Biotransformarea substanțelor medicinale. Biotransformarea medicamentelor în organism are un efect redus asupra biotransformării medicamentelor

Biotransformarea, sau metabolismul, este înțeleasă ca un complex de transformări fizico-chimice și biochimice ale medicamentelor, în timpul cărora se formează substanțe polare solubile în apă (metaboliți), care sunt mai ușor de eliminat din organism. În cele mai multe cazuri, metaboliții medicamentului sunt mai puțin activi biologic și mai puțin toxici decât compușii de bază. Cu toate acestea, biotransformarea unor substanțe duce la formarea de metaboliți care sunt mai activi în comparație cu substanțele introduse în organism.

Există două tipuri de reacții de metabolizare a medicamentelor în organism: nesintetice și sintetice. Reacțiile nesintetice ale metabolismului medicamentelor pot fi împărțite în două grupe: cele catalizate de enzimele reticulului endoplasmatic (microsomal) și cele catalizate de enzime de altă localizare (non-microsomal). Reacțiile nesintetice includ oxidarea, reducerea și hidroliza. Reacțiile sintetice se bazează pe conjugarea medicamentelor cu substraturi endogene (acid glucuronic, sulfați, glicină, glutation, grupări metil și apă). Combinația acestor substanțe cu medicamente are loc printr-un număr de grupe funcționale: hidroxil, carboxil, amină, epoxi. După ce reacția este finalizată, molecula de medicament devine mai polară și, prin urmare, mai ușor de îndepărtat din organism.

Toate medicamentele administrate pe cale orală trec prin ficat înainte de a intra în circulația sistemică, deci sunt împărțite în două grupe - cu clearance hepatic ridicat și scăzut. Substanțele medicamentoase din primul grup se caracterizează printr-un grad ridicat de extracție din sânge de către hepatocite.

Capacitatea ficatului de a metaboliza aceste medicamente depinde de rata fluxului sanguin. Clearance-ul hepatic al medicamentelor din al doilea grup nu depinde de viteza fluxului sanguin, ci de capacitatea sistemelor enzimatice ale ficatului care metabolizează aceste medicamente. Acestea din urmă pot avea un grad ridicat (difenină, chinidină, tolbutamidă) sau scăzut de legare la proteine (teofilină, paracetamol).

Metabolismul substanțelor cu clearance hepatic scăzut și legare mare de proteine depinde în primul rând de rata de legare a proteinelor lor și nu de rata fluxului sanguin în ficat.

Biotransformarea medicamentelor în organism este influențată de vârstă, sex, mediu, dietă, boli etc.

Ficatul este principalul organ al metabolismului medicamentelor, astfel încât orice stare patologică a acestuia afectează farmacocinetica medicamentelor. În ciroza hepatică, nu numai funcția hepatocitelor este afectată, ci și circulația sanguină a acesteia. În acest caz se modifică în special farmacocinetica și biodisponibilitatea medicamentelor cu clearance hepatic ridicat Creșterea biodisponibilității medicamentelor cu clearance hepatic ridicat atunci când sunt administrate oral de către pacienții cu ciroză hepatică se explică, pe de o parte, prin scăderea metabolismul, pe de altă parte, prin prezența anastomozelor portacavale prin care medicamentul intră în circulația sistemică, ocolind ficatul. Metabolismul medicamentelor cu clearance hepatic ridicat administrate intravenos este redus la pacienții cu ciroză, dar gradul acestei reduceri variază foarte mult. Fluctuația acestui parametru depinde cel mai probabil de capacitatea hepatocitelor de a metaboliza medicamentele, în funcție de natura fluxului sanguin în ficat. Metabolismul substanțelor cu clearance hepatic scăzut, cum ar fi teofilina și diazepamul, este de asemenea alterat în ciroză. În cazurile severe, când concentrația de albumină în sânge scade, metabolismul medicamentelor acide care se leagă activ la proteine (de exemplu, fenitoină și tolbutamidă) este rearanjat, deoarece concentrația fracției libere a medicamentelor crește. În general, în bolile hepatice, clearance-ul medicamentului este de obicei scăzut și timpul de înjumătățire al medicamentului este crescut ca urmare a scăderii fluxului sanguin hepatic și a extracției de către hepatocite și a unui volum crescut de distribuție a medicamentului. La rândul său, o scădere a extracției medicamentului de către hepatocite se datorează unei scăderi a activității enzimelor microzomale. Există un grup mare de substanțe care sunt implicate în metabolismul hepatic, activând, suprimând și chiar distrugând cygochrome P 450. Acestea din urmă includ xycaină, sovcaină, bencaină, inderal, visken, eraldină etc. Mai semnificativ este grupul de substanțe care induc sinteza proteinelor enzimatice în ficat, aparent cu participarea NADPH.H 2 -citocrom P 450 reductază, citocrom P 420, N- și 0-demetilazele microzomilor, Mg2+, Ca2+, Ioni de Mn2+. Acestea sunt hexobarbital, fenobarbital, pentobarbital, fenilbutazonă, cofeină, etanol, nicotină, butadionă, antipsihotice, amidopirină, clorciclizină, difenhidramină, meprobamat, antidepresive triciclice, benzonal, chinină, cordiamină și multe pesticide care conțin clor. S-a demonstrat că glucuronil transferaza este implicată în activarea enzimelor hepatice de către aceste substanțe. În același timp, crește sinteza de ARN și proteine microzomale. Inductorii îmbunătățesc nu numai metabolismul medicamentelor în ficat, ci și excreția lor în bilă. Mai mult, metabolismul nu numai al medicamentelor administrate împreună cu acestea este accelerat, ci și al inductorilor înșiși.

Legarea medicamentelor de proteinele plasmatice

Distribuția medicamentelor în organism

După absorbție (absorbție), medicamentul intră în sistemul circulator sistemic și este distribuit în organele și țesuturile corpului.

Bariere biologice care afectează distribuția medicamentelor:

1. perete capilar;

2. membrane celulare;

3. bariera hemato-encefalică;

4. bariera placentară.

Factori care influențează distribuția medicamentelor în organism:

1. solubilitatea medicamentelor în apă și lipide:

Medicamentele hidrofile pătrund numai prin membranele capilare și se acumulează în spațiul extracelular;

Medicamentele lipofile pătrund în toate biomembranele;

Medicamentele insolubile în apă și lipide pătrund în celule prin porii din membrane sau prin transport activ;

2. capacitatea de a se lega de proteinele plasmatice sanguine;

3. caracteristici ale fluxului sanguin regional (în primul rând, medicamentele intră în organele bine aprovizionate - inimă, plămâni, ficat, rinichi);

4. capacitatea medicamentelor de a difuza în organe și țesuturi;

5. starea funcţională a sistemului cardiovascular.

Medicamentele din sânge și vasele limfatice, în funcție de caracteristicile structurii lor chimice, interacționează și se leagă de proteinele plasmatice ale sângelui, drept urmare își pierd capacitatea de a pătrunde în membranele celulare. Astfel, în circulație, medicamentul se află în forme active și inactive, care sunt, de regulă, în echilibru cu aceeași afinitate a medicamentului pentru proteinele plasmatice și țesuturile corpului. Proteinele plasmatice joacă rolul de depozit de medicamente. Legăturile medicamentelor cu proteinele sunt fragile și există competiție între medicamente, ceea ce poate duce la creșterea concentrației de medicamente eliberate de legătura proteică.

Conectarea medicamentelor cu proteinele plasmatice duce la:

1. creșterea concentrației de medicamente în sânge;

2. formarea unui depozit de medicamente în sânge;

3. creşterea timpului de înjumătăţire al medicamentelor.

Factori care limitează capacitatea proteinelor plasmatice de a se lega de medicamente:

1. uremie;

2. hipoalbuminemie (sub 30 g/l);

3. hiperbilirubinemie și insuficiență hepatică;

4. acizi grași liberi, mai palmitici decât oleici

Factori care sporesc capacitatea proteinelor plasmatice de a se lega de medicamente

1. inflamație acută;

2. stadiul inițial al unei boli infecțioase;

3. creşterea VSH (mai mult de 20 mm/h).

Unele medicamente se pot lega de proteinele tisulare și se pot acumula în ele (glicozide cardiace), precum și cu membranele eritrocitare.

Biodisponibilitatea unui medicament este conținutul de medicament liber (nu legat de proteine) din plasma sanguină.

Biotransformare (metabolism) este un complex de reacții fizico-chimice și/sau biochimice care transformă medicamentele în compuși solubili în apă (metaboliți) care sunt ușor excretați din organism. De regulă, metaboliții rezultați sunt mai puțin activi și toxici, dar opusul poate fi adevărat.

Biotransformarea poate avea loc în multe organe și țesuturi (peretele intestinal, plasma sanguină, rinichi, plămâni), dar în majoritatea cazurilor în ficat (în microzomi - biotransformare microzomală, în mitocondrii și citoplasmă - biotransformare non-microsomală).

Tipuri de biotransformare a medicamentelor:

1. transformare metabolică - transformarea substanțelor în metaboliți ca urmare a oxidării, reducerii, hidrolizei;

2. conjugare - un proces însoțit de adăugarea unui număr de grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la un medicament sau la metaboliții acestuia.

Fazele de biotransformare:

1. Faza I a reacțiilor chimice nesintetice (formarea unui radical activ);

2. Faza II a reacțiilor chimice sintetice (atașarea la radicalul activ a moleculelor endogene de acid glucuronic, glicină, sulfat, apă etc. și formarea compușilor solubili în apă care sunt excretați prin urină).

Metabolizarea medicamentelor duce la:

1. reducerea solubilității medicamentelor în lipide;

2. reducerea activității biologice a medicamentului.

Principalele locuri și metode de metabolizare a substanțelor medicinale și toxice din organism (diagrama)

Factori care influențează biotransformarea:

1. vârstă;

2. podea;

3. obiceiuri alimentare (aportul de alimente grase, alcool, cafea, ceai îmbunătățește metabolismul medicamentelor; consumul de alimente cu conținut scăzut de proteine inhibă metabolismul);

4. obiceiuri proaste (metabolismul crescut al drogurilor - alcool, fumat);

5. utilizarea simultană a altor medicamente (metabolism crescut - fenobarbital, rezerpină; inhibiție - cimetidină);

6. starea funcțională a ficatului;

7. alimentarea cu sânge a ficatului etc.

Viteza fiecărei reacții prin care un anumit medicament este metabolizat depinde de mulți factori. Acești factori sunt împărțiți în genetici, fiziologici și de mediu. În ultimii ani s-a stabilit un grad ridicat de dependență a transformărilor medicamentelor de controlul genetic. Originalitatea proprietăților farmacologice și toxice ale substanțelor medicinale găsite în corpul uman și animal se explică prin eterogenitatea (eterogenitatea) unui număr de sisteme enzimatice în diferite tipuri de organisme animale.

De o importanță deosebită este polimorfismul genetic stabilit (adică, existența unor variante normale) al unor enzime în populațiile umane, ceea ce duce la diferențe individuale în metabolismul anumitor medicamente și în răspunsurile la medicamente.

Studiul variabilității individuale în ratele metabolismului medicamentelor a condus la apariția unei noi direcții în biochimia medicală și genetica moleculară - farmacogenetica.

Alături de factorii genetici, factorii fiziologici joacă, de asemenea, un rol semnificativ în biotransformarea medicamentelor.

Factorii fiziologici care influențează metabolismul medicamentelor includ tipul de organism, vârsta, sexul, starea nutrițională, sarcina, starea sistemului hormonal și diferite boli.

Metabolismul substanțelor medicinale din organism este influențat semnificativ de factorii de mediu, cum ar fi condițiile de lumină, temperatura ambiantă, compoziția alimentelor, stresul, radiațiile ionizante și, mai ales, diverse substanțe chimice - xenobiotice, inclusiv substanțele medicinale în sine.

Efectul cel mai pronunțat asupra funcționării sistemelor biochimice responsabile de procesele de detoxifiere a xenobioticelor este exercitat de substanțele chimice care pot fi împărțite în două grupe: inductori și inhibitori ai monooxigenazelor microzomale.

În prezent, au fost descriși peste 250 de compuși chimici care provoacă o creștere a activității enzimelor microzomale. Inductorii includ insecticide (DDT, Aldrin, hexaclorociclohexan) și numeroase medicamente: analgezice (amidopirină), hipnotice (barbiturice), tranchilizante și neuroleptice (meproton, sibazon, aminazină), medicamente antiinflamatoare (butadienă), medicamente hipoglicemiante (bucaristamine), (difenhidramină), medicamente antituberculoase (rifampicină), steroizi (testosteron, metiltestosteron, hidrocortizon, prednisolon).

Inhibitorii monooxigenazelor microzomale includ numeroși compuși de diferite naturi chimice, care pot fi împărțiți în mai multe grupuri:

inhibitori reversibili de acțiune directă (eteri, alcooli, fenoli, chinone, derivați de piridină etc.);

inhibitori reversibili ai acțiunii indirecte, care acționează prin produșii metabolismului lor (derivați de benzen, alchilamine, amine aromatice etc.);

3) inhibitori ireversibili care distrug citocromul P 450 (tetraclorură de carbon, compuși care conțin sulf etc.);

4) inhibitori care inhibă sinteza și (sau) accelerează degradarea citocromului P 450 (ioni metalici, antibiotice care inhibă sinteza proteinelor etc.).

Trebuie avut în vedere faptul că efectele inhibitoare și stimulatoare ale medicamentelor asupra metabolismului altor medicamente conduc adesea la modificări ale activității farmacologice, care pot fi observate cu multiple tratamente chimioterapice.

Yu.K. Vasilenko

Curs scurt de biochimie pentru studenți cu fracțiune de normă
departamentele universităților farmaceutice

Tutorial

Editor tehnic T.M. Bratashova.

Semnat pentru publicare „___” ________200 format 60x84 I/16

Hârtia imprimată este albă. Condiţional tipărite l. 9,0

Academician-ed.l. 9.0 Circulație

Academia Farmaceutică de Stat Pyatigorsk,

357533. Pyatigorsk, Kalinina Ave., 11

15. Biotransformarea medicamentelor în organism, principalele sale căi, caracteristicile lor. Factorii care influențează biotransformarea.

Biotransformarea medicamentelor– transformări chimice ale medicamentelor în organism.

Sensul biologic al biotransformării medicamentului: crearea unui substrat convenabil pentru utilizarea ulterioară (ca energie sau material plastic) sau în accelerarea eliminării medicamentelor din organism.

Direcția principală a transformărilor metabolice ale medicamentelor: medicamente nepolare → metaboliți polari (hidrofili) excretați prin urină.

Există două faze ale reacțiilor metabolice ale medicamentelor:

1) Transformarea metabolică (reacții nesintetice, faza 1)- transformarea substantelor datorita oxidarii, reducerii si hidrolizei microzomale si extramicrozomale

2) conjugare (reacții de sinteză, faza 2)- un proces de biosinteză însoțit de adăugarea unui număr de grupe chimice sau molecule de compuși endogeni la o substanță medicamentoasă sau metaboliții acesteia prin a) formarea de glucuronide b) esteri de glicerol c) sulfoesteri d) acetilare e) metilare

Influența biotransformării asupra activității farmacologice a medicamentelor:

1) cel mai adesea, metaboliții de biotransformare nu au activitate farmacologică sau activitatea lor este redusă în comparație cu substanța originală

2) în unele cazuri, metaboliții pot rămâne activi și chiar depășesc activitatea substanței inițiale (codeina este metabolizată în morfină mai activă din punct de vedere farmacologic)

3) uneori se formează substanțe toxice în timpul biotransformării (metaboliți ai izoniazidei, lidocainei)

4) uneori în timpul biotransformării se formează metaboliți cu proprietăți farmacologice opuse (metaboliții agoniștilor neselectivi ai receptorilor b2-adrenergici au proprietățile blocanților acestor receptori)

5) o serie de substanțe sunt promedicamente care inițial nu produc efecte farmacologice, dar în timpul biotransformării sunt transformate în substanțe biologic active (L-dopa inactivă, care pătrunde în BHE, este transformată în creier în dopamină activă, în timp ce nu există efecte sistemice). de dopamină).

Semnificația clinică a biotransformării medicamentului. Influența sexului, vârstei, greutății corporale, factorilor de mediu, fumatului, alcoolului asupra biotransformării medicamentelor.

Semnificația clinică a biotransformării medicamentului: Deoarece doza și frecvența de administrare necesare pentru a obține concentrații eficiente în sânge și țesuturi pot varia la pacienți din cauza diferențelor individuale în distribuția, rata metabolică și eliminarea medicamentelor, este important să se țină cont de acestea în practica clinică.

Influența diverșilor factori asupra biotransformării medicamentelor:

A) Starea funcțională a ficatului: cu bolile sale, clearance-ul medicamentului scade de obicei, iar timpul de înjumătățire crește.

B) Influența factorilor de mediu: fumatul promovează inducerea citocromului P450, ducând la metabolismul accelerat al medicamentului în timpul oxidării microzomale

ÎN) Pentru vegetarieni biotransformarea medicamentelor este încetinită

D) pacienții vârstnici și tineri se caracterizează printr-o sensibilitate crescută la efectele farmacologice sau toxice ale medicamentelor (la persoanele în vârstă și la copiii sub 6 luni, activitatea de oxidare microzomală este redusă)

D) la bărbați, metabolismul unor medicamente are loc mai rapid decât la femei, deoarece androgenii stimulează sinteza enzimelor hepatice microzomale (etanol)

E) Conținut ridicat de proteine și activitate fizică intensă: accelerarea metabolismului medicamentelor.

ȘI) Alcoolul și obezitateaîncetinește metabolismul medicamentelor

Interacțiuni metabolice medicamentoase. Boli care afectează biotransformarea acestora.

Interacțiunea metabolică a medicamentelor:

1) inducerea enzimelor din metabolismul medicamentelor - o creștere absolută a cantității și activității acestora datorită influenței anumitor medicamente asupra lor. Inducția duce la o accelerare a metabolismului medicamentului și (de obicei, dar nu întotdeauna) la o scădere a activității lor farmacologice (rifampicină, barbiturice - inductori ai citocromului P450)

2) inhibarea enzimelor metabolice ale medicamentelor - inhibarea activității enzimelor metabolice sub influența anumitor xenobiotice:

A) interacțiune metabolică competitivă - medicamentele cu afinitate mare pentru anumite enzime reduc metabolismul medicamentelor cu afinitate mai mică pentru aceste enzime (verapamil)

B) legarea la o genă care induce sinteza anumitor izoenzime ale citocromului P450 (cimedină)

B) inactivarea directă a izoenzimelor citocromului P450 (flavonoide)

Boli care afectează metabolismul medicamentelor:

A) boli de rinichi (insuficiență a fluxului sanguin renal, boli renale acute și cronice, consecințe ale bolilor renale pe termen lung)

B) boli hepatice (ciroză primară și alcoolică, hepatită, hepatoame)

C) boli ale tractului gastrointestinal și ale organelor endocrine

C) intoleranță individuală la anumite medicamente (lipsa enzimelor de acetilare - intoleranță la aspirină)