excretate din organism în primul rând ca urmare a metabolismului hepatic

Medicament	Indicele de extracție a hepatocitelor	Legarea proteinelor %
Cu gardă la sol mare
Labetalol
Lidocaina
Pentazocină
Propranolol
Clearance scăzut și legare mare de proteine
Aminazină
Diazepam
Digitoxină
Tolbutamidă
Clearance scăzut și legare scăzută de proteine
Levomicetina
Paracetamol
Teofilina
Tiopental

Metabolismul substanțelor cu clearance hepatic scăzut, cum ar fi teofilina și diazepamul, se modifică, de asemenea, în ciroza din cauza leziunii hepatocitelor, care se manifestă printr-o scădere a clearance-ului.În cazurile severe de ciroză, când concentrația de albumină în sânge scade, metabolismul medicamentelor acide care se leagă activ de proteine ​​este rearanjat (de exemplu, fenitoină și tolbutamidă), deoarece fracția liberă a medicamentelor crește. În general, în bolile hepatice, clearance-ul medicamentului este în general scăzut și timpul de înjumătățire al medicamentului este crescut ca urmare a scăderii fluxului sanguin hepatic și extracției de către hepatocite și a unui volum crescut de distribuție a medicamentului. La rândul său, o scădere a extracției medicamentului de către hepatocite se datorează scăderii activității enzimatice, absorbției afectate a moleculelor de medicament și/sau legării acestora de țesutul hepatic și proteinele plasmatice ale sângelui.
Trebuie amintit că, cu afectarea ficatului, efectul toxic al multor medicamente asupra sistemului nervos central crește și, prin urmare, procentul de encefalopatii crește brusc. Este cunoscut sindromul hepatorenal, în care funcția de filtrare și reabsorbție a rinichilor scade, ceea ce afectează negativ nu numai metabolismul, ci și eliminarea medicamentelor. Prin urmare, pentru bolile hepatice (în funcție de gravitatea lor), unele medicamente sunt contraindicate sau trebuie utilizate cu prudență (barbiturice, analgezice narcotice, inhibitori de monoaminooxidază, fenotiazine, steroizi androgeni etc.).
Biotransformarea microzomală
În hepatocite, cel mai complet set de sisteme enzimatice pentru oxidarea terminală a unei game largi de xenobiotice (greacă „xenos” - străin, „bios” - viață), adică substanțe străine corpului uman. Acestea includ majoritatea medicamentelor.
Este important ca transformarea microzomală să fie efectuată în primul rând de substanțe liposolubile, care pătrund ușor prin membrane în reticulul endoplasmatic și acolo se leagă de unul dintre citocromii sistemului P446 - P455 (adesea, doar citocromul P450 este indicat de prima enzimă descoperită). a acestui sistem). Acești citocromi sunt componentele primare ale sistemului enzimatic oxidativ.
Viteza de biotransformare a medicamentelor printr-un sistem de oxidază de tip mixt este determinată de concentrația de citocrom P450, de numărul de forme diferite de citocrom P450 și de afinitatea acestora pentru substrat, de concentrația de citocrom c reductază și de rata de recuperare a complexul „medicament - citocrom P450”. Rata de biotransformare poate depinde și de competiția dintre substraturile endogene și exogene.
Enzimele microzomale catalizează formarea glucuronidelor și oxidarea multor medicamente, în timp ce reducerea și hidroliza acestora din urmă sunt asociate nu numai cu enzimele microzomale, ci și cu enzimele non-microsomale.
Oxidarea ulterioară a medicamentelor are loc sub influența enzimelor oxidative, cum ar fi oxidazele și reductazele, cu participarea obligatorie a NADP și a oxigenului molecular. Oxidazele nespecifice catalizează procesele de dezaminare a aminelor primare și secundare, hidroxilarea catenelor laterale și inelelor aromatice ale compușilor heterociclici, formarea de sulfoxizi și dealchilare.
Conjugarea medicamentelor cu acid glucuronic se realizează și sub influența enzimelor microzomale. Aceasta este una dintre cele mai importante căi pentru biotransformarea acizilor carboxilici, alcoolilor și fenolilor. Prin conjugarea cu participarea enzimelor microzomale, estrogeni, glucocorticoizi, progesteron, alcaloizi de opiu și alte analgezice narcotice, amidopirina, salicilații, barbituricele, antibioticele și multe alte substanțe sunt îndepărtate din organism.
Sub influența medicamentelor, se poate dezvolta atât inducția (activitate crescută), cât și depresia enzimelor microzomale. Există un grup mare de substanțe care sunt implicate în metabolismul hepatic, activând, suprimând și chiar distrugând citocromul P450. Acestea din urmă includ un grup de anestezice locale precum Xicaine, Sovcaine, Bencaine, medicamente antiaritmice precum Inderal, Visken, Eraldine etc.
Mai semnificativ este grupul de substanțe care induc sinteza proteinelor enzimatice în ficat, aparent cu participarea NADPH2-citocrom P450 reductază, citocrom P420, N- și O-demetilazele microzomilor, ionii Mg++, Ca++, Mn++. Acestea sunt hexobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazonă, cofeină, etanol, nicotină, butadionă, antipsihotice, amidopirină, clorciclizină, difenhidramină, meprobamat, antidepresive triciclice, benzonal, chinină, cordiamină și multe pesticide care conțin clor. S-a demonstrat că glucuroniltransferaza microzomală este implicată în activarea enzimelor hepatice de către aceste substanțe. În același timp, crește sinteza de ARN și proteine ​​microzomale. De asemenea, este important ca inductorii să îmbunătățească nu numai metabolismul medicamentelor în ficat, ci și excreția lor în bilă.
Toate aceste substanțe accelerează procesele metabolice hepatice de 2-4 ori numai prin inducerea sintezei de enzime microzomale. Mai mult, metabolismul nu numai al medicamentelor administrate împreună cu acestea sau împotriva lor, ci și al medicamentelor în sine, este accelerat.

Biotransformare non-microzomală

Deși enzimele non-microsomale sunt implicate în biotransformarea unui număr mic de medicamente, ele joacă totuși un rol important în metabolism. Toate tipurile de conjugare, cu excepția glucuronidei, precum și toate tipurile de oxidare, reducere și hidroliză a medicamentelor sunt catalizate de enzime non-microsomale. Asemenea reacții contribuie

contribuția la biotransformarea unui număr de medicamente utilizate în mod obișnuit, inclusiv aspirina și sulfonamidele. Biotransformarea non-microzomală a medicamentelor are loc în principal în ficat, dar are loc și în plasma sanguină și alte țesuturi.
La administrarea orală, substanțele medicamentoase, fiind absorbite de mucoasa intestinală, intră mai întâi în sistemul portal și apoi în sistemul circulator, adică nu pot ocoli ficatul.
În peretele intestinal apar deja reacții metabolice intense și numeroase, unde sunt descrise aproape toate reacțiile sintetice și nesintetice cunoscute. De exemplu, isadrina suferă conjugarea cu sulfați, hidralazina suferă acetilare. În plus, unele medicamente sunt metabolizate de enzime nespecifice (peniciline, clorpromazină) sau bacterii intestinale (metatrexat, levodopa). Mai mult, aceste procese pot avea o mare importanță practică. Astfel, s-a dovedit că la unii pacienți absorbția clorpromazinei este redusă la minimum datorită metabolismului său semnificativ în intestin. După ce au remarcat posibilele căi de transformare a medicamentelor în intestine, este necesar să subliniem că principalele procese de biotransformare au loc în ficat.
Chiar înainte de a intra în circulația sistemică, medicamentele pot fi metabolizate atunci când trec prin peretele tractului gastrointestinal și prin ficat. Acest proces, numit efect de primă trecere, reduce biodisponibilitatea medicamentului.
Amploarea metabolismului de primă trecere a medicamentelor este determinată de capacitatea metabolică a enzimelor pentru un anumit medicament, rata reacțiilor metabolice și viteza de absorbție. Astfel, dacă un medicament este administrat oral într-o doză mică, iar capacitatea enzimatică și rata metabolică sunt semnificative, atunci cea mai mare parte a medicamentului este biotransformată, reducându-și astfel biodisponibilitatea. Pe măsură ce doza de medicament crește, sistemele enzimatice implicate în metabolismul de primă trecere pot deveni saturate și biodisponibilitatea medicamentului crește.
Medicamente care au „efect de primă trecere” prin ficat

Alprenolol	izoproterenol	Oxprenolol
Aldosteron	Cortizon	Nitrați organici
Acetilsalicilic	Labetalol	Pentazocină
	Lidocaina	Propranolol
Verapamil	Metoprolol	rezerpină
Hidralazina		Fenacetină
	Metoclopamidă	Fluorouracil
Imipramină	Metiltestosteron

Inductori de oxidare microzomală (conform L. E. Kholodov, V. P. Yakovlev)

Antipirină	Glutetimidă
Barbiturice:	Diazepam*
amibarbital	Carbamazepină
apobarbital	Meprobamat*
barbital	Rifampicina
butobarbital	Spironolactona*
vinbarbital	Antidepresive triciclice
heptabarbital	(niste)
secobarbital	Fenitoină
fenobarbital	Clorimipramină

Probabil are capacitatea de a induce enzime.
Medicamente, a căror biotransformare în organism este accelerată sub influența medicamentelor - inductori enzimatici (fenobarbital, rifampicină, fenitoină)

Fenobarbital	Rifampicina	Fenitoină
Amidopirină	Antipirină	Antipirină
Aminazină	Warfarină	Hidrocortizon
Antipirină	Hexobarbital	Dexametazonă
Warfarină	Hidrocortizon	Digitoxină
Hidrocortizon	Glicodiazina	Dicumarin
Griseofulvin		Tiroxina
Diazepam	Digitoxină	Fenitoină
Digitoxină
Dicumarin	Noretisteron
Doxiciclina	Contraceptive luate
Nitroglicerină	împins înăuntru
Contraceptive luate	Rifampicina
spălat înăuntru Rifampicina Testosteron Fenilbutazonă Fenitoină Fenobarbital Chinină	Tolbutamidă

În fiecare zi, orice persoană este expusă la efectele negative ale diferitelor substanțe chimice numite xenobiotice. Ele intră în organism prin piele, plămâni și din tractul digestiv, împreună cu alimente și aer. Unele dintre aceste substanțe nu au un efect negativ asupra organismului, dar majoritatea sunt capabile să provoace răspunsuri biologice. Ca rezultat, ele sunt neutralizate și îndepărtate din organism.

Definiție

Biotransformarea este un concept care include modificările chimice de bază care apar cu medicamentele în organism.

Ca urmare a acestui proces, se observă o scădere a lipofilității în grăsimi), hidrofilitatea crește (solubilitatea în apă crește).

Biotransformarea substanțelor medicamentoase duce la modificări ale activității farmacologice a medicamentului.

O cantitate mică de medicament poate fi excretată nemodificată de către rinichi. Practic, astfel de medicamente sunt „molecule mici” sau pot fi sub formă ionizată la valori ale pH-ului apropiate de indicatorii fiziologici.

Din păcate, multe medicamente nu au astfel de proprietăți fizico-chimice. Practic, moleculele de compuși organici active din punct de vedere fiziologic sunt lipofile, prin urmare, la parametrii fiziologici de pH rămân într-o formă neionizată. Ele sunt legate de proteinele plasmatice, deci sunt ușor filtrate în glomeruli.

Biotransformarea este un proces care vizează creșterea solubilității moleculelor de medicament și accelerarea eliminării acestuia din organism împreună cu urina. Adică se observă transformarea medicamentelor lipofile în compuși hidrofili.

Modificarea activității medicamentului

Biotransformarea substanțelor duce la modificări semnificative ale activității fiziologice a medicamentelor:

• medicamentul este transformat din substanța activă într-o formă inactivă;
• „promedicamentele” dobândesc astfel activitate farmacologică.

Siguranța medicamentelor care conțin metaboliți activi este influențată nu numai de farmacocinetica medicamentului, ci și de indicatorii metaboliților activi.

Prodroguri

Scopul creării unor astfel de medicamente este de a crește parametrii farmacologici, de a accelera și de a crește absorbția medicamentelor. De exemplu, s-au dezvoltat esteri de ampicilină (talampicină, pivampicină, bicampicină), care, spre deosebire de medicamentul părinte, sunt absorbiți pe cale orală în măsura maximă în timpul administrării.

Reacțiile de biotransformare permit acestor medicamente să fie hidrolizate în ficat. Catalizatorul procesului este enzima carboxilesteraza, care are activitate antibacteriană ridicată.

Biotransformarea este un proces care crește semnificativ eficacitatea medicamentelor. Medicamentul antiviral "Valaciclovir" este biodisponibil - mai mult de jumătate din acesta este transformat în aciclovir în ficat. Acest proces se explică prin prezența reziduurilor de aminoacizi - valină - în molecule.

De asemenea, este de interes mecanismul de acțiune al inhibitorilor enzimei de conversie a adenozinei, care conțin grupări carbonil.

Acestea includ următoarele medicamente: „Perindopril”, „Quinapril”, „Enalapril”, „Spirapril”, „Trandolapril”, „Ramipril”.

În acest caz, biotransformarea este conversia medicamentului prin hidroliză în enalaprilat activ. Procesul se realizează datorită enzimei carboxilesterază. Dacă luați medicamentul în sine, atunci absorbția acestuia în organism nu depășește 10 la sută.

Îmbunătățirea siguranței medicamentelor

Biotransformarea xenobioticelor face posibilă creșterea siguranței medicamentelor. De exemplu, oamenii de știință au reușit să dezvolte Sulindac, un AINS. Acest medicament nu blochează inițial sinteza prostaglandinelor; numai în ficat, în timpul hidrolizei, se formează sulfură activă de sulindac, care are activitate antiinflamatoare. La început, oamenii de știință au crezut că medicamentul nu a avut niciun efect, dar, în urma cercetărilor, a fost posibil să se stabilească o asemănare în numărul de apariții de leziuni erozive și ulcerative ale organelor digestive în cazul luării Sulindac și a altor AINS.

Selectivitatea acțiunii

Biotransformarea ficatului este un întreg complex de reacții biochimice care fac posibilă transformarea medicamentelor în metaboliți care sunt excretați din organism.

Printre obiectivele creării de promedicamente, se poate observa o creștere a selectivității acțiunii medicamentelor, ceea ce ajută la creșterea eficacității și siguranței medicamentelor. „Dopamina” este utilizată pentru a crește fluxul sanguin renal în insuficiența renală, dar medicamentul are un efect asupra vaselor de sânge și a miocardului. O creștere a tensiunii arteriale, dezvoltarea aritmiilor și a tahicardiilor au fost, de asemenea, detectate la utilizarea acestui medicament.

După adăugarea unui fragment de acid glutamic la dopamină, a fost dezvoltat un nou medicament numit Glutamil-dopa. Când este hidrolizată în rinichi, dopamina se formează sub influența aminoacidului L-aromatic decarboxilazei și glutamil transpeptidazei, fără a provoca efecte nedorite asupra hemodinamicii centrale.

Fazele principale

Figura prezintă fazele biotransformării. După ce medicamentul intră în organism, are loc glucuronidarea, sulfatarea, acetilarea, metilarea, conjugarea cu glutatină și aminoacizi. Apoi, medicamentul este eliminat din organism.

Toate biotransformările majore au loc în ficat, dar pot apărea și în rinichi, plămâni și tractul digestiv.

Cum se realizează biotransformarea? Metabolismul presupune două faze: nesintetică și sintetică.

Reacții nesintetice

Reacțiile de primă fază sunt asociate cu tranziția medicamentelor în compuși mai solubili (hidrofili) în comparație cu substanța originală. Modificările parametrilor fizici și chimici inițiali ai medicamentelor sunt explicate prin procesul de adăugare sau eliberare a grupelor funcționale active: grupări amino, fragmente sulfhidril, grupări hidroxil.

În prima etapă au loc reacții de oxidare. Cel mai comun proces este hidroxilarea, care implică adăugarea unui radical OH la substanța de pornire.

În această fază a biotransformării are loc „piratarea” structurii originale a moleculei de medicament. Enzimele acționează ca acceleratori ai proceselor oxidative (catalizatori). Specificitatea lor de substrat este destul de scăzută, ceea ce explică utilizarea lor ca acceleratori ai interacțiunilor oxidative.

Reacții sintetice

Reacțiile fazei a doua de biotransformare se referă la procesele de combinare (conjugare) a medicamentelor sau a metaboliților acestora cu anumite substanțe endogene. Produsele unor astfel de interacțiuni sunt conjugați polari care au solubilitate ridicată în apă și sunt excretați rapid din organism prin bilă sau rinichi.

Pentru a intra într-o reacție de fază 2, molecula trebuie să aibă o grupare chimică activă (radical), de care se va atașa molecula de conjugare. Dacă astfel de grupuri sunt inițial prezente în medicament, atunci interacțiunea nu implică prima fază.

În unele cazuri, moleculele medicamentului dobândesc radicali activi direct în timpul interacțiunii chimice din prima etapă.

Trecerea prin ficat

Cea mai mare parte a biotransformării medicamentelor are loc în ficat. Cele care se efectuează în ficat sunt împărțite în două subgrupe: cu clearance hepatic ridicat și scăzut.

Medicamentele din primul subgrup se caracterizează printr-un grad ridicat de extracție (extracție) din sânge, care se explică prin activitatea ridicată a sistemelor enzimatice care le metabolizează. Deoarece sunt rapid și ușor metabolizați în ficat, clearance-ul este legat de rata fluxului sanguin în ficat.

Pentru al doilea grup, a fost găsită o legătură cu activitatea enzimatică și gradul de legare a medicamentelor de proteinele din sânge. Capacitatea sistemelor enzimatice nu este o valoare constantă; poate fi crescută prin modificarea dozei de medicament.

Concluzie

Când luați medicamente cu clearance hepatic ridicat, acestea sunt absorbite în intestinul subțire. Ele intră în ficat prin vena portă. Aici sunt metabolizați activ înainte de a intra în sistemul circulator. Acest proces se numește eliminare presistemică („efectul de primă trecere”). Drept urmare, astfel de medicamente sunt scăzute atunci când sunt luate intern, iar absorbția în acest caz este de aproape sută la sută. Acest efect este obținut de medicamente precum acid acetilsalicilic, aminazină, imipramină, morfină, reserpină, salicilamidă.

Factorii genetici pot avea un impact semnificativ asupra farmacocineticii medicamentelor. În funcție de rata de metabolizare a medicamentelor în organism, se disting metabolizatorii „extensi” și „lenti”.

Specialiștii trebuie să țină cont de caracteristicile genetice ale pacientului atunci când selectează un grup de medicamente.

Datorită metodelor moderne de cercetare utilizate în laboratoarele științifice moderne, farmaciștii îmbunătățesc constant calitatea medicamentelor, crescând rata de absorbție și eficacitatea acestora. Ca urmare a acestor acțiuni, este posibilă accelerarea recuperării și reducerea impactului negativ al medicamentelor asupra oamenilor.

Biotransformarea (metabolismul) este o modificare a structurii chimice a substanțelor medicamentoase și a proprietăților lor fizico-chimice sub influența enzimelor corpului. Obiectivul principal al acestui proces este conversia substanțelor lipofile, care sunt ușor reabsorbite în tubii renali, în compuși polari hidrofili care sunt rapid excretați de rinichi (nu sunt reabsorbiți în tubii renali). În timpul procesului de biotransformare, de regulă, există o scădere a activității (toxicității) substanțelor inițiale.
Biotransformarea medicamentelor lipofile are loc în principal sub influența enzimelor hepatice localizate în membrana reticulului endoplasmatic al hepatocitelor. Aceste enzime sunt numite enzime microzomale deoarece

se dovedesc a fi asociate cu mici fragmente subcelulare ale reticulului endoplasmatic neted (microzomi), care se formează în timpul omogenizării țesutului hepatic sau a țesuturilor altor organe și pot fi izolate prin centrifugare (precipitate în așa-numita fracțiune „microsomală” ).
În plasma sanguină, precum și în ficat, intestine, plămâni, piele, mucoase și alte țesuturi, există enzime non-microsomale localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime pot fi implicate în metabolismul substanțelor hidrofile.
Există două tipuri principale de metabolizare a medicamentelor:

• reacții nesintetice (transformare metabolică);
• reactii sintetice (conjugare).

Medicamentele pot suferi fie biotransformare metabolică (aceasta produce substanțe numite metaboliți), fie conjugare (formarea de conjugate). Dar majoritatea medicamentelor sunt mai întâi metabolizate cu participarea reacțiilor nesintetice cu formarea de metaboliți reactivi, care apoi intră în reacții de conjugare.
Transformarea metabolică include următoarele reacții: oxidare, reducere, hidroliză. Mulți compuși lipofili suferă oxidare în ficat sub influența unui sistem enzimatic microzomal cunoscut sub numele de oxidaze cu funcție mixtă sau monooxigenaze. Componentele principale ale acestui sistem sunt citocromul P-450 reductaza și citocromul P-450, o hemoproteină care leagă moleculele medicamentului și oxigenul în centrul său activ. Reacția are loc cu participarea NADPH. Ca rezultat, un atom de oxigen se atașează de substrat (substanța medicamentoasă) cu formarea unei grupări hidroxil (reacție de hidroxilare).
RH + 02 + NADPH + H+ -gt; ROH + H20 + NADP+,
unde RH este substanța medicamentoasă și ROH este metabolitul.
Oxidazele cu funcții mixte au specificitate scăzută de substrat. Există multe izoforme ale citocromului P-450 (Cytochrome P-450, CYP), fiecare dintre acestea putând metaboliza mai multe medicamente. Astfel, izoforma CYP2C9 este implicată în metabolismul warfarinei, fenitoinei, ibuprofenului, CYP2D6 metabolizează imipramina, haloperidolul, propranololul, iar CYP3A4 metabolizează carbamazepina, ciclosporina, eritromicina, nifedipina, verapamilul și alte substanțe. Oxidarea unor medicamente are loc sub influența enzimelor non-microsomale, care sunt localizate în citosol sau mitocondrii. Aceste enzime sunt caracterizate prin specificitatea substratului, de exemplu, monoaminoxidaza A metabolizează norepinefrina, adrenalina, serotonina, alcool dehidrogenaza metabolizează alcoolul etilic în acetaldehidă.
Reducerea medicamentelor poate avea loc cu participarea enzimelor microzomale (cloramfenicol) și non-microsomale (hidrat de cloral, naloxonă).
Hidroliza medicamentelor este efectuată în principal de enzime non-microzomiale (esteraze, amidaze, fosfataze) în plasma sanguină și țesuturi. În acest caz, datorită adăugării de apă, legăturile esterice, amidice și fosfatice în moleculele substanțelor medicinale sunt rupte. Esterii sunt supuși hidrolizei - acetilcolină, suxametoniu (hidrolizat cu participarea colinesterazelor), amide (procainamidă), acid acetilsalicilic (vezi tabelul 1.1).
Tabelul 1.1. Principalele căi de metabolizare (biotransformare) a substanțelor medicamentoase

Procese de biotransformare. Enzime	Chimic reactii	Medicinal substante
Reacții metabolice
Oxidare Hidroxilaze	Hidroxilare	Fenobarbital, codeină, ciclosporină, fenitoină, propranolol, warfarină.
Demetilazele	Dezaminarea	Diazepam, amfetamina, efedrina.
N-oxidaze	N-oxidare	Morfină, chinidină, acetaminofen.
S-oxidaze	S-oxidare	Fenotiazine, omeprazol, cimetidină
Recuperare
Reductazele	Recuperare	Hidrat de cloral, metronidazol, nitrofurani
Hidroliză Esterazele	Hidroliza esterilor	Procaina, acid acetilsalicilic, enalapril, cocaina.
amidaze	Hidroliza amidelor	Novocainamidă, lidocaină, indomet-
		qing

Reacții de biosinteză

Conjugarea cu Reziduu Sulfotransferaze	um acid sulfuric Formarea sulfaților	Acetaminofen, steroizi, metildopa, estronă
Conjugarea din reziduu Glucuroniltransferaza	um acid glucuronic Formarea de esteri, tioesteri sau amide ale acidului glucuronic	Acetaminofen, cloramfenicol, diazepam, morfină, digoxină
Conjugare cu reziduuri de aminoacizi (glicina, glutamina)	Amidarea	Acid nicotinic, acid salicilic
Metilarea Metiltransferaze	Adăugarea unui grup de metal	Dopamină, epinefrină, histamina
Acetilarea N-acetiltransfer- ori	Formarea amidelor acidului acetic	n Sulfonamide, izoniazidă

Metaboliții care se formează ca rezultat al reacțiilor nesintetice pot avea, în unele cazuri, o activitate mai mare decât compușii de bază. Un exemplu de creștere a activității medicamentelor în timpul metabolismului este utilizarea precursorilor de medicamente (promedicamente). Promedicamentele sunt inactive din punct de vedere farmacologic, dar sunt transformate în substanțe active în organism. De exemplu, salazopiridazina, un medicament pentru tratamentul colitei ulcerative, este transformată de enzima azoreductază intestinală în sulfapiridazină și acid 5-aminosalicilic, care au efecte antibacteriene și antiinflamatorii. Multe medicamente antihipertensive, cum ar fi inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (enalapril), sunt hidrolizate în organism pentru a forma compuși activi. Promedicamentele au o serie de avantaje. Foarte des, cu ajutorul lor, problemele cu livrarea unei substanțe medicinale la locul acțiunii sale sunt rezolvate. De exemplu, levodopa este un precursor al dopaminei, dar spre deosebire de dopamină, pătrunde în bariera hematoencefalică în sistemul nervos central, unde, sub acțiunea DOPA decarboxilazei, este transformată în substanța activă - dopamină.
Uneori, produsele transformării metabolice sunt mai toxice decât compușii de bază. Astfel, efectele toxice ale medicamentelor care conțin grupări nitro (metronidazol, nitrofurantoin) sunt determinate de produșii intermediari ai reducerii metabolice a N02-rpynn.
În procesul de reacții de biosinteză (conjugare), la grupele funcționale ale moleculelor de substanțe medicinale se adaugă reziduuri de compuși endogeni (acid glucuronic, glutation, glicină, sulfați etc.) sau grupări chimice extrem de polare (grupe acetil, metil). metaboliții lor. Aceste reacții apar cu participarea enzimelor (în principal transferaze) ale ficatului, precum și a enzimelor altor țesuturi (plămâni, rinichi). Enzimele sunt localizate în microzomi sau în fracția citosolică (vezi Tabelul 1.1).
Cea mai frecventă reacție este conjugarea cu acid glucuronic. Adăugarea de reziduuri de acid glucuronic (formarea glucuronidelor) are loc cu participarea enzimei microzomale UDP-glucuroniltransferaza, care are specificitate scăzută pentru substrat, drept urmare multe medicamente (precum și unii compuși exogeni, cum ar fi corticosteroizii și bilirubina) intra intr-o reactie de conjugare cu acidul glucuronic . În timpul procesului de conjugare, se formează compuși hidrofili extrem de polari, care sunt excretați rapid de rinichi (mulți metaboliți sunt, de asemenea, supuși conjugării). Conjugatele sunt în general mai puțin active și toxice decât medicamentele părinte.
Rata de biotransformare a medicamentelor depinde de mulți factori. În special, activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele depinde de sex, vârstă, starea corpului și administrarea simultană a altor medicamente. La bărbați, activitatea enzimelor microzomale este mai mare decât la femei, deoarece sinteza acestor enzime este stimulată de hormonii sexuali masculini. Prin urmare, unele substanțe sunt metabolizate mai repede la bărbați decât la femei.
În perioada embrionară, majoritatea enzimelor din metabolismul medicamentelor sunt absente; la nou-născuți, în prima lună de viață, activitatea acestor enzime este redusă și atinge un nivel suficient abia după 1-6 luni. Prin urmare, în primele săptămâni de viață, nu se recomandă prescrierea unor medicamente precum cloramfenicolul (din cauza activității enzimatice insuficiente, procesele de conjugare ale acestuia sunt încetinite și apar efecte toxice).
Activitatea enzimelor hepatice scade la bătrânețe, drept urmare rata metabolismului multor medicamente scade (pentru persoanele cu vârsta peste 60 de ani, astfel de medicamente sunt prescrise în doze mai mici). În bolile hepatice, activitatea enzimelor microzomale scade, biotransformarea anumitor medicamente încetinește, iar acțiunea lor crește și se prelungește. La pacienții obosiți și slăbiți, neutralizarea medicamentelor are loc mai lent.

Sub influența anumitor medicamente (fenobarbital, rifampicină, carbamazepină, griseofulvină), poate apărea inducția (creșterea ratei de sinteza) a enzimelor hepatice microzomale. Ca urmare, atunci când alte medicamente (de exemplu, glucocorticoizi, contraceptive orale) sunt prescrise simultan cu inductori ai enzimelor microzomale, rata metabolică a acestora din urmă crește și efectul lor scade. În unele cazuri, rata metabolică a inductorului în sine poate crește, rezultând o scădere a efectelor sale farmacologice (carbamazepină).
Unele medicamente (cimetidină, cloramfenicol, ketoconazol, etanol) reduc activitatea enzimelor de metabolizare. De exemplu, cimetidina este un inhibitor al oxidării microzomale și, prin încetinirea metabolismului warfarinei, poate crește efectul anticoagulant al acesteia și poate provoca sângerări. Se știe că substanțele (furanocumarinele) conținute în sucul de grapefruit inhibă metabolismul medicamentelor precum ciclosporina, midazolamul, alprazolamul și, prin urmare, le sporesc efectul. Atunci când se utilizează medicamente simultan cu inductori sau inhibitori ai metabolismului, este necesar să se ajusteze dozele prescrise ale acestor substanțe.
Rata de metabolizare a unor medicamente este determinată de factori genetici. A apărut o ramură a farmacologiei - farmacogenetica, una dintre sarcinile căreia este de a studia patologia enzimelor din metabolismul medicamentelor. Modificările activității enzimatice sunt adesea rezultatul unei mutații a genei care controlează sinteza enzimei. Încălcarea structurii și funcției enzimei se numește enzimopatie (enzimopatie). Cu enzimopatii, activitatea enzimatică poate fi crescută, caz în care procesul de metabolizare a substanțelor medicamentoase este accelerat și efectul acestora este redus. În schimb, activitatea enzimelor poate fi redusă, drept urmare distrugerea substanțelor medicamentoase va avea loc mai lent și efectul acestora va crește până la apariția efectelor toxice. Caracteristicile acțiunii substanțelor medicamentoase la persoanele cu activitate enzimatică modificată genetic sunt prezentate în tabel. 1gt;2.
Tabelul 1.2. Reacții speciale ale organismului la medicamente din cauza deficienței genetice a anumitor enzime

Eșec enzimă	Special reactii	Medicinal substante	Distributia intre populatie^
Glucozo-6-fosfat dehidrogenaza eritrocitelor	Hemoliza eritrocitelor datorită formării chinonei. Anemie hemolitică	Chinină, chinidină, sulfonamide, acid acetilsalicilic, cloramfenicol	Țări tropicale și subtropicale; până la 100 de milioane de oameni
N-acetiltransferaza ficat	Reacții adverse mai frecvente din cauza acetilării lente a substanțelor	Izoniazidă, sulfonamide, procainamidă	caucazieni (până la 50%)
Catalaza	Niciun efect datorită formării lente a oxigenului atomic	Apă oxigenată	În Japonia, Elveția (până la 1%)
Pseudocolinesteraza plasmatică	Relaxarea pe termen lung a mușchilor scheletici (6-8 ore în loc de 5-7 minute) din cauza hidrolizei lente a substanței	succinilcolina (dityline)	caucazieni (0,04%), eschimoși (1%)